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Inclisirán en hipercolesterolemia primaria o hiperlipidemia mixta

Aspectos fisiopatológicos

Los lípidos son sustancias que nuestro organismo emplea como almacén de energía y que desempeñan importantes funciones (formación de membranas celulares, modificación de proteínas, producción de hormonas, etc.). Por su carácter liposoluble precisan para su transporte –en el medio acuoso que constituye el plasma– de un vehículo adecuado: colesterol, triglicéridos y fosfolípidos se transportan en el plasma formando macrocomplejos en los que las moléculas más hidrófobas se disponen en el centro y se recubren de otras hidrófilas, como fosfolípidos y apolipoproteínas. Estos complejos son lo que conocemos como lipoproteínas (Figura 1), entre las que se diferencian varios tipos en función de la composición del núcleo lipófilo y del tipo de apoproteínas que presentan (algunas constituyen la tarjeta de presentación a su receptor). Los niveles plasmáticos de lipoproteínas reflejan, por tanto, los de los lípidos que contienen.

Las lipoproteínas y el colesterol

Los ácidos grasos constituyen la base de los lípidos del organismo. Son ácidos orgánicos con cadenas hidrocarbonadas de diferente longitud y grado de saturación, que se esterifican con otras sustancias como glicerol y ácido fosfórico, para dar lugar entre otros productos a triglicéridos y fosfolípidos, o bien son metabolizados a esteroles, dando lugar al colesterol. Los ácidos grasos no esterificados se asocian a la albúmina, mientras que los restantes constituyen las lipoproteínas que permiten movilizar los triglicéridos desde el intestino y el hígado hasta los puntos de utilización o almacenamiento (tejido adiposo y músculo) y transportar el colesterol allí donde se necesita: por ejemplo, para la síntesis de membranas, la producción de hormonas esteroideas o la síntesis de ácidos biliares.

Las lipoproteínas se clasifican según su densidad (a mayor densidad, mayor contenido en proteínas, y a mayor diámetro, mayor contenido de lípidos) y cada tipo ejerce distintas funciones:

Quilomicrones: se forman en el intestino, contienen apoproteína B48 y transportan fundamentalmente los triglicéridos, los fosfolípidos y el colesterol procedentes de la dieta y de la síntesis en el epitelio intestinal. En los tejidos periféricos ricos en lipoproteína lipasa (LPL), liberan ácidos grasos.
Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very low density lipoproteins): contienen apoproteína B (ApoB), C y E y transportan triglicéridos y colesterol, sintetizados en el hígado, hacia los tejidos periféricos, cediendo igualmente ácidos grasos en tejidos periféricos.
Lipoproteínas de baja densidad (LDL, low density lipoproteins): proceden de las VLDL (presentan, pues, las mismas apoproteínas) y representan el principal sistema de transporte del colesterol hacia las células de los tejidos periféricos.
Lipoproteínas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins): sintetizadas en su mayoría en hígado e intestino, contienen fundamentalmente apoproteína A (ApoA), C y E. Transportan el colesterol cedido por las células de los tejidos periféricos al hígado, en un transporte inverso que es un mecanismo hipocolesterolemiante, y la razón por la que los niveles altos de c-HDL se asocian a un menor riesgo de cardiopatía isquémica.

Los enterocitos liberan los lípidos absorbidos tras la ingesta de alimentos a la linfa en forma de quilomicrones ricos en triglicéridos. En los capilares del tejido adiposo y muscular esquelético, ricos en lipoproteína lipasa (LPL), los lípidos contenidos en los quilomicrones son hidrolizados a ácidos grasos, que son asimilados por las células de estos tejidos, donde se almacenan, constituyendo un depósito de energía, o se emplean como materia prima para la síntesis de otros lípidos (Figura 2). Los quilomicrones remanentes, que no han perdido su colesterol, sufren un proceso de endocitosis en el hígado.

El colesterol hepático, endógeno o exógeno, puede ser esterificado y almacenado, excretarse en la bilis como colesterol libre o ser transformado en ácidos biliares, constituir nuevas lipoproteínas o incorporarse a las membranas plasmáticas de los hepatocitos. Aproximadamente el 80% del colesterol endógeno procede de síntesis hepática y se libera a la circulación en forma de VLDL; en los capilares del músculo esquelético y del tejido graso, las VLDL sufren el ataque de la LPL, que hidroliza los triglicéridos y libera ácidos grasos, que son captados por los tejidos y convierten a las VLDL en LDL. Los niveles elevados de LDL y su oxidación forman parte de la base etiopatogénica de la aterosclerosis. Las LDL circulantes son reconocidas por receptores presentes en las membranas celulares (R-LDL), produciéndose su endocitosis al interior celular, donde se convierten en sustrato de enzimas lisosomales, cediendo colesterol libre.

Las dislipemias o dislipidemias son alteraciones del metabolismo lipídico que conducen a desviaciones de los valores normales de las lipoproteínas o los lípidos en sangre. Aproximadamente uno de cada cuatro pacientes adultos que acuden a consultas de atención primaria o especializada presentan algún tipo de dislipemia. Se denominan primarias cuando se deben a una alteración genética o a una dieta inadecuada, y secundarias cuando están relacionadas con patologías que alteran el metabolismo lipídico¹, como son la diabetes mellitus, trastornos renales, hipotiroidismo o la administración de algunos medicamentos (por ejemplo, los antirretrovirales inhibidores de la proteasa, la ciclosporina o las tiazidas).

Las dislipemias han sido objeto de distintas clasificaciones (Tabla 1), pero se sabe que en cada uno de los tipos se pueden encontrar distintas enfermedades (primarias o secundarias a otras patologías) que pueden dar lugar a la alteración de los niveles de un tipo de lipoproteína. La reducción del nivel del colesterol unido a LDL (en adelante, c-LDL) y los triglicéridos retrasa la progresión e incluso puede reducir la placa de ateroma. Todos los datos disponibles indican que el control de las dislipemias es esencial en la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares.

La hipercolesterolemia es la dislipemia más frecuente, presentándose bien en su forma pura (70%) o bien como dislipemias mixtas en que también se elevan los niveles de triglicéridos (25%). El incremento de los niveles de c-LDL y la disminución de los de colesterol unido a HDL (c-HDL) constituyen, junto con la hipertensión y el tabaquismo, los principales factores de riesgo modificables para el desarrollo de aterosclerosis, una enfermedad sistémica que afecta a las arterias, alterándolas progresivamente y formando placas esclerosadas que llegan a reducir la luz vascular (estenosis) y conducen a situaciones con mayor o menor grado de isquemia del área afectada y riesgo de eventos cardiovasculares.

La forma más común de hipercolesterolemia primaria es la hipercolesterolemia no familiar o poligénica (HP), que representa el 80% de los casos; en ella intervienen factores poligénicos en interacción con factores ambientales, especialmente la dieta. Por su parte, la hiperlipidemia familiar es un trastorno genético en el que se agrupan varias patologías, entre las cuales la más común es la hipercolesterolemia familiar (HF), caracterizada por la presencia de elevadas concentraciones sanguíneas de c-LDL y por el desarrollo prematuro de xantomas² y enfermedades cardiovasculares. Se trata de una enfermedad hereditaria de transmisión autosómica dominante y que se manifiesta desde el nacimiento, debida a la existencia de mutaciones del gen del receptor de LDL (R-LDL) en el 95% de los casos, aunque también se asocia con mutaciones de los genes codificadores de apolipoproteína B (ApoB) y de la PCSK9 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), una enzima que se une al R-LDL presente en los hepatocitos y facilita su internalización y degradación.

En su forma heterocigótica, la HF tiene una prevalencia en la UE de 1:200 a 1:500 y, a pesar de un tratamiento hipolipemiante intensivo, incrementa el riesgo de mortalidad hasta el doble respecto a la población general; se estima que en España afecta a unas 100 000-190 000 personas, existiendo un enorme infradiagnóstico. La forma homocigótica es aún mucho más grave, cursando con niveles de c-LDL y colesterol total extraordinariamente elevados, lo que determina una alta mortalidad incluso en edad infantil y juvenil. Afortunadamente, es mucho más infrecuente que la forma heterocigótica, con una prevalencia de entre 1:300 000 y 1:1 000 000; se estima que en España puede afectar solo a unos 150 pacientes.

Existe abundante evidencia que demuestra que los niveles plasmáticos altos de colesterol se relacionan con un aumento de la incidencia de la morbimortalidad cardiovascular. Según se ha sugerido anteriormente, el principal riesgo del mantenimiento de niveles altos de lípidos en sangre se asocia con el desarrollo de la placa de ateroma y la consecuente aterosclerosis: la primera causa de muerte e incapacidad en los países desarrollados. Se considera éste como un proceso inmunoinflamatorio crónico de origen multigénico y multifactorial, que comienza tempranamente por una disfunción del endotelio vascular y modificaciones oxidativas de los lípidos sanguíneos atrapados en el subendotelio. Los lípidos depositados en las lesiones ateroscleróticas provienen fundamentalmente de las LDL circulantes, que ingresan en la pared vascular a través de este endotelio lesionado o disfuncional. La enfermedad se desarrolla de forma intermitente en el tiempo, observándose un crecimiento discontinuo de las placas (se intercalan periodos de inactividad con otros de rápida evolución), modulado por factores ambientales y genéticos. El resultado final es que aparecen y se desarrollan lesiones con mayor o menor contenido lipídico, presencia de colágeno, fibras elásticas y calcio. La localización y el grado de desarrollo de estas lesiones determinan las diferentes formas clínicas, con manifestaciones correspondientes a la disminución del flujo y aparición de isquemia crónica, o bien a la obstrucción de dicha luz por rotura/fisura de la placa y aparición de fenómenos trombóticos (el núcleo lipídico de la placa desencadena la activación de las cascadas de la coagulación y de la adhesión y agregación plaquetarias) e isquemia aguda.

La prevención y tratamiento de las dislipemias debe contemplarse como parte fundamental de la prevención de la patología cardiovascular (la primera causa de muerte en todo el mundo, según la OMS). Como tal, sus objetivos deben ajustarse atendiendo al riesgo cardiovascular que presenta el paciente concreto. A lo largo de numerosos y amplios ensayos clínicos, se ha evidenciado que la reducción de los niveles séricos de colesterol total y de c-LDL comporta una reducción del riesgo cardiovascular, por lo que esto se convierte en objetivo prioritario del tratamiento³, al que pueden seguir los valores de otras fracciones lipídicas asociadas a la aterosclerosis. Así, el criterio principal subrogado para evaluar la eficacia del tratamiento –reducción del riesgo cardiovascular en sus diversas manifestaciones patológicas (número de eventos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, etc.)– es el descenso de la fracción LDL y el aumento de la fracción HDL.

Los pilares del abordaje de las hipercolesterolemias son la dieta, el ejercicio y la terapia farmacológica hipolipemiante. La justificación de esta última en todos los casos de hipercolesterolemia es aún hoy objeto de polémica y está lejos de haberse demostrado esta máxima terapéutica para todos los fármacos disponibles: hay una tendencia a no considerar solo los niveles de c-LDL, evitándose la farmacoterapia en pacientes jóvenes sin factores de riesgo cardiovascular; en cambio, se suele optar por intensificarlos en pacientes que hayan sufrido un episodio coronario o presenten, en general, un nivel de riesgo coronario y/o cerebrovascular de moderado a elevado.

En general, con cifras de disminución del c-LDL del orden del 25-30% hay un retardo significativo en la progresión de la arteriosclerosis en arteria coronaria y carotídea (la regresión de las lesiones se produce pocas veces). Clásicamente, se han considerado como objetivos terapéuticos los siguientes niveles plasmáticos: colesterol total < 200 mg/dl, c-LDL < 100 mg/dl, c-HDL > 60 mg/dl y triglicéridos < 150 mg/dl. Algunas guías clínicas fijan objetivos del tratamiento en función de la presencia o no de enfermedad coronaria y de la existencia de factores adicionales de riesgo. En todo caso, la terapia hipolipemiante parece evolucionar a tratamientos cada vez más selectivos, pero también más intensivos. Se dispone actualmente de distintas opciones farmacológicas descritas a continuación.

Los denominados inhibidores de la HMG-CoA reductasa, más comúnmente referidos como estatinas, constituyen el tratamiento de elección de las hipercolesterolemias. Actúan inhibiendo competitivamente uno de los enzimas claves en el proceso de síntesis del colesterol en el organismo: la HMG-CoA reductasa. Su inhibición produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan a su vez la transcripción de proteínas e incrementan la expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito, dando lugar a una mayor eliminación de las LDL circulantes, lo que disminuye las concentraciones de c-LDL.

El tratamiento con estatinas produce una reducción rápida e un descenso moderado de triglicéridos (10-25%; de hasta 35% en sujetos con niveles de > 250 mg/dl) y un ligero ascenso (4-10%) de c-HDL. El orden de potencia hipolipemiante a nivel equimolecular es: pitavastatina > rosuvastatina > atorvastatina > simvastatina > pravastatina = lovastatina > fluvastatina; sin embargo, cuando se utilizan dosis equivalentes, el efecto terapéutico es similar. Al doblar la dosis de cualquier estatina, el aumento relativo en la reducción de c-LDL es, en general, del 6-7%. Estos fármacos actúan rápidamente, inhibiendo la enzima limitante en pocas horas; asimismo, más del 90% del efecto reductor de c-LDL se consigue las primeras 4 semanas de tratamiento, sin que sea haya evidenciado tolerancia farmacológica con el tratamiento crónico. Además de sus efectos sobre el perfil lipídico, las estatinas tienen otros efectos cardiovasculares beneficiosos, especialmente sobre la pared arterial, que explicarían el beneficio adicional no atribuible a la reducción del c-LDL observado en muchos estudios (efectos pleiotrópicos)⁴.

Hay una amplia experiencia de la buena tolerabilidad con el uso de estos fármacos, aunque ocasionalmente producen un aumento de las transaminasas séricas (reversible al suspender el tratamiento) o miositis. No obstante, un porcentaje significativo de pacientes (se estima en 10-15%) presentan intolerancia a estatinas, principalmente por mialgia acompañada de elevaciones significativas de creatina kinasa (CK), que pueden desembocar en rabdomiólisis en los casos más severos.

De igual modo, muchos pacientes no alcanzan el nivel objetivo de c-LDL a pesar del tratamiento intensivo. Antes de cualquier intensificación del tratamiento, las guías clínicas recomiendan reevaluar la adherencia del paciente a la farmacoterapia y a los cambios en el estilo de vida (dieta, ejercicio). En caso de que sea necesario intensificar el tratamiento, la aféresis de LDL es un tratamiento a considerar, pero presenta limitaciones prácticas, y es más común recurrir a otras alternativas farmacológicas, como las siguientes:

Los fibratos son derivados del ácido clofíbrico que reducen fundamentalmente los niveles de triglicéridos (30-50%), y consecuentemente, los de c-VLDL, y aumentan los de c-HDL (10-20%). La acción reductora sobre colesterol total (10-20%) y c-LDL (5-10%) es comparativamente mucho menor, y variable según el fármaco. Los únicos que permanecen en el mercado son: fenofibrato, bezafibrato y gemfibrozilo. Este último es un poco distinto: tiene escaso efecto sobre el colesterol, pero una acción más pronunciada sobre triglicéridos, y en ciertos casos produce una elevación significativa de la fracción c-HDL.
Los secuestrantes de sales biliares –colesevelam y colestiramina– son polímeros de intercambio aniónico que constituyen el grupo de hipolipemiantes más antiguo, aunque con probada eficacia. Reducen los niveles de c-LDL en un 10-30% y en combinación con estatinas pueden alcanzar el 60%. Actúan uniéndose a los ácidos biliares presentes en la luz intestinal, formando complejos no absorbibles que son eliminados con las heces y, por tanto, impiden la reabsorción de dichos ácidos biliares. A medida que la reserva orgánica de estos se agota, el enzima colesterol 7α hidrolasa experimenta una regulación al alza, incrementado la tasa de conversión de colesterol en ácidos biliares, lo que a su vez provoca un aumento de la demanda de colesterol por parte de los hepatocitos, dando lugar a un incremento tanto de la expresión como de la actividad de la HMG-Coa reductasa y del número de receptores hepáticos de LDL. Estos efectos compensatorios potencian la eliminación de c-LDL de la sangre y, por consiguiente, reducen sus niveles. Su principal inconveniente es una elevada tasa de discontinuidad en el tratamiento por las molestias gastrointestinales; sobre todo, el estreñimiento, que alcanza hasta el 40% de los pacientes.
El interés por los aceites poliinsaturados de pescado surgió de estudios epidemiológicos que sugerían que poblaciones con dietas ricas en pescado (esquimales, japoneses) tienen una incidencia de enfermedades cardiovasculares significativamente inferior a otros grupos de población con consumo equivalente de grasas animales o vegetales. Los preparados de aceite de pescado son mezclas de los ácidos eicosapentaenoico y docosaexaenoico, en que la acción farmacológica principal la ejerce el primero; el segundo actúa fundamentalmente de reserva transformándose lentamente en el primero, si bien puede tener funciones biológicas aún no bien conocidas. A dosis terapéuticas ambos se comportan como hipolipemiantes, pero también desarrollan otros efectos preventivos cardiovasculares de naturaleza compleja: modifican la proporción de los diversos tipos de prostaglandinas del organismo, lo que puede traducirse en acción vasodilatadora e inhibición de la agregación plaquetaria.
La ezetimiba es otro agente hipolipemiante, que actúa situándose en las microvellosidades del intestino delgado, donde inhibe la captación del colesterol por los enterocitos a través de la inhibición del transportador de esteroles Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que actúa en la absorción de colesterol y fitoesteroles. Reduce la absorción intestinal del colesterol procedente de la dieta y de la secreción biliar en más de un 50%. En general, reduce los niveles de c-LDL en un 17-20% en monoterapia, y en más del 40% en combinación con estatinas; tiene una acción reductora moderada sobre triglicéridos (10%) y aumenta modestamente los niveles de HDL (5-10%).
Otra incorporación más reciente en el tratamiento de la hipercolesterolemia o enfermedad vascular establecida (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad arterial periférica) han sido los inhibidores de la PCSK9 evolocumab y alirocumab, dos anticuerpos monoclonales con propiedades hipolipemiantes que actúan mediante su unión a la citada proteína PCSK9 y provocan una reducción de la degradación intracelular de los receptores de c-LDL y, en consecuencia, una reducción marcada de los niveles de c-LDL en sangre. Se emplean fundamentalmente en pacientes que tienen niveles de c-LDL fuera de los objetivos terapéuticos (> 100 mg/dl) a pesar de un tratamiento intensivo con estatinas, o en caso de intolerancia o contraindicación a estatinas. Suelen ser eficaces y seguros en la gran mayoría de pacientes tratados, asociándose a posibles reacciones en el lugar de la inyección subcutánea.
El fármaco de más reciente introducción ha sido el ácido bempedoico: es un profármaco que, al activarse por unión a la coenzima A, se convierte en un inhibidor de la enzima adenosina trifosfato-citrato liasa (ACL), de forma que reduce la síntesis hepática de colesterol y la concentración plasmática de c-LDL mediante la regulación al alza del número de receptores de LDL en la superficie celular. Aunque cuenta con un buen perfil de seguridad, su eficacia parece modesta, teniendo en cuenta que su adición a un régimen combinado con estatinas y ezetimiba en pacientes de alto riesgo permite reducir hasta un 20% la concentración plasmática de c-LDL, que es insuficiente en la mayor parte de los casos para llevar a estos pacientes al nivel objetivo (Fernández Moriano, 2023).

Acción y mecanismo

Inclisirán es un nuevo ácido ribonucleico pequeño de interferencia (ARNpi) bicatenario que, mediante el mecanismo de interferencia del ARN⁵ , degrada el ARN mensajero de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9) e impide su síntesis proteica. La función de esta proteína madura es esencial en la homeostasis del colesterol al actuar degradando los receptores de las LDL, lo cual impide su metabolismo y resulta en una mayor concentración plasmática de colesterol LDL (c-LDL), aumentando el riesgo de aterosclerosis.

En base a ese mecanismo que impide la acción normal de la PCSK9, inclisirán ha sido autorizado por vía subcutánea en el tratamiento de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar) o dislipidemia mixta, como adyuvante de la dieta: en combinación con una estatina o una estatina y otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que no consiguen alcanzar los objetivos de c-LDL con la dosis máxima de una estatina; o administrado solo o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que son intolerantes a las estatinas, o para aquellos para los que las estatinas están contraindicadas.

En estudios preclínicos se pudo evidenciar que la administración subcutánea del fármaco a hembras de un tipo de macaco (Macaca fascicularis) producía una reducción dosis-dependiente de los niveles séricos de PCSK9 de hasta el 85%, acompañada de una reducción de los niveles de c-LDL de hasta el 68% con dosis de 6 mg/kg y 10 mg/kg, produciéndose la concentración mínima aproximadamente en el día 20 post-administración. Los niveles de PCSK9 y c-LDL volvieron a los niveles basales aproximadamente en el día 100 post-administración con la dosis de 6 mg/kg y se mantuvieron por debajo del nivel basal hasta el día 180 con la dosis de 10 mg/kg.

Aspectos moleculares

Inclisirán (Figura 3) es un nuevo ARN pequeño de interferencia (ARNpi) compuesto por una hebra sentido de 21 nucleótidos y una hebra antisentido de 23 nucleótidos. En el extremo 3’ de la cadena sentido se encuentra unida de manera covalente una molécula de N-acetilgalactosamina triantenaria que facilita su captación por los hepatocitos.

La fórmula molecular de inclisirán –formulado comercialmente como sal sódica– es C529H664F12N176Na43O316P43S6, y su peso molecular es de 17 285 g/mol. Se presenta en estado puro como un polvo blanco o amarillo pálido higroscópico y con una solubilidad en agua de al menos 300 mg/ml a temperatura ambiente. En cambio, debido a su polaridad, inclisirán es prácticamente insoluble en disolventes orgánicos como el acetonitrilo o el alcohol isopropílico.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad de inclisirán han sido evaluadas en tres ensayos clínicos pivotales (estudios ORION)⁶ de fase 3, doblemente ciegos, controlados con placebo y aleatorizados en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica o aterosclerosis con niveles elevados de c-LDL a pesar de recibir las dosis máximas toleradas de terapia hipocolesterolemiante.

Los pacientes incluidos en los estudios pivotales (N= 3660) fueron aleatorizados en cada uno de ellos en proporción 1:1 para recibir placebo o una dosis de 300 mg de inclisirán por vía subcutánea en el día 1, en el día 90 y posteriormente cada 6 meses con el objetivo co-primario de evaluar la respuesta al fármaco en términos del cambio porcentual respecto a la línea de base del nivel de c-LDL hasta el día 510 y el cambio porcentual promedio desde la línea de base en el nivel de c-LDL en el periodo comprendido entre el día 90 y el día 540.

La edad media de los pacientes incluidos en los estudios pivotales se situó entre los 55 y los 66 años, con mayoría de varones (67%). En general, las características demográficas de los pacientes estuvieron equilibradas entre los dos brazos en cada uno de los estudios. Con relación a las características basales de la enfermedad, más del 90% de los participantes se encontraba en tratamiento con al menos un fármaco hipolipemiante al inicio de los estudios, mayoritariamente con, al menos, estatinas en dosis elevadas, aunque una proporción no desdeñable de pacientes del 22-25% en dos de los tres estudios, era parcial o totalmente intolerante –mayoritariamente por dolores musculares– a las estatinas⁷.

De acuerdo a los resultados publicados de los tres estudios, en todos ellos el tratamiento con inclisirán se asoció con una reducción estadísticamente significativa de los niveles de c-LDL en comparación con la administración de placebo (Tabla 2).

El cambio absoluto frente a placebo en la concentración de c-LDL hasta el día 510 fue uno de los principales objetivos secundarios. Sus hallazgos respaldan a las variables coprimarias, pues en todos los estudios se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas a favor de inclisirán: -68,9 mg/dl en ORION-9 (p< 0,0001), -54,1 mg/dl en ORION-10 (p< 0,0001) y -51,9 mg/dl en ORION-11 (p< 0,0001). También se analizó como variable secundaria el cambio en los niveles proteicos de PCSK9 hasta el día 510, con una reducción de entre el 78,3% y el 83,3% en los estudios (p< 0,0001) frente a placebo respecto al nivel basal.

De cara al análisis de la seguridad de inclisirán se dispone fundamentalmente de los datos agrupados de 3655 pacientes, de los cuales 1833 recibieron al menos una dosis de inclisirán y 1822 recibieron placebo; el 91% de los pacientes recibieron las 4 dosis programadas del fármaco o del placebo. La frecuencia de pacientes con al menos un evento adverso fue similar en el brazo de inclisirán (78,0) y de placebo (77,3%), así como la de pacientes con al menos un evento adverso grave (23,0% vs 20,4%, respectivamente). Se reportaron 54 fallecimientos durante el desarrollo de los estudios pivotales, distribuidos con igual frecuencia entre los grupos de placebo e inclisirán.

Los eventos adversos más comunes (diabetes mellitus –11%–, nasofaringitis –7,5%–, infecciones del tracto respiratorio superior –5,7%– e hipertensión –5,7%–) presentaron una incidencia similar en ambos brazos de tratamiento.

Los considerados como relacionados con el tratamiento fueron algo más comunes con inclisirán (15,6%) que con placebo (9,7%), si bien esta diferencia se explica fundamentalmente debido a las reacciones en el lugar de inyección. En todo caso, no se observaron reacciones alérgicas sistémicas o de hipersensibilidad asociadas a la administración de inclisirán y la inmunogenicidad del fármaco no parece preocupante: la presencia de anticuerpos anti-inclisirán se produjo con una baja frecuencia y con bajos títulos de anticuerpos, sin que se haya podido asociar con un diferente perfil de eficacia o seguridad.

Aspectos innovadores

Inclisirán es un nuevo ácido ribonucleico pequeño de interferencia (ARNpi) bicatenario que, mediante el mecanismo de interferencia del ARN, degrada el ARN mensajero de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (PCSK9). De esta manera inhibe la producción de esta enzima, la cual actuaría degradando los receptores de las LDL, impidiendo así su metabolismo y, en consecuencia, dando lugar a mayores niveles plasmáticos de colesterol LDL (c-LDL) y a un mayor riesgo de aterosclerosis. En base a esta acción farmacológica opuesta a la de la PCSK9, inclisirán ha sido autorizado con indicación en el tratamiento de pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar) o dislipidemia mixta, como adyuvante de la dieta: en combinación con una estatina o una estatina y otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que no consiguen alcanzar los objetivos de c-LDL con la dosis máxima de una estatina; también se puede administrar solo o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que son intolerantes a las estatinas, o las tienen contraindicadas.

La eficacia clínica de inclisirán por vía subcutánea ha sido adecuadamente constrastada en tres ensayos de fase 3 y similar diseño –doble ciego, controlados por placebo y aleatorizados– con el objetivo principal de evaluar el efecto del fármaco sobre la reducción de c-LDL, en términos del cambio porcentual del nivel de c-LDL hasta el día 510 respecto a la línea de base y el cambio porcentual promedio del nivel de c-LDL desde la línea de base en el periodo comprendido entre el día 90 y el día 540. Se trata, por tanto, de dos variables comprimarias subrogadas consideradas aceptables en base a las pruebas disponibles de la relación inversa entre los niveles de c-LDL y el riesgo cardiovascular.

En los tres estudios pivotales, inclisirán produjo una reducción notable y estadísticamente significativa en comparación con placebo de los niveles de c-LDL tanto hasta el día 510 respecto al nivel basal (de entre -49,5 p.p. y -57,6 p.p.; p< 0,0001), como en el promedio entre los días 90 y 540 respecto al nivel basal (entre -44,3 p.p. y -53,8 p.p.; p< 0,0001). Estos resultados se ven apoyados por la reducción de otros parámetros del perfil lipídico, como el nivel de PCSK9 (de alrededor del 80% respecto a placebo) o en la concentración plasmática de colesterol (entre -52 mg/dl y -69 mg/dl en comparación con placebo desde el nivel basal).

A falta de datos respecto a la capacidad de inclisirán de reducir el riesgo de eventos cardiovasculares, que son los de mayor relevancia clínica y provendrán de estudios clínicos aún en marcha cuyo objetivo es evaluar la morbimortalidad cardiovascular como variable principal, la reducción del nivel de c-LDL obtenida en los estudios pivotales se puede considerar relevante. Sin embargo, las comparaciones indirectas con los inhibidores de PCSK9 (alirocumab y evolocumab), con indicación similar a la autorizada para inclisirán, además de presentar una limitada robustez estadística se ven dificultadas por el diferente diseño de los estudios, por ejemplo con un mayor intervalo de tiempo hasta el análisis de la variable principal en los ensayos con inclisirán. No obstante, en una revisión sistemática y metaanálisis que incluyó datos derivados de 54 estudios clínicos con más de 87 000 participantes, se observó una reducción mediana comparable de los niveles de c-LDL entre los inhibidores de PCSK9 e inclisirán vs. placebo (superior al 40% en la semana 24), si bien para alirocumab y evolocumab ya se dispone de evidencia clínica que respalda una capacidad de prevención de eventos adversos mayores cardiovasculares y de reducción de la mortalidad por cualquier causa (Imran et al., 2023).

La mayor amplitud temporal para el análisis de la eficacia se justifica en la posología de inclisirán, administrado en una dosis inicial, seguida de una dosis a los 90 días y, posteriormente, de una dosis cada 6 meses. Evolocumab, en cambio, se administra con una dosis de 140 mg por vía subcutánea cada 2 semanas o una dosis de 420 mg una vez al mes, y alirocumab se administra con una dosis de 75 mg (o 150 mg en caso de que la dosis inferior sea insuficiente) por vía subcutánea cada 2 semanas o de 300 mg una vez al mes. En este sentido, se puede considerar a inclisirán superior en términos de conveniencia a los dos inhibidores de PCSK9 disponibles.

Los resultados disponibles relativos al perfil de seguridad de inclisirán no han revelado aspectos de especial preocupación. De acuerdo a un análisis agrupado de los tres estudios pivotales, los únicos eventos adversos que presentaron una frecuencia claramente superior en los grupos de inclisirán, respecto a placebo fueron las reacciones en el lugar de administración (tales como eritema, dolor o inflamación) y fueron por lo general leves o –menos frecuentemente– moderados en intensidad y transitorias, sin detectarse casos de hipersensibilidad grave o de reacciones alérgicas sistémicas. Los eventos adversos más frecuentes fueron, en todo caso, diabetes mellitus, nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior e hipertensión. Este perfil de seguridad benigno está en línea con el conocido para los inhibidores de PCSK9.

En definitiva, inclisirán es el primer ARNpi dirigido a la PCSK9 e inicia, por tanto, una interesante vía en el tratamiento de la hipercolesterolemia y de la aterosclerosis, trastornos que actualmente representan un importante problema de salud pública, con una creciente relevancia. Los resultados de eficacia con inclisirán son indicativos de un importante efecto en la reducción del nivel de c-LDL, aunque la correlación de este efecto con la prevención del riesgo cardiovascular –confirmada para otros tratamientos hipolipemiantes– es todavía un elemento de incertidumbre para el nuevo fármaco. Con un perfil de seguridad aparentemente benigno, en el que por ahora no destaca ninguna señal preocupante, inclisirán se posiciona como una opción que se usará principalmente en adición a un régimen combinado con al menos una estatina en dosis altas, salvo contraindicación de ésta, constituyendo una alternativa al uso de los inhibidores de PCSK9. Es decir, se limitará por ahora a una segunda línea de tratamiento, para pacientes que no puedan usar o no respondan al tratamiento con estatinas, si bien su pauta –inyecciones subcutáneas cada 6 meses en tratamiento de mantenimiento– puede beneficiar en gran medida el cumplimiento terapéutico.

Luspatercept en anemia asociada a síndromes mielodisplásicos o a beta talasemia

Resumen

Luspatercept es un nuevo fármaco antianémico consistente en una proteína de fusión recombinante con capacidad para unirse a determinados ligandos de la superfamilia del factor de crecimiento y transformación beta, como la activina B. Esta unión impide la fosforilación de Smad2/3, una proteína anormalmente elevada en diversas enfermedades asociadas a alteraciones de la eritropoyesis. Así, el bloqueo de la interacción ligando-receptor por luspatercept promueve la proliferación y diferenciación de los precursores eritroides, incrementando la producción de hematíes. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, se ha aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusiones debida a síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo muy bajo, bajo e intermedio, con sideroblastos en anillo, que obtuvieron una respuesta insatisfactoria o no son candidatos a los tratamientos basados en la eritropoyetina; también para tratar la anemia asociada a beta talasemia dependiente o no de transfusiones.

