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Los medicamentos veterinarios en el enfoque One Health

Resumen

Las zoonosis, definidas como patologías infecciosas de etiología diversa transmitidas directa o indirectamente desde animales vertebrados a los seres humanos por distintas vías (contacto directo, transmisión alimentaria, ambiental o a través de vectores), constituyen un importante problema global debido a la estrecha relación del ser humano con los animales en el medio agrícola, la vida cotidiana (animales de compañía) y el entorno natural. No solo afectan a la salud del ser humano, también pueden causar alteraciones en la producción y en el comercio de productos de origen animal destinados a la alimentación y otros usos. La magnitud del problema se refleja en las estimaciones más recientes: las zoonosis afectan globalmente a más de 2.700 millones de personas y provocan la muerte de 2,7 millones de ellas al año, sobre todo en las zonas más desfavorecidas del planeta. Hasta el 75% de las enfermedades emergentes, entre las que se incluiría la COVID-19, tienen origen animal.

La sanidad animal constituye, pues, un factor clave para el desarrollo de la ganadería y es de vital relevancia tanto para la economía mundial como para la salud pública, así como para el mantenimiento y conservación de la diversidad de especies animales. En ese contexto, los medicamentos veterinarios –entre los que destacan las vacunas preventivas– se convierten en una herramienta fundamental para asegurar una buena salud de los animales que redunde en un menor riesgo de la difusión de zoonosis y que, en el marco del enfoque One Health, contribuya a limitar o prevenir posibles futuras pandemias y otros riesgos de salud.

Estos medicamentos deben probar en su desarrollo clínico, igual que los medicamentos de uso humanos, altos estándares de calidad, seguridad y eficacia, si bien tienen ciertas particularidades que vienen definidas, entre otros factores, por: las numerosas especies de destino, estableciéndose diferencias entre los animales productores de alimentos y aquellos que no lo son; ciertas formas farmacéuticas y vías de administración específicas; sus condiciones y lugares de dispensación; o la necesidad de hacer un seguimiento especial de los niveles de consumo de algunos de ellos. El presente artículo revisa estos y otros aspectos relativos a los medicamentos de uso animal y centra el foco, finalmente, en el papel asistencial que el farmacéutico, como profesional sanitario experto en el medicamento, desarrolla en torno a los mismos, con gran potencial en educación sanitaria y en la optimización de los resultados de la farmacoterapia en animales.

La sanidad animal en el enfoque One Health

La Organización Mundial de la Salud (OMS) incluye bajo el término de zoonosis (del griego zoon, “animal”, y nosos, “enfermedad”) o enfermedad zoonótica a todas aquellas patologías infecciosas que se transmiten de forma natural entre los animales vertebrados y los seres humanos. Los patógenos zoonóticos pueden ser bacterias, virus, parásitos o agentes no convencionales (priones) y propagarse a los humanos por contacto directo a partir de un reservorio animal (por ejemplo, la rabia, cuando se entra en contacto con la saliva de un perro infectado) o a través de vías indirectas, como los alimentos o el agua (entre otras, la salmonelosis, la listeriosis o la toxoplasmosis), o a través del medio ambiente (por ejemplo, a través de aerosoles o secreciones respiratorias, en el caso de la histoplasmosis, el ébola, la tuberculosis o la COVID-19). También son zoonosis algunas enfermedades transmitidas indirectamente por vectores –tales como mosquitos o garrapatas, entre otros–, como ha ocurrido en algunas enfermedades de las que se han notificado brotes en España en los últimos años: la enfermedad de Lyme, la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, la fiebre del Nilo Occidental o la leishmaniosis.

Las zoonosis constituyen en su conjunto un importante problema de salud pública en todo el mundo debido a la estrecha relación de los seres humanos con los animales en el medio agrícola, la vida cotidiana (animales de compañía) y el entorno natural, pudiendo llegar a causar alteraciones en la producción y el comercio de productos de origen animal destinados a la alimentación y otros usos.

Representan un gran porcentaje de todas las enfermedades infecciosas recientemente identificadas, así como de muchas de las ya existentes. Algunas enfermedades, como la provocada por el VIH, comenzaron como una zoonosis, pero más tarde mutan en cepas exclusivas de los humanos. Otras zoonosis pueden causar brotes recurrentes de enfermedades, como la enfermedad por el virus del Ébola y la salmonelosis. Y otras, como la COVID-19 causada por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2, tienen el potencial de causar pandemias mundiales. Su incidencia en clara tendencia creciente a lo largo de la historia (Figura 1) se debe, al menos en parte, al crecimiento de la población, de la globalización, los viajes, el comercio internacional, la mayor tenencia de mascotas, el cambio climático y otros factores socioeconómicos.

La Organización Mundial de Sanidad Animal, también conocida por su nombre original como OIE (Oficina Internacional de Epizootias), ha aportado recientemente las siguientes estimaciones¹:

_Un 60% de las enfermedades que afectan al hombre son zoonóticas (de los 1.415 patógenos humanos conocidos en el mundo, hasta 863 –casi 2 de cada 3– se comparten con los animales, es decir, son zoonóticos) y un 75% de los agentes patógenos que originan enfermedades infecciosas emergentes² del ser humano son de origen animal.

_Cada año, se describen, por término medio, 5 nuevas enfermedades que afectan al hombre, de las cuales 3 son de origen animal.

_Un 85% de los agentes patógenos que se utilizan con fines de bioterrorismo son zoonóticos.

_Incluyendo también las enfermedades diarreicas de transmisión alimentaria o hídrica, las zoonosis afectan en todo el mundo a más de 2.700 millones de personas y provocan de 2,7 millones de muertes al año, sobre todo en las zonas más desfavorecidas del planeta.

Según se ha sugerido, la sanidad animal resulta fundamental para garantizar la salud pública y la seguridad y abastecimiento de los alimentos; es, de igual modo, fundamental para la economía y para el mantenimiento y conservación de la diversidad de especies animales.

No cabe duda de que la base de una buena salud animal se encuentra en la existencia de una adecuada ordenación sanitaria del sector productivo, razón por la que las normas legales vigentes establecen condiciones sanitarias básicas en las explotaciones, el apoyo a la creación de agrupaciones de defensa sanitaria ganadera y la regulación de la calificación sanitaria. Los animales sanos son imprescindibles para la obtención de alimentos seguros, de calidad y a precios razonables que satisfagan las necesidades de la población.

Si bien no todas las enfermedades animales representan un riesgo directo para el ser humano, algunas pueden tener importantes repercusiones socio-económicas, entendiendo que, para muchas personas en el planeta, la sanidad animal no se limita a una cuestión de salud: sus empleos y medios de sustento dependen de ella. Los datos son clarificadores: 1 de cada 5 personas depende directamente de los animales de producción para sus ingresos y medios de sustento; en 2050 será necesario un 70% más de proteína animal adicional para alimentar a toda la población mundial; y más del 20% de las pérdidas de producción animal globales se vinculan con las enfermedades animales.

En este sentido, los gobiernos deben asumir este problema de salud pública con políticas que tomen en cuenta los factores que aumentan el riesgo y dificultan el control de las zoonosis, tales como el cambio climático, la deforestación y los incendios forestales (afectan a la biodiversidad genética de la vegetación y la destrucción del hábitat animal), el incremento de la relación hombre-animales silvestres, los viajes intercontinentales o las mutaciones de los agentes etiológicos con otros genotipos y nuevos vectores transmisores. Los programas sanitarios de prevención coordinados entre las diferentes administraciones y los profesionales sanitarios, así como la disponibilidad de herramientas de control, suponen un elemento clave a la hora de garantizar un elevado nivel de salud pública y de seguridad alimentaria, para reducir al mínimo la incidencia de enfermedades con repercusión en la salud de los consumidores.

Con este fin, la industria farmacéutica ha puesto a disposición de la ganadería potentes y eficaces productos para preservar la sanidad animal: los medicamentos veterinarios. No obstante, estos pueden presentar notorios efectos nocivos para los consumidores de carnes o productos ganaderos cuando son manejados de forma inadecuada, o cuando no se respetan los pertinentes tiempos de espera para que el organismo animal los elimine, razón por la que se impone el control de su aplicación, así como del tiempo de espera de eliminación y el control de los niveles de fármacos en productos destinados al consumo. El uso responsable de los medicamentos asegura los objetivos económicos garantizando el bienestar de los animales productores de alimentos (evita el sufrimiento que pueden padecer por enfermedades en las distintas etapas de su vida) y la salubridad de las carnes y los productos ganaderos en el momento del consumo.

En definitiva, la salud humana y la sanidad animal son estrechamente interdependientes y están vinculadas a todos los ecosistemas en los cuales coexisten. Esto requiere el planteamiento colaborativo global para afrontar la salud como un bien común: el control de los patógenos zoonóticos en su origen animal es la solución más eficaz y económica para proteger al hombre. Esto se ilustra claramente por el hecho de que los antibióticos han representado el mayor avance biomédico en la historia de la humanidad.

Por tanto, como parte del enfoque One Health o Una Única Salud, la OMS se coordina con la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO) y la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE) en el Sistema mundial de alerta anticipada ante las principales enfermedades de los animales (GLEWS, por sus siglas en inglés). La crisis sociosanitaria sin precedentes que ha supuesto la pandemia por COVID-19, aún vigente a mediados de 2022, ha puesto de manifiesto la necesidad de impulsar y perseverar en la aplicación de dicho enfoque, que viene a destacar la interrelación entre la salud humana, la salud animal y la salud medioambiental. Con este punto de inflexión a la hora de entender la salud pública, se vuelve prioritario gestionar y controlar las enfermedades de animales, sobre todo aquellas zoonóticas con riesgo de “dar el salto” a los seres humanos. Resulta imprescindible para ello compartir datos epidemiológicos y de laboratorio con el fin de prevenir y detectar brotes de zoonosis y problemas relacionados con la seguridad alimentaria.

Las citadas instituciones colaboran estrechamente para promover respuestas multisectoriales a los peligros para la salud que se manifiestan en relación con: el riesgo de zoonosis, la inocuidad de los alimentos o la orientación sobre reducción de riesgos. Este sistema conjunto se basa en el valor añadido de combinar y coordinar los mecanismos de alerta de los tres organismos para ayudar en la alerta temprana, la prevención y el control de las amenazas de enfermedades animales, incluidas las zoonosis, mediante el intercambio de datos y la evaluación de riesgos, que debe traducirse en medidas regulatorias por parte de las administraciones sanitarias.

Uno de esos principales riesgos, como se verá más adelante, es la resistencia a los agentes antimicrobianos, un factor que complica el control y la prevención de las zoonosis: dado que el uso de antibióticos en los animales criados para la alimentación está muy extendido, aumenta la posibilidad de que aparezcan cepas de patógenos zoonóticos farmacorresistentes capaces de propagarse rápidamente en las poblaciones animales y humana (Zorn et al., 2022).

Los siguientes apartados se centran en el estado actual de distintos aspectos relativos a los medicamentos veterinarios de interés para los profesionales sanitarios.

Medicamentos veterinarios: definición y entorno regulatorio

El panorama del mercado de medicamentos veterinarios viene regulado por normas legislativas distintas a las que rigen en los medicamentos de uso humano, fundamentalmente en lo tocante a su registro y proceso de autorización de comercialización (requerimiento de receta veterinaria y establecimiento de tiempos de espera), que pretende proteger la salud del consumidor de alimentos de origen animal. La Normativa Europea regula qué medicamentos y cómo se pueden administrar para tratar las enfermedades que afectan a los animales productores de alimentos, asegurando que no queden residuos que afecten a la salud del consumidor.

Se debe recordar que los medicamentos veterinarios se definen según el Real Decreto Legislativo 1/2015 (RDL 1/2015), de 24 de julio, por el que se aprueba el texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, como “toda sustancia o combinación de sustancias que se presente como poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a las enfermedades animales o que pueda administrarse al animal con el fin de restablecer, corregir o modificar sus funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico veterinario”. También se considerarán medicamentos veterinarios las “premezclas para piensos medicamentosos elaboradas para ser incorporadas a un pienso”.

En el artículo 6 del anterior Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios, se establecen los diferentes tipos de medicamentos veterinarios legalmente reconocidos: i) medicamentos de uso veterinario; ii) medicamentos prefabricados de uso veterinario; iii) premezclas medicamentosas y los productos intermedios elaborados con las mismas con destino a piensos; iv) fórmulas magistrales destinadas a los animales; v) preparados oficinales destinados a los animales; y vi) autovacunas de uso veterinario. Además, dicho Real Decreto contempla la existencia de medicamentos especiales, entre los cuales se incluirían los estupefacientes y psicótropos, los medicamentos con plantas medicinales con destino a los animales, radiofármacos o medicamentos homeopáticos, entre otros.

Sea como fuere, el medicamento veterinario, como medicamento que es, está sujeto a unas estrictas medidas de control técnico y jurídico a lo largo de toda su vida, desde la investigación del mismo a los procesos de fabricación, comercialización, distribución y dispensación. A diferencia de lo que sucede con los medicamentos de uso humano, en los que la dispensación está limitada a la farmacia comunitaria, el RDL 1/2015 contempla en su artículo 38 la posibilidad de la dispensación de medicamentos veterinarios por parte de otros establecimientos, si bien, y salvo determinadas excepciones, esta dispensación debe ser siempre llevada a cabo obligatoriamente con la intermediación de un farmacéutico.

La UE decidió, hace una década, hacer una revisión en profundidad de la legislación comunitaria sobre medicamento veterinarios y tras varios años de discusiones se materializó en la aprobación de dos Reglamentos fundamentales que han entrado en vigor en 2022.
El primero de ellos es el Reglamento (UE) 2019/6 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 11 de diciembre de 2018 (publicado en el DOUE el 7 de enero de 2019), sobre medicamentos veterinarios y por el que se deroga la Directiva 2001/82/CE. Su aplicación práctica entró en vigor el 28 de enero de 2022 y ha supuesto un nuevo paradigma en la regulación europea del medicamento veterinario. En España, este Reglamento se ha acompañado de la publicación del Real Decreto 1157/2021, de 28 de diciembre, por el que se regulan los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente, y en el cual se establecen, entre otras cuestiones, los requisitos de la solicitud para la autorización de comercialización, los diferentes procedimientos de autorización, la inscripción de los medicamentos en el Registro de medicamentos veterinarios, la farmacovigilancia, el comercio paralelo o la publicidad. De igual modo, en la actualidad se encuentra pendiente la publicación de un Real Decreto que derogue el RD 109/1995, de 27 de enero, sobre medicamentos veterinarios, y que defina aspectos concretos relacionados con la distribución, prescripción y dispensación de estos medicamentos.

En líneas generales, el Reglamento 2019/6 reconoce 3 grandes grupos de medicamentos de uso animal: a) medicamentos veterinarios diferentes a los medicamentos biológicos; b) medicamentos veterinarios biológicos, incluyendo inmunológicos y otros biológicos no inmunológicos; y c) nuevas terapias. Su Anexo II especifica los requisitos que se tienen que cumplir los medicamentos de cada tipo, a fin de que los laboratorios solicitantes puedan completar el dossier que debe presentarse para su registro.

Para registrar un medicamento, ya sea de uso humano o animal, debe demostrarse que este alcanza los estándares de calidad establecidos, que en las condiciones de uso presenta una seguridad suficiente para asegurar que el beneficio supera al riesgo y que tiene la eficacia en las condiciones de uso que indica la información del producto (ficha técnica), que es parte de la autorización y, por tanto, de obligado cumplimiento. En la evaluación de los datos aportados, las agencias reguladoras –la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) a nivel nacional y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en el ámbito de la UE– valorarán el beneficio (eficacia) y los riesgos, y únicamente se considerará positiva si el beneficio supera al riesgo. Cabe destacar que la evaluación de los riesgos será distinta para medicamentos de uso humano o veterinarios.

A diferencia de lo que sucede con los medicamentos de uso humano (Tabla 1), para los que existe un acuerdo internacional más amplio, la estructura del expediente de un medicamento veterinario se ha adoptado en la UE y se divide igualmente en 5 partes:

Sumario del expediente.
Fisicoquímica, biológica o microbiológica (calidad).
Seguridad y establecimiento de tiempo de espera (seguridad).
Estudios preclínicos y clínicos (eficacia).
Evaluación beneficio/riesgo del medicamento.

Si se comparan ambos modelos, la Parte 2 de veterinaria coincide con el módulo 3 de humana, siendo esta de calidad la parte referente al desarrollo farmacéutico del medicamento. Hay bastantes similitudes entre los dos tipos de medicamentos (de hecho, el grupo que evalúa la calidad de la EMA es común a veterinaria y humana), debiéndose especificar en esta parte del expediente de registro de un medicamento veterinario lo siguiente: descripción del producto, descripción del método de fabricación, producción y control de materias primas (una parte abierta incluida en el dossier y otra cerrada, del proveedor de materias primas), los controles intermedios y el control de producto terminado (incluyendo estabilidad). Las únicas diferencias relativas a la calidad suelen ser las formas farmacéuticas específicas veterinarias, que no existen en humana y se definirán más adelante.

La Parte 3, de seguridad, se corresponde con el módulo 4 de humana, y se subdivide específicamente en otras dos partes. Una parte A) referente a la toxicología, en la que se realizan las pruebas y estudios comunes de farmacología y toxicología –compartidas con los medicamentos de uso humano– en animales de experimentación en laboratorio, pero no en las especies de destino. En esa parte A) hay requerimientos adicionales concretos para los medicamentos veterinarios, como son los estudios sobre la capacidad de inducir resistencias y otros estudios especiales, que vienen dados por la capacidad de producir alimentos de algunas especies.

Los estudios sobre resistencias se dividen en dos grandes bloques: uno referido a animales productores de alimentos y un segundo referido a animales no productores de alimentos. Para los animales productores de alimentos el VICH³ dictó una Directriz específica –Directriz GL27–, que recoge que la identificación del riesgo se enfoca al potencial de desarrollo de resistencias de bacterias zoonóticas y comensales (que afectan tanto a animales como a seres humanos), identificación del azar (probabilidad de que se produzca, probabilidad de exposición del hombre a ese azar, contacto directo con alimentos, etc.) y las consecuencias para la salud. En el caso de los animales de compañía es más o menos igual, pero para la estimación no se tiene en cuenta la exposición por alimentos, sino solo por contacto directo.

En el caso de los medicamentos veterinarios no solo se evalúa la seguridad del “paciente”, sino que se investigará, además del riesgo para los animales, el riesgo para los humanos (seguridad para el usuario y consumidor) y el riesgo para el medioambiente, dos partes diferentes al dossier de humana. La seguridad para el usuario debe tener en cuenta a la persona que administra el medicamento (veterinario, granjero, responsable del animal) y a la persona que va a estar en contacto con los animales (por ejemplo, niños). La evaluación del riesgo medioambiental (ERA) se hace en 2 fases: una primera en que se valora el grado de exposición alto o bajo y, solo si se supera un umbral de exposición definido en distintas directrices, se pasa a una segunda fase en que se hacen estudios de ecotoxicidad específicos y una evaluación final del riesgo, buscando medidas que lo mitiguen o determinando el riesgo-beneficio del medicamento.

La parte B), de establecimiento de tiempos de espera, es en la que se hace un estudio de depleción de residuos, se fija un residuo marcador para ver cuándo su nivel decae por debajo del límite máximo de residuos (LMR) pre-establecido, y se define un método analítico para determinar este residuo marcador y poder establecer el tiempo de espera que garantice la seguridad para el consumidor. A este respecto, se define como LMR la cantidad máxima de residuos del medicamento que se puede alcanzar en los tejidos del animal –alimento– para considerar que su ingesta es inocua para el consumidor; se fija ese valor para sustancias con actividad farmacológica (el principio activo, pero también metabolitos o excipientes), en distintos tejidos (carne, leche, huevos), y por especies, para una indicación y dosis concretas. Hay casos en que no es necesaria la fijación de ese LMR.

Una vez fijado el LMR por la Comisión Europea, los solicitantes de autorización deben justificar ante la autoridad competente el tiempo de espera, definido como el periodo que hay que respetar entre la administración del medicamento al animal y su sacrificio para la obtención de carne u otro alimento (leche, huevos, miel, vísceras, etc.), asegurando que el animal ha metabolizado el medicamento y sus residuos están por debajo de los LMR. El tiempo de espera se fija para cada producto/medicamento veterinario (no para la sustancia activa, puesto que está afectado por la forma farmacéutica), para todas las especies de destino para las que se indica el medicamento, a las dosis mayores recomendadas, y en todos los tejidos necesarios en función de las especies de destino. Aunque no sea necesaria la fijación de un LMR, puede ser que el tiempo de espera no sea 0 (por ejemplo, para hormonas se deja 1 o 2 días). La AEMPS es el organismo garante de que se establezca un tiempo de espera para cada uno de los medicamentos veterinarios destinados a usarse en animales productores de alimentos en España, de modo que se certifique la seguridad de esos alimentos.

La Parte 4 del expediente es la relativa a la eficacia, y es la más diferente respecto a los medicamentos de uso humano: en veterinaria se establece una parte específica de evaluación de eficacia mediante estudios preclínicos y clínicos de farmacocinética y farmacodinamia en cada una de las distintas especies de destino. Se evalúa aquí el desarrollo de resistencias y los riesgos en animales, los estudios de determinación y confirmación de dosis (normalmente se investigan 3 niveles de dosis: la que se considera adecuada, la mitad y el doble), y finalmente se evalúa la tolerancia en las especies de destino, definiendo un margen de seguridad con dosis mayores de las recomendadas (2, 3 o 5 veces) en un periodo de hasta 6 meses en cada una de las especies de destino. Como en humana, se deben aportar los resultados tanto de estudios preclínicos como clínicos (estos últimos se regirán por las buenas prácticas clínicas); los ensayos se deben hacer en las condiciones normales de cría de animales (por ejemplo, en granjas comerciales), es decir, que se pretende que se valore en situaciones reales.

Finalmente, en la Parte 5, de evaluación beneficio/riesgo, se tiene en cuenta el nivel de eficacia, pero también si hay otros medicamentos en el mercado, y otras mejoras terapéuticas que comporte el medicamento, las cuales se pueden considerar beneficio indirecto, como por ejemplo la facilidad de administración. Para que se proceda con la aprobación y registro del medicamento, la suma de riesgos (toxicológicos, para las especies de destino, el consumidor y el medio ambiente) debe ser menor que el beneficio que aporta.
Cabe destacar que para los medicamentos veterinarios también se dispone, como en humana, de distintos tipos de registro:

Registro nacional: el expediente del medicamento se presenta a la autoridad competente en un estado miembro (en España, la AEMPS) y solo se puede comercializar en ese estado.
Reconocimiento mutuo: el medicamento debe estar ya autorizado en un estado miembro (de referencia) por el trámite nacional y, posteriormente, este estado pide el reconocimiento del registro a otros estados miembros.
Procedimiento centralizado: la solicitud se dirige directamente a la EMA. Hay medicamentos que obligatoriamente deben acudir a registro centralizado, como es el caso de los biológicos, terapias avanzadas, etc. Para el resto, el solicitante puede optar por esta opción, que le da la opción –no obligación– de comercializarlo en todos los estados miembros. Estos expedientes los evalúa el Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CMPV) que eleva una propuesta, recayendo la resolución final sobre la Comisión Europea.
Procedimiento descentralizado: un medicamento no registrado en ningún estado solicita a uno que actúe como estado miembro de referencia, para que haga un primer informe de evaluación, que suele incluir un listado de preguntas al solicitante, y se envía al resto de estados involucrados en el procedimiento, los cuales pueden incorporar más preguntas o matizar el primer informe. El informe final se consensúa y se remite al solicitante para que responda a las preguntas planteadas. El ponente evalúa la respuesta y emite un informe final, con el que los demás pueden o no estar de acuerdo; en caso de desacuerdo puede retirarse del procedimiento el estado discordante, o bien plantear un procedimiento de arbitraje, o a nivel CVMP de la EMA se hace una propuesta final que el estado que no estaba de acuerdo debe admitir.

Tras la autorización por parte de la AEMPS de un medicamento veterinario, este se inscribirá de oficio en el Registro de Medicamentos, asignándoles un número de registro y su correspondiente código nacional, siendo visibles en CIMAvet, el Centro de Información online de Medicamentos Veterinarios de la AEMPS (disponible en: https://cimavet.aemps.es/cimavet/publico/home.html). Cada número de registro se referirá únicamente a una composición, una forma farmacéutica y una dosis por unidad de administración, incluyendo todos los formatos, teniendo asignado cada número de registro una ficha técnica y un prospecto, accesibles desde CIMAvet. Cada uno de los formatos o presentaciones de un medicamento será identificado por su correspondiente código nacional (Muñoz, 2022a).

