Resumen

Entrectinib y larotrectinib son dos nuevos fármacos de molécula pequeña activos por vía oral que ejercen una actividad inhibitoria de tirosina cinasas, competitiva con ATP y selectiva para los receptores de la tropomiosina cinasa TRK (TRKA, TRKB y TRKC); entrectinib además inhibe la tirosina cinasa ROS1 y la cinasa del linfoma anaplásico (ALK). Todas ellas son proteínas con potencial tumorigénico que, cuando se encuentran sobreactivadas por mutación en sus genes, determinan la hiperactivación de las vías de señalización descendentes (como las de MAPK o PI3K/AKT) que da lugar a una proliferación celular ilimitada. Han recibido autorización condicional para el tratamiento por vía oral en monoterapia de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos que presentan una fusión del gen NTRK y tienen enfermedad localmente avanzada, metastática o cuya resección quirúrgica probablemente genere una elevada morbilidad, y con ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias.

La eficacia clínica de entrectinib se probó en 3 ensayos clínicos de fase 1 y 2, no controlados y de un solo brazo; con datos de hasta 150 pacientes adultos con tumor avanzado con fusión NTRK+ y localización primaria extracraneal, la mayoría de los cuales se incluyeron en el estudio multicéntrico y de fase 2 STARTRK-2. El fármaco aporta una tasa de respuesta global del 61% (completa en el 17% de los casos), y una mediana de duración de la respuesta de 20 meses, de forma que permanecen con respuesta tras al menos 1 año dos tercios de los pacientes respondedores.

Además, entrectinib ha sido autorizado en cáncer de pulmón no microcítico avanzado ROS1+, con datos de 168 pacientes con tumor recurrente o metastásico no pretratados con inhibidores de ROS, en los que mostró una tasa de respuesta objetiva del 68% (solo 9% completas). En ambas indicaciones, en el perfil de seguridad de entrectinib sobresalen por su frecuencia (> 10%) las siguientes reacciones adversas: alteraciones del tracto gastrointestinal (disgeusia, estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos), fatiga y dolores musculo-articulares, y alteraciones del perfil bioquímico sugerentes de hepatotoxicidad (elevación de creatinina y transaminasas).

Por otro lado, de cara a la evaluación de la eficacia clínica de larotrectinib se dispone de un análisis combinado de 3 ensayos aún en marcha en fases tempranas de la investigación clínica y heterogéneos en diseño (abiertos, multicéntricos y de un solo brazo) que, en conjunto, enrolaron a 313 pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos de diversa histología y localización. En pacientes con afectación extracraneal primaria se alcanzó una tasa de respuesta global del 67% (23% de respuestas completas) y en quienes tenían tumor primario en el SNC, esa tasa fue del 61% (20% de respuestas completas). Su efecto antitumoral es rápido (mediana de tiempo hasta la respuesta de < 2 meses) y duradero, con una mediana de duración de la respuesta de 43 meses. En el perfil de seguridad de larotrectinib destaca una alta notificación de eventos adversos relacionados con su uso (80%), pero casi todos son leves-moderados en severidad, y ninguno resultó fatal. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20%) fueron: fatiga, hepatotoxicidad con aumento de transaminasas, mareo, alteraciones digestivas (estreñimiento, náuseas y vómitos) y anemia.

Estamos ante dos medicamentos que han supuesto un cambio de paradigma en el abordaje de determinados tipos tumorales –del enfoque centrado en histología/localización al centrado exclusivamente en el perfil molecular–, pero que requieren de un procedimiento de estudio genético previo que no se realiza de forma rutinaria en la práctica habitual en España. Sea como fuere, el número de pacientes que podrán usar larotrectinib y entrectinib será pequeño, por la baja frecuencia (< 1%) de las fusiones NTRK+ en el conjunto de tumores sólidos.

Aspectos fisiopatológicos

La familia de genes del receptor de tirosina cinasa neurotrófico (NTRK, por sus siglas del inglés Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase) comprenden tres genes –NTRK1, NTRK2 y NTRK3¹ – codificantes para los receptores de tropomiosina – TRKA, TRKB y TRKC, respectivamente–, unas proteínas transmembrana que se localizan principalmente en tejido neuronal. En condiciones fisiológicas, por unión de alta afinidad a ellos de distintos factores de crecimiento² (como las neurotrofinas), estos receptores se dimerizan y van a promover la activación de diferentes vías de señalización celular como PI3K, MAPK y JAK-STAT, o PLC1-4, facilitando, entre otras funciones, la proliferación celular y la supervivencia neuronal, jugando un papel clave en el desarrollo y funcionalidad del sistema nervioso central y periférico.

Se han identificado una serie de reordenamientos génicos que determinan la fusión de genes que codifican el dominio tirosina cinasa de los TRK y resultan en la síntesis de proteínas con una activación patológicamente constitutiva del dominio cinasa: en consecuencia, se sobreactivan las vías de señalización implicadas en la proliferación y supervivencia celular, lo que conduce a un crecimiento celular anómalo y a la aparición y desarrollo de tumores.

Durante estos reordenamientos el extremo 3´ (C-terminal) del gen NTRK codificante para el dominio tirosina cinasa de la proteína TRK se fusiona con la parte 5´ (N-terminal) del gen acompañante, que usualmente incluye un dominio de dimerización, proceso que se producirá ahora de manera independiente de ligando (Figura 1).

La primera descripción de una fusión de genes NTRK se hizo en 1986, en un tumor colorrectal, y, desde entonces, gracias al progreso de las técnicas de investigación genómica, se ha identificado esta clase de anomalías en distintos tipos de tumores sólidos tanto en adultos como niños, con frecuencias variables, aunque baja de forma global: se considera una anormalidad genética rara que puede encontrarse en aproximadamente el 0,25%-1% del total de tumores sólidos diagnosticados, por debajo siempre del 0,5% de los casos de cánceres más incidentes, como los de colon-recto, mama, pulmón, páncreas o melanoma. En algunos tumores con una prevalencia media se han descrito estos reordenamientos en una mayor proporción de casos, como en colangiocarcinoma (4%), glioblastomas (6%) o tumores papilares de tiroides (30%).

Sin embargo, la identificación de oncogenes NTRK puede disparar su frecuencia hasta más del 90% de algunos tumores sólidos raros, como los siguientes: carcinoma secretor de mama, carcinoma secretor análogo mamario de glándulas salivares³, el fibrosarcoma congénito infantil o el nefroma mesoblástico congénito de tipo celular. E incluso se han visto frecuencias de aparición intermedias (5-25% de los casos) en otros tumores también poco comunes, como el tumor de Spitz, el glioma del tronco encéfalo infantil o los tumores gastrointestinales estromales, entre otros.

Hasta hace poco tiempo, no se ha prestado especial relevancia a estas alteraciones genéticas en las decisiones terapéuticas, en parte por la ausencia de terapias dirigidas. Cada uno de los tumores sólidos se ha tratado clásicamente siguiendo las recomendaciones de consenso según el órgano afectado (en base a histología) y el estadio, en muchos casos con ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias⁴. Grosso modo, los principales tipos de tratamientos oncológicos son cirugía y radioterapia (estos dos aplicables sobre todo en el diagnóstico primario, con finalidad fundamentalmente paliativa en el contexto de un cáncer localmente avanzado o metastásico), así como la quimioterapia citostática/citotóxica, la terapia dirigida, la inmunoterapia o la terapia hormonal como opciones de tratamiento sistémico.

La posibilidad de tratar los tumores con reordenamientos de NTRK, es decir, en base a las alteraciones moleculares y con independencia de su localización o histología (tumor agnóstico), ha emergido de manera interesante con la aparición y aprobación de los fármacos que se comentan en el presente artículo, y gracias a la evolución de las técnicas de diagnóstico molecular. En este sentido, la detección de fusiones NTRK en muestras de tumor puede hacerse a través de técnicas como la fluorescencia con hibridación in situ (FISH, por sus siglas en inglés), la inmunohistoquímica, la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa o las técnicas de secuenciación genómica de próxima generación (NGS, por sus siglas en inglés). La aplicación de estas últimas técnicas sobre el material genético del tumor aporta la información más completa, y, aunque de mayor coste y complejidad tecnológica, sería la prueba diagnóstica preferente o gold standard en la detección de fusiones de NTRK (EMA, 2019).

Conviene recordar que, en líneas generales, los pacientes con tumores sólidos avanzados –a nivel local o sistémico– presentan manifestaciones clínicas importantes que comprometen su supervivencia y, desde una perspectiva psicosocial, su enfermedad interfiere sustancialmente en su calidad de vida y la de su familia, siendo frecuente la afectación emocional (miedo, ira, dolor, ansiedad, depresión, soledad, etc.) y el requerimiento de atención psicológica. Estos pacientes representan, pues, una necesidad médica no cubierta, y la individualización de su abordaje persigue maximizar los beneficios y minimizar los daños de las intervenciones terapéuticas.

Por último, se debe hacer una mención a un gen que juega un papel importante en el cáncer de pulmón no microcítico (en adelante, CPNM)5: el protooncogén ROS1. Situado en el cromosoma 6, codifica para un receptor tirosina cinasa huérfano, sin un ligando conocido, cuya función fisiológica aún no está del todo clara, pero para el que se han descrito una serie de translocaciones cromosómicas que pueden resultar en reordenamientos –fusiones– del gen. De forma similar a lo descrito para NTRK, tras una primera identificación en un CPNM en 2007, se han descrito hasta 22 genes acompañantes que pueden participar en la fusión con ROS1 en cáncer de pulmón, siendo la fusión CD74-ROS1 el reordenamiento más común. Tales eventos de fusión conducen a la activación constitutiva de la cinasa ROS1, lo cual impulsa la transformación celular y promueve la supervivencia y la proliferación celular a través de las vías de señalización de SHP-1/SHP-2, JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR y MAPK/ERK.

En las últimas décadas, una serie de alteraciones moleculares identificadas en los CPNM, sobre todo en los tumores avanzados, han modificado sustancialmente su tratamiento por el desarrollo y aprobación de terapias dirigidas frente a las tirosina cinasa específicas (además del progreso con los tratamientos biológicos con inhibidores de puntos de control inmunológico dirigidos a PD-1/PD-L1); en líneas generales, esas mutaciones se observan de forma no superpuesta, si bien entre el 1-3% de tumores pueden llegar a tener alteraciones concurrentes. Así, actualmente se dispone de inhibidores de EGFR (tales como erlotinib, afatinib, gefitinib, osimertinib y dacomitinib), de inhibidores de ALK (crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib y lorlatinib) y de inhibidores de BRAF V600 (dabrafenib combinado con trametinib), todos ellos susceptibles de alteraciones con potencial oncogénico.

Para centrar los enfoques terapéuticos, se acepta que en los CPNM de tipo no escamoso y estadios avanzados deben realizarse sistemáticamente pruebas moleculares para detectar las citadas alteraciones, pero esa investigación molecular no se recomienda para los pacientes con diagnóstico de tumor escamoso (salvo casos inusuales como en no fumadores o exfumadores prolongados). Frente a aquellos tumores que presenten reordenamientos de ROS1, descritos en aproximadamente el 1-2% de los pacientes con CPNM, está aprobado crizotinib, un inhibidor de múltiples tirosina cinasas (ALK, ROS1 y MET) y único fármaco indicado en la UE para tratar pacientes con CPNM avanzado positivo para ROS1, pese a que están bajo investigación otros inhibidores de ROS1 cinasa, como los fármacos de 1ª generación ceritinib, brigatinib y cabozantinib, o los inhibidores de 2ª generación lorlatinib o repotrectinib.

Los resultados más actualizados de su ensayo pivotal de fase 1/2 con una muestra de 53 pacientes con ese tipo de tumores avanzados (estadio IV), tras un seguimiento de más de 5 años, revelan una tasa de respuesta objetiva del 72%, con un tiempo de tratamiento hasta la respuesta de casi 8 semanas. Además, se vio una mediana de duración de la respuesta de 25 meses, una mediana de supervivencia libre de progresión de 19 meses y una mediana de supervivencia global que supera los 51 meses, de modo que la probabilidad de supervivencia a los 4 años es del 51%.

La Sociedad Europea de Oncología Médica recomienda el uso preferente de crizotinib en monoterapia en primera o segunda línea en pacientes con CPNM ROS1+ en estadio IV. Pero si los pacientes fallan a una primera línea con crizotinib, se considerará una siguiente terapia basada en platino. Y es que el desarrollo de resistencias a crizotinib es un escollo importante en su uso clínico, pues el tumor progresa eventualmente en la gran mayoría de pacientes tratados. Tales resistencias pueden producirse por mutaciones⁶ en los sitios de unión del fármaco en el propio dominio tirosina cinasa de ROS1 o por otros mecanismos “externos”, que incluyen la activación de vías de señalización de derivación (EGFR, RAS y KIT) y cambios fenotípicos como transición epitelial a mesenquimatosa.

Acción y mecanismo

Entrectinib es un nuevo inhibidor de tirosina cinasa activo por vía oral, competitivo con ATP y selectivo para los receptores de la tropomiosina cinasa TRK (TRKA, TRKB y TRKC), la tirosina cinasa ROS y de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK). En base a ello, el medicamento ha sido autorizado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de al menos 12 años con tumores sólidos que expresan una fusión del gen NTRK y tienen enfermedad avanzada (localmente avanzada, metastásica o donde es probable que una resección quirúrgica provoque una morbilidad severa), si no han recibido previamente un inhibidor de NTRK ni tienen opciones terapéuticas satisfactorias; también está aprobado para tratar pacientes adultos con CPNM avanzado ROS1-positivo no tratados previamente con inhibidores de ROS.

Las proteínas de fusión que incluyen los dominios de las cinasas TRK, ROS1 o ALK ejercen su potencial tumorigénico mediante la hiperactivación de las vías de señalización descendentes, lo que da lugar a una proliferación celular ilimitada. La actividad inhibitoria de entrectinib sobre ellas supone, precisamente, la inhibición de una serie de rutas bioquímicas –oncogénicas– que incluyen a la fosfolipasa C gamma (PLCγ), la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) y la fosfoinositol-3-cinasa/proteína cinasa B (PI3K / AKT), lo que se traduce en un bloqueo o reducción de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis de las células tumorales, habiéndose demostrado su efecto antitumoral in vitro e in vivo en líneas celulares derivadas de múltiples tipos de cáncer (incluidos subcutáneos e intracraneales) que albergan genes de fusión NTRK, ROS1 y ALK.

Durante su desarrollo clínico se demostró que entrectinib es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y alcanzar niveles terapéuticos en el SNC, dado que se comporta como sustrato débil de la glicoproteína-P. La inhibición que entrectinib ejerce sobre las cinasas diana es potente, situándose los valores de CI50 en el rango nanomolar (0,1 a 2 nM); su principal metabolito activo (M5) también ha mostrado una potencia y espectro de actividad similar en estudios in vitro. Es preciso indicar que se han identificado mutaciones⁷ que han confieren resistencia al tratamiento con entrectinib, aunque aún se desconoce si estas aparecen de novo o si los tratamientos previos con otros fármacos que inhiben las mismas cinasas pueden conferir resistencia cruzada a entrectinib (EMA, 2020; AEMPS, 2022a).

Por su parte, larotrectinib fue el primer inhibidor del receptor de la tropomiosina cinasa diseñado racionalmente para evitar la actividad sobre otras enzimas. También con un mecanismo competitivo con ATP, su diana es específicamente la familia de proteínas TRK (TRKA, TRKB y TRKC), a las que inhibe con alta potencia (valores de CI50 entre 5 y 12 nM) y selectividad (la única actividad inhibitoria sobre otra cinasa se produce a concentraciones 100 veces más altas). Así, ante proteínas quiméricas de fusión TRK oncogénicas –resultado de reordenamientos en los genes NTRK– que tienen activada constitutivamente su actividad tirosina cinasa, el fármaco es capaz de inhibir esa sobreactivación e impedir el exceso de señalización que se produciría de las vías descendentes implicadas en la proliferación y la supervivencia de las células y el consiguiente desarrollo tumoral.

El medicamento fue el primero autorizado en la UE con una indicación agnóstica, o sea, sin especificar el tipo o localización del tumor, sino que valdrá para tratar cualquier tumor con fusión de genes NTRK. Se ha aprobado para el tratamiento por vía oral en monoterapia de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos que presentan una fusión del gen NTRK, con una enfermedad localmente avanzada, metastática o cuya resección quirúrgica probablemente genere una elevada morbilidad, y con ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias.

Su actividad antitumoral ha sido evidenciada en los modelos tumorales in vitro e in vivo (modelo de ratón) empleados en su desarrollo, incluidas células con activación constitutiva de las proteínas TRK resultantes de fusiones de genes o deleción de un dominio regulador proteico, o en células con sobreexpresión de proteínas TRK. Igual que para entrectinib, se han observado diversas mutaciones de resistencia adquirida a inhibidores de TRK: larotrectinib presentó actividad mínima en líneas celulares con mutaciones puntuales en el dominio cinasa de TRKA (como la mutación G595R), y en el dominio de la cinasa TRKC (como las mutaciones G623R, G696A y F617L). También se desconocen todavía las causas moleculares de la resistencia primaria a este fármaco o si la presencia de un controlador concomitante oncogénico afecta a la eficacia de su inhibición sobre TRK (EMA, 2019; AEMPS, 2023).

Aspectos moleculares

Desde un punto de vista estructural, entrectinib es el N-{5-[(3,5-difluorofenil)metil]-1H-indazol-3-il}-4-(4-methylpiperazin-1-il)-2-[(oxan-4-il)amino]benzamida, que se corresponde con la fórmula C31H34F2N6O2 y un peso molecular relativo de 560,6 g/mol. Con una estructura no quiral (Figura 2), el principio activo se presenta como un polvo no higroscópico de color blanco a blanquecino o rosa pálido, que es pobremente soluble en medio acuoso, pues, al ser una base libre, su solubilidad es altamente dependiente de pH: tiene mayor solubilidad cuanto más bajo es el pH.

Por su parte, larotrectinib, presente en el medicamento en su forma sulfato, tiene como nombre químico el de (3S)-N-{5-[(2R)-2-(2,5-difluorofenil)-1-pirrolidinil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-3-hidroxi-1-pirrolidina carboxamida, que se corresponde con la fórmula C21H24F2N6O6S y tiene un peso molecular de 526,5 g/mol. Con una estructura quiral (la molécula tiene estereoisomería por la presencia de dos centros quirales), se presenta como un polvo no higroscópico de color blanquecino a amarillo o amarillo rosado, con una solubilidad baja en la mayoría de los disolventes orgánicos a excepción de los alcoholes (específicamente metanol y etanol) y dependiente de pH en medios acuosos. Los estudios in vitro sugieren que larotrectinib es completamente soluble en todo el rango de pH del tracto gastrointestinal.

Ambos fármacos están estrechamente relacionados estructural y farmacológicamente entre sí y con otros miembros de la serie de inhibidores de proteína cinasas, en la que se encuadran un gran número de principios activos comercializados en España, resultantes de la optimización funcional mediante modelización molecular a partir de una serie de 2-fenilaminopirimidinas, de donde surgió el imatinib, cabeza de serie del grupo. Aunque se aprecia una diversidad estructural importante en el grupo, todos presentan heterociclos nitrogenados y guardan –en mayor o menor grado– una familiaridad química con la molécula de ATP (o, en su caso, con la de GTP, como sucede en las cinasas MAPK), con la cual algunos de los principios activos compiten para provocar el bloqueo de la cinasa correspondiente. Se han desarrollado modelos moleculares de relación estructura-actividad para este grupo de fármacos y, en todos los casos, las interacciones estéricas y electrostáticas han demostrado ser determinantes para el efecto inhibitorio sobre la tirosina cinasa.

Eficacia y seguridad clínicas

ENTRECTINIB

La eficacia y la seguridad de entrectinib en su pauta e indicaciones aprobadas han sido contrastadas en tres ensayos clínicos que han enrolado una población de pacientes adultos con tumores sólidos avanzados o metastásicos y reordenamiento en los genes NTRK, ROS1 o ALK: dos ensayos abiertos fase 1 –de búsqueda de dosis– y sin comparador (estudios ALKA y STARTRK-1) y otro ensayo abierto de fase 2 a dosis fija (estudio STARTRK-2), multicéntrico y no controlado, en el que los pacientes podían haber recibido tratamiento previo y debían presentar un buen estado general⁸ (ECOG ≤ 2) y enfermedad medible según criterios RECIST v1.1. Además, el fármaco se investigó en población pediátrica en un estudio de fase 1/2 (estudio STARTRK-NG).

El análisis integrado de los 3 estudios de un solo brazo en adultos incluyó inicialmente datos de 93 pacientes (AEMPS, 2022d) y ha sido actualizado en la ficha técnica del medicamento (AEMPS, 2022a) con un corte de datos de hasta 150 sujetos, de los cuales la gran mayoría estaban enrolados en el estudio STARTRK-2. Para incluirse en este análisis no preespecificado, los datos debían proceder de pacientes mayores de 18 años, con un tumor sólido no resecable o metastásico con confirmación de la presencia de genes de fusión NTRK y diagnóstico primario extracraneal, y recibir al menos una dosis diaria de entrectinib de ≥ 600 mg durante al menos 12 meses de seguimiento, no habiendo recibido previamente otro inhibidor de NTRK. En general, el tratamiento se mantuvo hasta la progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inaceptable, siendo la mediana global de la duración del seguimiento de 31 meses.

Entre las características demográficas basales de los pacientes incluidos se deben destacar las siguientes: hubo equilibrio de géneros (49% hombres y 51% mujeres), la mediana de edad fue de 59 años (rango 21-88), la raza predominante era la blanca (59%, 26% de asiáticos y 5% de hispanos), la mayoría de los pacientes tenía buen estado funcional (41% ECOG 0 y 50% ECOG 1) y no tenía antecedentes de tabaquismo (63%). En cuanto a su enfermedad, casi todos tenían metástasis (más de la mitad en pulmón y ganglios linfáticos), el 81% y el 61%, respectivamente, habían recibido con anterioridad cirugía y radioterapia frente a su tumor, y el 77% había recibido terapia sistémica (sobre todo quimioterapia); si bien un tercio de los pacientes no había recibido tratamiento sistémico en el contexto metastásico. Los tumores más frecuentes fueron: sarcoma (21%), cáncer de pulmón (21%), tumores de las glándulas salivales (17%), cáncer de tiroides (11%), cáncer colorrectal (7%), y cáncer de mama (6%).

Los resultados tras revisión centralizada y ciega por un comité independiente revelan una tasa de respuesta objetiva (TRO)⁹–variable primaria– del 61,3% (IC95% 53,0-69,2), con una respuesta verificada en 92 de los 150 pacientes: fue completa en 25 de ellos (16,7%) y parcial en 67 (44,7%). Tras registrarse 50 eventos de progresión, se estableció una mediana de duración de la respuesta –variable secundaria clave– de 20 meses (IC95% 13,2-31,1); así, se observó una respuesta de al menos 6 meses de duración en el 83% de los pacientes, de al menos 9 meses en el 77% y de al menos 12 meses en el 66%. Por tipo histológico de tumor se han publicado los resultados individuales recogidos en la Tabla 1, poniendo de manifiesto que se pueden beneficiar en mayor medida del tratamiento aquellos pacientes que presentan algunos tipos tumorales específicos, como el de glándulas salivares o el cáncer de mama secretor.