La eficacia de luspatercept como tratamiento de la anemia asociada a SMD ha sido evaluada en un estudio pivotal de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en que participaron pacientes con SMD de riesgo muy bajo a intermedio, dependientes de transfusión y con sideroblastos en anillo. El tratamiento cada 3 semanas por vía subcutánea con el nuevo fármaco permitió triplicar –frente a placebo– la proporción de pacientes que eran independientes de transfusiones durante al menos 8 de las primeras 24 semanas de tratamiento (38% vs. 13% en el grupo control; OR: 5,1; p< 0,0001). Por otra parte, como tratamiento de la anemia asociada a beta talasemia, su eficacia se demostró en otro ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo, en el cual probó su capacidad para aumentar significativamente la proporción de pacientes que reduce en ≥ 33% el número de transfusiones hasta la semana 24 respecto a la línea de base, con descenso de ≥ 2 unidades durante 12 semanas consecutivas (21,4% vs. 4,5%; OR: 5,8; p< 0,0001).

En cuanto a la seguridad de luspatercept, los datos disponibles apuntan a su asociación fundamentalmente con reacciones adversas leves-moderadas en severidad y a un perfil toxicológico clínicamente manejables: se observa una alta incidencia de eventos adversos, pero similar a la registrada con placebo (95% vs. 91% con placebo). En pacientes con SMD, los eventos más comunes entre los pacientes tratados con luspatercept fueron fatiga, diarrea, náuseas y tos, mientras que, en los afectados por beta talasemia, se vio una mayor incidencia de dolor de cabeza, dolor de espalda y artralgia.

En definitiva, luspatercept incorpora un mecanismo de acción novedoso en sus dos indicaciones. Los resultados de eficacia sugieren un beneficio de moderada magnitud en términos de la tasa de respuesta a la reducción de la carga transfusional, pero clínicamente relevante debido a la escasez de alternativas terapéuticas, así como a los riesgos y al impacto sobre la calidad de vida asociados a las transfusiones frecuentes de hematíes. Aunque la eficacia parece mantenerse a largo plazo, al menos hasta la semana 96, actualmente están en marcha varios estudios clínicos con el objetivo de analizar la duración del efecto, así como su perfil de seguridad con exposiciones prolongadas (< 5 años) que requerirían estas patologías crónicas. Constituye, por tanto, una nueva opción de tratamiento que puede contribuir al control de la anemia en pacientes con beta talasemia o SMD.

Aspectos fisiopatológicos

BETA TALASEMIA

Concretamente, la beta talasemia (β-talasemia) o talasemia beta se produce como consecuencia de mutaciones en el gen de la beta globina (HBB) que truncan –de manera completa o parcial– la formación de las cadenas beta de globina. Actualmente, las talasemias beta se clasifican fundamentalmente en función de la necesidad que tiene el paciente de recibir transfusiones sanguíneas, si bien la clasificación probablemente más extendida y conocida de las talasemias beta es la que diferencia entre grave o mayor, que a grandes rasgos correspondería con los casos transfusión-dependientes, y beta talasemia minor, que englobaría a los casos no dependientes de transfusión pero también a individuos heterocigotos asintomáticos (portadores).

En cualquier caso, en aquellos pacientes dependientes de transfusión este procedimiento se realiza de manera recurrente y es imprescindible para reducir la anemia, mientras que en aquellos no dependientes el requerimiento de transfusiones para corregir la anemia se limita a situaciones puntuales (por ejemplo, embarazo o infecciones agudas).

La base fisiopatológica de la enfermedad, así como su sintomatología, se encuentra en el desequilibrio entre cadenas beta y cadenas alfa. El déficit de cadenas beta conlleva un exceso relativo de cadenas alfa, que tienden a agregarse entre sí, precipitando en torno a la membrana de los precursores de los eritrocitos y favoreciendo su muerte temprana. Junto con la anemia producida como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz, la hepatoesplenomegalia es uno de los signos más distintivos de la beta talasemia, y es consecuencia de factores como la hemólisis crónica –debida a una mayor susceptibilidad de los glóbulos rojos al estrés oxidativo y a defectos en la membrana celular–, de la hematopoyesis extramedular en hígado y bazo y de la deposición hepática de hierro, principalmente.

La anemia asociada a beta talasemia está relacionada con la destrucción tanto de los precursores de los eritrocitos en la médula ósea como de estos una vez se encuentran en la sangre. La eritropoyesis inefectiva se considera el principal causante de la anemia en estos pacientes, y está relacionada con una apoptosis temprana y con la fagocitosis por macrófagos presentes en la médula ósea. Por su parte, la hemólisis de los eritrocitos maduros se asocia con una membrana celular estructuralmente defectuosa debido a la agregación u oxidación de las cadenas de globina.

Hasta ahora no se disponía de tratamientos específicos que permitan corregir la anemia en pacientes con beta talasemia ni sus causas subyacentes. El manejo clínico se realizaba a través de las transfusiones de sangre y de terapias con quelantes de hierro.

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

Los síndromes mielodisplásicos (en adelante, SMD) son un grupo de enfermedades que afectan a las células progenitoras hematopoyéticas, caracterizados por una disfunción de la médula ósea que impide la maduración normal de las células sanguíneas. La manifestación más característica es la presencia relativamente abundante –aunque raramente superior al 30%– de formas celulares inmaduras o blastos, tanto en la médula ósea como en la sangre periférica. Clínicamente, suelen presentarse como citopenias periféricas, pudiendo progresar a una leucemia mieloide aguda. En todo caso, la mayoría evoluciona a insuficiencia progresiva de la médula ósea.

Dado que las células sanguíneas inmaduras –blastos– son escasamente funcionales y mueren de forma precoz después de incorporarse a la sangre periférica, las citopenias correspondientes acaban por conducir a anemia y/o hemorragias, y eventualmente a infecciones eventualmente mortales.

Su presentación clínica suele encajar en los síntomas propios de anemia, con sensación de cansancio, palpitaciones y una progresiva dificultad para respirar. En cualquier caso, tales síntomas aparecen generalmente cuando la enfermedad ha progresado sustancialmente. Por ello, el diagnóstico precoz de los síndromes displásicos suele ocurrir de forma fortuita, tras la realización de análisis clínicos rutinarios.

Se denominan SMD de novo cuando estos se presentan sin una causa conocida. Por su parte, los SMD secundarios se relacionan con la realización de tratamientos con quimioterapia o radioterapia frente a otras enfermedades o tras exposición a elementos radiactivos o a determinadas sustancias químicas. Estos últimos suelen ser más difíciles de tratar que los de novo y, según el tipo de mielodisplasia, el riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda puede ser de hasta un 50%, frecuentemente refractaria al tratamiento.

De acuerdo con lo anterior, desde un punto de vista epidemiológico, se han descrito como los principales factores de riesgo de aparición de SMD los siguientes: ser varón o de raza blanca, tener más de 60 años de edad, haber sido sometido anteriormente a quimioterapia y/o radioterapia, y tener antecedentes de exposición a ciertas sustancias químicas –especialmente humo de tabaco, plaguicidas y disolventes orgánicos– y a metales pesados, como mercurio o plomo. En líneas generales, la incidencia de los SMD es de 5 casos por cada 100 000 habitantes y año en la población general, pero aumenta significativamente en personas mayores, registrándose de 20 a 50 casos por 100 000 habitantes y año en la población mayor de 60 años. Es, por tanto, un proceso relacionado con el envejecimiento.

La clasificación pronóstica de los SMD cobra especial relevancia porque establece la estratificación del riesgo de los pacientes y determina las decisiones terapéuticas. Existen múltiples índices pronósticos, siendo el más comúnmente utilizado el IPSS-R (Índice Pronóstico Internacional Revisado), que tiene en cuenta las alteraciones citogenéticas, el porcentaje de células blásticas en médula ósea y las citopenias a la hora de definir los grupos de riesgo, que van desde riesgo muy bajo hasta riesgo muy alto.

En base a ello, los pacientes de alto riesgo tienen mal pronóstico, con una rápida evolución a leucemia aguda y una corta supervivencia, por lo que, si el sujeto es joven y no presenta comorbilidades, el objetivo debe ser la curación: para ello, se realizará, siempre que sea posible, un trasplante de precursores hematopoyéticos. Si éste no está indicado o no es posible, el tratamiento se basa en esquemas de quimioterapia intensiva de tipo leucemia mieloblástica o en los agentes hipometilantes, como azacitidina.

Los objetivos del tratamiento de los pacientes con SMD de bajo riesgo son mejorar la calidad de vida y, en la medida de lo posible, prolongar la supervivencia. En estos casos está demostrado que las terapias que disminuyen las necesidades transfusionales alargan la supervivencia, como es el caso de las siguientes:

La eritropoyetina (EPO) aumenta los niveles de Hb en un subgrupo de pacientes con SMD, especialmente en aquellos con EPO endógena baja y que tienen escasos o nulos requerimientos transfusionales. Se puede asociar al factor estimulante del crecimiento de colonias granulocíticas (G-CSF).
Este G-CSF es eficaz en los pacientes neutropénicos, puede tener cierta sinergia con la EPO y existen datos de un impacto favorable en la supervivencia cuando se administran conjuntamente en los sujetos de bajo riesgo.

Sin embargo, en alrededor de un 70% de los pacientes tratados con factores estimulantes de la eritropoyesis se produce una pérdida de respuesta que obliga a recurrir a transfusiones periódicas de forma crónica, con riesgo de complicaciones como sobrecarga de hierro, disfunciones orgánicas (cardiacas, hepáticas o endocrinas) y de infección, de modo que tal contexto clínico se considera una necesidad médica no cubierta (EMA, 2020).

Acción y mecanismo

Aspectos moleculares

Según se ha indicado, luspatercept es una proteína de fusión recombinante compuesta por dos cadenas idénticas resultado de una modificación del dominio extracelular del receptor IIB de la activina humana, unidas al dominio Fc de la IgG1 humana. La porción que contiene este dominio extracelular interacciona con el ligando del receptor impidiendo su unión, inhibiendo de este modo el inicio de la cascada de señalización. El peso molecular medio del principio activo glicosilado es de 94 KDa.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de luspatercept como tratamiento de la anemia asociada a SMD han sido examinadas en un estudio pivotal de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron 229 pacientes con SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio, dependientes de transfusión y con sideroblastos en anillo. El estudio contó con una primera fase de 24 semanas de duración, seguida de 24 semanas adicionales de tratamiento únicamente para aquellos pacientes en los que el tratamiento hubiera resultado eficaz. Las características sociodemográficas basales de los pacientes estuvieron balanceadas entre los distintos grupos de tratamiento, con una edad media de 70,6 años (80% ≥ 65 años), una mayoría de varones (63%) y de caucásicos (69%); respecto a las características clínicas al inicio, el periodo medio transcurrido desde el diagnóstico era de 56,1 meses y la mayor parte de los pacientes (73%) presentaba enfermedad de riesgo bajo de acuerdo a los criterios IPSS-R.

Los sujetos incluidos en el estudio fueron aleatorizados (2:1) para recibir por vía subcutánea luspatercept (1 mg/kg) o un placebo cada 3 semanas, con el objetivo principal de evaluar la proporción de pacientes independientes de transfusión (IT) durante las 24 primeras semanas de tratamiento. Entre los objetivos secundarios se analizó la proporción de pacientes IT durante 12 semanas o más hasta la semana 24 y hasta la semana 48, la respuesta eritroide³ y la duración de la respuesta del objetivo principal.

Los resultados publicados (Fenaux et al., 2020) demostraron que el tratamiento con luspatercept se asoció con una reducción significativa de la necesidad de transfusiones: el 37,9% de los pacientes del grupo de luspatercept vs. el 13,2% de los del grupo de placebo fueron independientes de transfusiones durante al menos 8 de las primeras 24 semanas de tratamiento (OR: 5,1; IC95% 2,3-11,3; p< 0,0001). Luspatercept también fue superior a placebo respecto a las variables de IT durante al menos 12 semanas, tanto hasta la semana 24 (28,1% de los pacientes tratados con el nuevo fármaco vs. 7,9% de los que recibieron placebo; OR 5,1; IC95% 2,0-12,8; p= 0,0002), como hasta la semana 48 (33,3% vs. 11,8%; OR: 4,0; IC95% 1,8-9,0; p= 0,0003).

Respecto a otros objetivos secundarios, la respuesta eritroide también fue superior en los pacientes tratados con luspatercept (52,9% vs. 11,8%; p< 0,0001), tanto en términos de la reducción de las unidades de transfusión en 8 semanas (48,6% vs. 14,3%) como del incremento de hemoglobina de al menos 1,5 g/dl (63,0% vs. 5,0%). Entre los pacientes con respuesta respecto al objetivo primario, la duración mediana fue superior en el brazo de luspatercept (30,6 vs. 13,6 semanas).

La evaluación de la eficacia y la seguridad clínicas de luspatercept en pacientes anémicos con beta talasemia se ha llevado a cabo en un único estudio pivotal de fase 3, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo en pacientes que requieren de transfusiones recurrentes de hematíes⁴. Un total de 336 pacientes fueron asignados al azar (2:1) a recibir durante un periodo de 48 semanas bien luspatercept (1 mg/kg) o bien placebo, ambos por vía subcutánea cada 3 semanas. El objetivo principal fue el de determinar la proporción de pacientes que alcanzan una reducción ≥ 33% en el número de transfusiones hasta la semana 24, con una reducción de al menos 2 unidades durante 12 semanas consecutivas (entre la 13 y la 24 de tratamiento) respecto a la línea de base. Este mismo objetivo, pero hasta la semana 48, fue considerado como variable secundaria, de igual modo que la proporción de pacientes con reducción ≥ 50% del número de transfusiones en las 12 últimas semanas de tratamiento.

De nuevo, las características basales de los pacientes estuvieron bien equilibradas entre los dos brazos del estudio: la edad mediana fue de 30 años, con mayoría de mujeres (58%) y caucásicos (54%); y la mediana de unidades de hematíes transfundidas en las 24 semanas previas al inicio del estudio fue de 14, con un 44% de pacientes que recibieron al menos 15 unidades en este periodo.

Los resultados de esta investigación (Cappellini et al., 2020) indican que luspatercept fue superior a placebo respecto al objetivo principal de eficacia, con una proporción de pacientes que alcanzaron una reducción ≥ 33% en el número de transfusiones significativamente mayor en el brazo del nuevo fármaco (21,4% vs. 4,5%; OR: 5,8; IC95% 2,2-15,0; p< 0,0001). Hasta la semana 48, esta proporción también fue notablemente superior en el grupo experimental (19,6% vs. 3,6%; OR: 6,4; IC95% 2,3-18,3; p< 0,0001). De manera consistente, luspatercept también fue mejoró los resultados de placebo en términos de las variables secundarias. Así, la proporción de pacientes con reducción ≥ 50% en el número de transfusiones fue mayor tanto hasta la semana 24 (7,6% vs. 1,8%; OR: 4,6; IC95% 1,0-20,1; p= 0,03) como hasta la semana 48 (10,3% vs. 0,9%; OR: 11,9; IC95% 1,7-86,3; p = 0,002). Y se vio una reducción significativa de la carga transfusional, con un descenso medio de 4,7 unidades de eritrocitos transfundidos vs. un aumento medio de 1,2 unidades con placebo hasta la semana 48; el efecto sobre esta variable se mantenía hasta la semana 96, asociándose luspatercept con un descenso medio de 5,7 unidades vs. un aumento medio de 2,2 unidades con placebo.

De cara al análisis de la seguridad, se dispone de datos de exposición al nuevo fármaco de 571 sujetos a lo largo de su desarrollo clínico. Con una exposición media de 55 semanas a luspatercept (y de 46 semanas a placebo), los datos agrupados revelan una elevada incidencia de eventos adversos, pero similar tanto en los pacientes que recibieron luspatercept (95,3%) como en los que recibieron placebo (91,2%). Sin embargo, fueron más comunes con luspatercept tanto los eventos graves (23,8% vs. 15,0%) como las discontinuaciones permanentes motivadas por un evento adverso (8,8% vs. 3,6%).

En el estudio pivotal en pacientes con SMD, los eventos más frecuentemente identificados en el brazo de luspatercept vs. placebo fueron fatiga (26,8% vs. 13,2%), diarrea (22,2% vs. 9,2%), astenia (20,3% vs. 11,8%), náuseas (20,3% vs. 7,9%) y mareo (19,6% vs. 5,3%). Por su parte, en el estudio pivotal en pacientes con beta talasemia, los eventos adversos más frecuentes (luspatercept vs. placebo) fueron dolor de espalda (27,4% vs. 29,4%), infecciones del tracto respiratorio superior (26,5% vs. 33,0%), cefalea (26,0% vs. 23,9%), dolor óseo (19,7% vs. 8,3%), artralgia (19,3% vs. 11,9%) y pirexia (16,1% vs. 21,1%).

Aspectos innovadores

Luspatercept es un nuevo fármaco antianémico consistente en una proteína de fusión recombinante capaz de unirse a determinados ligandos de la superfamilia del factor de crecimiento y transformación beta (TGF-β), como la activina B. Esa unión impide la fosforilación de Smad2/3, una proteína que, cuando está anormalmente elevada en ciertas enfermedades (como la beta talasemia o los síndromes mielodisplásicos), altera el proceso de eritropoyesis. Mediante el bloqueo de la interacción ligando-receptor, luspatercept promueve la proliferación y diferenciación de los precursores eritroides e incrementa la producción de hematíes. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado en la UE, con designación de huérfano, para el tratamiento subcutáneo cada 3 semanas de pacientes adultos con anemia dependiente de transfusiones debida a síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo muy bajo, bajo e intermedio, con sideroblastos en anillo, que obtuvieron una respuesta insatisfactoria o no son candidatos a los tratamientos basados en la eritropoyetina; y para tratar la anemia asociada a beta talasemia dependiente o no de transfusiones.

En la anemia asociada a SMD, su eficacia ha sido contrastada en un estudio pivotal de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en que participaron 229 pacientes con SMD de riesgo muy bajo a intermedio, dependientes de transfusión y con sideroblastos en anillo. El tratamiento subcutáneo con luspatercept casi triplicó la proporción de pacientes que estaban libres de trasfusiones durante al menos 8 de las primeras 24 semanas en comparación con placebo (38% vs. 13%), multiplicando por 5 la probabilidad de alcanzar ese objetivo primario (p< 0,0001). Las variables secundarias respaldaron esa superior eficacia, por ejemplo, en términos de respuesta eritroide (53% vs. 12%) o en la duración del intervalo libre de transfusiones (mediana de 31 vs. 14 semanas).

Como tratamiento de la anemia asociada a beta talasemia, el beneficio de su uso fue probado en un estudio pivotal de fase 3, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y también controlado con placebo. Se observó que la proporción de pacientes que alcanzó una reducción ≥ 33% en el número de transfusiones hasta la semana 24 (variable primaria), con una reducción de al menos 2 unidades durante 12 semanas consecutivas respecto a la línea de base, fue unas 5 veces superior con luspatercept (21,4% vs. 4,5%; OR: 5,8; p< 0,0001). La reducción de la carga transfusional y la tasa de reducción ≥ 50% en el número de transfusiones fue también superior en la semana 24 (8% vs. 2%) y en la semana 48 (10% vs. 1%), confirmándose esa eficacia sostenida en el tiempo. Se trata, por tanto, de un efecto relevante pero con una baja tasa de respuesta.

En ambos estudios pivotales se aprecia una reducción clínicamente relevante de las unidades transfundidas con el nuevo fármaco, debido a la ausencia de tratamientos alternativos eficaces, especialmente en el caso de los pacientes con beta talasemia. Pese a las limitaciones del análisis por subgrupos debido al reducido tamaño muestral, el efecto beneficioso de luspatercept parece consistente en todos ellos, incluso en pacientes que no producen nada de beta globina y presentan el fenotipo más grave de la beta talasemia (genotipo β0β0) (AEMPS, 2023).

Desde el punto de vista de la seguridad, la incidencia de eventos adversos en quienes recibieron luspatercept es similar a la del grupo control (95% vs. 91% con placebo), pero sí se aprecia una mayor frecuencia de eventos graves (24% vs. 15%), que motivan una mayor tasa de abandono del tratamiento (9% vs 4%). Las reacciones adversas son en su mayoría leves o moderadas en severidad y clínicamente manejables; las más frecuentes en las dos indicaciones son en general de tipo inespecífico, tales como: fatiga, dolor de cabeza y de espalda, fiebre, trastornos gastrointestinales (náuseas, diarrea), alteraciones del tracto respiratorio (tos, infecciones) o artralgias. Entre las incertidumbres todavía presentes relativas a su perfil toxicológico destaca el riesgo de malignización: en el EPAR se considera que los datos actualizados de seguridad no son indicativos de aspectos preocupantes, pero el tiempo mediano de exposición al fármaco es reducido (en torno a 1 año) y no permite excluir un potencial efecto a largo plazo.

En relación con su posicionamiento terapéutico, se dispone de una única comparación directa de luspatercept con otro agente activo, concretamente con epoetina alfa, realizada en un estudio de fase 3, abierto y aleatorizado en pacientes con SMD. Tras 24 semanas de tratamiento (Platzbecker et al., 2023), el 59% de los pacientes que recibieron luspatercept vs. 31% de los que recibieron epoetina alfa fueron independientes de transfusiones durante al menos 12 semanas y vieron incrementado su nivel de hemoglobina en al menos 1,5 g/dl entre las semanas 1 y 24 (objetivo principal).

En definitiva, luspatercept incorpora un mecanismo de acción novedoso, dirigido a la etiopatogenia, en sus dos indicaciones. Los resultados de eficacia obtenidos en los estudios pivotales son indicativos de un beneficio de moderada magnitud en términos de la tasa de respuesta a la reducción de la carga transfusional, pero clínicamente relevante, especialmente si se tiene en consideración la escasez de alternativas terapéuticas en sus indicaciones (sobre todo, la ausencia de opciones de tratamiento específico en beta talasemia), así como los riesgos y el impacto sobre la calidad de vida asociados a las transfusiones frecuentes de hematíes. Aunque la eficacia parece mantenerse en el tiempo, al menos hasta la semana 96, actualmente están en marcha varios estudios clínicos con el objetivo de analizar la duración del efecto y caracterizar el perfil de seguridad del fármaco con exposiciones prolongadas (< 5 años), algo que será fundamental conocer pues se trata de enfermedades crónicas que requieren de tratamientos a largo plazo. Constituye, por tanto, una nueva opción de tratamiento que puede contribuir al control de la anemia en pacientes con beta talasemia o SMD.

Roxadustat en anemia asociada a enfermedad renal crónica

Resumen

Roxadustat es un novedoso inhibidor de molécula pequeña de la enzima prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia (HIF), un factor de transcripción que regula la expresión de los genes que intervienen en la eritropoyesis y cuya activación es importante en la respuesta adaptativa a la hipoxia para aumentar la producción de eritrocitos. Habida cuenta de que la actividad de esas enzimas prolil hidroxilasas controlan los niveles intracelulares de HIF mediante su degradación, su inhibición reversible por roxadustat estimula una respuesta eritropoyética coordinada que incluye el aumento de los niveles plasmáticos de EPO endógena, la regulación de las proteínas transportadoras de hierro y la reducción de la hepcidina. El resultado es la mejora de la biodisponibilidad del hierro y el aumento de la producción de hemoglobina (Hb) y de la masa eritrocitaria, en base a lo cual el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral de adultos con anemia sintomática asociada a ERC (A-ERC).

Se ha evaluado la eficacia de roxadustat en 8 estudios pivotales de fase 3, de duración mínima de 1 año y diferente diseño, con un total de 9637 pacientes con A-ERC, de los cuales más de 5000 han recibido el fármaco; aproximadamente el 50% era dependiente de diálisis (DD) y la otra mitad no tenía dependencia de diálisis (NDD).

En el caso de pacientes NDD, el nuevo fármaco ha demostrado ser superior a placebo en el tratamiento de corrección de la anemia de acuerdo a los resultados combinados de tres estudios: sin necesidad de terapia de rescate, a los 6 meses el 80% de los pacientes tratados con roxadustat alcanza respuesta de hemoglobinemia frente al 9% en el grupo control. De igual modo, roxadustat confirmó en otro estudio su no inferioridad frente a un control activo en esas variables: respuesta en el 90% con roxadustat vs. 78% con darbepoetina alfa a los 6 meses, y aumentos de hemoglobina prácticamente idénticos hasta los 9 meses (en el entorno de +1,8 g/dl). En pacientes DD de inicio reciente (< 4 meses), el fármaco se mostró eficaz para corregir los niveles de hemoglobina en grado similar al de epoetina alfa o darbepoetina alfa: la proporción de pacientes con respuesta tras tratamiento de 6 meses fue del 60% en ambos grupos, sin diferencias significativas en cuanto a los cambios en los niveles de hemoglobina. De forma interesante, también probó su no inferioridad como tratamiento de mantenimiento en pacientes con diálisis estable (> 4 meses) que usaban un estimulante de la eritropoyesis (FEE) y cambiaron a roxadustat: están en niveles objetivo de Hb el 71% de los pacientes a la semana 24 (vs. 68% en el grupo control de uso continuo de FEE).

La aparición de eventos adversos es más frecuente con roxadustat que con placebo o FEE. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (> 10%) son: hipertensión, eventos trombóticos, diarrea, edema periférico, hipercalemia y náuseas. Los eventos considerados graves, entre los que sobresalen los casos de sepsis, hipercalemia, hipertensión y trombosis venosa, también fueron más frecuentes con roxadustat, lo cual se correlaciona con una mayor tasa de abandonos por motivos de seguridad (7-13%) frente a placebo y FEE.

Con una nuevo mecanismo de acción y una eficacia no inferior a la de los FEE, roxadustat se posicionará como una alternativa en pacientes NDD cuando los FEE no se consideren adecuados, con un perfil toxicológico similar pero asociado a una incidencia algo mayor de eventos adversos. En cambio, no se considerará tal alternativa en población DD, no solo por las incertidumbres relativas a su seguridad, sino porque no muestra ventajas respecto a los FEE en variables relevantes. Su principal ventaja se encuentra en la vía de administración –oral–, aunque su pauta de uso en días alternos puede mermar la adherencia. Por todo lo anterior, no parece que implique una mejora sustancial de la terapéutica estándar, dado que además se carece aún de datos de su uso a largo plazo, lo cual también limita la valoración del beneficio aportado.

Aspectos fisiopatológicos

De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS) se define como anemia aquella afección caracterizada por una disminución del número de glóbulos rojos o de la concentración de hemoglobina dentro de estos. Constituye actualmente una de las causas más frecuentes de consulta clínica, estimándose que alrededor de un 30% de la población mundial padece anemia en diversos grados y por distintas causas, siendo la más común el déficit de hierro.

La hemoglobina es una proteína presente en alta concentración en los eritrocitos que se encarga del transporte de oxígeno hacia los tejidos, así como de llevar el dióxido de carbono desde los tejidos hacia los pulmones para su eliminación mediante la respiración. Estructuralmente, está compuesta por cuatro cadenas de proteínas globulares denominadas globinas, a cada una de las cuales se une un grupo hemo, cuya estructura está conformada por un anillo tetrapirrólico denominado protoporfirina IX, que en su centro une un catión de hierro divalente (Fe2+). Cabe recordar que existen varios tipos de globinas, que se designan con las letras del alfabeto griego. Su variabilidad condiciona, en consecuencia, la existencia de varios tipos de hemoglobina, siendo la hemoglobina A (HbA), que cuenta con dos cadenas α y dos cadenas β (α2β2), la predominante en el adulto (en una proporción aproximada del 97%); en el feto, en cambio, predomina la HbF (α2γ2), que tiene mayor afinidad por el oxígeno y permite el correcto aporte de este gas al feto a través de la sangre materna, reduciéndose sus niveles rápidamente a los pocos días del nacimiento.

Sin embargo, más allá de las formas fisiológicas de la hemoglobina, existen determinadas formas patológicas que presentan una capacidad alterada de transporte de oxígeno o que generan mayor labilidad –inestabilidad– en el eritrocito. Se dan principalmente en los trastornos conocidos como talasemias, enfermedades hereditarias en las que se produce un defecto genético que impide la formación de alguna de las cadenas de la hemoglobina (habitualmente la globina α o la globina β), y, adicionalmente, otros defectos en las cadenas de globina (debidos a mutaciones puntuales en alguno de los genes que las codifican) que se traducen en la síntesis de hemoglobinas inestables.

La anemia, con independencia de su causa¹, se manifiesta clínicamente con unos rasgos característicos que son consecuencia tanto de la hipoxia celular como, especialmente, de los mecanismos de compensación que se ponen en marcha en respuesta a tal hipoxia. Así, los síntomas propios del síndrome anémico pueden incluir: fatiga o astenia, debilidad muscular generalizada, intolerancia al esfuerzo, cefalea, acúfenos, vértigos, dificultad para concentrarse y pérdida de memoria, disnea o palpitaciones. Dependiendo de la gravedad y de la causa concreta, estos síntomas pueden aparecer con mayor o menor intensidad y acompañarse o no de signos visibles durante la exploración médica como palidez mucocutánea (piel, conjuntivas, mucosas, lecho ungueal), soplo sistólico en ápex² o foco pulmonar, taquicardia y/o signos de insuficiencia cardiaca.

Por su parte, la enfermedad renal crónica (en adelante, ERC) se define como un conjunto heterogéneo de patologías que afectan progresiva y negativamente a la estructura y función renal, con una etiopatogenia y expresión clínica variables. Los criterios diagnósticos KDIGO más ampliamente aceptados a nivel internacional describen la ERC como una tasa de filtrado glomerular (en adelante TFG) inferior a 60 ml/min/1,73 m2 o daño renal durante al menos 3 meses, diferenciándose 5 estadios de severidad creciente en adultos según el nivel de TFG: el estadio 1 se relaciona con una TFG normal o aumentada y los estadios 3 a 5 se corresponden con una TFG inferior a 60 ml/min/1,73 m2.

La ERC tiene como principal consecuencia la muerte prematura o la necesidad de tratamiento de reemplazo (diálisis o trasplante renal) en el paciente, y se asocia como una importante reducción de la calidad de vida relacionada con la salud, que es mayor conforme más avanzado es el estadio de la enfermedad. Entre sus causas subyacentes mayoritarias sobresalen la diabetes y la hipertensión en países desarrollados, y las causas de tipo infeccioso, tóxico o desconocido en regiones en vías de desarrollo.

En la actualidad constituye un problema de salud pública de relevancia creciente por la carga que representa para el sistema sanitario. Así, en Europa, la prevalencia media de ERC –en rápido aumento– está entre el 5 y el 11% de la población, si bien en adultos esa frecuencia puede ser mayor (de hasta el 15% en EE.UU.). En España, se ha descrito que la prevalencia global de ERC en los estadios más avanzados (3-5) ronda el 6,8%, con grandes diferencias entre grupos etarios: afecta a aproximadamente el 3% de las personas entre 40 y 64 años y supera el 21% a partir de los 65 años.

La anemia es una complicación frecuente e importante de los pacientes con ERC, cuya causa mayoritaria es la producción inadecuada o insuficiente de eritropoyetina (EPO) endógena a nivel renal (hormona que dirige la diferenciación y maduración de los precursores de la serie roja), aunque en los últimos años se han identificado otros factores que contribuyen su desarrollo, como una respuesta eritropoyética disminuida de la médula ósea por toxinas urémicas y el estado inflamatorio, la disminución de la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis y el aumento de los niveles de hepcidina³, una vida media de los hematíes acortada o déficits vitamínicos (vitamina B12 o ácido fólico), entre otros. Puede tener distintas definiciones en cuanto a parámetros clínicos, pero se acepta la del descenso los niveles de hemoglobina por debajo de 12 g/dl en hombres y mujeres posmenopáusicas y por debajo de 11 g/dl en mujeres en edad fértil; otros autores hablan de niveles más restrictivos de < 13-13,5 g/dl en hombres de menos de 70 años y de < 11,5-12 g/dl en mujeres.

La anemia en ERC (en adelante, A-ERC) puede aparecer incluso en estadios precoces (2-3), pero más habitualmente se asocia con estadios más avanzados (sobre todo, en estadio 4, donde ya puede afectar a casi el 60-75% de los pacientes y los casos graves pueden superar el 10%), cuando la TFG se reduce hasta < 60 ml/min/1,73 m2 en hombres y < 40 ml/min/1,73 m2 en mujeres, y suele agravarse conforme progresa la enfermedad, afectando a alrededor del 90% de los pacientes dependientes de diálisis (estadio 5), aunque se han reportado notables diferencias de prevalencia entre países.

La propia anemia y su gravedad se relacionan con una menor calidad de vida y con un aumento del riesgo de hospitalización, de la morbimortalidad (cardiovascular, sobre todo) y progresión de la ERC, y suele asociarse con síntomas como fatiga, dificultad para respirar, trastornos cardiacos (aumento del gasto cardiaco e hipertrofia ventricular izquierda), insomnio y letargo, dolores de cabeza, mareos, falta de concentración y trastornos cognitivos, e incluso con una reducción de la libido y de la capacidad de respuesta inmunitaria (EMA, 2021).