Por último, algunos tipos de medicamentos veterinarios tienen que cumplir una serie de condiciones particulares para su comercialización:

Medicamentos homeopáticos sin indicación terapéutica: el etiquetado del embalaje exterior y, en su caso, el prospecto, se ajustarán a las disposiciones generales relativas al etiquetado y prospecto del capítulo II, sección 4 del Reglamento (UE) 2019/6, y deberán identificarse con la leyenda «Medicamento veterinario homeopático».
Medicamentos destinados a determinadas especies animales que se posean exclusivamente como animales de compañía (de alguna de las siguientes especies: peces de acuario o estanque, peces ornamentales, pájaros de jaula, palomas mensajeras, animales de terrario, pequeños roedores, hurones y conejos): el etiquetado y, en su caso, su prospecto, se ajustarán a las disposiciones relativas al etiquetado y prospecto establecidas en los artículos 10 a 15 del Reglamento (UE) 2019/6.
Gases medicinales: en su etiquetado, además de lo indicado en el Reglamento (UE) 2019/6, deberán constar los siguientes datos: logotipo o símbolo identificador de los gases medicinales, especificaciones técnicas que deben cumplir, precauciones de suministro y transporte, y otra información adicional de utilidad a solicitud de la AEMPS.

Particularidades: formas farmacéuticas y vías de administración

Quizás la principal particularidad de los medicamentos veterinarios es que estos deben ser administrados por el veterinario o bajo su supervisión, explicando en este segundo caso al responsable del animal cómo realizarla para que sea correcta, esto es, segura y eficaz. La administración de un medicamento veterinario tiene una serie de especificidades:

El cumplimiento de la posología adecuada es difícil de garantizar en la administración grupal, por lo que deben tenerse en cuenta una serie de consideraciones para procurarla.
Los tamaños de los envases del medicamento veterinario son muy diferentes, por lo que se debe disponer tanto de envases para un único animal, como de envases para administración a grupos.
La composición del medicamento es importante, pero también la de los elementos que le van a servir de forma farmacéutica para su administración (piensos, agua, etc.).
Debe asegurarse que no existe sobredosificación o infradosificación (sobre todo, con antimicrobianos).
En la administración a colectividades, debe prevenirse la administración no intencionada a los animales no objetivo (por ejemplo, a los perros de una explotación ganadera).

Una característica diferencial relevante de los medicamentos veterinarios, en comparación con los de uso humano, son las distintas formas farmacéuticas. Es preciso subrayar que en la medicina veterinaria existen todas las formas farmacéuticas y vías de administración usadas en humanos, pero, además, existen algunas formas específicas para los animales (Tabla 2). Todas ellas se incluyen dentro de la vía de administración oral, que es la más frecuente en veterinaria, por tener ventajas respecto a otras vías de administración: además de no ser invasiva, permite tratar tanto a animales de forma individual como a grupos de animales. A diferencia de lo que ocurre en humanos, en veterinaria hay que tener en cuenta la especie, la categoría y el tamaño del animal, así como los distintos tipos de producción ganadera (por ejemplo, ganado porcino vs. ganado ovino), ya que el diseño de las granjas es diferente.

La vía oral para uso individual se utiliza principalmente en animales de compañía y se considera de bajo riesgo en cuanto a errores de dosificación. Los medicamentos están disponibles en un amplio rango de concentraciones que permitan tratar a todo el rango de animales en función de su peso, ya que no es lo mismo, por ejemplo, tratar a un perro adulto de 3 kg que a uno de 40 kg.

Además, algunos animales tienen dificultad para ingerir los medicamentos. Para abordar ese problema, en el caso de los perros se puede enmascarar la medicación con porciones de comida. En cambio, los gatos son más difíciles de tratar, por lo que se han desarrollado formulaciones específicas, como los medicamentos palatables a los que se adicionan aromas, edulcorantes u otras sustancias, a fin de que el animal lo ingiera fácilmente. Por su parte, los dispositivos intra-ruminales permiten en animales rumiantes que, una vez ingerido, este se almacene en el rumen liberando el medicamento, para ser posteriormente degradado por los ácidos o expulsado por el animal.

El uso de la vía oral para administración grupal puede ser más problemático, y se encuentran más requisitos específicos a la hora de administrar los medicamentos. Se dispone en la actualidad de tres grupos de alternativas, que se definen a continuación.

Administración de medicamentos en el pienso. Esta opción puede abordarse mediante:

Premezclas medicamentosas: se preparan para elaborar piensos medicados o productos intermedios destinados a fábricas de pienso pequeñas, a fin de conseguir una mejor homogeneidad. El pienso medicado debe estar prescrito por un veterinario, debe ser el alimento principal durante todo el tratamiento y debe elaborarse de forma que se asegure que contiene la dosis correcta para el tratamiento previsto (por número de animal y nº de días necesarios). Para ello, hay dos directrices específicas que plantean los requerimientos de calidad que deben tener las premezclas medicinales, una de la EMA [Requisitos de Calidad adicionales para los productos destinados a ser incorporados a la alimentación animal – EMEA/CVMP/080/95-FINAL, de julio de 1997,] y otra del VICH [Directriz GL8 CVMP/VICH/836/99-Final, sobre las Pruebas de Estabilidad para premezclas], que recogen las condiciones para incorporar la premezcla al pienso medicamentoso a fin de asegurar que este es homogéneo, compatible con otros potenciales integrantes del pienso, y cumple las condiciones de estabilidad.
El pienso medicamentoso resultante debe ser homogéneo con el fin de que cada animal reciba la dosis correcta, y debe tenerse en cuenta la ración que come cada animal, considerando que puede existir competencia entre los animales y que los enfermos comen menos. Para asegurar la administración de la dosis correcta, la legislación establece que el pienso medicamentoso debe corresponderse al menos con el 50% de la ración diaria de pienso; así, al incorporar la premezcla al pienso, su concentración no debe ser inferior al 0,5% del total del pienso medicamentoso. Debe tenerse en cuenta el tipo de pienso, considerar tanto la forma de la premezcla como la del pienso (seco, líquido, pellets), analizando las posibles interacciones entre los componentes del pienso y los de la premezcla. También hay que determinar una vida útil, la estabilidad tanto para la premezcla como para esta una vez combinada con el pienso, aportando a los usuarios recomendaciones con respecto al procesamiento y compatibilidad, y a las condiciones necesarias para la fabricación del pienso (sobre todo, en cuanto a humedad y temperatura), para garantizar la integridad de la premezcla.
Los piensos medicamentosos exigen para su administración instalaciones adecuadas: debe disponerse de 2 silos por nave (uno para pienso normal y otro para el medicamentoso) con el fin de evitar la contaminación cruzada. Los silos deben estar limpios en su parte externa y en su parte interna y, tras agotarse el pienso medicamentoso, se debe limpiar el silo que los contenía para evitar la contaminación del pienso que se incorpore posteriormente. Además, los silos deben estar cerrados para evitar el acceso de pájaros o roedores, la lluvia o contaminantes arrastrados por el viento.
Top-dressing: es una forma específica de administración a través del pienso, mediante la cual el medicamento veterinario se esparce sobre la superficie del alimento, inmediatamente antes de alimentar a los animales. Se puede utilizar a nivel individual o colectivo para un número reducido de animales. Se hace sobre una pequeña cantidad de alimento primero para asegurar que el animal ingiere la ración completa y, por tanto, la dosis correcta. Sin embargo, es difícil asegurar que llegue la dosis correcta a todos los animales, ya que no se garantiza la homogeneidad en la distribución del medicamento, por lo que la incertidumbre de alcanzar la dosis correcta es mayor que con las premezclas. La palatabilidad puede favorecer el rechazo del pienso, lo que también dificulta alcanzar la dosis adecuada. Este tipo de administración apenas se usa en España, si bien en otros países –como Alemania– se emplea mucho en las granjas.
Pienso líquido: se obtiene mezclando pienso seco, agua y el medicamento veterinario. Se prepara en la granja, normalmente mezclando primero el medicamento veterinario con una pequeña cantidad de pienso y agregando agua hasta el límite necesario. Esta forma de administración permite administrar vacunas (reconstituida previamente en el solvente proporcionado, luego mezclándola con el alimento y, finalmente, con el agua). Al igual que las premezclas, este tipo de mezclas deben cumplir unas condiciones de administración: la tasa de incorporación y la homogeneidad deben ser adecuadas, la calidad del agua debe ser buena (igual que para la administración de medicamentos en agua), y debe asegurarse la compatibilidad con otros ingredientes del pienso y la estabilidad del pienso líquido.

2. Administración de medicamentos en agua o leche. Puede hacerse con 2 tipos de formas farmacéuticas:

Polvos orales: son una mezcla del fármaco con otros excipientes que se administran como polvo o disuelto en agua/leche.
Soluciones orales: sistema disperso y homogéneo consistente en la mezcla de ≥ 2 componentes para administrar directamente o disuelto en agua/leche. Dentro de estas, quizá la solución más usada es la leche medicada, que se administra en aquellos animales recién nacidos que aún se alimentan con leche materna. El ganadero la prepara poco antes de la administración y se administra a una temperatura de 37-40ºC. Pueden usarse sustitutos de la leche, que deben disolverse en agua caliente a > 70ºC; en estos casos, teniendo en cuenta que muchos principios activos pueden degradarse a alta temperatura, debe dejarse enfriar antes de añadir el medicamento para su posterior administración. Es importante valorar la solubilidad del medicamento en la leche a una cierta temperatura y añadirlo poco a poco para garantizar su disolución y la homogeneidad de la mezcla. Además, hay que tener igualmente en cuenta las incompatibilidades por interacciones; por ejemplo, nunca administrar tetraciclinas en la leche, pues la formación de complejos con los cationes Ca2+ reduce su absorción.

Una serie de consideraciones generales deben ser tenidas en cuenta para asegurar la correcta administración de medicamentos en agua/leche: i) solubilidad e hidrosolubilidad: el medicamento debe ser soluble en el líquido en cuestión o, en caso contrario, se deben usar excipientes que aumenten su solubilidad (por ejemplo, reguladores del pH); ii) calidad⁴: estabilidad química y microbiológica, para lo cual se añaden conservantes y antioxidantes; iii) la velocidad de disolución debe ser lo suficientemente alta para disolver la dosis en poco tiempo; y iv) las características organolépticas específicas: si el sabor es desagradable deben añadirse excipientes para facilitar que los animales lo tomen (por ejemplo, edulcorantes frente al sabor amargo del paracetamol), o puede colorearse el agua intencionadamente para diferenciar el agua medicada de la no medicada (algunos medicamentos colorean el agua por sí mismos), evitando que sea rechazada por los animales. En base a lo anterior, se debe considerar el consumo medio de agua diario de los animales a tratar, la homogeneidad del agua medicada, la probabilidad de acceso de los animales al suministro de esa agua (que no exista un suministro alternativo de agua para que se asegure que beben el agua medicada), así como la incompatibilidad del agua con otros elementos.

Bloques para lamer que incorporan medicamentos: se usan poco actualmente porque dificultan la dosificación, empleándose fundamentalmente para administrar complejos vitamínicos y minerales y otros complementos de la dieta.

En definitiva, si bien hay casos específicos (Tabla 3), es imprescindible conocer las características del medicamento mediante la información del producto (ficha técnica) con el fin de seleccionar el medio más adecuado para su administración oral y, una vez elegido, contemplar las condiciones de administración que se han descrito en cada uno de ellos para lograr que la administración sea segura tanto para el animal como para el medio ambiente (Muñoz, 2022b).

Condiciones de dispensación

La legislación vigente establece que los medicamentos veterinarios o de uso animal pueden ser dispensados en tres tipos de establecimientos: farmacias comunitarias, comerciales veterinarias detallistas con servicio farmacéutico garante, y entidades y agrupaciones ganaderas que cuenten con servicio farmacéutico garante y solo para sus socios. No obstante, la ley autoriza a la distribución y venta por otros establecimientos, en los términos previstos, exclusivamente de medicamentos veterinarios sin receta destinados a perros, gatos, animales de terrario, pájaros domiciliarios, peces de acuario y pequeños roedores.

Es preciso diferenciar, como así lo hace el artículo 15 del RD 1157/2021, entre dos tipos de medicamentos veterinarios según la necesidad o no de receta, que es, como en medicamentos de uso humano, una decisión competencia de la AEMPS establecida en base a criterios científicos.

Medicamentos no sujetos a prescripción veterinaria. En este grupo se encuentran medicamentos con efectos antisépticos y desinfectantes tópicos, antihelmínticos y ectoparasiticidas; también se englobarían otros productos que no tienen consideración de medicamento. Los requisitos que se deben cumplir para proceder a la dispensación son: por un lado, seleccionar un medicamento que está autorizado en la indicación requerida y para la especie en cuestión (determinantes de eficacia y de la seguridad) y explicar al responsable del animal la forma de administrarlo y la pauta a seguir para un uso seguro del mismo.
Medicamentos sujetos a prescripción veterinaria. Son la mayoría de los medicamentos comercializados para su uso en animales, incluyendo las fórmulas magistrales y preparados oficinales, que solamente podrán ser preparadas y dispensadas en las oficinas de farmacia autorizadas. Se incluirán todos aquellos medicamentos que solo puedan ser administrados por el veterinario o los servicios veterinarios oficiales, o bajo su control o supervisión.

El artículo 37 del RDL 1/2015, que recoge el texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios, establece la exigencia de prescripción para aquellos medicamentos que requieran la adopción de medidas especiales para evitar riesgos ya sea para la especie de destino, la persona que los administra, otros animales o el medio ambiente. También se exige prescripción a los medicamentos destinados a tratamientos o procesos patológicos que requieran un diagnóstico preciso previo por un veterinario, a los medicamentos con sustancias psicoactivas (estupefacientes o psicótropos), los destinados a animales productores de alimentos (con las excepciones que legalmente se establezcan), los utilizados en los supuestos de prescripción excepcional por vacío terapéutico –incluidos los preparados oficinales, fórmulas magistrales y autovacunas–, los gases medicinales, los medicamentos que contengan un principio activo que lleve menos de 5 años autorizado y los medicamentos inmunológicos. También se exigirá la receta veterinaria para la dispensación de cualquier medicamento veterinario prescrito por veterinarios de otro Estado miembro de la UE, no establecidos en el territorio nacional y que presten sus servicios en España, y para todos aquellos medicamentos de uso humano que se vaya a emplear en animales.

En el suministro de medicamentos a veterinarios debe considerarse que cualquier veterinario colegiado podrá retirar en la farmacia comunitaria los medicamentos que solicite para su botiquín, siempre que sean de uso veterinario (a excepción de anestésicos locales para odontología). La farmacia emitirá una factura en la que conste el nombre del veterinario, número de colegiado y dirección, las cantidades de medicamentos suministrados con número de lote y caducidad de cada uno de ellos; guardará una copia firmada y sellada durante 5 años, a disposición de la inspección.

La dispensación excepcional de medicamentos de uso hospitalario a clínicas veterinarias o veterinarios se contempla en el Real Decreto 1132/2010, de 10 de septiembre, que establece que el suministro de estos productos se realiza por la farmacia previa petición del veterinario de los medicamentos precisos mediante hoja de pedido. Estos medicamentos están destinados al ejercicio de su actividad profesional y para el uso o administración por él mismo. En la hoja de pedido deberán figurar: la identificación del veterinario y de su colegiación, denominación del medicamento y número de ejemplares, fecha y firma. La farmacia sellará y firmará el documento, indicando la fecha de la dispensación y lo entregará al veterinario, quedándose con una fotocopia de la hoja de pedido como justificante de dicho suministro.

La receta veterinaria

Con la excepción de las recetas de estupefacientes, la prescripción veterinaria carece de un formato homogéneo. No se ha llegado por ahora a un consenso para disponer de una única plataforma de receta electrónica veterinaria, conviviendo varias de ellas, lo cual supone una desventaja frente a la dispensación de medicamentos de uso humano. Sin embargo, bien sea en formato papel o electrónico, están definidos legalmente⁵ los datos mínimos que debe incluir para que se considere válida y pueda procederse a su dispensación. La receta veterinaria tendrá validez en todo el territorio nacional y se editará en la lengua española oficial del Estado y en las respectivas lenguas cooficiales en las Comunidades Autónomas que dispongan de ella.

Los datos mínimos que tiene que contener una receta para proceder a su dispensación son:

datos identificativos del veterinario prescriptor: nombre y dos apellidos, dirección completa, número de colegiado y provincia de colegiación;
denominación del medicamento perfectamente legible, especificando la forma farmacéutica, el formato (si existen varios) y el número de ejemplares a dispensar;
firma del prescriptor;
fecha de la prescripción;
si la receta es para animales de abasto, deberá contar con los siguientes datos adicionales: código de identificación de la explotación, tiempo de espera (indicado aun cuando sea de 0 días) y número de receta.

El veterinario puede hacer constar por escrito en la receta, o documento aparte, las instrucciones para el propietario o responsable de los animales sobre el uso o administración del medicamento. La duración del tratamiento y la validez de la receta para su dispensación no será superior a 30 días, salvo en el caso de enfermedades crónicas o tratamiento periódicos (que serán de 3 meses), haciéndolo constar así en la receta. La receta debe contar de 3 ejemplares: una para el veterinario prescriptor, una para el responsable del animal y una para el centro dispensador; tanto el prescriptor como el centro dispensador deben archivar su copia durante 5 años a disposición de las autoridades. No se ha establecido legalmente un número máximo de envases que pueden dispensarse en una receta, limitándose la cantidad prescrita y dispensada al mínimo necesario para el tratamiento del animal, según el criterio del veterinario, que deberá tener en cuenta los diferentes formatos de medicamentos veterinarios existentes que se adecúen al tratamiento prescrito.

En el caso de que no se disponga del medicamento recetado por el veterinario, y no sea posible la sustitución por el veterinario, el farmacéutico –exclusivamente– podrá proceder a su sustitución por otro con distinto nombre comercial, pero con la misma composición cualitativa y cuantitativa de principio/s activo/s, forma farmacéutica, vía de administración, dosis y registro para la especie animal a la que va destinado el medicamento, informando al propietario y con su consentimiento. El farmacéutico indicará en la parte posterior de la receta normalizada, el nombre del medicamento dispensado y firmará, junto con el propietario o responsable del animal o grupo de animales, en la zona indicada para ello. En el caso de medicamentos prescritos a animales destinados a consumo, además de cumplir las con-diciones anteriores, únicamente podrán sustituirse por un medicamento que, según su ficha técnica, tenga un tiempo de espera igual o inferior al medicamento originalmente prescrito, manteniéndose el tiempo de espera especificado por el veterinario. No son susceptibles de sustitución, por el contrario, aquellos medicamentos veterinarios inmunológicos, o aquellos que, por razón de sus características de biodisponibilidad y estrecho rango terapéutico, así lo determine el Ministerio de Sanidad de acuerdo con el Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación.

Por otro lado, cuando no existe un medicamento indicado para tratar una enfermedad en una especie concreta, el veterinario procederá a hacer una prescripción excepcional por vacío terapéutico, recurriendo a un medicamento que considere, bajo su responsabilidad, que puede curar la patología a tratar y evitar sufrimientos innecesarios a los animales, indicándolo en la receta correspondiente. Puede producirse en este caso lo que se conoce como “prescripción en cascada”, con un protocolo de niveles definido, como si se tratase de los peldaños de una escalera, que implica que, si existe un medicamento autorizado en un nivel, no se puede saltar al siguiente:

Prescribirá en primer lugar un medicamento veterinario registrado en España para esa especie animal, pero para otra enfermedad, o un medicamento veterinario con efecto terapéutico similar al deseado para esa misma enfermedad, aunque con registro para otra especie animal.
Un medicamento de uso humano autorizado en España o un medicamento veterinario con similar efecto terapéutico al deseado autorizado en otro Estado de la UE para esa misma especie u otras y para esa enfermedad u otras. Este escalón puede variar ligeramente en las especies animales productoras de alimento (Figura 2).
Un medicamento veterinario de fabricación extemporánea, esto es, una fórmula magistral, un preparado oficinal o una autovacuna.

En la prescripción excepcional para animales de abasto, el veterinario fijará un tiempo de espera que considere adecuado en el caso de que no figure para esa especie, no siendo inferior a lo establecido por la Comisión Europea. Además, las recetas de fórmulas magistrales o preparados oficinales deberán incluir, junto a los datos generales descritos anteriormente, los siguientes: composición cualitativa y cuantitativa, proceso patológico a tratar, especie animal y cantidad.

Por su parte, las recetas de estupefacientes están reguladas en el capítulo 3 del RD 1675/2012 (publicado en el BOE del 29 de diciembre de 2012), modificado por la Orden PRE/2436/2013, y se ajustarán al modelo establecido (Figura 3). Suelen contar con medidas de seguridad que eviten la falsificación. La prescripción será para un solo animal y de un solo medicamento, especialmente destinada a la dispensación de medicamentos que contengan sustancias estupefacientes de la Lista I de la Convención Única de 1961 sobre Estupefacientes (no de las listas II y III de dicha convención) y las que a nivel nacional sean consideradas reglamentariamente como tales. La duración del tratamiento no superará los 30 días y la validez de la receta es de 10 días.

En la dispensación de estupefacientes, debe verificarse la validez de la receta y la copia de la misma se archivará durante 5 años. Las oficinas de farmacia, igual que se hace con los estupefacientes de uso humano, deben hacer una declaración anual de estupefacientes, cada mes de enero, indicando su uso veterinario, que se remite a la Comunidad Autónoma correspondiente o bien directamente a la AEMPS por vía telemática (a través de la aplicación Labofar, en aquellas CCAA que la tienen habilitada). El suministro de estupefacientes a establecimientos veterinarios legalmente autorizados solo podrá efectuarse a aquellos vinculados a la oficina de farmacia autorizada de la misma provincia, y solamente por esta, debiendo cumplir estos establecimientos una serie de requisitos que son establecidos por las Comunidades Autónomas si desean contar con un depósito especial de medicamentos estupefacientes de uso animal (Amado, 2022).

Antibióticos y el proyecto ESVAC

Los antibióticos son uno de los grupos de medicamentos más ampliamente usados en medicina veterinaria, y pertenecen a las mismas clases de fármacos usados en medicina humana. Además de haber salvado millones de vidas e impulsado el desarrollo de la medicina moderna y de la humanidad a través del control de un gran número de patologías bacterianas, como la tuberculosis, desde su descubrimiento –el mayor hito biomédico de la historia⁶ – y desarrollo han permitido la producción de alimentos y proteínas animales de alta calidad para gran parte de la población mundial. Pero desde el inicio de su uso generalizado en la década de 1940, el ser humano se percató de la facilidad con la que las bacterias se hacían resistentes a los antibióticos cuando se hacía un uso inadecuado de los mismos⁷. Y es que los mecanismos de resistencias han existido siempre (por ejemplo, las bacterias ambientales que producen antibióticos poseen mecanismos de resistencia intrínsecos), por la gran capacidad de adaptación –mutaciones– y de transmitir el material genético a sus descendentes que poseen las bacterias.

El uso masivo de los agentes antibacterianos, realizado tanto en medicina humana como en veterinaria durante décadas, ha hecho que el problema de las resistencias bacterianas y la selección positiva y diseminación de cepas multirresistentes (capaces de sobrevivir a los efectos de varios antibióticos) se haya convertido en uno de los mayores retos de la salud pública en el presente y en el futuro próximo, por su gran impacto clínico, epidemiológico y microbiológico. Algunas estimaciones han apuntado a que, sin políticas que le hagan frente de forma efectiva, las resistencias a antimicrobianos serán la causa hacia el año 2050 de hasta 10 millones de fallecimientos anuales, superando al cáncer como primera causa de muerte; en la actualidad ya se producen en los hospitales españoles unas 4.000 muertes cada año por infecciones por bacterias multirresistentes.

No obstante, existe una concienciación creciente frente a esta problemática, que puede frenar su avance. Diversas instituciones, como el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC), la Autoridad Europea para la Seguridad Alimentaria (EFSA) y la EMA, han publicado informes sobre el análisis del consumo de antibióticos y las resistencias en bacterias patógenas en salud humana y sanidad animal. Los resultados sugieren que, desde la perspectiva One Health o Una sola salud, existe un gran potencial en ambos sectores para desarrollar aún más el uso prudente de los antibióticos, pues están directamente interrelacionados: el uso de antibióticos veterinarios influye en el desarrollo de resistencias antimicrobianas en humanos y viceversa.