En cualquier caso, se vio que en los pacientes con una amplia caracterización molecular antes del tratamiento (n= 78), la TRO general fue del 54%; mayor entre los que no presentaban otras alteraciones genómicas adicionales (n= 17), alcanzando el 77%, respecto a quienes tenían otras mutaciones adicionales distintas a NTRK (n= 61), que mostraron una TRO del 48%. Además, se identificó un subgrupo de 13 pacientes adultos con metástasis medibles en el SNC al inicio (5 habían sido pretratados con radioterapia cerebral en los 2 meses anteriores), en quienes la tasa respuesta intracraneal alcanzó el 69% (3 respuestas completas y 6 parciales) y la mediana de duración de la respuesta, los 17 meses.

La eficacia de entrectinib en pacientes pediátricos de ≥ 12 años se dio por confirmada en base a la extrapolación de los datos de los tres ensayos abiertos con adultos y, sobre todo, por la evidencia derivada del estudio STARTRK-NG. Con un mínimo de 6 meses de seguimiento, la evaluación por el comité ciego independiente en 5 pacientes pediátricos (3 con tumores sólidos y 2 con tumor primario en el SNC) mostró dos respuestas completas (glioblastoma y fibrosarcoma infantil) y 3 respuestas parciales (glioma de alto grado, fibrosarcoma infantil y melanoma metastásico), aunque no se puede concluir porque la mayoría de las respuestas estaban en curso en el momento del corte de datos.

Por otra parte, el nuevo fármaco ganó aprobación en pacientes adultos con CPNM avanzado ROS1+ en base a los resultados de un subanálisis con datos de pacientes incluidos en los tres citados ensayos multicéntricos ALKA, STARTRK-1 y STARTRK-2. En concreto, se consideraron 168 pacientes (35% varones, 44% caucásicos y 45% hispanos) con CPNM recurrente o metastásico y confirmación molecular de mutación en ROS1, quienes debían tener buen estado funcional (41% ECOG 0 y 49% ECOG 1), enfermedad medible según criterios RECIST v1.1, tratamiento diario con el fármaco y seguimiento ≥ 12 meses y no haber recibido terapia previa con un inhibidor de ROS1. Estos pacientes presentaron una mediana de edad de 54 años (rango 20-86), casi dos de cada tres (63%) no tenía antecedentes de tabaquismo, un 37% no había recibido tratamiento sistémico previo y la práctica totalidad (98%) tenía metástasis al inicio (de localización mayoritaria en pulmón, ganglios y cerebro).

Con una duración mediana del seguimiento de 29 meses (actualización de los datos publicados por Drilon et al., 2022), la evaluación ciega por un comité central independiente reportó una tasa de respuesta objetiva del 68% (IC95% 60,2-74,8), solo completas en el 8,7% de los casos, y una mediana de duración de la respuesta de 20,5 meses, cifras que se sitúan muy cercanas a las descritas para la población de tumores sólidos NTRK+. Entre otras variables secundarias, sobresale una mediana de supervivencia libre de progresión de 15,7 meses y de supervivencia global de 47,8 meses, de modo que tras 1 año estaban vivos el 81% de los pacientes. Además, entre los 25 sujetos con metástasis medibles en el SNC al inicio, la tasa de respuesta intracraneal fue del 80% (solo 3 respuestas completas de 19), con una mediana de duración de la respuesta de 13 meses y de supervivencia sin progresión a ese nivel de 8,8 meses.

Desde el punto de vista de la seguridad, se dispone de los datos de los tres estudios en adultos y uno pediátrico, que totalizan más de 500 pacientes expuestos una mediana de 5,5 meses al fármaco (AEMPS, 2022a), y apuntan a que entrectinib tiene un perfil toxicológico importante, similar al de otros inhibidores de cinasas usados en oncología y que determina una importante incidencia de eventos adversos durante el tratamiento (> 90%). No obstante, de las 20 muertes vistas durante el tratamiento, ninguna fue considerada por los investigadores como relacionada con el fármaco.

Las reacciones adversas a entrectinib descritas con mayor frecuencia (> 20%) son las siguientes: disgeusia (41%), cansancio (28%), mareo (25%), estreñimiento (24%), diarrea (23%), náuseas (21%), parestesia, disnea, anemia, aumento de peso, edema, aumento de creatinina en sangre, dolor, trastornos cognitivos (más frecuentes en pacientes con afectación del SNC), vómitos, tos y pirexia. Si bien fueron mayoritariamente leves-moderadas en severidad, entre las reacciones adversas graves destacan la infección pulmonar (5,2%), disfonía (4,6%), trastorno cognitivo (4%), derrame pleural (3,0%) y fracturas (3,8%). Por ello, la tasa de interrupciones temporales (46%) y de abandonos del tratamiento por motivos de seguridad (4%) no es desdeñable. No se han visto grandes diferencias en el perfil de seguridad de entrectinib según grupos etarios, solo destacable la mayor incidencia en niños de neutropenia (28%), aumento de peso (22%), fracturas óseas (11%) y dolor de cabeza (6%). Tampoco se ha evaluado en mujeres embarazadas por el riesgo presupuesto de alteraciones fetales.

LAROTRECTINIB

La eficacia y la seguridad de larotrectinib en su pauta oral diaria e indicación aprobadas se ha evaluado –y se continúa evaluando– en tres ensayos clínicos multicéntricos, abiertos y de un solo grupo que han incluido un total de 313 pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos de heterogénea histología: un fase 1 y otro fase 1/2 (estudios SCOUT; N= 13 adultos y N= 121 niños y jóvenes de entre 1 mes y 21 años), ambos de búsqueda de dosis, y un tercer ensayo de fase 2 (estudio NAVIGATE; N= 179 adultos y niños mayores de 12 años). Mientras que en los dos primeros se reclutaron pacientes con y sin confirmación de fusión de genes NTRK (en la fase de expansión sí se requirió confirmación), tal confirmación fue criterio de inclusión del estudio NAVIGATE.

De nuevo, se realizó un análisis primario combinado de eficacia en que un comité central de revisión independiente y ciega evaluó¹⁰ los datos de 272 pacientes tratados con larotrectinib en los tres estudios, quienes debían presentar fusión positiva de NTRK (la gran mayoría se confirmó por técnicas de secuenciación de nueva generación), enfermedad medible y tumor primario externo al SNC. Para ser incluidos debían haber recibido terapia estándar para su tipo de tumor y estadio, haber sido sometidos a cirugía radical, o tener una alta probabilidad de no tolerancia o beneficio con los cuidados estándar disponibles. Entre sus características basales destaca una mediana de edad de 41 años (rango 0-90), un 57% eran de raza blanca, un 49% hombres y casi todos tenían un buen estado general (ECOG de 0 o 1 en el 89%) y habían recibido tratamiento previo para su tumor (92% cirugía, radioterapia o terapia sistémica); solo un 26% de los pacientes eran naïve al tratamiento sistémico. Los tumores más frecuentes fueron el sarcoma de partes blandas (25%), el fibrosarcoma infantil (18%) y el cáncer de tiroides (11%).

Otros 41 pacientes con tumores primarios del SNC con fusión NTRK+ (astrocitoma, ganglioglioma, glioblastoma, glioma, etc.) y enfermedad basal medible conformaron la población para evaluar la respuesta tumoral en sistema nervioso, todos los cuales –excepto uno– habían recibido tratamiento oncológico previo (cirugía, radioterapia y/o terapia sistémica previa). Entre ellos, la mediana de edad fue de 11 años (rango 1-79), dos tercios eran de raza blanca, la mitad varones y en general presentaban también buen estado funcional (88% puntuación ECOG de 0 o 1).

Habida cuenta de que el tratamiento con larotrectinib se pudo mantener incluso ante progresión de la enfermedad siempre que hubiera beneficio clínico, se han reportado los siguientes resultados para una duración mediana del tratamiento de casi 20 meses y seguimiento aún en curso (Hong et al., 2020; AEMPS, 2023):

-La tasa de respuesta global¹¹–variable principal del estudio NAVIGATE– fue del 67% (182/272; IC95% 61-72) en la población del análisis primario, con un 23% de respuestas completas y un 39% de respuestas parciales; de modo interesante, 13 pacientes tuvieron respuesta patológica completa, es decir, pudieron someterse después del tratamiento con larotrectinib a resección quirúrgica sin células tumorales viables y con márgenes negativos. El nivel de respuesta se redujo ligeramente hasta el 61% (191/313; IC95% 55-66) si se consideraban todos los tumores sólidos NTRK+, incluidos los tumores primarios del SNC, con un 20% de respuestas completas y 37% de respuestas parciales.

• La mediana de la duración de la respuesta –variable co-principal del análisis– fue de 43,3 meses (intervalo 0-65) entre los pacientes con tumores extracraneales, de modo que el 80% de los pacientes tenía una respuesta de duración ≥ 12 meses y el 54% de ≥ 36 meses. Esas cifras fueron similares si se incluían los pacientes con tumores primarios del SNC, si bien la duración global de la respuesta decrecía levemente hasta 41,5 meses.
• La mediana del tiempo transcurrido hasta la primera respuesta fue de 1,8 meses (intervalo 0,9-22,9).
• Sin haberse alcanzado la mediana de supervivencia global en la población de pacientes con tumores externos al SNC, se verificó que al año estaban vivos el 86% y a los 3 años, el 72%; la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 30,8 meses, con hasta el 65% de pacientes libres de progresión al año, y el 43% a los 3 años.
• Por tipo de tumor según histología (Tabla 2), la tasa de respuesta a larotrectinib fue variable, de especial relevancia clínica (> 80%) en algunos casos como el fibrosarcoma infantil, el tumor de glándulas salivales o el tumor de mama secretor.

Los análisis posteriores por subgrupos ponen de manifiesto que la eficacia del fármaco puede ser superior en pacientes pediátricos (n= 94), donde larotrectinib logró una tasa de respuesta global del 84%, en comparación con la subpoblación de adultos (n= 178), en quienes la respuesta fue del 58%. De igual modo, los pacientes sin otras alteraciones genómicas distintas a NTRK (n= 110) pueden beneficiarse en mayor medida que los que presentan otras mutaciones adicionales (n= 128): las tasas de respuesta fueron del 76% y el 52%, respectivamente. En todos aquellos que se demostró que no tenían fusión NTRK no se observó respuesta.

La caracterización de la seguridad de larotrectinib se basa en los datos de 335 pacientes con tumores NTRK+ en los tres ensayos clínicos principales y en la evidencia poscomercialización, con tratamientos de una duración mediana de 15 meses. El perfil toxicológico del fármaco parece importante pero clínicamente manejable: casi todos los pacientes notifican algún evento adverso, que se relaciona con el fármaco en casi 4 de cada 5 casos. Pero la mayoría son leves-moderadas en severidad y ninguna de las muertes registradas en los estudios se asoció al tratamiento.

Las reacciones adversas a larotrectinib más frecuentemente reportadas (> 20%) fueron aumento de transaminasas (31-33%), vómitos (28%), anemia (27%), estreñimiento (27%), diarrea (25%), náuseas (23%), fatiga (22%) y mareo (20%). Los casos considerados graves fueron muy escasos (≤ 2%), describiéndose algunas como neutropenia y leucopenia, aumento de transaminasas, debilidad muscular o reacciones neurológicas (mareo, ataxia, parestesia). Esa baja incidencia de reacciones adversas graves determinó una baja tasa de suspensión permanente del tratamiento por motivos de seguridad, que fue del 2%; hubo mayor frecuencia de reducciones de dosis por tal causa, pero la mayoría de los casos fueron en los primeros tres meses de tratamiento. Como con entrectinib, tampoco con larotrectinib se observaron diferencias sustanciales en el perfil de seguridad por grupos etarios, solo destacable la mayor incidencia de reacciones adversas graves en pacientes de menos de 6 años de edad, que se notificaron en hasta el 69% de los niños de hasta 3 meses y en el 48% desde los 3 meses, destacando la neutropenia.

Aspectos innovadores

Entrectinib y larotrectinib son dos nuevos fármacos de molécula pequeña activos por vía oral que ejercen una actividad inhibitoria de tirosina cinasas, competitiva con ATP y selectiva para los receptores de la tropomiosina cinasa TRK (TRKA, TRKB y TRKC); entrectinib además inhibe la tirosina cinasa ROS1 y la cinasa del linfoma anaplásico (ALK). Todas ellas son proteínas con potencial tumorigénico que, cuando se encuentran sobreactivadas por mutación en sus genes, determinan la hiperactivación de las vías de señalización descendentes (como las de MAPK o PI3K/AKT) que da lugar a una proliferación celular ilimitada.

Se comprende así que la inhibición que ejercen los nuevos fármacos sobre ellas se traduzca en un bloqueo o reducción de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis de las células tumorales, en base a lo cual sus medicamentos han recibido autorización condicional para el tratamiento por vía oral en monoterapia de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos que presentan una fusión del gen NTRK y tienen enfermedad localmente avanzada, metastática o cuya resección quirúrgica probablemente genere una elevada morbilidad, y con ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias. La autorización de entrectinib se ha acotado a mayores de 12 años y siempre que no hayan recibido previamente un inhibidor de TRK, pero ha ganado indicación adicional como tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado ROS1+ no tratados previamente con inhibidores de ROS.

Por orden cronológico, larotrectinib fue el primer inhibidor del receptor de la tropomiosina cinasa (TRK) diseñado racionalmente para evitar la actividad sobre otras enzimas, y el primero en aprobarse en la UE y en comercializarse en España con una indicación agnóstica, o sea, sin especificar el tipo o localización del tumor, sino que valdrá para tratar cualquier tumor con fusión de genes NTRK. Su autorización en pauta oral diaria se sustentó en los resultados de eficacia de un análisis combinado de 3 ensayos aún en marcha en fases tempranas de la investigación clínica y heterogéneos en diseño (abiertos, multicéntricos y de un solo brazo), destacando por su tamaño el estudio fase 2 NAVIGATE; en conjunto enrolaron a 313 pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos de diversa histología y localización.

Con una duración mediana del tratamiento con larotrectinib de casi 20 meses, en pacientes con afectación extracerebral primaria se alcanzó una tasa de respuesta global del 67% (23% de respuestas completas, 7% con respuesta patológica completa) y en quienes tenían tumor primario en el SNC, esa tasa fue del 61% (20% de respuestas completas). De modo interesante, su efecto antitumoral es rápido (mediana de tiempo hasta la respuesta de < 2 meses) y duradero, con una mediana de duración de la respuesta de 43 meses, similar si se consideran también los tumores intracraneales. Se verificó que al año de tratamiento estaban vivos el 86% de los pacientes con tumores primarios fuera del SNC y, a los 3 años, el 72%, no habiéndose alcanzado la mediana de supervivencia global, la variable más robusta en oncología; la mediana de supervivencia sin progresión fue de casi 31 meses.

Los datos apuntan a una mayor eficacia del fármaco en pacientes pediátricos (tasa respuesta del 84% vs. 58% en adultos) y en quienes no presentan otras mutaciones adicionales (76% vs. 52% de pacientes con otras alteraciones genéticas). Por tipo de tumor según histología, la respuesta al nuevo fármaco fue variable, de especial relevancia en algunos tumores raros con alta frecuencia de fusión de NTRK, como el nefroma mesoblástico congénito (100%), el fibrosarcoma infantil (92%), el tumor de glándulas salivales (84%), el tumor de mama secretor o el de estroma gastrointestinal (80%).

Larotrectinib tiene un perfil de seguridad importante, en línea con otros inhibidores de cinasas, pero clínicamente manejable: pese a una alta notificación de eventos adversos relacionados con su uso (80%), casi todos son leves-moderados en severidad, y ninguno fatal. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20%) fueron: fatiga, hepatotoxicidad con aumento de transaminasas, mareo, alteraciones digestivas (estreñimiento, náuseas y vómitos) o anemia; las reacciones adversas graves fueron poco comunes (≤ 2%), destacando las citopenias, aumento de transaminasas, debilidad muscular o reacciones neurológicas (mareo, ataxia, parestesia). Así, aunque la modificación de pauta posológica fue frecuente, la tasa de suspensión definitiva del tratamiento por motivos de seguridad fue menor del 4%. En niños de < 6 años, habrá que tener especial precaución con la neutropenia. No obstante, se requiere conocer en mayor medida la seguridad del fármaco a largo plazo (> 2 años).

Se pueden identificar otras limitaciones notables en la evidencia disponible, entre las que la mayor incertidumbre se produce por la carencia de un grupo control, el uso de variables subrogadas (tasa de respuesta) y la inmadurez de los datos por la continuación de los estudios; la escasa muestra de pacientes para algunos tipos tumorales también complica las conclusiones particulares para cada tipo de cáncer a partir de la tasa de respuesta global, si bien la EMA consideró aceptables las poblaciones incluidas por la dificultad de reclutamiento dada la baja prevalencia de tumores con genes de fusión NTRK (0,3-1% globalmente). Además, aunque el EPAR (EMA, 2019) recoge los resultados disponibles para las terapias sistémicas más frecuentemente usadas en práctica cínica real de los tumores estudiados, la ausencia de estudios comparativos directos con larotrectinib y la variabilidad de las poblaciones –no superponibles– evaluadas (complica cualquier comparación indirecta entre ellas) impiden concluir sobre el beneficio incremental (y su magnitud) que aporta en términos de supervivencia respecto a otras opciones de tratamiento. En esa línea, es preciso citar que el IPT incluye una orientación sobre la relevancia del beneficio clínico que puede aportar según una escala de la Sociedad Europea de Oncología Médica, que sugiere un beneficio moderado (puntuación de 3 en una escala de 1 a 5), aunque en estudios de un solo brazo esta valoración es poco fiable.

Poco después de larotrectinib (un mes después, también en 2023) se comercializó en España entrectinib, el segundo inhibidor de TRK disponible en España, diseñado específicamente para atravesar la barrera hematoencefálica (es sustrato débil de la glicoproteína P) a fin de abordar también la localización intracraneal de los tumores con fusiones de genes NTRK. Su desarrollo clínico fue similar al de larotrectinib y su aprobación basada en el análisis integrado de 3 ensayos clínicos de fase 1 y 2, no controlados y de un solo brazo; se dispone de datos de hasta 150 pacientes adultos con tumor avanzado con fusión NTRK+ y localización primaria extracraneal, la mayoría de los cuales se incluyeron en el estudio STARTRK-2, un estudio multicéntrico de fase 2.

Sus resultados revelan que el tratamiento diario con entrectinib aporta una tasa de respuesta global del 61% (completa en el 17% de los casos), y una mediana de duración de la respuesta de 20 meses, de forma que permanecen con respuesta tras al menos 1 año dos tercios de los pacientes respondedores. Con una tasa de respuesta (69%) y duración (17 meses) parecidas en los pacientes con metástasis intracraneales, todo apunta de nuevo a una mayor eficacia entre los que no presentaban otras alteraciones genómicas adicionales (77% vs. 48% con mutaciones adicionales distintas a NTRK). Por tipo histológico, los datos también sugieren que el beneficio con entrectinib es mayor en los pacientes que presentan algunos tipos tumorales específicos, como el de glándulas salivares, el cáncer de mama secretor o el pancreático, en que alcanzan respuestas superiores de ≥ 75%. No obstante, las limitaciones de la evidencia son similares a las descritas para larotrectinib e impiden también sacar conclusiones definitivas sobre el beneficio incremental que aporta sobre otras opciones terapéuticas.

Adicionalmente, la autorización del fármaco en CPNM avanzado ROS1+ derivó de un subanálisis de los datos de 168 pacientes con tumor recurrente o metastásico no pretratados con inhibidores de ROS, que mostró una tasa de respuesta objetiva del 68% (solo 9% completas) y una mediana de duración de la respuesta de 21 meses, las cuales resultan en una mediana de supervivencia sin progresión de 16 meses y de supervivencia global de 48 meses, de modo que tras 1 año siguen vivos > 80% de los pacientes. Entre los que tenían metástasis cerebrales, el fármaco aportó una respuesta intracraneal del 80%, con una mediana de SLP a ese nivel de 9 meses.

En ambas indicaciones, el perfil de seguridad de entrectinib es consistente y similar al comentado para larotrectinib, sobresaliendo por su frecuencia (> 10%) las siguientes reacciones adversas: alteraciones del tracto gastrointestinal (disgeusia, estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos), fatiga y dolores musculo-articulares, y alteraciones del perfil bioquímico sugerentes de hepatotoxicidad (elevación de creatinina y transaminasas). En su mayoría son eventos adversos leves-moderados, si bien entre las reacciones graves –pasajeras tras la suspensión del tratamiento– destacan infección pulmonar (5%), disfonía (5%), trastorno cognitivo (4%), derrame pleural (3%) y fracturas óseas (4%). La neutropenia y las fracturas óseas parecen más frecuentes en niños.

Asumiendo la ausencia de comparaciones con las alternativas empleadas actualmente en cada tipo de tumor, no se pueden establecer diferencias entre entrectinib y larotrectinib en el tratamiento de aquellos cánceres con fusiones NTRK+, aunque a la vista de los datos no parece que entrectinib comporte ninguna ventaja sobre su predecesor (por ejemplo, larotrectinib aporta mayor tasa de respuesta y duplica su duración, y cubre a toda la población pediátrica), debiéndose diferenciar el beneficio que puedan aportar ambos en aquellas poblaciones con escasas alternativas terapéuticas de aquellos tumores que disponen de tratamientos con eficacia demostrada. Tampoco se puede establecer la superioridad de entrectinib frente a crizotinib en pacientes con CPNM ROS1+ (no se han realizado ensayos comparativos ni son posibles por ahora comparaciones indirectas ajustadas¹²), considerándose ambos como opciones de tratamiento adecuadas y de uso preferente en primera línea frente a la quimioterapia (AEMPS, 2022d)¹³.

Aunque parece haber consenso en torno a la necesidad de disponer de una evidencia más sólida para recomendar de forma generalizada el uso de estos nuevos fármacos, algunas sociedades científicas (Yoshino et al., 2020), autoridades sanitarias y agencias reguladoras a nivel internacional, como el NICE británico o las agencias canadiense o italiana, ya recomiendan –con restricciones– los inhibidores de TRK como opción preferible para el tratamiento dirigido de pacientes con tumores sólidos portadores de una fusión positiva de NTRK. De forma previa resultará esencial hacer hincapié en las pruebas de diagnóstico que evidencien la alteración genética en el tumor y la selección de pacientes.

En resumen, las poblaciones candidatas al tratamiento con laro- y entrectinib en la práctica son más amplias que las incluidas en los ensayos clínicos (para algunos tipos tumorales no hay ningún dato de eficacia), por lo que la valoración de ambos fármacos en el marco pantumoral es compleja debido a los múltiples factores pronósticos intrínsecos a cada una de las histologías tumorales investigadas además de la variedad de abordajes terapéuticos. En cualquier caso, por la falta de alternativas eficaces en la gran mayoría de los tumores NTRK+ en estadios avanzados la magnitud de los resultados alcanzados con ambos fármacos se considera positiva y de relevancia clínica.