El manejo de la anemia en ERC debe buscar la prevención o el retraso de las consecuencias clínicas asociadas a los niveles disminuidos prolongados de hemoglobina mediante la promoción de la eritropoyesis; se suelen marcar como niveles objetivo de hemoglobinemia entre 10 y 12 g/dl. Sea como fuere, el primer paso será la diferenciación del origen renal de la anemia, debiendo distinguirla de la anemia ferropénica (la más común), con la que en ocasiones puede coexistir, y de otras anemias carenciales (vitamina B12 y ácido fólico).

El tratamiento de la anemia asociada a ERC –dependiente o no de diálisis– se suele iniciar con la suplementación oral con hierro, que no suele ser suficiente por sí sola y se relaciona con posibles problemas de falta de adherencia (por su absorción variable y efectos adversos gastrointestinales), pero es necesaria para evitar la respuesta disminuida a otros fármacos. Si tras descartar o corregir otras causas de anemia el paciente tiene parámetros férricos en valores normales pero la hemoglobina se mantiene baja (< 10 g/dl), el siguiente escalón de tratamiento es la administración de fármacos estimuladores de la eritropoyesis (en adelante, FEE) y, por último, la transfusión de glóbulos rojos⁴.

En todo caso, por la necesidad de reservar las transfusiones para casos de pérdida severa de sangre, la única opción “realista” para estos pacientes son los FEE, que constituyen actualmente el estándar de tratamiento y cuya selección en la práctica clínica se hace teniendo en consideración tanto los beneficios derivados de una reducción del número de transfusiones de sangre como una valoración de los síntomas de la anemia frente a los riesgos potenciales del uso de los FEE (hipertensión arterial, eventos trombóticos, progresión del cáncer, etc.). En España se dispone actualmente de varios FEE para el tratamiento de la A-ERC, todos ellos formas recombinantes de la hormona EPO humana y con eficacia clínica similar: epoetina alfa (de duración de acción corta), darbepoetina alfa (de acción prolongada), epoetina zeta, metoxipropilenglicol epoetina beta y epoetina beta. Están incluidos en muy diversas presentaciones comerciales de medicamentos con distintas dosis y pautas de uso pero que comparten administraciones parenterales (intravenosa o subcutánea) bastante frecuentes, lo cual puede tener un alto impacto en pacientes y cuidadores por la necesidad de frecuentes hospitalizaciones.

Desde su primera aprobación (1988), el tratamiento con FEE se ha mostrado eficaz para el control de la anemia en pacientes con ERC, aunque su uso requiere de evaluaciones periódicas de los niveles de hierro en los pacientes antes y durante el tratamiento, recurriendo a la suplementación cuando los valores de ferritina sérica son < 100 μg/l o la saturación de transferrina es < 20%. Asimismo, se han descrito ciertos problemas de seguridad cuando se usan los FEE para lograr objetivos ambiciosos de hemoglobinemia (13-15 g/dl), que, si bien serían beneficiosos en el tratamiento de la anemia, se asocian con un aumento del riesgo de eventos adversos cardiovasculares, infarto de miocardio, ictus y mortalidad por cualquier causa que no compensaría sus potenciales ventajas.

En definitiva, los FEE se emplean con éxito en el tratamiento de la A-ERC, pero aún no se ha descrito el objetivo óptimo de hemoglobina que debe alcanzarse, que en la práctica clínica se individualiza en cada paciente (según edad, grado de actividad y comorbilidades asociadas) y suele situarse en niveles de hemoglobina en sangre de entre 10 y 12 g/dl. Además, hay una proporción de pacientes que tienen mala respuesta –o respuesta subóptima– al tratamiento con estos fármacos, que requerirían aumentos de dosis para mantener un nivel estable de hemoglobina (en caso contrario, tendrán un mayor riesgo de mortalidad). Es por ello, que se hace necesario disponer de nuevas terapias que superen estas limitaciones.

Acción y mecanismo

Roxadustat es un novedoso inhibidor de la enzima prolil hidroxilasa del factor inducible por hipoxia (HIF, por sus siglas en inglés), un factor de transcripción que regula la expresión de los genes que intervienen en la eritropoyesis⁵. Habida cuenta de que la activación de la ruta HIF es importante en la respuesta adaptativa a la hipoxia para aumentar la producción de eritrocitos y de que la actividad catalítica de esas enzimas controla los niveles intracelulares de HIF (al que degradan), su inhibición potente y reversible por roxadustat conduce a la acumulación de HIF funcional que estimula una respuesta eritropoyética coordinada que incluye el aumento de los niveles plasmáticos de EPO endógena, la regulación de las proteínas transportadoras de hierro (aumenta la transferrina sérica) y la reducción de la hepcidina. El resultado es la mejora dosis-dependiente de la biodisponibilidad del hierro y el aumento de la producción de hemoglobina y de la masa eritrocitaria, en base a lo cual el medicamento ha recibido aprobación en la UE para el tratamiento por vía oral de adultos con anemia sintomática asociada a ERC.

HIF es un factor de transcripción heterodimérico que contiene una subunidad α regulada por oxígeno, pues alberga un dominio de degradación dependiente de oxígeno (ODD) que se ve regulado y es hidroxilado por enzimas HIF-prolil hidroxilasas en condiciones de niveles normales de oxígeno a nivel celular. Estas enzimas, cruciales en el mantenimiento del equilibrio entre la disponibilidad de oxígeno y la actividad de HIF, son hidroxilasas de hierro no hemo dependientes de ácido cetoglutárico. Se ha descrito que roxadustat estabiliza transitoriamente las subunidades del factor HIF, lo que conduce a un efecto dosis-dependiente que mimetiza la respuesta natural del organismo a la hipoxia. Los valores de CI50 de roxadustat sobre las diversas isoenzimas investigadas en estudios in vitro se sitúan entre 0,2 y 2,5 µM, y los valores de Ki entre 0,08 y 0,36 µM, indicativos de una elevada afinidad y potencia inhibitoria del fármaco hacia las prolil hidroxilasas.

En estudios preclínicos y clínicos, se ha probado que el nuevo fármaco es capaz de corregir y/o mantener los niveles objetivo de hemoglobina por periodos de hasta 2 años en pacientes con A-ERC no dependientes de diálisis. Su capacidad para potenciar la síntesis endógena de EPO evita la necesidad de generar niveles de EPO circulantes suprafisiológicos que provocarían los tratamientos parenterales con fármacos estimuladores de la eritropoyesis, de igual modo que su efecto activador sobre la expresión de genes implicados en el metabolismo del hierro reduce la necesidad de suplementación con este metal. Adicionalmente, se ha visto en estudios in vivo con modelos animales que un tratamiento con roxadustat reduce los niveles de colesterol desde el estado basal, con independencia del uso de estatinas y otros agentes modificadores de lípidos.

Aspectos moleculares

El nombre químico del nuevo fármaco es el de ácido [[(4-hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolin-3-il) carbonil] amino]] acético, que se corresponde con la fórmula C19H16N2O5 y una masa molecular relativa de 352,34 g/mol. Con una estructura derivada de isoquinolina que no presenta estereoisómeros por la ausencia de centros quirales, roxadustat es una N-acilglicina resultante de la condensación del grupo amino de la glicina con el grupo carboxi del ácido 4-hidroxi-1-metil-7-fenoxiisoquinolina-3-carboxílico (Figura 1).

El principio activo se presenta en forma de polvo no higroscópico de color blanco a amarillo.

Los estudios de estructura-actividad de los inhibidores de HIF-prolil hidrolasa, que mimetizan a la molécula de alfa-cetoglutarato, revelan la implicación del anillo de oxiquinolina en la aportación de dos ligandos del hierro y de las “colas ramificadas” en la unión al péptido HIF (Poloznikov et al., 2022).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de roxadustat oral en su indicación y pauta autorizada (70-200 mg 3 veces a la semana, nunca en días consecutivos) han sido adecuadamente contrastadas en 8 ensayos clínicos⁶ aleatorizados de fase 3, que comparten un diseño multicéntrico, de grupos paralelos y duración mínima de 52 semanas de tratamiento; estos estudios fueron bien abiertos y controlados frente a placebo o bien doble ciego y controlados frente a un comparador activo. Incluyeron tanto pacientes con anemia asociada a ERC (A-ERC) no dependientes de diálisis y sin tratamiento previo con FEE como pacientes dependientes de diálisis, debiéndose haber descartado con anterioridad deficiencias de ácido fólico, vitamina B12 y hierro como causas de la anemia⁷.

El objetivo de los ensayos fue evaluar la eficacia y seguridad del nuevo fármaco en la corrección de la anemia en pacientes no tratados previamente con FEE (en ese caso la variable primaria fue la proporción de pacientes con respuesta8 durante ≥ 2 visitas consecutivas separadas ≥ 5 días) durante las 24 primeras semanas de tratamiento sin rescate y/o el mantenimiento del efecto antianémico de los FEE en pacientes ya tratados durante al menos 1 año (en los estudios que tuvieron este objetivo, la variable primaria fue el cambio promedio frente al inicio en los niveles de hemoglobina tras 28-36 semanas).

Grosso modo, las características demográficas y clínicas basales de los pacientes estuvieron bien equilibradas entre brazos de tratamiento (roxadustat y control) en todos los ensayos. La mediana de edad se situó en el rango de 55 a 69 años (un 17-31% de los pacientes entre 65 y 74 años, y un 7-35% de ≥ 75 años), la proporción de mujeres osciló entre el 41% y el 61%, y predominaron las razas blanca, afroamericana y asiática. Las causas más comunes de la ERC fueron la nefropatía diabética y la hipertensiva, situándose la mediana de los niveles basales de hemoglobinemia entre 8,6 y 10,8 g/dl.

De los estudios que incluyeron a pacientes no dependientes de diálisis (en adelante, NDD) en estadio 3-5 de su ERC y no pretratados con fármacos estimuladores de la eritropoyesis, tres de ellos fueron doble ciego y controlados con placebo (estudios ALPS, ANFES y OLYMPUS) y uno de ellos fue abierto y controlado con darbepoetina alfa como comparador activo (estudio DOLOMITES). El tratamiento con roxadustat buscaba corregir la anemia y posteriormente mantener el nivel de hemoglobina en el intervalo diana (10-12 g/dl), habida cuenta de que la práctica totalidad de los pacientes presentaba un nivel basal medio de ≤ 10 g/dl. Los criterios de inclusión en cuanto a niveles de ferritina difirieron entre estudios (de > 30 a > 100 ng/ml) y también hubo cierta variabilidad en cuanto al periodo requerido de ausencia de otros tratamientos con FEE (lo más común fue 12 semanas pre-aleatorización).

Se han divulgado resultados de los datos combinados de los tres estudios controlados con placebo –ALPS (N= 594), ANDES (N= 916) y OLYMPUS (N= 2760)–, excluyéndose los procedentes del ensayo DOLOMITES (N= 616); en ellos hasta 2386 pacientes con A-ERC fueron tratados con roxadustat y 1884 pacientes recibieron placebo. Se puso de manifiesto que el fármaco fue significativamente más eficaz que placebo en términos de respuesta de hemoglobinemia durante las primeras 24 semanas, con un cambio medio notablemente mayor en los niveles de hemoglobina desde el inicio y hasta las semanas 28 a 36. Se alcanzó un incremento con roxadustat de al menos 1 g/dl en una mediana de tiempo de 4,1 semanas. Igualmente, en la comparativa frente a control activo en el estudio DOLOMITES, roxadustat se mostró no inferior a darbepoetina alfa en la respuesta de hemoglobinemia durante las primeras 24 semanas (Tabla 1).

Por otra parte, según se ha indicado previamente, 4 estudios adicionales investigaron los efectos de la administración de roxadustat en pacientes dependientes de diálisis⁹ o diálisis peritoneal (en adelante, DD) en el momento basal, todos los cuales fueron abiertos y controlados por comparador activo (epoetina alfa y/o darbepoetina alfa). Sin embargo, tuvieron distintos enfoques u objetivos: corrección de la hemoglobinemia (estudio HIMALAYAS; N= 1039), mantenimiento del nivel de hemoglobina en intervalo diana tras conversión desde terapia previa con FEE (estudios SIERRAS y PYRENEES; N= 740 y 834, respectivamente), o una combinación de ambos enfoques (estudio ROCKIES; N= 2101). En conjunto, 2354 pacientes recibieron roxadustat y 2360, un FEE. Todos ellos debían tener niveles de ferritina de ≥ 100 ng/ml en el momento basal y haber recibido algún FEE por vía parenteral durante al menos las 8 semanas anteriores (excepto en el estudio HIMALAYAS, que excluyó pacientes pretratados en los 3 meses previos).

Los resultados divulgados recogen la demostración de no inferioridad del nuevo fármaco respecto al tratamiento con FEE en el grupo de pacientes con ERC dependientes de diálisis: roxadustat se probó eficaz para alcanzar y mantener los niveles diana de hemoglobinemia hasta las semanas 28 a 36, con independencia del uso previo o no de FEE, y también proporcionó una tasa de pacientes respondedores similar a la del control activo durante las primeras 24 semanas (Tabla 2).

De modo interesante, el tratamiento de corrección en el estudio HIMALAYAS reveló una tasa de respuesta del 88,2% con roxadustat frente al 84,4% con epoetina alfa, con un valor de p que confirmó la no inferioridad entre tratamientos. Asimismo, el tratamiento de corrección en el estudio ROCKIES se tradujo en similares incrementos medios de hemoglobina respecto al inicio en ambos grupos (+0,88 g/dl vs. +0,74; p< 0,001). En las pautas de mantenimiento (conversión desde FEE) evaluadas en los ensayos PYRENEES y SIERRAS, la no inferioridad de roxadustat frente a los FEE parece manifiesta, incluso con tendencia numérica a la superioridad: aumentos de 0,49 vs. 0,21 g/dl de hemoglobina en el primero y 0,63 vs. 0,09 g/dl en el segundo estudio.

Complementariamente, los resultados de las variables secundarias en los 8 estudios tuvieron consistencia y respaldaron los de la variable principal, viéndose, por ejemplo, algunos hallazgos reseñables, como los siguientes:

Una mayor proporción de pacientes con anemia asociada a ERC y no dependientes de diálisis que recibieron roxadustat alcanzó niveles elevados de hemoglobina (> 12-13 g/dl) respecto a los tratados con placebo y con comparador activo.
Se vio una menor necesidad de terapia de rescate entre los pacientes del grupo roxadustat frente a placebo (HR: 0,19; reducción de casi el 80% en la población NDD), sin diferencias destacables cuando se comparaba frente a AEE.
Roxadustat redujo en líneas generales los niveles de hepcidina y ferritina y aumentó el nivel de hierro sérico, mientras que la saturación de transferrina se mantuvo estable a lo largo del tiempo.
Se vio una reducción del colesterol LDL (descensos de entre -0,36 y -0,60 mmol/l) y HDL en los pacientes tratados con roxadustat, significativa en la comparación frente a placebo y a comparador activo, tanto en población NDD como en población DD. El efecto en el colesterol LDL fue independiente del uso de estatinas y condujo a una reducción del cociente LDL/HDL.
No obstante, hubo una importante variabilidad en las variables de calidad de vida (medida fundamentalmente por el cuestionario SF-36, no específico de ERC), sin confirmarse una superioridad de roxadustat frente a placebo ni diferencias significativas respecto a otros FEE, como tampoco se observó ningún efecto del fármaco relacionado con un retraso en el empeoramiento de la función renal respecto placebo.

Finalmente, el perfil de seguridad de roxadustat parece bien caracterizado con datos de casi 6900 pacientes con anemia asociada a ERC (la mitad NDD y la otra mitad DD) que recibieron al menos una dosis del fármaco durante su desarrollo clínico. La duración media del tratamiento osciló entre 50 y 88 semanas, por lo que los datos de seguridad a largo plazo son limitados (solo el 7-13% de los pacientes tratados con roxadustat lo recibieron por periodos de 3 años). Aunque con ciertas diferencias entre la población NDD y DD, en líneas generales todos los estudios revelaron una elevada tasa de abandonos del tratamiento (34-66%), siendo los motivados por eventos adversos más frecuentes con roxadustat (7-11%) que con placebo (5-7%) o con otros FEE. Esto se correlacionó con la mayor notificación de eventos adversos en los pacientes que recibieron el nuevo fármaco frente a los controles; los más frecuentemente reportados como asociados a roxadustat (≥ 10%) fueron: hipertensión (13,9%), trombosis del acceso vascular¹⁰ (12,8%), diarrea (11,8%), edema periférico (11,7%), hipercalemia (10,9%) y náuseas (10,2%).

Las recciones adversas graves no fatales también fueron más incidentes con roxadustat que con placebo o FEE, sobresaliendo los casos de sepsis (3,4%), hipercalemia (2,5%), hipertensión (1,4%) y trombosis venosa profunda (1,2 %). No obstante, los casos relacionados directamente con el tratamiento no fueron demasiado comunes (2,3-5% con roxadustat vs. 1,0% con placebo y 1,6-2% con epoetina/darbepoetina alfa). Adicionalmente, se consideraron como de especial interés los riesgos de aparición de pancreatitis aguda, alteraciones hepáticas, tumores, alteraciones de la retina y rabdomiólisis/miopatía.

Mención aparte merecen los análisis realizados sobre datos agrupados de seguridad cardiovascular del nuevo fármaco, el principal signo de preocupación en su perfil toxicológico, dada la relación directa entre el grado de ERC y la mortalidad por causas cardiovasculares. Los resultados revelan que la incidencia de eventos cardiovasculares graves –infartos, ictus, hospitalización por angina inestable o insuficiencia cardiaca– es más probable (HR: 1,26) con el fármaco respecto a placebo en pacientes no dependientes de diálisis, como también lo es la mortalidad por cualquier causa (HR: 1,16). Además, en pacientes con diálisis estable también se ha sugerido un aumento de esos riesgos con el cambio a roxadustat respecto al mantenimiento de otros FEE (HR: 1,18 y 1,23, respectivamente). El riesgo parece aumentar en pacientes no respondedores a roxadustat o en aquellos de difícil tratamiento que reciben altas dosis de FEE antes del cambio (AEMPS, 2021; AEMPS, 2022).

Aspectos innovadores

Editorial

Queridos lectores,

Inauguramos con estas líneas otro año editorial en Panorama Actual del Medicamento (PAM), el 48º en la vida de esta publicación decana de la divulgación científica en el ámbito del medicamento.

El inicio de 2024 ha venido marcado por la celebración del 23 Congreso Nacional Farmacéutico en la ciudad de Valencia, cuyo lema fue Transformando la sanidad con el farmacéutico. Durante tres jornadas, del 7 al 9 de febrero, pudimos asistir a más de una veintena de sesiones técnicas con ponentes de primer nivel, así como a otros numerosos debates de política profesional y sesiones relativas a asuntos estratégicos para la profesión farmacéutica, como la gestión de los problemas de suministro a través de herramientas como Farmahelp o el papel de los farmacéuticos en la concienciación sobre la importancia de la vacunación en el adulto.

Precisamente estos son temas que continúan marcando la agenda sanitaria. Por un lado, el recientemente publicado Informe semestral de problemas de suministro de la AEMPS, relativo al periodo enero-junio de 2023, ha puesto de manifiesto un incremento del 26,3% en este tipo de problemas respecto al semestre anterior, con 1532 presentaciones afectadas. Aunque se han puesto en marcha ya algunas medidas con el objetivo de garantizar un adecuado abastecimiento de medicamentos, los resultados por ahora no terminan de llegar. Hacemos una llamada desde aquí a las autoridades para que, entre todos los agentes implicados en la cadena de suministro, busquemos una respuesta coordinada y eficiente, en pos de la seguridad y salud del paciente.

Por otro lado, la habitual epidemia de virus respiratorios invernales nos ha dejado en el final de 2023 y en el inicio de 2024 algunos datos positivos y otros que no lo son tanto. En el lado positivo, la elevada cobertura de inmunización pasiva con nirsevimab frente al virus respiratorio sincitial ha supuesto, felizmente, una drástica reducción de las hospitalizaciones por esta causa en niños menores de un año, el grupo más vulnerable de la población. Sin embargo, no se ha conseguido evitar la saturación estacional por el virus de la gripe, cuya tasa de vacunación ha sido la más baja en los últimos cuatro años, con solo un 64,4% de la población mayor de 65 años. Se debe recordar que la gripe no es una enfermedad banal: además de la presión asistencial, este virus provocó en 2022 más de 2000 fallecimientos en España. Y hay herramientas farmacológicas para prevenir esa enfermedad grave: ¡aprovechémoslas!

Entre los contenidos del primer número de Panorama del 2024, presentamos la evaluación de tres nuevos principios activos, entre los que destaca por su importante grado de innovación inclisirán, un ARN pequeño de interferencia indicado en hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, que puede suponer un avance importante por su pauta subcutánea semestral, si bien se presenta por ahora como alternativa en pacientes en que fallen o no se puedan usar las estatinas. Luspatercept y roxadustat cuentan con indicación en el tratamiento de la anemia por distintas causas. Como es habitual, la revisión de apertura de este número sintetiza la información recogida en la revista Panorama durante el año anterior sobre medicamentos con nuevos principios activos comercializados por primera vez en España.

Esperamos que la lectura os resulte amena y enriquecedora.

Los hitos científicos más destacados de 2023

Desde el punto de vista sanitario, el año pasado estuvo marcado por el fin oficial de la emergencia de salud pública internacional por la COVID-19, tras tres largos años en los que la vida cotidiana se vio truncada prácticamente en todo el mundo. Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) también dio por finalizado el brote de viruela del mono que, aunque con menor gravedad que en el caso de la COVID-19, también generó una importante alarma internacional. Entre otros avances para la salud pública internacional, la OMS también ha destacado la aprobación de nuevas vacunas frente a la malaria, el dengue o la meningitis.

En este sentido, la revista Science¹ ha considerado como avance científico del año la irrupción de los análogos de GLP-1 –como semaglutida– como tratamiento de la obesidad. Pero, más allá de los logros específicos en el ámbito sanitario, durante 2023 se produjeron importantes avances científicos, entre los que destacamos:

La introducción de la inteligencia artificial a la predicción meteorológica, que permitirá optimizar los modelos tradicionales, con importantes implicaciones en la prevención de catástrofes asociadas a fenómenos extremos como, por ejemplo, huracanes.
El descubrimiento de que las hembras de chimpancé experimentan la menopausia. Además, como ocurre en el caso de los humanos, este fenómeno se produciría en torno a los 50 años.
Aunque en el océano de Encélado, una de las lunas de Saturno, se conocía la presencia de carbono, hidrógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre, ahora se sabe que también hay fósforo, lo que convierte a este gélido satélite en un candidato para la presencia de vida extraterrestre.
El desarrollo de un nuevo proyecto del genoma humano a partir de 47 personas, que recoge una mayor diversidad que la secuencia completa utilizada hasta ahora, basada fundamentalmente en el genoma de una única persona.

No debemos perder de vista estos descubrimientos en otros campos distintos al del medicamento, pues es la conjunción de todos estos avances de conocimiento y técnica lo que nos hace progresar como sociedad global.

En investigación un nuevo antibiótico que puede hacer frente a A. baumannii multirresistente

Acinetobacter baumannii es una bacteria gramnegativa con gran capacidad de adquirir genes de resistencia a los antibióticos, lo que ha convertido el tratamiento de las infecciones que provoca –generalmente asociadas al ambiente hospitalario– en un importante desafío para la salud pública. La resistencia de A. baumannii frente a las carbapenemas ha sido considerada por la CDC americana (Centers for Disease Control and Prevention) como una amenaza urgente debido a la escasez de opciones terapéuticas disponibles. De hecho, la innovación en nuevas clases de antibióticos capaces de hacer frente a la infección por este patógeno ha sido prácticamente nula en las últimas décadas. En este sentido, un nuevo antibiótico desarrollado recientemente, denominado zosurabalpina, incorpora una estrategia no utilizada hasta ahora y que podría ser útil tanto en infecciones por A. baumannii como frente a otras bacterias gramnegativas.

En la envoltura de las bacterias gramnegativas se encuentra una membrana externa rica en lipopolisacáridos (LPS) que, además de cumplir diversas funciones de importancia para la célula bacteriana, dificultan la penetración de los antibióticos. Zosurabalpina es un péptido macrocíclico que en ensayos bioquímicos in vitro ha mostrado capacidad para inhibir al transportador del LPS, impidiendo de este modo la formación de la membrana celular externa y haciendo a la bacteria susceptible a agentes exógenos como otros antibióticos, que podrán penetrar con mayor facilidad al interior de la célula. Concretamente, el nuevo antibiótico –todavía en investigación– actúa uniéndose al LPS cuando éste va a ser transportado en un complejo dependiente de ATP (LptB2FG), truncando la actividad ATPasa del complejo e impidiendo así que las moléculas de LPS pasen desde la membrana interna, donde son fabricadas, hacia la membrana externa.

Identificada una nueva diana con potencial terapéutico y un nuevo compuesto capaz de dirigirse a ella de manera específica, la investigación sobre la eficacia y la seguridad de zosurabalpina in vivo dependerá en buena medida de un problema adicional al que se enfrenta el desarrollo de nuevos antibióticos: la falta de incentivos económicos. Sin embargo, la amenaza de un futuro en el que las resistencias a antimicrobianos podrían convertirse en la primera causa de muerte a nivel mundial debe urgir a la inversión en este campo.

¿Puede baricitinib frenar la progresión de la diabetes tipo 1?

presor selectivo que actúa inhibiendo específicamente y de forma reversible las cinasas Janus (JAK) 1 y 2. Tiene aprobación en España para el tratamiento de condiciones con un componente autoinmune o inflamatorio como la artritis reumatoide, la artritis idiopática juvenil, la dermatitis atópica y la alopecia areata, patologías frente a las cuales ha demostrado eficacia en estudios clínicos. Sin embargo, durante el desarrollo de baricitinib se observó un efecto curioso en pacientes con diabetes tipo 1 que todavía contaban con células pancreáticas secretoras de insulina funcionales: la administración del fármaco parecía preservar esta funcionalidad, retrasando la progresión de la enfermedad.

La diabetes mellitus tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la cual se produce una destrucción selectiva de las células beta de los islotes pancreáticos, que implica una nula o muy baja producción de insulina y la necesidad para el paciente de administrarla de manera exógena en forma de medicamento. El hallazgo de que baricitinib podría frenar o retrasar esta destrucción celular puede abrir la puerta a una nueva estrategia terapéutica.

Para comprobar tal efecto, se diseñó un estudio de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 91 pacientes con diabetes tipo 1 de inicio reciente –diagnosticados en los 100 días anteriores a la aleatorización–, que recibieron 4 mg de baricitinib (n= 60) o placebo (n= 31) una vez por semana durante 48 semanas. Al final de este periodo, los pacientes que recibieron baricitinib presentaron una mayor liberación de insulina tras las comidas (medida mediante el nivel de péptido C: 0,65 nmol/l/min vs. 0,43 nmol/l/min con placebo; p= 0,001) y tuvieron un menor requerimiento de insulina exógena diaria (0,41 U/kg vs. 0,52 U/kg). La frecuencia e intensidad de eventos adversos fue similar en ambos grupos, sin detectarse ningún evento grave asociado a baricitinib o a placebo.

Teniendo en cuenta el carácter crónico y la importante carga que genera esta enfermedad en los pacientes que la sufren, la posibilidad de frenar su progresión implicaría un avance notable en su abordaje. Aunque los resultados de la eficacia y seguridad de baricitinib en esta indicación son todavía muy preliminares, y se requerirá disponer de evidencia a más largo plazo, abren el camino a explorar una nueva e interesante vía terapéutica.

Nanorrobots intravesicales para tratar el cáncer de vejiga

De acuerdo a los datos de la Sociedad Española de Oncología Médica¹, el cáncer de vejiga será en 2024 el quinto tipo de cáncer con mayor número de nuevos casos en España, con aproximadamente 22 000. Uno de los tratamientos más empleados consiste en la administración intravesical del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) derivado de Mycobacterium bovis, que estimula in situ al sistema inmunitario y favorece así la eliminación del tumor, o del agente citotóxico mitomicina C. Aunque estas opciones mejoran la supervivencia, requieren una administración frecuente que implica la necesidad de hospitalización para el paciente, y presentan una baja eficacia terapéutica –asociada a una alta tasa de recidiva– por la baja retención del fármaco en la vejiga como consecuencia del constante flujo de orina, que dificulta la adhesión y la difusión hacia las células.

Con el objetivo de superar esta limitación, un grupo de investigadores españoles ha propuesto el uso de nanorrobots –también denominados nanobots– propulsados por ureasa, aprovechando el gradiente iónico generado por la descomposición de la urea. Se trata, en realidad, de nanopartículas radiomarcadas de silicio mesoporos² con ureasa unida. Mediante tomografía de emisión de positrones se pudo comprobar la acumulación de los nanobots en los tumores vesicales de un modelo murino. Aprovechando este hallazgo, se incluyeron radioisótopos de 131I en la superficie del nanobot y se pudo comprobar in vivo su eficacia antitumoral, con una reducción de aproximadamente el 90% del volumen tumoral en los ratones tratados con el radioisótopo asociado al nanobot.

La explicación de la acumulación específica intratumoral podría residir en un incremento del pH derivado de la reacción catalizada por la ureasa, que favorecería la penetración al interior del tumor. Aunque esta estrategia cuenta a priori con importantes ventajas, como un requerimiento muy bajo de radiación gracias a la especificidad de los nanobots, su eficacia y seguridad en humanos todavía se desconoce. No obstante, es previsible que la investigación en este novedoso tipo de abordaje terapéutico acabe desembocando en esperanzadores tratamientos tanto en oncología como en otras áreas de la medicina.

Nuevos medicamentos en 2023

Resumen

Como viene siendo habitual, inauguramos el primer número anual de Panorama Actual del Medicamento con un resumen de todos los medicamentos con nuevos principios activos comercializados por primera vez en España en el último año. Continuando la tendencia que marcaron los años 2021 y 2022, tras dejar atrás lo peor de la pandemia por COVID-19, el recién terminado 2023 ha sido un periodo muy prolífico en cuanto a la incorporación al arsenal terapéutico de innovaciones farmacológicas, habiéndose comercializado un total de 43 nuevos principios activos, muy por encima de la media de los últimos años: se han puesto en el mercado 11 nuevos fármacos más que el año inmediatamente anterior, y hasta 32 más si se compara con el difícil 2020. Más de dos tercios de los nuevos fármacos se enmarcan los grupos terapéuticos ATC L (19, terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores), J (6, antiinfecciosos para uso sistémico) y N (5, sistema nervioso); o sea, en línea con lo acontecido en el último lustro, la mayor parte de los nuevos principios activos se dirigen al tratamiento de patologías oncológicas o de naturaleza autoinmune, si bien desde 2021, cuando se inició de la autorización de medicamentos frente a la COVID-19, también ha crecido en abundancia la disponibilidad de fármacos en el grupo de los antiinfecciosos.

En el último año, además, hay que subrayar la notable cantidad de nuevo principios activos (16) en medicamentos designados como huérfanos, por la relevancia terapéutica que estos comportan.

A nivel de volumen de medicamentos, hay que destacar que por quinto año consecutivo se reduce el número de presentaciones disponibles, pues en 2023 se han comercializado 827 nuevas presentaciones –tanto de nuevos principios activos como de los ya existentes– frente a las 1003 que se han dado de baja. A finales del año, el mercado de medicamentos en España contaba con aproximadamente 18 700 formatos o presentaciones comerciales de medicamentos. En la última década se han incorporado 9020 presentaciones, lo que supone algo más del 48% del total disponibles, y han desaparecido 11 123, con un balance negativo de 1256 formatos solo en los últimos 3 años, lo cual refleja la tendencia a la renovación del mercado de medicamentos.

En cuanto al grado de innovación, destaca la comercialización y uso en España de la primera terapia que se está administrando de forma masiva a niños pequeños para la prevención de la enfermedad grave por virus respiratorio sincitial (nirsevimab), de la que ya se van conociendo resultados clínicos muy favorables, con tasas de protección superiores al 70% frente a la necesidad de atención médica por esta infección. Adicionalmente, sobresale la comercialización de imlifidasa, la primera alternativa terapéutica para favorecer el trasplante renal –y su éxito– en pacientes altamente sensibilizados; de vosoritida, el único tratamiento disponible hasta la fecha frente a la etiología de la acondroplasia (primera causa de enanismo); la incorporación de una vacuna de virus vivos atenuados frente al dengue o de dos prometedoras opciones (inebilizumab y satralizumab) en los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica. Las principales características fármaco-clínicas de todos los nuevos principios activos comercializados por primera vez durante 2023 se resumen en el presente artículo.

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Durante el año 2023, se registraron en España 827 nuevas presentaciones comerciales o formatos de medicamentos, tal y como se recoge en la Tabla 1, incluyendo el 89% de ellas principios activos previamente comercializados. El dato se alinea con la tendencia mostrada en los periodos analizados, en los últimos 46 años (Figura 1a) y en los últimos 10 años (Figura 1b), aunque con un pequeño descenso respecto a los dos años inmediatamente precedentes. Cabe destacar, por ejemplo, que un total de 408 presentaciones corresponden a medicamentos genéricos, lo cual representa prácticamente la mitad del total de nuevas presentaciones. Sin embargo, en el último año también se dieron de baja o anularon un total de 1003 presentaciones, lo que arroja un balance negativo en el número de medicamentos autorizados, en línea con lo observado en el último lustro.