A partir de esos informes, es larga la lista de foros y organismos internacionales que trabajan de manera coordinada para afrontar el problema de las resistencias a antibióticos. Así, además de la UE, organizaciones internacionales como la OMS, la FAO, la OIE y el Codex Alimentarius están colaborando desde diferentes puntos de vista, pero complementarios, para definir estrategias comunes y así conseguir resultados de una forma más eficaz.

A nivel nacional, sobresale la actividad que desde su aprobación en 2014 –por el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de la Salud y la Conferencia Intersectorial de Agricultura–desarrolla el Plan Nacional frente a la Resistencia a los Antibióticos (PRAN), con un enfoque integral que contempla salud humana, sanidad animal y medio ambiente. El PRAN ha contado desde su inicio con la colaboración de todas las comunidades autónomas, 8 ministerios (Sanidad, Agricultura, Economía, Educación, Ciencia, Interior, Defensa y Transición Ecológica), 70 sociedades científicas, organizaciones colegiales, asociaciones profesionales y universidades y más de 300 colaboradores expertos. Todos ellos trabajan en permanente contacto bajo la coordinación de la AEMPS.

Los logros alcanzados por el trabajo de esta red de expertos en cada una de las líneas estratégicas, a pesar de la crisis sanitaria que ha supuesto la COVID-19, constituyen avances muy significativos en la estrategia común de preservar de manera sostenible la efectividad de los antibióticos existentes. Entre otros, se ha mejorado el sistema de vigilancia del consumo de antibióticos, se han aprobado distintos programas de uso prudente de antibióticos (PROAs) en medicina humana y animal, y se han consensuado los indicadores comunes para la vigilancia del consumo y resistencias. Según los datos divulgados en 2021, el consumo de antibióticos en salud humana en España había mostrado un 32% de reducción respecto al periodo 2014-2020, que ha sido mayor incluso en sanidad animal: se ha registrado una reducción del 56% en las ventas de antibióticos de uso veterinario respecto a ese mismo periodo, pasando de 402 mg/PCU⁸ en 2015 a 172 mg/PCU en 2019. Actualmente, el PRAN sigue avanzando en su tarea orientada a reducir el consumo, y la necesidad de consumo, de antibióticos en medicina humana y veterinaria.

Conviene subrayar que existe un listado de antibióticos de especial importancia en la medicina humana que se denominan antibióticos de importancia crítica (CIA), sobre los que existe un amplio consenso en torno a la necesidad de usarlos con suma precaución en medicina veterinaria (Figura 4). La resistencia a los antibióticos en animales puede propagarse al ser humano no únicamente a través del contacto con las mascotas domésticas, sino también a través de los alimentos, del agua y otras vías de contaminación ambiental: por ello resulta imprescindible la monitorización de las bacterias patógenas, zoonóticas y comensales que permita identificar patrones emergentes de resistencias.

En definitiva, la vigilancia del consumo de antibióticos de uso veterinario es imprescindible. Debe estar basada en una red amplia que proporcione una fuente de datos fiable y representativa del consumo real, que cubra desde los datos de ventas de antibióticos por los laboratorios farmacéuticos hasta los niveles de comercialización más cercanos al consumidor final, así como las prescripciones veterinarias y el uso de antibióticos en granjas. Basado en estos tres pilares, se puede alcanzar un conocimiento completo de la situación real de consumo de antibióticos en animales de un país, aportando información de calidad desde una perspectiva One Health para la toma de decisiones políticas que impulsen las medidas de reducción de forma multisectorial.

En la línea de promoción del uso prudente de antibióticos (esto es, un uso racional y específico que maximice su efecto terapéutico y minimice el desarrollo de resistencias), merece mención aparte el proyecto ESVAC (European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption), que constituye la base del sistema de vigilancia nacional del consumo de antibióticos veterinarios. Se trata de un proyecto de ámbito europeo, coordinado por la EMA, de recogida, validación, análisis y evaluación de datos sobre la venta y el consumo de medicamentos veterinarios que contienen en su composición antibióticos como principio activo. Los resultados, obtenidos en la unidad estandarizada a nivel de la UE (mg/PCU), se comunican anualmente con referencia al ejercicio de compraventa del año anterior al vigente.

Los datos brutos de ventas en ESVAC se obtienen mediante la declaración de los laboratorios, los almacenes mayoristas, las oficinas de farmacia, los establecimientos comerciales detallistas y las entidades o agrupaciones ganaderas autorizadas para la dispensación de medicamentos veterinarios. Estos tres últimos están obligados legalmente⁹ a proporcionar los datos que se les solicitan, mientras que los laboratorios los aportan con carácter voluntario. Los datos se cargan mediante una aplicación web (https://sinaem.aemps.es/ESVAC) y se refieren al número de unidades vendidas de cada formato de medicamento en concreto en el año previo. Actualmente participan de forma voluntaria 31 países europeos. El periodo de notificación comienza habitualmente a principios de año, y se prolonga hasta aproximadamente mediados de año.

El último informe ESVAC¹⁰, publicado en noviembre de 2021, refleja que en la UE el volumen de ventas de antimicrobianos para su uso en animales productores de alimentos se ha reducido en un 43% entre 2011 y 2021. De particular relevancia se considera que en ese periodo se haya reducido en un 13% la venta y uso de fluoroquinolonas, en un 33% para las cefalosporinas de 3ª y 4ª generación, en un 77% para polimixinas y en un 85% para otras quinolonas. La situación en los 25 países que reportan datos tiene contrastes sustanciales: si bien 19 países muestran un descenso de las ventas de antimicrobianos veterinarios de > 5%, 2 países solo reportan un descenso pequeño (< 5%) e incluso 4 países notifican un aumento de su uso superior al 5%. La reducción de más del 50% en el uso de estos medicamentos en algunos países en ese periodo refleja el vasto potencial de reducir su consumo por parte de otros países.

Por países (Figura 5), España se sitúa destacada a la cabeza de todos los países de Europa en cuanto al número total de toneladas de antimicrobianos vendidas (1.246, de un total de 5.577 entre los 31 países que notifican). No obstante, cuando se ajusta por población de animales, cae al séptimo puesto de la lista, con 154,3 mg/PCU, pero por encima de la media del conjunto de países europeos (89,0 mg/PCU). Los datos para nuestro país incluidos en ESVAC se corresponden con los citados en el PRAN, con un notable descenso, respecto a 2014 (año en que se inició el PRAN), de un 70% en 2019 y un 63% en 2020. La mayor reducción se ha producido en las ventas por parte de los laboratorios (-59% entre 2014 y 2019) y, en cuanto a fármacos, el descenso más llamativo se dio en el uso de polimixinas (-98% hasta 2020). En los últimos años esa tendencia favorable se ha mantenido, evidenciándose un descenso de un 45% y un 33%, respectivamente, frente a las ventas de antibióticos en 2017. Los grupos de antibióticos más usados en España en 2020 son penicilinas, tetraciclinas, lincosamidas y sulfonamidas, todas ellas clasificadas en los grupos B y C, para los que se acepta su uso con cautela o con prudencia. Por especies, más del 75% de las prescripciones de antibióticos se hacen en cerdos, un 14% en aves de corral y un 7% en ganado vacuno.

De forma complementaria al proyecto ESVAC, otras dos iniciativas impulsadas en nuestro país pueden contribuir a la vigilancia de la resistencia a antibióticos. Así, el primero de ellos es el programa PresVet, que entró en vigor en enero de 2019, a raíz de la publicación el 17 de abril de 2018 del Real Decreto 191/2018, de 6 de abril, por el que se establece la transmisión electrónica de datos de las prescripciones veterinarias de antibióticos destinados a animales productores de alimentos para consumo humano, y se modifican diversos Reales Decretos en materia de ganadería. Este nuevo RD reguló las condiciones y requisitos aplicables a la transmisión electrónica de estas prescripciones, y estableció que los veterinarios deben proporcionar a la Administración los datos relativos a los antibióticos que prescriban a animales en las explotaciones en las que trabajan.

Por otra parte, en el marco del PRAN, se han puesto en marcha una serie de programas llamados “Programas Reduce”, para la reducción voluntaria de determinados antibióticos en diferentes especies animales como ovino y caprino, así como en porcino, cunicultura, bovino de carne y leche, avicultura de carne (pollos broiler) y animales de compañía. Estos programas se basan en que siempre, antes de prescribir un antibiótico, se deben tener en cuenta las recomendaciones generales de uso responsable, guías de prescripción y categorización de antibióticos críticos en veterinaria a efectos de limitar su uso a los casos estrictamente necesarios (Sacristán, 2022).

Farmacovigilancia de medicamentos veterinarios

La farmacovigilancia veterinaria atiende tanto a los riesgos que el medicamento pueda suponer para los animales a los que se administra y a los que puedan entrar en contacto con ellos, como a los riesgos para las personas (que administren el medicamento, estén en contacto con los animales o consuman productos derivados de estos)
o para el medio ambiente.

Tiene una base legal y práctica de más de 40 años en la UE, periodo durante el que se ha sometido a vigilancia, desde la perspectiva de la eficacia y la seguridad, a los medicamentos veterinarios. En el Reglamento (UE) 2019/6 se define la farmacovigilancia veterinaria como “la ciencia y las actividades vinculadas a la detección, la evaluación, la comprensión y la prevención de las sospechas de acontecimientos adversos o cualquier otro problema relacionado con un medicamento”. Esto es, un sistema posautorización que controle la eficacia y la seguridad de los medicamentos veterinarios en condiciones reales de uso, cuando los medicamentos se emplean en distintas condiciones de manejo, en animales de todas las edades, con patologías múltiples y tratamientos complejos, a veces en especies animales que no están entre las autorizadas del fármaco, etc. Arroja una información muy útil de cara a conocer en profundidad las bondades y los riesgos que entraña el uso de medicamentos veterinarios.

Hay que recordar que la farmacovigilancia se sustenta fundamentalmente en la notificación espontánea de las Sospechas de Acontecimientos Adversos (SAA) por parte de los profesionales sanitarios (obligatoria, según se recoge en el RDL 1/2015), sean veterinarios o farmacéuticos, ya que son quienes diagnostican, prescriben, dispensan y, muchas veces, administran los medicamentos, por lo que por sus conocimientos técnicos y por la cercanía al animal enfermo están en la mejor disposición para identificar y valorar la presentación de SAA. También notifican SAA los laboratorios de la industria farmacéutica. Se deben notificar todas las SAA, con independencia de su gravedad, de si están descritas o no en ficha técnica, o de cualquier otra consideración.
En resumidas cuentas, como en el caso de los medicamentos de uso humano, la detección de un riesgo asociado a un medicamento veterinario desemboca en la adopción de medidas reguladoras por parte de la AEMPS: la modificación de las condiciones de autorización, la suspensión temporal, la retirada de un lote, la exigencia de un estudio poscomercialización o la suspensión definitiva.

Cuando surge una alerta con un medicamento veterinario, la AEMPS la pone en conocimiento de todos los agentes implicados en el sector, para proceder a la retirada del mercado de dichos lotes y evitar efectos adversos por su uso. En la farmacia comunitaria se actuará procediendo a la inmovilización inmediata de los lotes afectados y a la devolución, por los cauces reglamentarios, a los proveedores.

Un nivel de participación insuficiente por parte de los profesionales sanitarios redundará en una menor cantidad y calidad de información a los sistemas de farmacovigilancia que se verán en dificultades para poder aumentar el conocimiento de los medicamentos veterinarios provocando que las conclusiones y, en su caso, la implementación de medidas de gestión de los riesgos se retrase y llegue demasiado tarde. Por consiguiente, es imprescindible aumentar el número de notificaciones de SAA a los sistemas de farmacovigilancia y, aunque obvio, es esencial que la calidad de la información aportada en las notificaciones sea la mayor posible, pues de esa manera se consigue una mejor comprensión de acontecimientos adversos y puede haber una mejor y más acertada gestión de los riesgos.

Conviene aclarar que la farmacovigilancia veterinaria no es un sistema de control del ejercicio profesional, es decir, que no se enjuicia la corrección o idoneidad de la instauración de un tratamiento o de su administración, sino que lo que se busca es conocer el comportamiento del medicamento y ver si hay nuevos riesgos o riesgos conocidos pero que tienen una mayor gravedad que aconsejen la adopción de medidas reguladoras para controlarlos. De igual manera, no es un sistema de resolución de conflictos entre laboratorios, profesionales sanitarios y ganaderos o propietarios de los animales que quieran reclamar unas compensaciones por unos daños hipotéticamente causados por un medicamento (que deberían canalizarse por otras vías distintas).

El nuevo Reglamento (UE) 2019/6 ha introducido numerosos cambios en este campo, enfocados a llevar a cabo una farmacovigilancia más basada en los riesgos y tratando de eliminar o disminuir la carga burocrática. Sobresalen los siguientes:

La simplificación de los métodos de notificación por parte de los titulares de autorizaciones de comercialización. Todas las SAA, con independencia del país donde ocurran, deben notificarse a la base de datos de farmacovigilancia veterinaria europea (EVVET 3).
Simplificación de los plazos en que los titulares deben notificar las SAA, que pasan a ser de 30 días, sin distinguir entre tipos de SAA como ocurre ahora.
Se añaden las reacciones adversas en animales a medicamentos de uso humano al ámbito tradicional de aplicación (reacciones adversas en animales y en personas, faltas de eficacia, insuficiencias de los tiempos de espera, efectos nocivos en el medio ambiente y transmisión de agentes infecciosos debidos a los medicamentos veterinarios).
Desaparición de los Informes Periódicos de Seguridad (IPS) que los titulares debían enviar periódicamente a las autoridades competentes. Estos IPS se sustituyen por la nueva obligación de realizar con periodicidad un proceso de gestión con todos sus medicamentos que traten de identificar las señales de seguridad con la mayor antelación posible.

La notificación de una SAA puede hacerla el profesional sanitario directamente a la AEMPS o también al titular de la autorización de comercialización del medicamento sospechoso de haberla causado. Puede hacerse empleando el formulario existente a los efectos (la Tarjeta Verde, editada por la AEMPS) o en cualquier otro soporte (por ejemplo, electrónicamente a la base de datos nacional de farmacovigilancia veterinaria FV VIGÍA-VET, por fax o por correo electrónico), pero lo importante es que contenga la información necesaria.

Desde que en 2008 se creara el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos Veterinarios (mediante el RD 1246/2008), el nivel de notificación de SAA con el uso de medicamentos veterinarios en España ha crecido notablemente en los últimos años, superando los 1.500 casos, sin duda debido al éxito de los programas de promoción. Sin embargo, sigue existiendo una infranotificación importante, ya que, considerando las poblaciones animales y el volumen de tratamientos instaurados anualmente, sería esperable recibir unas 3.000 a 3.500 notificaciones individuales, por lo que las campañas de promoción que están en marcha desde hace más de una década (cursos, jornadas y publicaciones) siguen siendo necesarias para elevar el nivel de conocimiento y concienciación de los profesionales sanitarios respecto de sus obligaciones legales en materia de farmacovigilancia veterinaria (Casimiro, 2022).

Los resultados del Boletín Anual sobre farmacovigilancia veterinaria recientemente divulgado (AEMPS, 2022) recogen un total de 2.139 notificaciones de acontecimientos adversos (AA) en España durante el año 2021; de ellas, 1.594 fueron casos notificados por primera vez (en la línea de años precedentes: 1.510 notificaciones en 2020 y 1.579 en 2019), y el resto, eran seguimientos que aportaban una mayor información sobre casos notificados previamente. Estos AA se notificaron mayoritariamente en perros (1.039 eventos), seguido de las siguientes especies animales: gato (193), oveja (101), cerdo (72), vaca (70), conejo (37), aves de corral (20), cabra (9), caballo (6), hurón y visón. En cuanto al tipo de medicamentos con que sea asociaron estos AA, sobresalen las vacunas, por delante de los ectoparasiticidas (Figura 6). No obstante, de todos ellos solo 25 AA afectaron a personas.

Respecto del origen de las notificaciones iniciales, en 2021 de nuevo fue mayoritaria la realizada por los titulares de autorización de comercialización de los medicamentos o TAC (1.387 AA, un 88%), frente al resto de posibles orígenes –profesionales sanitarios, de la ganadería, propietarios de animales, otros usuarios, etc.–, que fueron responsables de la notificación del restante 12% (189 AA).

La AEMPS recibió en 2021 un total de 1.636 IPS relativos a medicamentos veterinarios, solo alguno menos que en el año 2020 (1.700), manteniéndose en cifras similares a la última década. En el marco del Worksharing, un programa aprobado por la red de Jefes de Agencias (MHA) para distribuir la responsabilidad de evaluación de los IPS entre países, se recibieron un total de 319 IPS, habiendo actuado España como evaluador principal responsable de 14 moléculas o combinaciones: amoxicilina+ácido clavulánico+prednisolona, flumethrin+propoxur, moxidectina oral, cloprostenol, melarsomina, ciclosporina, cefapirina+prednisolona, ácido tolfenámico y oxitetraciclina. En 31 de los IPS, el Comité de Seguridad de Medicamentos Veterinarios, como órgano colegiado de la AEMPS para el asesoramiento técnico y científico en lo relativo a farmacovigilancia veterinaria, concluyó que era necesario proceder a la modificación de las fichas técnicas de los medicamentos.

Pese a todo lo expuesto, en 2021 no se emitió ninguna alerta por razones de farmacovigilancia de medicamentos veterinarios. Sí se recibieron y gestionaron, por afectar a medicamentos registrados en España, 6 informaciones de seguridad no urgentes (NUIS) por razones de farmacovigilancia. En la función de velar por la calidad de los medicamentos, la AEMPS emitió 4 alertas por defectos de calidad.

Panorama actual

A mitad de junio de 2022, los datos disponibles en CIMAvet reflejan que el arsenal de medicamentos veterinarios en España cuenta con un total de 10.125 presentaciones autorizadas, de las cuales 2.228 no están comercializadas de forma efectiva. La forma farmacéutica mayoritaria son los inyectables parenterales y los comprimidos de administración por vía oral, que totalizan prácticamente 3.700 y 2.300 presentaciones, respectivamente (37% y 23% del total de autorizados). Es preciso recordar que todos los medicamentos veterinarios tienen un código nacional superior a 570000 e inferior a 600000 (a partir de ese número ya son medicamentos de uso humano).

Según cifras de Veterindustria¹¹ (Asociación Empresarial Española de la Industria de Sanidad y Nutrición Animal), la agrupación de los laboratorios que investigan y fabrican medicamentos veterinarios, la comercialización de este tipo de medicamentos orientados a la sanidad y nutrición animal mueve anualmente en España una cantidad de dinero que ilustra su relevancia en el sistema productivo de nuestro país, con un amplio impacto económico adicional al sociosanitario. Así, se mantiene en tendencia ascendente, habiéndose registrado un crecimiento global en 2021 del 9,3%, hasta alcanzar los 1.877 millones de euros; de ellos, 1.187 millones corresponden al mercado nacional (variación de +8,6% respecto al año previo) y 690 millones a las exportaciones (+10,4%), que suponen casi el 37% del mercado global gracias a que las empresas del sector zoosanitario español –29 de ellas asociadas en Veterindustria– están presentes en más de 90 países de todo el mundo. La mayor parte de la producción industrial se orienta a los productos farmacológicos (47%) y biológicos (28%), para su uso en tres grupos de especies mayoritarios: perros y gatos (32%), ganado porcino (28%) y ganado vacuno (21%).

Las estimaciones del sector sugieren que, sin los productos para la salud y la nutrición animal, los ganaderos europeos necesitarían criar un 89% más de vacas, un 54% más de cerdos y un 25% más de aves para mantener los actuales niveles de producción de alimentos; por tanto, al mejorar la salud y el rendimiento del ganado, disminuye la presión ejercida por la agricultura sobre la naturaleza. La vigilancia, prevención y control de las enfermedades animales, que se ven favorecidos por el uso racional de los medicamentos veterinarios, permitirán afrontar el reto de alimentar entre 2050 y 2060 con alimentos seguros y de calidad a una población mundial que se espera supere los 9.800 millones de personas; esto será posible si se cuenta con animales de producción sanos y explotaciones ganaderas en condiciones higiénico-sanitarias adecuadas, al mismo tiempo que se protegen los diversos ecosistemas en una producción agropecuaria sostenible.

La evolución histórica de la innovación terapéutica en veterinaria permite vislumbrar un futuro prometedor (Figura 7). Desde que los nuevos antibióticos impulsaran el crecimiento en las décadas de los años 50 y 60 del siglo pasado, algunos de los hitos más relevantes fueron la aparición de los productos antiparasitarios que permitieron la expansión de los animales productores de alimentos o el desarrollo durante la década de 1980 de los primeros endocidas y las vacunas producidas por biotecnología; ese avance benefició también de manera directa a la medicina humana, pues las primeras vacunas utilizadas en ingeniería genética fueron desarrolladas por una empresa de la industria de sanidad animal. Un ejemplo claro de cómo la industria de productos veterinarios puede adaptarse al desarrollo de medicamentos de uso humano ha sido la investigación clínica de una vacuna frente a la COVID-19 por parte de la empresa española Hipra. No obstante, la norma general es que el periodo que transcurre desde que se descubre un medicamento hasta que se fabrica y distribuye pasan una media de 8-10 años, un periodo ligeramente menor que para los medicamentos de uso humano, pero para nada desdeñable.

Por otra parte, conviene subrayar que la EMA trabaja desde varios ángulos para favorecer el desarrollo de la innovación en medicamentos veterinarios y la promoción de la salud animal y salud pública en Europa, codo con codo con las empresas implicadas en el desarrollo y comercialización de esos medicamentos. Además de contar con el ya citado CVMP, en 2015 creó ad hoc el Grupo de Expertos en Terapias Innovadoras en Veterinaria (grupo ADVENT), para aportar un consejo científico útil sobre los requerimientos de autorización de productos innovadores en este campo.

Dicha agencia ha publicado recientemente el informe anual correspondiente al año 2021 (EMA, 2022), que recalca los logros más importantes, también en medicina veterinaria. Destaca que recomendó la autorización de comercialización de 12 nuevos medicamentos veterinarios que han incluido 7 nuevos principios activos (frente a los 92 nuevos medicamentos y 54 principios activos en humana), la mayoría de ellos para su uso en perros (5), gatos (3) y cerdos (2). De los 12 nuevos medicamentos, 5 eran vacunas y, de ellas, 4 se producen por biotecnología. Sobresale por su grado de innovación terapéutica una nueva vacuna para cerdos que tiene el potencial de reducir la necesidad de tratamiento antimicrobiano y podría limitar el desarrollo de resistencias bacterianas: se trata de un medicamento para la inmunización pasiva de los lechones recién nacidos (mediante la inmunización activa de las cerdas reproductoras), indicada frente a las consecuencias clínicas de la infección por Clostridioides difficile y Clostridium perfringens.

Además de informar sobre los datos de ventas de antimicrobianos veterinarios, el informe recoge que las ventas de antibióticos considerados de importancia crítica para su uso en humanos se redujeron notablemente entre 2011 y 2020, representando solo el 6% de las ventas totales. En términos de seguridad, el sistema EudraVigilance recogió la notificación de más de 80.000 reacciones adversas a medicamentos de uso animal, más de 55.000 en perros y más de 12.000 en gatos. El año pasado, la EMA también se preparó para la implementación del nuevo Reglamento de medicamentos veterinarios y para el lanzamiento del nuevo Sistema de Información de Ensayos Clínicos que respalda la puesta en marcha del Reglamento de Ensayos Clínicos, que entró en vigor en enero de 2022.

El papel asistencial del farmacéutico

Si bien el perfil profesional del farmacéutico se ha ido especializando en distintos campos, el conocimiento de los fármacos es la esencia de la profesión en todos ellos. Por tanto, como profesional sanitario experto en la materia, tiene un papel fundamental en toda la vida de los medicamentos veterinarios: como medicamentos que son, están sujeto a estrictas medidas de control técnico y jurídico, desde la investigación hasta los procesos de fabricación, comercialización, distribución y dispensación.