Estamos ante dos medicamentos que han supuesto un cambio de paradigma en el abordaje de determinados tipos tumorales –del enfoque centrado en histología/localización al centrado exclusivamente en el perfil molecular–, pero que requieren de un procedimiento de estudio genético previo que no se realiza de forma rutinaria en la práctica habitual en España, lo cual hace por ahora desconocido el volumen real de población que se puede beneficiar de su uso y puede mermar su potencial terapéutico, a expensas de que futuros estudios permitan definir mejor su positivo balance beneficio-riesgo, incluido un mayor conocimiento sobre la relevancia de las mutaciones de resistencia a los fármacos y sus causas. Sea como fuere, el número de pacientes que podrán usar larotrectinib y entrectinib será pequeño, por la baja frecuencia (< 1%) de las fusiones NTRK+ en el conjunto de tumores sólidos.

Resumen

Lasmiditán es un nuevo fármaco antimigrañoso con actividad agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina 1F (5-HT1F) del sistema trigémino vascular, cuya activación inicia una cascada de señalización intracelular que provoca la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa. Se diferencia de los “triptanes” en que no presenta actividad agonista sobre los receptores vasoactivos 5-HT1B y 5-HT1D, por lo que su eficacia antimigrañosa se relaciona con la inhibición de la actividad de las neuronas del trigémino, sin provocar vasoconstricción.

El medicamento ha sido autorizado en la UE con indicación en el tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña, con o sin aura en adultos, siendo el primero con ese mecanismo de acción. Su eficacia se contrastó en 3 estudios pivotales de fase 3 y adecuado diseño (aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo), en los que, como tratamiento de una única crisis, lasmiditán fue superior a placebo en la proporción de pacientes sin dolor de cabeza a las 2 h, si bien la magnitud de esta diferencia fue bastante modesta: entre 7 y 21 puntos porcentuales según la dosis. Como tratamiento de hasta 4 crisis de migraña, la diferencia en alivio del dolor con lasmiditán respecto a placebo fue de 20 puntos porcentuales. Pese a la moderada eficacia, presenta un buen perfil de seguridad: la frecuencia de eventos adversos fue superior con el fármaco (56% vs. 34% con placebo), pero los más frecuentemente asociados al tratamiento son manejables, como mareo (25%), somnolencia (10%), parestesia (9%), fatiga (8%) y náuseas (7%). A tenor de los resultados de comparaciones indirectas –siempre sujetas a un menor grado de evidencia que las de tipo directo–, lasmiditán parece inferior en eficacia a los triptanes, por lo que a priori se posiciona como una alternativa en pacientes en que estos estén contraindicados o no sean eficaces.

Por su parte, rimegepant es un antagonista selectivo del receptor del péptido CGRP, el cual se relaciona con la generación de vasodilatación cerebral y la transmisión de las señales dolorosas asociadas a la migraña. Así, el medicamento ha sido autorizado con indicación en el tratamiento agudo de la migraña con o sin aura en adultos; y tratamiento preventivo de la migraña episódica en adultos que presentan al menos 4 crisis de migraña al mes. Su eficacia como tratamiento del ataque agudo se examinó en tres estudios pivotales de fase 3 de similar diseño –doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico–, donde una única dosis oral del fármaco aumentó significativamente la proporción de pacientes sin dolor a las 2 h desde la administración (estaba en torno al 20%), con diferencias respecto a placebo de entre 5 y 10 puntos porcentuales. En esa terapia aguda, la incidencia de eventos adversos fue baja y solo ligeramente superior a placebo (11% vs. 9%), siendo las náuseas (2% vs. 1%) y las infecciones urinarias (1% vs. 0,3%) los eventos más comunes. Por otro lado, como tratamiento preventivo administrado en días alternos, rimegepant redujo el número medio de días mensuales con migraña en 4,3 días, si bien la diferencia respecto a placebo fue de tan solo 0,8 días. En ese uso profiláctico, la incidencia de eventos adversos fue también similar a placebo (36%), destacando las infecciones del tracto respiratorio superior (8%), nasofaringitis (7%) y dolor de espalda (4%).

Se trata, pues, del primer antagonista oral de CGRP y tiene como principal ventaja la doble indicación en prevención y tratamiento agudo del dolor asociado a la migraña, aunque la evidencia disponible sugiere un beneficio clínico modesto. El uso profiláctico podría resultar más interesante, aunque la pauta de administración en días alternos puede mermar la adherencia y, en esta indicación, el medicamento únicamente se encuentra financiado como 4ª línea de tratamiento en pacientes con entre 8 y 14 días de migraña moderada a grave al mes. Por tanto, al menos a corto plazo no parece que vaya a suponer un importante cambio en la terapéutica de la migraña.

Aspectos fisiopatológicos

El término cefalea hace referencia al dolor localizado en la cabeza, incluida la cara. Cuando es frecuente e intensa, impide el desarrollo de las actividades profesionales, sociales y familiares, reduce enormemente la calidad de vida y tiene un elevado coste para el sistema sanitario y la sociedad. Por su parte, la migraña es el tipo de cefalea primaria más frecuente en la práctica clínica habitual –supone algo más del 50% de los casos consultados en unidades especializadas en cefalea– y mejor estudiado: se define como un trastorno paroxístico con gran carga genética y se caracteriza por la aparición de crisis de dolor de cabeza recurrente e intenso que suelen durar entre 4 y 72 horas si no se tratan o se tratan sin éxito. Las crisis de migraña se producen en personas cons-titucionalmente predispuestas, de forma recurrente, y se desencadenan en el hipotálamo (parte del cerebro responsable de la regulación hormonal, los ciclos de sueño, el hambre y la temperatura corporal), favorecidas o no por factores desencadenantes. Se define como estatus migrañoso a una crisis característica de migraña con duración superior a las 72 horas, que a menudo se relaciona con el abuso de fármacos.

Desde el punto de vista de su epidemiología, la migraña tiene una prevalencia aproximada del 12% en la población general, siendo del 17% en mujeres y del 6,5% en hombres; la prevalencia suele ser máxima entre los 30 y los 50 años de edad. En España, se ha descrito específicamente una prevalencia que oscila entre un 7% para los varones y un 16% para las mujeres, y las cifras se mantienen estables desde hace décadas. No obstante, algunos datos apuntan a que esta patología está altamente infradiagnosticada (solo un 30-40% de pacientes recibe la atención médica necesaria) y puede afectar a más de 5 millones de personas en España (casi 1 millón en su forma crónica).

El dolor asociado a la esta enfermedad neurológica suele ser, de forma característica, unilateral (localizado en un lado o mitad de la cabeza), aunque a veces tiene localización bilateral, de intensidad moderada-grave, de carácter pulsátil (“latido dentro de la cabeza”), que empeora con el esfuerzo físico, se asocia a náuseas y vómitos, y se acompaña de fotofobia y fonofobia (hipersensibilidad a la luz y al ruido, respectivamente).

Se distinguen dos grandes subtipos de migraña: migraña con aura (20% de las migrañas) y migraña sin aura (80%). El aura se caracteriza por una serie de síntomas que se originan en el cerebro, duran entre unos pocos minutos y una hora, se resuelven de forma espontánea y generalmente preceden a la crisis de dolor. Los síntomas de aura más frecuentes (>90% de casos) son los trastornos visuales, como visión borrosa y la aparición de luces o líneas brillantes en el campo visual, pero algunos pacientes también experimentan dificultades para hablar, confusión u hormigueos en diferentes partes del cuerpo.

En cuanto a la frecuencia de los episodios de cefalea, la migraña se ha clasificado tradicionalmente como episódica, caracterizada por menos de 15 días de cefalea al mes (la migraña episódica con presencia de aura es la que se considera migraña clásica), o crónica, cuando se reportan 15 días o más de cefalea al mes con al menos 8 días de migraña –con o sin aura– durante más de 3 meses. En torno al 2,5% de pacientes con enfermedad episódica progresa a migraña crónica en el curso de 1 año, y la patología crónica en ocasiones remite a episódica (tasa de transición superior al 50% a los 3 años).

El abuso de fármacos, la elevada frecuencia de crisis, la predisposición genética, la alteración de neurorreceptores nociceptivos, factores psicopatológicos y mecanismos de sensibilización central y periférica se han identificado entre los mecanismos de cronificación, que puede suceder en meses o años. No obstante, el pronóstico a largo plazo de la migraña es ampliamente variable, pudiendo reducirse los síntomas gradualmente con el paso de los años o incluso desaparecer completamente, mientas que en otros pacientes pueden continuar con la misma frecuencia y severidad o incluso empeorar y volverse más frecuentes.

El dolor asociado con la migraña aparece cuando se estimulan las aferencias trigeminales de la duramadre; se inicia con perturbaciones en la frecuencia de descarga de las neuronas del tronco cerebral, específicamente en los núcleos del rafe y locus coeruleus. La perturbación de sus neurotransmisores (serotonina y noradrenalina) ocasiona una oleada de oligohemia a nivel cortical que se relaciona con la sintomatología de la migraña: el aura se asocia con la depresión inicial de potenciales corticales, y la inflamación vascular neurogénica, asociada a la estimulación anormal de receptores 5-HT1B y 5-HT1D, ocasiona la sensación dolorosa. Otros síntomas, como las náuseas, se deben a la alteración sobre el centro del vómito, y la fotofobia y la fonofobia a la estimulación anormal de receptores de serotonina corticales.

Paradójicamente, y aunque las molestias parecen originarse en el cerebro, conviene recordar que el propio tejido cerebral carece de receptores del dolor. Por el contrario, las estructuras extracraneales (piel, mucosas, músculos, arterias, venas y periostio) e intracraneales (duramadre y vasos sanguíneos intracraneales) sí son sensibles al dolor, recibiendo inervación del nervio trigémino y de fibras procedentes de las dos primeras ramas cervicales (Figura 1). Además, las fibras parasimpáticas y simpáticas también contribuyen a la inervación de las estructuras intracraneales. El estímulo doloroso se transmite hacia el núcleo espinal del trigémino a nivel del tronco del encéfalo y, posteriormente, hacia el tálamo y el córtex cerebral.

El nervio trigémino (V) transmite las sensaciones dolorosas de la piel, la duramadre y los vasos sanguíneos. Después de hacer sinapsis en el ganglio trigeminal (GT), conecta con el núcleo caudal del trigémino (NCT). Las aferencias perivasculares del trigémino pueden activarse de forma antidrómica y liberar péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP, por sus siglas en inglés), lo que provoca vasodilatación, pues las fibras nociceptivas trigeminales positivas para CGRP forman un rico plexo en los vasos sanguíneos intracraneales. El NCT y los segmentos medulares C1-C2 conforman el complejo trigémino cervical que tiene conexiones con el nervio occipital mayor (NOM), el hipotálamo y el núcleo salivar superior (NSS). La conexión entre el sistema trigeminal y el parasimpático facial se produce al nivel del NSS y constituye el denominado reflejo trigémino autonómico. Las fibras parasimpáticas del nervio facial (VII) alcanzan los vasos sanguíneos, donde liberan péptido intestinal vasoactivo (VIP) de efecto vasodilatador y causan la sintomatología autonómica parasimpática (enrojecimiento conjuntival, lagrimeo, rinorrea).

Aunque no se conocen en detalle las causas de la migraña o de la susceptibilidad a presentar episodios migrañosos, aproximadamente un 70% de las personas que la sufren tiene antecedentes familiares, lo que sugiere una causa genética del trastorno que posiblemente implica numerosos genes, haciendo que las manifestaciones sean muy variables. Sea como fuere, lo que sí parece contrastado es que existen una serie de desencadenantes del dolor que provocan alteraciones en el hipotálamo que hacen que, desde allí, se envíen señales hacia el tronco cerebral, donde se localiza el denominado centro generador de la migraña (núcleos del rafe y locus coeruleus), que pone en marcha los mecanismos responsables del dolor: actúa a través de las fibras nerviosas del nervio trigémino y produce la dilatación e inflamación de los vasos sanguíneos del cerebro (fundamentalmente como efecto de los mediadores vasodilatadores CGRP y VIP) y las estructuras que lo recubren (duramadre), provocando el dolor. Por ello, los fármacos vasoconstrictores alivian la migraña.

El tratamiento sintomático de las crisis de migraña debe realizarse en todos los pacientes, y tiene como objetivo la supresión del dolor y la sintomatología acompañante. Puede realizarse con fármacos no específicos (paracetamol y antiinflamatorios no esteroideos, fundamentalmente), fármacos específicos (triptanes, derivados ergóticos) y fármacos coadyuvantes (como los antieméticos y los procinéticos). Las principales guías clínicas (por ejemplo, de Sociedades Europeas, de la American Academy of Neurology y del Grupo de Estudio de Cefaleas de la Sociedad Española de Neurología) recomiendan en primera línea el uso de triptanes –agonistas selectivos de los receptores de serotonina 5-HT1 (sobre todo, de los subtipos B y D, que participan en la vasoconstricción de vasos sanguíneos cerebrales)– en pacientes con crisis de migraña moderadas o graves y también en las crisis leves que no responden a fármacos no específicos, siempre que no exista contraindicación para su uso. En la actualidad, los derivados ergóticos, como la ergotamina, no se recomiendan en los pacientes migrañosos de novo, fundamentalmente por la menor eficacia respecto a los triptanes y por su perfil de efectos adversos (Díaz et al., 2019).

En pacientes con más de 3 episodios de migraña al mes¹ está indicado el tratamiento preventivo, a fin de reducir la cronicidad (reducir la frecuencia de los días de migraña) y mejorar la calidad de vida del paciente, reduciendo el impacto de la migraña en su funcionalidad; se considera una profilaxis eficaz si a los 3 meses de tratamiento se ha alcanzado una reducción al menos del 50% de los ataques mensuales. No obstante, la profilaxis farmacológica debe ser parte de un paradigma de tratamiento multimodal, incorporando también aspectos no farmacológicos como la nutrición, el ejercicio físico o las intervenciones psicológicas, que han demostrado ser beneficiosos para los pacientes con migraña.

De cara a la profilaxis, los fármacos más comúnmente empleados en la UE y recomendados en las guías clínicas son: antiepilépticos (topiramato o valproato), betabloqueantes (propranolol, metoprolol), antidepresivos (amitriptilina), calcioantagonistas (flunarizina) y, por último, la toxina botulínica tipo A² en casos refractarios o con contraindicación de betabloqueantes y topiramato.

En los últimos años, la investigación clínica se ha orientado hacia el diseño de anticuerpos monoclonales frente al CGRP. Estos novedosos anticuerpos se han mostrado más eficaces que los tratamientos “clásicos” y han abierto nuevos horizontes en la profilaxis de migraña. Así, en 2019 se incorporaron al mercado farmacéutico español erenumab y galcanezumab, dos nuevos anticuerpos monoclonales que muestran actividad antimigrañosa por su capacidad de inhibir los efectos biológicos del neuropéptido CGRP. Mientras que erenumab se une al dominio extracelular del receptor de CGRP, galcanezumab se une específicamente al propio CGRP, pero ambos fármacos previenen, en última instancia, los efectos vasodilatadores y de modulación de las señales nociceptivas mediados por la unión del CGRP a su receptor, fundamentalmente en áreas cerebrales relevantes en la patogénesis de la migraña, como el ganglio del trigémino. En base a ello, ambos medicamentos (Aimovig® y Emgality®), administrados por vía subcutánea una vez al mes, han sido aprobados para la profilaxis de la migraña en adultos con al menos 4 días de migraña al mes. Un año después se produjo la incorporación de fremanezumab (Ajovy®), que comparte mecanismo de acción, vía de administración e indicación autorizada con galcanezumab. La última incorporación fue la de eptinezumab en 2023, otro anticuerpo monoclonal, en este caso dirigido a las formas α y β del CGRP, con datos de eficacia que no parecen diferir sustancialmente de los conocidos para otros anticuerpos monoclonales dirigidos a esta diana (Caballero, 2023).

Se trata de fármacos por lo general bien tolerados, que se asocian a reacciones adversas leves-moderadas y transitorias (con una incidencia de eventos adversos sin grandes diferencias frente a placebo) y a bajas tasas de abandono.

Acción y mecanismo

Lasmiditán es un nuevo fármaco antimigrañoso con actividad agonista del receptor de 5-hidroxitriptamina 1F (5-HT1F), localizado pre y postsinápticamente en el sistema trigémino vascular. La activación de este receptor, para el cual lasmiditán cuenta con alta afinidad y selectividad, inicia una cascada de señalización intracelular que provoca la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa. A diferencia de los fármacos denominados “triptanes”, lasmiditán no presenta actividad agonista sobre los receptores vasoactivos 5-HT1B y 5-HT1D, por lo que su eficacia como tratamiento de la migraña se ha relacionado con la inhibición de la actividad de las neuronas del trigémino sin provocar vasoconstricción. En base a este mecanismo, lasmiditán ha sido autorizado en la Unión Europea con indicación en el tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña, con o sin aura en adultos.

La selectividad de lasmiditán por el receptor 5-HT1F se comprobó in vitro mediante el empleo de receptores humanos clonados, con valores de Ki en el rango nanomolar (1,8-2,2 nM). En este sentido, lasmiditán ha mostrado una selectividad aproximadamente 470 veces mayor por los receptores 5-HT1F que por los 5-HT1B y 5-HT1D (Nelson et al., 2010). Adicionalmente, en modelos animales de rata y ratón se ha podido demostrar in vivo la capacidad de lasmiditán para inhibir la nocicepción asociada a la activación trigeminovascular y para bloquear la liberación de CGRP, con dosis de 5 mg/kg.

Por su parte, rimegepant es un antagonista del receptor del CGRP, por el cual presenta una elevada afinidad. La actividad del CGRP, un neuropéptido de 37 aminoácidos, se relaciona con la transmisión aferente de las señales dolorosas asociadas a la migraña, además de provocar vasodilatación. En base a su actividad como antagonista de este receptor, rimegepant ha sido autorizado con indicación en el tratamiento agudo de la migraña con o sin aura en adultos; y tratamiento preventivo de la migraña episódica en adultos que presentan al menos 4 crisis de migraña al mes.

Aspectos moleculares

Lasmiditán es un nuevo fármaco con actividad agonista del receptor 5-HT1F de la serotonina que, desde el punto de vista de su estructura química (Figura 2), tiene el nombre de 2,4,6-trifluoro-N-(6-(1-metilpiperidin-4-carbonil)piridin-2-il)benzamida, y se corresponde con la fórmula C19H18F3N3O2 y una masa molecular de 377,4 g/mol. En el medicamento se presenta como la sal lasmiditán hemisuccinato, que en forma pura es un polvo blanco o prácticamente blanco no higroscópico con alta solubilidad en agua.

Rimegepant, por su parte, es otra molécula de síntesis química con actividad antagonista selectivo del receptor del CGRP. Estructuralmente (Figura 3), es el (5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-1-piperidin-1-carboxilato, y comercialmente se formula como hemisulfato sesquihidrato, correspondiéndose con la fórmula molecular C28H28F2N6O3 · 0,5 H2SO4 · 1,5 H2O y un peso molecular de 610,6 g/mol (534,6 g/mol para la base libre).

La sustancia activa es un polvo blanco o blanquecino ligeramente higroscópico, libremente soluble en dimetilsulfóxido y ligeramente soluble en agua; tiene baja solubilidad en agua pero alta permeabilidad.

Eficacia y seguridad clínicas

LASMIDITÁN

La eficacia de lasmiditán como tratamiento agudo de los ataques de migraña ha sido evaluada en tres estudios pivotales de fase 3 aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. En los estudios LAHJ y LAHK se analizó la eficacia como tratamiento de un único ataque, mientras que en el estudio LAIJ lasmiditán se utilizó como tratamiento de hasta 4 crisis. Pero todos ellos tuvieron como variable primaria la proporción de pacientes con ausencia de dolor 2 horas después de la administración. En el caso del estudio LAIJ, debido a sus características de diseño a más largo plazo, se consideró adicionalmente una variable de consistencia de ausencia de dolor a las 2 h de la dosis en al menos 2 de 3 ataques de migraña.

En los estudios pivotales se incluyó a pacientes adultos (edad ≥ 18 años) con entre 3 y 8 ataques de migraña al mes –pero < 15 días de cefalea mensuales– y una puntuación en la escala MIDAS ≥ 11³. Por el contrario, se excluyó a pacientes con migraña crónica (15 o más días de cefalea al mes). Los participantes estuvieron adecuadamente distribuidos entre los distintos brazos de tratamiento en función de sus características sociodemográficas y basales en los tres estudios. Destaca que hubo mayoría de mujeres (≈84%), la edad media de los participantes fue de aproximadamente 42 años, con una media de ataques de migraña mensuales de 5,2 y una puntuación MIDAS media de 31,8, indicativa de discapacidad grave; alrededor de una cuarta parte de los participantes utilizaba alguna medicación preventiva para la migraña y un tercio era refractario o presentaba escasa respuesta al último triptán utilizado (LAHJ: 24,3%; LAHK: 32,1%; LAIJ: 39,7%).

Los participantes en los estudios en los que se analizó la eficacia del tratamiento en una única crisis de migraña (LAHJ y LAHK) fueron aleatorizados en proporción 1:1:1 para recibir, por vía oral, lasmiditán 50 mg (solo en el estudio LAHK), lasmiditán 100 mg, lasmiditán 200 mg o placebo como primera dosis, pudiendo repetir la misma dosis como rescate. El tratamiento con lasmiditán se mostró superior a placebo, con una diferencia estadísticamente significativa con todas las dosis estudiadas (Tabla 1). Lasmiditán también se asoció con una reducción estadísticamente significativa de la proporción de pacientes con dolor a las 2 h desde la administración tras el primer ataque en el estudio LAIJ, de acuerdo a los resultados publicados (Ashina et al., 2021). La dosis de 100 mg de lasmiditán redujo en 17,4 p.p. la frecuencia de dolor frente a placebo (p< 0,001), mientras que la dosis de 200 mg la redujo en 20,9 p.p. (p< 0,001). En cuanto a la variable de consistencia, la diferencia vs. placebo en la proporción de pacientes sin dolor en 2 de 3 ataques fue de 10,1 p.p. con lasmiditán 100 mg y de 20,1 p.p. con lasmiditán 200 mg. Finalmente, cabe destacar que la frecuencia del síntoma más molesto (SMM)⁴ a las 2 h de la dosis –objetivo secundario clave en los estudios LAHJ y LAHK, también evaluado como secundario en el estudio LAIJ– fue significativamente menor en todos los estudios y con todas las dosis evaluadas en comparación con placebo (p< 0,001, excepto para lasmiditán 50 mg en el estudio LAHK, donde p= 0,018): por ejemplo, la diferencia vs. placebo osciló entre 7,3 p.p. con lasmiditán 50 mg y 15,2 p.p. para lasmiditán 200 mg en el estudio LAHK.

Se dispone asimismo de los resultados de un estudio abierto en el que se evaluó la eficacia de lasmiditán a largo plazo (hasta 12 meses) en pacientes que hubieran completado los estudios LAHJ o LAHK. La población de análisis estuvo constituida por 1954 pacientes que trataron con lasmiditán 100 mg o 200 mg un ataque hasta 4 h después del inicio, totalizándose 17 329 ataques de migraña (8844 tratados con lasmiditán 100 mg y 8485 con la dosis de 200 mg). La ausencia de dolor se consiguió en el 26,7% de los que utilizaron la dosis inferior y en el 32,2% de los que utilizaron la dosis de 200 mg (EMA, 2022).