A fecha de 31 de diciembre de 2023, se encontraban en situación de comercialización un total de 18 722 presentaciones comerciales de medicamentos. Por otro lado, durante los últimos 10 años se han incorporado al mercado 9020 presentaciones, lo que supone el 48,2% del total disponible actualmente; no obstante, también desaparecieron 11 123 presentaciones, lo cual se traduce en un descenso neto de 2103 presentaciones en ese periodo. La tendencia a la renovación en el mercado farmacéutico viene determinada por el mantenimiento del mayor número de bajas respecto a las nuevas incorporaciones (diferencia de 176 en 2023), si bien esa reducción es menor que en los dos años anteriores (en que hubo una diferencia de -1080 presentaciones) (Figuras 1b y 1c).

En lo relativo a la composición cuantitativa de los nuevos medicamentos comercializados en 2023, el 82% de ellos fueron monocomponente, un 14% contenían dos principios activos y el restante 4% eran medicamentos multicomponente (Figura 2a). En este sentido, parece evidente que se mantiene la tendencia hacia los medicamentos monocomponente, que suponen el 80% de los nuevos medicamentos comercializados en los últimos 10 años (Tabla 2 y Figura 2b)

Por lo que se refiere a los nuevos principios activos comercializados en 2023 en nuestro país, han sido un total de 43 –de los cuales hasta 16 han sido incluidos en medicamentos designados como como huérfanos (un 37%)– (Tabla 3), una cifra incluso superior a la constatada durante los prolíficos años 2021 y 2022, y que supera con creces la tendencia de la última década (2014-2023), en que la mediana es de 31 nuevos principios activos/año, mientras que el promedio de nuevos principios activos/año se sitúa en 29,4. Teniendo en cuenta que se han comercializado un total de 827 presentaciones de medicamentos en 2023, se obtiene un ratio de 19,2 presentaciones nuevas de medicamentos por cada nuevo principio activo comercializado¹, apreciándose una reducción sustancial respecto a la mediana de la última década (28,3 presentaciones comercializadas por cada nuevo principio activo). En este sentido, cabe destacar que el 91% de los nuevos medicamentos comercializados durante 2023 incluyeron principios activos autorizados y comercializados en años previos; de ellos, un 2% son presentaciones novedosas de medicamentos ya comercializados con anterioridad, entendiendo como tal aquellas que suponen una innovación en forma farmacéutica y/o vía de administración.

A grandes rasgos, las tendencias de la incorporación de nuevos principios activos en los últimos 46 años (1978-2023) (Figura 3a) y de la relación nuevas presentaciones/nuevos principios activos (Figura 3b) son moderadamente fluctuantes². En los últimos 10 años se ha apreciado una relativa estabilización en la incorporación de nuevos principios activos en el mercado español (Figura 3c), que fue solo interrumpida en el año 2020 por la emergencia sanitaria mundial ocasionada por la COVID-19, cuando se produjo la menor comercialización de principios activos nuevos desde que se tienen registros en PAM, pero que se recuperó notablemente en 2021 y alcanzó su cénit el pasado año.

Desde el año 2002, se han comercializado en España 128 nuevos principios activos como medicamentos huérfanos³, lo que supone un 20,6% de los nuevos principios activos incorporados en ese periodo (un total de 620). La tendencia fue ligeramente ascendente hasta 2019 gracias a los 32 nuevos medicamentos huérfanos incorporados en los 5 años previos (2015-2019), pero también se vio interrumpida en 2020 por los solo 2 nuevos principios activos incluidos en medicamentos que habían sido designados como huérfanos; tras recuperarse igualmente con fuerza en 2021 (con 12 nuevos huérfanos), la comercialización de este tipo de medicamentos ha alcanzado su máximo anual en este 2023, con 16 nuevos medicamentos así designados. En cualquier caso, parece mantenerse cierta proporcionalidad entre el número total de nuevos principios activos y el de los incluidos específicamente en medicamentos huérfanos en cada año, lo que queda reflejado en el paralelismo entre ambas líneas de tendencia (Figura 3c).

Por otro lado, resulta reseñable que en el año 2023 se comercializaron en España 6 nuevos medicamentos biosimilares: uno del principio activo bevacizumab, uno de la teriparatida, uno de danaparoide sódico, uno de ranibizumab y dos biosimilares de eculizumab. Se espera un crecimiento sustancial en la disponibilidad de biosimilares en un futuro cercano, ante la próxima expiración de las patentes de un número importante de medicamentos biológicos.

Por último, si se considera la clasificación terapéutica ATC de los nuevos principios activos comercializados en 2023, se han incorporado principios activos a 12 de los 14 grupos terapéuticos existentes (Tabla 4). El grupo con mayor número de nuevos principios activos durante el año ha sido, como ya venía ocurriendo en los últimos años, el grupo L (terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores), con un total de 19. También cabe destacar, en un año en que la pandemia por COVID-19 se dejó definitivamente atrás, la comercialización de 6 nuevos medicamentos enmarcados en el grupo J (antiinfecciosos para uso sistémico) y de otros 5 en el grupo N (sistema nervioso).

A modo de resumen, desde el año 1977, en que apareció por vez primera Panorama Actual del Medicamento, se han incorporado un total de 1312 nuevos principios activos al mercado farmacéutico español, con independencia de su clasificación terapéutica.

En la siguiente tabla (Tabla 5) se muestran los nombres de los nuevos principios activos comercializados por primera vez en España durante el año 2023, junto a los nombres de los medicamentos en que se incluyen, su grupo terapéutico ATC e indicación principal. Seguidamente, se resumen las principales características fármaco-clínicas de cada uno de ellos, clasificados por grupos ATC, en base a la información disponible en el momento de su primera comercialización. Para algunos de los medicamentos consignados en la tabla no se incluyen todavía sus resúmenes por no haber sido publicadas hasta la fecha sus respectivos artículos monográficos; estos aparecerán bien en el presente o bien en los próximos números de Panorama Actual del Medicamento.

Tracto alimentario y metabolismo

ALFA MANOSIDOSIS

VELMANASA ALFA
▼LAMZEDE® (Chiesi) – PAM 463

Velmanasa alfa es una proteína recombinante con la misma secuencia de aminoácidos que la alfa‑manosidasa humana, que complementará a la enzima endógena potenciando su actividad de degradación de oligosacáridos ricos en manosa en los lisosomas celulares. Dado el déficit congénito que los pacientes con alfa-manosidosis tienen de dicha enzima, su administración intravenosa permitirá reducir la cantidad de oligosacáridos acumulados anormalmente en los tejidos corporales. Por ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento enzimático sustitutivo (de forma crónica) para controlar las manifestaciones no neurológicas de los pacientes con formas leves a moderadas de alfa‑manosidosis.

Los datos de eficacia clínica que han sustentado su aprobación en circunstancias excepcionales son limitados, de solo 33 pacientes de entre 6 y 35 años con esta enfermedad rara de heterogénea presentación. En el ensayo pivotal (N= 25) se demostró que la nueva terapia induce una reducción significativamente mayor que placebo en los niveles séricos de oligosacáridos tras 1 año (diferencia de -3,5 µmol/l; cambio de -5,1 vs. -1,6 µmol/l con placebo; p< 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas, sino solo una tendencia numérica favorable, en las variables funcionales (capacidad de subir escaleras, de caminar o respiratoria), posiblemente debido a que eran pacientes con una capacidad funcional basal conservada y/o al corto periodo de seguimiento en el contexto de una enfermedad crónica. Por tanto, aunque es previsible que la mejora en el parámetro farmacodinámico subrogado (oligosacáridos séricos) se traduzca en una mejora a largo plazo de la sintomatología, los resultados de los criterios con mayor relevancia clínica no permiten disipar la incertidumbre. Para estimar el beneficio clínico real con este nuevo fármaco se necesitan datos clínicos a más largo plazo.

Algo similar ocurre con la seguridad del fármaco, aunque los datos disponibles apuntan a un perfil toxicológico aceptable y manejable clínicamente. Las reacciones adversas más frecuentes (10-20%), casi todas leves-moderadas, son: aumento de peso, reacciones relacionadas con la perfusión (hipersensibilidad, sobre todo) y diarrea. Los eventos adversos graves fueron muy escasos, controlables con las medidas habituales y reversibles, y no supusieron retirada definitiva del tratamiento en los estudios. No se han visto diferencias de seguridad ni tampoco de eficacia significativas según la edad de los pacientes (incluso en los niños de 0 a 6 años), pero hay indicios de que puede haber mayor beneficio –mejoría– entre los menores de 18 años en los criterios funcionales (los adultos parecen mostrar solo estabilización de las manifestaciones), que se mantiene en el tiempo en la práctica totalidad de pacientes respondedores, aunque podría verse contrarrestado con el aumento de la carga de la enfermedad y las infecciones respiratorias relacionadas con ella.

En definitiva, a pesar de que se deberá esperar a conocer de los datos de estudios con seguimientos más largos de los estudios en marcha para concluir sobre la influencia del tratamiento en la historia natural de la alfa-manosidosis, se puede considerar que velmanasa alfa representa una innovación importante por ser la primera terapia aprobada en una patología crónica y progresivamente degenerativa para la que no existía hasta ahora ningún tratamiento específico. Si se confirma su beneficio clínico a largo plazo (a priori será un tratamiento de por vida), parece evidente que modificará sustancialmente la terapéutica estándar, convirtiéndose en la opción de 1ª línea en todos los pacientes con diagnóstico confirmado.

Dermatológicos

DERMATITIS ATÓPICA

ABROCITINIB
▼CIBINQO® (Pfizer) – PAM 463

Abrocitinib es un nuevo inhibidor oral de la Janus cinasa 1 (JAK1), una enzima con actividad tirosina cinasa con múltiples funciones fisiológicas, entre las que se encuentra la transmisión de cascadas de señalización intracelular que modifican la respuesta de las células inmunitarias. Las JAK fosforilan y activan transductores de señales y activadores de la transcripción como STAT, que modifican la expresión génica. La vía de señalización JAK-STAT está estrechamente relacionada con procesos inmunitarios y con trastornos dermatológicos como la dermatitis atópica (DA). En base a los efectos derivados de este mecanismo de acción, abrocitinib ha sido autorizado con indicación en el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamiento sistémico.

Los datos de eficacia del nuevo fármaco proceden de 5 estudios de fase 3 ya completados y de otro ensayo, también de fase 3, todavía en marcha. Se ha comparado abrocitinib con placebo en tres estudios clínicos, en los cuales el nuevo fármaco mostró superioridad estadística, en mayor medida al utilizar la dosis más elevada (200 mg/día) en términos de IGA 0/1 y de EASI75, consideradas variables coprimarias de eficacia. También se dispone de la comparación con dupilumab, frente al cual abrocitinib parece mostrar una mayor eficacia al inicio del tratamiento, aunque la significación estadística de esta diferencia no ha sido establecida; no obstante, a partir de la semana 16 se ha observado una tendencia a la igualación de la proporción de pacientes con IGA0/1 (en torno al 40-45%) y EASI75 (en torno al 65-70%). En estudios a largo plazo se ha podido establecer la eficacia de abrocitinib en pacientes refractarios a dupilumab.

Los datos de seguridad apuntan a un perfil toxicológico en general similar al de otros inhibidores de JAK. En comparación con placebo, destaca una mayor frecuencia de nasofaringitis (11% vs. 8%), náuseas (10% vs. 2%) y dolor de cabeza (7% vs. 4%). En los estudios clínicos, la incidencia de eventos adversos graves fue baja, incluso en tratamientos de hasta 1 año, siendo el único evento destacable (frecuencia > 1%) las infecciones, aunque menos frecuentes que con placebo (1,4% vs. 1,9%). Sin embargo, existe incertidumbre sobre los posibles efectos de abrocitinib sobre el desarrollo óseo, especialmente en la población pediátrica, lo que ha provocado la restricción de la indicación del fármaco exclusivamente a la población adulta. Tampoco se conocen adecuadamente los efectos a largo plazo respecto al riesgo de neoplasias y otros efectos propios de los inhibidores de JAK, como miopatías (incluyendo rabdomiólisis), perforación gastrointestinal y eventos cardiovasculares graves.

Sin un mecanismo de acción novedoso, en ausencia de datos comparativos directos o indirectos con otros tratamientos sistémicos de uso habitual en el abordaje de la DA de moderada a grave, como ciclosporina A y otros inhibidores de JAK, y teniendo en cuenta las dudas que existen sobre el perfil de seguridad del nuevo fármaco en el tratamiento de esta enfermedad crónica y su restricción a la población adulta, la introducción de abrocitinib no parece que vaya a suponer un cambio sustancial en la terapéutica estándar de la DA.

Preparados hormonales sistémicos

MIOMAS UTERINOS

RELUGOLIX / ESTRADIOL / NORESTISTERONA
▼RYEQO® (Gedeon Ritcher) – PAM 463

Relugolix es un nuevo antagonista de los receptores de GnRH en la hipófisis anterior: los bloquea de forma reversible, produciendo una disminución de la secreción y los niveles sanguíneos circulantes de las hormonas hipofisarias LH y FSH. En consecuencia, inhibe la producción de estrógenos y reduce la ovulación y la producción de progesterona. En el nuevo medicamento, que ha sido aprobado para el tratamiento por vía oral de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva, se combina con otros dos fármacos disponibles en España, estradiol y acetato de noretisterona, con la finalidad de reducir la afectación ósea y los síntomas vasomotores por un déficit de estrógenos, así como el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial por efecto de los estrógenos.

En dos estudios pivotales, la triple terapia administrada diariamente por vía oral durante 24 semanas probó una mejora clínica y estadísticamente significativa frente a placebo en el sangrado menstrual, aumentando en 54-56 puntos porcentuales la tasa de respuesta (71-73% con REN vs. 15-19% con placebo), variable principal entendida como flujo menstrual de < 80 ml y una reducción de ≥ 50% del volumen en los últimos 35 días. Las variables secundarias, como la frecuencia aumentada de amenorrea (+47 puntos porcentuales, desde 3-6% con placebo hasta 50-52%) o la reducción en la intensidad del dolor asociado a los miomas (un 43-47% de pacientes logra una puntuación ≤ 1 en la escala numérica de calificación del dolor vs. 10-17% con placebo), respaldaron la eficacia de la combinación. Además de una eficacia consistente en los distintos subgrupos de paciente evaluados, parece mantenerse a largo plazo: en los estudios de extensión se verificó una tasa de respuesta tras 1 año cercana al 80%, similar a lo observado al menos hasta los 2 años (seguimiento referido a solo a 32 pacientes).

En términos de seguridad, es un medicamento bien tolerado, con un perfil toxicológico relativamente benigno y asociado a una incidencia de eventos adversos similar a placebo, entre los que sobresalen por su frecuencia los sofocos, el dolor de cabeza y las náuseas. Casi todos son leves-moderados, notificándose una baja tasa de eventos adversos graves (3% vs. 2,3% con placebo) y de discontinuaciones por ellos. A largo plazo no se identifican nuevas señales destacables, pero la seguridad a nivel óseo se mantiene como una incertidumbre relevante, por lo que se recomienda realizar una densitometría ósea anualmente durante el tratamiento.

No se dispone de comparaciones directas ni indirectas de la combinación con otras alternativas aprobadas frente a la sintomatología moderada-grave de los miomas uterinos en mujeres en edad fértil, lo que dificulta su posicionamiento. Relugolix es el primer antagonista de receptores hipofisarios de GnRH de molécula pequeña (no peptídico) disponible en España e inaugura una nueva vía terapéutica en su indicación, pues los otros antagonistas de GnRH comercializados en nuestro país tienen diferentes indicaciones. En su vía de administración radica una de sus principales ventajas, que puede favorecer la adherencia terapéutica frente a la administración subcutánea de los agonistas de GnRH aprobados en miomas uterinos (leuprorelina, triptorelina o goserelina); también puede superar la limitación de periodo máximo de uso de esos fármacos (6 meses) y de uso intermitente por la seguridad hepática de ulipristal. En todo caso, el medicamento no debe usarse en pacientes sin manifestaciones que alteren su calidad de vida ni se ha definido el mejor momento para suspender el tratamiento, por lo que no parece que vaya a modificar en gran medida la terapéutica estándar actual, posicionándose como otra alternativa farmacoterapéutica de especial interés en mujeres en edad fértil que aún quieran ser madres y rechacen la cirugía.

DÉFICIT DE HORMONA DEL CRECIMIENTO

SOMATROGÓN
▼NGENLA® (Pfizer) – PAM 464

Somatrogón es una forma recombinante de la hormona del crecimiento humana (GH) de acción prolongada. Tras su administración por vía subcutánea, se une al receptor de la GH y desencadena una cascada de señalización intracelular que resulta en un estímulo del crecimiento y del metabolismo. Además, produce un aumento de IGF-1 que contribuye parcialmente al estímulo del crecimiento lineal, a los cambios metabólicos y a una mayor velocidad de crecimiento en pacientes pediátricos con deficiencia de GH. En base a estas acciones, somatrogón ha sido aprobado y se encuentra comercializado en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento de niños y adolescentes a partir de los 3 años con trastornos del crecimiento debido a una secreción insuficiente de la hormona del crecimiento.

Su eficacia fue evaluada en un estudio pivotal de fase 3 abierto, aleatorizado, multicéntrico, de 12 meses de duración y de no inferioridad, en el que se compararon los efectos de la administración semanal de este fármaco con la terapia diaria con somatropina en niños prepuberales con deficiencia de GH. En este estudio (N= 224) se incluyó a niños de entre 3 y 12 años. La variable principal de eficacia fue la velocidad de crecimiento (cm/año) a los 12 meses, con un resultado similar para somatrogón (10,10 cm/año) y somatropina (9,78 cm/año) y una diferencia de la media de mínimos cuadrados de 0,33 a favor del nuevo principio activo (IC95%: -0,24, 0,89). Así, se demostró la no inferioridad de somatrogón, dado que el margen preespecificado de no inferioridad fue de -1,8 cm/año en el límite inferior del IC95% bilateral. Los resultados de un estudio abierto de extensión indican el sostenimiento de la eficacia en los pacientes que habían completado el estudio pivotal tras 6 y 12 meses adicionales, aunque el reducido tamaño muestral limita la posibilidad de extraer conclusiones sobre la eficacia a largo plazo del nuevo tratamiento.

El perfil de seguridad de somatrogón presenta características similares al de somatropina, aunque con una proporción algo superior de eventos adversos (84% vs. 78%), siendo los más comunes dolor en el lugar de inyección (39% vs. 25%), nasofaringitis (23% vs. 25%), dolor de cabeza (17% vs. 22%) y pirexia (17% vs. 14%), mayoritariamente de intensidad leve o moderada. En comparación con somatropina, el tratamiento con somatrogón se asoció a un mayor número de casos de anticuerpos anti-fármaco y también a más eventos adversos relacionados con la inmunogenicidad (18% vs. 8%), tales como conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y rash cutáneo.
Por ahora, se desconocen las implicaciones a largo plazo que la aparición de estos anticuerpos puede tener sobre la eficacia y la seguridad de somatrogón. Tampoco se conocen completamente las implicaciones de seguridad de la elevación de los niveles de IGF-1 observada durante el tratamiento con somatrogón. Por ello, el titular de la autorización de comercialización se ha comprometido a desarrollar un plan de farmacovigilancia en el que se analice el potencial diabetogénico y tumorigénico asociado a esta elevación.

Si bien somatrogón no incorpora un nuevo mecanismo de acción, los resultados disponibles de eficacia indican que el nuevo fármaco no es inferior a somatropina, considerado el estándar de tratamiento. Este hecho, unido a una pauta de administración más favorable, puede representar una mejora en la adherencia y un mayor grado de preferencia de somatrogón por parte de los pacientes frente a somatropina. No obstante, persisten incertidumbres sobre los efectos a largo plazo del nuevo fármaco, tanto en relación al mantenimiento de la eficacia como a la posible toxicidad derivada de la elevación de los niveles de IGF-1 y de la formación de anticuerpos. Por tanto, se deberá esperar a la realización de estudios de farmacovigilancia que perfilen la relación beneficio-riesgo de somatrogón para concluir sobre su posicionamiento terapéutico en la práctica clínica habitual.

Antiinfecciosos de uso sistémico

INFECCIONES BACTERIANAS AGUDAS

DELAFLOXACINO
▼QUOFENIX® (Menarini) – PAM 464

Delafloxacino es un nuevo antibiótico del grupo de las fluoroquinolonas. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición tanto de la ADN girasa (topoisomerasa II) como de la topoisomerasa IV en bacterias grampositivas y gramnegativas. Estas dos topoisomerasas son enzimas esenciales en los procesos de replicación, transcripción, reparación y recombinación del ADN bacteriano. En base a este mecanismo, el fármaco ha sido autorizado con indicación en el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel (ABSSSI, por sus siglas en inglés) y en neumonía adquirida en la comunidad (NAC) cuando se considere inapropiado el uso de otros agentes antibacterianos que se recomiendan comúnmente para el tratamiento inicial de estas infecciones.

La eficacia y seguridad clínicas del nuevo fármaco han sido contrastadas en tres estudios pivotales de fase 3 aleatorizados, doble ciego y de no inferioridad. En cuanto a la indicación en el tratamiento de ABSSSI, delafloxacino se comparó con la administración de vancomicina/aztreonam y cumplió el criterio de no inferioridad respecto a la variable principal de eficacia –respuesta clínica evaluada por el investigador en la visita de seguimiento en el día 14 ± 1 desde la aleatorización–, preestablecido en un -10% del IC95%.

En el caso de la indicación en NAC, la eficacia de delafloxacino se evaluó en comparación con moxifloxacino, otra fluoroquinolona de uso habitual en este tipo de infecciones. Los resultados del estudio indican la no inferioridad de delafloxacino en términos de la proporción de pacientes con resultado de cura de la infección. A criterio clínico, se consideró curados a un 91,0% de los pacientes en el brazo de delafloxacino y a un 89,2% en el brazo de control, con una diferencia de 1,8 puntos (IC95%: -3,2-5,5) y un valor superior al margen preestablecido del -10% en el límite inferior del IC95%.

El perfil de seguridad del nuevo fármaco parece consistente con el ya conocido para otras fluoroquinolonas. El principal evento adverso observado en todos los estudios clínicos fue la diarrea, con frecuencias de entre el 5% y el 8% en el brazo de delafloxacino. Otros eventos adversos observados son el dolor de cabeza y la elevación de las enzimas hepáticas. No obstante, la mayor parte de los eventos observados fueron de intensidad leve o moderada. Las tendinopatías, un efecto adverso característico del grupo de las fluoroquinolonas, se observaron en una proporción muy baja de pacientes (inferior al 0,5%).

El uso de delafloxacino en la práctica clínica habitual podría quedar reducido a infecciones polimicrobianas de la piel y tejidos blandos en los que el uso combinado de otros antibióticos esté desaconsejado, a la espera de la disponibilidad de datos que permitan caracterizar adecuadamente la tendencia a la aparición de resistencias. En este tipo de infecciones, el nuevo antibiótico podría permitir un tratamiento en monoterapia. Delafloxacino no incorpora un nuevo mecanismo de acción y, a pesar del espectro ampliado que le aporta su capacidad de inhibir de manera dual las topoisomerasas II y IV, sus resultados de eficacia son similares a los de la otra fluoroquinolona con la que ha sido comparado, moxifloxacino. Por este motivo, no parece que delafloxacino vaya a suponer un cambio sustancial en el abordaje de las infecciones de la piel y tejidos blandos ni en neumonía bacteriana adquirida en la comunidad.

INFECCIÓN POR VIH

FOSTEMSAVIR
▼RUKOBIA® (Viiv Healthcare) – PAM 468

Fostemsavir es un nuevo antirretroviral en forma de profármaco que se hidroliza en nuestro organismo por acción de la fosfatasa alcalina en la luz del tracto gastrointestinal a la fracción activa temsavir. Este se une directamente a la subunidad gp120 de la glicoproteína gp160 de la envoltura del VIH-1 y provoca que esa glicoproteína se mantenga en una conformación “cerrada”: es así capaz de inhibir selectivamente la interacción entre el virus y el receptor celular CD4, evitando la entrada de los viriones y la infección de células huésped. En base a ello, y a la probada actividad antiviral de temsavir frente a distintos subtipos del VIH-1 (reducida frente al subtipo AE del grupo M y ausente frente a los grupos O y N), el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento oral diario, en combinación con otros antirretrovirales, de adultos infectados por el VIH-1 multirresistente para quienes, de otro modo, no es posible establecer un tratamiento antirretroviral supresor.

Los datos clínicos que sustentan su aprobación de uso adicional a un régimen multifármaco de tratamiento antirretroviral (TAR) oral derivan fundamentalmente de la cohorte aleatorizada de un estudio de fase 3 (N= 272 pacientes altamente pretratados y con limitadas opciones terapéuticas) con un brazo de control que se mantuvo únicamente los 8 primeros días de tratamiento. En el día 8, el uso de una monoterapia funcional con fostemsavir demostró una eficacia significativamente superior a placebo (p < 0,0001), evidenciada en una reducción unas 4 veces mayor en la carga de ARN viral en sangre (-0,79 log10 vs. -0,17 log10 con placebo; descenso neto a favor del fármaco de -0,63 log10). A más largo plazo, aunque no se puede comparar con un control, es destacable que el uso de fostemsavir con un régimen optimizado con 1-2 fármacos activos adicionales se asocia con una eficacia mantenida: la tasa de supresión virológica a la semana 96 es del 60%, aumentando desde el 53% a la semana 24. La seguridad del nuevo fármaco parece aceptable y manejable clínicamente, pues las reacciones adversas más comunes (> 10%) durante su uso se refieren a la tolerabilidad gastrointestinal (diarrea, náuseas, dolor abdominal y vómitos), reacciones de hipersensibilidad (erupción cutánea) y cefalea. Entre los eventos considerados como graves (< 4%), durante el seguimiento a largo plazo en el estudio pivotal destacaron la neumonía, la celulitis y los eventos coronarios arteriales. Durante el desarrollo de fostemsavir se registraron 36 muertes, de las cuales una se vinculó con el uso del fármaco, por un caso de síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, un evento adverso de especial interés.

A pesar de las dudas sobre el riesgo de aparición de resistencias durante el tratamiento con fostemsavir (los datos apuntan a que podría tener una barrera genética menor que otros fármacos, lo cual podría afectar a la eficacia de un TAR optimizado) y de la necesidad de contar con resultados de eficacia y seguridad en condiciones de vida real, este inaugura una nueva clase de antirretrovirales que puede ser útil como régimen de rescate en pacientes infectados por cepas de VIH-1 multirresistentes. Aunque comparaciones indirectas apuntan a una mayor eficacia de lenacapavir, se debe tener en cuenta que ambos pueden formar parte del mismo régimen, dado que no se han encontrado por ahora resistencias cruzadas con otros fármacos antirretrovirales. Fostemsavir es, por tanto, una opción más dentro del reducido arsenal farmacológico disponible para el tratamiento de las infecciones multirresistentes por VIH-1.

INFECCIÓN POR VRS

▼BEYFORTUS® (AstraZeneca) – PAM 467

Nirsevimab es un novedoso anticuerpo monoclonal humano recombinante que presenta una actividad de larga duración neutralizante de la conformación prefusión de la proteína F del VRS. Se une a un epítopo altamente conservado en el sitio antigénico zero Ø de la estructura cuaternaria de la proteína de prefusión (lugar de unión distinto al de palivizumab, con el que no se superpone), de forma que inhibe el paso esencial de fusión de membrana en el proceso de entrada viral, neutralizando el virus y bloqueando la fusión célula-célula, aunque no inhibe como tal la adhesión de los viriones a las células. El medicamento ha sido aprobado para su uso, siguiendo las recomendaciones oficiales, con el objetivo de la prevención de la enfermedad de las vías respiratorias inferiores producida por el virus respiratorio sincitial en neonatos y lactantes durante su primera temporada del VRS.

La eficacia del fármaco –ajustada según peso– ha sido contrastada en dos ensayos pivotales de diseño multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado por placebo, que han incluido, respectivamente, lactantes moderadamente o muy prematuros (edad gestacional de al menos 29 semanas) y lactantes nacidos a término o prematuros tardíos, expuestos a su primera temporada del VRS. En el primero de ellos (N= 1453, mayoría con edad gestacional entre 32 y 35 semanas), los resultados tras 5 meses de seguimiento revelaron una eficacia del 70% de nirsevimab vs. placebo frente a la infección de las vías respiratorias bajas por VRS atendida médicamente (variable primaria), alcanzando significación estadística. Esa protección aumenta hasta el 78% para los casos que requieren hospitalización y hasta el 88% para los que, además, requerían aporte adicional de O2 o líquidos intravenosos. Por su parte, en el segundo de los estudios (N= 1490, mayoritariamente con edad gestacional > 37 semanas) se halló una eficacia del 75% frente a las infecciones que requerían atención médica a los 5 meses, siendo este resultado estadísticamente significativo. Un análisis con una mayor muestra de pacientes de este último estudio (N= 3012) tuvo resultados más reveladores, con una reducción vs. placebo del 76% del riesgo relativo de infección atendida médicamente, del 77% en las que requerían hospitalización y del 79% en los casos muy graves. La eficacia protectora del fármaco se muestra consistente en los distintos subgrupos de pacientes, con independencia de factores como edad gestacional, sexo o raza de los niños.

Se dispone de una comparación directa con palivizumab en un ensayo controlado de fase 2/3 que enroló pacientes (N= 925) con mayor riesgo de enfermedad grave, incluidos los extremadamente prematuros y aquellos con enfermedad pulmonar crónica o cardiopatía congénita. Sus hallazgos apuntan a una reducción del riesgo de incidencia de infección por VRS atendida médicamente del 40% con nirsevimab en los primeros 5 meses (0,6% vs. 1,0% con palivizumab).

El análisis de la seguridad no ha revelado ningún hallazgo particularmente preocupante, con un perfil comparable a palivizumab en lactantes a término y en prematuros de EG ≥ 29 semanas. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron muy escasos (1,6% vs. 1,8%). La reacción adversa más frecuente fue la erupción de intensidad leve a moderada (0,7%) que se produce en los 14 días posteriores a la dosis. Además, se notificaron algunos casos de fiebre (0,6%) y reacción en el lugar de la inyección (0,4%), ambos dentro de los 7 días posteriores a la dosis.

En definitiva, pese a tener un mecanismo de acción similar al de palivizumab, nirsevimab puede cambiar el paradigma en el manejo estándar de la enfermedad por VRS y transformar la prevención de esta infección, al menos hasta que se disponga de una vacuna segura y eficaz, lo cual parece cercano en el tiempo. A inicios de octubre de 2023 se están realizando amplias campañas de inmunización pasiva en diversas Comunidades Autónomas con este fármaco, y se prevé que pueda minimizar el impacto de la enfermedad por VRS en la población pediátrica, reduciendo sustancialmente la carga sanitaria y socio-económica asociada a esta infección.

COVID-19

SOTROVIMAB
▼XEVUDY® (GSK) – PAM 469

Sotrovimab es un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 dirigido a un epítopo conservado en el dominio de unión a receptor de la proteína de la espícula (proteína S o spike) del SARS-CoV-2. Esta proteína es la que interacciona con el receptor en el hospedador y permite la entrada del virión a las células, iniciando la infección. En base a este mecanismo, sotrovimab ha sido autorizado en la Unión Europea, con indicación en el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en adultos y adolescentes (12 años o mayores y que pesen al menos 40 kg) que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresar a COVID-19 grave.

La eficacia de sotrovimab fue evaluada en un estudio pivotal de fase 2/3, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con COVID-19 sin requerimiento de oxígeno suplementario y considerados de alto riesgo de progresión a enfermedad grave.

El objetivo principal fue evaluar la eficacia del nuevo fármaco en términos de la proporción de pacientes con progresión de la infección –hospitalización superior a 24 horas– o muerte por cualquier causa hasta el día 29 tras la aleatorización. Sotrovimab se asoció una reducción significativa del riesgo de progresión o muerte (RR ajustado: 0,21; p < 0,001). En un análisis de sensibilidad de la variable principal se obtuvo un RR ajustado de 0,38 (p = 0,003). Las variables secundarias sirven de apoyo a estos resultados, teniendo en cuenta que ningún paciente tratado con sotrovimab necesitó oxigenoterapia de alto flujo, mascarilla de oxígeno o ventilación mecánica, frente a 14 pacientes en el brazo de placebo, datos indicativos de un menor riesgo de progresión a enfermedad grave o crítica en comparación con placebo hasta el día 29 de seguimiento (RR: 0,26; p = 0,002). En cualquier caso, es preciso mencionar que estos resultados se refieren a variantes actualmente no predominantes, existiendo incertidumbre respecto a la eficacia sobre los linajes ómicron del SARS-CoV-2.