En todo el proceso, el farmacéutico se erige como una figura imprescindible. Puede participar en el nivel de la investigación básica, desempeñándose en el mundo académico, con capacitación para la identificación y aislamiento de principios activos de distintas fuentes, así como en la síntesis química, la química analítica, la biotecnología y los estudios farmacológicos a diferentes escalas. También desde el ámbito de la farmacia industrial y galénica, los farmacéuticos contribuyen al desarrollo y mejora de formas farmacéuticas, optimizando los procesos de obtención que posibilitan la incorporación al arsenal terapéutico de muchos fármacos eficaces in vitro, la consecución de mejores niveles de eficacia o la mejora de su tolerabilidad, todo ello enfocado a mejorar los resultados en salud de la farmacoterapia. En investigación clínica, hay farmacéuticos especialistas que a menudo son figuras relevantes en el diseño y desarrollo de estudios impulsados por la industria, en tareas diversas como las relacionadas con la gestión de los medicamentos (recepción, custodia y preparación), el registro de los movimientos del producto en investigación (entrada, dispensación, devolución o gestión de restos/residuos), etc.

Los farmacéuticos también contribuyen a la salud pública por la vía de la distribución de los medicamentos veterinarios, y aseguran la calidad alimentaria mediante su desempeño como profesionales públicos en los controles sanitarios sobre la presencia de residuos en animales y alimentos de origen animal. No obstante, habida cuenta de las citadas limitaciones normativas de dispensación de los medicamentos veterinarios, que no están financiados por el Sistema Nacional de Salud, serán los farmacéuticos comunitarios y aquellos que ejerzan como garantes en comerciales veterinarias detallistas y entidades y agrupaciones ganaderas, los que mayor potencial de actuación tengan en pro de la salud animal y el uso optimizado de estos medicamentos.

Si bien en los últimos tiempos los medicamentos veterinarios han tenido limitada visibilidad en la farmacia comunitaria, la oportuna promoción del enfoque One Health los ha vuelto a sacar a la palestra por su relevancia sanitaria, en especial desde la mayor concienciación derivada de la irrupción de la COVID-19 o el brote de monkeypox¹² (viruela del mono). Con su integración efectiva en el primer nivel asistencial del SNS, la Farmacia adquiere gran importancia en la lucha contra el impacto¹³ de las zoonosis. Se trata del establecimiento sanitario más accesible (sin necesidad de cita previa), ubicuo y cercano, por el que pasan diariamente más 2 millones de personas y desde donde se ofrecen más de 182 millones de consejos sanitarios al año. Cuando no se trata de una situación de urgencia, para el ciudadano es más fácil, cómodo y rápido acudir a una farmacia a retirar el medicamento para su mascota o animales de abasto, pues está abierta durante un amplio horario y con guardias periódicas; todo ello, sin perjuicio de los necesarios controles veterinarios que cada animal requiera. De ahí que la red española de más de 22.000 farmacias comunitarias en la que trabajan más de 55.000 farmacéuticos resulte especialmente interesante como centro de divulgación para transmitir una información científicamente rigurosa sobre los medicamentos veterinarios y sus características diferenciales.

Se describen, a continuación, las principales vías asistenciales de actuación del profesional farmacéutico para con los ciudadanos propietarios de mascotas o explotaciones ganaderas, en favor de la salud global.

I. Educación sanitaria orientada a la prevención

El principal mensaje que cualquier profesional sanitario debe transmitir a los ciudadanos será el recordatorio de que las zoonosis, como enfermedades infecciosas transmitidas de animales al hombre, pueden ser de varios tipos –priónicas, bacterianas, víricas, fúngicas y parasitarias–, y la variedad de mecanismos de transmisión hace difícil establecer en muchos casos eficaces protocolos de prevención, que difieren para cada patógeno. Es esencial conocer al menos las que son objeto de vigilancia en el entorno cercano para recomendar las medidas más adecuadas en cada caso.

Ciertas prácticas se consideran eficaces para reducir el riesgo a nivel comunitario y personal: directrices para el cuidado de los animales en el sector agrícola que ayudan a reducir la posibilidad de brotes zoonóticos de origen alimentario a través de alimentos como la carne, los huevos, los productos lácteos o incluso algunas verduras; cumplimiento de las normas relativas al agua potable y a la eliminación de residuos; la protección de las aguas superficiales en el medio natural; o la promoción del lavado de manos después del contacto con animales. Otras medidas específicas son útiles frente a la prevención de ciertas zoonosis: la salmonelosis o la toxoplasmosis se pueden evitar con un adecuado lavado y cocinado de los alimentos; las enfermedades transmitidas por vectores (como la leishmaniosis o la enfermedad de Lyme) se pueden prevenir con una protección frente a las picaduras mediante repelentes o mosquiteras, y la protección de la mascota con collares antiparasitarios; la vacunación de humanos o el uso de mascarillas son eficaces frente algunas zoonosis transmitidas por el aire (como la tuberculosis o la COVID-19); y la vacunación de los perros o la evitación del contacto directo con murciélagos pueden ser medidas efectivas frente a la rabia o la fiebre Q, respectivamente.

Este tipo de medidas preventivas, como parte del esfuerzo común realizado entre veterinarios, farmacéuticos, ganaderos, industria farmacéutica y autoridades sanitarias, es lo que permite la obtención de alimentos seguros desde el punto de vista de la ausencia de medicamentos en los mismos. La observancia de la profilaxis será cada vez más importante si se considera que el 75% del entorno terrestre y el 65% del entorno acuático han sido gravemente alterados por los seres humanos, y que el 25% de la cubierta forestal perdida es suficiente para aumentar la probabilidad de contacto entre humanos y ganado con animales silvestres, lo cual puede aumentar la posibilidad de transmisión de zoonosis. En definitiva, dada la interrelación con el medio ambiente, resulta necesaria la concienciación de todos para que se asuman políticas de salud pública que favorezcan la construcción de sistemas de producción animal más sostenibles y tomen en cuenta los factores que aumentan el riesgo y dificultan el control de las zoonosis, tales como el cambio climático, los incendios forestales y la deforestación, los viajes intercontinentales, el abandono de animales en la vía pública o la mutación de los agentes etiológicos con otros genotipos.

Las últimas encuestas¹⁴ realizadas al respecto muestran un creciente conocimiento en la población europea sobre los beneficios de los medicamentos veterinarios. Así, por ejemplo, en torno a 2 de cada 3 personas cree que los medicamentos veterinarios tienen un impacto positivo en el bienestar de los animales de granja y que la vacunación de estos ayuda a prevenir la transmisión de enfermedades a las personas. En relación a los animales de compañía, hay una mayor concienciación sobre la necesidad de profilaxis, constatándose que el 76% de los encuestados está de acuerdo con la vacunación regular de mascotas, el 78% en visitar con regularidad (al menos 1 vez al año) al veterinario, y el 80% cree que es importante la prevención de pulgas y garrapatas. Pese a todo, alrededor del 60% de los ciudadanos siente que no está debidamente informado sobre los medicamentos veterinarios y su uso, el 59-62% no sabe que el uso de hormonas o de antibióticos veterinarios como promotores del crecimiento no está permitido en la UE, o el 54% no sabe que para garantizar la seguridad de los alimentos se debe respetar un tiempo desde el uso del medicamento veterinario hasta el sacrificio del animal.

Por todo ello, la instrucción que desde la farmacia se puede ejercer sobre los usuarios respecto a los medicamentos veterinarios tiene un gran potencial educativo. En esa línea resulta interesante subrayar el impacto que sobre la salud global tiene la vacunación de animales: detener la enfermedad en su origen ayuda a evitar consecuencias devastadoras para el bienestar animal, a reducir las pérdidas de animales y de alimentos, de modo que protege el planeta y evita graves consecuencias para la salud pública. Otro aspecto esencial en el enfoque One Health es la concienciación sobre el uso racional de los antibióticos, orientado a minimizar su consumo lo máximo posible para combatir la propagación de las resistencias bacterianas.

Para una mayor información de la población sobre medicamentos veterinarios, es conveniente que conozcan la existencia de CIMAvet (https://cimavet.aemps.es/cimavet/publico/home.html), base de datos de la AEMPS donde se puede encontrar un buscador avanzado que permite buscar y filtrar por: nombre del medicamento, número de registro o código nacional, especie de destino, forma farmacéutica, principios activos, estado de comercialización, condiciones de dispensación, o ciertas características específicas (si es psicótropo, estupefaciente o antibiótico). Desde esa propia página, se puede acceder al Nomenclátor Veterinario, una herramienta que proporciona información básica sobre los medicamentos para la prescripción electrónica y también de consulta a los profesionales sanitarios y administraciones competentes en materia de medicamentos veterinarios. Dicho Nomenclátor contiene todos los medicamentos veterinarios comercializados, así como los suspendidos en los 12 meses previos y aquellos anulados en el plazo de 6 meses anteriores, incluyendo los datos para su identificación y una información sobre sus características técnicas.

Cabe recordar que la venta a distancia a través de páginas web está regulada por el Real Decreto 544/2016, de 25 de noviembre, por el que se regula la venta a distancia al público de medicamentos veterinarios no sujetos a prescripción veterinaria. Son solo esos medicamentos sin receta los que pueden venderse (no así los que la requieran, incluidas fórmulas magistrales, preparados oficinales, y autovacunas), solo desde farmacias y establecimientos comerciales detallistas que hayan notificado esta actividad a la autoridad competente de la comunidad autónoma, y siempre con la intervención de un farmacéutico responsable, que facilitará el asesoramiento personalizado al usuario. En la venta no pueden participar intermediarios, a excepción de la empresa encargada del transporte hasta la vivienda del destinatario. Además, la farmacia podrá aplicar un descuento sobre el precio de venta al público de hasta un 10%, pero no podrá ofrecer regalos, premios, obsequios, concursos, bonificaciones o actividades similares como medios vinculados a la venta a distancia. El destinatario final de la venta debe encontrarse en la UE, y en caso de ser de un país diferente a España, el medicamento en cuestión deberá estar autorizado en aquel país, respetándose su normativa en relación a esta modalidad de venta.

Para una mayor información sobre los requerimientos de los sitios web que pueden llevar a cabo la venta online de medicamentos veterinarios y de la forma de proceder ante pedidos de los mismos se recomienda consultar la guía editada por el Consejo General de Colegios Farmacéuticos (CGCF, 2022).

II. Optimización de la farmacoterapia

Desde el punto de vista de los resultados en salud (animal) con el uso de medicamentos veterinarios, los servicios profesionales que el farmacéutico puede desarrollar son similares a los relativos a medicamentos de uso humano, con algunas particularidades. Así, una vez establecido el diagnóstico y prescrito un tratamiento por el veterinario, el farmacéutico debe velar por su uso racional para que permitan a los pacientes alcanzar el máximo beneficio clínico. En líneas generales, las instrucciones dadas por el médico deben ir siempre reforzadas con recomendaciones relativas a las medidas preventivas por parte del farmacéutico.
A un ciudadano que acuda a la farmacia comunitaria por un problema de salud de su mascota, se le puede ofrecer –a través del Servicio de Indicación–, si no existe contraindicación, un medicamento no sujeto a receta veterinaria e indicado para el abordaje de síntomas menores de la especie en cuestión. Si ese problema no mejorara en un corto periodo de tiempo, se debe aconsejar al dueño que acuda a consulta con un veterinario. Para conocer si un medicamento está sujeto a prescripción veterinaria o no, se puede consultar CIMAvet, donde se identifican los medicamentos con los mensajes de “Sujeto a prescripción veterinaria” o “No sujeto a prescripción veterinaria”.

En el momento de la dispensación de cualquier medicamento frente a una patología animal, el farmacéutico comprobará que el dueño cuenta con toda la información necesaria para que su uso sea efectivo y seguro. Se debe averiguar si existe algún criterio que impida la dispensación, tal como alergia a algún componente del medicamento, una contraindicación absoluta o interacciones con otros medicamentos (o alimentos), entre otros. Si es la primera vez que el animal va a recibir un medicamento, la labor se centrará en asegurar que el propietario sale de la farmacia conociendo para qué es y cuál es su correcto proceso de uso. En una dispensación de continuación, el farmacéutico evaluará si el beneficio-riesgo del medicamento sigue siendo favorable, verificando si ha habido cambios en el tratamiento (dosis, pauta, duración, adición de nuevos medicamentos, etc.) o si el animal ha experimentado algún problema de seguridad que pudiera hacer sospechar de una reacción adversa, interacción, contraindicación, etc. Es, además, muy importante, evaluar y promocionar la adherencia al tratamiento prescrito durante el proceso terapéutico, como uno de los pilares de la labor asistencial farmacéutica.

En el caso de medicamentos sujetos a receta, la dispensación debe ir precedida obligatoriamente por la comprobación de su validez y autenticidad. Para salvar el inconveniente de que no haya una sola plataforma de receta electrónica, en caso de necesidad, puede solicitarse al prescriptor que remita a la farmacia por e-mail la receta cumplimentada y firmada electrónicamente para poder imprimirla y dispensarla de igual forma que si se tratase de una receta en papel. La dispensación deberá realizarse en los envases originales intactos, salvo que los formatos autorizados del medicamento posibiliten una dispensación fraccionada sin que se vea comprometida la integridad del acondicionamiento primario del medicamento y siempre que vayan acompañados de la documentación preceptiva. El farmacéutico dispensador deberá sellar y fechar la copia de la receta reservada al propietario o responsable, una vez le sea presentada esta y haya procedido a su dispensación, almacenando posteriormente el original de la receta durante 5 años.

Cuando el veterinario proceda a la prescripción excepcional de un medicamento de uso humano para el empleo en un animal, la dispensación de este medicamento se limita a una farmacia legalmente autorizada, siempre que la receta incluya la leyenda de “prescripción excepcional”. En tal caso, se debe hacer una dispensación informada que, posteriormente, debe ser anotada en el libro recetario, no solo cuando se trate de psicótropos o estupefacientes (estos deben ser anotados también en el libro de estupefacientes), si bien en estos dos últimos casos se debe comprobar también la identidad de la persona que retira el medicamento, anotando en la receta veterinaria el número de DNI. No pueden dispensarse al público general –solo a veterinarios– medicamentos de uso humano calificados por la AEMPS como hospitalarios.

Finalmente, un adecuado seguimiento farmacoterapéutico, ofrecido por el farmacéutico de forma rutinaria, sistematizada y registrada/documentada, con reuniones periódicas con el propietario del animal, permitirá maximizar los beneficios en salud de la farmacoterapia, así como detectar, atenuar y resolver la posible aparición de resultados negativos y problemas relacionados con la medicación. La farmacovigilancia ante posibles reacciones adversas, y la identificación y prevención de interacciones farmacológicas y contraindicaciones de los medicamentos revertirá en una mejor calidad de vida de los animales. Con ese objetivo, es fundamental instruir al propietario acerca de las manifestaciones de los efectos adversos más relevantes del tratamiento (y favorecer que los comunique a su veterinario), así como concienciarle sobre la conveniencia de evitar la toma de medicación no recomendada por el veterinario.

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Para una dispensación informada y un seguimiento farmacoterapéutico óptimo, además de la recomendación de consultar las fichas técnicas de los medicamentos, si se tiene en consideración que la información científica se actualiza constantemente, cobran especial relevancia las bases de datos que contienen información farmacológica actualizada y pormenorizada sobre medicamentos veterinarios. Es el caso de BOT PLUS (disponible en: https://botplusweb.farmaceuticos.com), un aplicativo informático que incluye todos los medicamentos veterinarios registrados por la AEMPS e incluidos en CIMAvet. Para cada presentación se dispone, además de un acceso a su ficha técnica y prospecto oficiales, la siguiente información:

Información administrativa del medicamento: código nacional, número de registro, nombre completo, laboratorio comercializador, grupo ATC, estado de autorización y comercialización, forma farmacéutica, vía de administración o IVA aplicable. BOT PLUS no informa sobre precios de comercialización de los medicamentos veterinarios, al tratarse de medicamentos de precio libre y no existir ningún precio oficial de aplicación.
Condiciones de dispensación: BOT PLUS identifica si el medicamento está sujeto a prescripción veterinaria, si es estupefaciente o psicótropo, o si se trata de un medicamento de administración exclusiva por el veterinario o bajo su control.
Condiciones de conservación: información codificada relativa a si el medicamento es de conservación en nevera, a temperatura inferior a 25ºC o a 30ºC o si se tiene que proteger de la luz. Igualmente existe una serie de mensajes de advertencia para conocer los periodos de caducidad y de validez tras su apertura.
Composición cualitativa y cuantitativa.
Indicación del medicamento para las diferentes especies de destino.
Tiempos de espera.

Interpretación de resultados en una evaluación económica

Ya se había avanzado en esta sección la Figura 1, que se denomina plano coste-efectividad. Una vez considerados los elementos necesarios para implementar una evaluación económica, cabe mencionar qué resultados se pueden obtener al comparar los costes y resultados en salud de la alternativa analizada frente a su comparador¹^,²

Alternativa evaluada dominante: frente al comparador, la intervención evaluada genera mejores resultados en salud y ahorra costes (cuadrante inferior derecho del plano).
Alternativa evaluada dominada: frente al comparador, la intervención evaluada implica menores resultados en salud y supone mayores costes (cuadrante superior izquierdo).
Alternativa evaluada coste-efectiva: frente al comparador, la intervención evaluada obtiene mejores resultados en salud pero resulta más costosa u obtiene menores resultados en salud aunque ahorra costes (cuadrantes superior derecho e inferior izquierdo del plano). La división de los costes incrementales entre los resultados en salud de tipo incremental (llamado ratio coste-efectividad incremental en caso de un análisis coste-efectividad o ratio coste-utilidad incremental en caso de un análisis coste-utilidad) resulta en un ratio situado por debajo del umbral de aceptabilidad correspondiente y, por lo tanto, será implementada.
Alternativa evaluada no coste-efectiva: dándose la misma situación que en el caso anterior (corresponde a los cuadrantes superior derecho e inferior izquierdo), la división de costes y resultados en salud incrementales se encuentra por debajo del respectivo umbral de aceptabilidad.

Otros elementos a tener en cuenta en una evaluación económica (II)

_Umbral coste-efectividad²: cantidad monetaria dispuesta a pagar como sociedad por unidad de ganancia en salud. Algunos ejemplos de umbrales de referencia son: Reino Unido 20.000-30.000£; Estados Unidos 50.000-100.000$; Dinamarca 33.159€; Países Bajos 80.000€; Irlanda 20.000-45.000€

_Enfoques del estudio:

Enfoque de incidencia: estimar el impacto económico asociado a una enfermedad a lo largo de un periodo de tiempo (idealmente, la vida de la cohorte de pacientes considerados).

Enfoque de prevalencia: análisis del impacto económico asociado a una enfermedad en un determinado periodo (por ejemplo, un año).

Hígado y fármacos

Resumen

La hepatotoxicidad inducida por drogas (HTID) es una patología cuya prevalencia está en crecimiento debido a múltiples factores, entre los que destaca el fácil acceso a medicamentos y otros productos de venta libre con componentes vegetales en el mercado. En España la HTID constituye el 14% de los casos de lesión hepática que ingresan en un hospital y es la causa del 10% de casos de muerte asociada a insuficiencia hepática aguda a nivel mundial. Por tal motivo está en manos de los profesionales sanitarios colaborar haciendo un debido registro ante cualquier evento adverso sospechoso y/o relacionado con la toma de un fármaco o de cualquier otro producto, pues en la actualidad no se tienen registrados más del 10% de los casos de HTID. En su diagnóstico es de suma importancia hacer una historia clínica detallada; no existen marcadores analíticos específicos que orienten al mismo, y la situación se complica si se considera que la mayoría de los pacientes suelen ser asintomáticos o tener sintomatología inespecífica.

Por otra parte, pese al avance en el conocimiento de nuevos mecanismos patogénicos y factores de riesgo de HTID, no se dispone de muchas herramientas para un tratamiento adecuado: la única terapia eficaz por el momento consiste en dejar de usar el medicamento antes de desarrollar una insuficiencia hepática irreversible. Sin embargo, predecir cuándo se debe descontinuar el uso del fármaco es complicado. El único antídoto específico para la hepatotoxicidad aguda sigue siendo la N-acetilcisteína para la intoxicación por paracetamol, habiéndose sugerido un efecto beneficioso también en algunos casos de HTID por otros fármacos. En definitiva, cobra gran relevancia ofrecer a los pacientes recomendaciones sencillas sobre los factores predisponentes modificables, como los relacionados con estilo de vida, consumo de tóxicos y el control de patologías crónicas, que puede permitir una reducción del efecto hepatotóxico de los fármacos.

Introducción

El hígado es un órgano complejo, ya que además de tener funciones digestivas y excretoras que se relacionan con la formación de bilis, es un actor fundamental en los procesos metabólicos. Además de regular la homeostasis calórica y el metabolismo proteico, el hígado desempeña una función importante en el metabolismo de hormonas, vitaminas y sustancias no farmacológicas, y además en la respuesta inmunitaria.

La hepatotoxicidad inducida por drogas –HTID (o DILI, por sus siglas en inglés)– es en la actualidad la causa más frecuente de muerte asociada a insuficiencia hepática aguda, representando a nivel mundial cerca del 10% de los casos. La HTID se puede manifestar como lesión hepatocelular, como colestasis o de ambas formas.

Su diagnóstico requiere excluir otras posibles causas de hepatopatía, pero por lo general se trata de una patología compleja de predecir, diagnosticar y tratar, por lo cual es importante tenerla en mente siempre que aparezca alguna reacción adversa, relacionada con cualquier fármaco o producto no farmacológico, para dejarlo documentado en la historia clínica del paciente.

Metabolismo de los fármacos en el hígado

Para comprender mejor el comportamiento de esta patología, es importante saber cómo se metabolizan los fármacos en el hígado.
El metabolismo de fármacos se produce fisiológicamente en dos fases (Figura 1):

Fase I: consiste en el desarrollo de reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis que rompen los enlaces ésteres y amidas, de manera que se liberan nuevos grupos funcionales; esto consigue aumentar la hidrosolubilidad de los metabolitos (metabolito hidroxilado), que facilita la excreción biliar y urinaria de los mismos.
Fase II: son reacciones de conjugación en las que el fármaco se acopla con substratos endógenos (ácido glucurónico, acético o sulfúrico) que generan metabolitos más solubles en medios hídricos, facilitando de esta forma su excreción.

La fase III, que sería la fase patológica (Figura 1 y Figura 2), supone la generación de metabolitos reactivos (responsables de la lesión tóxica idiosincrática) en lugar del metabolito hidroxilado que aparecería durante las reacciones de biotransformación de la fase I controladas por el citocromo P-450. Ante la ausencia del citocromo o bien por la presencia de polimorfismo de los mismos se produce la inactivación del compuesto original (toxina) o la formación de metabolitos aberrantes (idiosincrasia metabólica). El resultado de todo este proceso es la aparición intracelular de radicales libres que se unen a proteínas, lípidos o ácidos nucleicos o inducen peroxidación lipídica. La lesión citotóxica culmina en la muerte celular por necrosis o apoptosis.

El efecto citotóxico también puede ser secundario al estrés oxidativo que se genera durante el metabolismo de las toxinas. En una minoría de casos el metabolito reactivo, forma complejos con proteínas o con el propio enzima microsomal que lo ha generado, y se comporta como un neoantíageno que actúa contra las células hepáticas originando así las reacciones idiosincrásicas inmunoalérgicas o por hipersensibilidad.

Epidemiología

La incidencia de HTID está aumentando en los últimos años debido a la introducción de nuevos productos farmacológicos y no farmacológicos en el mercado; dicho incremento está asociado al aumento de la esperanza de vida, la polimedicación y sobre todo al uso más frecuente de productos de herbolario. No obstante, su epidemiología sigue siendo ampliamente desconocida.

Se ha postulado que el desconocimiento de la incidencia real de esta patología es debido a varias causas: principalmente a que existen pocos estudios prospectivos y correctamente diseñados para estudiar el problema, la mayoría de los casos se toman de datos retrospectivos aislados (donde es común la infra-notificación de nuevos casos por la baja sospecha clínica) y, además, a la ausencia de marcadores hepatotóxicos específicos que ayudan en el diagnóstico. Se estima que los casos registrados de HTID no superan el 10% de los casos reales.

En España, este problema constituye el 14% de los casos de lesión hepática que ingresan en un hospital. Se ha descrito que los fármacos constituyen la principal causa de fallo hepático fulminante (FHF) tanto en Estados Unidos como en Europa. Así, el estudio del Acute Liver Failure Study Group (ALFSG), que valora los ingresos de pacientes con fracaso hepático, señala a los medicamentos como la causa más frecuente de fallo hepático agudo, por encima de los ingresos producidos por los virus de hepatitis A y B.