En cuanto al perfil de seguridad de lasmiditán, en el EPAR se han analizado de manera conjunta los datos disponibles para los estudios de fase 2 y 3, agrupando a un total de 6922 pacientes, de los cuales 4861 fueron tratados con lasmiditán y 2061 con placebo. En líneas generales, la frecuencia de eventos adversos reportados en un intervalo de 48 h desde la administración del fármaco fue superior con lasmiditán que con placebo (56,4% vs. 33,5%); también fue mayor la proporción de pacientes que reportó al menos un evento adverso (45,7% vs. 16,9% con placebo), especialmente con las dosis más altas (LTN 50: 33,8%; LTN 100: 45,0%; LTN 200: 51,0%). Los eventos adversos más frecuentes (≥ 5%) en los pacientes que recibieron el fármaco fueron: mareo (25,0%), somnolencia (9,5%), parestesia (9,3%), fatiga (7,6%) y náuseas (6,8%).

En cualquier caso, la mayoría de reacciones adversas fueron leves-moderadas en severidad: solo 9 pacientes tratados con lasmiditán reportaron algún evento grave (0,2%) frente a 2 con placebo (0,1%). Se documentaron 6 casos de síndrome serotoninérgico en pacientes que habían recibido lasmiditán, 2 de ellos calificados como graves, aunque con recuperación completa en todos los casos. No se reportó ningún fallecimiento durante los estudios y la tasa de discontinuación del tratamiento por eventos adversos fue también baja, aunque más común en los pacientes que recibieron lasmiditán (1,0% vs. 0,1% con placebo), siendo las causas más frecuentes los mareos (n= 13) y vértigo (n= 4).

RIMEGEPANT

La eficacia y la seguridad clínicas de rimegepant como tratamiento del ataque agudo de migraña se ha evaluado en tres estudios pivotales de fase 3 de similar diseño –doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico– en pacientes que recibieron una única dosis oral de 75 mg de rimegepant o placebo⁵, con una duración máxima de 11 semanas⁶. El objetivo principal de estos estudios fue el análisis la variable coprimaria de ausencia de dolor a las 2 h de la administración de la dosis y de ausencia del SMM en este mismo intervalo de tiempo. Algunas variables secundarias principales fueron el alivio del dolor a las 2 h de la administración y el alivio sostenido del dolor entre las 2 y las 24 h siguientes a la administración.

Los estudios enrolaron a pacientes adultos de 18 años o mayores con un historial de al menos 1 año de migraña con o sin aura de inicio antes de los 50 años, con hasta 8 ataques de intensidad moderada o grave en los 3 meses previos al inicio del estudio y menos de 15 días de cefalea al mes en ese mismo periodo (indicativo de migraña crónica); por el contrario, se excluyó a pacientes con antecedentes de migraña basilar o hemipléjica y con comorbilidades cardiovasculares no controladas o de reciente inicio. No se permitió el uso previo o concomitante de ciertos fármacos, como derivados ergóticos (usados ≥ 10 días al mes en los últimos 3 meses), analgésicos no opioides (durante ≥ 15 días al mes en ese mismo periodo, incluidas otras indicaciones diferentes a la migraña) y opioides y paracetamol (hasta 2 días antes de la aleatorización).

Los participantes estuvieron adecuadamente equilibrados de acuerdo a sus características demográficas y clínicas basales entre los dos brazos de tratamiento en cada uno de los estudios y éstas fueron también similares en todos ellos, sobresaliendo una edad media de aproximadamente 40 años, mayoría de mujeres (85-90%) y de raza blanca (75-80%). El SMM más común fue la fotofobia (55-60%), seguido de náuseas (21-28%) y fonofobia (17-20%).

El tratamiento con rimegepant arrojó resultados estadísticamente significativos en comparación con placebo en cada uno de los tres estudios pivotales para las dos variables coprimarias de eficacia (Tabla 2).

Entre las variables secundarias de eficacia, la proporción de pacientes con alivio del dolor 2 h después de la administración de la dosis fue significativamente superior con rimegepant en los tres estudios, con una diferencia absoluta de 10,3 p.p. en el estudio 301 (p= 0,0006), de 15,3 p.p. en el estudio 302 (p< 0,0001) y de 16,1 p.p. en el estudio 303 (p< 0,0001). En el caso de la variable de alivio sostenido del dolor hasta las 24 h post-administración, la diferencia estimada respecto a placebo solo fue estadísticamente significativa en el estudio 303 (10,1%; p< 0,0001).

Por otro lado, se estudió la eficacia y la seguridad clínicas de rimegepant como tratamiento preventivo de la migraña en un estudio pivotal de fase 2/3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo (estudio 305)⁷. La variable principal fue el cambio en el número medio de días con migraña respecto al periodo de observación previo a la aleatorización durante el último mes del periodo doble ciego (semanas 9-12). La proporción de participantes con una reducción de ≥ 50% en el número medio de días de migraña moderada o grave en las semanas 9-12 respecto al periodo de observación y el cambio en el número medio de días con migraña durante la fase doble ciego respecto al periodo basal fueron las principales variables secundarias de eficacia.

Se incluyó en el estudio a pacientes con un historial de al menos un año de migraña con o sin aura, que sufrieron entre 4 y 18 ataques de migraña moderada o grave al mes en los 3 meses previos al inicio del estudio, con ataques de entre 4 y 72 h de duración sin tratamiento y 6 o más días de migraña durante la fase de observación pero no más de 18 días de cefalea durante este periodo. Se permitió el tratamiento de rescate con triptanes en caso de ataque agudo durante la fase doble ciego, pero el uso de triptanes se prohibió en la fase abierta de extensión, pudiendo utilizar en cambio rimegepant como tratamiento de rescate, además de la dosis habitual en días alternos.

Este estudio aleatorizó a 747 en proporción 1:1 para recibir rimegepant 75 mg o placebo en días alternos, de los cuales 695 cumplieron los criterios para ser incluidos en la población final de análisis de eficacia (población por intención de tratar modificada). Grosso modo, los participantes estuvieron adecuadamente distribuidos entre los dos brazos de tratamiento en función de sus características sociodemográficas y clínicas basales. La edad media fue de 40 años, hubo mayoría de mujeres (83%) y de participantes de raza blanca (81%), y el número medio de días con migraña al mes fue de 7,8, con una duración media de las crisis de unas 29 h.

Los resultados divulgados (Croop et al., 2021) revelan una reducción estadísticamente significativa del número medio de días mensuales con migraña al administrar rimegepant vs. placebo de -0,8 días (IC95% -1,46 a -0,20; p= 0,0099). En términos porcentuales, durante las semanas 9-12 del periodo doble ciego rimegepant se asoció con una disminución del 50,3% del número medio de días con migraña respecto al periodo de observación, frente a una reducción del 41,7% con placebo.

En cuanto al objetivo secundario de la proporción de pacientes con reducción de ≥50% del número medio de días de migraña, rimegepant superó a placebo, con una diferencia de 7,6 p.p. (49,1% vs. 41,5%; p= 0,438). El nuevo fármaco también redujo el número medio de días con migraña durante el conjunto del periodo doble ciego, con una diferencia de -0,8 días respecto a placebo (p= 0,0017).

Para caracterizar el perfil de seguridad de rimegepant se dispone de datos de exposición en más de 3800 participantes en estudios de fase 2 y 3, de los cuales 1771 corresponden a los estudios pivotales de fase 3 en dosis única; en su uso profiláctico, hay datos de 527 pacientes con una exposición de al menos 6 meses.

En tratamiento agudo, los eventos adversos fueron ligeramente más frecuentes en los pacientes tratados con rimegepant frente a los que recibieron placebo (10,8% vs. 8,6%). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 0,5%) con el fármaco fueron náuseas (1,5% vs. 0,8% con placebo), infecciones del tracto urinario (0,8% vs. 0,3%) y mareo (0,6% vs. 0,7%). La práctica totalidad fueron leves-moderados, y únicamente se reportó un evento considerado grave (dolor de espalda) entre los pacientes que recibieron rimegepant. Por otra parte, como tratamiento profiláctico, en el periodo doble ciego del estudio 305, la frecuencia de eventos adversos fue similar en los brazos de tratamiento y placebo (35,9% vs. 35,8%), si bien, considerando también la fase de extensión (hasta 64 semanas), la frecuencia de eventos adversos con el fármaco creció hasta el 53,8%: los más comunes en este periodo fueron infecciones del tracto respiratorio superior (7,6%), nasofaringitis (7,0%) y dolor de espalda (4,3%). En cualquier caso, la tasa de discontinuación del tratamiento con rimegepant por eventos adversos tuvo una frecuencia baja en general (3,0%), siendo los principales motivos el mareo (0,3%) y aumento de ALT y AST (0,2%).

Aspectos innovadores

Lasmiditán y rimegepant son dos nuevos fármacos de molécula pequeña y vía de administración oral indicados en el tratamiento de los ataques agudos de migraña. Rimegepant cuenta, adicionalmente, con indicación como tratamiento profiláctico de la migraña.

En primer lugar, lasmiditán es un nuevo antimigrañoso que actúa como un agonista altamente afín y selectivo del receptor de 5-hidroxitriptamina 1F (5-HT1F), localizado en el sistema trigémino vascular y cuya activación inicia una cascada de señalización intracelular que provoca la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa. A diferencia de los triptanes, lasmiditán no presenta actividad agonista sobre los receptores vasoactivos 5-HT1B y 5-HT1D, por lo que su eficacia como antimigrañoso se relaciona con la inhibición de la actividad de las neuronas del trigémino sin provocar vasoconstricción. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado en la UE para el tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña, con o sin aura en adultos.

Su eficacia como tratamiento agudo de los ataques de migraña se contrastó en tres estudios pivotales de fase 3 y adecuado diseño (aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo), dos de ellos lo evaluaron como tratamiento de un único ataque mientras que el tercero investigó el beneficio de lasmiditán como tratamiento de hasta 4 ataques de migraña. Como abordaje de una única crisis, el nuevo fármaco fue estadísticamente superior a placebo en la variable principal –proporción de pacientes con ausencia de dolor 2 h después de la administración– a todas las dosis estudiadas, pero la magnitud de esta diferencia fue en general bastante modesta: de entre 7 y 21 puntos porcentuales frente a placebo, no siendo la tasa de respuesta superior al 40% de los pacientes en ninguna de las dosis estudiadas.

Además, en pacientes sin respuesta, la administración de una segunda dosis como rescate tampoco parece aportar beneficio. Como tratamiento de hasta 4 crisis de migraña –variable de consistencia en el tercer estudio–, la diferencia en alivio del dolor con lasmiditán respecto a placebo fue de hasta 20 puntos porcentuales con la dosis más alta.

Hay que subrayar que la comparación con placebo limita la posibilidad de determinar el potencial beneficio clínico adicional de lasmiditán respecto a los triptanes, considerados actualmente como tratamiento de elección del dolor asociado al ataque agudo de migraña. No obstante, se han llevado a cabo algunos metaanálisis en los que se han establecido comparaciones indirectas entre lasmiditán y otros fármacos (AEMPS, 2023): concretamente, frente a distintos triptanes –almotriptán, eletriptán, rizatriptán, sumatriptán y rizatriptán– lasmiditán obtuvo menor OR (odds ratio o razón de probabilidad) que todos ellos para las variables de ausencia de dolor y alivio del dolor a las 2 h. Respecto de estas variables, lasmiditán se mostró superior a rimegepant en dos metaanálisis con la dosis de 200 mg, aunque rimegepant fue superior en otro de ellos respecto de las variables de ausencia del dolor entre las 2 y 24 h y entre las 2 y 48 h post-administración.

El perfil de seguridad de lasmiditán parece bien caracterizado con los datos de los estudios pivotales y se ha considerado bastante favorable por la EMA. La incidencia de eventos adversos fue superior que con placebo (56% vs. 34%), pero los eventos adversos más frecuentes (≥ 5%) en los pacientes tratados con lasmiditán fueron mayoritariamente leves-moderados y manejables clínicamente, sobresaliendo: mareo (25%), somnolencia (1o%), parestesia (9%), fatiga (8%) y náuseas (7%). Solo un 0,2% de los pacientes tratados con lasmiditán reportó algún evento adverso grave (vs. 0,1% con placebo). Los datos de uso a largo plazo parecen sugerir una tendencia a la disminución del número de eventos adversos experimentados por cada paciente conforme aumentaba el número de dosis administradas como tratamiento de un ataque agudo.

En definitiva, estamos ante el primer agonista selectivo de los receptores 5-HT1F aprobado para el tratamiento del ataque agudo de migraña, pues, aunque el agonismo sobre esos receptores forma parte del mecanismo de acción de algunos triptanes, la eficacia de estos se explica en mayor medida por su efecto sobre los receptores 5-HT1B y 5-HT1D. Esa novedad relativa en el plano mecanístico se acompaña de un buen perfil de seguridad, pero de datos de eficacia que apuntan a ser inferiores a los de los triptanes. Así pues, el nuevo fármaco se posicionará como una alternativa cuando estos estén contraindicados o no hayan resultado eficaces.

Por su parte, rimegepant es un nuevo antagonista del receptor del neuropéptido CGRP, por el cual presenta una elevada afinidad, y cuyo bloqueo se traduce en la inhibición de la transmisión aferente de las señales dolorosas asociadas a la migraña y de la vasodilatación que acontece a nivel cerebral durante las crisis. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado con indicación en el tratamiento agudo de la migraña con o sin aura en adultos; y para el tratamiento preventivo en días alternos de la migraña episódica en adultos que presentan al menos 4 crisis de migraña al mes.

Su aprobación se sustentó en la demostración de eficacia en el abordaje del ataque agudo de migraña en tres estudios pivotales de fase 3 y similar diseño (doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico), donde más de 3000 pacientes recibieron una única dosis oral de 75 mg de rimegepant o placebo a fin de medir la ausencia de dolor a las 2 h desde la administración de la dosis y de ausencia del SMM –fotofobia, fonofobia y náuseas– en este mismo intervalo de tiempo (variables coprimarias). Sus resultados revelan un beneficio estadísticamente significativo en comparación con placebo, aunque de limitada magnitud: la proporción de pacientes sin dolor a las 2 h estuvo alrededor del 20%, con un incremento de entre 5 y 10 puntos porcentuales respecto a placebo; y la ausencia del SMM fue más frecuente con rimegepant (en torno al 35-37%) que con placebo, pero la diferencia estimada fue también modesta (8-12 puntos porcentuales). En términos de alivio sostenido del dolor hasta 24 h post-administración, rimegepant solo alcanzó significación estadística en uno de los estudios, con una diferencia estimada de respuesta de 10 puntos frente a placebo.

Tampoco se dispone de comparaciones directas de rimegepant con otros tratamientos empleados en el ataque agudo de migraña, y solo se puede aludir a algunas comparaciones indirectas que, por lo general, lo sitúan como una opción menos eficaz que la mayor parte de los triptanes y dihidroergotamina en el alivio del dolor a las 2 h (AEMPS, 2023).

Como tratamiento profiláctico, el nuevo fármaco redujo en su estudio pivotal el número medio de días mensuales con migraña en 4,3 días, lo que supone una diferencia estadísticamente significativa respecto a placebo, aunque de tan solo 0,8 días, es decir, la disminución del número de días con migraña al mes es menor del 10% del número medio mensual en el periodo basal.

El perfil de seguridad de rimegepant parece, en todo caso, bastante favorable, con una incidencia de eventos adversos baja y solo ligeramente superior a placebo (11% vs. 9%) como tratamiento agudo. Los eventos más comunes con esta pauta de dosis única fueron: náuseas (2% vs. 1% con placebo), infecciones del tracto urinario (1% vs. 0,3%) y mareo (1% en ambos grupos). La incidencia de eventos adversos es mayor cuando se usa como preventivo –en periodos de hasta 64 semanas–, pero también en un rango similar a la observada con placebo (36%). Las reacciones adversas más comunes en ese contexto fueron infecciones del tracto respiratorio superior (8%), nasofaringitis (7%) y dolor de espalda (4%). Aunque bien tolerado de forma general, la seguridad a largo plazo todavía plantea algunas incertidumbres, por ejemplo, respecto a la posibilidad de efecto rebote al discontinuar un tratamiento prolongado.

En resumen, se trata del primer antagonista oral de CGRP, que cuenta entre sus principales ventajas con la doble indicación en prevención y tratamiento agudo del dolor asociado a la migraña, si bien los datos de eficacia en ambas indicaciones son indicativos de un beneficio clínico modesto. El uso profiláctico podría resultar el más interesante, aunque la pauta de administración en días alternos puede comprometer la adherencia (sobre todo en tratamientos prolongados como los requeridos en la prevención de la migraña) y, en esta indicación, el medicamento únicamente se encuentra financiado como cuarta línea de tratamiento en pacientes con entre 8 y 14 días de migraña moderada a grave al mes; tampoco se debe olvidar que en el último lustro se han introducido con ese fin nuevos medicamentos basados en anticuerpos monoclonales –tales como erenumab, galcanezumab, fremanezumab y eptinezumab–, dirigidos también al bloqueo de la vía del CGRP, de administración subcutánea mensual o trimestral. Por tanto, al menos a corto plazo no parece que rimegepant vaya a suponer un importante cambio en la terapéutica de la migraña.

Resumen

La nueva vacuna frente al VRS está basada en la tecnología de proteínas recombinantes: consta de dos antígenos F virales estabilizados en conformación prefusión, que representan a los subgrupos A y B del virus, y que han sido específicamente diseñados para trimerizarse. Comparte, pues, mecanismo de acción con otras vacunas similares aprobadas frente a otros patógenos: la exposición a los antígenos virales induce una respuesta inmunitaria basada fundamentalmente en la producción de anticuerpos neutralizantes que bloquean la infección celular por los viriones. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado en la UE para su administración en dosis única intramuscular, siguiendo las recomendaciones oficiales, para la protección pasiva frente a la enfermedad del tracto respiratorio inferior causada por el VRS en los lactantes desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad tras la inmunización materna durante el embarazo (por transferencia transplacentaria de anticuerpos neutralizantes) y para la inmunización activa de personas de 60 años de edad y mayores para la prevención de la enfermedad por VRS.

La eficacia de la nueva vacuna frente al VRS fue evaluada en dos ensayos pivotales de fase 3. Por un lado, el estudio MATISSE –de fase 3, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado por placebo–, en lactantes desde el nacimiento hasta los 6 meses a cuyas madres se les administró el medicamento, reveló una protección del 82% frente enfermedad grave de vías respiratorias bajas por VRS a los 3 meses del nacimiento; la reducción del riesgo frente a placebo se mantuvo significativa a los 180 días desde el nacimiento, cuando se verificó una eficacia vacunal algo mayor del 69%. Además, se vieron mejores datos de protección frente a enfermedad grave al administrar la vacuna entre las semanas 30 y 36 de embarazo (78% a los 6 meses) que si se administraba entre la 24 y 30 (57%).

Por su parte, el estudio RENOIR –de fase 3, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado por placebo, aún en marcha–, en personas de 60 años de edad y mayores tratadas para conseguir la inmunización activa, puso de manifiesto una eficacia superior a placebo en la protección frente a la enfermedad por VRS en la primera temporada de exposición al virus, del 65%. Esa eficacia fue aún mayor si se consideran los primeros episodios con presencia de al menos 3 síntomas (más severa), alcanzando el 89%.

El perfil de seguridad de la vacuna parece benigno, con buena tolerabilidad. La tasa de eventos adversos sistémicos registrados con la vacuna fue similar a placebo tras 1 mes desde la administración o el nacimiento (14% en embarazadas vacunadas, 37% en sus hijos recién nacidos, y 27% en adultos mayores), siendo casi todas las reacciones de intensidad leve a moderada y autolimitadas. En mujeres gestantes, las reacciones adversas más frecuentes fueron dolor en el sitio de administración (41%), cefalea (31%) y mialgia (27%), mientras que en los adultos de al menos 60 años predominó también dolor en el lugar de vacunación (12%).

Con algunas limitaciones, como el hecho de que no se ha establecido aún la necesidad de revacunación, bien en embarazos posteriores o bien tras un cierto periodo de tiempo, y teniendo en cuenta que el mayor cambio de paradigma en la lucha contra el VRS lo ha protagonizado nirsevimab, de reciente inicio de comercialización, la incorporación de esta primera vacuna frente al VRS puede suponer un cambio importante en la epidemiología de la enfermedad, en especial si llega a incorporarse al calendario vacunal de la vida adulta, pudiendo contribuir a reducir la carga sanitaria y socioeconómica de una enfermedad que causa 1 de cada 10 hospitalizaciones en menores de 5 años y alrededor de 270 000 hospitalizaciones anuales de adultos mayores de 60 años en la UE.

Aspectos fisiopatológicos

La infección por el virus respiratorio sincitial (en adelante, VRS) es una enfermedad vírica de las vías respiratorias inferiores que afecta esencialmente a lactantes y niños pequeños, siendo la causa más frecuente de neumonía y bronquiolitis en niños menores de 2 años y también posible responsable de enfermedad respiratoria en adultos inmunodeficientes y en adultos mayores. Constituye, sin lugar a duda, un importante problema de salud pública.

El VRS se encuadra taxonómicamente dentro del género Orthopneumovirus, que pertenece a la familia Paramyxoviridae. Es un virus ARN que consta de genoma viral (ARN de cadena sencilla con 10 genes que codifican 11 proteínas, 8 de ellas estructurales), nucleocápside y una envoltura lipídica donde se anclan 2 proteínas de membrana: la glicoproteína G, que determina las cepas o subtipos A y B del virus y es responsable de la adhesión a las células ciliadas de las vías respiratorias y a las células planas de los alvéolos pulmonares; y la glicoproteína F, responsable de la fusión de las membranas virales a las celulares para que el virus penetre y como consecuencia destruya las células, dando como resultado los característicos sincitios (grandes masas protoplasmáticas con los restos de los núcleos celulares que pertenecían a las células intactas). Las proteínas F y G inducen anticuerpos neutralizantes, si bien la F es la diana preferida para el desarrollo de vacunas, anticuerpos monoclonales y antivirales, porque varía muy poco entre los subtipos del VRS y porque provoca la producción de altas concentraciones de anticuerpos neutralizantes debido a sus 6 sitios antigénicos (≥ 90% de los anticuerpos se dirigen contra esta proteína).

En el proceso de infección celular (que se inicia en las vías respiratorias altas), la glicoproteína F adopta dos formas diferentes. Antes de fusionarse, el virus presenta una forma fusiforme y tiene la mayoría de las proteínas F en forma prefusión (pre-F), exponiendo los sitios antigénicos más sensibles al reconocimiento por parte de las inmunoglobulinas; los anticuerpos que se unen a la proteína en esta conformación son los más potentes, tanto en términos de neutralización como de avidez, lo que resalta su interés en el desarrollo de estrategias de inmunización. Una vez que el virus se ha fusionado, se redondea, y las proteínas F en su mayoría cambian su forma a posfusión (pos-F), donde dejan de exponer los sitios antigénicos superiores, y ya no volverán a la conformación anterior.

Según se ha sugerido, el VRS es uno de los principales agentes productores de infección respiratoria a nivel mundial, y una de las principales causas de muerte dentro de ese tipo de infecciones, junto al neumococo y Haemophilus influenzae tipo b, gripe y SARS-CoV-2. La infección por VRS sigue un marcado patrón estacional, con una incidencia máxima en el hemisferio norte entre noviembre y marzo y un pico máximo en diciembre y enero. Las infecciones por VRS del subgrupo A tienen una mayor incidencia y transmisibilidad que las del grupo B, aunque ambos son detectables durante la misma temporada epidémica.