Los datos disponibles relativos a la seguridad de sotrovimab, procedentes del estudio pivotal, apuntan a una buena tolerabilidad, con escasos efectos adversos (22%). El más frecuente en el brazo de sotrovimab fue la diarrea (2%). Las reacciones relacionadas con la administración, principalmente las reacciones de hipersensibilidad, se consideraron de especial interés, aunque fueron poco frecuentes (< 1%), de intensidad leve o moderada (de grado 1 o 2) y no ocurrieron casos de anafilaxia.

Sotrovimab cuenta con un mecanismo de acción similar al de otros anticuerpos disponibles en España, como tixagevimab y cilgavimab –usados en combinación– al dirigirse al bloqueo del dominio de unión a receptor de la proteína S. Aunque los datos de eficacia obtenidos en el estudio pivotal son indicativos de un efecto protector frente a la progresión a enfermedad grave, existe incertidumbre sobre su eficacia respecto a las variantes actualmente predominantes. Además, las recomendaciones actuales de la OMS apoyan el uso de antivirales como nirmatrelvir/ritonavir o remdesivir en la indicación aprobada para sotrovimab. A tenor de los datos actualmente disponibles, no parece que la introducción de sotrovimab vaya a suponer un cambio sustancial en la terapéutica de la COVID-19.

Dengue

VIRUS DENGUE VIVOS ATENUADOS
▼QDENGA® (Takeda) – PAM 467

La nueva vacuna tetravalente del dengue es una vacuna de virus vivos atenuados cuyo mecanismo de acción consiste en la estimulación de la producción de anticuerpos de larga duración que confieren protección frente a los cuatro serotipos conocidos del virus del dengue como consecuencia de la replicación viral que se produce tras la vacunación. El medicamento es capaz de activar distintos tipos de mecanismos inmunitarios, incluyendo la producción de anticuerpos de unión, activación anticuerpo-dependiente del sistema del complemento, producción de anticuerpos frente a la proteína no estructural 1 (NS1) y la proliferación de linfocitos T y células NK; en base a ello, ha sido autorizado con indicación en la prevención del dengue en personas a partir de los 4 años de edad, siempre que se sigan las recomendaciones oficiales de vacunación.

La eficacia clínica de la vacuna fue evaluada en un estudio pivotal de fase 3 doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en participantes sanos de entre 4 y 16 años residentes en zonas endémicas de dengue, con el objetivo principal de determinar la disminución del riesgo de enfermedad a partir de los 30 días siguientes a la administración de la segunda dosis hasta pasados 12 meses. Los resultados publicados respaldan el cumplimiento del objetivo primario del estudio: se estimó una eficacia del 80,2% (IC95%: 73,3-85,3%; p< 0,001), ampliamente por encima del límite preestablecido del 25% en el extremo inferior del intervalo. También se cumplió el principal objetivo secundario: se observó una eficacia estimada del 90,4% en la prevención de la hospitalización en los 18 meses posteriores a la segunda dosis. Aunque había cierta tendencia al descenso de la eficacia vacunal con el paso del tiempo, una dosis de refuerzo a los 36 meses supuso un nuevo incremento de la protección.

El perfil de seguridad de esta vacuna parece benigno y los eventos adversos asociados a su administración son por lo general leves o moderados y pasajeros, sin que se hayan identificado riesgos preocupantes. Los eventos más frecuentes asociados a la recepción de la vacuna en los estudios controlados con placebo fueron dolor en el sitio de inyección (42%) dolor de cabeza (34%), mialgia (28%) y malestar general (23%). En el caso de la población pediátrica de > 4 años, se observaron fiebre, infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, faringoamigdalitis y enfermedad gripal en mayor proporción que entre los adultos. No se ha podido excluir la posibilidad de dengue grave en individuos seronegativos al infectarse por los serotipos 3 o 4 tras recibir la vacuna.

A pesar de no tratarse de la primera vacuna tetravalente de virus vivos atenuados frente al dengue –pues Dengvaxia® fue autorizada por la Comisión Europea en 2018–, Qdenga® parece superar las limitaciones de su predecesora, con una capacidad de prevención elevada frente a todos los serotipos del virus –aunque probablemente mayor frente a DENV-2– y un perfil de seguridad benigno, en el que no se ha identificado hasta ahora un mayor riesgo de dengue grave entre las personas vacunadas e inicialmente seronegativas, aunque esto deberá ser confirmado en análisis basados en datos del mundo real, con un número de vacunados muy superior al de los estudios clínicos. Por tanto, teniendo en cuenta las limitaciones relativas a la prevención basada en evitar en contacto y a la ausencia de otras medidas farmacológicas de prevención o tratamiento con antivirales, la nueva vacuna tetravalente supone un significativo avance en la lucha frente a una infección actualmente en expansión y de consecuencias potencialmente muy graves.

Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

ANIFROLUMAB
▼SAPHNELO® (AstraZeneca) – PAM 466

Anifrolumab es un nuevo anticuerpo monoclonal que se une con alta afinidad y especificidad a la subunidad 1 del receptor del interferón de tipo 1 (IFNAR1). En condiciones fisiológicas, la unión del interferón de tipo 1 (IFN-1) a este receptor activa la cascada de señalización JAK-STAT, que regula la expresión de los genes relacionados con los interferones. Esto permite reducir la producción de IFN-1, habitualmente sobreexpresado en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y que parece estar relacionado con la etiopatogenia debido a estimulación que induce en la maduración de las células dendríticas, la producción de autoanticuerpos, la producción de inmunocomplejos o la inflamación orgánica. Anifrolumab ha sido autorizado con indicación en el tratamiento del LES con autoanticuerpos positivos, activo de moderado a grave en pacientes adultos, en combinación con el tratamiento estándar.

Su eficacia ha sido examinada principalmente en el estudio pivotal TULIP-2, un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, en el que participaron pacientes adultos con LES crónico de moderado a grave a pesar de recibir el tratamiento estándar. La variable principal de eficacia en este estudio fue la tasa de pacientes con respuesta en la semana 52 según criterios BICLA, para la que anifrolumab fue superior a placebo (48% vs 32%; p= 0,0013). Respecto a las variables secundarias, la tasa de respuesta en la semana 52 fue también superior en el brazo de anifrolumab en el grupo de pacientes con alta expresión del gen de IFN (48% vs. 31%; p= 0,0022). Además, el 52% de los pacientes del brazo de anifrolumab vs. 30% del brazo de placebo pudieron reducir la dosis a ≤ 7,5 mg/día de prednisona o equivalente. Estos datos se ven apoyados por los resultados a largo plazo de un estudio de extensión en pacientes que completaron los estudios de fase 3, especialmente en la variable de reducción de corticoides, con un resultado favorable para anifrolumab tras un periodo de 4 años (29% con placebo vs. 10% en el grupo de anifrolumab requerían una dosis ≥ 7,5 mg/día de prednisona).

En relación al perfil de seguridad de anifrolumab, se dispone fundamentalmente de los datos de los estudios de fase 3 TULIP-1 y TULIP-2, con una exposición media de 761 días a anifrolumab y de 487 días a placebo. La mayoría de participantes experimentó algún evento adverso, siendo más comunes en los grupos del nuevo fármaco respecto a placebo (88% vs. 81%). Los más frecuentes fueron nasofaringitis (18% vs. 11% con placebo), infecciones del tracto respiratorio superior (17% vs. 10%), bronquitis (11% vs. 5%) y herpes zóster (6% vs. 1%). En cambio, los eventos graves fueron más frecuentes en el brazo de placebo (16% vs. 11%).

En definitiva, anifrolumab incorpora un nuevo mecanismo de acción en el tratamiento del LES. Dada la escasez de tratamientos específicamente dirigidos a dianas relacionadas directamente con la patogenia de la enfermedad y teniendo en cuenta el alcance de los efectos adversos asociados al tratamiento crónico con corticosteroides e inmunosupresores, se puede considerar que, aunque de magnitud escasa, la eficacia de anifrolumab resultaría de relevancia clínica. La posibilidad de reducir la dosis de corticoides al introducir el fármaco podría explicar en parte la menor proporción de eventos adversos graves observados en los estudios de fase 3. Si bien sus efectos adversos a largo plazo no se conocen completamente y requieren de seguimiento dado su carácter inmunosupresor, los datos disponibles parecen apuntar a un perfil toxicológico más benigno que el asociado a las dosis altas de corticoides. Así, anifrolumab se posiciona por el momento como una alternativa a belimumab únicamente en pacientes adultos sin complicaciones renales o neuropsiquiátricas.

CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO METEX14+

CAPMATINIB
▼TABRECTA® (Novartis) – PAM 464

TEPOTINIB
▼TEPMETKO® (Merck) – PAM 464

Tepotinib y capmatinib son dos nuevos inhibidores selectivos y reversibles del receptor MET que actúan por competición con el ATP. La unión de este receptor con actividad tirosina cinasa con el ligando del factor de crecimiento del hepatocito (HGF) conduce a su autofosforilación y activación, así como a la fosforilación de otras proteínas asociadas a la supervivencia y la proliferación celular. El mecanismo de inhibición de MET ha conducido a su autorización en la UE, en ambos casos con indicación en el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado que presentan alteraciones que producen la omisión del exón 14 del gen del factor de transición epitelial-mesenquimal (METex14), que requieren un tratamiento sistémico tras tratamiento previo con inmunoterapia y/o quimioterapia basada en platino.

La evaluación de la eficacia y la seguridad clínicas de tepotinib en la indicación aprobada se ha llevado a cabo en un estudio de fase 2 de un solo brazo en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico a partir de las cohortes A (N= 152) y C (N= 139). Con una mediana de seguimiento de 17,4 meses, se observó una TRO (variable principal de eficacia) del 49%), con una respuesta superior en los pacientes tratados en primera línea (54% vs. 44%). El perfil de seguridad de tepotinib parece similar al de otros inhibidores de tirosina cinasa y al de otros fármacos previamente aprobados que inhiben el receptor MET. Prácticamente todos los pacientes incluidos en el estudio pivotal sufrieron algún evento adverso, siendo los más comunes edema periférico (59-66%), náuseas (26-30%) y diarrea (27-28%).

A pesar de las limitaciones de los datos procedentes de un estudio abierto, no aleatorizado y sin brazo de control, con una variable intermedia como variable principal de eficacia, las tasas de respuesta alcanzadas en el estudio pivotal parecen claramente superiores a las obtenidas por las alternativas que constituyen actualmente el estándar de tratamiento en pacientes con CPNM y mutación de omisión del exón 14 del gen MET, por lo que, no es descartable que tepotinib pueda constituir una innovación en el tratamiento de estos pacientes.

En cuanto a capmatinib, su eficacia y la seguridad clínicas fueron evaluadas en un estudio pivotal de fase 2 abierto y de cohortes múltiples en el que participaron pacientes con CPNM sin mutación en EGFR ni ALK y con mutación METex14. Capmatinib permitió obtener una TRO (variable principal de eficacia) superior en los pacientes que no habían recibido tratamiento El perfil de seguridad de capmatinib se asemeja en buena medida al de tepotinib, siendo el edema periférico el evento adverso más común (el 68% de los pacientes lo sufrieron). En general, más del 98% de los pacientes en el estudio pivotal sufrieron algún evento adverso, siendo el 70% de grado 3 o 4.

El grado de evidencia disponible para concluir sobre la utilidad terapéutica de capmatinib es bajo, al provenir de un estudio abierto y no controlado ni aleatorizado de fase 2 y en el que se ha escogido como variable principal de eficacia una variable intermedia. Sin embargo, las tasas de respuesta fueron elevadas. A pesar de que el tratamiento se asocia con algunos efectos tóxicos, principalmente la aparición de edemas, los datos disponibles apuntan a una eficacia que podría ser superior a la de las alternativas actualmente disponibles. En cualquier caso, la alta incertidumbre asociada a estos datos hace necesario desarrollar nuevos estudios controlados y aleatorizados que aclaren las dudas que por ahora persisten sobre los efectos del fármaco.

CÁNCER DE ENDOMETRIO

DOSTARLIMAB
▼JEMPERLI® (GSK) – PAM 465

Dostarlimab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 dirigido de forma selectiva al receptor de muerte celular programada de tipo 1 (PD-1, por sus siglas en inglés), al cual bloquea impidiendo la interacción con sus ligandos PD-L1 y PD-L2. La actividad de este receptor se relaciona con la inhibición de las acciones efectoras de los linfocitos T, circunstancia que es aprovechada por los tumores para escapar al control inmunitario. Al bloquear la interacción de PD-1 con sus ligandos, dostarlimab potencia la actividad de los linfocitos T, que incluye citotoxicidad y la producción de anticuerpos y citocinas. En base a este mecanismo, el fármaco ha sido autorizado con indicación en el tratamiento en monoterapia de pacientes adultas con cáncer de endometrio (CE) con pérdida del mecanismo de reparación de apareamiento de bases (dMMR) / inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) en recaída o avanzado que han progresado durante o después de un tratamiento previo basado en platino.

La eficacia de dostarlimab en esta indicación ha sido evaluada en la cohorte A1 (N= 108) de un estudio clínico de fase I multicéntrico, abierto y de un solo brazo en pacientes con tumores sólidos avanzados o recurrentes y escasas alternativas terapéuticas, con el objetivo principal de examinar la actividad antitumoral de dostarlimab, determinada por un comité independiente, siendo las variables principales de eficacia la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DR) tras un seguimiento de al menos 24 semanas, o menos de 24 semanas en caso de suspensión del tratamiento por toxicidad o progresión de la enfermedad.

La TRO obtenida fue del 43%. En cuanto a la DR, tras una mediana de seguimiento de 16,3 meses el 79% de las pacientes mantuvo la respuesta al menos 6 meses y en este periodo no se alcanzó la mediana de DR. De acuerdo a una estimación de Kaplan-Meier, la probabilidad de mantener la respuesta durante 18 meses es elevada (80%), aunque desciende respecto a la probabilidad a los 6 meses (98%) y a los 12 meses (91%).

La evaluación del perfil de seguridad del fármaco se basó principalmente en los datos de 129 pacientes, expuestas durante una mediana de 26 semanas (49% durante al menos durante 24 semanas). Se observaron eventos adversos en el 95% de las pacientes, y un 48% sufrió eventos de grado ≥ 3 (4% de grado 5). Se reportaron eventos que motivaron la discontinuación permanente del tratamiento en el 12% de las pacientes; el 24% interrumpió temporalmente el tratamiento debido a un evento adverso. Los eventos más habituales (frecuencia ≥ 20%) fueron náuseas (33%), diarrea (28%), anemia (27%), fatiga (25%) y astenia (22%). Aunque la mayor parte de ellos fueron de intensidad leve o moderada, en el caso de la anemia un 15% de las pacientes sufrió eventos de grado 3. La inmunogenicidad es un aspecto importante para los fármacos de esta clase terapéutica. En el estudio pivotal se reportaron 315 casos de anticuerpos antifármaco, que en un 1,3% de pacientes fueron neutralizantes, aunque estos no parecieron tener implicaciones en la eficacia o seguridad de dostarlimab.

Dostarlimab ha recibido una autorización de comercialización condicional justificada por la escasez de alternativas terapéuticas en segunda línea en el marco del cáncer de endometrio metastásico o avanzado. Con unos resultados de eficacia que, a la espera de datos más amplios y consolidados, parecen superiores a los de los tratamientos hasta ahora disponibles tras el fracaso de la terapia estándar basada en un régimen combinado de carboplatino y paclitaxel, dostarlimab ofrece una opción de tratamiento para una necesidad médica actualmente no cubierta, aunque su incorporación en segunda línea no supone un cambio disruptivo en la terapéutica de este tipo de cáncer.

ESPLENOMEGALIA EN MIELOFIBROSIS

FEDRATINIB
▼INREBIC® (Bristol-Myers Squibb) – PAM 465

Fedratinib es un nuevo inhibidor de la proteína JAK2 y de la tirosina cinasa 3 similar a FMS (FLT3), de tipo natural y mutada. FLT3 es una proteína con actividad tirosina cinasa relacionada con la diferenciación, proliferación y supervivencia de las células progenitoras hematopoyéticas. Las mutaciones que conducen a su actividad constitutiva promueven la proliferación celular y la resistencia a la apoptosis. Su actividad inhibidora sobre JAK2 permite reducir la fosforilación y la consiguiente activación de las proteínas activadoras de la transcripción STAT3/5. En base a estas acciones, fedratinib ha sido autorizado y comercializado en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria, mielofibrosis posterior a policitemia vera o mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial que no han recibido inhibidores de la cinasa asociada a Janus (JAK) previamente o han recibido tratamiento con ruxolitinib.

La eficacia de fedratinib fue evaluada en dos estudios pivotales. El primero de ellos (N= 289) fue un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, en pacientes con mielofibrosis (MF) de riesgo intermedio 2 o alto y esplenomegalia. Su objetivo principal fue la evaluación de la tasa de respuesta (TR) al tratamiento con fedratinib (proporción de pacientes con una reducción del volumen del bazo (RVB) ≥ 35% tras recibir 6 ciclos de tratamiento). Los resultados indican una TR del 37% con fedratinib 400 mg vs. el 1% de los pacientes en el brazo de placebo, con una diferencia estadísticamente significativa (p < 0,0001).

Asimismo, se llevó a cabo un estudio pivotal de fase 2, no aleatorizado, abierto y de un solo brazo en el que se evaluó la eficacia de fedratinib en pacientes sintomáticos de riesgo intermedio 1 y en pacientes de riesgo intermedio 2 o alto con MF, con el objetivo principal de evaluar la proporción de pacientes con una RVB ≥ 35% al final del ciclo 6 de tratamiento en pacientes previamente tratados con ruxolitinib. En el 48% de los pacientes para los que se disponía de respuesta en cualquier momento del estudio se observó una RVB ≥ 35%. Sin embargo, debido al diseño de un solo brazo, se realizó una evaluación más conservadora considerando únicamente como respuesta aquellos casos en que el dato correspondía a la evaluación tras el ciclo 6 de tratamiento. En este caso, la TR fue del 36%.

Los eventos adversos más comunes con fedratinib 400 mg en los estudios pivotales fueron diarrea (68% vs. 16% con placebo), náuseas (62% vs. 16%), anemia (52% vs. 14%) y vómitos (45% vs. 5%). La diarrea (57%), las náuseas (56%), los vómitos (41%) y la anemia (33%) fueron los eventos relacionados con el tratamiento más frecuentes. En cuanto a los eventos adversos de grado 3 o 4, los más comunes fueron anemia (41% vs. 7% con placebo) y trombocitopenia (17% vs. 6%). Tanto la anemia (26%) como la trombocitopenia (12%) fueron asimismo los eventos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento más frecuentemente observados.

Entre las limitaciones de los dos estudios pivotales destaca su corta duración, motivada por la aparición de casos de encefalopatía, así como la ausencia de comparador activo y la falta de datos respecto a la supervivencia.

Fedratinib no incorpora un nuevo mecanismo de acción, aunque la inhibición dual de JAK2 y FLT3 es una aproximación innovadora en el tratamiento de la MF. Su perfil de eficacia y seguridad parece comparable al de ruxolitinib, con algunas diferencias relacionadas con la mayor selectividad del nuevo fármaco por JAK2. A pesar de las incertidumbres respecto a la duración de la respuesta y al riesgo de aparición de encefalopatía, fedratinib se posiciona como la principal alternativa en el manejo de la esplenomegalia asociada a MF en pacientes refractarios o no candidatos a recibir ruxolitinib.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA FLT3+

GILTERITINIB
▼XOSPATA® (Astellas Pharma) – PAM 466

Gilteritinib es un nuevo agente antineoplásico que actúa como inhibidor no específico de la proteína cinasa FLT3. FLT3 es un receptor de membrana que regula la diferenciación, proliferación y supervivencia de las células progenitoras hematopoyéticas. Las mutaciones en el gen FLT3 que conducen a una actividad aberrante –constitutiva– de esta tirosina cinasa tienen como consecuencia una proliferación celular descontrolada y resistencia de las células mieloides a la apoptosis. Por la actividad antiproliferativa que ha demostrado el nuevo fármaco al inhibir FLT3, el medicamento, designado como huérfano, ha sido aprobado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria (LMA R/R) con mutación FLT3.

En un solo ensayo de fase 3 de adecuado diseño, que comparó gilteritinib frente a quimioterapia –comparador activo– en pacientes con LMA R/R y mutación FLT3 (N= 371), un tratamiento oral diario con el nuevo fármaco redujo significativamente el riesgo de muerte por cualquier causa en un 36% (HR: 0,637; p= 0,0007), prolongando la mediana de SG en casi 4 meses (9,3 meses vs. 5,6 meses en el brazo de quimioterapia); entre los tratados con gilteritinib una mayor proporción de pacientes estaban vivos tras un año (37% vs. 17%), reportándose también una tasa de remisión completa de más del doble (34% vs. 15%) y una mayor duración de la SLE (mediana de 2,8 vs. 0,7 meses).

No obstante, el perfil toxicológico del nuevo fármaco es importante: la proporción de eventos adversos es muy elevada (99% vs. 98% con quimioterapia), y una gran proporción de ellos consideran relacionados con el tratamiento (83% vs. 65%). Las reacciones adversas más frecuentes asociadas específicamente al fármaco son la elevación de transaminasas hepáticas (25% vs. 4-6%) y la anemia (20% vs. 23%). Un tercio de los eventos son graves, entre los que hay que prestar especial atención a la neutropenia febril (8%), la elevación de transaminasas (3%), neumonía, daño renal agudo y anemia (2% cada uno). Además, se ha advertido del riesgo de síndrome de encefalopatía posterior reversible y de síndrome de diferenciación, que aunque han presentado una baja incidencia en los estudios clínicos, pueden ser graves y requerir tratamiento urgente.

La evidencia disponible para gilteritinib es aún limitada y no se dispone de comparaciones directas o indirectas con otros tratamientos alternativos de reciente autorización en LMA, como midostaurina o gemtuzumab ozogamicina, aunque estos cuentan con una indicación diferente. Sin incorporar un mecanismo de acción novedoso en la terapéutica antineoplásica (FLT3 es también una diana de otros inhibidores de tirosina cinasa como sorafenib, sunitinib o midostaurina, este último indicado en LMA), gilteritinib es el primer fármaco autorizado específicamente para pacientes con LMA que ha recaído o es refractaria a otros tratamientos, un contexto con mal pronóstico y escasez de alternativas terapéuticas eficaces. La magnitud de la mejora en la supervivencia que ha demostrado frente a la quimioterapia estándar es modesta, pero la administración por vía oral puede suponer también una importante ventaja en relación a la conveniencia para el paciente. En la elección del nuevo fármaco se deberá considerar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo en cada paciente, teniendo en cuenta que su perfil de seguridad se caracteriza por una amplia variedad de eventos adversos. Gilteritinib se sitúa a día de hoy como la opción más eficaz en pacientes con LMA R/R y mutación confirmada en FLT3, aunque no va a representar una cura de la enfermedad.

DESENSIBILIZACIÓN PREVIA A TRASPLANTE RENAL

IMLIFIDASA
▼IDEFIRIX® (Hansa Biopharma) – PAM 468

La imlifidasa es una cisteína proteasa derivada de la enzima degradante de inmunoglobulina G (IgG) de Streptococcus pyogenes, que exhibe una notable capacidad para escindir de manera específica las cadenas pesadas de todas las subclases de IgG humanas –sin afectar al resto de inmunoglobulinas–, eliminando sus funciones efectoras dependientes de Fc, tales como la citotoxicidad dependiente del complemento y la celular dependiente de anticuerpos. Ese efecto permite la reducción del nivel de anticuerpos específicos contra donante y ha conducido a que el medicamento, designado como huérfano, haya recibido la autorización condicional en el tratamiento por vía intravenosa de desensibilización de pacientes adultos sometidos a un trasplante de riñón hipersensibilizados con prueba cruzada positiva frente a un donante fallecido disponible.

La autorización condicional de imlifidasa en esta indicación se ha sustentado en los resultados de cuatro ensayos clínicos de fase 2 no controlados, descriptivos (sin análisis estadístico) abiertos y de un solo grupo. Si se recurre al análisis agregado de los cuatro estudios, por su mayor representatividad, se dispone de datos de eficacia de un total de 46 pacientes que recibieron el fármaco. Los resultados revelan que 39 de los 46 sujetos trasplantados (85%) tenían una prueba cruzada positiva antes del tratamiento con imlifidasa. De los 25 pacientes de que se tienen datos posteriores a la administración, todos salvo uno (96%) consiguieron negativizar esa prueba en las 24 h posteriores a recibir el fármaco. Tras 2 h desde la infusión del fármaco, se constata una probabilidad de que una prueba cruzada se vuelva negativa en el 96% de los pacientes, ascendiendo hasta ≥ 99,5% al cabo de 6 h. A los 6 meses, los 46 pacientes estaban vivos y el 91% tenía un injerto renal funcionante; de los 3 casos de pérdida del órgano, no se cree que ninguno se relacione directamente con la administración del fármaco ni con su falta de eficacia.

También se tienen datos a 3 años (n= 20) de un estudio observacional y prospectivo que reflejan una alta tasa de mantenimiento del injerto renal funcionante (85%, habiéndose descrito 3 pérdidas del órgano no relacionadas con el tratamiento) y solo un paciente tenía una tasa de filtrado glomerular menor a 30 ml/min/1,73m2 (reducción grave de la función renal).

El perfil de seguridad de imlifidasa está relacionado con el propio mecanismo de hipogammaglobulinemia. Se reporta una tasa notable (35%) de eventos adversos relacionados con el tratamiento, graves en 1 de cada 5 pacientes. Por su frecuencia y gravedad sobresalen como reacciones adversas las infecciones (17%), sobre todo infecciones urinarias, neumonía y septicemia, pero no se puede cuantificar la magnitud de la contribución de imlifidasa a la aparición de estos eventos, pues aparecen en grado similar en trasplantados renales sin desensibilización.

Aunque las incertidumbres en torno a la evidencia disponible (pequeña muestra y corto seguimiento) hacen necesario un estudio poscomercialización que evalúe más ampliamente la eficacia y seguridad del fármaco, imlifidasa incorpora un mecanismo de acción novedoso y aporta un notable beneficio clínico al permitir el trasplante renal en pacientes altamente sensibilizados con anticuerpos específicos contra un donante cadáver. Las alternativas disponibles –usadas fuera de ficha técnica– no permiten una desensibilización rápida, por lo que sin la desensibilización mediada por imlifidasa estos pacientes tendrían una muy baja probabilidad de trasplante y verían muy prolongado su tiempo en lista de espera de donante vivo compatible, con el impacto en calidad de vida y supervivencia que esto supone.

TRASTORNOS DEL ESPECTRO DE LA NEUROMIELITIS ÓPTICA

INEBILIZUMAB
▼UPLIZNA® (Horizon Therapeutics) – PAM 465

SATRALIZUMAB
▼ENSPRYNG® (Roche) – PAM 465

Inebilizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG1κ dirigido específicamente a bloquear el receptor CD19 presente en las células B precursoras y maduras. El receptor CD19 es esencial para la diferenciación y proliferación normal de los linfocitos B, así como para la producción de anticuerpos de alta afinidad en respuesta a la interacción con un antígeno. En base a este mecanismo, inebilizumab ha sido autorizado en la Unión Europea con indicación en el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) que son seropositivos para los anticuerpos antiacuaporina-4 de inmunoglobulina G (AQP4-IgG).

La eficacia de inebilizumab ha sido evaluada en un estudio pivotal de fase 2/3 doble ciego, aleatorizado, y controlado con placebo en el que participaron pacientes con diagnóstico de TENMO, siendo la variable principal de eficacia el tiempo hasta el primer brote. Tras seis meses de tratamiento, el tratamiento con inebilizumab redujo el riesgo de sufrir un brote de NMO (HR: 0,27; p < 0,0001). En cuanto al perfil de seguridad, la proporción de eventos adversos fue similar en ambos brazos (73%). Los más frecuentes fueron las infecciones del tracto urinario.

Inebilizumab es el primer fármaco específicamente dirigido a CD19 con indicación en el tratamiento de los TENMO. Su uso en monoterapia aporta un beneficio clínico sustancial para unos pacientes con escasas alternativas terapéuticas, aunque persisten incertidumbres sobre la seguridad a largo plazo del fármaco. Sin embargo, el perfil conocido de reacciones adversas parece manejable y su introducción implica una importante novedad en el tratamiento de los pacientes con TENMO, con un amplio potencial para reducir la carga de la enfermedad.

Por su parte, satralizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG2 que bloquea específicamente el receptor de la interleucina 6 soluble y de membrana, impidiendo la señalización derivada de su interacción con IL-6, que promueve la supervivencia de las células plasmáticas inmaduras productoras de anticuerpos. Así, satralizumab ha sido autorizado en la Unión Europea en un medicamento con designación huérfana y con indicación en el en monoterapia o en combinación con tratamiento inmunosupresor para el tratamiento de los TENMO en pacientes adultos y adolescentes mayores de 12 años con anticuerpos positivos IgG frente a la acuaporina-4.

La eficacia clínica de satralizumab fue examinada en dos estudios pivotales de fase 3 aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo en los que participaron pacientes con diagnóstico de TENMO, con un tratamiento inmunosupresor establecido en un caso y en monoterapia en otro. La variable principal de eficacia de ambos fue el tiempo hasta el primer brote durante las 24 semanas. Satralizumab permitió en ambos estudios reducir el riesgo de brote en comparación con placebo, con tratamiento inmunosupresor concomitante (HR: 0,38; p < 0,018) y en monoterapia (HR: 0,45; p < 0,018). En cuanto a la seguridad, la proporción de eventos adversos (87% con placebo vs. 91% con satralizumab) fue comparable entre ambos grupos. Los más frecuentes fueron infecciones del tracto urinario (20% con placebo vs. 17% con satralizumab) y del tracto respiratorio superior (16% vs. 19%).

Satralizumab es el primer fármaco dirigido al bloqueo de los receptores de la IL-6 con indicación en TENMO. La eficacia de satralizumab ha sido contrastada en dos estudios clínicos de fase 3 y frente a eculizumab e inebilizumab extiende la indicación a población adolescente. Satralizumab se sitúa como una alternativa eficaz en la prevención de los brotes asociados a TENMO, con una vía de administración –subcutánea– favorable que puede resultar en una clara mejora de la calidad de vida para estos pacientes.

HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

PEGCETACOPLÁN
▼ASPAVELI® (Swedish Orphan Biovitrum) – PAM 466

Pegcetacoplán es un nuevo inmunosupresor selectivo cuyo mecanismo de acción se fundamenta en la unión al componente C3 y a su fragmento de activación C3b del sistema del complemento, impidiendo el procesamiento por la convertasa de C3 (que produciría C3b), que es un elemento central en la activación de las vías clásica y alternativa del complemento y se relaciona directamente con la hemólisis extravascular por opsonización de los hematíes; bloqueando ese paso también atenúa la hemólisis intravascular que depende de la formación posterior del complejo de ataque a la membrana. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que están anémicos después de haber sido tratados con un inhibidor de C5 durante al menos 3 meses.

Su eficacia clínica ha sido contrastada en un estudio pivotal de fase 3, abierto, aleatorizado y con comparador activo, en que participaron 80 pacientes en tratamiento activo con eculizumab y diagnóstico de HPN y anemia activa. Sus resultados revelan que un tratamiento de 16 semanas con pegcetacoplán por vía subcutánea fue superior a otro con eculizumab por vía intravenosa, asociándose a un cambio significativamente mayor en los niveles de hemoglobina respecto al inicio (incremento de +2,37 g/dl vs. descenso de -1,47 g/dl con eculizumab; p< 0,0001). Adicionalmente, el tratamiento con pegcetacoplán se relacionó con una menor necesidad de transfusiones, que fueron evitadas por el 85% de los pacientes (vs. 15% en el brazo de eculizumab), y permitió reducir de manera muy notable el recuento de reticulocitos, una medida indirecta de la anemia hemolítica. De manera interesante, la eficacia del fármaco parece mantenerse en una magnitud similar al menos en tratamientos cercanos al año.

El perfil toxicológico del nuevo fármaco parece relativamente benigno y comparable al de eculizumab, con solo una mayor proporción de reacciones en el lugar de inyección (por ejemplo, eritema –17%– o inflamación –10%–) o de trastornos generales, como los musculoesqueléticos (39% vs. 18%) y los gastrointestinales (37% vs. 23%). En cambio, los eventos hematológicos (hemólisis o anemia) fueron menos incidentes con el nuevo fármaco, lo que podría relacionarse con su superior eficacia en el control de la enfermedad. Las conclusiones sobre seguridad se ven limitadas por el corto seguimiento y el reducido tamaño muestral, pero cabe destacar el aumento de la frecuencia de infecciones con el tratamiento a largo plazo, que se duplicó desde menos del 30% tras 4 meses hasta el 55% en un periodo de casi un año; aunque la mayor parte de estos eventos fueron de intensidad leve o moderada, es un aspecto relevante de seguridad a la vista del mecanismo de acción de fármaco.