Actualmente, los fármacos que con mayor frecuencia producen reacciones hepatotóxicas idiosincrásicas son los antiinfecciosos (amoxicilina-clavulánico), incluyendo los antituberculosos (isoniazida), los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central (clorpromacina) y algunos tratamientos utilizados para enfermedades musculoesqueléticas (tacrina). Además, existe otro grupo de sustancias que están ganando terreno en la producción de hepatotoxicidad, como son las drogas de abuso como la cocaína, el éxtasis y los derivados anfetamínicos, así como también los productos de herbolario y los excipientes de algunos fármacos.

Clasificación

Se distingue entre 2 tipos de hepatotoxicidad inducida por drogas:

HTID intrínseca: es dosis dependiente, es predecible y reproducible. Es la forma menos frecuente. Se produce cuando ciertos fármacos con capacidad para ocasionar una lesión hepática intrínseca actúan directamente en el hepatocito, o a través de una toxina producida durante su metabolismo. El fármaco más característico de este grupo, que se relaciona con lesión hepática intrínseca es el paracetamol; otros ejemplos de hepatotoxicidad intrínseca son los relacionados con el ácido acetilsalicílico, la intoxicación por setas (amanita phaloides) y las alteraciones hepáticas producidas por productos industriales (tetracloruro de carbono).
HTID idiosincrática: es independiente de la dosis, se produce de forma impredecible y no es reproducible en animales de experimentación. Esta es la forma más común de HTID y se estima que ocurre en entre 1/10.000 a 1/100.000 exposiciones.

También puede clasificarse la HTID según la presencia de determinadas características histológicas, aunque en la práctica no se suelen realizar biopsias hepáticas para clasificar la mayoría de los casos. Además, es relativamente común encontrar varios hallazgos histológicos con diferentes tipos de lesión por drogas, incluyendo hepatitis, hepatitis autoinmune inducida por drogas, hiperplasia nodular regenerativa, colestasis, esteatosis blanda, esteatohepatitis, fibrosis, daño sinusoidal, formación de granuloma y síndrome de fuga del conducto biliar.

Factores de riesgo para HTID

La susceptibilidad individual al daño hepático farmacológico depende de factores tanto genéticos como adquiridos. Los factores de riesgo más comunes relacionados con las reacciones adversas hepáticas son: la carga genética, la edad, el sexo, los factores metabólicos y hormonales, el consumo de alcohol, el uso concomitante de otros medicamentos y la presencia de determinadas enfermedades subyacentes.

Factores genéticos. La genética es el factor de riesgo más importante en la hepatotoxicidad, ya que tiene una fuerte influencia en el metabolismo de los medicamentos y otras sustancias. Los factores genéticos determinan tanto la actividad de las vías de metabolización de fármacos y otras sustancias no farmacológicas, como la efectividad de los factores protectores del huésped (antioxidantes y la regulación de la respuesta inmunológica). Por ejemplo, existe una predisposición familiar documentada con halotano y la fenitoína, o se ha descrito que las alteraciones mitocondriales hereditarias representan un factor de riesgo para las reacciones adversas debidas a ácido valproico.

Los polimorfismos genéticos del citocromo P-450 y de otras enzimas hepáticas producen una variabilidad individual en el metabolismo de los fármacos que puede producir hepatotoxicidad. El ejemplo más característico es la asociación entre el déficit de CYP2D6 y la hepatotoxicidad secundaria a perhexilina y al tetrabamato; o el polimorfismo del CYP2E1 y la hepatotoxicidad por fármacos antituberculosos. La disminución de la capacidad de acetilación debido a la reducción del N-acetil transferasa tipo 2 (NAT2) o acetiladores lentos se ha relacionado con la toxicidad por sulfonamidas, hidralacina o isoniazida. Por último, se ha relacionado la reducción de la capacidad de glucuronización en pacientes con síndrome de Gilbert con la toxicidad por irinotecán.

Existe controversia al respecto de si las variaciones genéticas en moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA-II) determinan una predisposición a las reacciones adversas por su protagonismo en la respuesta inmunológica. Sin embargo, sí se ha observado una influencia genética del HLA-II en la lesión hepática colestásica o mixta, lo cual explica la producción de distintos tipos de lesión por un mismo fármaco. Dichos hallazgos sugieren que una parte importante de casos de hepatotoxicidad de tipo colestásico/mixto podría tener un origen inmunoalérgico determinado genéticamente. También parece existir una mayor predisposición de reacciones adversas hepáticas en individuos con antecedentes familiares de hepatotoxicidad inmunoalérgica y en pacientes con antecedentes personales de atopia, aunque estas afirmaciones están pendientes de un estudio más profundo.
Edad. Que el riesgo de hepatotoxicidad aumenta con la edad está siendo puesto en entredicho en los últimos años. Parece ser más evidente para fármacos como la isoniazida, el halotano o la nitrofurantoína y puede deberse a un conjunto de situaciones entre las que destaca una capacidad metabólica reducida, alteraciones en el flujo sanguíneo hepático y en la respuesta inmunitaria tisular, así como la disminución del aclaramiento renal y la polimedicación a la que están expuestas en mayor medida las personas de mayor edad. Además, la edad no solo influye en la incidencia sino también en el pronóstico de reacciones adversas, como puede apreciarse en la intoxicación por paracetamol, en la que ser mayor de 40 años es un factor de riesgo independiente para desarrollar fallo hepático fulminante y también mayor riesgo de mortalidad. Sin embargo, la toxicidad hepática inducida por aspirina (síndrome de Reye) y el ácido valproico son más frecuentes en niños.
Sexo. Se atribuye un mayor riesgo de hepatotoxicidad al sexo femenino, especialmente en algunas variedades como la hepatitis crónica o la toxicidad producida por determinados fármacos como el halotano, la alfa-metildopa, la tetraciclina, la nitrofurantoína y el diclofenaco. En cambio, la hepatotoxicidad por azatioprina parece ser más frecuente en el sexo masculino. En publicaciones recientes se ha determinado que no hay diferencias significativas en cuanto a la frecuencia de aparición de hepatotoxicidad entre ambos sexos, a excepción de un predominio del sexo masculino en edades avanzadas, y la mayor frecuencia en el sexo femenino en pacientes con fallo hepático fulminante.
Factores metabólicos y hormonales. Para algunos de estos factores, que incluyen la obesidad, la desnutrición, la gestación y el hipertiroidismo, se ha demostrado que aumentan el riesgo de hepatotoxicidad por algunos fármacos. Como ejemplo de ello se puede citar el aumento del riesgo de hepatotoxicidad por halotano y metotrexato en pacientes obesos y con otros factores relacionados con la esteatohepatitis no alcohólica. En cambio, la malnutrición aumenta el riesgo de intoxicación por paracetamol, en probable relación con la depleción de glutatión.
Alcohol. El consumo de este es potencialmente hepatotóxico al asociarse con metrotexato, isoniazida, halotano, cocaína y paracetamol. El mecanismo es complejo y puede deberse al agotamiento intracelular de glutatión y de la malnutrición que suele acompañar al alcoholismo crónico.
Fármacos. Interacciones entre fármacos pueden predisponer a eventos de hepatotoxicidad, tanto por inducción de determinadas isoenzimas (que aumentaría la tasa de producción de metabolitos reactivos) como por inhibición del mismo. Por ejemplo, así sucede en la asociación de isoniazida con rifampicina (mayor hepatotoxicidad) que con isoniazida sola.
Enfermedades asociadas. Existen algunas patologías que, asociadas, pueden aumentar el riesgo de hepatotoxicidad por fármacos. Por ejemplo, los pacientes con infección por VIH son más sensibles al efecto tóxico del timetroprim-sulfametoxazol y las sulfonamidas. De forma similar, los pacientes con artritis reumatoide presentan mayor riesgo de toxicidad por ácido acetilsalicílico y están más predispuestos a la hepatotoxicidad con salazopirina que los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

En términos generales, la presencia de enfermedad hepática subyacente no parece ser un factor de riesgo de hepatotoxicidad, excepto en determinados casos como el de uso de metrotexato en pacientes con hepatopatía alcohólica, el tratamiento con antirretrovirales y antituberculosos en pacientes con infección por VIH coinfectados con los virus de hepatitis B y/o C, la rifampicina como tratamiento del prurito en la cirrosis biliar primaria o el ibuprofeno en pacientes con hepatitis crónica C. En la actualidad, este es un tema controvertido, pero se acepta que un episodio de hepatotoxicidad será habitualmente de mayor gravedad en un paciente con enfermedad hepática de base, en especial si existe una disminución de la reserva funcional hepática.
Dosis. Algunos casos de hepatotoxicidad son dosis-dependiente: a mayor dosis, mayor riesgo (Tabla 1). El ejemplo típico es del paracetamol, que produce hepatotoxicidad utilizado a dosis supra-terapéuticas o en pacientes susceptible; en este caso, se puede plantear una reducción de la dosis del fármaco sin suspenderlo totalmente.

Manifestaciones clínicas

La HTID aguda generalmente tiene manifestaciones clínicas inespecíficas, con periodos de latencia que varían de un individuo a otro, pudiendo ser días o meses. La mayoría de pacientes son asintomáticos y únicamente presentan elevaciones variables de los índices bioquímicos hepáticos, incluidos los niveles enzimáticos de ALT (alanina aminotransferasa), AST (aspartato aminotransferasa), ALP (fosfatasa alcalina) y GGT (gamma-glutamil transferasa) en suero. Se han planteado clasificaciones de los fármacos según el tipo de lesión hepática que producen (Tabla 2), que conlleva la alteración de uno u otros parámetros bioquímicos en la analítica sanguínea.

Con una menor frecuencia, algunos pacientes presentan síntomas como fatiga, anorexia/hiporexia, aversión a los alimentos grasos y molestias epigástricas. Además, los pacientes con colestasis importante pueden tener ictericia, acolia, coluria y prurito. En ocasiones se pueden presentar manifestaciones alérgicas, como erupciones cutáneas, aumento de eosinófilos e incluso artralgias. Otros pacientes pueden desarrollar insuficiencia hepática subaguda.

La HTID crónica puede manifestarse clínicamente como hepatitis crónica, fibrosis hepática, cirrosis compensada o descompensada, hepatitis autoinmune o colestasis intrahepática crónica, entre otras. En algunos enfermos también pueden desarrollarse tumores hepáticos que podrían manifestarse de forma aguda con ascitis, ictericia y hepatomegalia.

Diagnóstico

El diagnóstico de la HTID se hace por exclusión ante una elevada sospecha tras realizar una correcta y exhaustiva historia clínica del paciente, puesto que no existe una prueba diagnóstica que sea indicador absoluto de esta patología. Así pues, se debe realizar un interrogatorio sistematizado al paciente, haciendo hincapié en los antecedentes de ingesta fármacos –bien hayan sido prescritos en consulta o tomados por automedicación–, drogas, compuestos de herbolario y otras terapias de medicina natural. En la historia clínica es importante documentar el riesgo de exposición en el núcleo familiar, además de indicar el tiempo trascurrido entre la administración/toma de dicho fármaco y el inicio de los signos y síntomas.

Se debe solicitar una analítica con perfil hepático, pruebas de coagulación y además estudios de imagen como una ecografía de la vía biliar, para descartar otras causas frecuentes de colestasis. Se han descrito llamativas alteraciones de hepatotoxicidad con el uso de nuevos fármacos en pacientes con factores de riesgo, especialmente 12 semanas antes de la aparición de manifestaciones clínicas, entre las que destacan la eosinofilia, los patrones de necrosis hepatocelular (ALT elevada) y colestasis (fosfatasa alcalina y bilirrubina total elevadas) en la analítica, con ausencia de lesión identificada en pruebas de imagen. Tales alteraciones nos pueden a orientar un diagnóstico precoz de la patología.

Finalmente, existen varias escalas que permiten valorar la probabilidad de HTID. Las más usadas y validadas son la CIOMS/RUCAM (Tabla 3), que presenta una especificidad y sensibilidad aproximadas del 86% y 89%, respectivamente. Dichas escalas incluyen criterios relacionados con el tiempo de aparición de síntomas tras la ingesta, etiologías diferentes, historia natural de la enfermedad en base a datos del hepatograma e información disponible sobre toxicidad de medicamentos, para estratificar al paciente según la probabilidad de padecer la enfermedad.

Estudios de imagen

Los pacientes con HTID aguda por lo general no presentan cambios hepáticos significativos en las imágenes (solo hepatomegalia leve), si bien aquellos con fallo hepático subagudo pueden tener volúmenes hepáticos disminuidos a medida que progresa la enfermedad. Por su parte, los pacientes con HTID crónica no suelen presentar dilatación de la vía biliar, pero algunos pueden tener alteraciones características de cirrosis, incluyendo esplenomegalia y diámetro interno agrandado de la vena porta. Por ello, los exámenes de imágenes de rutina que incluyen ecografía, TAC (tomografía axial computarizada) o resonancia magnética, así como la colangiopancreatografía retrógrada (CPRE), son de gran valor para distinguir la HTID colestásica de la obstrucción biliar causada por cálculos biliares o tumores malignos pancreáticos.

Hepatotoxicidad por productos de herbolario y dietéticos

Estos productos incluyen hierbas u otros productos vegetales, vitaminas y minerales. La incidencia de hepatotoxicidad por suplementos herbarios y dietéticos (HSHD) ha aumentado significativamente los últimos años (de Boer et al., 2014). Esto se debe a que no es fácil de diagnosticar, a menudo no se pregunta por su consumo en la historia clínica, por lo cual no se los relaciona con la aparición de ningún síntoma.

Existe pocos estudios realizados sobre el tema, y presentan además la limitación de que es difícil detectar las toxinas contenidas en una hierba o producto natural, a diferencia de los fármacos cuyas principios activos y excipientes están claramente definidos. Resulta, pues, muy complejo demostrar la relación de causalidad entre los componentes específicos de la hierba y la lesión hepática producida.

Además, el tiempo transcurrido entre la finalización de la ingesta del producto de herbolario y el desarrollo de los síntomas es a menudo largo.

Tratamiento

A pesar de que el descubrimiento de nuevos agentes, mecanismos y factores de riesgo involucrados en la hepatotoxicidad inducida por drogas (HTID) sigue avanzando, no ocurre lo mismo en el caso de la búsqueda de un tratamiento adecuado. La única terapia eficaz por el momento consiste en dejar de usar el medicamento antes de desarrollar insuficiencia hepática irreversible. Sin embargo, predecir cuándo se debe descontinuar el uso del fármaco es complicado, y la monitorización de los niveles plasmáticos de ALT es una estrategia ineficaz fuera de los ensayos clínicos.

El único antídoto específico para la hepatotoxicidad aguda sigue siendo la N-acetilcisteína para el envenenamiento por paracetamol, aunque está demostrado que puede ser beneficioso en algunos casos de HTID por otros fármacos. Los corticosteroides pueden ser efectivos cuando se asocia con clínica de hipersensibilidad autoinmune o sistémica. El ácido ursodesoxicólico, la silimarina y la glicirricina se han utilizado para tratar la hepatotoxicidad durante décadas, pero en la actualidad no se usan. El uso de lavados con ácidos biliares con colestiramina parece que podría ser útiles, en particular, para la toxicidad de leflunomida.

En la insuficiencia hepática aguda inducida por fármacos, el uso de sistemas de soporte hepático aún se está investigando en Estados Unidos y el trasplante de hígado de emergencia sigue siendo una opción limitada debido a su disponibilidad.

Información de la AEMPS sobre farmacovigilancia de medicamentos de uso humano

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) tiene como objetivo principal el de promover la notificación de sospechas de reacciones adversas a medicamentos entre los profesionales sanitarios y la ciudadanía. El SEFV-H está integrado por los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia y coordinado por la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la AEMPS (AEMPS). En conjunto, los integrantes del SEFV-H se encargan de evaluar y registrar en la base de datos común FEDRA (Farmacovigilancia Española Datos de las sospechas de las Reacciones Adversas) los efectos adversos que se sospecha que pueden ser debido a un medicamento. El análisis de esos datos permite identificar potenciales nuevos riesgos de los medicamentos o cambios en la gravedad o frecuencia de riesgos ya conocidos; señales que deben seguir investigándose por parte de las agencias reguladoras. Adicionalmente, la AEMPS colabora con la red europea de agencias de medicamentos para evaluar esta información de seguridad y los nuevos datos que se generan, actualizando, en su caso, las condiciones de autorización y la información sobre el medicamento.

En línea con su misión de publicar las sospechas de reacciones adversas notificadas con medicamentos de uso humano o acontecimientos adversos ocurridos después de la vacunación para cada principio activo de los medicamentos autorizados, la AEMPS ha dado a conocer el resumen de actividad del SEFV-H, correspondiente al año 2021.

En dicho año se registraron en un total de 81.447 notificaciones de sospechas de reacciones adversas a medicamentos o de acontecimientos adversos tras recibir una vacuna (tasa de notificación de 128 casos por cada 100.000 habitantes), de los cuales un 74,7% se notificaron directamente a los centros autonómicos del SEFV-H (un 99% fueron notificaciones espontáneas), un 25,1% a través de la industria farmacéutica (un 59% espontáneas) y un 0,2% procedieron de la revisión de la literatura científica. Esa cifra total supuso un incremento del 161% respecto a 2020, cuando se recogieron en FEDRA 31.176 notificaciones de eventos adversos. En cuanto a la gravedad, el 23% de los casos recibidos en el SEFV-H y el 30% de los comunicados a través de la industria farmacéutica fueron graves. La gran mayoría de notificaciones las hicieron los profesionales sanitarios, sobre todo, médicos (46%) y enfermeros (16%); las procedentes de la ciudadanía supusieron un 25% de los casos totales.

Hay que mencionar que un 29% de los casos notificados describían reacciones adversas (RAM) desconocidas para el medicamento sospechoso (según su ficha técnica), de las cuales graves eran un 13%. Dichos casos tienen gran valor para la generación de señales de seguridad susceptibles de una investigación exhaustiva.

Entre las características de los casos notificados, destaca una amplia proporción de notificaciones correspondientes a mujeres (72% vs. 28% en hombre) y, por grupos etarios, las referidas a pacientes adultos (84%), muy superiores a las de mayores de 65 años (13%), adolescentes (1,6%), niños (0,5%) y lactantes (0,3%). La edad generalmente está bien documentada, excepto para las notificaciones que se reciben a través de la industria farmacéutica. Por órganos y sistemas, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el año 2021 fueron las relacionadas con los trastornos generales (35.990), el sistema nervioso (21.854), el sistema musculoesquelético (15.800) y el tracto gastrointestinal (11.108).

La crisis sanitaria consecuencia de la pandemia por COVID-19 sigue siendo protagonista también en las tareas de farmacovigilancia, desde que se autorizara la primera vacuna e iniciara la campaña de vacunación en diciembre de 2020. Tal es así que las notificaciones de acontecimientos adversos notificados para las vacunas frente a la COVID-19 han supuesto el 67,7% del total de notificaciones registradas en 2021 (55.116 de las 81.447): casi 7 de cada 10 notificaciones registradas y evaluadas. Se debe recordar que, hasta el 31 de diciembre de 2021, se han administrado alrededor de 73 millones de dosis en España, lo que correspondería aproximadamente a 75 notificaciones por cada 100.000 dosis administradas. Así, España se posiciona como el sexto país de la Unión Europea que más notificaciones de acontecimientos adversos tras la administración de vacunas frente a COVID-19 ha enviado a la base de datos europea EudraVigilance.

Es comprensible que, en medicamentos que se están administrando a una gran población en un periodo corto de tiempo, y sobre los que hay una estrecha vigilancia, se identifiquen posibles nuevas reacciones adversas, que, por ser infrecuentes, no se pudieron detectar durante los amplios ensayos clínicos realizados; lo mismo ocurre para aquellas que pudieran aparecer de forma tardía tras la vacunación. Así, el SEFV-H ha contribuido a la identificación de importantes asuntos de seguridad, como han sido, entre otros, el síndrome de trombosis con trombocitopenia o el síndrome de Guillain-Barré para las vacunas de adenovirus (Vaxzevria y COVID-19 Vaccine Janssen).

Por último, la AEMPS reitera el agradecimiento a los profesionales sanitarios y la población general por el esfuerzo de notificar cualquier sospecha de reacción adversa a un medicamento y solicita la perseverancia en esa colaboración, a través de la notificación por dos vías principales: www.notificaRAM.es y cualquier otro medio puesto a disposición por su centro autonómico de farmacovigilancia (directorio disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/directorio-de-centros-autonomicos-del-sistema-espanol-de-medicamentos-de-uso-humano-sefv-h/).

Editorial

Queridos lectores,

Os traemos en estas páginas el último Panorama antes del parón estival. Echando la vista atrás, valoramos positivamente la notable intensidad en la agenda de temas sanitarios del ya concluido primer semestre de 2022, algunos de los cuales hemos ido destacando en estas líneas. En las últimas semanas, entre otros asuntos, se ha iniciado el proceso de regulación del cannabis medicinal como posible alternativa terapéutica en determinadas enfermedades. La futura legislación que, tras el dictamen de la AEMPS, se establezca en nuestro país será un hito innegable que arrojará luz sobre una cuestión de histórica controversia. La Farmacia jugará un papel fundamental en la accesibilidad de los pacientes a los posibles medicamentos que puedan autorizarse, para el que estamos sobradamente preparados.

En lo que va de año ha destacado sobremanera el gran ritmo de comercialización de nuevos principios activos, que se aproxima a la veintena, a un ritmo que puede superar el registro del ya prolífico 2021. La incorporación de nuevos medicamentos al arsenal terapéutico es siempre motivo de alegría, pues se dan pasos –a veces de gran relevancia– para un mejor tratamiento de enfermedades y la mejora de la vida de los pacientes. Algunos incluso reafirman su potencial curativo: véase el ejemplo de algunos medicamentos CAR-T en patologías oncohematológicas de tan difícil manejo, que ya se están acercando a su posicionamiento en primeras líneas de tratamiento. Pero, además de la investigación de nuevos principios activos, no debemos olvidar que el reposicionamiento de “viejos” fármacos contribuye indudablemente al progreso de la farmacoterapia. El innegable valor social, además del sanitario, del medicamento se refleja en el hecho de que ocupa actualmente el cuarto lugar en la lista de productos con mayor nivel de exportación en España.

Volvemos en septiembre, cuando recopilaremos todas las novedades farmacoterapéuticas que se incorporen en los próximos dos meses. Y esperamos poder aludir, para entonces, a la autorización de las vacunas frente a la COVID-19 adaptadas a las nuevas variantes virales (Moderna ya ha anunciado resultados positivos para sus candidatos), así como de la “vacuna española” de HIPRA, que marcarán la futura estrategia vacunal de cara al otoño-invierno. Será el momento también de la celebración del tan esperado –se pospuso por la pandemia– 22º Congreso Nacional y 80º Congreso Mundial de Farmacia en Sevilla, que se ha preparado con mucha ilusión por parte de la organización farmacéutica colegial, y que será un punto de encuentro de profesionales sanitarios, con ponencias y mesas de debate de alto nivel técnico y científico.

El presente número se abre con una interesante revisión sobre la actualidad de los medicamentos veterinarios y su papel en sanidad animal para el control de las zoonosis, clave en el enfoque One Health o Una Sola Salud. Se complementa con otro artículo de revisión sobre una enfermedad de alto impacto clínico: la hepatotoxicidad inducida por fármacos. En la evaluación de medicamentos de reciente comercialización, se abordan en las siguientes páginas las referentes a tres fármacos moderadamente innovadores: el monoclonal cemiplimab para tratar varios tipos de tumores sólidos, el anticorticosteroide osilodrostat frente al síndrome de Cushing endógeno, y el oligonucleótido antisentido volanesorsén frente al síndrome de quilomicronemia familiar.

Os deseamos un feliz verano y esperamos que disfrutéis de la lectura. Recibid un afectuoso saludo.

Se vislumbra la posibilidad de cambios en el tratamiento antirretroviral

La farmacoterapia actualmente disponible frente a la infección por VIH-1 ha permitido que los pacientes, con una enfermedad sin cura y que hace solo unas décadas veían limitada enormemente su expectativa y calidad de vida, puedan llevar a cabo una vida normal. A pesar de los avances introducidos, el tratamiento antirretroviral (TAR) no es curativo o erradicador ni está exento de problemas, entre otros la necesidad de una estricta adherencia (requiere la toma diaria de medicamentos por vía oral) o el alto riesgo de interacciones farmacológicas con otros tratamientos concomitantes. Por ello, además de las investigaciones sobre una posible vacuna, se siguen explorando nuevas vías de tratamiento.