Si bien el VRS puede afectar a personas de todas las edades, el 60% de los menores de 1 año y casi el 100% de los menores de 2 años padecen la enfermedad, en ocasiones más de una vez en la misma temporada. Se estima que cada año se producen unos 33 millones de casos en niños menores de 5 años, 3 millones de hospitalizaciones (unas 250 000 solo en la UE) y casi 100 000 fallecimientos en todo el mundo, de los cuales el 99% acontece en países en vías de desarrollo. Es la segunda causa de muerte infecciosa en el mundo en niños de 1 a 12 meses después del paludismo. Los lactantes más pequeños, sobre todo entre las 6 semanas y los 6 meses de vida, sufren las formas más graves con mayor frecuencia, con una estimación de 6,6 millones de episodios de infecciones agudas y 1,4 millones de hospitalizaciones. Conviene tener en cuenta que la bronquiolitis de los lactantes se asocia con un mayor riesgo de hiperreactividad bronquial –una forma de asma– en los primeros 5 años de vida.

En Europa¹, la infección por VRS es también la causa principal de hospitalización pediátrica en periodos epidémicos (un riesgo de hospitalización hasta 16 veces mayor que en caso de gripe): el 70% de las hospitalizaciones por bronquiolitis se deben al VRS y uno de cada 56 niños de menos de 2 años sufre un ingreso hospitalario por esta infección. La presencia de anticuerpos no protege contra la infección o la reinfección² (de hecho, una característica típica del VRS es su capacidad para infectar a pesar de la presencia de anticuerpos maternos recibidos a través de la placenta), pero sí contra las formas graves de la enfermedad. Se cree que la modificación antigénica de las glucoproteínas de la envoltura viral juega un papel importante en la incapacidad del sistema inmunitario para evitar las infecciones.

Además, cada vez hay más evidencia respecto a su impacto en la población adulta, especialmente en mayores de 65 años, donde el VRS es responsable cada año de aproximadamente 1,5 millones de episodios de infección respiratoria de vías bajas en los países industrializados, y aproximadamente el 15% de ellas conllevan a hospitalización (> 270 000 en la UE). En Estados Unidos, se calcula que cada año son hospitalizados entre 60 000 y 120 000 mayores y entre 6000 y 10 000 mueren debido a una infección por VRS³. Ser mayor de 65 años o padecer enfermedad pulmonar o cardiaca crónica, así como el estar inmunodeprimido, se han descrito como factores de riesgo ante las derivas más graves de la patología: mientras que en la población general de adultos mayores se ha descrito una mortalidad global de solo el 1,6%, esa tasa asciende hasta el 11,7% en mayores con comorbilidades. La edad avanzada se asocia con inmunosenescencia, que puede resultar en una respuesta debilitada frente a los patógenos, con una funcionalidad pulmonar también disminuida que puede contribuir a empeorar el cuadro infeccioso por VRS, cuya tasa de mortalidad intrahospitalaria puede llegar a superar a la asociada con casos de gripe en ese grupo etario.

Debido a las medidas implementadas para la contención de la pandemia por COVID-19, en la temporada de otoño-invierno 2020-2021 apenas se detectaron casos de VRS en los dos hemisferios; sin embargo, tras la relajación de las medidas preventivas de contagio, se vieron epidemias más o menos importantes de VRS en los meses cálidos, fuera del patrón estacional, algo llamativo para la comunidad científica. Así, el ECDC (Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades) publicó el pasado el 12 de diciembre de 2022 un documento de evaluación de riesgos, alertando de un más que posible e importante aumento en la presión asistencial sobre los sistemas de salud debido al aumento en las hospitalizaciones pediátricas por VRS desde finales de octubre de 2022, siendo la incidencia mayor y de aparición más temprana que en el periodo previo a la pandemia.

Con respecto al curso clínico de la infección, es preciso subrayar que el periodo de incubación de la enfermedad ronda de 4 a 5 días. En muchos casos –más entre niños mayores y adultos– solo se desarrolla un cuadro de infección de las vías superiores, similar a un resfriado común, e incluso la infección puede pasar inadvertida (las primeras infecciones tienden a ser sintomáticas, si bien las infecciones repetidas que se dan a lo largo de la vida parecen ser a menudo asintomáticas); esos casos probablemente no precisarán de ningún tratamiento. Pero en hasta el 40% de los casos en lactantes, la infección progresa hacia las vías respiratorias inferiores y provoca bronquitis, bronquiolitis y neumonía, requiriendo hospitalización y una estrecha observación para garantizar una respiración adecuada. La enfermedad en los lactantes suele durar entre 7 y 12 días, pudiendo ser especialmente grave en niños inmunodeficientes, prematuros o si existen malformaciones congénitas cardiacas o displasia broncopulmonar, en quienes suele ser frecuente la hipoxemia, hasta el punto de requerir la administración suplementaria de oxígeno. Además, la infección por VRS es responsable de una importante proporción (≈15%) de los ingresos hospitalarios por exacerbación aguda de bronquitis crónica, también en adultos, pudiendo implicar la necesidad de asistencia respiratoria.

Para comprender bien el alto impacto sanitario y socioeconómico de la infección por VRS se debe considerar que, adicionalmente a la carga de hospitalización, la carga sanitaria en el ámbito extrahospitalario es considerable y abarca fundamentalmente todo el primer año de vida de los niños: la enfermedad tratada en el ámbito ambulatorio es casi tan grave como la observada en hospitales, con respiración dificultosa en el 75-85% de los niños que visitan la consulta pediátrica o urgencias. Un estudio realizado en EE.UU. estimó que el VRS representa el 18% de las visitas a urgencias y el 15% de las visitas ambulatorias por infecciones respiratorias agudas en niños < 5 años de edad durante la temporada del VRS, y otro en Inglaterra con niños de ese rango de edad vio que hasta el 16% de las consultas a médicos generales por enfermedades respiratorias agudas durante todo el año se atribuyeron al VRS. Con ello, los costes socioeconómicos de la infección pediátrica por VRS en la productividad familiar y laboral también son muy notables: por ejemplo, un trabajo cifró entre el 49% y el 73% el absentismo laboral medio de los padres de niños menores de 1 año hospitalizados por VRS en Canadá, Finlandia y EE.UU., alcanzando el deterioro laboral general el 78% y el 81% (EMA, 2022).

Hasta hace unos años, el único tratamiento eficaz disponible para la infección por VRS era el antiviral ribavirina, usado en forma de aerosol en aplicación continua (12-20 h al día, durante 3-7 días). No tiene indicación específica autorizada en España y no está exento de inconvenientes (riesgos de teratogenicidad, alto coste, etc.), pero se vio que en muchos casos consigue mejorar la oxigenación y reducir la duración de la enfermedad en casos graves, como en personas inmunocomprometidas. En cualquier caso, el manejo de los pacientes se basaba en medidas primarias de soporte, tales como la administración de O2 exógeno, hidratación y aspiración de secreciones.

Con fines de profilaxis, en el año 2000 se comercializó por primera vez en nuestro país palivizumab: un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 humanizado dirigido frente a un epítopo en el sitio antigénico A de la proteína de fusión F del VRS (se une a ella tanto en la conformación prefusión como posfusión) que tiene una actividad inhibitoria de la fusión celular y es un potente neutralizante frente a cepas virales A y B. En la actualidad está autorizado para la prevención de las enfermedades graves del tracto respiratorio inferior que requieren hospitalización provocadas por el VRS en niños con alto riesgo de enfermedad por VRS: nacidos a las 35 semanas o menos de gestación y menores de 6 meses de edad al inicio de la estación de riesgo de infección por VRS; menores de 2 años de edad que hayan requerido tratamiento para la displasia broncopulmonar durante los últimos 6 meses; y menores de 2 años de edad y con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa. Requiere una administración intramuscular al mes, dosificada según el peso del paciente (15 mg/kg), durante los periodos previstos en que exista riesgo de infección por VRS.

Más recientemente se ha incorporado al arsenal terapéutico (2023) la mayor innovación frente a la enfermedad por VRS: nirsevimab. Se trata de un novedoso anticuerpo monoclonal humano recombinante que presenta una actividad de larga duración neutralizante de la conformación prefusión de la proteína F del VRS. Se une a un epítopo altamente conservado en el sitio antigénico zero Ø de la estructura cuaternaria de la proteína de prefusión (lugar de unión distinto al de palivizumab, con el que no se superpone), de forma que inhibe el paso esencial de fusión de membrana en el proceso de entrada viral, neutralizando el virus y bloqueando la fusión célula-célula, aunque no inhibe como tal la adhesión de los viriones a las células. El medicamento ha sido aprobado para su uso, siguiendo las recomendaciones oficiales, con el objetivo de la prevención de la enfermedad de las vías respiratorias inferiores producida por el virus respiratorio sincitial en neonatos y lactantes durante su primera temporada del VRS. Su eficacia –en una pauta ajustada según peso del paciente– fue contrastada en dos ensayos pivotales de diseño multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado por placebo, que incluyeron, respectivamente, lactantes moderadamente o muy prematuros (edad gestacional de ≥ 29 semanas) y lactantes nacidos a término o prematuros tardíos, expuestos a su primera temporada del VRS. En el primero de ellos (N= 1453, mayoría con edad gestacional entre 32 y 35 semanas), los resultados tras 5 meses de seguimiento revelaron una eficacia protectora del 70% respecto a placebo frente a la infección de las vías respiratorias bajas por VRS atendida médicamente (variable primaria); esa protección aumenta hasta el 78% para los casos que requieren hospitalización y hasta el 88% para los que, además, requerían aporte adicional de O2 o líquidos intravenosos. En el segundo de los estudios (N= 1490, mayoritariamente con edad gestacional > 37 semanas) se halló una eficacia del 75% frente a las infecciones que requerían atención médica a los 5 meses, siendo este resultado estadísticamente significativo⁴. La eficacia protectora del fármaco se muestra consistente en los distintos subgrupos de pacientes, con independencia de factores como edad gestacional, sexo o raza de los niños.

El análisis del perfil de seguridad de nirsevimab no ha revelado ningún hallazgo particularmente preocupante, con un perfil comparable a palivizumab en lactantes a término y en prematuros. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron muy escasos (1,6% vs. 1,8%), y la reacción adversa más frecuente fue la erupción de intensidad leve a moderada (0,7%) que se produce en los 14 días posteriores a la dosis. Además, se notificaron algunos casos de fiebre (0,6%) y reacción en el lugar de la inyección (0,4%), ambos dentro de los 7 días posteriores a la dosis.

Se dispone de una comparación directa con palivizumab en un ensayo controlado de fase 2/3 que enroló pacientes (N= 925) con mayor riesgo de enfermedad grave, incluidos los extremadamente prematuros y aquellos con enfermedad pulmonar crónica o cardiopatía congénita. Sus hallazgos apuntan a una reducción del riesgo de incidencia de infección por VRS atendida médicamente del 40% con nirsevimab en los primeros 5 meses (0,6% vs. 1,0% con palivizumab). Así pues, además de demostrar una eficacia mayor en niños de alto riesgo, la principal ventaja que incorpora nirsevimab es su pauta de dosis única, que puede administrarse antes o durante la temporada de circulación del VRS a todos los lactantes (se puede administrar con el resto de vacunas infantiles) y aporta una protección duradera por periodo de al menos 5 meses, mientras que palivizumab requiere una administración intramuscular al mes durante todo el periodo previsto de riesgo, lo que puede suponer un problema de adherencia, y su uso se restringe principalmente a bebés de alto riesgo nacidos pretérmino (≤ 35 semanas). Aunque alcanzan niveles séricos similares, la capacidad neutralizante de nirsevimab frente al VRS es al menos 50 veces mayor que la de palivizumab.

En definitiva, la administración de nirsevimab parece haber cambiado el paradigma en el manejo estándar de la enfermedad por VRS y, de hecho, desde inicios de octubre de 2023 se han desarrollado amplias campañas de inmunización pasiva en diversas Comunidades Autónomas con este fármaco, con la previsión de que pudiera minimizar el impacto de la enfermedad por VRS en la población pediátrica, reduciendo sustancialmente la carga sanitaria y socio-económica (Fernández-Moriano, 2023). Los resultados preliminares que se van divulgando apuntan a que las previsiones se están cumpliendo: aunque con diferencias por territorios, se han alcanzado coberturas elevadas de inmunización de menores de 6 meses (> 80%), con cifras de reducción de hospitalizaciones por VRS que superan el 70% y alcanzan el 90%. Pese a todo, se espera que la llegada de una vacuna preventiva y su incorporación al calendario vacunal sea la herramienta que contribuya definitivamente a minimizar el impacto de la enfermedad por VRS.

Acción y mecanismo

La nueva vacuna frente al VRS es una vacuna de proteínas recombinantes que contiene dos antígenos F virales estabilizados en conformación prefusión, que representan a los subgrupos A y B del virus. Su mecanismo de acción es compartido con el de otras vacunas: la administración intramuscular de los antígenos virales induce una respuesta inmunitaria basada fundamentalmente en la producción de anticuerpos neutralizantes que bloquean la infección celular por los viriones. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para su administración en dosis única intramuscular, siguiendo las recomendaciones oficiales, para la protección pasiva frente a la enfermedad del tracto respiratorio inferior causada por el VRS en los lactantes desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad tras la inmunización materna durante el embarazo (por transferencia transplacentaria de anticuerpos neutralizantes) y para la inmunización activa de personas de 60 años de edad y mayores para la prevención de la enfermedad por VRS.

Durante la entrada del VRS en las células huésped la proteína de fusión viral trimérica (glicoproteína F) se reorganiza desde una conformación de prefusión a una posfusión, periodo durante el que se fusionan las membranas de la célula viral y del huésped. Los datos estructurales muestran que la conformación F posfusión, frente a la que se han dirigido sin éxito otros candidatos vacunales en investigaciones anteriores, es muy diferente de la conformación de prefusión predominante en los viriones; no obstante, la proteína F prefusión tiene una conformación metaestable que necesita estabilizarse para que sea útil como antígeno vacunal. Además, conviene citar que la proteína F de los subgrupos virales A y B tiene una homología de aproximadamente el 90%, por lo que los anticuerpos neutralizantes frente a ella también muestran cierto grado de neutralización cruzada⁵.

La inmunogenicidad de la vacuna –y la idoneidad de los candidatos antigénicos– fue testada en distintos modelos animales (ratón, rata y macaco) durante el desarrollo preclínico, pudiéndose comprobar tanto la producción dosis-dependiente de anticuerpos neutralizantes tras la administración de una dosis como la protección frente a la infección por el VRS (EMA, 2023).

Aspectos moleculares

Según se ha sugerido, la nueva vacuna se presenta como un liofilizado compuesto en igual proporción por el antígeno glicoproteína F del subgrupo A del VRS (genotipo Ontario) y el antígeno glicoproteína F del subgrupo B del VRS (genotipo Buenos Aires), ambos producidos por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino y estabilizados en conformación prefusión. Estos antígenos carecen de las regiones transmembrana y de los tallos citoplasmáticos.

Ambas proteínas recombinantes han sido diseñadas para trimerizarse mediante la inclusión de un dominio plegable del bacteriófago T4 y se someten a una modificación postraduccional con tres eventos de escisión que eliminan el péptido señal y escinden una secuencia de aminoácidos denominada p27, tras lo cual se generan dos péptidos, designados como F1 y F2, que se unen covalentemente y posteriormente se trimerizan para generar el antígeno F del VRS A o B, ambos con una masa molecular teórica en su forma trimerizada de entre 174 y 196 KDa. El medicamento no incluye adyuvantes.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de la nueva vacuna frente al VRS han sido adecuadamente evaluadas en su indicación y pauta aprobadas en dos ensayos pivotales de fase 3, el estudio 1 –estudio MATISSE– en lactantes desde el nacimiento a cuyas madres se les administró el medicamento y el estudio 2 –estudio RENOIR–, en personas de 60 años de edad y mayores tratadas para conseguir la inmunización activa.

El primero de los estudios tuvo un diseño multicéntrico y multinacional (18 países de los 5 continentes), aleatorizado (1:1), doblemente ciego y controlado por placebo, e incluyó a un total de 7392 mujeres gestantes de menos de 50 años con embarazos únicos sin complicaciones, quienes fueron asignadas al azar al brazo de la vacuna (n= 3695) o al control (n= 3697). Su objetivo primario fue el de evaluar la eficacia vacunal de una dosis única del medicamento –entendida como la reducción del riesgo relativo en el brazo experimental frente a placebo– en la prevención de la enfermedad del tracto respiratorio inferior asociada al VRS⁶ en niños pequeños nacidos de madres que lo recibieron entre las semanas 24 y 36 de gestación; se evaluó en paralelo la incidencia tanto de enfermedad con asistencia médica como de enfermedad grave con asistencia médica, ocurridas en cuatro puntos temporales tras el nacimiento (días 90, 120, 150 y 180).

Las características demográficas y clínicas basales estuvieron equilibradas entre brazos y destacan las siguientes: la raza mayoritaria fue la blanca (65%, frente al 20% de personas de raza negra o afroamericana y 29% de hispana), la mediana de edad fue de 29 años (rango 16-45, solo un 4% tenía menos de 20 años), la mediana de la edad gestacional a la administración fue de 31 semanas (intervalo de 24 a 36 semanas) y la mediana de la edad gestacional del lactante al nacer fue de 39 semanas (intervalo de 27 a 43).

Con datos de 3495 bebés desde el nacimiento y hasta los 6 meses evaluables en el brazo experimental y 3480 en el brazo placebo, los resultados divulgados (Kampmann et al., 2023) ponen de manifiesto una eficacia elevada y estadísticamente significativa favorable a la vacuna frente a enfermedad grave, que alcanzó una protección del 81,8% (IC99,5%: 40,6-96,3) a los 90 días tras el nacimiento (6 casos confirmados en el brazo de la vacuna vs. 33 con placebo). Aunque se reducía ligeramente con el tiempo, esa eficacia protectora se mantuvo en el entorno del 70% tras 6 meses: fue del 73,9% (IC97,6%: 45,6-88,8) a los 120 días (12 vs. 46 casos), del 70,9% (IC97,6%: 44,5-85,9) a los 150 días (16 vs. 55 casos) y del 69,4% (IC97,6%: 44,3-84,1) a los 180 días (19 vs. 62 casos).

Si se consideran todos los casos de enfermedad del tracto respiratorio inferior con asistencia médica causada por el VRS, con independencia de su gravedad, las tasas de eficacia vacunal son algo inferiores, pero también sostenidas en el tiempo: tasa de eficacia del 57,1% (IC99,5%: 14,7-79,8) a los 90 días tras el nacimiento (24 casos confirmados en el brazo de la vacuna vs. 56 con placebo), del 56,8% (IC97,6%: 31,2-73,5) a los 120 días (35 vs. 81 casos), del 52,5% (IC97,6%: 28,7-68,9) a los 150 días (47 vs. 99 casos) y del 51,3% (IC97,6%: 29,4-66,8) a los 180 días (57 vs. 117 casos). Los resultados tras 3 meses, aunque no alcanzaron los criterios prefijados de significación estadística (margen de > 20% en el intervalo) permiten concluir la superioridad de la vacunación materna sobre la no vacunación.

Cabe destacar que se realizó un análisis post-hoc según la edad gestacional materna que reveló que la eficacia vacunal es mayor si se administra más tarde dentro del intervalo admisible del embarazo (de 30 a 36 semanas) en comparación con su administración más al principio del embarazo (de 24 a 30 semanas). Así, se vio que, frente a la enfermedad grave del tracto respiratorio inferior a los 180 días, la eficacia vacunal fue del 78,1% en los niños nacidos de mujeres vacunadas en ese periodo tardío del embarazo frente al 57,2% en el grupo de hijos de vacunadas al principio de la gestación. De forma similar, frente a la enfermedad con asistencia médica –sin considerar gravedad– la eficacia a los 180 días fue del 62,4% y del 30,9%, respectivamente (AEMPS, 2023).

Por su parte, el estudio RENOIR, aún en marcha, tiene un diseño similar, esto es, multicéntrico y multinacional (7 países de 4 continentes), aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, pero difiere en su objetivo primario y el perfil de pacientes incluidos: evaluar en personas de 60 años de edad y mayores la eficacia vacunal en términos de reducción del riesgo relativo del primer episodio de enfermedad del tracto respiratorio inferior asociada al VRS en comparación con placebo en la primera temporada del VRS. Nótese que la definición de enfermedad de vías respiratorias bajas⁷ varía ligeramente respecto al estudio en lactantes.

Un total de 34 284 participantes inmunocompetentes (la inmunodepresión fue un criterio de exclusión) fueron asignados al azar a recibir la nueva vacuna (n= 18 488) o placebo (n= 18 479), estratificados por edad (el 63% tuvieron entre 60 y 69 años, un 32% tuvo entre 70 y 79, y un 5%, 80 o más años). Con un buen equilibrio entre los brazos de tratamiento en cuanto a características basales de los pacientes, es preciso citar que, entre quienes recibieron la vacuna, el 51% eran hombres, el 80% de raza blanca (solo el 12% eran negros o afroamericanos), la mediana de edad se situó en 67 años (rango 59-95 años), y el 52% de los participantes tenía alguna enfermedad crónica preexistente, sobre todo patologías cardiopulmonares estables (16%), en particular asma (9%), EPOC (7%) o insuficiencia cardiaca congestiva (2%).

Los resultados de un estudio intermedio con fecha de corte de julio de 2022 (Walsh et al., 2023) concuerdan con los posteriormente recogidos –1 año de seguimiento– en ficha técnica (AEMPS, 2023) y ambos respaldan una eficacia vacunal estadísticamente significativa para el nuevo medicamento en la reducción de la enfermedad del tracto respiratorio inferior asociada al VRS. Con el mayor seguimiento, se verificó un primer episodio con al menos 2 síntomas en 15 participantes del brazo experimental frente a 43 participantes en el grupo control, lo que se traduce en una eficacia vacunal frente a placebo del 65,1% (IC95%: 35,9-82,0). Esa eficacia fue aún mayor si se consideran los primeros episodios con presencia de al menos 3 síntomas (más severa): se vieron 2 casos en el brazo de la vacuna y 18 en el de placebo, resultando en una protección del 88,9% (IC95%: 53,6-98,7). Los hallazgos apuntan a una eficacia preventiva sustancial desde el día 15 posvacunación.

Desde el punto de vista de la seguridad, la evidencia más robusta disponible deriva de un total de 3682 mujeres embarazadas de 24 a 36 semanas de gestación y de 18 575 personas de ≥ 60 años que han recibido una dosis de la vacuna en estudios de fase 3. En base a ello, el perfil toxicológico del nuevo fármaco puede considerarse benigno, pues no se han detectado señales preocupantes en ninguno de los grupos poblacionales en que se ha aprobado.

De hecho, en las mujeres embarazadas vacunadas y en sus hijos (bebés y niños de hasta 2 años) se registró una tasa de eventos adversos muy similar a la vista con placebo: en el primer mes tras la inyección o el nacimiento su incidencia fue del 14% en las madres y del 37% de los bebés en el grupo experimental, y del 13% y el 35%, respectivamente, el grupo control. En las mujeres vacunadas sobresalen por su frecuencia el dolor en el sitio de administración (41% vs. 10%), cefalea (31% vs. 28%) y mialgia (27% vs. 18%); la mayoría de las reacciones adversas locales y sistémicas (entre las sistémicas destaca la fatiga) fueron de intensidad leve a moderada y remitieron en los 2-3 días posteriores a su aparición. La vacunación no se ha asociado con un mayor riesgo de partos prematuros ni de bajo peso al nacer.