En definitiva, pegcetacoplán incorpora un nuevo mecanismo de acción en su indicación y se sitúa como una opción interesante de tratamiento en pacientes con HPN que se mantienen anémicos tras el tratamiento con un inhibidor de C5 (eculizumab o ravulizumab). En ese contexto de escasas alternativas, será previsiblemente más eficaz que los propios inhibidores de C5 sobre el control de la anemia y no inferior en la evitación de trasfusiones, pero persisten ciertas dudas en las agencias reguladoras europeas sobre la calidad de la evidencia para cuantificar el beneficio adicional aportado. Una potencial ventaja del nuevo fármaco frente a las otras alternativas sería su vía de administración, que podría favorecer la autoadministración del medicamento una vez comprobada la tolerancia y tras la debida instrucción al paciente. En cualquier caso, no representa una cura de la enfermedad y se limitará por ahora a una segunda línea de tratamiento, por lo que no va a suponer un cambio radical en la farmacoterapia de los pacientes.

TUMORES SÓLIDOS RET+

SELPERCATINIB
▼RETSEVMO® (Eli Lilly) – PAM 467

Selpercatinib es el primer inhibidor altamente selectivo del receptor tirosina cinasa RET disponible en España, capaz de inhibir su forma nativa y múltiples isoformas del gen mutadas; también inhibe el dominio cinasa de otros receptores de factores de crecimiento, sobre todo VEGFR(-1 y -3). Es capaz de atenuar el impulso oncogénico debido a las formas mutantes de RET que presentan actividad constitutivamente activada con independencia del ligando, con lo que reduce la proliferación de células tumorales. El medicamento ha recibido la autorización condicional para el tratamiento diario por vía oral en monoterapia de adultos con CPNM avanzado y fusión del gen RET+ no tratados previamente con un inhibidor RET, y del cáncer de tiroides avanzado con fusión de RET+ que requiere terapia sistémica tras tratamiento previo con sorafenib y/o lenvatinib; en cáncer medular de tiroides avanzado podrá usarse también en adolescentes de ≥ 12 años, hayan recibido o no tratamiento previo.

Los datos clínicos que han sustentado esa aprobación derivan del estudio aún en marcha LIBRETTO-001, de fase 1/2, abierto y de un solo brazo multicohorte, con pacientes con tumores sólidos avanzados –casi todos metastásicos– en quienes se ha realizado un diagnóstico molecular de alteración genética en RET. Aunque la evidencia es limitada, en CPNM selpercatinib parece alcanzar tasas de respuesta (61-84%) que no se consiguen con quimio y/o inmunoterapia, pero no existen comparaciones directas ni indirectas; ello, unido a la inmadurez de los datos de supervivencia no permite concluir sobre su superioridad/inferioridad sobre otras opciones, ni en primera ni en posteriores líneas de tratamiento, por lo que podrá considerarse como una alternativa terapéutica más junto a otras disponibles. En cáncer de tiroides con fusión RET+ refractario al tratamiento sistémico con TKIs multicinasa, no se dispone de alternativas terapéuticas con autorización específica, sino que se suele recurrir exclusivamente al mejor tratamiento de soporte. A pesar también de las incertidumbres, sí parece que la innovación incorporada por selpercatinib en este contexto terapéutico de pobre pronóstico es mayor: la alta tasa de respuesta (74-81%) y una duración importante (por ejemplo, mediana superior a 2 años en el subtipo de cáncer medular), unido a su actividad frente a distintos subtipos histológicos, lo sitúan como una opción interesante tras la evaluación individual del riesgo/beneficio.

En esa evaluación, hay que considerar el perfil toxicológico del fármaco que, aunque importante, parece a priori clínicamente manejable. Una mayoría de pacientes (> 97%) presenta algún evento adverso relacionado con el tratamiento, considerados graves en el 2-12% de los casos. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (> 20%) son: sequedad bucal, hipertensión, elevación de transaminasas, fatiga, edema, cefalea y trastornos gastrointestinales (diarrea, estreñimiento, náuseas y dolor abdominal). Entre los riesgos de especial interés –por su mayor gravedad– sobresalen la hipertensión (13%), el daño hepático con elevación de transaminasas (6-8%) y la prolongación del intervalo QT (3%) con potencial desarrollo de arritmia cardiaca.

Habrá que esperar a la finalización del estudio LIBRETTO-001 y de los ensayos comparativos de fase 3 ya en marcha para ver si se confirman la ventaja en términos de supervivencia y poder concluir con garantías sobre el beneficio clínico que aporta el nuevo fármaco. Sea como fuere, selpercatinib no representa una cura, induce fundamentalmente respuestas parciales (tasas de respuesta completa en torno al 6-8%), y no parece representar una revolución en el tratamiento de sus indicaciones, pues solo beneficiará a una pequeña proporción de pacientes, habida cuenta de la rara frecuencia de las fusiones oncogénicas de RET.

NEUROFIBROMATOSIS

SELUMETINIB
▼KOSELUGO® (AstraZeneca) – PAM 467

Selumetinib es un nuevo inhibidor oral, selectivo y no competitivo con ATP, de las proteínas cinasa 1 y 2 activadas por mitógenos (MEK1/2), componentes críticos de la ruta de señalización bioquímica RAF-MEK-ERK regulada por RAS, la cual se activa con frecuencia en los cánceres humanos por una variedad de tipos de receptores y estimula la proliferación de las células tumorales y su supervivencia. La actividad inhibitoria del fármaco detiene la señalización por la vía RAF-MEK-ERK, lo que se traduce en un efecto antiproliferativo de células tumorales como las de los neurofibromas (deficitarias de la actividad inhibitoria de neurofibromina-1 sobre RAS). El medicamento, designado como huérfano, ha recibido una autorización condicional de comercialización para el tratamiento de pacientes pediátricos de 3 años en adelante con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) que presenten neurofibromas plexiformes (NFP) sintomáticos e inoperables.

Su autorización se ha sustentado en los datos de un estudio de fase 1/2 de diseño abierto, multicéntrico y de un solo grupo (n= 50), aún en marcha y cuya variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como la suma de respuestas completas –desaparición del NFP diana– y de respuestas parciales –reducción ≥ 20% del volumen del NFP tras 3-6 meses en comparación con el valor basal–. Los datos más actualizados reflejan una TRO del 68%, en todos los casos respuestas parciales; la mediana del cambio óptimo respecto al inicio fue de -28% del tamaño del NFP y ninguno de los pacientes tratados experimentó progresión de la enfermedad. Tras un seguimiento superior a 41 meses, no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta, que en casi 2 de cada 3 pacientes respondedores (62%) perduró más allá de los 3 años.

Con respecto a la seguridad del tratamiento, los efectos tóxicos más frecuentes fueron náuseas, vómitos o diarrea, un aumento asintomático en el nivel de creatinfosfocinasa, erupción acneiforme y paroniquia. El perfil toxicológico del nuevo fármaco se considera aceptable y clínicamente manejable, pues la incidencia de eventos adversos de grado 3 es baja (3%), siendo los más frecuentes la diarrea, anemia, fiebre y aumento de creatinfosfocinasa en sangre.

Selumetinib incorpora un mecanismo de acción novedoso en su indicación, para la que no existe actualmente ninguna alternativa farmacológica aprobada. El tratamiento erradicador de los NFP, que afectan aproximadamente a la mitad de pacientes con NF1, se basa en la cirugía, pero este abordaje no siempre es una opción debido a la posibilidad de complicaciones. Los datos disponibles de eficacia en niños y adolescentes apuntan a una mejora en aspectos como la calidad de vida, la intensidad de dolor o las capacidades motoras. Sin embargo, la eficacia del fármaco podrá ser variable en los distintos pacientes dada la heterogeneidad de las manifestaciones, y por ahora se desconoce si el fármaco incidirá sobre el curso natural de la enfermedad o si afectará al desarrollo de los niños. Existe asimismo incertidumbre sobre su seguridad a largo plazo y sobre la evolución de los tumores si se discontinúa el tratamiento. A pesar de que se requiere de datos más exhaustivos, selumetinib se erige como la única alternativa terapéutica a la cirugía en casos considerados inoperables, pudiendo facilitar su administración una resección quirúrgica posterior.

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B GRANDES

TAFASITAMAB
▼MINJUVI® (Incyte Biosciences) – PAM 466

Tafasitamab es un nuevo anticuerpo monoclonal con modificación en el fragmento cristalizable (anticuerpo de tipo Fcab) selectivo para CD19, receptor expresado en la superficie de los linfocitos pre-B y B maduros. CD19 es un receptor de membrana fundamental en el inicio de la respuesta de las células B a los antígenos, así como en la diferenciación y proliferación de estos linfocitos y en la producción de anticuerpos de alta afinidad en respuesta a la interacción con un antígeno. La unión de tafasitamab al CD19 conduce a la lisis de los linfocitos B a través de mecanismos de citotoxicidad celular y fagocitosis y también induciendo su apoptosis. En base a estos efectos, tafasitamab ha recibido una autorización condicional en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento que no son aptos para trasplante autólogo de células madre (TACM), primero en combinación con lenalidomida –TAF+LEN, durante un máximo de 12 ciclos– y posteriormente en monoterapia.

La eficacia y la seguridad clínicas de tafasitamab han sido examinadas en un estudio pivotal de fase 2 abierto y de un solo brazo en el que el nuevo fármaco fue administrado en combinación con lenalidomida en pacientes con LDLBG recidivante o refractario no candidatos a TACM o que habían rechazado esta opción. La variable principal de eficacia en este estudio fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), mientras que la duración de la respuesta (DR), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) fueron variables secundarias. Tras una mediana de 13,2 meses de seguimiento se obtuvo una TRO del 59%, con un 42% de RC y un 17% de RP. Tras un seguimiento de al menos 35 meses, la TRO fue del 57% (40% RC y 17% RP). Por su parte, la DR mediana a los 35 meses de seguimiento fue de 34,6 meses y la SLP mediana fue de 11,6. Tras una mediana de seguimiento de 42,7 meses, la SG mediana fue de 34 meses.

El tratamiento combinado de tafasitamab y lenalidomida se asoció a una elevada proporción de eventos adversos (99%), aunque en su mayoría reversibles y clínicamente manejables. Buena parte de los eventos observados son característicos del tratamiento con lenalidomida, pero también son frecuentes en la monoterapia con tafasitamab (en torno al 90%). Los eventos adversos más comunes fueron las infecciones (73%), los trastornos sanguíneos (65%), los trastornos gastrointestinales (64%) y los trastornos generales y del sitio de administración (58%). Entre los graves, el más preocupante es la neumonía.

En definitiva, estamos ante un nuevo fármaco en el tratamiento del LDCBG que incorpora una novedad mecanística solo relativa: es el primer monoclonal específicamente dirigido frente a CD19, pero esta molécula es también diana de las terapias CAR-T. Si bien las limitaciones de la evidencia no permiten extraer conclusiones sólidas sobre su posicionamiento hasta que se disponga de los resultados de un estudio clínico con un diseño optimizado, las altas tasas de respuesta obtenidas, consideradas clínicamente relevantes en un marco de enfermedad agresiva y escasez de alternativas, permiten considerar al nuevo fármaco como como una innovación interesante, pero que no va a representar una cura y puede verse superado por el uso generalizado de los medicamentos CAR-T en un futuro.

CÁNCER DE MAMA

TUCATINIB
▼TUKYSA® (Seagen) – PAM 468

Tucatinib es un nuevo inhibidor de tirosina cinasa antineoplásico selectivo para HER2, un receptor de membrana cuya sobreexpresión en determinados tipos de cáncer, como el de mama, se asocia a un peor pronóstico. La activación del receptor HER2 favorece el crecimiento y la proliferación celular, aumentando también el riesgo de metástasis. En base a este mecanismo, tucatinib ha sido autorizado en la Unión Europea con indicación, en combinación con trastuzumab y capecitabina, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2-positivo localmente avanzado o metastásico que hayan recibido por lo menos dos pautas de tratamiento anti-HER2 anteriores.

La eficacia de tucatinib ha sido examinada en un estudio pivotal de fase 2 aleatorizado y doble ciego. Se comparó la adición de tucatinib a un régimen combinado con trastuzumab y capecitabina con la adición de placebo a este mismo régimen, con el objetivo de analizar la SLP como variable principal. La mediana de SLP alcanzada tras 10 meses de seguimiento fue superior para el grupo que recibió tucatinib (7,8 vs. 5,6 meses), con una reducción de aproximadamente el 45% del riesgo de progresión (HR: 0,544; p < 0,00001). Además, estos resultados fueron muy similares en el subgrupo de pacientes con metástasis cerebral, con una SLP de 7,6 vs. 5,4 meses (HR: 0,483; p < 0,00001). La SG estimada, variable secundaria en este estudio, fue también superior en el brazo de tucatinib con un seguimiento de 14 meses (21,9 vs. 17,4 meses; HR: 0,662; p = 0,0048). Con un seguimiento de 29,6 meses, en un análisis exploratorio se obtuvo el mismo dato de SG en el grupo de tucatinib vs. 12,5 meses con placebo.

En relación al perfil de seguridad del nuevo fármaco, el evento adverso más común fue la diarrea, más frecuente que entre quienes recibieron placebo (82% vs. 54%). Otros eventos adversos frecuentes, también más comunes con tucatinib, fueron eritrodisestesia palmoplantar (65% vs. 53%), náuseas (60% vs. 45%) y fatiga (48% vs. 44%). La hepatotoxicidad se ha considerado, junto con la diarrea, un aspecto de seguridad importante para tucatinib. Aunque los eventos identificados de toxicidad hepática se consideraron por lo general manejables, la frecuencia observada en el régimen con tucatinib fue superior (44% vs. 26%), así como la de eventos de grado ≥ 3 (10% vs. 5%).

Tucatinib cuenta con un mecanismo de acción ya conocido para otros agentes antineoplásicos empleados en cáncer de mama HER2+ (como neratinib o lapatinib). Sin embargo, el nuevo inhibidor de tirosina cinasa se encuentra autorizado en una indicación para la que actualmente no existe un estándar de tratamiento. Específicamente en pacientes con metástasis cerebrales, por ahora no se dispone de alternativas terapéuticas, por lo que el beneficio observado en SLP con tucatinib, aunque de limitada magnitud, puede considerarse clínicamente relevante. A la espera de disponer de datos más maduros respecto a los aspectos más inciertos sobre la toxicidad del nuevo fármaco –principalmente su potencial hepatotóxico–, se puede concluir que la adición de tucatinib a un régimen combinado con trastuzumab y capecitabina implica una mejora en el abordaje de pacientes altamente pretratadas y con mal pronóstico.

Sistema musculoesquelético

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

RISDIPLAM
▼EVRYSDI® (Roche) – PAM 463

Risdiplam es un nuevo fármaco de molécula pequeña que actúa como modificador del empalme del pre-ARNm del gen SMN2: facilita la inclusión del exón 7 en la transcripción de ARNm, lo que se traduce en un aumento de la expresión del gen y de la producción de proteína SMN completa, estable y funcional. Ejerce, pues, una acción farmacológica similar al oligonucleótido antisentido nusinersén. Designado como huérfano, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral de pacientes de 2 meses de edad o mayores con atrofia muscular espinal (AME) ligada al cromosoma 5q, con diagnóstico de AME tipo 1, 2, 3 o que tienen entre 1 y 4 copias del gen SMN2.

En pacientes de entre 1 y 7 meses de edad (N= 41) con la forma de aparición temprana de la enfermedad (AME tipo 1), el tratamiento con risdiplam durante 24 meses demostró que el 61% de los pacientes podía mantenerse sentado sin ayuda durante 5 s (variable principal), hecho que no conseguían antes del estudio y que sería imposible sin tratamiento. Además, casi el 76% de los pacientes alcanzó ≥ 40 puntos en la escala CHOP-INTEND, el 93% estaban vivos y el 83% libre de ventilación permanente. El beneficio se comprende porque todos los resultados son superiores a los observados en las cohortes históricas de historia natural: los niños con AME tipo 1 no suelen superar los 2 años de vida, rara vez adquieren hitos de desarrollo motor, ni siquiera parciales, y solo un 8% sobrevive sin ventilación permanente a los 24 meses. Por otra parte, en la población de pacientes pediátricos y adultos con AME de inicio tardío (tipo 2 o 3; N= 180), los hallazgos no son tan concluyentes sobre el efecto del fármaco en la evolución de las capacidades motoras: tras 12 meses se vieron diferencias significativas entre risdiplam y placebo en el cambio respecto al inicio en la puntuación de la escala MFM32 (+1,36 puntos vs. -0,19 puntos), pero no se alcanzó el nivel de relevancia clínica predefinido en una diferencia de 3 puntos entre grupos. Esa modesta eficacia se mantiene a los 24 meses, pudiendo suponer la adquisición por el paciente de funciones intermedias relevantes para mejorar su independencia (por ejemplo, mejora en la motricidad fina).

Desde el punto de vista de la seguridad, parece un fármaco bien tolerado durante al menos 2 años, con un perfil toxicológico en que sobresalen eventos adversos leves-moderados y relacionados con la patología subyacente (más frecuentes en pacientes con AME tipo 1), destacando por su gravedad las infecciones del tracto respiratorio. Entre las reacciones adversas relacionadas con el fármaco (14%) más frecuentes sobresalen la pirexia, la erupción cutánea, la diarrea y la cefalea. Ninguna de las 7 muertes registradas en los ensayos clínicos se asoció con el nuevo fármaco.

Con la principal ventaja de su uso por vía oral, que puede favorecer una mejor adherencia y superar las limitaciones asociadas a la administración de las otras dos terapias aprobadas en AME (nusinersén y onasemnogén abeparvovec), frente a las que no se dispone de comparaciones directas de eficacia, la evidencia disponible para risdiplam no está exenta de incertidumbres (como su uso a largo plazo), pero apunta a un beneficio clínico sobre la función motora, respiratoria y nutricional, que resulta en una mejora de la supervivencia de los pacientes con AME tipo 1. No obstante, no supone una innovación disruptiva en términos de mecanismo ni constituye un tratamiento curativo (que potencialmente sí puede representar la terapia génica con onasemnogén abeparvovec), situándose, por tanto, como una alternativa más de tratamiento en primera línea de la AME, de especial interés en pacientes en pacientes no candidatos a terapia génica o a administración intratecal.

ACONDROPLASIA

VOSORITIDA
▼VOXZOGO® (Biomarin) – PAM 468

Vosoritida es un nuevo fármaco, análogo recombinante del péptido natriurético de tipo C (CNP). El CNP es un factor paracrino que regula de manera positiva la proliferación y diferenciación de los condrocitos, estimulando la formación de hueso. Fisiológicamente, el CNP antagoniza los efectos de la activación del receptor FGFR3, una tirosina cinasa que en la acondroplasia se encuentra activada de manera constitutiva debido a una mutación de ganancia de función en el gen del mismo nombre (FGFR3), promoviendo la apoptosis de los condrocitos y frenando así la formación ósea. En base a este efecto, dirigido específicamente a la etiopatogenia de la acondroplasia, vosoritida ha sido autorizada en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento de la acondroplasia en pacientes de 2 años de edad y mayores cuyas epífisis no se han cerrado.

La eficacia de vosoritida en pacientes de entre 5 y 18 años ha sido evaluada en un estudio pivotal de fase 3 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, de 52 semanas de duración y que cuenta con un estudio abierto de extensión con una duración de 52 semanas adicionales. En la semana 52 se observó un cambio respecto a la línea de base de 1,35 cm/año en la VCA vs. -0,12 cm/año en el grupo de placebo –variable principal de eficacia–, con una diferencia en la media de mínimos cuadrados respecto a la línea de base frente a placebo de 1,57 cm/año (IC95%: 1,22 – 1,93; p < 0,0001). Tras 52 semanas de tratamiento adicional con vosoritida, en aquellos inicialmente tratados con vosoritida se mantuvo la VCA y aquellos que cambiaron de placebo a vosoritida experimentaron un cambio similar al de los pacientes inicialmente tratados con el fármaco.

Para el análisis de la eficacia de vosoritida en pacientes de hasta 5 años se dispone de los datos preliminares de un estudio pivotal de fase 2 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo. Los datos más actualizados del estudio (a fecha de marzo de 2021) indican un cambio medio en la puntuación Z de altura –variable principal de eficacia– en la cohorte pacientes de 24 a 60 meses de edad de +0,34 SDS en la semana 52 (N= 4) y de +0,62 SDS en la semana 104 (N= 3).

El perfil de seguridad de vosoritida parece clínicamente manejable y no refleja aspectos de especial preocupación, teniendo en cuenta que el seguimiento medio (de 13,7 meses) es corto. Los eventos adversos más comunes identificados en el estudio 301 fueron los relacionados con las reacciones en el lugar de inyección (73% vs. 48% con placebo), por ejemplo inflamación (38% vs. 10%) o urticaria (13% vs. 3%). Otros eventos, también más frecuentes con vosoritida, fueron vómitos (27% vs. 20%), artralgia (15% vs. 7%) e hipotensión (12% vs. 5%).

Vosoritida se posiciona como el primer fármaco autorizado con indicación en el tratamiento de la acondroplasia dirigido de manera específica a la diana clave en la etiopatogenia de esta enfermedad rara. Los estudios pivotales y de extensión han demostrado que vosoritida incrementa la velocidad de crecimiento en pacientes con acondroplasia con un perfil de seguridad aparentemente benigno. Aunque estudios a más largo plazo y la experiencia de uso en condiciones del mundo real deberán confirmar el mantenimiento del efecto y la ausencia de efectos perniciosos sobre el hueso o el cartílago, la incorporación de vosoritida implica un claro avance en el tratamiento de la acondroplasia.

Sistema nervioso

INSOMNIO CRÓNICO

DARIDOREXANT
▼QUVIVIQ (Idorsia Pharm.) – PAM 469

Daridorexant es un novedoso antagonista del receptor de la orexina, que ejerce una acción dual y equipotente sobre los receptores orexina 1 y orexina 2, bloqueando el efecto promotor de la vigilia que los neuropéptidos orexina A y orexina B ocasionan al actuar sobre ellos. Se diferencia, pues, de otros fármacos hipnóticos en que no provoca una inhibición generalizada de la actividad cerebral. Por su capacidad de evitar la activación de los receptores de la orexina y reducir el desencadenante de la vigilia, facilita el sueño sin alterar su estructura normal, siendo esta la base de la autorización del medicamento para el tratamiento por vía oral de pacientes adultos con insomnio caracterizado por presencia de síntomas durante al menos 3 meses e impacto considerable en la actividad diurna.

La eficacia del nuevo fármaco se ha contrastado en dos estudios pivotales de similar diseño (doble ciego, multicéntrico, aleatorizado y controlado por placebo). En ellos la pauta recomendada (50 mg/día) ha probado una eficacia significativamente superior frente a placebo en variables objetivas y subjetivas que reflejan convenientemente la severidad del insomnio y su impacto en la funcionalidad diurna. Así, tras un mes de tratamiento, daridorexant redujo significativamente el tiempo de latencia del sueño –que al inicio rondaba 1 h de media– entre 6 y hasta 12 min frente a placebo, con una magnitud del efecto constante tras 3 meses. También en comparación con placebo, el tiempo despierto tras el inicio del sueño –que en el estado basal superaba la hora y media– se vio reducido en un promedio entre 12 y 23 min, con un efecto sostenido hasta el mes 3. Estos resultados fueron consistentes en los subgrupos evaluables de pacientes, con independencia de factores como la edad, el sexo o la raza.

El perfil de seguridad de daridorexant es aparentemente benigno. La frecuencia de eventos adversos en los dos estudios fue comparable entre ambos brazos de tratamiento: 38% con daridorexant 50 mg/día, 38-39% con daridorexant 25 mg/día y 33-34% con placebo. Los eventos adversos más frecuentes fueron cefalea (4-6% vs. 4% con placebo), somnolencia (2-3% vs. 2%) y nasofaringitis. Este perfil de seguridad parece mantenerse constante durante al menos 1 año y también es comparable entre grupos etarios.

Daridorexant es, por tanto, un innovador fármaco que inaugura una vía terapéutica en su indicación. Con un inicio rápido de su efecto farmacológico, reduce el exceso de alerta en la vigilia, habiéndose probado superior a placebo en la inducción y el mantenimiento del sueño, sin afectar a la estructura del mismo ni a la capacidad funcional de la persona al día siguiente. Constituye la primera incorporación al arsenal terapéutico del insomnio en más de dos décadas, y el primero que aborda de manera específica la fisiopatología y ha ganado indicación en insomnio crónico, por ser compatible con un uso a largo plazo (aunque lo ideal es la mínima duración del tratamiento, que debe reevaluarse cada 3 meses). Se prevé, por tanto, que pueda suponer una modificación importante de la terapéutica estándar en pacientes con insomnio crónico (entre el 8% y el 12% de la población). En cualquier caso, su eficacia parece moderada y hay que recordar que se posicionará como una segunda línea de tratamiento tras la intervenciones cognitivo-conductuales.

MIGRAÑA

EPTINEZUMAB
▼VYEPTI (H. Lundbeck A/S) – PAM 466

Eptinezumab es un nuevo anticuerpo monoclonal recombinante de tipo IgG1 dirigido a las formas α y β del CGRP humano, a las cuales se une con elevada afinidad (Kd: 4 y 3 pM, respectivamente). El CGRP es un neuropéptido que, al activar a sus receptores, induce vasodilatación en la circulación coronaria, cerebral y sistémica, lo que se relaciona con la patogenia y la sintomatología de la migraña. La alta afinidad y una biodisponibilidad del 100% como consecuencia de la administración intravenosa conducen a un bloqueo rápido de los efectos del CGRP. En base a estos efectos, eptinezumab ha sido autorizado con indicación profilaxis de la migraña en adultos que padecen al menos 4 días de migraña al mes.

La eficacia de eptinezumab fue evaluada en dos estudios clínicos pivotales con similar diseño: ambos fueron estudios de fase 3, aleatorizados, doblemente ciegos y comparados con placebo. En el primero de ellos participaron pacientes con migraña episódica frecuente (N= 898) y en el segundo, pacientes con migraña crónica (N= 1121). En ambos estudios, el objetivo principal fue la determinación de la eficacia del fármaco en comparación con placebo, en términos del cambio en la frecuencia de días con migraña entre las semanas 1 y 12.

El nuevo fármaco redujo entre 0,7 y 1,1 días la frecuencia de migraña respecto a placebo en pacientes con migraña episódica, mientras que en los pacientes con migraña crónica esta diferencia fue de entre 2 y 2,6 días. Este resultado se ve apoyado también por variables secundarias de eficacia, como la proporción de pacientes que alcanzan una reducción de los síntomas de al menos un 75% (entre un 22% y un 30% en migraña episódica en la semana 12 vs. el 16% con placebo, y entre el 26% y el 33% en migraña crónica vs. 15% con placebo). Estos resultados suponen un beneficio clínico de modesta magnitud.

Aunque no se dispone de comparaciones directas con otros tratamientos ya autorizados y dirigidos a la misma diana –erenumab, galcanezumab y fremanezumab–, se han llevado a cabo distintos metaanálisis en los que no se han podido encontrar diferencias significativas entre ellos en cuanto a su eficacia. En otra comparación entre topiramato y eptinezumab, éste no fue superior a topiramato con ninguna dosis –30, 100 y 300 mg–, mientras que erenumab, galcanezumab y fremanezumab sí mostraron superioridad en alguna de las dosis estudiadas.

Los datos de seguridad disponibles apuntan a un perfil relativamente benigno para eptinezumab, en consonancia con el perfil de los anticuerpos monoclonales previamente autorizados en esta indicación. A lo largo del desarrollo clínico, el 55% de los pacientes que recibieron alguna dosis de eptinezumab y el 52% de los que recibieron placebo sufrió algún evento adverso. Los eventos adversos más comunes identificados en los estudios pivotales fueron las infecciones del tracto respiratorio superior (8% con eptinezumab vs. 6% con placebo) y nasofaringitis (7% vs. 6%). Solo una pequeña parte de los eventos adversos observados fueron graves (< 2%) y su frecuencia fue similar en los grupos de eptinezumab y de placebo. No se produjeron eventos de grado 4 o 5 en los pacientes que recibieron el nuevo fármaco.

Eptinezumab no aporta un nuevo mecanismo de acción en el tratamiento de la migraña. Sus datos de eficacia, aunque superiores a placebo, no parecen diferir sustancialmente de los conocidos para otros fármacos con los que comparte diana, mecanismo e indicación terapéutica, y por ahora no se dispone de datos que avalen su uso en caso de fracaso de estas alternativas. Por tanto, no parece que eptinezumab vaya a proporcionar un beneficio clínico adicional relevante para los pacientes de migraña en comparación con los tratamientos disponibles.

CRISIS EPILÉPTICAS

FENFLURAMINA
▼FINTEPLA (UCB Pharma) – PAM 467

Fenfluramina (FFA) es un nuevo antiepiléptico que actúa estimulando la liberación de serotonina, lo que produce una activación de los receptores de este neurotransmisor: actúa como agonista sobre los receptores 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT1D. El incremento de los niveles de serotonina a nivel cerebral se ha asociado con un efecto anticonvulsivante y el agonismo sobre los receptores mencionados podría ser el principal responsable del mecanismo de acción del fármaco, aunque el mecanismo preciso no se conoce completamente, y una acción antagonista sobre los receptores glutamatérgicos NMDA también podría contribuir a su eficacia. El medicamento, designado como huérfano, está aprobado con indicación en el tratamiento oral de las crisis convulsivas asociadas al síndrome de Dravet y al síndrome de Lennox-Gastaut, como tratamiento complementario a otros medicamentos antiepilépticos para pacientes de 2 años de edad igual o mayores.

Su eficacia ha sido evaluada en dos estudios clínicos de fase 3 aleatorizados, doblemente ciegos, de grupos paralelos y controlados con placebo en pacientes con síndrome de Dravet (SD), mientras que en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) se dispone de los datos de un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Con un diseño similar, la variable principal de eficacia en los estudios pivotales fue el cambio en el número de convulsiones durante el periodo de tratamiento respecto al periodo basal. En comparación con placebo, el tratamiento con fenfluramina en SD se asoció con una reducción estadísticamente significativa de la media de días con episodios de convulsiones durante el periodo de titulación y mantenimiento. La reducción estimada de los episodios de convulsiones frente a placebo fue superior con las dosis más elevadas del fármaco (34% para FFA 0,2 mg/kg/día, 54% para FFA 0,4 mg/kg/día y 64% para FFA 0,7 mg/kg/día). En pacientes con SLG, se alcanzó significación estadística en la variable principal solo con FFA 0,7 mg/kg/día (-27% en la mediana de episodios).

Desde el punto de vista de la seguridad, el nuevo tratamiento se asoció con una mayor proporción de eventos adversos respecto a placebo (95-96% vs. 81-86%). Los eventos adversos más frecuentes entre quienes recibieron FFA durante el periodo doble ciego de los estudios pivotales fueron: reducción del apetito (34-36%), diarrea (16-24%), pirexia (16-21%), fatiga (13-16%) y somnolencia (11-16%). La proporción de eventos graves fue similar en los pacientes tratados con FFA (12%) y en los que recibieron placebo (13%), estando los más frecuentes relacionados con la enfermedad de base (estado epiléptico: 5%; convulsiones: 3%).

El mecanismo de acción de fenfluramina en la prevención de las convulsiones asociadas a SD y a SLG, aunque conocido solo parcialmente, constituye una novedad en el abordaje de estas dos encefalopatías. Los efectos demostrados sobre la reducción de los episodios de convulsiones y la proporción de pacientes que alcanzan una reducción de al menos el 50% de estos episodios resulta de relevancia clínica, si bien se requiere de datos más amplios en distintos grupos de la población, especialmente en adultos. Su perfil toxicológico se puede considerar en buena medida similar al de otros fármacos anticonvulsivantes, con ciertos aspectos que requieren de un estrecho seguimiento, como la toxicidad cardiovascular y el efecto sobre el apetito. En todo caso, en el contexto de dos enfermedades de difícil manejo en que el control de las convulsiones resulta problemático a pesar de la politerapia, la introducción de fenfluramina puede contribuir a reducir la frecuencia de episodios y, de este modo, a mejorar la calidad de vida.

AMILOIDOSIS HEREDITARIA POR TRANSTIRETINA

VUTRISIRÁN
▼AMVUTTRA (Alnylam Netherlands) – PAM 469

Vutrisirán es un nuevo ARN pequeño de interferencia (ARNpi) bicatenario dirigido de manera específica al ARN mensajero de la transtiretina, al cual degrada en el hígado mediante el mecanismo de interferencia del ARN, produciendo una reducción de los niveles séricos de transtiretina (TTR) de tipo natural (wild-type) y de sus variantes mutadas. Esta reducción inhibe la formación de nuevos depósitos de amiloide, directamente relacionados con la patogenia de la amiloidosis hereditaria por transtiretina (ATTRh). En base a este mecanismo, vutrisirán, comercializado en un medicamento designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento de esta enfermedad en pacientes adultos con polineuropatía en estadio 1 o 2.