Cabe destacar a este respecto la publicación de los resultados (Julg et al., 2022) de un pequeño estudio de fase 1 dividido en dos partes. Una primera con diseño monocéntrico, doble ciego, de escalada de dosis y controlado con placebo, que ha investigado la administración intravenosa del anticuerpo PGDM1400 específico frente al glicano-V2 del virus, solo o en combinación con el anticuerpo PGT121 específico frente al glicano-V3 en 24 adultos sin infección por VIH. La segunda parte consistió en un estudio abierto y multicéntrico, en que se administró concomitantemente a 5 adultos con infección por VIH no tratada una combinación de los dos anticuerpos anteriores junto a un tercer anticuerpo dirigido frente al sitio de unión a las células CD4, llamado VRC07-523LS. Sus resultados revelan que el novedoso anticuerpo PGDM1400 es seguro y bien tolerado hasta dosis de 30 mg/kg, cuando se administra solo y también combinado con PGT121 y VRC07-523LS. Una sola infusión intravenosa de cada uno de los tres anticuerpos (20 mg/kg) permitió reducir los niveles de ARN viral en plasma en los individuos virémicos hasta un máximo de 2,04·log10 copias/ml de media; sin embargo, se observó rebote de la viremia tras 20 días desde la administración. Cuando se analizaron in vitro las muestras de los virus resistentes, se verificó una resistencia entre parcial y completa a PGDM1400 y PGT121, pero conservaban susceptibilidad a VRC07-523LS.

Más recientes y prometedores son los datos obtenidos en otro estudio clínico con un diseño similar al ya descrito, en que se investigó el papel de la inmunización pasiva con dos anticuerpos neutralizantes VIH-específicos de amplio espectro, llamados 3BNC117 y 10-1074. En una primera parte aleatorizada, doble ciega y controlada por placebo, se incluyeron 14 pacientes con VIH que habían iniciado el TAR en la fase inicial de su infección. La administración de hasta 8 infusiones de la mezcla de anticuerpos en un periodo de 28 semanas tuvo una buena tolerabilidad (no se asociaron reacciones adversas graves), y permitió una completa supresión de la viremia durante un periodo de hasta 43 semanas tras la interrupción del tratamiento, habida cuenta de que no se detectaron variantes virales resistentes a los anticuerpos en el momento basal. Ninguno de los 7 pacientes del grupo experimental tuvo que reiniciar el TAR en las 28 semanas posteriores al tratamiento, frente a 6 de los 7 pacientes (87%) en el grupo placebo; la mediana del tiempo sin TAR fue de 39,6 semanas y 9,4 semanas, respectivamente. En una segunda parte abierta y de un solo brazo, que incluyó a 5 pacientes naïve al TAR con control virémico, se observó una potente supresión viral con la mezcla de anticuerpos, pero solo 2 participantes mantuvieron la supresión completa durante 42 semanas tras la infusión, mostrándose el tratamiento ineficaz en quienes tenían virus resistentes a uno o a ambos anticuerpos experimentales.

Estos hallazgos están en línea con la evidencia previamente disponible, que sugería que el tratamiento antiviral con anticuerpos monoclonales o duales se relaciona con escape viral, pero ponen de manifiesto el potencial de las asociaciones de amplio espectro de anticuerpos neutralizantes. Finalmente, cabe destacar que otro interesante trabajo (Nahmad et al., 2022) ha evidenciado que las técnicas de ingeniería genética pueden ya adaptarse para la modificación específica de células B en laboratorio –transfección por vectores adenoasociados–, que posteriormente puedan ser administradas in vivo para secretar grandes cantidades de anticuerpos neutralizantes específicamente dirigidos frente al VIH, lo cual acerca la plausibilidad de futuros tratamientos de inmunoterapia como alternativas terapéuticas con mejor régimen posológico –administraciones más espaciadas en el tiempo– para esta infección.

La lucha contra el cáncer de páncreas… ¿mediante la terapia génica?

El cáncer de páncreas –y, más concretamente, el adenocarcinoma ductal– es uno de los tumores con más difícil diagnóstico, peor pronóstico y menores opciones de tratamiento eficaces (es, por ejemplo, resistente a inmunoterapia). No son frecuentes las notificaciones de casos de éxito en su tratamiento, de modo que, aunque sea en fases preliminares de la investigación clínica, merece una reseña un trabajo publicado hace escasas semanas referente a un caso clínico individual.

Una paciente de 71 años de edad con un tumor pancreático que no respondía a otros tratamientos fue tratada con una infusión única de 16,2×109 células T autólogas que habían sido genéticamente modificadas para expresar dos receptores de células T restringidos para HLA-C*08:02 y diseñados para reconocer y unirse específicamente a la proteína mutante KRAS G12D, comúnmente expresada por el tumor pancreático. Cinco días antes de la infusión, la paciente recibió una sola inyección intravenosa de tocilizumab (600 mg) a fin de prevenir el síndrome de liberación de citocinas; también fue pretratada con ciclofosfamida y, a las 18 h posteriores a la infusión de las células T modificadas, se le administró por vía intravenosa una dosis elevada de interleucina-2 a fin de favorecer la expansión clonal de las células perfundidas.

Tras un mes de seguimiento, los análisis por tomografía axial computarizada demostraron una regresión de las metástasis pulmonares, con una respuesta parcial del 62% según los criterios de evaluación RECIST, versión 1.1. De modo interesante, los investigadores constataron una respuesta parcial del 72% mantenida al menos 6 meses. En ese momento, los análisis bioquímicos demostraron que las células modificadas representaban más del 2% del total de células T periféricas circulantes. Emerge, pues, la prometedora posibilidad de un tratamiento personalizado del cáncer de páncreas mediante terapia génica, a través de una técnica que recuerda en gran medida al fundamento de los medicamentos CAR-T que tan novedoso avance han supuesto en distintas patologías oncohematológicas.

El papel de los fármacos estimulantes en el tratamiento de la adicción a opioides

Se ha constatado con el paso del tiempo un mayor nivel de uso de psicoestimulantes entre los adictos a opioides (sobre todo, metanfetamina, cuyo uso ha crecido desde un 2% a un 13% en la década 2008-2017), quizás con el fin de combatir los efectos sedantes de algunos opiáceos potentes, como fentanilo. Además, el número de muertes por sobredosis en que se ha confirmado la implicación tanto de opioides como de estimulantes ha crecido sustancialmente en los últimos años, hecho que ha llevado a los expertos a considerar su co-ingesta como un factor muy relevante en la epidemia de abuso de opioides que se vive en el mundo desarrollado.

Los autores de otro reciente trabajo se plantearon analizar cuál sería la influencia de la prescripción de estimulantes en los pacientes con trastorno por uso de opioides (TUO) –la mayor carga de muertes prematuras y años de vida sana perdidos por discapacidad relacionada con las drogas– que estaban en tratamiento con buprenorfina. Hay indicios de que esa prescripción concomitante es relativamente frecuente en práctica clínica, pero son escasas las evidencias en su balance beneficio-riesgo.

Para ello desarrollaron un estudio de cohortes retrospectivo con un diseño de caso-cruce utilizando datos clínicos y administrativos extraídos de las bases de datos de dos aseguradoras médicas de EE.UU., extraídos para el periodo comprendido entre 2006 y 2016, y referentes a pacientes entre 12 y 64 años con diagnóstico de TUO para el cual tenían prescrito buprenorfina. Para su inclusión, los pacientes debían haber experimentado al menos una intoxicación relacionada con el fármaco (definida según los criterios de clasificación de enfermedades internacionalmente aceptados). Los investigadores evaluaron el número de días de prescripción de fármacos estimulantes; cabe recordar que algunos de ellos, como modafinilo, metanfetamina, dexanfetamina o metilfenidato, han sido usados e investigados para el trastorno por uso de cocaína.

Finalmente, se incluyeron en el estudio datos que totalizaban 13,78 millones de personas-días de tiempo de observación entre 22.946 individuos (edad media de 32,8 años, 50% hombres). Los días de tratamiento con estimulantes se asociaron con un 19% de incremento en la probabilidad de padecer una intoxicación relacionada con el fármaco (OR= 1,19; IC95% 1,06-1,34) en comparación con los días sin tratamiento. Por el contrario, los días de tratamiento con buprenorfina se asociaron con un descenso del 38% en esa probabilidad (OR= 0,62; IC95% 0,59-0,65). No se detectó una interacción significativa entre el uso de estimulantes y de buprenorfina. Además, los días de tratamiento con estimulantes se asociaron con una probabilidad menor de abandono del tratamiento con buprenorfina (OR= 0,64; IC95% 0,59-0,65), o sea, el uso de estimulantes se asocia con un 36% más de probabilidades de retención del tratamiento¹ y, por ende, de la exposición a buprenorfina y de su protección concomitante frente al abuso de opiodes.

En definitiva, a pesar de que el uso de fármacos estimulantes en personas adictas que están en tratamiento con buprenorfina se asocia con un ligero aumento del riesgo de intoxicación relacionada con fármacos, esto se compensa por su efecto sobre una mejor retención del tratamiento de deshabituación que, en consecuencia, protege frente a la sobredosis por opiáceos. Estos hallazgos serán importantes para que los médicos puedan valorar adecuadamente los riesgos y los potenciales beneficios de la prescripción simultánea de ambos tipos de fármacos en pacientes con trastorno por uso de opioides.

Cemiplimab (▼Libtayo®) en varios tipos de cáncer

Resumen

Cemiplimab es un nuevo anticuerpo monoclonal dirigido frente al receptor de muerte celular programada PD-1: bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2 expresados en células tumorales y/u otras del microentorno tumoral, de modo que potencia las respuestas antitumorales de células T. El medicamento ha recibido la autorización condicional para su uso en monoterapia por vía intravenosa para el tratamiento de pacientes adultos con: carcinoma cutáneo de células escamosas (CCE) metastásico o localmente avanzado no candidato para cirugía o radiación curativas; carcinoma basocelular (CBC) localmente avanzado o metastásico que ha progresado tras el uso de un inhibidor de la vía de señalización Hedgehog o en pacientes intolerantes a estos fármacos; y en primera línea de un carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado (no candidato a quimiorradiación definitiva) o metastásico que exprese PD-L1 ≥ 50% y sin mutaciones en EGFR, ALK o ROS1.

En un estudio de fase 2 abierto y de un solo brazo, cemiplimab indujo, tras una mediana de seguimiento de 8 meses, una tasa de respuesta objetiva del 41% en pacientes con CCE metastásico, tratados o no previamente. Esto se correlacionó con una mediana de supervivencia libre de progresión de 10,4 meses y una tasa de supervivencia global a los 12 meses del 76%. Su aprobación en CBC avanzado/metastásico se basó en los datos derivados de otro estudio de fase 2 con pacientes en recaída o refractariedad tras el uso de inhibidores de la vía Hedgehog o intolerantes a dichos fármacos: el nuevo tratamiento se asoció con una TRO del 29-32% tras seguimientos de entre 9 y 16 meses, si bien la mayoría eran respuestas parciales (25-26%). A la espera de resultados a largo plazo, no se puede concluir aún sobre el mantenimiento de la respuesta antitumoral y un aumento de supervivencia en pacientes con estos dos tipos de tumores cutáneos no melanoma. Su indicación en primera línea del CPNM avanzado o metastásico sin mutaciones oncogénicas (EGFR, ALK o ROS1) ha sido la mejor contrastada: un estudio pivotal de fase 3 con pacientes que sobreexpresan PD-L1 (≥ 50%) y no son candidatos a quimiorradiación probó que cemiplimab prolonga la mediana de supervivencia en casi 8 meses respecto a regímenes dobles de quimioterapia basada en platino (22,1 vs. 14,3), reduciendo en un 32% el riesgo de muerte, si bien la TRO se mantenía en niveles moderados (37% vs. 21%), con una duración inferior a 2 años.

En general, la eficacia clínica de cemiplimab es consistente en los distintos subgrupos de pacientes, independiente de factores como la edad, el estado de expresión de PD-L1 y los tratamientos previos. Por otra parte, su seguridad está en línea con lo conocido para otros anti-PD-1: tiene un perfil toxicológico importante pero manejable clínicamente, con una alta incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento (30-37% graves) que a menudo conlleva interrupciones (8%). Por su frecuencia y severidad destacan reacciones adversas como dolor musculoesquelético, fatiga, trastornos gastrointestinales y cutáneos, anemia e infecciones del tracto respiratorio. Además, sobresale la posibilidad de reacciones adversas inmunomediadas, pero también se carece de datos a largo plazo.

En definitiva, sin incorporar ninguna novedad en términos de mecanismo de acción (compartido con pembrolizumab y nivolumab), cemiplimab se incorpora como una nueva opción de inmunoterapia similar a otras ya disponibles para tres tipos de tumores sólidos avanzados/metastásicos, en pacientes con escasas opciones de tratamiento para los que sigue existiendo una necesidad de optimizar la farmacoterapia. Sea como fuere, no va a suponer una cura, sino que constituye un tratamiento sintomático paliativo dirigido a mejorar la calidad de vida y aumentar la supervivencia (no asegurado en los tumores cutáneos). Puesto que se recomienda su uso mantenido hasta toxicidad inaceptable o progresión de la patología, persisten incertidumbres en las limitaciones de la evidencia y se requieren más datos a largo plazo para extraer conclusiones sólidas.

Aspectos fisiopatológicos

Carcinoma cutáneo no melanoma

El cáncer o carcinoma de piel se divide en dos grandes tipos: melanoma y carcinoma cutáneo no melanoma (CCNM). Este último engloba fundamentalmente al carcinoma basocelular (CBC), también denominado epitelioma basocelular o basalioma, y al carcinoma de células escamosas (CCE), también llamado epidermoide o espinocelular. La alta incidencia de CCNM en relación con el resto de tumores y las dificultades en su cuantificación hace que no se incluyan en los diferentes registros oncológicos, por lo que se desconoce la incidencia exacta de sus subtipos.

El CBC constituye la forma más común de cáncer cutáneo maligno en los seres humanos, representando en torno al 75-80% de los tumores cutáneos diagnosticados, y se estima que el riesgo global de padecerlo a lo largo de la vida está entre un 28% y un 33%. Junto a él, el CCE invasivo sería el segundo tumor cutáneo en frecuencia¹ y representa algo menos del 20% de los diagnósticos. En conjunto, el CCNM ha experimentado un aumento persistente en las cifras de incidencia (en torno a un 3-8% anual desde 1960), que han adquirido proporciones epidémicas a pesar de los programas de educación sanitaria a nivel mundial.

En EE.UU., por ejemplo, se diagnostican al año más de 1,2 millones de casos de CBC (se traduce en tasas anuales entre 407 y 485 casos por 100.000 habitantes en los hombres y 212-253 en las mujeres) y una cifra inferior cercana a los 200.000 de casos de CCE (tasas anualizadas entre 81 y 136 nuevos casos para los hombres y 26-29 para mujeres). En España, la tasa de incidencia bruta global anualizada ha sido estimada en 113,1 nuevos casos/100.000 habitantes para el CBC y de 38,2 nuevos casos/100.000 para el CCE; no obstante, se han descrito notables diferencias de incidencia entre sexos (se presenta en un 50% más en hombres que en mujeres) y también por regiones, siendo, por ejemplo, superior el número de nuevos casos de CCNM en Madrid que en Granada (Tejera-Vaquerizo et al., 2016).

Sea como fuere, la no inclusión de estos tumores en registros hace muy probable su subestimación. El progresivo cambio demográfico con tendencia al envejecimiento en los países del “primer mundo” ya está conllevando a un aumento en la frecuencia de estos tipos de tumores debido a que el riesgo de desarrollarlo se incrementa con la esperanza de vida. Además de la edad, se han descrito otros factores de riesgo relacionados con el mayor impacto de CBC y CCE, destacando la mayor exposición recreativa al sol –sobre todo, a sus radiaciones ultravioleta B– y los cambios en el estilo de vida, pero también otros como la genética, el fenotipo de piel y la predisposición a tener nevus (lunares), la inmunosupresión, las radiaciones ionizantes, ciertos carcinógenos ambientales (hidrocarburos, aceites minerales, arsénico, etc.), la infección por virus del papiloma humano (VPH) o el tabaquismo.

Desde el punto de vista clínico, el CBC, debido a su capacidad de invasividad local, puede producir una morbilidad significativa, ya que la mayoría afecta a zonas visibles y funcionales. Sin embargo, la mortalidad del CCNM es atribuible fundamentalmente al CCE, el cual, aunque menos incidente, comporta un riesgo mucho mayor de metástasis a distancia.

Según se ha sugerido, el CBC surge², por lo general, en las zonas expuestas al sol, especialmente la cabeza y el cuello (es muy frecuente en la cara), y tiende a crecer lentamente. Aparece en forma de lesiones clínicas cuya forma de presentación depende del subtipo clínico e histológico: en forma de pápulas de aspecto perlado o nódulos (CBC nodular), en forma de placa eritematosa que recuerda a un eczema (CBC superficial) o en forma de una lesión semejante a una cicatriz (CBC esclerodermiforme). Es muy infrecuente que se propague a otras partes del cuerpo (metástasis), aunque si no se trata, podría extenderse a los tejidos próximos y llegar a afectar los huesos, dificultando entonces su tratamiento curativo. Incluso después del tratamiento, el CBC puede reaparecer en el mismo u otro lugar de la piel; de hecho, hasta la mitad de las personas diagnosticadas con CBC padecerán un nuevo cáncer de piel dentro de los siguientes 5 años.

También en las áreas del cuerpo expuestas al sol (cara, orejas, labios o dorso de manos) se manifiesta el CCE, que inicialmente toma la forma de una lesión elevada firme, levemente eritematosa, de bordes mal definidos y superficie lisa o escamosa; la lesión aumenta de diámetro progresivamente y puede, al cubrirse de un componente queratósico, dar lugar a un cuerno cutáneo, si bien otras veces aparece una úlcera de lecho friable y sucio, con la base indurada y los bordes sobreelevados, que adopta una morfología ulcerovegetante típica, fácilmente sangrante. A diferencia del CBC, el CCE suele asentarse sobre piel previamente alterada –regiones con precancerosis o cáncer in situ, cicatrices o úlceras crónicas– y suele afectar a las mucosas, siendo la forma de novo muy infrecuente. Algunas veces comienza como una queratosis actínica y, más raramente, se forman en la piel del área genital. Además de un mayor riesgo de recurrencia³, el CCE también tiene mayor capacidad metastatizante y mayor probabilidad de crecer hacia las capas más profundas de la piel. La presencia de adenopatías regionales puede ser indicativa de metástasis ganglionares, que se presuponen las causantes del aumento de las tasas de mortalidad.

Es preciso recordar que, por lo general, los tumores cutáneos no melanomas en estadios avanzados (localmente avanzado o metástasico) son relativamente poco frecuentes; sin embargo, en el caso del CCE, el riesgo es mayor (5-14%), aunque solo un 5% de los CCE localmente avanzados o metastásicos no son candidatos a cirugía o radioterapia.

Tanto en los casos de CBC como de CCE, en principio, los tumores localizados in situ pueden ser tratados con cirugía, por técnicas convencionales de extirpación o con técnicas que permitan obtener márgenes libres de tumor (por ejemplo, la cirugía micrográfica de Mohs), o bien con otros tratamientos locales, como escisión quirúrgica, crioterapia, electrocirugía y radioterapia. Para la mayoría de los casos de CCNM, la cirugía con márgenes de seguridad libres de tumor es el tratamiento de elección: permite, por ejemplo, obtener tasas de curación del CBC cercanas al 90% a los 5 años. Pero, si la histopatología confirma metástasis de los ganglios regionales, se lleva a cabo la disección ganglionar y terapia adyuvante con radioterapia.

En los casos de CBC de gran tamaño y localizado en áreas fotoexpuestas, se tiende a tratar con técnicas menos invasivas como la terapia fotodinámica, los inmunomoduladores, la quimioterapia tópica o sistémica, el imiquimod tópico, 5-fluorouracilo tópico, el interferón intralesional, la criocirugía o electrocoagulación, la radioterapia. En cambio, para los casos avanzados y metastásicos no hay un estándar de tratamiento, por las limitaciones de la evidencia disponible. Las recomendaciones para el tratamiento del CCE avanzado o metastásico (el CBC apenas hace metástasis) de las guías clínicas de mayor consenso⁴ incluyen la quimioterapia convencional y, particularmente, regímenes basados en cisplatino como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo o vindesina (y, a veces, docetaxel en CCE de cabeza y cuello), pese a que el riesgo de reacciones adversas al tratamiento es alto y su eficacia limitada, con respuestas de corta duración. También se valora el empleo de regímenes a base de interferón alfa y derivados del ácido retinoico, como la isotretinoína, e incluso se han empleado otros agentes antineoplásicos como la doxorrubicina, topotecán y etopósido, o el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) erlotinib.

Sea como fuere, el tratamiento farmacológico debe ser individualizado, de acuerdo con el tipo de tumor, las particularidades del paciente y la experiencia clínica, convenientemente acompañado, en su caso, de las intervenciones psicológicas y el tratamiento de soporte precoz, pues es frecuente que los pacientes con carcinomas cutáneos se vean afectados emocionalmente (miedo, ira, dolor, ansiedad, depresión, soledad, etc.) y requieran un abordaje multidisciplinar.

Otros agentes anticancerígenos específicos con autorización más reciente se pueden emplear en algunos pacientes con CBC o CCE avanzados y en líneas posteriores de tratamiento:

Cetuximab: anticuerpo monoclonal que inhibe la actividad del receptor del EGFR y ha sido autorizado para el tratamiento del CCE de cabeza y cuello irresecable o metastásico en combinación con radioterapia o quimioterapia basada en platino. Frente al empleo de quimioterapia sola, en los ensayos clínicos la combinación con cetuximab aumentó la mediana de supervivencia global de 14,9 a 24,4 meses (p= 0,018); asociado a quimioterapia basada en platino también aumentaba esa mediana hasta 10,1 meses (vs. 7,4 meses con quimioterapia; p= 0,036). Las mejores respuestas se conseguían en aquellos pacientes con sobreexpresión tumoral de EGFR, así como con la ausencia de mutaciones en el gen RAS.
Más recientemente, se comercializaron en similares indicaciones nivolumab y pembrolizumab, dos anticuerpos monoclonales producidos mediante tecnología de ADN recombinante que son capaces de unirse y antagonizar al receptor de muerte programada 1 (PD-1) situado en la superficie de linfocitos T. Con esa unión, impiden la inhibición de la respuesta antitumoral de linfocitos T por parte de las moléculas PD-L1 y PD-L2 expresadas en la superficie de la célula tumoral, de forma que ejercen un efecto potenciador de dicha respuesta. Han sido autorizados en monoterapia tras el progreso de la enfermedad durante o después de un tratamiento de quimioterapia.
En los casos de CBC metastásico (excepcional) y localmente avanzado no candidatos a cirugía o radioterapia, pueden emplearse los inhibidores selectivos de la vía Hedgehog (Hh): vismodegib y sonidegib. Estos fármacos activos por vía oral impiden –mediante la unión a la proteína transmembrana Smoothened (SMO)– la activación y la localización nuclear de los factores de transcripción de oncogenes asociados a glioma y de los genes diana Hedgehog, involucrados en la proliferación, supervivencia y diferenciación celular. Vismodegib ha demostrado tasas de respuesta del 48% y 33%, con una duración media de 9,5 y 7,6 meses, en pacientes con enfermedad localmente avanzada y metastásica, respectivamente; casi todos los pacientes experimentan al menos un efecto adverso (espasmos musculares, alopecia, pérdida del gusto, pérdida de peso, pérdida de apetito, fatiga, náuseas o diarrea). Sonidegib induce tasas de respuesta similares o algo menores (25% y 32%, respectivamente) con efectos adversos semejantes, además de elevaciones en las enzimas creatina cinasa y lipasa. Una de las principales desventajas del tratamiento con estos fármacos es el desarrollo de resistencia tumoral a partir de mutaciones en los diferentes genes de la vía Hh (ligando Hh, receptor Patched y receptor de señal Smo).

Cáncer de pulmón no microcítico

El término cáncer de pulmón hace referencia a aquél provocado por células malignas derivadas de las vías respiratorias o del parénquima pulmonar, en su inmensa mayoría a partir de células epiteliales (carcinomas). Como en el caso del cáncer de piel, se divide en distintos tipos en función del tamaño y la apariencia histopatológica de las células malignas. Según la estirpe celular de que provienen, se distingue entre: i) cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico (CPM), cuando se originan en las células del sistema neuroendocrino, es minoritario y suele representar menos del 20% de todos los casos de cáncer de pulmón; ii) cáncer de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (CPNM), si el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, supone más del 80-85% de los casos, y se diferencia a su vez en 3 subtipos: adenocarcinomas (37-47%), carcinoma epidermoide o de células escamosas (25-32%) y carcinoma de células grandes (10-18%). En raras ocasiones los cánceres de pulmón tienen características de los dos tipos celulares (cánceres mixtos).