Por último, en la población de adultos mayores de al menos 60 años la reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue dolor en el lugar de vacunación (12%), que sí fue más incidente que con placebo (7%), si bien la notificación de eventos adversos sistémicos fue igual en ambos grupos (27% con la vacuna vs. 26% con placebo); la cefalea y la mialgia también tuvieron una incidencia notable (> 10%), pero similar a placebo. De nuevo, la amplia mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada (solo el 2,3% de pacientes en ambos grupos reportó algún evento adverso grave) y autolimitadas, remitiendo en 1-2 días; de hecho, solo el 1,4% de los pacientes que recibieron la vacuna (vs. 1% con placebo) experimentó algún evento adverso relacionado con la inyección hasta 1 mes posterior.

Aspectos innovadores

La nueva vacuna frente al VRS está basada en la tecnología de proteínas recombinantes: consta de dos antígenos F virales estabilizados en conformación prefusión, que representan a los subgrupos A y B del virus, y que han sido específicamente diseñados para trimerizarse. Comparte, pues, mecanismo de acción con otras vacunas similares aprobadas frente a otros patógenos: la exposición a los antígenos virales induce una respuesta inmunitaria basada fundamentalmente en la producción de anticuerpos neutralizantes que bloquean la infección celular por los viriones. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado en la UE para su administración en dosis única intramuscular, siguiendo las recomendaciones oficiales, para la protección pasiva frente a la enfermedad del tracto respiratorio inferior causada por el VRS en los lactantes desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad tras la inmunización materna durante el embarazo (por transferencia transplacentaria de anticuerpos neutralizantes) y para la inmunización activa de personas de 60 años de edad y mayores para la prevención de la enfermedad por VRS.

La inmunoprotección pasiva en niños pequeños al menos hasta los 6 meses de vida se ha contrastado en un ensayo pivotal de adecuado diseño (fase 3, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado por placebo), en que hasta un total de 3695 embarazadas menores de 50 años recibieron la vacuna. A partir de datos desde el nacimiento de casi 3500 lactantes nacidos de esas mujeres, se observó que, en comparación con los nacidos de madres a quienes se inoculó un placebo (n= 3697), la eficacia vacunal fue estadísticamente significativa. De hecho, alcanzó el 82% frente enfermedad grave de vías respiratorias bajas por VRS a los 3 meses del nacimiento y, a pesar de que se reducía ligeramente con el tiempo, la reducción del riesgo frente a placebo se mantuvo significativa a los 180 días desde el nacimiento, cuando se verificó una eficacia vacunal algo mayor del 69%. Si se consideran todos los casos de enfermedad por VRS que requirieron asistencia médica, con independencia de su severidad, el rango de protección decae hasta el 57% a los 3 meses del nacimiento y al 51% a los 6 meses; pese a no alcanzar significación estadística en el primer punto temporal, se corrobora la superioridad de la vacunación materna sobre la no vacunación.

De modo interesante, un análisis posterior sugirió la conveniencia de vacunar a las madres entre las semanas 30 y 36 del embarazo (cuando hay una mayor transferencia de anticuerpos maternos a través de la placenta), pues se vieron mejores datos de protección frente a enfermedad grave (78% a los 6 meses) que si se las vacunaba entre las semanas 24 y 30 (57%).

Por ciertas experiencias previas con vacunas de virus inactivados, hay consenso entre los expertos en torno a la idea de que esta vacuna basada en proteínas podría no ser adecuada para la inmunización primaria de niños que no han tenido contacto previo con el VRS, ante la posible necesidad de varias dosis y, en especial, por el riesgo de que pudiera asociarse con una mayor gravedad de la enfermedad. En cambio, todas las mujeres embarazadas se habrán expuesto previamente al virus, no previéndose ningún riesgo de empeoramiento de la enfermedad por la vacunación, y, además, la estrategia de vacunar a las gestantes para conseguir una inmunoprotección a corto plazo tras el nacimiento ha sido confirmada para los casos de tétano o tos ferina. Todo ello justifica la conveniencia de la administración de la vacuna durante el embarazo a fin de que haya transferencia de anticuerpos neutralizantes (IgG) frente al VRS a los fetos antes del nacimiento.

Otro amplio estudio pivotal de similar diseño (fase 3, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado por placebo), aún en marcha, ha sustentado su aprobación para la inmunización activa de adultos mayores inmunocompetentes de al menos 60 años de edad (N= 34 284; más de la mitad con alguna enfermedad crónica preexistente). Sus resultados más actualizados ponen de manifiesto una eficacia superior a placebo en la protección frente a la enfermedad por VRS en la primera temporada de exposición al virus. Se verificó un episodio con al menos 2 síntomas en 15 participantes del brazo experimental frente a 43 en el grupo control, lo que se traduce en una eficacia vacunal del 65%; esa eficacia fue aún mayor si se consideran los primeros episodios con presencia de al menos 3 síntomas (más severa), alcanzando el 89% (2 casos confirmados vs. 18 con placebo).

Por otra parte, el perfil toxicológico del nuevo medicamento parece bien caracterizado –en los dos grupos poblacionales contemplados en su indicación– y relativamente benigno, con buena tolerabilidad. En líneas generales la tasa de eventos adversos sistémicos registrados con la vacuna fue similar a placebo tras 1 mes desde la administración o el nacimiento (14% en embarazadas vacunadas, 37% en sus hijos recién nacidos, y 27% en adultos mayores), siendo casi todas las reacciones adversas tanto locales como sistémicas de intensidad leve a moderada y autolimitadas, pues desaparecen tras 1-3 días. En mujeres gestantes las reacciones adversas más frecuentes fueron dolor en el sitio de administración (41%), cefalea (31%) y mialgia (27%), mientras que en los adultos de al menos 60 años predominó también dolor en el lugar de vacunación (12%), todas ellas clínicamente manejables.

En ausencia de comercialización de otras vacunas (en su concepto clásico) específicas frente al VRS, se trata del primer medicamento aprobado y deberá considerarse como la opción preferente para su administración en embarazadas –en el tercer trimestre de gestación y preferiblemente a partir de la semana 30– y adultos de edad avanzada, en quienes favorece una potenciación de los títulos de anticuerpos neutralizantes frente al VRS que permitirá reducir la incidencia y gravedad de la enfermedad de las vías respiratorias inferiores asociada al virus. Puede suponer un cambio importante en la epidemiología de la enfermedad, en especial si llega a incorporarse al calendario vacunal de la vida adulta⁸: puede contribuir sustancialmente a reducir la carga sanitaria y socioeconómica de una enfermedad que causa 1 de cada 10 hospitalizaciones en menores de 5 años y hasta > 270 000 hospitalizaciones anuales de adultos mayores de 60 años en la UE.

No obstante, hay ciertas limitaciones de la evidencia que deben ser tenidas en cuenta, sobresaliendo el hecho de que no se ha establecido aún la necesidad de revacunación, bien en embarazos posteriores o bien tras un cierto periodo de tiempo (incluso repetidamente en cada temporada de circulación del virus) en que se pueda perder la inmunoprotección. Además, hay que recordar que el mayor cambio de paradigma en la lucha contra el VRS lo ha protagonizado nirsevimab, de reciente inicio de comercialización y el cual se está administrando masivamente a niños menores de 6 meses durante la primera temporada de exposición al virus; con una reactogenicidad leve y buen perfil de seguridad, este biofármaco probó en ensayos clínicos una eficacia importante tanto en lactantes moderadamente o muy prematuros (edad gestacional de > 29 semanas) como en lactantes nacidos a término o prematuros tardíos, y en vida real está aportando reducciones muy notables (> 70%) de las hospitalizaciones por bronquiolitis en estos bebés.

Resumen

Tezepelumab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG2λ dirigido de manera específica a la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), impidiendo que ésta interaccione con su receptor heterodimérico (TSLPR): ese bloqueo evita que la TSLP ejerza sus acciones fisiológicas, entre las que se encuentran la inducción de inflamación asociada a una reacción alérgica por activación de los mastocitos y la inducción de la liberación de quimiocinas por los monocitos. En base ello, tezepelumab ha sido autorizado con indicación en el tratamiento de mantenimiento adicional –por vía subcutánea y periodicidad mensual– en adultos y adolescentes a partir de 12 años con asma grave que no están adecuadamente controlados a pesar de la administración de corticosteroides inhalados a dosis altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.

Su eficacia clínica como tratamiento de la exacerbación del asma fue evaluada en un único estudio pivotal de fase 3 y adecuado diseño (aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo), de 52 semanas de duración, donde demostró una superioridad estadística sobre placebo en la reducción de la frecuencia anualizada de ataques graves de asma (variable primaria), que fue del 56% (RR: 0,44; p< 0,001). El beneficio fue mayor en los pacientes con niveles basales > 300 eosinófilos/μl (70% vs. 41% con niveles inferiores) y, entre las principales variables secundarias, el fármaco también fue mejor que placebo en el cambio respecto al nivel basal de la puntuación en distintos cuestionarios relativos al manejo de la enfermedad. Sin embargo, los hallazgos de otro estudio multicéntrico de fase 3 y parecido diseño, en que se evaluó la eficacia del fármaco en la reducción de la dosis necesaria de corticoides orales, ponen de manifiesto que la diferencia entre tezepelumab y placebo no fue estadísticamente significativa (OR: 1,28; p= 0,434), pese a la tendencia numéricamente favorable.

Por otro lado, su perfil de seguridad parece aceptable, siendo la mayor parte de los eventos detectados de intensidad leve o moderada y clínicamente manejables. Un análisis agrupado de los eventos adversos de los estudios con tezepelumab en la pauta aprobada reveló una incidencia de eventos adversos ligeramente inferior en comparación con placebo (75% vs. 77%), siendo los más comunes con el nuevo fármaco: nasofaringitis (20% vs. 19%), infecciones del tracto respiratorio superior (9% vs. 13%), dolor de cabeza (8% en ambos grupos) y asma (7% vs. 16%). Se debe tener presente que la disponibilidad de datos tras un periodo de uso prolongado (> 1 año) es muy limitada, por lo que los estudios poscomercialización deberán analizar algunos riesgos potenciales como los eventos cardiacos y el riesgo de neoplasias.

En definitiva, tezepelumab cuenta con un novedoso mecanismo de acción que, además de asociarse con un positivo perfil de eficacia en la reducción del riesgo de ataques graves de asma y con un perfil de seguridad aparentemente benigno, permite tratar potencialmente a cualquier paciente con asma grave, con independencia de las características fenotípicas de su enfermedad. Por tanto, se posicionará como una innovadora alternativa para los pacientes con asma grave e inadecuada respuesta a otros tratamientos de mantenimiento con indicaciones limitadas a determinados supuestos clínicos, como inflamación de tipo 2 (dupilumab) o eosinofilia (benralizumab y mepolizumab).

Aspectos fisiopatológicos

La versión 5.3 de la Guía Española para el Manejo del Asma¹ define el asma como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con hiperreactividad bronquial y una obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente (GEMA, 2023). Esa reversibilidad de las manifestaciones es precisamente la principal característica diferencial con otras enfermedades crónicas del sistema respiratorio, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Se trata de un problema de salud de elevada prevalencia y, aunque las formas graves de la enfermedad solo suponen el 10% de todos los casos, tiene importantes implicaciones en la esperanza y calidad de vida de las personas afectadas, generando un importante consumo de recursos sanitarios y notables costes sociales. Según la OMS, el asma es la séptima enfermedad más prevalente en el mundo, con cerca de 235 millones de afectados; la cifra de afectados en Europa ronda los 29 millones. Además, supone la quinta causa de muerte en países desarrollados. En España, la prevalencia de síntomas asmáticos se ha mantenido constante en los niños de 13-14 años, mientras que ha sufrido un aumento significativo en el grupo de 6-7 años. En adultos, la prevalencia es inferior a la de países anglosajones y centroeuropeos: se estima que en nuestro país sufren asma aproximadamente el 5% de los adultos y el 10% de niños.

El asma en adultos suele clasificarse, según la gravedad, en cuatro categorías: intermitente, persistente leve, persistente moderada y persistente grave. En los niños se definen dos patrones principales: asma episódica (ocasional o frecuente) y asma persistente (este último siempre considerado como grave). En todos los casos, las manifestaciones clínicas características del asma son: i) obstrucción bronquial reversible, manifestada como episodios recurrentes de disnea, sibilancias, opresión torácica y tos (sobre todo, de noche o de madrugada), que responden a la medicación broncodilatadora; ii) inflamación, por infiltración de la mucosa por eosinófilos activados, descamación de células epiteliales y engrosamiento de la membrana basal por incremento de los depósitos de colágeno y fibronectina; e iii) hiperreactividad bronquial, que se traduce en broncoconstricción, hipersecreción de moco, tos y vasodilatación con extravasación (y el consecuente edema con mayor infiltración de células inflamatorias).

En realidad, el asma no es una enfermedad única, sino un síndrome que comparte manifestaciones similares en apariencia, pero ligadas a diversos mecanismos celulares y biomoleculares. Ha pasado de ser considerada una reacción de hipersensibilidad de tipo I (broncoespasmo desencadenado por la liberación de mediadores tras la desgranulación del mastocito al producirse la reacción alérgeno-IgE específica) a ser interpretada en la actualidad como un proceso inflamatorio crónico de las vías aéreas puesto en marcha por una serie de fac-tores desencadenantes entre los destacan determinadas actividades profesionales, ejercicio físico, infecciones, fármacos (betabloqueantes y AINE, en particular el ácido acetilsalicílico), reflujo gastroesofágico y ciertos factores emocionales.

Sin embargo, con mucho, el factor más frecuentemente desencadenante del asma es la alergia y los alérgenos más comúnmente involucrados en su patogénesis son proteínas de los reinos animal y vegetal, como los procedentes de los ácaros (Dermatophagoides pteronyssinus y D. farinae), los de pólenes (gramíneas), los de árboles (Corylus avellana, Olea sp.), de hongos (Alternaria sp., Aspergillus sp.) o de animales (epitelios y fluidos de gato, perro, etc.).

El asma alérgico comienza con la sensibilización: en individuos con predisposición genética y ante determinadas condiciones ambientales (infección viral, humo de tabaco, etc.), se produce la interacción del antígeno con las células dendríticas y la posterior activación de linfocitos T, que generan citocinas inductoras de la diferenciación y activación de eosinófilos (IL-5), de la expresión de receptores de la IgE en mastocitos y eosinófilos (IL-4), de la expresión en el epitelio de receptores que atraen a los eosinófilos (IL-4) y de la producción y liberación de IgE por células B. Una reexposición al alérgeno produce un episodio agudo o ataque de asma, que generalmente consiste en 2 fases: i) la fase inmediata se caracteriza por la aparición de un espasmo en el músculo liso bronquial como consecuencia de la interacción del antígeno con el mastocito que había expresado y fijado la IgE a sus receptores en la sensibilización, liberando principalmente histamina y leucotrienos C4 y D4 (LTC4 y LTD4), responsables del broncoespasmo; también se liberan otros mediadores (prostaglandina D2, neurocinina A, LTB4) que provocan una migración de células inflamatorias –eosinófilos y monocitos– hacia esa zona anatómica; ii) la fase tardía o respuesta diferida ocurre en un tiempo variable desde la exposición inicial al antígeno (6-8 horas), suele ser nocturna, y es claramente la progresión de una reacción inflamatoria iniciada en la primera fase que conlleva un acúmulo local de eosinófilos; se piensa que los gránulos de los eosinófilos infiltrantes liberan mediadores citotóxicos que afectan al epitelio respiratorio ciliado (Figura 1). En resumen, las principales células inflamatorias implicadas en el asma son los eosinófilos, los linfocitos T y los mastocitos.

En el ataque de asma se produce un desacoplamiento en la relación ventilación-perfusión con un aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno, lo cual implica la disminución de la presión parcial de O2 en sangre y, si la ventilación alveolar no aumenta lo suficiente (el trabajo respiratorio no compensa el aumento de la resistencia y la carga elástica pulmonar ni la menor eficiencia contráctil del diafragma), un aumento de la presión parcial de CO2. En suma, la hipoxemia suele ser moderada y responde favorablemente al aumento de la concentración de oxígeno inspirado. La intensidad de las exacerbaciones es variable, cursando en ocasiones con síntomas leves e indetectables por el paciente y en otras con episodios muy graves que ponen en peligro su vida.

Por la relación existente entre el asma y la atopia, se ha descrito que hasta el 35% de las personas con asma grave sufren dermatitis atópica y hasta la mitad de los afectados de DA padecen asma. Ambas patologías se engloban dentro de las llamadas enfermedades mediadas por inflamación tipo 2. Durante muchos años el asma fue considerada como una patología mediada por una respuesta inmunitaria adaptativa, pero cada vez hay más pruebas de que la inmunidad innata también ejerce un rol importante en las distintas vías implicadas en la fisiopatología de la enfermedad.

Las respuestas inflamatorias tipo 2 en el asma –predominantes en la mayoría de casos– son iniciadas por citocinas como la IL-25, IL-33 o TSLP, llamadas alarminas, secretadas tras la exposición a contaminantes, infecciones o alérgenos. Concretamente, TSLP es una citocina con capacidad para activar a los mastocitos y que promueve la liberación de quimiocinas procedentes de los monocitos que inducen el reclutamiento de células T.

Esas citocinas activan a las células presentadoras de antígenos (dendríticas y NK) para inducir la respuesta inmunitaria adaptativa Th2. Una vez activas, las células Th2 migran hacia el epitelio y la mucosa subepitelial de la vía aérea, donde secretan las citocinas tipo 2, IL-5 e IL-13, que ejercen un papel crucial en la patogénesis y el desarrollo de muchas características de la enfermedad. Además, las alarminas también activan directamente a las células linfoides innatas pulmonares tipo 2 (CLI-2) para que secreten una gran cantidad de IL-5 e IL-13. Una vez estimuladas, esas CLI-2 pulmonares producen pequeñas cantidades de IL-4, aunque no está claro si esto representa una interacción entre los mecanismos inmunitarios innatos y adaptativos.

En consecuencia, las citocinas tipo 2 promueven el reclutamiento de células efectoras (mastocitos, basófilos y eosinófilos) y median la producción de IgE por las células B, un aumento de los niveles de FeNO (fracción exhalada de óxido nítrico) y un incremento de los niveles séricos de periostina. La inflamación eosinofílica en las vías aéreas y la síntesis de IgE son, pues, eventos centrales en el asma tipo 2 y en la patogénesis de las exacerbaciones (Robinson et al., 2017).

Con respecto al tratamiento del asma, su objetivo principal es alcanzar y mantener el control de la enfermedad lo antes posible, además de prevenir las exacerbaciones² y la obstrucción crónica al flujo aéreo, para reducir al máximo su mortalidad.

No obstante, la finalidad inmediata del tratamiento de una crisis es preservar la vida del paciente revirtiendo la obstrucción al flujo aéreo y la hipoxemia (si está presente) de la forma más rápida posible, y posteriormente instaurar o revisar el plan terapéutico para prevenir nuevas crisis. El tratamiento en la exacerbación leve debe incluir la administración de broncodilatadores agonistas β2-adrenérgicos de acción corta (SABA), glucocorticoides orales y oxígeno (si es necesario). Los SABA inhalados son los fármacos broncodilatadores más eficaces y rápidos en el tratamiento de la crisis asmática. Si en las primeras 2 h se constata una evolución favorable (desaparición de síntomas, volumen espiratorio forzado en el primer segundo o VEF1 > 80% del teórico o del mejor valor personal del paciente) y ésta se mantiene durante 3-4 h, no son necesarios más tratamientos. Pero en pacientes no controlados con combinaciones inhaladas de corticosteroides y SABA administradas a demanda, puede recurrirse a combinaciones similares con agonistas β2 de acción prolongada (LABA), como salmeterol, formoterol, vilanterol, etc.

En el tratamiento de mantenimiento a largo plazo del asma se distinguen varios escalones terapéuticos de complejidad creciente, que deben individualizarse en base a la respuesta y el nivel de control que manifieste el paciente, siendo necesaria una evaluación clínica periódica para determinar si se cumplen los objetivos clínicos. En todos los escalones de tratamiento, los corticosteroides inhalados (CSI) son de elección para el control a largo plazo del asma, a dosis crecientes según la gravedad del cuadro asmático, y empleándose junto con un LABA en los casos más graves. Además, a estos puede asociarse tiotropio (anticolinérgico) y/o un antagonista de los receptores de leucotrienos (montelukast) y/o administrar corticosteroides orales (CSO) si la gravedad de la patología así lo recomienda. En todos los escalones se pueden administrar a demanda agonistas β2-adrenérgicos de acción corta.

El uso de glucocorticoides sistémicos (CSO) acelera la resolución de las exacerbaciones. Excepto en crisis muy leves, deben administrarse siempre, especialmente si: a) no se consigue una reversión de la obstrucción de las vías respiratorias con SABA; b) el paciente estaba tomando ya CSO; c) el paciente no controlado ha probado sin éxito otras opciones terapéuticas; d) existen antecedentes de exacerbaciones previas que requirieron CSO.
Aunque son moderadamente eficaces para el control de la mayoría de los casos de enfermedad moderada-grave, es importante señalar que el uso prolongado de corticoides sistémicos suele asociarse con efectos adversos en diversos órganos, en ocasiones severos, por lo que existe una necesidad de desarrollar tratamientos que puedan emplearse con anterioridad en pacientes cuya patología no es tan grave como para requerir corticoterapia sistémica, previniendo los riesgos de ésta.

En esa línea, los anticuerpos monoclonales han abierto recientemente un importante capítulo en el tratamiento de mantenimiento del asma grave. Básicamente, los fármacos biológicos ya autorizados contemplan las siguientes vías inmunofarmacológicas:

• El bloqueo de la producción o actividad de la IL-5 (que también juega un papel relevante en la inflamación de tipo 2, sobre todo promoviendo la liberación de eosinófilos desde la médula ósea): benralizumab, mepolizumab y reslizumab. Están autorizados como tratamiento adicional en pacientes adultos con asma grave no controlada eosinofílica.
• Impedir la unión de la IgE a sus receptores en los mastocitos y basófilos (inhibiendo la reacción de hipersensibilidad y la cascada inflamatoria): omalizumab. Ha sido autorizado como tratamiento adicional en asma alérgica persistente grave mediada por IgE.

-Bloqueo de la señalización molecular mediada por la interacción entre la IL-4 y su receptor de tipo I (IL-4Rα/γc) y la señalización de IL-4 e IL-13 a través del receptor de tipo II (IL-4Rα/IL-13Rα): dupilumab. Se encuentra autorizado con indicación en el tratamiento de mantenimiento del asma grave con inflamación de tipo 2 con eosinofilia y/o FeNO elevada³.