Su eficacia clínica fue examinada en un estudio abierto de fase 3, multicéntrico, internacional y aleatorizado de 18 meses de duración en el que se utilizó patisirán como comparador. Los resultados de vutrisirán en este estudio se compararon con los datos del grupo de placebo de un estudio previo de fase 3, multicéntrico, internacional, aleatorizado y doble ciego con el objetivo principal de evaluar la eficacia de vutrisirán en términos de la puntuación mNIS+7 en el mes 18 respecto a la línea de base. El nuevo fármaco se asoció con una mejora estadísticamente significativa en la clínica de la polineuropatía, con una diferencia en la media ajustada por mínimos cuadrados de -28,6 puntos en la escala validada mNIS+7 respecto a placebo (p= 6,5 x 10-20). Entre los objetivos secundarios, el principal fue la evaluación de la calidad de vida en comparación con placebo a partir de la escala Norfolk QoL-DN. Hasta el mes 18, los pacientes tratados con el nuevo fármaco se beneficiaron de una mejor calidad de vida, con una diferencia de la media ajustada por mínimos cuadrados de -21,0 puntos en dicha escala (p= 1,8 x 10-10). Además, en comparación con patisirán, vutrisirán demostró no inferioridad en la reducción de los niveles de TTR hasta el mes 18 de tratamiento, con una diferencia mediana estimada de 5,3 puntos a favor del nuevo principio activo.

Los datos disponibles respecto a la seguridad del nuevo fármaco no han revelado durante el desarrollo clínico señales especialmente preocupantes, y los eventos adversos identificados pueden relacionarse en la mayor parte de los casos con la enfermedad subyacente. Cabe destacar, tal y como refleja la ficha técnica del medicamento, una elevada frecuencia de artralgias y dolor en las extremidades. Otros eventos adversos frecuentes (> 10%) fueron caídas, diarrea, edema periférico, infecciones del tracto urinario y mareos, generalmente de intensidad leve o moderada. Los eventos adversos graves fueron menos frecuentes que en los grupos comparadores (26% frente al 43% con patisirán y frente al 40% con placebo).

Con un mecanismo de acción similar al de patisirán, la principal ventaja aportada por vutrisirán parece radicar, a la luz de los datos disponibles, en una mayor conveniencia respecto a la posología –cada 3 meses– y vía de administración –subcutánea–. Los resultados de eficacia del estudio pivotal reflejan que vutrisirán aporta un beneficio significativo en comparación con placebo y una capacidad de reducir los niveles de TTR semejante a la de patisirán. El perfil de seguridad parece manejable, sin que por ahora se hayan podido identificar señales que sugieran una particular preocupación. De este modo, vutrisirán se incorpora como una nueva alternativa en el tratamiento de una enfermedad rara con escasas opciones terapéuticas disponibles.

Órganos de los sentidos

PATOLOGÍAS MACULARES

FARICIMAB
▼VABYSMO (Roche) – PAM 469

Faricimab es un novedoso anticuerpo con un carácter biespecífico que le permite ejercer una acción dual: por su capacidad de unirse selectivamente y con alta afinidad tanto a la angiopoyetina-2 (Ang-2) como al factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A), evita la unión de estos a sus receptores. Así, despliega un efecto sinérgico de inhibición de dos rutas bioquímicas implicadas en la angiogénesis, vascularización, inflamación y la desestabilización de los vasos retinianos en el ojo, procesos estos subyacentes a los problemas de visión asociados a patologías de la retina. En base a ello, el medicamento ha sido aprobado para su administración por vía intravítrea en el hospital a pacientes adultos con degeneración macular asociada a la edad neovascular o exudativa (DMAEn) o alteración visual debida a edema macular diabético (EMD).

Su aprobación en DMAE neovascular se sustentó en dos estudios clínicos de fase 3, multicéntricos, doble ciego y controlados con comparador activo, en los que un tratamiento con faricimab se probó no inferior a aflibercept con más de 1300 pacientes enrolados. Se cumplió el objetivo primario al hallarse una mínima diferencia entre tratamientos en el cambio frente al inicio de la mejor agudeza visual corregida o MAVC (diferencia de 0 a +0,7 letras vs. aflibercept), con ganancias de 5-6 letras de agudeza visual con faricimab. Las mejoras visuales se mantuvieron al menos hasta la semana 112. Para su uso en edema macular diabético, el beneficio del nuevo fármaco se probó en otros dos ensayos que aleatorizaron a casi 1900 pacientes con un diseño semejante a los de DMAE, si bien incluyeron un brazo adicional de intervalos de dosificación fija –bimensual– de faricimab. Tras un año de tratamiento, el cambio medio de la MAVC era no inferior a aflibercept (diferencia de entre -0,2 a +1,5 letras), con una proporción de pacientes respondedores –mejoría de ≥ 2 niveles en la escala ETDRS DRSS– de casi la mitad (43-46% vs. 36-47% con aflibercept).

El perfil de seguridad de faricimab parece benigno y similar al de otros anti-VEGF, destacando las reacciones adversas asociadas a la propia técnica de administración intravítrea. Con una incidencia de eventos adversos oculares comparable a la de aflibercept (49-54% vs. 45-52%), la mayoría son leves y transitorios; destacan por su frecuencia (< 10%): hemorragia conjuntival, empeoramiento de la patología, desprendimiento de vítreo, dolor ocular, ojo seco y cataratas. Se notifican casos graves en solo < 3% de los pacientes (como desgarro del epitelio pigmentario, vitritis o uveítis) y la tasa de interrupción o retirada del tratamiento es muy baja. La notable proporción de pacientes con anticuerpos anti-faricimab (10-14%) y su asociación con eventos de inflamación ocular hacen conveniente su seguimiento poscomercialización.

Faricimab no ha demostrado por el momento superioridad frente a ranibizumab ni otras alternativas. Este nuevo fármaco anti-VEGF incorpora cierta novedad a nivel mecanístico por su capacidad dual de unión selectiva también a angiopoyetina-2, aspecto para el que la evidencia disponible no ha confirmado que suponga una ventaja en eficacia. Tampoco sobre la reducción de la carga de tratamiento con respecto a otros fármacos anti-VEGF. Los organismos reguladores internacionales que se han pronunciado sobre su posicionamiento en general consideran a faricimab como una alternativa de tratamiento en primera línea que aporta en sus indicaciones un beneficio similar al logrado por aflibercept, ranibizumab o brolucizumab y recomiendan su uso en las mismas condiciones que estos.

Tendencias en el registro de nuevas terapias avanzadas

Resumen

Introducción

Según la Agencia Europea de Medicamentos (en adelante, EMA, del inglés European Medicines Agency), los medicamentos de terapia avanzada (en adelante, ATMP, del inglés Advanced therapy medicinal products) son medicamentos de uso humano que se basan en genes, tejidos o células y que ofrecen nuevas e innovadoras oportunidades para el tratamiento de enfermedades y lesiones. Los ATMP son clasificados en tres tipos principales:

Medicamentos de terapia génica: contienen genes que producen un efecto terapéutico, profiláctico o de diagnóstico. Funcionan insertando genes «recombinantes» en el organismo humano, generalmente para tratar una variedad de enfermedades, incluidos trastornos genéticos, cáncer o enfermedades crónicas. Un gen recombinante es un tramo de ADN que se crea en el laboratorio, pudiendo reunir ADN de diferentes fuentes.
Medicamentos de terapia celular somática: contienen células o tejidos que han sido manipulados para cambiar sus características biológicas o células o tejidos que no están destinados a ser utilizados para las mismas funciones esenciales en el organismo. Pueden utilizarse para curar, diagnosticar o prevenir enfermedades.
Medicamentos fabricados mediante ingeniería tisular: contienen células o tejidos que han sido modificados para que puedan usarse para reparar, regenerar o reemplazar tejido humano.
Adicionalmente, algunos ATMP pueden contener uno o más dispositivos médicos como parte integral del medicamento, a los que se hace referencia como ATMP combinados. Un ejemplo de esto son las células incrustadas en una matriz o andamio biodegradable.

La EMA es el organismo oficial responsable de la evaluación científica de las solicitudes de autorización de comercialización de todos los medicamentos de terapia avanzada (ATMP) en el Espacio Económico Europeo, ya que entran dentro del ámbito obligatorio del procedimiento centralizado. Las empresas pueden recibir una confirmación de la EMA de que un medicamento que están desarrollando cumple los criterios científicos para definirlo como ATMP antes de presentar una solicitud de autorización de comercialización.

El marco legal para las terapias avanzadas en la Unión Europea está establecido en la Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products que asegura el libre movimiento de estos medicamentos dentro de la Unión Europea y el acceso a los mercados. Esta regulación la estableció el Comité de Terapias avanzadas (Committee for Advanced Therapies, CAT) de dicha agencia, cuya responsabilidad fundamental consiste en preparar un proyecto de opinión sobre cada nueva solicitud de medicamento de terapia avanzada planteada a la EMA, antes de que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) de la propia EMA adopte una opinión definitiva sobre la concesión, modificación, suspensión o revocación de una autorización de comercialización para el medicamento en cuestión. En última instancia, es la Comisión Europea (CE) –no la EMA, que tiene solo un carácter asesor– la que autoriza oficialmente la comercialización del medicamento para todo el ámbito de la Unión Europea¹. En enero de 2018, la EMA actualizó su procedimiento para la evaluación de medicamentos de terapia avanzada, con el objetivo de aclarar el procedimiento de evaluación y ayudar a los desarrolladores de estos medicamentos a cumplimentar el proceso regulatorio en la Unión Europea².

En resumen, el Comité de Terapias Avanzadas o CAT es responsable de evaluar la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de terapia avanzada (ATMP) y de seguir los avances científicos en este campo. El Comité se reúne una vez al mes con el fin de preparar un proyecto de opinión sobre cada solicitud ATMP presentada a la EMA, antes de que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) adopte una opinión final sobre la autorización de comercialización del medicamento en cuestión. A petición del director ejecutivo de la EMA o de la Comisión Europea, el CAT también puede emitir un dictamen sobre cualquier cuestión científica relacionada con los medicamentos de terapia avanzada (ATMP).

Como ocurre en la Unión Europea, los medicamentos de terapias avanzadas en Estados Unidos están sujetos a la evaluación y supervisión de la agencia reguladora de medicamentos del país, en este caso, la Food & Drugs Administration (FDA). Dentro de ella, es el Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER) el organismo específicamente regulador de los productos de terapia celular, así como los productos de terapia génica humana y ciertos dispositivos relacionados con la terapia celular y génica. La habilitación para la supervisión y actuación del CBER se fundamenta legalmente tanto en la Ley del Servicio de Salud Pública (Public Health Service Act) como en la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (Federal Food Drug and Cosmetic Act). Además de la supervisión regulatoria de los estudios clínicos, el CBER brinda asesoramiento científico y regulatorio proactivo a investigadores y fabricantes médicos en el área del desarrollo de nuevos productos. La FDA ofrece referencias para orientar sobre cualquier cuestión regulatoria en este ámbito, especialmente relacionadas con el diseño, producción, etiquetado, promoción, fabricación y ensayos de productos regulados; también informan sobre el procesamiento, el contenido y la evaluación o aprobación de las presentaciones, así como de los criterios de inspección y cumplimiento.

Medicamentos de terapia avanzada autorizados (2021-2023)

Entre el 1 de enero de 2021 y el 31 de diciembre de 2023 se autorizaron un total de 16 medicamentos de terapia avanzada: 8 en la Unión Europea y 14 en Estados Unidos; hay 6 que están autorizados en ambas demarcaciones, mientras 2 son exclusivos de la Unión Europea y 8 lo son de Estados Unidos, tal como queda reflejado en la Tabla 1, donde se indica la fecha de autorización oficial de comercialización.

En la Unión Europea se observa una tendencia levemente creciente de autorizaciones de medicamentos de terapia avanzada, ya que en el trienio anterior (2018-2020) se autorizaron solo 6 nuevos fármacos: atidarsagene autotemcel (Libmeldy®), axicabtagene ciloleucel (Yescarta®), brexucabtagene autoleucel (Tecartus®), onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®), tisagenlecleucel (Kymriah®) y voretigene neparvovec (Luxturna®).

DEFICIENCIA DE L-AMINOÁCIDO AROMÁTICO DESCARBOXILASA (AADC)

La deficiencia de AADC es un defecto congénito de la biosíntesis de neurotransmisores con una herencia autosómica recesiva en el gen de la dopa descarboxilasa (DDC). El gen DDC codifica la enzima AADC, que convierte L-3,4 dihidroxifenilalanina (L-DOPA) en dopamina. Las mutaciones en el gen DDC conllevan una reducción o ausencia de la actividad de la enzima AADC, lo cual provoca una reducción en los niveles de dopamina y el fracaso de la mayoría de los pacientes con deficiencia de AADC para alcanzar los objetivos del desarrollo.

Eladocagene exuparvovec (Upstaza®), de laboratorios PTC, es un medicamento de terapia génica, constituido por 2,8 x 10(11) genomas vectorizados/0,5 ml, que expresan la enzima L-aminoácido aromático descarboxilasa humana (hAADC). Utiliza un vector recombinante no replicable basado en el virus adenoasociado serotipo 2 (AAV2), que contiene el ADNc del gen de la dopa descarboxilasa (DDC) humana bajo el control del promotor inmediato del citomegalovirus. La indicación oficialmente autorizada en la UE es el tratamiento de pacientes de 18 meses de edad y mayores con un diagnóstico clínico, molecular y genéticamente confirmado de deficiencia de L-aminoácido descarboxilasa aromática (AADC) con un fenotipo grave. El medicamento fue autorizado en condiciones excepcionales el 18-7-2022, designado como huérfano.

Tras la inyección en el putamen del paciente, el medicamento da lugar a la expresión de la enzima AADC y a la posterior producción de dopamina y, en consecuencia, al desarrollo de la función motora en los pacientes con carencia de AADC tratados. Los beneficios clínicos del tratamiento se demostraron en tres estudios principales en los que participaron 28 niños de entre 1,5 y 8,5 años con una deficiencia grave de AADC confirmada mediante una prueba genética. Las principales medidas de eficacia fueron el control de la cabeza y la capacidad de sentarse sin ayuda. Los estudios mostraron que alrededor del 70% de los pacientes podían controlar el movimiento de la cabeza y alrededor del 65% podían sentarse sin ayuda dos años después del tratamiento. Los datos históricos de la literatura científica indican que los pacientes con deficiencia grave de AADC que no han recibido ningún tratamiento no alcanzan estos hitos del desarrollo³.

DIABETES MELLITUS TIPO 1

Donislecel (Lantidra®), de CellTrans, es un medicamento de terapia celular somática alogénica, constituido por no más de un millón [106] de islotes alogénicos de Langerhans procedentes de páncreas de donantes fallecidos. Los islotes contienen varios tipos de células endocrinas: β, α, PP (péptido pancreático), δ y ε. Fue autorizado por la FDA (EE.UU.) el 28-6-2023 para el tratamiento de adultos con diabetes tipo 1 que no pueden acercarse a la meta de hemoglobina glucosilada debido a episodios repetidos actuales de hipoglucemia grave a pesar de un control y educación intensivos sobre la diabetes. Aún no ha sido autorizado aún en la UE.

Las células beta de los islotes alogénicos infundidos producen la secreción de insulina y, en el caso de algunos pacientes, estas células infundidas pueden producir suficiente insulina como para que ya no necesiten administrarse insulina para controlar sus niveles de glucosa en la sangre. El medicamento se administra como una infusión única en la vena porta hepática, pudiéndose realizar una infusión adicional dependiendo de la respuesta del paciente a la dosis inicial. Su eficacia clínica fue demostrada mediante dos estudios no aleatorizados y de un solo brazo en los que un total de 30 participantes con diabetes tipo 1 e hipoglucemia recibieron al menos una infusión y un máximo de 3. En general, 21 participantes (70%) no necesitaron la administración exógena de insulina durante un año o más (11 durante 1 a 5 años y 10 durante más de 5 años). Solo 5 participantes (17%) no lograron ningún día de independencia de la insulina.

ANEMIA FALCIFORME

La enfermedad de células falciformes (ECF), también denominada hemoglobinopatía S o trastorno falciforme, es una enfermedad rara que se presenta como resultado de una mutación en el gen de la β-globina y se transmite de padres a hijos de forma autosómica recesiva. La mutación provoca la síntesis de una hemoglobina disfuncional denominada hemoglobina S (HbS) que tiende a polimerizarse en condiciones de deshidratación o desoxigenación, de modo que los glóbulos rojos adquieren una forma similar a una hoz; esta forma característica es la que da nombre a la enfermedad. El patrón de herencia autosómica recesiva implica que para que un individuo presente la enfermedad es necesario que los padres sean portadores de la mutación, en forma homocigota o heterocigota. En individuos que heredan los dos alelos mutados (homocigóticos) se produce un aumento de la concentración de HbS hasta representar más de un 80% de la hemoglobina total del paciente, en detrimento de la HbA, que en personas adultas que no presentan esta mutación supone más de un 95% de la hemoglobina total. Como consecuencia, los glóbulos rojos tienen una mayor tendencia a romperse (hemólisis). Los glóbulos rojos falciformes presentan una marcada capacidad de adhesión a otras células sanguíneas (neutrófilos, monocitos y plaquetas) y del sistema inmunitario. Su interacción con los neutrófilos parece especialmente importante en la fisiopatología de la enfermedad, pues estos tienden a agregarse entre sí y con las células endoteliales produciendo crisis vasooclusivas (CVO) –el principal evento clínico agudo de esta enfermedad crónica– que pueden comprometer la funcionalidad de cualquier órgano y que determinan también que la afectación interindividual pueda ser muy variable. Las CVO pueden producir isquemia y dolor intenso agudo y crónico principalmente en el pecho, en la espalda, en las articulaciones y en las manos y los pies. A la formación de estos trombos que obstruyen el paso de la sangre contribuyen también determinadas moléculas de adhesión como las selectinas P y E, inducidas por la presencia del aumento de hemoglobina libre como consecuencia de la hemólisis (Caballero et al., 2023).

El exagamglogene autotemcel (Casgevy®), de Vertex, es un medicamento de terapia génica constituido por células madre hematopoyéticas CD34+ autólogas editadas mediante tecnología CRISPR/Cas9 en la región potenciadora específica de eritroides del gen BCL11A para reducir la expresión de BCL11A en células del linaje eritroide, lo que conduce a una mayor producción de proteína de hemoglobina fetal (HbF). Fue autorizado en Estados Unidos (FDA) el 8-12-2023 como medicamento huérfano, por vía rápida, mediante revisión prioritaria y designado como terapia avanzada de medicina regenerativa; asimismo, ha sido evaluado favorablemente en la UE por la EMA el 14-12-2023, con revisión prioritaria, para su autorización como medicamento huérfano y de forma condicional.

La indicación autorizada tanto por la FDA como la EMA es el tratamiento de la anemia de células falciformes (drepanocítica) grave en pacientes de 12 años de edad y mayores con crisis vasooclusivas (COV) recurrentes para quienes es apropiado un trasplante de células madre hematopoyéticas y un antígeno leucocitario humano (HLA). Las células CD34+ editadas se injertan en la médula ósea del paciente y se diferencian en células del linaje eritroide con expresión reducida de BCL11A. La expresión reducida de BCL11A da como resultado un aumento en la expresión de γ-globina y la producción de proteína HbF en células eritroides. En pacientes con anemia falciforme grave, la expresión de HbF reduce la concentración de hemoglobina S intracelular (HbS), evitando que los glóbulos rojos se hagan falciformes y abordando la causa subyacente de la enfermedad, eliminando así las crisis vasooclusivas recurrentes.

La eficacia clínica se probó en un ensayo multicéntrico de un solo grupo todavía en curso que evalúa la seguridad y eficacia de una dosis única del medicamento en pacientes adultos y adolescentes con anemia de células falciformes. Los pacientes elegibles se sometieron a movilización y aféresis para recolectar células madre CD34+ para la fabricación del medicamento, seguido de acondicionamiento mieloablativo e infusión del medicamento. Luego se realizó un seguimiento de los pacientes en el ensayo 1 durante 24 meses después de la infusión. Los pacientes que completen o abandonen el ensayo 1 fueron alentados a inscribirse en el ensayo 2, un ensayo de seguimiento a largo plazo en curso para un seguimiento adicional durante un total de 15 años tras la infusión del medicamento. En el momento del análisis intermedio, un total de 63 pacientes se habían inscrito en el ensayo, de los cuales 58 (92%) comenzaron la movilización. De ellos, 44 (76%) pacientes recibieron una infusión del medicamento y formaron el conjunto de datos para el análisis completo (FAS), pero solo 31 pacientes de la FAS (70%) tuvieron un seguimiento adecuado para permitir la evaluación del criterio de valoración principal de eficacia (conjunto primario de eficacia). La variable primaria de eficacia fue la proporción de respondedores VF12 (pacientes que no experimentaron ninguna crisis vaso-oclusiva grave durante al menos 12 meses consecutivos) dentro de los primeros 24 meses después de la infusión de CASGEVY en el ensayo 1. La evaluación de dicho criterio comenzó 60 días después de la última transfusión de glóbulos rojos para apoyo postrasplante o manejo de la enfermedad. La mediana del tiempo transcurrido hasta la última transfusión de glóbulos rojos fue de 19 días después de la infusión de CASGEVY para los pacientes del grupo primario de eficacia y la tasa de respuesta de VF12 fue del 93,5%. Los pacientes que respondieron a VF12 no experimentaron crisis graves durante el período de evaluación, con una duración media de 22,2 meses en el momento del análisis intermedio.

Por su parte, lovotibeglogene autotemcel (Lyfgenia®), de Bluebird Bio, es un medicamento de terapia génica que fue autorizado en Estados Unidos (FDA) el 8-12-2023 para el tratamiento de pacientes de 12 años de edad o mayores con anemia de células falciformes y antecedentes de eventos vaso-oclusivos, como medicamento huérfano, por vía rápida, mediante revisión prioritaria y designado como terapia avanzada de medicina regenerativa, pero no autorizado aún en la UE.

El medicamento está constituido por células CD34+ autólogas de pacientes con anemia de células falciformes que contienen células madre hematopoyéticas (HSC) transducidas con BB305 LVV que codifica β(A-T87Q)-globina, suspendidas en una solución de criopreservación. El medicamento añade copias funcionales de un gen de β(A)-globina modificado (treonina [T] reemplazada por glutamina [Q] en la posición 87, T87Q: β(A-T87Q)-globina) en las células madre hematopoyéticas (HSC) de los pacientes mediante la transducción de células CD34+ autólogas con BB305 LVV. Tras la infusión del medicamento, las células transducidas se injertan en la médula ósea y se diferencian para producir glóbulos rojos que contienen β(A-T87Q)-globina biológicamente activa que se combinará con α-globina para producir hemoglobina funcional que contiene β(A-T87Q)-globina (HbAT87Q). HbAT87Q tiene una afinidad de unión al oxígeno y una curva de disociación de la hemoglobina del oxígeno similares a la HbA natural, reduce los niveles intracelulares y totales de hemoglobina S (HbS) y está diseñado para inhibir estéricamente la polimerización de HbS, limitando así la formación de células falciformes de los glóbulos rojos.

Su eficacia clínica está basada en un estudio de fase 1/2 multicéntrico, abierto, de un solo brazo, de 24 meses de duración y que continuó en un estudio de seguimiento a largo plazo. En él, 43 sujetos se sometieron a aféresis después de la movilización con plerixafor, de los cuales 36 pacientes recibieron acondicionamiento mieloablativo con busulfano. La población de trasplantes para los resultados de eficacia incluyó pacientes con antecedentes de al menos 4 eventos vaso-oclusivos en los 24 meses anteriores al consentimiento informado. Los resultados de eficacia fueron la resolución completa de los eventos vaso-oclusivos (88%) y de los eventos graves (94%) entre 6 y 18 meses después de la infusión del medicamento.

BETA TALASEMIA

La beta-talasemia mayor (BTM) es una forma grave de talasemia por déficit de cadenas beta de globina y se caracteriza por una anemia intensa que requiere transfusiones periódicas de glóbulos rojos. Es debida a mutaciones puntuales o, más raramente, a deleciones en el gen HBB (11p15.5), lo que conlleva la disminución (beta +) o ausencia (beta 0) de síntesis de las cadenas beta de la hemoglobina (Hb). Las mutaciones que causan BTM son homocigotas para un mismo alelo mutado o doble heterocigotas para dos alelos mutados diferentes.

El exagamglogene autotemcel (Casgevy®), de Vertex, ya citado anteriormente, también ha sido evaluado favorablemente en la UE para su autorización como medicamento huérfano y, de forma condicional, para el tratamiento de la β-talasemia dependiente de transfusiones en pacientes de 12 años de edad y mayores para quienes el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSC) es apropiado y no lo es un donante de HSC emparentado con antígeno leucocitario humano (HLA).

La EMA basó su recomendación en dos ensayos en curso de un solo grupo en pacientes de 12 a 35 años. En el primero, se incluyeron en el conjunto primario de eficacia 42 pacientes, incluidos 13 adolescentes, con beta talasemia dependiente de transfusiones que recibieron una dosis única. De estos 42 pacientes, 39 estuvieron libres de transfusiones durante al menos un año. En el segundo ensayo, se incluyeron en el conjunto primario de eficacia 29 pacientes que padecían anemia falciforme grave, incluidos 6 adolescentes. De ellos, hasta 28 estuvieron libres de episodios de crisis vasooclusivas (COV) durante al menos 12 meses consecutivos.

El betibeglogene autotemcel (Zynteglo®), de Bluebird Bio, es un medicamento de terapia génica constituido por células CD34+ autólogas obtenidas mediante procedimientos de aféresis y que contienen células madre hematopoyéticas transducidas con BB305 LVV. Fue autorizado por la FDA (EE.UU.) el 17-8-2022 como medicamento huérfano, por vía rápida, mediante revisión prioritaria y designado como terapia innovadora para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con β-talasemia que requieren transfusiones periódicas de glóbulos rojos. El medicamento también fue autorizado para su comercialización en la UE el 29-5-2019, pero posteriormente fue retirado a petición del titular de la autorización de comercialización.

Las células autólogas se enriquecen con células CD34+ y luego se transducen ex vivo –mediante con un vector lentiviral (LVV) autoinactivante– con BB305 LVV, que codifica la globina β A-T87Q. El promotor, un elemento regulador del LVV que controla la expresión del transgén seleccionado para BB305 LVV, es un promotor celular (no viral) que controla la expresión génica específica de las células del linaje eritroide.

Su eficacia clínica fue avalada por dos estudios en fase 3, abiertos, de un solo brazo, multicéntricos, de 24 meses de duración, en 41 pacientes de 4 a 34 años con β-talasemia que requerían transfusiones de sangre con regularidad. La variable principal de eficacia en ambos estudios fue el logro de la independencia transfusional (IT), definida como un promedio ponderado de Hb≥9 g/dl sin transfusiones durante un período continuo de ≥ 12 meses, y alcanzó el 89%.

HEMOFILIAS A Y B

Las hemofilias son trastornos hemorrágicos congénitos vinculados al cromosoma X, provocados por la deficiencia de la actividad del factor VIII o del factor IX de la coagulación sanguínea, como resultado de mutaciones de los respectivos genes que los codifican. Aunque considerados ambos tipos de hemofilia como enfermedades raras, la ausencia de actividad del factor VIII o hemofilia A provoca una alteración de la hemostasia que afecta a 1-3 varones de cada 10 000 personas a nivel mundial, siendo el déficit de factor IX o hemorragia B menos prevalente (afecta a 1 de cada 30 000 varones). Se trata de una enfermedad de herencia autosómica recesiva ligada al cromosoma X, por lo que en muy raras ocasiones se manifiesta en mujeres, que son portadoras sanas (Fernández-Moriano, 2019).

El valoctocogene roxaparvovoec (Roctavian®), de Biomarin, fue autorizado condicionalmente en la Unión Europea el 24-8-2022, como medicamento huérfano para el tratamiento de la hemofilia A (deficiencia congénita de factor VIII) grave en pacientes adultos sin antecedentes de inhibidores del factor VIII y sin anticuerpos específicos contra el virus adenoasociado de serotipo 5 (AAV5) detectables. También fue autorizado en Estados Unidos el 29-6-2023.

Se trata de un medicamento de terapia génica que expresa la variante SQ del factor de coagulación humano VIII (hFVIII-SQ) con el dominio B eliminado bajo el control de un promotor específico del hígado. Lleva un vector vírico adenoasociado de serotipo AAV5 recombinante que no puede replicarse y que, controlado por el citado promotor, causa la expresión de la variante SQ del factor recombinante hFVIII-SQ con el dominio B eliminado, el cual, tras ser expresado, reemplaza al factor de coagulación VIII ausente, necesario para la hemostasia eficaz. Después de la perfusión del fármaco, el ADN del vector se procesa in vivo para formar transgenes episomales de longitud completa que persisten como las formas de ADN estables que respaldan la producción de hFVIII-SQ a largo plazo.

Su eficacia clínica está avalada por un ensayo de fase 3 abierto y de un solo brazo, que incluyó a 123 pacientes adultos (mediana 30 años), con un seguimiento medio de 122 semanas. El medicamento proporcionó un cambio respecto al inicio en la actividad de factor VIII durante la semana 104 (2 años) –variable principal de eficacia– de 22,7 UI/dl.

Por su parte, el etranacogene dezaparvovec (Hemgenix®), de CSL Behring, fue autorizado el 22/11/2022 en Estados Unidos como medicamento huérfano, mediante revisión prioritaria y designado como terapia innovadora; también en la UE el 20-2-2023. La indicación autorizada es para el tratamiento de adultos con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX) que actualmente usan terapia de profilaxis con factor IX, o tienen hemorragia actual o histórica que pone en peligro la vida, o tienen episodios repetidos de sangrado espontáneo grave.

Se trata de un medicamento de terapia génica, basado en un virus adenoasociado de tipo 5 (AAV5) recombinante y no replicante que contiene una secuencia de ADN de codones optimizados de la variante Padua con ganancia de función del factor IX humano (variante R338L), bajo el control de un promotor 1 específico del hígado (LP1), consistente en elementos de núcleo específicos de hígado humano. La infusión intravenosa única del medicamento da como resultado la transducción celular y aumenta la actividad del factor IX circulante en pacientes con hemofilia B. Los niveles medios de actividad del factor IX fueron del 39% a los 6 meses y del 36,7% a los 24. El inicio de la expresión de la proteína del factor IX después de la dosis fue detectable en la semana 3.

La eficacia clínica está basada en un ensayo multinacional abierto, de dosis única, de un solo brazo (N= 54). Tras un periodo inicial de 6 meses con tratamiento convencional, los pacientes recibieron una dosis intravenosa única, usándose los datos hasta 18 meses después del tratamiento para la evaluación de eficacia. La variable principal fue una prueba de no inferioridad de la tasa de sangrado anualizada (TSA) durante los meses 7 a 18 después en comparación con la TSA durante los 6 meses previos, registrándose todos los episodios hemorrágicos independientemente de la evaluación del investigador. La TSA media estimada durante los meses 7 a 18 después del tratamiento fue de 1,9 hemorragias/año, notablemente inferior en comparación con una TSA media estimada de 4,1 durante el período inicial. La proporción de TSA (meses 7 a 18 vs. inicio) fue de 0,46, lo que demuestra la no inferioridad de TSA durante los meses 7 a 18 en comparación con en el periodo de inicio.

TRASPLANTE DE SANGRE DE CORDÓN UMBILICAL EN PACIENTES CON CÁNCERES HEMATOLÓGICOS

El trasplante de células progenitoras hematopoyéticas es un tratamiento común para los cánceres hematológicos consistente en incorporar células progenitoras sanas en el cuerpo para ayudar a restaurar la producción y el funcionamiento normal de las células sanguíneas. Una fuente de células madre sanas es la sangre del cordón umbilical. Generalmente, antes de recibir este tipo de trasplante, el paciente debe ser sometido a un ciclo de tratamientos mieloablativos (radioterapia o quimioterapia) para eliminar sus propias células progenitoras y preparar el cuerpo para las nuevas células progenitoras, tratamientos que pueden debilitar el sistema inmunitario de un individuo.

El omidubicel (Omisirge®), de laboratorios Gamida, fue autorizado en Estados Unidos el 17-4-2023 como medicamento huérfano, mediante revisión prioritaria y designado como terapia innovadora para su uso en adultos y pacientes pediátricos de 12 años y mayores con neoplasias hematológicas que están programados para un trasplante de sangre de cordón umbilical después de un acondicionamiento mieloablativo, para reducir el tiempo de recuperación de neutrófilos y la incidencia de infección. No ha sido autorizado aún en la UE.

Es un medicamento de terapia celular somática, constituido por células madre alogénicas humanas de la sangre del cordón umbilical que se procesan y cultivan con nicotinamida (vitamina B3). Cada dosis es específica para el paciente y contiene células madre sanas de un donante alogénico preseleccionado. Consta de 2 fracciones celulares: una fracción cultivada consistente en una suspensión de células progenitoras hematopoyéticas CD34+ alogénicas y una fracción no cultivada formada por una suspensión de células linfoides y mieloides maduras hematopoyéticas alogénicas, ambas derivadas de la misma unidad de sangre del corazón específica del paciente. El cultivo ex vivo de células progenitoras hematopoyéticas derivadas de la sangre del cordón umbilical en presencia de omidubicel conduce a la preservación de su tallo, a la localización en la médula ósea y a la retención de la capacidad del injerto celular.