Tal distinción responde no solo a criterios histológicos sino a un comportamiento clínico sustancialmente diferente de ambas entidades. El CPM es el tumor pulmonar de crecimiento más rápido y de aparición de metástasis más precoces, mientras que dentro del CPNM hay heterogeneidad en cuanto a la evolución y manifestaciones, desde un crecimiento más lento en los tumores de células escamosas bien diferenciadas hasta una mayor rapidez de progresión en los tumores de células grandes pobremente diferenciado (tienden a metastatizar pronto).

Entre las manifestaciones iniciales, la tos –puede ser seca, aumentar en frecuencia respecto a la situación basal o presentar un cambio en sus características– es el síntoma inicial más frecuente en la presentación del cáncer de pulmón (30-55%); no obstante, hasta en un tercio de los casos la hemoptisis o expectoración de sangre es el único síntoma (15-30%). La disnea aparece en el 10-30% de los casos y puede deberse a la compresión extrínseca o la obstrucción tumoral de un bronquio principal o de la tráquea. Entre las manifestaciones debidas a la diseminación intratorácica del cáncer pulmonar destacan el dolor torácico por invasión de las estructuras de la pared torácica (20% al inicio, pero en hasta > 50% en algún momento de la evolución), y el derrame pleural (8-15% de los casos). Las debidas a las metástasis a distancia son menos frecuentes como forma de presentación (30%), siendo las localizaciones más comunes de éstas el cerebro (60%), los huesos (25%, especialmente en columna vertebral, pelvis, costillas y fémures), el hígado (10-25%, silente hasta fases avanzadas) y las glándulas suprarrenales (25-45%, clínicamente silentes).

En global, el cáncer de pulmón es actualmente el segundo tumor más incidente y la primera causa de muerte por cáncer en el mundo y en Europa: provoca más fallecimientos que los tumores de mama, colon y próstata juntos. Según cifras de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM, 2022), en 2020 se confirmaron más de 2,2 millones de nuevos casos (el 12% del total de cánceres) y casi 1,8 millones de muertes a nivel mundial (el 18% del total). Esa alta mortalidad hace que en términos de prevalencia no sea el tumor líder: en 2020 fue el 4º tipo tumoral más prevalente en todo el mundo tras el de mama, próstata y colon, con una prevalencia a 5 años de 2,6 millones de pacientes de todas las edades. Si bien desde 2012 se ha producido un descenso en el número total de casos diagnosticados al año, cabe destacar que la incidencia ha aumentado entre las mujeres, que representan ahora casi la mitad de los nuevos casos. Se estima que en España se diagnosticarán durante el año 2022 casi 31.000 nuevos casos de cáncer de pulmón, solo por detrás de los casos de cáncer colorrectal y de mama, y que afectarán mayoritariamente a hombres (en nuestro país aún se mantiene en un ratio 3:1 a favor de los varones).

La edad media de aparición del cáncer de pulmón oscila entre los 55 y 75 años, siendo el tabaco –la exposición a su humo– el principal factor de riesgo asociado, responsable de más de 7 de cada 10 muertes por cáncer de pulmón. Desde el punto de vista clínico, se trata de una neoplasia que limita notablemente la esperanza de vida, en mayor o menor medida según el estadio de extensión y el tipo histológico. La supervivencia⁵ es muy baja debida fundamentalmente a que en una amplia mayoría de casos su diagnóstico se realiza cuando el paciente ya presenta síntomas y en estadios avanzados y metastásicos, lo que impide la aplicación de técnicas quirúrgicas con intención curativa.

En cuanto al tratamiento, en los estadios iniciales del CPNM se opta por la resección quirúrgica (único tratamiento potencialmente curativo), pero, cuando esta no es viable en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico –estadios IIIB y IV–, clásicamente se ha recurrido a combinaciones de fármacos quimioterápicos de acción sistémica, tales como asociaciones de fármacos derivados de platino con otros como pemetrexed, gemcitabina, vinorelbina, paclitaxel o docetaxel, con o sin bevacizumab. En concreto, suele hacerse una quimiorradiación concurrente con intención curativa, consistente en un esquema de quimioterapia basada en 2-4 ciclos de doblete a base de complejos con platino⁶ (fundamentalmente cisplatino, carboplatino y oxaliplatino) y radioterapia con 60 Gy de dosis total de radiación administrada en fracciones de 1,8-2 Gy/diario distribuida en 30-33 sesiones; este régimen se ha mantenido sin cambios durante las últimas 2 décadas. Cuando no es posible, la quimioterapia secuencial seguida de radioterapia definitiva puede ser una alternativa válida. Todo ello con el fin de aumentar la supervivencia global (SG), reducir la sintomatología asociada al proceso y mejorar la calidad de vida de los pacientes, que son los objetivos terapéuticos en este contexto de CPNM incurable. Se ha probado que otras opciones, como la quimioterapia neoadyuvante de inducción adicional o de consolidación posterior a la quimiorradiación, no mejoran los resultados de SG.

Las citadas estrategias pueden lograr el control inicial de la enfermedad, debiendo hacerse posteriormente un seguimiento activo a fin de controlar la progresión tumoral. Una gran mayoría (> 50%) de los pacientes con tumores avanzados⁷ progresan y desarrollan metástasis a distancia, con frecuencia cerebrales, y hasta el 40% puede experimentar una recurrencia local. En caso de progresión, la 2ª línea estándar de quimioterapia del CPNM avanzado puede consistir en monoterapia con taxanos como el paclitaxel y el docetaxel, o con pemetrexed (que aporta tasas de respuesta < 10% y medianas de 3 meses para la SLP y de 8 meses para la SG). Otros fármacos antineoplásicos utilizados en 2ª línea son la gemcitabina y la vinorelbina. En general, la asociación de 2, 3 o 4 fármacos quimioterápicos ha demostrado tener una eficacia superior a la monoterapia; en las pautas con 3 fármacos se recomienda que, además de contener platino, se incluya paclitaxel.

En todo caso, el adecuado manejo de estos pacientes requiere una personalización del tratamiento que, además de la clasificación histológica y las características y preferencias del paciente, considere la caracterización molecular de la lesión tumoral, dado que en la última década ciertos factores biológicos –marcadores tumorales– han adquirido gran significado pronóstico, llegando a constituir una medida indirecta tanto de la agresividad de la neoplasia como de la respuesta terapéutica.

En este sentido, se detectan mutaciones en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en aproximadamente el 10-15% de los pacientes de raza caucásica con adenocarcinoma de pulmón; mutaciones activadoras o translocaciones del gen que codifica la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) en el 2-7% del total de casos de CPNM; o mutaciones en el gen ROS1 en un 1-2% de los pacientes. Estos avances del conocimiento han permitido disponer de fármacos específicos de acción dirigida para realizar un tratamiento individualizado: actúan como inhibidores de tirosina cinasa del EGFR o como inhibidores de ALK o de ROS1; han permitido que pacientes con tumores metastásicos superen el año de supervivencia. Actualmente se dispone en España de varios agentes dirigidos que constituyen la primera línea de tratamiento en pacientes con CPNM que presente determinados marcadores: en concreto, 4 inhibidores de EGFR (afatinib, erlotinib, gefitinib y osimertinib) y otros 5 que inhiben específicamente formas mutantes de ALK (alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib y lorlatinib); también tienen esa indicación la combinación de trametinib/dabrafenib (inhibidores de MEK y BRAF, respectivamente) y el nindetanib (inhibidor de múltiples tirosina cinasas). Conviene subrayar que, en los pacientes con reordenamiento de ALK el tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa EGFR no es eficaz.

Además de estos grupos de fármacos de síntesis química, la inmunoterapia⁸ juega un papel importante en la mejora de la supervivencia de pacientes con CPNM. De hecho, uno de los mayores avances en este campo ha sido el desarrollo en la última década de fármacos biológicos capaces de modificar el equilibrio de actividad/supresión inmunitaria para aumentar la respuesta antitumoral inmunitaria. Estos son los anticuerpos monoclonales que bloquean los puntos de control inmunitario (inmune checkpoints), representados en el CPNM por el receptor de muerte programada y su ligando PD-1/PD-L1: atezolizumab, nivolumab y pembrolizumab. A diferencia nivolumab y pembrolizumab, que son anticuerpos dirigidos contra el receptor PD-1, el atezolizumab es un anticuerpo dirigido contra el ligando (PD-L1) de dicho receptor, como también lo son los más anticuerpos avelumab y durvaumab (autorizados en diferentes indicaciones oncológicas).

Estos constituyen una alternativa de tratamiento para pacientes pretratados cuyo tumor exprese fuertemente PD-L1, e incluso han probado en ensayos clínicos su potencial en primeras líneas de tratamiento en pacientes sin contraindicaciones para la inmunoterapia (por ejemplo, enfermedades autoinmunes o trasplantados), como así recogen ya algunas de las principales guías clínicas. Así, por ejemplo, el estudio de fase 3 KEYNOTE-024 incluyó a 500 pacientes naïve con CPNM avanzado y expresión de PD-L1 ≥ 50% (en ausencia de mutaciones de EGFR o ALK), de los cuales 305 fueron aleatorizados a recibir pembrolizumab (300 mg/3 semanas) o 4-6 ciclos de quimioterapia estándar basada en dobletes de platino. Todas las medidas de eficacia favorecieron a pembrolizumab: mejoró la tasa de respuesta objetiva (56% vs. 28%) y prolongó la SLP (HR= 0,5; p< 0,001) y la SG (HR= 0,6; p= 0,005).

Actualmente, en aquellos pacientes con buen estado funcional con sobreexpresión de PD-L1 (≥ 50%), con independencia de su histología escamosa o no, el tratamiento de elección es pembrolizumab en monoterapia.Si se desconoce el grado de expresión de PD-L1 o es menor del 50%, se dispone de esquemas que combinan pembrolizumab o atezolizumab con quimioterapia basada en platino, que se consideran preferentes a la quimioterapia. Nivolumab con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia podría ser una alternativa terapéutica a las anteriores.

Acción y mecanismo

Cemiplimab es un anticuerpo monoclonal humano que se dirige específicamente y se une al receptor de muerte celular programada-1 o PD-1 (programmed cell death 1) y bloquea su interacción con sus ligandos PD-L1 y PD-L2, de modo que potencia las respuestas antitumorales de células T. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado en monoterapia por vía intravenosa para el tratamiento de pacientes adultos con uno de los siguientes tipos de tumores: carcinoma cutáneo de células escamosas metastásico o localmente avanzado no candidato para cirugía o radiación curativas, carcinoma basocelular localmente avanzado o metastásico que ha progresado tras el uso de un inhibidor de la vía de señalización Hedgehog o en pacientes intolerantes a estos fármacos, y en primera línea de un carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado (no candidato a quimiorradiación definitiva) o metastásico que exprese PD-L1 ≥ 50% y sin mutaciones en EGFR, ALK o ROS1.

El receptor PD-1 está presente en la superficie de los linfocitos T y sobre él actúan sus ligandos naturales PD-L1 y PD-L2, expresados tanto en células presentadoras de antígenos (CPAs) como en células tumorales y/u otras células del microentorno tumoral. Esa interacción regula negativamente la actividad de los linfocitos T, particularmente en los efectos relacionados con el control de su respuesta inmunitaria: inhibe la proliferación de los linfocitos T, su secreción de citocinas y su actividad citotóxica. Se comprende, por tanto, que el bloqueo del receptor PD-1 por cemiplimab (impide la unión de PD-L1 y PD-L2) potencia las respuestas de los linfocitos T, incluyendo sus efectos antitumorales.

Es preciso tener en cuenta que el balance de la inmunidad mediada por las células T es determinante en el control de enfermedades infecciosas y del cáncer, pero también en el desarrollo de tolerancia inmunológica a los antígenos propios (a través de las CPAs). Así, la inducción y el mantenimiento de la tolerancia mediada por células T a través de la vía PD-1/PD-L limita la respuesta de subpoblaciones de células T efectoras para evitar daño tisular como resultado de una mayor actividad de la inmunidad. Las modificaciones en la interacción de PD-1 con sus ligandos son utilizadas como un mecanismo de escape inmunológico por las células tumorales, facilitando la progresión del cáncer; e incluso ciertos microorganismos pueden alterar esta vía dando como resultado el desarrollo y la progresión de las infecciones crónicas.

Aspectos moleculares

Cemiplimab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 completamente humano que se produce en cultivo en suspensión de células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante. Se trata de un heterotrámero formado por dos cadenas pesadas unidas covalentemente por puentes disulfuro entre sí, y cada una de ellas también enlazada por puentes disulfuro a una cadena ligera de tipo kappa. Se establecen un total de 16 puentes disulfuro en la molécula, y en ausencia de N-glicosilación, el anticuerpo tiene un peso molecular de 143,6 kDa, teniendo en consideración la eliminación del residuo de lisina en posición 444 del extremo terminal de cada cadena pesada. Las regiones determinantes de complementariedad (CDR) en las cadenas pesadas y en los dominios variables de las cadenas ligeras se combinan entre sí para formar los sitios de unión de cemiplimab a su diana PD-1.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad de cemiplimab en sus indicaciones y dosis autorizadas (350 mg cada 3 semanas por vía intravenosa hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable) han sido adecuadamente contrastadas en tres estudios pivotales de fase 2 o 3.

Carcinoma de células escamosas

Los datos clínicos fundamentales proceden de un ensayo de fase 2 (estudio 1540), de un solo brazo, con diseño abierto y multicéntrico, que incluyó un total de 193 pacientes con confirmación histológica de CCE ganglionar (CCE avanzado; n= 78) o a distancia (CCE metastásico; n= 78), en quienes no estaba indicada la cirugía o la radiación con intención curativas; fueron divididos en 3 cohortes según tipo tumoral y pauta de tratamiento con cemiplimab. El estudio incluyó, además, pacientes con otros tumores sólidos, pero excluyó pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune o trasplante de órganos e inmunosupresión farmacológica, de neumonitis, de tratamiento previo con agentes anti-PD-1/PD-L1, con infección activa o metástasis cerebrales, o con mal estado funcional (puntuación ECOG ≥ 2).

Entre las características demográficas basales de los pacientes sobresalen la avanzada edad, con una mediana de 72 años (40% con ≥ 75 años y 34% entre 65 y 74 años), una mayoría de varones (83%) y de raza banca (97%); todos tenían buen estado funcional, con puntuación ECOG de 0 (45%) o 1 puntos (55%). Un tercio de los pacientes había recibido previamente al menos 1 tratamiento antitumoral sistémico, dos tercios habían recibido radioterapia y el 90% había sido sometido a cirugía; el 77% tenía metástasis a distancia.

Las evaluaciones de la respuesta del tumor se realizaron cada 8 o 9 semanas y se consideró como variable principal de eficacia la tasa de respuesta objetiva (TRO) según revisión central independiente (en base a criterios radiológicos RECIST 1.1 y/o criterios de fotografía médica digital de la OMS); si los pacientes con enfermedad localmente avanzada mostraban respuesta adecuada al tratamiento, se permitía una cirugía curativa. Entre las variables secundarias se consideraron la duración de la respuesta (DR), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG), así como el impacto en la calidad de vida según el cuestionario validado EORTC QLQ-C30.

Los principales resultados de eficacia obtenidos con el fármaco en la población por intención de tratar se muestran en la Tabla 1 (Midgen et al., 2020; Rischin et al., 2020). Con una mediana combinada de seguimiento de 9,4 meses, se observó que el tiempo hasta la respuesta fue similar en todas las cohortes: en torno a 2 meses. Durante el tratamiento, se permitió la interrupción y reducción de la dosis de cemiplimab, pudiendo reanudarse su administración tras progresión de la enfermedad si el paciente aún cumplía los criterios de elegibilidad (por ejemplo, esperanza de vida > 3 meses, lesión medible de > 10 mm y funcionalidad renal y hepática adecuadas).
Cabe destacar que se verificó una actividad clínica para el fármaco con independencia del grado de expresión de PD-L1 por las células tumorales. Un análisis post-hoc en 75 pacientes con muestras de tejido disponibles sugirió que la TRO no difería sustancialmente entre pacientes con tumores metastásicos con nivel de expresión de PD-L1 < 1% en comparación con pacientes con PD-L1 ≥ 1%. Los estudios retrospectivos de expresión de PD-L1 y carga mutacional tumoral no permiten encontrar subgrupos de pacientes que se beneficien en mayor medida, por lo que el tratamiento no se debe guiar por este factor, sino basarse en parámetros clínicos y patológicos. La eficacia del fármaco también fue independiente de los antecedentes de radioterapia y de quimioterapia.

Carcinoma basocelular

Por otra parte, la demostración de eficacia de cemiplimab frente a CBC se basó en otro ensayo clínico de fase 2 (estudio 1620), con diseño abierto, no aleatorizado, multinacional y multicéntrico, que incluyó un total de 119 pacientes adultos con diagnóstico de CBC localmente avanzado (n= 84) o metastásico (n= 35) que habían progresado tras un tratamiento con inhibidores de la vía Hedgehog, no tenían mejor respuesta que enfermedad estable tras 9 meses de terapia o eran intolerantes a estos fármacos. La administración del nuevo fármaco (350 mg/3 semanas) se mantuvo hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o por un periodo máximo de 93 semanas.

Los criterios de exclusión y las variables de eficacia fueron muy similares a los previamente comentados para el estudio pivotal en cáncer de células escamosas. Si bien todos los pacientes habían recibido algún tratamiento previo con un inhibidor de la vía Hedgehog, solo un 11% había sido tratados con vismodegib y sonidegib en líneas de tratamiento diferentes. Las características demográficas y clínicas basales de los pacientes, aunque parecidas, mostraron algunas diferencias entre las dos cohortes de tratamiento (pacientes con tumor localmente avanzado vs. metastásico). Los resultados de eficacia, mostrados en la Tabla 2 junto a las características de los pacientes, proceden de las evaluaciones clínicas realizadas cada 9-12 semanas y reflejan una interesante eficacia de cemiplimab en casos de carcinoma basocelular avanzado. De nuevo, el beneficio clínico no fue dependiente del nivel de expresión de PD-L1.

Cáncer de pulmón no microcítico

La indicación de cemiplimab en primera línea de CPNM se justifica por los resultados de un ensayo pivotal de fase 3 (estudio EMPOWER-Lung 1), con diseño abierto, randomizado, multicéntrico y multinacional (138 centros en 24 países) y controlado por comparador activo, que aleatorizó (1:1) a un total de 710 pacientes adultos con confirmación diagnóstica de tumor metastásico o localmente avanzado difíciles de tratar –por no ser candidatos a quimiorradiación definitiva– y que no habían recibido tratamiento sistémico para su patología avanzada (sí quimioterapia con anterioridad, tras la que habían progresado). Con una estratificación según histología escamosa o no escamosa del CPNM, fueron asignados al azar a recibir el nuevo fármaco durante un máximo de 108 semanas o un régimen doble de quimioterapia estándar basado en complejos de platino a elección del investigador.⁹

Para su inclusión, los pacientes debían de tener una esperanza de vida prevista de al menos 3 meses, adecuada funcionalidad orgánica y podían presentar metástasis cerebrales (se permitió su tratamiento específico durante el estudio); y se debía probar que más de la mitad de las células tumorales expresaban PD-L1 (≥ 50%) en un test validado. En cambio, se excluyeron pacientes no fumadores, con alteraciones genómicas en EGFR, ALK o ROS1, mal estado funcional (ECOG ≥ 2), inmunodeprimidos, con infecciones no controladas o con antecedentes de enfermedad autoinmune que requería tratamiento. Habida cuenta de lo anterior, las características demográficas basales más destacadas fueron: mediana de edad de 63 años (45% tenían ≥ 65 años), 85% eran hombres, 86% de raza blanca, todos con puntuación funcional ECOG de 0 (27%) o 1 puntos (73%); con respecto al tumor, un 12% tenía antecedentes de metástasis cerebral, un 16% presentaba enfermedad localmente avanzada y un 84% metastásica, un 44% tenía histología escamosa y un 56% no escamosa.

La evaluación clínica se realizó cada 9 semanas, considerando como variables principales de eficacia la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) según revisión por un comité central independiente. Con una mediana de seguimiento de 13,1 meses en ambos brazos, la monoterapia con cemiplimab, que se mantuvo hasta progresión de la enfermedad –según criterios RECIST 1.1– o toxicidad inaceptable, probó una superioridad estadísticamente significativa en supervivencia sobre la quimioterapia estándar (Tabla 3). Es preciso destacar que a aquellos pacientes cuya enfermedad empeoró durante el estudio se les permitió cambiar su tratamiento: los asignados al brazo de quimioterapia pudieron pasar a cemiplimab, mientras que los asignados inicialmente a cemiplimab pudieron continuar dicho tratamiento y añadir 4 ciclos de quimioterapia.

En 2020 el ensayo se detuvo anticipadamente debido a una mejora significativa en la SG. El beneficio con el fármaco parece mantenerse en todos los subgrupos analizados, con independencia del subtipo histológico tumoral. Un análisis exploratorio sugirió que una mayor expresión de PD-L1 (siempre de al menos el 50%) se correlaciona con mejores resultados clínicos.

Por último, la seguridad de cemiplimab ha sido bien caracterizada en base a los datos clínicos derivados de 816 pacientes con tumores sólidos avanzados que recibieron el nuevo fármaco a la dosis aprobada en 4 estudios, con una mediana global de exposición al tratamiento de 31 semanas. Como podría ser esperable para un agente inmunoterápico anti-PD-1, su perfil toxicológico es importante: casi todos los pacientes tratados (90-100%) notifican algún evento adverso, una amplia mayoría (> 70%) relacionados con el propio tratamiento. Además, esos eventos adversos fueron graves (grado ≥ 3) en casi uno de cada tras pacientes (30-37%), lo que conduce a una tasa no desdeñable de interrupciones permanentes del tratamiento (hasta el 8%).

Las reacciones adversas más incidentes con el nuevo fármaco han sido dolor musculoesquelético (30%), fatiga (28%), alteraciones cutáneas –erupción (23%) y prurito (13%)–, anemia (13%), infecciones del tracto respiratorio superior (11%) y neumonía, y trastornos gastrointestinales, como náuseas (12%), diarrea (17%) y estreñimiento (11%); estas son también las que con mayor frecuencia se notifican como graves, sobre todo la anemia (3,4%) y la neumonía (4,8%). Cuando se comparó su uso con quimioterapia en pacientes con CPNM, la incidencia de estos eventos adversos –y de los casos graves– fue menor con cemiplimab.

Adicionalmente, es preciso subrayar la posibilidad de que con el tratamiento con cemiplimab se produzcan reacciones adversas inmunomediadas (22%), incluidas algunas graves (6,5%); si bien son manejables con modificaciones de la pauta posológica o el uso de corticoides y otros fármacos específicos, en ocasiones son causa de abandono del tratamiento (4%). Entre ellas destacan por su frecuencia las reacciones tiroideas –hipotiroidismo (7,5%) e hipertiroidismo (3%)–, neumonitis (3%), hepatitis (2%), colitis (2,2%) y reacciones adversas cutáneas inmunomediadas (1,6%). La inmunogenicidad del fármaco es baja (2% de pacientes con anticuerpos anti-fármaco) y no parece que afecte a su farmacodinamia clínica.

Aspectos innovadores

Cemiplimab es un anticuerpo monoclonal humano que se dirige específicamente y se une al receptor de muerte celular programada-1 (PD-1) presente en la superficie de los linfocitos T y bloquea su interacción con sus ligandos PD-L1 y PD-L2, expresados en células presentadoras de antígenos, en células tumorales y/u otras células del microentorno tumoral. Dado que esa interacción regula a la baja la proliferación, secreción de citocinas y citotoxicidad de los linfocitos T, se comprende que su bloqueo con el uso de cemiplimab potencia las respuestas antitumorales de células T.