Es preciso recordar que el asma grave no controlada se define como aquella que persiste mal controlada⁴ a pesar de recibir tratamiento con una combinación de CSI a dosis elevadas junto con un LABA en el último año, o bien CSO durante al menos 6 meses del mismo periodo. En nuestro medio, la prevalencia de pacientes con asma grave no controlada es aproximadamente del 4% del total de la población asmática (algunos autores hablan de falta de control en hasta el 45% de pacientes con asma grave). Entre ellos, el asma eosinofílica –caracterizada por la presencia de altos niveles de eosinófilos en biopsias bronquiales y esputo a pesar de dosis altas de corticosteroides– representa aproximadamente el 25% de los casos (y el 40-60% de todos los casos de asma).

Finalmente, la inmunoterapia con alérgenos específicos es un tratamiento de mantenimiento indicado en el asma alérgica bien controlada, siempre que se haya demostrado una sensibilización mediada por la Ig E frente a aeroalérgenos comunes, y se utilicen extractos bien estandarizados.

Acción y mecanismo

Tezepelumab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG2λ dirigido de manera específica a la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), impidiendo que esta alarmina interaccione con su receptor heterodimérico (TSLPR). El bloqueo de la TSLP por parte de tezepelumab impide que ésta ejerza sus acciones, entre las que se encuentran la inducción de inflamación asociada a una reacción alérgica por activación de los mastocitos y la inducción de la liberación de quimiocinas por parte de los monocitos. En base a este mecanismo, tezepelumab ha sido autorizado en la UE con indicación en el tratamiento de mantenimiento adicional, en una inyección por vía subcutánea cada 4 semanas, en adultos y adolescentes a partir de 12 años con asma grave que no están adecuadamente controlados a pesar de la administración de corticosteroides inhalados a dosis altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.

La elevada afinidad de tezepelumab por la TSLP se ha podido comprobar en estudios in vitro, en los que la afinidad por la TSLP humana estuvo en el rango sub-nanomolar (KD = 15,8 pM).

Aspectos moleculares

Tezepelumab es un nuevo anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG2λ que bloquea específicamente la TSLP, impidiendo que ésta se una a su receptor (TSLPR). Se produce en línea celular de ovario de hámster chino (CHO) mediante la tecnología del ADN recombinante. Su peso molecular es de aproximadamente 147 KDa (144 KDa para la molécula sin glicosilar).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de tezepelumab como tratamiento de mantenimiento en la prevención de la exacerbación del asma han sido evaluadas en dos ensayos clínicos, de los cuales se consideró pivotal un estudio de fase 3, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo en el que el fármaco (dosis de 210 mg) se administró por vía subcutánea cada 4 semanas a 1061 pacientes con asma grave no adecuadamente controlado durante un periodo total de tratamiento de 52 semanas (estudio NAVIGATOR). El objetivo principal fue la eficacia del nuevo fármaco en términos del cambio en la tasa anualizada de ataques de asma respecto a placebo, mientras que entre los objetivos secundarios clave se consideraron el cambio respecto al periodo basal en la VEF1 antes de administrar un broncodilatador, y el cambio en la puntuación de los cuestionarios validados AQLQ(S)+12⁵, ACQ-6⁶ y Asthma Symptom Diary⁷ (ASD).

Los pacientes incluidos debían tener entre 12 y 80 años, un historial de asma de al menos 1 año, con un tratamiento establecido durante > 3 meses de una dosis media o alta de un corticoide inhalado (equivalente a ≥ 500 μg de propionato de fluticasona) y al menos otro tratamiento adicional de mantenimiento (por ejemplo, un LABA, un antagonista del receptor de leucotrienos o teofilina). Se excluyeron pacientes con otras enfermedades pulmonares de importancia, como EPOC o fibrosis quística, y con otras enfermedades graves no controladas. Sus características demográficas y clínicas basales estuvieron adecuadamente distribuidas entre los dos grupos de tratamiento: destaca una edad media de 49,5 años, una mayoría de mujeres (64%) y de raza blanca (62%), así como un valor de VEF1 antes de administrar un broncodilatador (pre-BD VEF1) similar en ambos grupos: 1830 l en el de tezepelumab y de 1851 l en el de placebo.

Según los resultados publicados del estudio pivotal (Menzies-Gow et al., 2021), tezepelumab redujo de manera estadísticamente significativa la proporción de ataques graves de asma en un 56% respecto a placebo (razón de tasas o rate ratio: 0,44; IC95% 0,37-0,53; p< 0,001); distintos análisis de sensibilidad sustentan este resultado. Tal reducción de la frecuencia de crisis fue superior (del 70%) en aquellos pacientes con niveles basales de eosinófilos más altos (> 300 células/μl) respecto a los que mostraban niveles inferiores (41%). Además, la proporción de pacientes que no experimentó ningún ataque grave de asma durante el periodo de 52 semanas fue superior en el brazo de tezepelumab (54,2% vs. 38,6%; OR: 1,93; IC95% 1,51-2,47).

En relación con las variables secundarias, tezepelumab también obtuvo resultados estadísticamente significativos a su favor frente a placebo tras 1 año de tratamiento:

• Los pacientes tratados con el fármaco experimentaron un incremento de 0,23 l en el valor de pre-BD VEF1, frente a un aumento de 0,10 l con placebo (diferencia: +0,13 l; IC95% 0,08-0,18; p< 0,001).
• En la puntuación del cuestionario AQLQ(S)+12, tezepelumab indujo una mejora superior a placebo (+1,48 vs. +1,14 puntos), con una diferencia media estimada por mínimos cuadrados de +0,33 puntos (IC95% 0,20-0,47; p< 0,001). El 78% de los pacientes tratados con el nuevo fármaco vs. el 72% de los que recibieron placebo experimentaron una mejora clínicamente significativa, de ≥ 0,5 puntos respecto a la puntuación basal (razón de probabilidad u odds ratio: 1,36; IC95% 1,02-1,82).
• Respecto a la puntuación del ACQ-6, tezepelumab la redujo en mayor medida que placebo (-1,53 vs. -1,20), con una diferencia de -0,33 puntos (IC95% -0,46, -0,20; p< 0,001). La tasa de respuesta clínicamente significativa (≥ 0,5 puntos respecto a la puntuación basal) también fue superior en el grupo de tezepelumab: 86% vs. 77% (OR: 1,99; IC95%: 1,43-2,76).
• Tezepelumab también se asoció con una mejora en la puntuación del cuestionario ASD en comparación con placebo (-0,70 vs. -0,59 puntos), con una diferencia de -0,11 puntos entre grupos (IC95% -0,19, -0,04; p= 0,004).

Estos positivos resultados se ven apoyados por los del estudio PATHWAY de búsqueda de dosis (Corren et al., 2017), un ensayo de fase 2b, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, también de 52 semanas de duración y en pacientes con asma grave inadecuadamente controlado, en el que se utilizó la misma variable principal que en el pivotal. De nuevo, tezepelumab indujo una reducción estadísticamente significativa del riesgo de ataques graves de asma en comparación con placebo, del 71%, 62% y 66% para las dosis mensuales de 210 mg y 70 mg y la dosis bisemanal de 280 mg, respectivamente (p< 0,001 en los tres casos).

Adicionalmente, se presentaron los hallazgos de un ensayo de soporte en el que se estudió la eficacia y la seguridad de tezepelumab en su pauta aprobada a fin de reducir la necesidad de administrar corticoides por vía oral en adultos. Este estudio SOURCE fue un fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, que aleatorizó (1:1) a 150 pacientes que recibían previamente una dosis de entre 7,5 y 30 mg de prednisona o prednisolona (u otro corticoide en una dosis equivalente) para recibir tezepelumab o placebo durante 48 semanas. Sus resultados (Wechsler et al., 2022) revelan una asociación de tezepelumab con una probabilidad numéricamente superior de conseguir una reducción de la dosis requerida de corticoides orales, pero que no alcanzó significación estadística frente a placebo (OR: 1,28; IC95% 0,69-2,35; p= 0,434).

De cara al análisis de seguridad, se dispone principalmente de los datos de 1336 participantes aleatorizados a los grupos de tezepelumab 210 mg/4 semanas (n= 665) o placebo (n= 669) que recibieron al menos una dosis; la duración media de la exposición al fármaco experimental fue de 350 días, con el 93% de los pacientes que fueron tratados al menos 48 semanas. En ese contexto, la incidencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos, incluso ligeramente superior en el de placebo (74,6% vs. 76,5%). Las reacciones adversas más comunes entre quienes recibieron tezepelumab fueron: nasofaringitis (19,5% vs. 19,1% con placebo), infecciones del tracto respiratorio superior (9,3% vs. 13,3%), dolor de cabeza (7,8% vs. 7,5%) y asma (7,4% vs. 15,7%). Aunque no se dispone de datos agrupados relativos a la intensidad de estos eventos, en el estudio pivotal la incidencia de eventos adversos graves fue menor con el fármaco (6,6% vs. 11,1% con placebo).

Las infecciones graves han sido consideradas en el EPAR como un evento de especial interés, si bien su incidencia fue en general baja en ambos grupos (≈2%); no se reportaron casos de infecciones oportunistas ni de infestaciones por helmintos. Respecto a otros posibles eventos graves –que en general presentaron una incidencia ligeramente superior en los pacientes que recibieron placebo (8,6% vs. 13,0%)–, en los estudios clínicos no ocurrió ningún caso de anafilaxia o reacciones alérgicas graves asociadas a tezepelumab, siendo la frecuencia de eventos de hipersensibilidad similar en ambos grupos de tratamiento (≈8,5%). De forma similar, la incidencia de anticuerpos anti-fármaco fue baja tanto en el estudio pivotal (1,9% con tezepelumab y 3,8% con placebo) como en el estudio de soporte (2,2% vs. 9,4%), sin prácticamente describirse anticuerpos neutralizantes (un solo caso en cada grupo del estudio pivotal); en cualquier caso, nada apunta a que la inmunogenicidad altere el perfil de seguridad benigno de tezepelumab.

Aspectos innovadores

Tezepelumab es un nuevo anticuerpo monoclonal dirigido de manera específica frente a la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), a la que se une e impide que interaccione con su receptor heterodimérico (TSLPR). El bloqueo de la TSLP evita que esta citocina ejerza sus acciones fisiológicas: reduce así la inducción de inflamación asociada a una reacción alérgica por activación de los mastocitos y la liberación de quimiocinas por parte de los monocitos. En base a este mecanismo, el medicamento ha sido autorizado con indicación en el tratamiento –por vía subcutánea– de mantenimiento adicional en adultos y adolescentes a partir de 12 años con asma grave que no están adecuadamente controlados a pesar de la administración de corticosteroides inhalados a dosis altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.

Su eficacia clínica fue contrastada principalmente en un estudio pivotal de adecuado diseño (fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y 52 semanas de duración) que tuvo por objetivo principal evaluar el cambio en la tasa anualizada de ataques de asma. Sus resultados evidencian una superioridad estadística de tezepelumab sobre placebo al reducir la frecuencia de ataques graves de asma en un 56% (RR: 0,44; p< 0,001), mostrando un beneficio incluso mayor en los pacientes con altos niveles basales de eosinófilos (> 300/μl), en quienes esa reducción alcanza el 70% (vs. 41% en pacientes con niveles inferiores). Asimismo, más de la mitad de los pacientes tratados con el fármaco estuvo libre de crisis graves de asma durante el año de tratamiento (54% vs. 39% con placebo). En las principales variables secundarias de eficacia, consistentes en el cambio en la puntuación en distintos cuestionarios relativos al manejo de la enfermedad respecto al nivel basal, tezepelumab también fue superior a placebo.

Adicionalmente, los resultados del estudio de soporte PATHWAY (de fase 2b, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo) sustentan la eficacia de tezepelumab mostrada en el estudio pivotal: se vio una reducción estadísticamente significativa del riesgo de ataques graves de asma del 71% respecto a placebo con la dosis mensual aprobada de 210 mg (p< 0,001).

Si bien no se dispone de comparaciones directas con otros tratamientos biológicos indicados en el manejo de mantenimiento del asma moderada-grave (lo que representa una limitación de la evidencia disponible), se han llevado a cabo algunas comparaciones indirectas –con menor robustez intrínseca– que sugieren que tezepelumab parece contar con una eficacia similar a dupilumab y superior a mepolizumab y benralizumab en la reducción del riesgo de ataques agudos. Por ejemplo, un metaanálisis (Nopsopon et al., 2023) reveló que tezepelumab se asocia con menor riesgo de exacerbación del asma respecto a benralizumab (riesgo relativo o RR: 0,63) y con un mayor grado de mejoría en VEF1 respecto a mepolizumab y benralizumab, mientras que la eficacia respecto a la mejora en pre-BD VEF1 fue similar a dupilumab. En esa línea, otra revisión sistemática y metaanálisis (Pitre et al., 2023) puso de manifiesto que tezepelumab y dupilumab se asocian con un menor riesgo de exacerbaciones frente a placebo, de magnitud similar (33% para tezepelumab y 32% para dupilumab). Tampoco hubo diferencias significativas entre tezepelumab y dupilumab en otro metaanálisis (Ando et al., 2022) en la mejora de la tasa anualizada de ataques de asma y en los niveles de pre-BD VEF1, aunque tezepelumab sí fue superior a dupilumab en el subgrupo de pacientes con menor recuento de eosinófilos (< 150 células/μl) (RR: 0,53).

En términos de conveniencia, la administración por vía subcutánea es también la empleada en el caso de benralizumab, mepolizumab o dupilumab. La pauta de administración cada cuatro semanas no difiere sustancialmente de las indicadas con estos otros tratamientos: las tres primeras dosis de benralizumab se administran también cada cuatro semanas y, posteriormente, cada ocho; mepolizumab se administra cada cuatro semanas; y dupilumab se administra cada dos semanas.

Por otra parte, la eficacia de tezepelumab en la reducción de la necesidad de corticoides por vía oral se evaluó en pacientes adultos en un estudio fase 3 de adecuado diseño (aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico): se hizo patente una tendencia numéricamente favorable, pero sin significación estadística frente a placebo en la reducción de la dosis de corticoides orales recibida (OR: 1,28; p= 0,434), por lo que no se puede concluir que haya un beneficio en ese sentido con tezepelumab.

En cuanto a los aspectos de seguridad del nuevo fármaco, su perfil toxicológico parece bien definido y aceptable, en línea con otros anticuerpos monoclonales usados en asma grave: se reportó una frecuencia de eventos adversos similar –e incluso ligeramente inferior– a placebo (75%) y una mayoría de ellos de intensidad leve o moderada y clínicamente manejables. En su pauta aprobada, los eventos adversos más comunes asociados a tezepelumab fueron nasofaringitis (20% vs. 19% con placebo), otras infecciones del tracto respiratorio superior (9% vs. 13%), dolor de cabeza (8%) y asma (7% vs. 16%). De modo interesante, los considerados graves fueron escasos (9%) y menos frecuentes que con placebo (13%). El plan de gestión de riesgos incluido en el EPAR no ha identificado ningún riesgo de importancia, pero se destacan como riesgos potenciales –en relación con el mecanismo de acción del fármaco– la posibilidad de infecciones graves (aunque tuvieron una baja incidencia general en ambos grupos, en torno al 2%), de eventos cardiacos graves y de desarrollo de neoplasias, pues se debe tener en cuenta que la disponibilidad de datos de uso prolongado (> 1 año) es muy limitada.

En definitiva, tezepelumab es un nuevo fármaco biológico con un mecanismo de acción que inaugura una ruta terapéutica en asma. Aunque persisten algunas incertidumbres relativas a su uso a largo plazo en el marco de una enfermedad crónica, se asocia a un perfil de seguridad benigno y a una eficacia mayor que placebo en la reducción del riesgo de ataques de asma en tratamientos de al menos 1 año, permitiendo tratar potencialmente a cualquier paciente con asma grave con independencia de las características fenotípicas de su enfermedad. A expensas de la publicación de su IPT, todo apunta a que se va a posicionar como una nueva alternativa para los pacientes con asma grave que tengan una inadecuada respuesta a otros biológicos de mantenimiento, como dupilumab, benralizumab o mepolizumab, los cuales tienen indicaciones limitadas a supuestos clínicos como demostración de inflamación de tipo 2 (dupilumab) o eosinofilia (benralizumab y mepolizumab), pero no parece que vaya a mejorar los resultados clínicos de dupilumab.

Resumen

Voclosporina es un nuevo inhibidor de la calcineurina de estructura prácticamente idéntica a su predecesor ciclosporina A, pero más potente que esta y con un régimen posológico más flexible que no hace necesaria la monitorización de sus niveles plasmáticos. Mediante la inhibición dosis-dependiente de calcineurina, voclosporina inhibe reversiblemente la función de los linfocitos T, incluida la producción y liberación de citocinas: entre otras acciones, bloquea la expresión de IL-2 y otras respuestas inmunitarias mediadas por células T, lo que se traduce en la estabilización –inhibición de apoptosis– de los podocitos a nivel renal. En base a ello, el medicamento ha sido aprobado en la UE para el tratamiento por vía oral (dos veces al día, separadas al menos 8 h entre sí) de pacientes adultos con nefritis lúpica (NL) activa de clase III, IV o V (incluidas las clases mixtas III/V y IV/V) en combinación con micofenolato de mofetilo.

La eficacia de voclosporina por vía oral se ha estudiado en dos ensayos clínicos prospectivos, controlados y de fase 3: el estudio principal AURORA-1 (N= 357), aleatorizado (1:1), doble ciego, multicéntrico y de grupos paralelos, que incluyó a pacientes con nefritis lúpica de clases III o IV (asociadas o no a clase V) o de clase V pura, y el estudio de extensión AURORA-2, con pacientes que habían completado el primero y aceptaron enrolarse en el segundo.
En el estudio AURORA-1, voclosporina se mostró significativamente superior a placebo en términos de la variable principal, una medida compuesta de respuesta renal a las 52 semanas que incluye un límite de proteinuria (predictor de la función renal a largo plazo): la tasa de respuesta completa fue del 41% en el grupo de voclosporina frente al 23% con placebo, con una magnitud de la diferencia de 18,3 puntos porcentuales que puede considerarse moderada. Sin embargo, no se hallaron diferencias reseñables entre tratamientos con respecto a su impacto en la calidad de vida relacionada con la salud.

Por su parte, el estudio AURORA-2 –con diseño doble ciego y de brazos paralelos de voclosporina (n= 116) y placebo (n= 100)–, cuyo objetivo primario fue evaluar la seguridad y tolerabilidad del fármaco durante un periodo de tratamiento total de 36 meses, no ofrece una comparación verdaderamente aleatoria y sus resultados de eficacia deben considerarse descriptivos. Al final del estudio, se verificó respuesta renal completa en el 51% de los pacientes tratados con voclosporina vs. 39% con placebo, aunque este aumento de 12 puntos no alcanzó significación estadística.

El perfil de seguridad de voclosporina está en línea con lo conocido para otros inhibidores de calcineurina, como ciclosporina. Así, en tratamientos de 1 año casi todos los pacientes notifican eventos adversos, siendo los más frecuentes vs. placebo las infecciones (62% vs. 55%) y las reacciones adversas digestivas (45% vs. 35%), mayoritariamente leves-moderados en intensidad. Entre los graves (que afectan al 23% de quienes reciben el nuevo fármaco vs. 19% con placebo) predomina la aparición de infecciones (10%), el daño renal agudo (3%) y la hipertensión (2%), que conducen a una tasa de interrupción del tratamiento no desdeñable (13%).

Voclosporina es el primer inhibidor de calcineurina disponible en España con indicación específica en NL, una enfermedad grave que se asocia a un riesgo alto de enfermedad renal en estadio terminal y de mortalidad, frente a la cual ya hay opciones farmacológicas eficaces. Se trata de un medicamento sin novedad en el plano mecanístico que permitirá el control de la proteinuria (indicativo de reducción del daño renal) y aportará un beneficio clínico moderado con un perfil de seguridad aceptable, y que ya está incluido en varias guías clínicas nacionales e internacionales como alternativa terapéutica en NL, siempre adicionado a micofenolato y glucocorticoides en pacientes con funcionalidad renal no muy deteriorada.

En cualquier caso, no parece que vaya a suponer una modificación de la terapéutica actual, en línea con las consideraciones emitidas por agencias reguladoras como la francesa o la alemana, que establecen que voclosporina no supone una mejora suficiente en el tratamiento de su indicación o que no hay pruebas sólidas de un beneficio extra con su adición a micofenolato respecto del tratamiento estándar.

Aspectos fisiopatológicos

El lupus eritematoso sistémico (en adelante, LES) es referido habitualmente entre las diversas enfermedades autoinmunes sistémicas, esto es, se trata de una patología crónica y debilitante provocada por una reacción anómala del sistema inmunitario del paciente frente a estructuras normales del propio organismo y capaz de afectar a varios órganos y/o tejidos, con amplia heterogeneidad en su presentación clínica (Figura 1).

LES son las cutáneas, pero también son muy comunes la astenia y las artralgias; incluso pueden aparecer con alta frecuencia una artritis intermitente (afecta especialmente a las manos, pero también a otras articulaciones) y una alteración visceral dispersa que puede afectar a cualquier órgano, desde el riñón, en forma de glomerulonefritis, hasta el sistema nervioso central o los aparatos cardiovascular, pulmonar o digestivo.

La prevalencia del LES es notablemente superior en mujeres, aunque con diferencias entre grupos de edad, lo que hace presumir que al menos hasta cierto grado existe en la etiopatogenia de la enfermedad un componente hormonal relacionado con los estrógenos. Además, la enfermedad suele tener una presentación bimodal: la mayoría de los casos se da en torno a los 30 años y otro pico menor en torno a los 55 años. Se estima que la enfermedad afecta a alrededor de 100 000 personas en España (85% mujeres) y solo el 3-5% de los pacientes con LES cuenta con otros miembros familiares afectados.

El pronóstico de la enfermedad, cuya evolución depende fundamentalmente de la afectación aguda (peor cuanto más precoz) y crónica (daño acumulado)¹, ha cambiado sustancialmente en las últimas décadas: si bien la supervivencia a los 5 años desde el diagnóstico rondaba el 50% en 1955, actualmente alcanza el 95% a los 5 años y el 93% a los 10 años.

Para un mayor conocimiento sobre los criterios que dirigen el diagnóstico diferencial² de la enfermedad y otros aspectos clínicos, incluidas las opciones de abordaje farmacológico disponibles frente al LES, se recomienda consultar otro artículo recientemente publicado en Panorama Actual del Medicamento (Caballero, 2023). A grandes rasgos, para alcanzar el objetivo terapéutico de reducir el número y la duración de los brotes (evitar el daño agudo con un control del proceso inflamatorio crónico que minimice los efectos deletéreos a largo plazo) y atenuar la pérdida y/o destrucción de tejidos con la menor toxicidad posible suele recurrirse a antiinflamatorios no esteroideos, corticosteroides, inmunosupresores clásicos (azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, etc.), inmunomoduladores (como la hidroxicloroquina), y, en los casos moderados o graves, a fármacos biológicos tales como belimumab o el más recientemente introducido anifrolumab.