Su eficacia clínica ha sido investigada en un estudio multicéntrico aleatorizado que comparó el trasplante de omidubicel con el de sangre de cordón umbilical (control) en 125 sujetos de 12 a 65 años de edad, con diagnóstico confirmado de cánceres hematológicos. El criterio principal consistió en la cantidad de tiempo necesario para la recuperación de los neutrófilos del sujeto y la incidencia de infecciones después del trasplante. El 87% de los tratados con omidubicel lograron la recuperación de neutrófilos en una mediana de 12 días después del tratamiento, en comparación con el 83% de los que recibieron un trasplante de sangre del cordón umbilical y que lograron la recuperación de neutrófilos con una mediana de 22 días. Se observaron infecciones bacterianas o fúngicas a lo largo de 100 días después del trasplante en el 39% del grupo de omidubicel vs. 60% del grupo de control.

EPIDERMOLISIS AMPOLLOSA DISTRÓFICA

Este trastorno genético afecta al tejido conectivo en la piel y las uñas y es el resultado de mutaciones en el gen COL7A1, codificante para el colágeno tipo VII (COL7), una proteína esencial que se organiza en haces largos y delgados que forman fibrillas de anclaje que mantienen unidas la epidermis (piel) y la dermis, clave en el mantenimiento de la integridad de la piel. Cuando COL7A1 es deficiente, las capas de la piel pueden separarse, causando la formación de ampollas y de heridas dolorosas y debilitantes.

El beremagene geperpavec (Vyjuvek®), de Krystal, es un medicamento terapia génica constituido por un vector vivo basado en virus del Herpes simplex tipo 1 (HSV-1) con replicación defectuosa (modificado para eliminar su capacidad de replicarse en células normales), que ha sido modificado genéticamente para expresar la proteína de colágeno humano tipo VII (COL7). El medicamento permite administrar copias normales del gen COL7A1 en las heridas. Fue autorizado en Estados Unidos el 19-5-2023 como medicamento huérfano, por vía rápida y mediante revisión prioritaria, no habiendo sido aún aprobado para su comercialización en la UE. La indicación autorizada es el tratamiento de heridas en pacientes de 6 meses de edad y mayores con epidermolisis ampollosa distrófica con mutaciones en el gen de la cadena alfa 1 del colágeno tipo VII (COL7A1).

Su eficacia clínica fue avalada mediante un ensayo aleatorizado, doble ciego, intrasujeto, controlado con placebo, que incluyó a 31 pacientes. La eficacia se estableció sobre el porcentaje de pacientes que experimentaron una mejora de la cicatrización de heridas, definida como la diferencia en la proporción de cierre completo (100%) de la herida a las 10 semanas (68% con el tratamiento vs. 23% con placebo) y 24 semanas (65 vs 26%).

CÁNCER DE VEJIGA

El nadofaragene firadenovec (Adstiladrin®), de Ferring, fue autorizado en Estados Unidos el 16-12-2022 por vía rápida, mediante revisión prioritaria y designado como terapia innovadora; pero aún no ha sido autorizado en la Unión Europea. Se trata de un medicamento de terapia génica basado en un vector adenoviral (adenovirus recombinante del serotipo 5) no replicante, para uso en instilación intravesical en pacientes adultos con cáncer de vejiga sin invasión muscular de alto riesgo que no responde al bacilo de Calmette-Guérin (BCG) (NMIBC) con carcinoma in situ (CIS), con o sin tumores papilares.

Es una terapia génica diseñada para administrar una copia de un gen que codifica un interferón-alfa 2b humano (IFNα2b) en el urotelio de la vejiga. La instilación intravesical del medicamento da como resultado la transducción celular y la expresión local transitoria de la proteína IFNα2b que se prevé que tenga efectos antitumorales.

Su eficacia clínica fue demostrada mediante un estudio clínico multicéntrico que incluyó a 98 pacientes con NMIBC de alto riesgo y carcinoma in situ (CIS) que no responde a BCG, con o sin tumores papilares. Los pacientes recibieron el tratamiento una vez cada 3 meses hasta por 12 meses, o hasta toxicidad inaceptable para la terapia o NMIBC de alto grado recurrente. El 51% de los pacientes tratados lograron una respuesta completa (desaparición de todos los signos de cáncer vistos en la cistoscopia, biopsia de tejido y orina). La mediana de duración de la respuesta fue de 9,7 meses; el 46% de los pacientes que respondieron permanecieron en respuesta completa durante al menos un año.

TRASTORNOS LINFOPROLIFERATIVOS POSTRASPLANTE

Se trata de un conjunto de patologías infrecuentes, pero que pueden presentarse en las personas cuyo sistema inmunitario ha sido inhibido antes de un trasplante proveniente de un donante, ya sea un trasplante de sangre (alotrasplante de células madre) o un trasplante de órgano sólido. En la mayoría de los casos, los trastornos linfoproliferativos postrasplante son causados por el virus de Epstein-Barr (EBV). Si bien la mayoría de las personas han sido infectadas con este virus y el sistema inmunitario lo mantiene bajo control de forma crónica, en el procedimiento del trasplante, al administrar a la persona un medicamento para inhibir el sistema inmunitario, puede haber una reactivación del EBV que provoca que las células B proliferen de forma descontrolada, lo que causa un trastorno linfoproliferativo postrasplante.

El tabelecleucel (Ebvallo®), de Atara Biotherapeutics, fue autorizado en la UE para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 2 años de edad y mayores con enfermedad linfoproliferativa postrasplante positiva asociada al virus de Epstein-Barr (EBV+ PTLD) en recaída o refractaria que han recibido al menos un tratamiento previo. En el caso de los pacientes con trasplante de órganos sólidos, el tratamiento previo incluye quimioterapia, a menos que no sea adecuada. Fue autorizado el 16-12-2022 como medicamento huérfano, con revisión prioritaria y en condiciones excepcionales. No está autorizado en Estados Unidos.

Se trata de una inmunoterapia alogénica de células T específicas del EBV dirigida a las células positivas para dicho virus, capaz de eliminarlas de forma restringida por medio del antígeno leucocitario humano o antígeno de histocompatibilidad (HLA). Tabelecleucel se produce a partir de células T obtenidas de donantes humanos. El mecanismo de acción es equivalente al demostrado por las células T endógenas circulantes en los donantes de los que se deriva el medicamento. El receptor de células T de cada población clonal dentro del medicamento reconoce un complejo peptídico del EBV con una molécula HLA específica en la superficie de las células diana (el alelo HLA restrictivo) y permite que el medicamento ejerza una actividad citotóxica específica frente a las células infectadas por el EBV.

Su eficacia clínica se mostró en un ensayo multicéntrico de fase 3, abierto, de un grupo y realizado en 43 pacientes adultos y pediátricos con EBV+ PTLD después de un trasplante de órganos sólidos (TOS) o alogénico de células hematopoyéticas (TPH) tras el fracaso de la terapia previa. El medicamento se administró los días 1, 8 y 15, evaluándose la respuesta al día 28. La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (56%, 31% respuesta completa en TOS; 50%, 43% respuesta completa en TPH) según la evaluación de la adjudicación de la respuesta oncológica independiente (IORA), utilizando los criterios de clasificación de Lugano con la modificación de los criterios de respuesta del linfoma al tratamiento inmunomodulador (LYRIC). También se determinó la duración de la respuesta, que fue de 15,2 meses en pacientes con TOS y llegó hasta los 23,0 meses en pacientes con TPH.

LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B

Los linfomas son neoplasias del sistema linfoide que constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades neoplásicas definidas por aspectos morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos, que tienen su origen en los sistemas mononuclear fagocítico y linfático. Entre los linfomas de células B, los más comunes son el linfoma difuso de células B grandes (30-35%) y el linfoma folicular (20-25%). Grosso modo, los linfomas se clasifican por la célula maligna de origen en centro germinal o no centro germinal; también se diferencia entre la zona del manto y la zona marginal. De igual modo, es importante la manera en que se infiltra el ganglio, distinguiéndose así, por ejemplo, el linfoma difuso de célula grande (LDCG), que es un linfoma de linfocitos B de tamaño grande (por su estado de maduración) que infiltra el ganglio de forma difusa y puede infiltrarlo tanto en el centro germinal como fuera del mismo.

El linfoma difuso de células B grandes (LDCGB) es agresivo y representa alrededor del 30% de todos los linfomas no-Hodgkin (LNH). Su evolución es agresiva y su pronóstico depende mucho de la edad del paciente, de su estado general, la extensión del tumor y la respuesta al tratamiento. Se han descrito dos subtipos: el linfoma difuso de tipo centro germinal y el de célula B activada; este último tiene peor pronóstico (Cuéllar, 2018).

El lisocabtagene miraleucel (Breyanzi®), de Bristol Myers Squibb, autorizado en la UE el 4-4-2022 para el tratamiento de pacientes adultos con LDCGB en recaída o refractario, linfoma mediastínico de células B grandes primario (PMBCL) y linfoma folicular de grado 3B (FL3B), después de dos o más líneas de terapia sistémica. Fue autorizado con anterioridad por la FDA para su comercialización en EE.UU. el 5-2-2021.

Consiste en un medicamento terapia celular somática basado en células T autólogas modificadas genéticamente dirigida a CD19. Se administra como una composición definida de células T viables positivas para CAR (receptor de antígeno quimérico que consta de componentes CD8 y CD4), compuesto por el fragmento de cadena única de la región variable (scFv) del anticuerpo monoclonal FMC63, la región bisagra de IgG4, el dominio transmembrana CD28, el dominio coestimulador 4-1BB (CD137) y el dominio de activación zeta de CD3. Además, el medicamento incluye un receptor del factor de crecimiento epidérmico truncado no funcional (EGFRt) que se coexpresa en la superficie celular con el CAR específico frente a CD19. El fármaco se prepara a partir de las células T del paciente, obtenidas mediante leucoaféresis: los linfocitos T CD8+ y CD4+ purificados son activados por separado y son transducidos mediante un vector lentiviral que contiene el transgén CAR anti-CD19. Las células T transducidas son expandidas en cultivo celular y son formuladas como viales de componentes CD8 y CD4 separados, que se unen al administrarse la dosis única del medicamento.

Es, pues, una inmunoterapia celular autóloga genéticamente modificada dirigida a CD19, en la que el receptor de antígeno quimérico (CAR) se une al CD19 expresado en la superficie tanto de las células B tumorales como de las normales, induciendo la activación y proliferación de las células CAR T, la liberación de citocinas proinflamatorias y la muerte citotóxica de las células diana. La señalización de CD3 zeta es fundamental para iniciar la activación y la actividad antitumoral, mientras que la señalización de 4-1BB (CD137) mejora la expansión de las células T y la persistencia de la actividad.

Su eficacia clínica está soportada por un estudio clínico abierto y multicéntrico, de un solo brazo, sobre 193 pacientes evaluables con linfoma difuso de células B grandes refractario, la tasa de respuesta global fue del 73% (respuesta completa en el 54% de los pacientes) y la mediana de la duración de la respuesta fue de 16,7 meses.

MIELOMA MÚLTIPLE

El mieloma múltiple o mieloma de células plasmáticas es un agresivo tumor hematológico maligno de células B, caracterizado por la proliferación en la médula ósea de un clon de células plasmáticas (procedentes de la maduración de células B) que, generalmente, producen y secretan una paraproteína monoclonal –inmunoglobulina o parte de ella– detectable en suero o en orina como signo subyacente al daño orgánico. Presenta algunas características similares a la leucemia y supone aproximadamente el 1-2% de los casos de cáncer y, específicamente, es la neoplasia hematológica más frecuente tras el linfoma no Hodgkin: constituye el 10% de todos los cánceres de la sangre. Forma parte de las denominadas gammapatías monoclonales, un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una producción anormal de inmunoglobulinas y la aparición de tumores de células plasmáticas. Las llamadas células mielomatosas se acumulan en la médula ósea y pueden llegar al torrente sanguíneo, provocando una alteración de la función normal de la médula y del sistema inmunitario, y daños óseos (Fernández-Moriano, 2023).

El ciltacabtagene autoleucel (Carvykti®), de Janssen Cilag, fue autorizado en la UE el 25-5-2022, como medicamento huérfano, habiendo sido aprobado previamente –en febrero del mismo año– en EE.UU. En ambos casos, la indicación autorizada es la del tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que han recibido al menos 3 tratamientos previos, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38, y que han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento.

De nuevo, es un medicamento basado en células autólogas modificadas genéticamente, que contiene linfocitos T transducidos ex vivo mediante un vector lentiviral no replicativo que codifica un receptor antigénico quimérico o CAR, en este caso dirigido específicamente frente al antígeno de maduración de los linfocitos B (B-cell maturation antigen; BCMA), que comprende dos anticuerpos de dominio único unidos a un dominio coestimulador 4-1BB y a un dominio de señalización CD3-zeta.

Esta inmunoterapia de linfocitos T autólogos modificados genéticamente para dirigirse contra BCMA requiere, igual que en el caso anteriormente comentado, la reprogramación de los linfocitos T del propio paciente con un transgén que codifica un CAR capaz de identificar y eliminar las células que expresan el BCMA: esta molécula se expresa principalmente en la superficie de las células de línea B malignas del mieloma múltiple, así como en los linfocitos B y en las células plasmáticas sanas en fase tardía. La proteína CAR del medicamento presenta dos anticuerpos de dominio único dirigidos al BCMA que se han diseñado para conferir una alta afinidad contra el BCMA humano, un dominio coestimulador 4-1BB y un dominio citoplásmico de señalización de CD3-zeta (CD3ζ). Al unirse a las células que expresan BCMA, el CAR promueve la activación y expansión de los linfocitos T y la eliminación de las células con expresión de BCMA.

Su eficacia clínica viene avalada por un ensayo multicéntrico, abierto y de un solo brazo, que incluyó 113 pacientes. La variable principal de eficacia fue la tasa global de respuesta según la evaluación de un Comité de Revisión Independiente: ascendió hasta el 98% (completa en el 80%). La mediana de la duración de la respuesta fue de 21,8 meses y la mediana de tiempo transcurrido hasta obtener respuesta fue de 0,95 meses; la tasa de negatividad de enfermedad mínima residual fue del 56% en los 3 meses siguientes en los pacientes que experimentaron una respuesta completa.

De forma similar, idecabtagene vicleucel (Abecma®), de Bristol-Myers Squibb, es una inmunoterapia autóloga modificada genéticamente compuesta por linfocitos T humanos transducidos con un vector lentiviral (VLV) que codifica un CAR que reconoce el antígeno de maduración de linfocitos B. Fue autorizada tanto en la UE (18-8-2021) como en EE.UU. (23-3-2021) para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que han recibido al menos 3 tratamientos previos, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38 y que han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento. La estructura de este CAR incluye un dominio anti-BCMA dirigido a la scFv para la especificidad antigénica, un dominio transmembrana, un dominio de activación de linfocitos T CD3-ζ y un dominio coestimulador 4-1BB. La activación específica de antígeno del medicamento resulta en la proliferación de linfocitos T CAR positivos, la secreción de citocinas y la consecuente destrucción citolítica de las células con expresión de BCMA.

Su eficacia clínica se contrastó en un ensayo abierto, multicéntrico y de un solo brazo realizado sobre 128 pacientes, en que se observó –según un comité de revisión independiente– una tasa de respuesta global del 73,4%, con una tasa de respuesta completa del 32,8%, y una mediana de duración de la respuesta de 10,6 meses.

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una alteración de carácter progresivo que afecta a los músculos y que causa la pérdida de su función, motivo por el cual los afectados terminan perdiendo totalmente su independencia. Se trata de la distrofia muscular más común diagnosticada durante la infancia y limita significativamente la duración de la vida de los afectados, en concreto, 1 de cada 3 500 niños (por lo que es considerada una enfermedad rara).

La enfermedad es provocada por una mutación del gen que codifica una proteína conocida como distrofina, sin la que las células musculares se dañan fácilmente. Esta enfermedad genética se manifiesta primariamente en los varones, debido a que el gen de DMD se encuentra en el cromosoma X, pero, si bien la mayor parte de los casos están ligados a la herencia genética de los padres, un 35% de los casos ocurren por mutación espontánea (de novo). La debilidad muscular progresiva lleva a problemas cada vez más graves y los niños con DMD acaban necesitando de silla de ruedas alrededor de los 12 años y su expectativa de vida promedio es de 30 años, siendo la insuficiencia cardiorrespiratoria la principal causa de muerte por la enfermedad.

El delandistrogene moxeparvovec (Elevidys®), de laboratorios Sarepta, fue autorizado en EE.UU. por la FDA el 22-6-2023 como medicamento huérfano y mediante un procedimiento de aprobación acelerada (Accelerated Approval), pero aún no está aprobado en la UE. Oficialmente está indicado para el tratamiento de pacientes pediátricos ambulatorios de 4 a 5 años con distrofia muscular de Duchenne (DMD) con una mutación confirmada en el gen DMD.

Se trata de un medicamento de terapia génica constituido por un vector basado en un virus adenoasociado, recombinante y no replicante que contiene el transgén de la microdistrofina bajo el control del promotor MHCK7; la proteína microdistrofina expresada es una versión abreviada (138 kDa, en comparación con el tamaño de 427 kDa de la distrofina expresada en células musculares normales) que contiene dominios seleccionados de la distrofina natural. El fármaco consta de una cápside del serotipo rh74 (AAVrh74) del virus adenoasociado (AAV) recombinante no replicante y un casete de expresión de ssDNA flanqueado por repeticiones terminales invertidas (ITR) derivadas de AAV2. El casete contiene: un componente regulador del gen MHCK7, que comprende un promotor de la creatina cinasa 7 y un potenciador de la cadena pesada de la α-miosina, y el transgén de ADN que codifica la proteína de microdistrofina modificada.

Su eficacia clínica está avalada por dos ensayos clínicos multicéntricos, aún en progreso. El primero constó de dos partes: mientras que la primera consistió en un periodo de 48 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, la segunda parte tuvo un periodo de 48 semanas que comenzó después de completar la primera parte, donde los pacientes que recibieron placebo inicialmente fueron tratados con el fármaco y los pacientes tratados con el fármaco (durante la parte 1) recibieron placebo. La población del estudio fueron pacientes masculinos ambulatorios con DMD (N= 41) de 4 a 7 años de edad con una mutación de marco de lectura confirmada o una mutación prematura del codón de terminación entre los exones 18 a 58 en el gen DMD. Entre los objetivos principales se evaluó la expresión de microdistrofina en el músculo esquelético y el efecto del fármaco en la puntuación total de la escala de Evaluación ambulatoria de North Star (NSAA). El estudio 2 es un estudio abierto que incluye una cohorte de 20 sujetos masculinos ambulatorios con DMD de 4 a 7 años de edad, todos los cuales tienen una mutación de cambio de marco confirmada, una mutación del sitio de empalme canónico o una mutación prematura del codón de parada en el gen DMD. El cambio en la puntuación total de la NSAA se evaluó desde el inicio hasta la semana 48 después de la infusión de Elevidys® o placebo, siendo la mediana del 40,8% en el estudio 1 y del 50,6% en el segundo ensayo.

ADRENOLEUCODISTROFIA CEREBRAL

La adrenoleucodistrofia cerebral temprana (el tipo más frecuente de adrenoleucodistrofia) está causada por la presencia de mutaciones en el gen ABCD1, el cual codifica para una proteína transportadora peroxisomal del tipo de las “ATP-binding cassette”, la ALDp, involucrada en el transporte de sustratos del citoplasma al lumen peroxisomal; hay evidencias de que también puede estar implicada en procesos mitocondriales. Además de ese gen, parecen estar implicados en la expresión fenotípica otros genes moduladores. Las alteraciones en la ALDp producen la acumulación de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML): cuando ABCD1 no funciona correctamente, debido a la presencia de alguna mutación (hay más de 650 descritas que puede causar la enfermedad), los ácidos grasos se acumulan en diferentes regiones del cuerpo donde resultan tóxicos y, en el caso del cerebro, la acumulación de los AGCML lleva a la inflamación y destrucción de la mielina, sustancia que cubre las prolongaciones nerviosas y facilita la transmisión de señales entre neuronas. El gen ABCD1 se localiza en el cromosoma X, por lo que la transmisión de la adrenoleucodistrofia cerebral temprana sigue un patrón de herencia ligado a este cromosoma y la mayor parte de los afectados son niños varones, que solo presentan una copia de este cromosoma y si reciben una versión alterada no pueden compensarla con una sana.

El elivaldogene autotemcel (Skysona®), de Bluebird Bio, fue autorizado en los Estados Unidos el 16-9-2022 mediante revisión prioritaria y con bono para la revisión prioritaria de enfermedades pediátricas raras; fue aprobado también en la UE el 16-7-2021, pero posteriormente fue retirado el 18-11-2021 a solicitud del titular de autorización. La indicación oficial es la de retrasar la progresión de la disfunción neurológica en niños de 4 a 17 años de edad con adrenoleucodistrofia cerebral activa temprana que sean asintomáticos o levemente sintomáticos (puntuación de función neurológica, NFS ≤ 1) que tienen realce de gadolinio en imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro y puntuación de Loes de 0,5 a 9.

Se trata de un medicamento biológico de terapia génica preparado a partir de las células hematopoyéticas del propio paciente, que se recolectan mediante aféresis. Las células autólogas se enriquecen con células CD34+, luego se transducen ex vivo con un vector lentiviral (Lenti-D LVV) y se cultivan con factores de crecimiento. Lenti-D LVV es autoinactivante, incompetente para la replicación, que lleva ADNc de ABCD1 codificante para ALDP normal. El gen ABCD1 está bajo el control de un promotor interno MNDU3, que es un promotor viral modificado y se ha demostrado que controla la expresión del transgén en las células hematopoyéticas y su progenie en todos los linajes.

El medicamento agrega copias funcionales del ADNc de ABCD1 en las células madre hematopoyéticas (HSC, por sus siglas en inglés) de los pacientes a través de la transducción de células CD34+ autólogas con Lenti-D LVV. Después de la infusión, las HSC CD34+ transducidas se injertan en la médula ósea y se diferencian en varios tipos celulares, incluidos los monocitos (CD14+) capaces de producir ALDP funcional. La ALDP funcional puede entonces participar en la degradación local de los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), que se cree que ralentiza o posiblemente previene una mayor inflamación y desmielinización.

Su eficacia la avalan dos estudios clínicos abiertos, de un solo brazo y de 24 meses de duración, totalizando 65 pacientes. Se observó una progresión más lenta de la disfunción neurológica o muerte desde el momento del inicio de los síntomas para los pacientes tratados en comparación con una historia natural similar de la enfermedad, estimándose que la supervivencia sin discapacidad funcional fue del 72% para la subpoblación sintomática tratada en el mes 24 desde el momento de la primera dosis; cabe destacar que esa supervivencia a 2 años es del 43% en la población de historia natural de la enfermedad (sin tratamiento).

Conclusiones

Los medicamentos de terapia avanzada son medicamentos de uso humano que se basan en genes, tejidos o células que ofrecen nuevas e innovadoras oportunidades para el tratamiento de enfermedades y lesiones graves, discapacitantes y eventualmente mortales, para las que no existen actualmente opciones terapéuticas satisfactorias, incluyendo a pacientes que han experimentado reiterados fracasos terapéuticos.

A lo largo del último trienio (2021-2023) se autorizaron un total de 16 medicamentos de terapia avanzada: 8 en la Unión Europea y 14 en Estados Unidos; 6 de ellos fueron autorizados en ambos territorios, mientras que 2 son exclusivos de la UE y 8 lo son en EE.UU. Todos ellos han aportado significativos avances en determinados cuadros muy relevantes, aunque circunscritos en general a un pequeño número de pacientes. En este sentido, cabe recordar que la mayor parte de los medicamentos de terapia avanzada no solo deben ser empleados en ámbitos clínicos especializados que permitan un diagnóstico, control terapéutico y seguimiento muy rigusosos, sino que incluso deben ser producidos en sus fases finales en las mismas instalaciones donde es tratado cada paciente.

Upstaza® (eladocagene exuparvovec) es el primer tratamiento aprobado para modificar la enfermedad de la deficiencia de L-Aminoácido aromático descarboxilasa (AADC) que, además, tiene la peculiaridad de ser la primera terapia génica autorizada que se infiltra directamente en el cerebro y está indicada para pacientes a partir de 18 meses de edad. Los pacientes tratados mostraron un notable incremento de sus capacidades motrices apenas tres meses después de recibir la terapia, con mejoras clínicamente relevantes que han demostrado mantenerse hasta 10 años después del tratamiento; asimismo, las habilidades cognitivas mejoraron en todos los pacientes tratados.

Lantidra® (donislecel) ha sido autorizado para su uso en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 que no pueden acercarse a valores aceptables de hemoglobina glucosilada debido a la persistencia de episodios repetidos de hipoglucemia severa a pesar de un control y educación intensivos sobre la enfermedad. Se trata de la primera terapia celular para tratar a este tipo de pacientes, a los que brinda una oportunidad adicional para intentar alcanzar los niveles deseados de glucosa en la sangre.

La anemia de células falciformes es un trastorno sanguíneo poco común, debilitante y potencialmente mortal con muchas necesidades que no han sido atendidas. Casgevy® (exagamglogene autotemcel) y Lyfgenia® (lovotibeglogene autotemcel) representan las primeras terapias génicas basadas en células para el tratamiento de la anemia de células falciformes en pacientes de 12 años en adelante. Además, una de ellas, Casgevy®, es el primer tratamiento aprobado que utiliza CRISPR/Cas9, una tecnología que permite la edición del genoma humano y puede dirigirse para cortar el ADN en áreas específicas, permitiendo editar (eliminar, agregar o reemplazar) con precisión el ADN donde se cortó. Las células madre sanguíneas modificadas se trasplantan nuevamente al paciente, donde se injertan dentro de la médula ósea y aumentan la producción de hemoglobina fetal (HbF) que facilita el suministro de oxígeno, lo cual, en pacientes con anemia de células falciformes, ayuda a prevenir la formación de células falciformes en los glóbulos rojos y las complicaciones que estos acarrean, en especial las crisis venooclusivas. Con Lyfgenia®, las células madre sanguíneas del paciente se modifican genéticamente para producir HbAT87Q, una hemoglobina derivada de terapia genética que funciona de manera similar a la hemoglobina A, que es la hemoglobina adulta normal. Los glóbulos rojos que contienen HbAT87Q tienen un menor riesgo de formación de células falciformes en los pacientes y de oclusión del flujo sanguíneo. Estas células madre modificadas luego se suministran al paciente.

Zynteglo® (betibeglogene autotemcel) es primera terapia génica autorizada para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con beta-talasemia que requieren transfusiones regulares de glóbulos rojos. La beta-talasemia es un tipo de trastorno sanguíneo hereditario que provoca una reducción de la hemoglobina normal y de los glóbulos rojos en la sangre, a través de mutaciones en la subunidad beta-globina, lo que provoca un suministro insuficiente de oxígeno al cuerpo. La beta-talasemia dependiente de transfusiones, la forma más grave de la afección, generalmente requiere transfusiones de glóbulos rojos de por vida, lo cual se asocia con múltiples complicaciones de salud, incluidos problemas en el corazón, el hígado y otros órganos debido a una acumulación excesiva de hierro en el cuerpo.

Hemgenix® (etranacogene dezaparvovec) es una terapia génica para el tratamiento de adultos con hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX) inadecuadamente controlados con terapia de profilaxis con factor IX. Su autorización supone una nueva opción de tratamiento para estos pacientes con hemofilia B y representa un avance importante en el desarrollo de terapias innovadoras para quienes experimentan una alta carga de enfermedad asociada con esta forma de hemofilia.

De forma similar, Roctavian® (valoctocogene roxaparvovec) es una terapia genética autorizada para el tratamiento de adultos con hemofilia A grave sin anticuerpos preexistentes contra el serotipo 5 del virus adenoasociado. La hemofilia A hereditaria es un trastorno hemorrágico potencialmente grave e incluso mortales debido al mayor riesgo de sangrado incontrolado, por lo que este nuevo medicamento representa un avance importante en la provisión de opciones de tratamiento para pacientes con este trastorno hemorrágico y, además, el tratamiento con terapia génica puede reducir la necesidad de una terapia de rutina continua.

Omisirge® (omidubicel) constituye una novedosa terapia celular alogénica basada en sangre del cordón umbilical sustancialmente modificada para acelerar la recuperación de neutrófilos, indicada para su uso en adultos y pacientes pediátricos de 12 años o más con cánceres hematológicos que van a ser sometidos a un trasplante de sangre de cordón umbilical después de un régimen de acondicionamiento mieloablativo. El tratamiento en dosis única, no exento de toxicidad, es capaz de acortar significativamente el periodo de recuperación de la población de neutrófilos.

Por su parte, Vyjuvek® (beremagene geperpavec) es el primer tratamiento de terapia génica para el tratamiento de heridas en pacientes de 6 meses de edad y mayores con epidermólisis ampollosa distrófica con mutación(es) en el gen de la cadena alfa 1 del colágeno tipo VII (COL7A1), un trastorno genético raro y grave de la piel.

Adstiladrin® (nadofaragene firadenovec) es una terapia génica indicada para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de vejiga no invasivo en músculo de alto riesgo que no hayan tenido respuesta al bacilo de Calmette-Guérin (BCG) con carcinoma in situ con o sin tumores papilares. Existen pocas opciones de tratamiento eficaces para los pacientes que desarrollan enfermedad sin respuesta al BCG.

Ebvallo® (tabelecleucel) es una terapia celular que se utiliza en pacientes con trastornos linfoproliferativos postrasplante que han recibido al menos un tratamiento previo, cuando se produce una recaída o cuando son refractarios al tratamiento. Es una afección potencialmente mortal y debilitante debido a la pérdida de peso, la fiebre y la disfunción orgánica, que afecta aproximadamente a 1,5-2 de cada 10 000 personas en la UE. Hasta la incorporación de este nuevo fármaco, no había ningún método satisfactorio autorizado para su tratamiento; de hecho, los pacientes con esta enfermedad eran tratados con medicamentos aprobados frente al linfoma no Hodgkin. Ebvallo® produce respuestas clínicamente significativas en aproximadamente la mitad de los pacientes, lo que es considerado un resultado prometedor en un entorno donde los pacientes generalmente tienen un pronóstico muy malo y opciones de tratamiento limitadas.

Breyanzi® (lisocabtagene maraleucel) es una terapia génica aprobada para tratar a pacientes adultos con ciertos tipos de linfoma de células B grandes que no han respondido o han recaído después de al menos otras dos líneas de tratamiento sistémico. Representa otro avance significativo al proporcionar una alternativa terapéutica muy efectiva –con tasas de remisión completa por encima del 50%– frente al tipo más común de linfoma no Hodgkin en adultos.

Carvykti® (ciltacabtagene autoleucel) y Abecma® (idecabtagene vicleucel) son terapias génicas autorizados para para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario después de múltiples líneas de tratamiento previas el medicamento, lo que supone un beneficio significativo para estos pacientes ya que los datos clínicos disponibles mostraron que los medicamentos fueron eficaces en muchos pacientes y un elevado número de ellos presentaron una respuesta completa, sin signos de la enfermedad tras el tratamiento.

Elevidys® (delandistrogene moxeparvovec) es la primera terapia génica para el tratamiento de pacientes pediátricos de 4 a 5 años de edad con distrofia muscular de Duchenne con una mutación confirmada en el gen DMD que no tienen una enfermedad preexistente. Se trata de una necesidad médica urgente no cubierta y es un avance importante en el tratamiento de la esta enfermedad neuromuscular, una condición devastadora con opciones de tratamiento limitadas que conduce a un deterioro progresivo de la salud de los pacientes.

Finalmente, Skysona® (elivaldogene autotemcel) representa la primera terapia génica para retardar la progresión de la disfunción neurológica en niños de 4 a 17 años de edad con adrenoleucodistrofia cerebral activa temprana (CALD), una patología genética potencialmente mortal causada por mutaciones en el gen ABCD1 que provocan la acumulación de sustancias químicas que causan inflamación y daño en el cerebro. La afección afecta solo a los varones y normalmente se presenta con síntomas de trastornos de atención, de control de la conducta y disfunción neurológica entre los 4 y 10 años de edad que, si no son tratados, progresan hasta provocar una discapacidad neurológica y, en última instancia, la muerte en la segunda década de la vida. Hasta la aprobación de Skysona® no existía ningún tratamiento aprobado para el tratamiento estándar para la CALD más allá del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas; sin embargo, dadas las dificultades para encontrar un donante apropiado y la toxicidad asociada al propio trasplante, el nuevo tratamiento para la adrenoleucodistrofia cerebral viene a cubrir una necesidad médica sustancial hasta ahora no cubierta.

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