Entre las principales complicaciones –más graves– de la enfermedad sobresale la nefritis lúpica (en adelante, NL), que acontece en casi un tercio de los pacientes (31%), quienes tendrán un mayor riesgo de afectación grave de la funcionalidad renal a largo plazo: puede provocar lesiones crónicas en los riñones y determina que los pacientes con NL tengan un riesgo hasta 6 veces mayor de mortalidad respecto a sujetos sanos. Puede llegar a afectar a hasta la mitad de los pacientes adultos con LES, con un predominio eminentemente femenino (85%) y una media de edad al diagnóstico de unos 28 años en nuestro país. En Europa, algunos estudios epidemiológicos han estimado una prevalencia de NL de entre 0,4 y 1,4 por cada 10 000 habitantes, habiéndose descrito una amplia variabilidad epidemiológica según regiones y razas o etnias, con mayor probabilidad de padecerla (también con mayor gravedad de sus complicaciones), por ejemplo, entre las personas con LES de raza negra (afroamericanos) e hispanos y menor entre personas de raza blanca/caucásica (10-20%).

Desde el punto de vista clínico, la NL comprende un amplio espectro de lesiones vasculares, glomerulares y tubulointersticiales. El daño renal a menudo se traduce en proteinuria (signo patognomónico) y/o hematuria de muy distintos grados³, asociadas a una funcionalidad disminuida del órgano que se evidencia en un aclaramiento renal y una tasa de filtración glomerular estimada (TFGs) patológicamente disminuidas. De hecho, se estima que un 10-30% de los pacientes con NL desarrollan nefropatía en estadio terminal, que se asocia con un riesgo de mortalidad aumentado en > 25 veces respecto a la población general.

Se ha establecido una clasificación internacionalmente aceptada de 6 clases o estadios de NL en función de su severidad⁴, que determina su pronóstico y tratamiento. En cualquier caso, la evolución típica de la NL se caracteriza por periodos de quiescencia de la enfermedad en que se intercalan reagudizaciones activas que provocan una pérdida acumulativa de nefronas y un deterioro progresivo de la función renal. Si bien la supervivencia a 10 años puede ascender desde el entorno del 50% hasta el 95% si se consigue la remisión completa de la NL (reducciones de la proteinuria por debajo de 0,5-0,7 g/24 h se asocian con mejoras en la supervivencia renal), entre 1 y 3 de cada 10 pacientes con NL progresan a enfermedad renal terminal al cabo de los 10 años desde el diagnóstico.

El enfoque actual de tratamiento de la NL se ha mantenido prácticamente sin cambios durante los últimos 10 años y se dirige a mejorar la supervivencia, preservar a largo plazo la función renal, prevenir los brotes de la enfermedad, minimizar la toxicidad del tratamiento y mejorar la calidad de vida del paciente. Se suele buscar una reducción rápida de la proteinuria (implica daño renal), pues, si no se resuelve, el daño renal se vuelve permanente. Las reducciones de la proteinuria por debajo de 0,5-0,7g/24h se asocian con mejoras en la supervivencia renal.

El abordaje estándar se basa en la administración de dosis altas de inmunosupresores: en concreto, de corticosteroides combinados con el uso fuera de indicación de otros fármacos como micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida o azatioprina⁵. Hasta ahora, los inhibidores de calcineurina comercializados en España (tacrólimus y ciclosporina) se usaban excepcionalmente en caso de intolerancia o refractariedad a los anteriores, bien solos o combinados con otros inmunosupresores, pero requieren de la monitorización de sus niveles plasmáticos, por el riesgo de hipertensión y de efectos vasomotores renales agudos como toxicidades más frecuentes. Además, siempre que no existan contraindicaciones de uso, en todos los pacientes se recomienda adicionar la hidroxicloroquina, que es capaz de reducir el riesgo de exacerbaciones renales y mejora la supervivencia, y también terapia nefroprotectora con fármacos bloqueantes del sistema renina-angiotensina y/o fármacos anti-aldosterona. Más recientemente (2021) se ha aprobado en la UE belimumab para su uso en combinación con terapias inmunosupresoras de base para el tratamiento de pacientes adultos con NL activa.

En cuanto a las estrategias terapéuticas, hasta hace poco se diferenciaba categóricamente entre las fases de inducción (con dosis altas de corticoides más ciclofosfamida o micofenolato) y de mantenimiento (con dosis más bajas de inmunosupresores para mejorar la tolerabilidad, evitando la ciclofosfamida), pero hoy en día ese concepto está más en debate, usándose los tratamientos de forma continuada en ambas fases. A pesar de que las opciones disponibles han reducido la morbimortalidad de la NL, hasta la mitad de los afectados no consigue un control completo de la enfermedad y evoluciona a una afectación renal terminal, por lo que es deseable disponer de nuevos tratamientos que sean más dirigidos y seguros, permitiendo mitigar la conocida toxicidad a largo plazo de los regímenes de tratamiento estándar a base de corticoides y otros inmunosupresores⁶.

Acción y mecanismo

Voclosporina es un nuevo inhibidor dosis-dependiente de la calcineurina, más potente que su antecesor ciclosporina⁷. Habida cuenta de que la calcineurina es una fosfatasa dependiente de calcio/calmodulina (cuya actividad determina un aumento de los niveles de Ca2+ intracelular) necesaria para la inducción de la producción y proliferación de linfocinas en los linfocitos T, se comprende que la actividad inhibitoria de voclosporina sobre esa enzima se traduce en un efecto inmunosupresor: voclosporina inhibe la proliferación de linfocitos, la producción de citocinas y la expresión de antígenos de superficie para la activación de linfocitos T. En base a ello, el medicamento ha sido aprobado para el tratamiento por vía oral (dos veces al día, separadas al menos 8 h entre sí) de pacientes adultos con nefritis lúpica (NL) activa de clase III, IV o V (incluidas las clases mixtas III/V y IV/V) en combinación con micofenolato de mofetilo.

Algunos estudios han sugerido que la inhibición de la calcineurina se puede traducir en un efecto protector en los podocitos⁸ renales a través de la estabilización del citoesqueleto y la inhibición de la apoptosis de estas células. Por el contrario, aunque con cierta actividad, no parece que induzca una prolongación del intervalo QT del electrocardiograma clínicamente relevante.

También se ha postulado que voclosporina presenta ciertas ventajas respecto a los otros inhibidores de calcineurina –ciclosporina y tacrólimus–, referidas fundamentalmente a un balance farmacocinético/farmacodinámico predecible que permite un régimen posológico más flexible sin necesidad de monitorizar sus niveles plasmáticos, una mayor potencia inhibitoria sobre la calcineurina (2-4 veces mayor que la ciclosporina A) y un perfil metabólico mejorado que potencialmente resulta en una menor incidencia de efectos adversos (EMA, 2022).

Aspectos moleculares

El nuevo principio activo, de estructura peptídica, tienen un complejo nombre químico, el de ciclo{[(6E)-(2S,3R,4R)-3-hidroxi-4-metil-2-(metilamino)-6,8-nonadienoil]-L-2-aminobutiril-N-metil-glicil-N-metil-L-leucil-L-valil-N-metil-L-leucil-L-alanil-D-alanil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-valil}, que se corresponde con la fórmula C63H111N11O12 y un peso molecular relativo de 1214,6 g/mol.

La estructura de voclosporina es prácticamente idéntica a la de ciclosporina (Figura 2), salvo por una modificación en la región del aminoácido 1, la cual se cree que cambia su unión a la calcineurina, aumenta su potencia inhibitoria y altera su perfil de metabolismo⁹. En cualquier caso, no se considera un profármaco, ni un enantiómero, ni un complejo ni una sal de ciclosporina.

La molécula de voclosporina, como la de ciclosporina, exhibe estereoisomería por la presencia de hasta 12 centros quirales y un doble enlace C=C. El principio activo, que consiste en una mezcla de isómeros E (trans) y Z (cis), se presenta como un sólido de color blanco o blanquecino, prácticamente insoluble en agua (en cambio, ampliamente soluble en diversos solventes orgánicos); en su forma hidrato cristalina tiene un carácter ligeramente higroscópico.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad de voclosporina por vía oral han sido contrastadas en dos ensayos clínicos prospectivos, controlados y de fase 3: el estudio principal AURORA-1, que incluyó a pacientes con nefritis lúpica de clases III o IV (asociadas o no a clase V) o de clase V pura, y el estudio de extensión AURORA-2, con pacientes que habían completado el primero y aceptaron enrolarse en el segundo.

El diseño de AURORA-1 fue aleatorizado (1:1), doble ciego, multicéntrico, multinacional (142 centros de 27 países) y de grupos paralelos, con el objetivo de comparar el tratamiento con voclosporina (23,7 mg dos veces al día) frente a un placebo equivalente durante un periodo de 52 semanas, pudiéndose suspender o realizar ajustes posológicos de la pauta por motivos de seguridad o descensos pronunciados de la función renal. De forma complementaria, todos los pacientes recibieron el estándar de tratamiento inmunosupresor¹⁰ y se permitió el uso de hidroxicloroquina cuando estuviera indicado. Se incluyeron un total de 357 pacientes con diagnóstico de LES y NL activa –confirmado por biopsia renal– que necesitaban altas dosis de glucocorticoides, pero se excluyeron aquellos con una función renal basal muy deteriorada (tasa de filtración glomerular < 45 ml/min/1,73 m2), los que estaban en diálisis, recibían ciertos inmunosupresores (inhibidores de calcineurina o biológicos) o quienes padecían determinadas patologías cardiovasculares, hepáticas u otras autoinmunes.

Las características demográficas y clínicas de los sujetos enrolados estaban bien equilibradas en los dos grupos de tratamiento, sobresaliendo las siguientes: edad media de 33 años (rango 18-72), una mayoría de mujeres (88%; 82% en edad fértil), una mayoría de raza blanca (36%) o asiática (31%), un peso promedio de 67 kg y una mediana de tiempo desde el diagnóstico de LES y de NL de 5 y 2 años, respectivamente. Además, prácticamente todos los pacientes habían sido pretratados para NL en algún momento (94% con corticoides, 67% con hidroxicloroquina y 63% con micofenolato), solo un 2% estaba sin tratamiento específico, y, en concreto, más de la mitad recibía corticoides (80%) o micofenolato (55%) en el momento de su inclusión.

La variable principal de eficacia fue la respuesta renal completa al final del periodo de estudio, entendida esta como: un cociente proteína/creatinina (en adelante, CPC) en orina de ≤ 0,5 mg/mg, una tasa de filtrado glomerular estimada (en adelante, TFGe) de ≥ 60 ml/min/1,73m2 o que empeoraba < 20% con respecto al valor basal, no haber recibido medicación de rescate para la NL y tampoco haber recibido > 10 mg de prednisona durante ≥ 3 días seguidos o 7 en total en los últimos 2 meses del periodo de tratamiento. Los resultados divulgados del análisis por intención de tratar ponen de manifiesto que dicho objetivo es alcanzado por más pacientes en el grupo de voclosporina respecto a placebo (Rovin et al., 2021). Además, el fármaco también fue superior a placebo en términos de las variables secundarias, entre las que destacan el tiempo hasta alcanzar el objetivo de CPC, la respuesta renal completa a la semana 24 o la respuesta parcial (reducción del 50% del CPC en orina frente al basal) a las semanas 24 y 52 (Tabla 1).

Cabe destacar que el 87% de los pacientes (n= 309) completaron el periodo de 1 año de tratamiento (91% en el grupo de voclosporina y 83% en el grupo placebo). De modo interesante, se observó que una amplia mayoría (> 80%) lograba una reducción de la dosis de corticosteroides orales a ≤ 2,5 mg/día en la semana 24, manteniéndose esa alta proporción (> 75% de los pacientes) hasta la semana 52. Pese a que se habían predefinido una serie de análisis por subgrupos –según factores como edad, sexo, raza, uso de fármacos, etc.–, el ensayo no dispuso de la potencia suficiente para detectar diferencias estadísticamente significativas entre subgrupos¹¹. Tampoco se hallaron diferencias reseñables entre tratamientos con respecto a su impacto en la calidad de vida relacionada con la salud, según los resultados del cuestionario SF-36 y de los dominios relacionados con la salud de la escala validada LupusPRO a las 24 y 52 semanas.

Por otro lado, el ensayo de soporte AURORA-2 fue en realidad un estudio de continuación durante un máximo de 24 meses adicionales para evaluar eficacia y seguridad de voclosporina en hasta 216 pacientes que completaron las 52 semanas del estudio anterior. Tuvo también un diseño doble ciego y constó de dos brazos paralelos de voclosporina (n= 116) y placebo (n= 100), con el objetivo primario de evaluar la seguridad y tolerabilidad del fármaco durante un periodo de tratamiento total de 36 meses, siendo las variables de eficacia objetivos secundarios.

Una amplia proporción (> 85%) de los pacientes enrolados en AURORA-2 completó los 3 años de tratamiento con voclosporina, y la mayoría de ellos (76% con voclosporina y 78% con placebo) se mantuvo con dosis bajas de corticoides al final de ese periodo. Si se considera que al inicio de esta fase de extensión presentaban respuesta renal el 53% y el 34% de los pacientes enrolados en los grupos de voclosporina y placebo, respectivamente, se puede concluir que la eficacia del fármaco es sostenida en el tiempo, aunque no se ven grandes diferencias respecto a placebo: al final del estudio AURORA-2, tras 3 años de tratamiento, el 72% de los pacientes tratados con voclosporina y el 65% de los tratados con placebo continuaban presentando respuesta renal, con tasas de respuesta completa del 51% y 39%, respectivamente, en cada uno de esos grupos (OR= 1,74; IC95% 1,00-3,03; p= 0,051; la diferencia no alcanzó significación estadística para la tasa de respuesta completa). No hubo tampoco diferencias reseñables entre grupos en cuanto a la funcionalidad renal medida por TFGe a lo largo de los 3 años de tratamiento total.

Por último, la seguridad de voclosporina ha sido bien caracterizada con datos derivados de 2666 sujetos expuestos al fármaco en su desarrollo clínico, 365 de ellos con NL, de los que 116 lo han recibido durante más de 1 año.

En el ensayo AURORA-1, el que aporta la evidencia más robusta, una amplia mayoría de pacientes con NL tratados notificó algún evento adverso, en una proporción ligeramente superior al grupo placebo (88%). Destaca por su frecuencia la incidencia de infecciones (62% vs. 55% con placebo; urinarias, de vías respiratorias superiores, herpes zóster y gastroenteritis, mayoritariamente) y los trastornos digestivos (45% vs. 35%); en comparación con placebo, predominaron con el fármaco la reducción de la TFGe (26% vs. 9%), la hipertensión (19% vs. 9%; tiende a igualarse su incidencia con el tiempo), la diarrea (19% vs. 13%), la cefalea (15% vs. 8%), la anemia (12% vs 6%) y la tos (11% vs. 2%). La mayoría de los eventos adversos con el fármaco fueron leves-moderados, si bien la proporción de eventos graves no es desdeñable (23% vs. 19% con placebo, de mayor severidad con voclosporina), destacando los relacionados con infecciones (10%) y con el daño renal agudo (3% vs. 1%), como la hipertensión (2% vs. 0,4%). La tasa de interrupciones del tratamiento por motivos de seguridad fue similar en ambos brazos (13%), sobre todo por disminución marcada de la TFGe (3,7% con voclosporina).

En tratamientos más largos de 1 año (datos de AURORA-2), el perfil de seguridad de voclosporina parece similar a lo comentado, manteniéndose una importante incidencia de insuficiencia renal aguda o enfermedad renal crónica (28% vs. 18%, graves en 2% vs. 5%), aunque la mayoría no se relacionaron con el tratamiento y no parecen indicar un efecto crónico a nivel renal del fármaco. En todo caso, se recomienda una estrecha supervisión de la función renal durante su uso para evaluar la necesidad de ajustes posológicos. Durante el periodo máximo de 3 años de tratamiento, se registraron 3 muertes como consecuencia de eventos adversos (dos por COVID-19 y una por embolia pulmonar), todas ellas en el grupo placebo.

Aspectos innovadores

Voclosporina es un nuevo inhibidor de la calcineurina de estructura prácticamente idéntica a su predecesor ciclosporina A, pero más potente que esta y con un régimen posológico más flexible que no hace necesaria la monitorización de sus niveles plasmáticos. Mediante la inhibición dosis-dependiente de calcineurina, voclosporina inhibe reversiblemente la función de los linfocitos T, incluida la producción y liberación de citocinas: entre otras acciones, bloquea la expresión de IL-2 y otras respuestas inmunitarias mediadas por células T, lo que se traduce en la estabilización –inhibición de apoptosis– de los podocitos a nivel renal. En base a ello, el medicamento ha sido aprobado en la UE para el tratamiento por vía oral (dos veces al día, separadas al menos 8 h entre sí) de pacientes adultos con nefritis lúpica (NL) activa de clase III, IV o V (incluidas las clases mixtas III/V y IV/V) en combinación con micofenolato de mofetilo.

Su aprobación se sustenta en la demostración de eficacia fundamentalmente en el estudio pivotal AURORA-1 (N= 357), cuyo diseño –aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y de grupos paralelos– fue considerado adecuado por la EMA, aunque con ciertos matices en cuanto a la definición de la variable principal de eficacia y la duración del seguimiento. La ausencia de comparación directa con un tratamiento activo frente a la NL (en especial, otro inhibidor de calcineurina como tacrólimus) es una limitación notable, como también lo es la falta o escasez de evidencia respecto a su uso en combinación con otros tratamientos inmunosupresores distintos del MMF o su empleo en mayores de 65 años o mujeres embarazada¹² o lactantes (AEMPS, 2023).

En cualquier caso, voclosporina se mostró significativamente superior a placebo en términos de la variable principal, una medida compuesta de respuesta renal a las 52 semanas que incluye un límite de proteinuria (predictor de la función renal a largo plazo): la tasa de respuesta completa fue del 41% en el grupo de voclosporina frente al 23% con placebo, con una magnitud de la diferencia de 18,3 puntos porcentuales que puede considerarse moderada, siendo el número de pacientes que es necesario tratar (NNT) de 5. Pero se debe subrayar que solo el criterio de reducción de la proteinuria es el factor que cumple significación estadística entre los dos brazos y determina esa diferencia, no así el relativo a la tasa de filtración glomerular, las dosis de corticoides o la necesidad de terapia de rescate, muy similares entre los brazos de tratamiento.

Los resultados de las variables secundarias respaldan el beneficio estadísticamente significativo pero moderado del uso de voclosporina respecto a placebo. La respuesta renal completa a la semana 24 fue del 32% con el fármaco y del 20% con placebo (diferencia de 12,7 puntos; NNT= 8), la respuesta renal parcial tras 6 meses y 1 año crece aproximadamente 20 puntos porcentuales con el nuevo fármaco (desde el 50-52% con placebo hasta el 70%), y el tiempo hasta el objetivo de proteinuria (CPCo ≤ 0,5 mg/mg y reducción del 50% en el valor basal de CPCo) se reduce aproximadamente a la mitad, lo que se puede considerar clínicamente relevante. No obstante, no se vieron diferencias reseñables en las escalas de calidad de vida, no pudiéndose concluir que los cambios en variables clínicas se traduzcan en mejoras de la calidad de vida de los pacientes con NL.

Por su parte, el estudio AURORA-2 no ofrece una comparación verdaderamente aleatoria y sus resultados de eficacia deben considerarse descriptivos, si bien proporciona datos valiosos que sugieren que el beneficio con voclosporina se mantiene en periodos de al menos 3 años de tratamiento continuado.

Al final del estudio, se verificó respuesta renal completa en el 51% de los pacientes tratados con voclosporina, aunque el aumento de 12 puntos frente a placebo (respuesta completa del 39%) no alcanzó significación estadística, sin cambios tampoco destacables en la funcionalidad renal medida por la TFGe.

El perfil de seguridad de voclosporina está en línea con lo conocido para otros inhibidores de calcineurina, como ciclosporina, y se caracteriza por una mayoría de eventos adversos –ligeramente más incidentes que con placebo– de carácter reversible y que responden a modificaciones de la pauta de tratamiento. Así, en tratamientos de 1 año casi todos los pacientes notifican eventos adversos, siendo los más frecuentes las infecciones (62% vs. 55%) y las reacciones adversas digestivas (45% vs. 35%), mayoritariamente leves-moderados en intensidad. Entre los graves (que afectan al 23% de quienes reciben el nuevo fármaco vs. 19% con placebo) predomina la aparición de infecciones (10%), el daño renal agudo (3%) y la hipertensión (2%), que conducen a una tasa de interrupción del tratamiento no desdeñable (13%). El limitado seguimiento de quienes reciben voclosporina (máximo de 3 años) no permite descartar riesgos derivados de su uso a largo plazo, como el potencial de malignidad, nefrotoxicidad irreversible y neurotoxicidad, que deben definirse en futuros estudios, pues pueden ser especialmente relevantes en el contexto de una enfermedad crónica y progresiva que requiere de tratamientos prolongados.

En relación con su posicionamiento en el arsenal terapéutico, no se dispone de comparaciones directas de voclosporina con otros fármacos aprobados para tratar la NL. En cuanto a comparaciones indirectas, de escasa robustez inherente, se han divulgado resultados de dos metaanálisis en red que lo comparan con belimumab, por un lado, y con micofenolato de mofetilo o con éste más tacrólimus, por otro. El primero de ellos comparó la respuesta renal completa tras 2 años de tratamiento con belimumab (43% vs. 32% con placebo; p= 0,03; NNT= 9) con la respuesta tras 1 año con voclosporina en su estudio pivotal; pese a haber diferencias notables en la definición de la variable de eficacia, la población de pacientes y tratamientos concomitantes entre estudios, no se vieron cambios estadísticamente significativos en la tasa de respuesta (Tice et al., 2021). Otro metaanálisis (Lee et al.; 2021) con datos de hasta 936 pacientes de 4 ensayos clínicos halló resultados estadísticamente superiores de remisión renal completa a los 6 meses con las combinaciones de voclosporina+micofenolato de mofetilo y de tacrólimus+micofenolato de mofetilo respecto a las monoterapias con ciclofosfamida o con micofenolato de mofetilo. Sin diferencias sustanciales entre las combinaciones de dos fármacos (OR= 1,43), la probabilidad de ser clasificado como el tratamiento más eficaz fue para la combinación con tacrólimus, si bien la terapia dual con voclosporina parece más segura (OR= 0,55). También con importantes limitaciones, este estudio no permite concluir sobre la superioridad de voclosporina sobre tacrólimus en cuanto a eficacia o seguridad.

A la vista de todo lo anterior, estamos ante el primer inhibidor de calcineurina disponible en España con indicación específica en NL (ciclosporina y tacrólimus tienen indicación en trasplantes y en otras patologías autoinmunes), una enfermedad grave que se asocia a un riesgo alto de enfermedad renal en estadio terminal y de mortalidad, frente a la cual ya hay opciones farmacológicas eficaces. Se trata de un medicamento sin novedad en el plano mecanístico que permitirá el control de la proteinuria (indicativo de reducción del daño renal) y aportará un beneficio clínico moderado con un perfil de seguridad aceptable, y que ya está incluido en varias guías clínicas nacionales (Rojas-Rivera et al., 2023) e internacionales como alternativa terapéutica en NL, siempre adicionado a micofenolato y glucocorticoides en pacientes con funcionalidad renal no muy deteriorada. En cualquier caso, no parece que vaya a suponer una modificación de la terapéutica actual, en línea con las consideraciones emitidas por ciertas agencias reguladoras de países de nuestro entorno, como la francesa o la alemana, que establecen que voclosporina no supone una mejora suficiente en el tratamiento de su indicación o que no hay pruebas sólidas de un beneficio extra con su adición a micofenolato de mofetilo respecto del tratamiento estándar.