Aunque con limitaciones en la evidencia (por ejemplo, el uso de variables distintas a la supervivencia), su autorización se ha sustentado en los datos de tres estudios clínicos pivotales, dos de fase 2 no controlados y uno comparativo de fase 3. Así, el medicamento ha recibido la autorización condicional para su uso por vía intravenosa en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con uno de los siguientes tipos de tumores sólidos: carcinoma cutáneo de células escamosas (CCE) metastásico o localmente avanzado no candidato para cirugía o radiación curativas, carcinoma basocelular (CBC) localmente avanzado o metastásico que ha progresado tras el uso de un inhibidor de la vía de señalización Hedgehog o en pacientes intolerantes a estos fármacos, y en primera línea de un carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado (no candidato a quimiorradiación definitiva) o metastásico que exprese PD-L1 ≥ 50% y sin mutaciones en EGFR, ALK o ROS1.

En un estudio de fase 2 abierto, no aleatorizado y de un solo brazo, la dosis aprobada de cemiplimab indujo, tras una mediana de seguimiento de 8 meses, una tasa de respuesta objetiva del 41% en pacientes con CCE metastásico (n= 56), tratados o no previamente, con una duración de la respuesta superior a 6 meses en casi dos tercios de los pacientes (64%). Esto se correlacionó con una mediana de supervivencia libre de progresión de 10,4 meses y una tasa de supervivencia global a los 12 meses del 76%. A la espera de resultados finales, no se puede afirmar aún que la respuesta antitumoral se mantenga a largo plazo y se asocie a un aumento de supervivencia en pacientes con CCE avanzado; por el diseño de un único brazo del estudio, tampoco se pueden sacar conclusiones sobre su efecto en calidad de vida.

Su aprobación en CBC avanzado o metastásico se basó en los datos derivados de un estudio de fase 2 de diseño similar al anterior, con pacientes en recaída o refractariedad tras el tratamiento con inhibidores de la vía Hedgehog o intolerantes a dichos fármacos (N= 119). El tratamiento con el nuevo fármaco se asoció con una TRO del 29-32% tras seguimientos de entre 9 y 16 meses, si bien la mayoría eran respuestas parciales (25-26%). Tampoco se dispone de datos a largo plazo, y pese a que las respuestas parecen ser duraderas (> 90% superiores a 6 meses), no se pueden aun extraer conclusiones sobre supervivencia.

Es su indicación en CPNM avanzado o metastásico sin mutaciones oncogénicas (EGFR, ALK o ROS1) la que parece haber sido mejor contrastada en un amplio ensayo de fase 3 (N= 710), aleatorizado y con comparador activo, en que los pacientes naïve y con sobreexpresión PD-L1 (≥ 50%) no candidatos a quimiorradiación que fueron tratados con cemiplimab tenían mejores datos de supervivencia que aquellos que recibieron regímenes dobles de quimioterapia basada en platino. El fármaco prolongó la mediana de SG en casi 8 meses (22,1 vs. 14,3 meses), reduciendo significativamente –en un 32%– el riesgo de muerte por cualquier causa (HR= 0,68; IC95% 0,53-0,87; p= 0,0022); también prolongó la SLP (mediana de 6,2 vs. 5,6 meses con quimioterapia; HR= 0,59), mejorando la tasa de pacientes que estaban sin progresión tras 1 año (38% vs. 7%). No obstante, la TRO se mantenía en niveles moderados (37% vs. 21%), con una duración de la respuesta inferior a 2 años (mediana de 21 meses vs. 6 meses).

En general, la eficacia clínica de cemiplimab es consistente en los distintos subgrupos de pacientes –independiente de factores como la edad, el estado de expresión de PD-L1 y los tratamientos previos– y de aparición rápida, con un tiempo hasta la respuesta que oscila entre 2 y 4 meses según el tipo de tumor.

Por otra parte, la seguridad del nuevo fármaco está en línea con lo conocido para otros anti-PD-1: presenta un perfil toxicológico importante, definido por una alta incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento (> 70%), en parte graves (30-37%) y que conllevan la interrupción del tratamiento (8%); pero es mejor tolerado que regímenes estándar de quimioterapia antitumoral. Por su frecuencia y severidad destacan reacciones adversas como dolor musculoesquelético, fatiga, trastornos gastrointestinales (náuseas, diarrea), alteraciones cutáneas, anemia e infecciones del tracto respiratorio superior y neumonía. Pese una baja inmunogenicidad, sobresale la posibilidad de reacciones adversas inmunomediadas, como hipo e hipertiroidismo, neumonitis, reacciones cutáneas y hepatitis. En todo caso, no se dispone por ahora de datos clínicos a largo plazo, lo que limita las conclusiones sobre su tolerabilidad.

Con respecto a su posicionamiento, cemiplimab es el primer aprobado en adultos con CCE avanzado/metastásico no candidatos a cirugía o radioterapia con intención curativa con independencia de su localización, y puede ser una opción interesante en primera línea en este tipo de tumores que puede beneficiar a una mayor proporción de pacientes que cetuximab, pembrolizumab o nivolumab (solo tienen indicación en CCE localizado en cabeza y cuello). En el contexto de CBC avanzado/metastásico (menos frecuente), se trata del primer agente inmunoterápico autorizado, siendo esta quizá la indicación en la que puede aportar un mayor grado de innovación: será de utilidad en la amplia proporción de pacientes que no responden o no toleran vismodegib y/o sonidegib (52-75% con tumores avanzados y 67-68% en el marco metastásico), para los que no se disponía de ninguna terapia estándar.

Finalmente, su eficacia en CPNM avanzado/metastásico ha sido la mejor caracterizada, pudiendo beneficiar a aproximadamente dos tercios de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón no portadores de alteraciones genéticas que permiten un abordaje farmacoterapéutico dirigido. En la indicación de tumor metastásico también están autorizados otros tres inhibidores de puntos de control inmunitario, pembrolizumab, nivolumab y atezolizumab, habiendo confirmado el primero de ellos una prolongación de SG a largo plazo (> 25 meses). Dado que no se dispone de comparaciones directas entre ellos, y que los datos de seguimiento con el nuevo fármaco son más limitados, no parece que cemiplimab suponga ninguna ventaja adicional respecto al arsenal ya existente, y se posicionará como una alternativa más en primera línea de tratamiento, preferente sobre la quimioterapia (AEMPS, 2022a; AEMPS, 2022b).

En definitiva, sin incorporar ninguna innovación en términos de mecanismo de acción (que comparte con pembrolizumab y nivolumab), cemiplimab se incorpora como una nueva opción de inmunoterapia para tres tipos de tumores sólidos avanzados/metastásicos, en pacientes con escasas opciones de tratamiento y para los que sigue existiendo una necesidad de optimizar la farmacoterapia. Sea como fuere, no va a suponer una cura, sino que constituye un tratamiento sintomático paliativo dirigido a mejorar la calidad de vida y aumentar la supervivencia (que además no ha sido asegurada en los tumores cutáneos). Puesto que se recomienda su uso mantenido hasta toxicidad inaceptable o progresión de la patología, persisten incertidumbres en las limitaciones de la evidencia y se requieren más datos a largo plazo para extraer conclusiones sólidas.

Valoración

Osilodrostat (▼Isturisa®) en síndrome de Cushing endógeno

Resumen

Aspectos fisiopatológicos

En el equilibrio fisiológico de los ejes hipotálamo-hipofisis-gládulas periféricas, la hiperfunción patológica de las glándulas suprarrenales puede producir un aumento de la secreción de todas las hormonas generadas en la corteza de dichas glándulas. Desde un punto de vista clínico, los trastornos más importantes son los debidos al aumento de la secreción de glucocorticoides y su prolongación en el tiempo, englobadas bajo el término síndrome de Cushing (SC). Este comprende una variedad de patologías hormonales cuyas causas pueden ser tanto de origen endógeno –secreción incrementada de ACTH por la hipófisis o bien un aumento excesivo de la secreción de cortisol por la corteza suprarrenal– como exógeno (iatrogénico). La causa más común del SC es la de etiología iatrogénica, producida fundamentalmente por el tratamiento prolongado con prednisona u otros glucocorticoides.

Por su parte, el síndrome de Cushing endógeno (SCE) es una patología grave que cursa con afectación multiorgánica como consecuencia de una hiperproducción de cortisol por las glándulas adrenales debido a una alteración del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (Figura 1). El SCE se clasifica según sea dependiente (75-80%) o independiente (20-25%) de la hormona adrenocorticotrópica o corticotropina (ACTH). En su forma ACTH-dependiente es debido a adenomas hipofisarios (80%) –en ese caso se denomina también enfermedad de Cushing– o a la secreción de ACTH ectópica (20%), generalmente por tumores neuroendocrinos.
En su forma ACTH-independiente se debe bien a tumores adrenocorticales unilaterales, tanto benignos (adenoma adrenocortical: 60%) como malignos (carcinoma adrenocortical: 40%), o bien a una hiperplasia adrenocortical bilateral. Además, el SC puede desarrollarse en enfermedades genéticas raras como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), el complejo de Carney (CNC), los síndromes de McCune-Albright y de Li-Fraumeni y el adenoma hipofisario aislado familiar.

En conjunto, las distintas formas de SC tienen mayor incidencia en mujeres que en varones, siendo la proporción entre ambos sexos de aproximadamente 8:1. En estos casos se incrementa también la secreción de andrógenos por las suprarrenales, mientras que la de aldosterona no se incrementa. Tal aumento de los andrógenos suprarrenales en las mujeres con SC puede producir hirsutismo, acné y amenorrea. En los varones, el exceso de cortisol inhibe la esteroidogénesis testicular, lo que puede producir disminución de la libido e impotencia.

La obesidad¹ es el síntoma más frecuente del SC (> 90% de casos): afecta fundamentalmente al tronco, también a las vísceras, mientras que, por el contrario, disminuye el depósito de grasa en las extremidades. Es frecuente la acumulación de grasa en el cuello (cuello de búfalo) y la cara se redondea, proporcionando un aspecto de media luna. Los glucocorticoides en exceso tienen efectos catabólicos, con destrucción de proteínas en la mayoría de los tejidos: producen atrofia de la epidermis y estrías de color púrpura en la piel; los músculos se debilitan y hay pérdida de la masa y del tono muscular, sobre todo en las extremidades inferiores, lo que produce fatiga al realizar un esfuerzo. El sistema inmunitario se altera y aumenta la frecuencia de las infecciones oportunistas. El aumento de cortisol produce un incremento de la resorción ósea y una disminución de la formación del hueso, lo que da lugar en adultos a una mayor frecuencia de osteoporosis y de fracturas óseas. En el 75% de los pacientes se produce hipertensión, uno de los factores que antiguamente contribuía a la elevada mortalidad de los enfermos sin tratar. En un tercio de los pacientes se producen alteraciones psicológicas y psiquiátricas (depresión, cambios de humor y déficits cognitivos).

Otras manifestaciones habituales derivadas de los altos y mantenidos niveles de glucocorticoides incluyen síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes, dislipidemia, trastornos de hipogonadismo y un estado de hipercoagulabilidad.
Centrando el foco sobre el SCE, se trata de una enfermedad rara con baja prevalencia (1 paciente/26.000 habitantes) y una incidencia anualizada en la UE de 1 caso nuevo por cada 400.000-1.400.000 habitantes, cuyo diagnóstico se produce mayoritariamente entre personas de 25 a 40 años de edad; no obstante, el diagnóstico del SC es problemático, y muchos pacientes permanecen varios años sin recibir el adecuado diagnóstico y tratamiento. Según se ha sugerido, el estado de hipercortisolemia crónica en el SCE se asocia a múltiples comorbilidades graves, y en los pacientes con la enfermedad no controlada provoca un riesgo de mortalidad 5 veces mayor, principalmente debido a complicaciones metabólicas y cardiovasculares.

Habida cuenta de ese riesgo incrementado de mortalidad en pacientes sin control de la patología, es fundamental el inicio precoz del tratamiento. Sea cual sea la causa de base, el manejo terapéutico de elección suele incluir como primera línea la cirugía –hipofisaria o suprarrenal– de resección del tumor subyacente, excepto en casos de SC debido a un carcinoma adrenal metastásico o si se desconoce la fuente de secreción de ACTH. La cirugía, como única opción curativa, permite alcanzar tasas de remisión de entre un 60% y un 90%, si bien el seguimiento a largo plazo de los pacientes ha revelado que la recurrencia también es frecuente, alcanzando el 60% a los 10 años.

En la segunda línea de tratamiento, en quienes no se indica la cirugía o si esta no ha tenido éxito (pacientes refractarios o en recaída), se opta por la radioterapia o irradiación sobre la hipófisis², la resección bilateral de las glándulas suprarrenales (se asocia a veces con insuficiencia adrenal primaria potencialmente mortal y otros eventos adversos como hipercortisolismo paradójico o desarrollo de tumores corticotróficos agresivos) y la farmacoterapia. Esta última tiene un papel importante, dirigida a normalizar los niveles de cortisol en sangre para controlar las comorbilidades agudas severas o crónicas en caso de enfermedad residual activa; también se inicia en una proporción reseñable de pacientes como puente en el periodo de tiempo hasta que se programa la cirugía o hasta que mejora el estado clínico del paciente antes de la intervención.

Las opciones farmacológicas son diversas, pero ninguna es curativa ni hay un tratamiento estandarizado en el abordaje del SCE a nivel global. Se han establecido dos tipos de estrategias farmacoterapéuticas: una de “bloquear y reemplazar” con la que se reduce el cortisol circulante a niveles mínimamente detectables y se agrega una terapia de reemplazo de glucocorticoides (evitando dosis suprafisiológicas); y otra estrategia de “normalización”, dirigida a lograr el eucortisolismo. Los distintos fármacos disponibles se clasifican según el lugar de acción: fármacos con acción central (hipófisis) o antitumoral, inhibidores de la esteroidogénesis y antagonistas de receptores de glucocorticoides; de este último grupo no hay ningún fármaco autorizado en España por el momento.

Entre los inhibidores de enzimas implicadas en la esteroidogénesis que en la UE tienen indicación aprobada en SCE se hallan el ketoconazol (no comercializado en España con esta indicación) y la metirapona. Ketoconazol es un inhibidor no selectivo de varias enzimas del citocromo P450 en las glándulas adrenales y puede usarse en todos los tipos de SC, extremando las precauciones por su alto riesgo de hepatotoxicidad (motivo por el cual fue retirado del mercado como antifúngico), de interacciones con otros fármacos (por el carácter inespecífico de su efecto inhibidor enzimático) y su escaso margen posológico. Con independencia de dosis y duración del tratamiento, ha probado su capacidad para normalizar los niveles de cortisol libre en orina, y estudios retrospectivos han reportado tasas de respuesta cercanas del 49% con ketoconazol (tanto como tratamiento pre-quirúrgico como en pacientes no candidatos a cirugía o refractarios a esta), que se prolonga hasta por 127 meses (Castinetti et al., 2014). No obstante, se asocia con elevadas tasas de suspensión de tratamiento por intolerancia (21%), por falta de eficacia (27%) o por elevación de enzimas hepáticas (16%).

Por otro lado, metirapona induce una respuesta rápida que permite alcanzar los niveles sanguíneos de cortisol deseados en un par de semanas, y se relaciona con tasas de control de la enfermedad variables con su uso a largo plazo (> 6 meses), entre 64% y 94%. En estudios retrospectivos, un tratamiento durante una media de 8 meses permitió un control de la secreción de cortisol del 43-76% (variable según el parámetro concreto analizado. Si bien tiene un menor efecto sobre los niveles de testosterona en comparación con ketoconazol, su principal riesgo se asocia a la incidencia de eventos adversos gastrointestinales (se recomienda su toma con leche o con alimentos) y dermatológicos (hirsutismo).

Fuera de indicación –off label– en ciertos casos de SCE severo se usan por su efecto inhibidor de la esteroidogénesis otros fármacos como:

Mitotano (autorizado para pacientes con carcinoma adrenocortical): tiene un potente efecto adrenolítico, pero su inicio de acción es lento y su vida media muy prolongada (18-159 días) por su acumulación en reservas lipídicas; tiene además frecuentes efectos secundarios (neurológicos, gastrointestinales y hepatotoxicidad) y un estrecho margen terapéutico, precisando la monitorización de los niveles plasmáticos. El riesgo de hipercolesterolemia con su uso limita su potencial terapéutico en SCE no maligno.
Etomidato: fármaco sedante que se emplea por vía intravenosa con el fin de controlar el hipercortisolismo en ciertos casos de urgencia (antes o durante la cirugía de glándulas adrenales) cuando no se puede emplear la vía oral. Requiere un estrecho control multidisciplinar a nivel hospitalario.
Cabergolina: agonista dopaminérgico que se emplea por la reducción observada en los niveles de cortisol urinario en pacientes que tienen tumores con altos niveles de expresión de receptores D2.
Entre los fármacos de acción central solo se dispone de pasireótida, que no incluye todas las indicaciones de SCE, sino solo solo la enfermedad de Cushing (por adenoma hipofisaria) en los que la cirugía ha fracasado o no es una opción. Se trata de un agonista de acción central que tiene un favorable régimen posológico –una sola administración intramuscular mensual– pero conlleva un alto riesgo de hiperglucemia. En el estudio clínico pivotal permitió el control de la enfermedad en el 41% de los pacientes tras un tratamiento medio de 68 semanas; indujo también una mejora en signos físicos y clínicos y en calidad de vida, pero casi el 19% de los pacientes abandonó el tratamiento por falta de eficacia. Por su mecanismo de acción (es un tratamiento etiológico al reducir el exceso de secreción de ACTH por la hipófisis) no puede usarse en pacientes con SC de etiología independiente de ACTH.
En definitiva, a la vista de lo anterior, se puede comprender que existe la necesidad no cubierta de nuevas terapias farmacológicas que permitan un mejor control de la enfermedad. Además de ello, en todos los pacientes puede ser necesario la complementación del abordaje con programas educativos multidisciplinares, incluyendo las terapias cognitivo-conductuales, que hagan copartícipe al paciente de su estad de salud y le permitan mejorar su calidad de vida.

Acción y mecanismo

Osilodrostat es un nuevo fármaco anticorticosteroide que actúa como inhibidor potente y selectivo de la 11β-hidroxilasa (CYP11B1), enzima responsable de la etapa final de la biosíntesis de cortisol en la glándula suprarrenal; reduce así los niveles de cortisol sanguíneos. Además, inhibe la acción de la enzima 18-hidroxilasa (CYP11B2), bloqueando también la síntesis de aldosterona. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral del síndrome de Cushing endógeno en adultos. Por su efecto farmacológico –reducción de la producción de cortisol– se espera que sea efectivo en todos los tipos de síndrome de Cushing endógeno.

Se ha probado que la inhibición de la 11β-hidroxilasa se asocia con la acumulación de precursores como 11-desoxicortisol y la aceleración de la biosíntesis suprarrenal, incluyendo la de andrógenos. Hay que tener en cuenta que, en el síndrome de Cushing, el descenso en la concentración plasmática de cortisol también estimula la secreción de ACTH, mediante el mecanismo de feedback que acelera la biosíntesis de esteroides.

En estudios in vitro con cultivos celulares que específicamente sobreexpresaban la enzima 11β-hidroxilasa humana y su actividad enzimática, los valores de la concentración inhibitoria CI50 para osilodrostat estaban en el rango nanomolar (2,5-3,2 nM), lo que supone niveles varios cientos de veces menores que su concentración clínicamente relevante (la Cmax en dosis terapéuticas con el fármaco era de 1 µM). Si bien osilodrostat fue inicialmente diseñado como un inhibidor de CYP11B2, los estudios preclínicos también permitieron probar que el valor de CI50 para la síntesis de aldosterona (esto es, su capacidad de inhibir la actividad de CYP11B2) está en el mismo rango que para la inhibición de la síntesis de cortisol por CYP11B1 (1,8 nM y 3,2 nM, respectivamente) (EMA, 2019).

Aspectos moleculares

El nuevo fármaco, que se presenta en su forma de sal de fosfato, tiene como nombre químico el de (5R)-5-(4-ciano-2-fluorofenil)-6,7-dihidro-5H pirrolo[1,2-c]imidazol dihidrogenofosfato, que se corresponde con la fórmula C13H11FN3(H2PO4) y con un peso molecular de 325,2 g/mol. El principio activo es un polvo de color blanco con alta solubilidad en agua y en tampones acuosos, menos soluble en solventes orgánicos; tiene un carácter cristalino, anhido y no higroscópico, y se presenta como conglomerados/agregados con un tamaño de partícula consistente.

La molécula (Figura 2) presenta estereisomería por la presencia de un centro quiral, si bien el proceso de síntesis asegura la pureza del enantiómero (R). Se trata de una versión fluorada del candidato experimental (R)-fadrozol, investigado para el tratamiento del cáncer de mama. Dicho fármaco fue el primero que demostró una capacidad de inhibición del enzima CYP11B1, dado que el diseño de inhibidores selectivos de esta enzima se había visto dificultado hasta hacía poco por la escasa información estructural disponible de la misma y por la alta homología de su secuencia de aminoácidos (93%) con la enzima productora de aldosterona CYP11B2. Se ha postulado que la inhibición enzimática se produce por la coordinación de la molécula de osilodrostat con el hierro del grupo hemo, y que la enzima CYP11B1 puede tener preferencia por las conformaciones (S) de sus inhibidores, de modo que esto abre la puerta al diseño de fármacos más selectivos en el tratamiento del síndrome de Cushing (Brixius-Anderko et al., 2018).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad de osilodrostat en su indicación y dosis autorizadas (2 mg/12 h³, ajustable progresivamente según respuesta individual hasta una dosis habitual de mantenimiento en torno a 2-7 mg/12 h) han sido adecuadamente contrastadas en un ensayo pivotal prospectivo de fase 3 (estudio LINC 3 o C2301), con un diseño multicéntrico y dividido en 3 fases: un tratamiento abierto de 26 semanas con el fármaco seguido de una retirada aleatorizada⁴ y doble ciega de 8 semanas en que los pacientes fueron asignados al azar (1:1) a osilodrostat o a placebo, y un periodo final abierto de tratamiento con osilodrostat hasta un máximo de 72 semanas.

Se incluyeron al inicio un total de 137 pacientes adultos con confirmación de síndrome de Cushing endógeno (origen hipofisario del exceso de ACTH) y un valor de cortisol urinario libre medio (CUL) por encima de 1,5 veces el límite superior de normalidad (LSN) de 138 nmol/24 h. Solo se enrolaron pacientes recién diagnosticados y no candidatos a cirugía. Por el contrario, se excluyeron pacientes con compresión del quiasma óptico, síndrome de Cushing por otra enfermedad hereditaria o debido a secreción ectópica de ACTH, con insuficiencia renal o hepática moderada o grave y/ o con enfermedades cardiovasculares severas.

Entre sus características demográficas basales, destacan las siguientes: una edad media de 41,2 años (solo 7 pacientes con ≥ 65 años), una mayoría de mujeres (77%), una amplia proporción había recibido como tratamiento previo cirugía de hipófisis (88%) y farmacoterapia (75%), y una gran parte presentaba comorbilidades como hipertensión (68%), obesidad (30%), osteoporosis (28%) o diabetes (22%). Los valores basales de CUL fueron una media de 1.006 nmol/24 h y una mediana de 476 nmol/24 h.

Los investigadores consideraron como variable principal de eficacia la comparación del efecto de la continuación con osilodrostat y con placebo en la proporción de pacientes respondedores completos al final de la fase de retirada aleatorizada (semana 34), definiéndose la respuesta completa como un valor de CUL menor o igual al LSN y considerando como no respondedores a los pacientes que requirieron aumentos de dosis o interrupciones de tratamiento. Solo pasaron a la fase de retirada aleatorizada 71 pacientes de los 118 posibles (19 ya habían abandonado el estudio antes de la semana 26); quienes no fueron elegibles para la aleatorización (n= 47) continuaron tratamiento abierto con el fármaco. Como variable secundaria principal se valoró la tasa de respuesta completa a la semana 24.

Los principales resultados del análisis de eficacia por intención de tratar se reflejan en la Tabla 1 (Pivonello et al., 2020), según los cuales se alcanzaron los objetivos con el nuevo tratamiento. Respecto al inicio, los niveles de CUL medio se redujeron en un -84% a la semana 12 de tratamiento (hasta 62,5 nmol/24 h) y hasta el -88% en la semana 48 del estudio (63,3 nmol/24 h).

De modo interesante, el tratamiento con osilodrostat determinó mejorías en los parámetros cardiovasculares y metabólicos. Una mayoría de pacientes (hasta un 86%) mostró mejoría en al menos una característica física asociada con la enfermedad de Cushing a la semana 48. Así, por ejemplo, la presión arterial media se redujo en aproximadamente un 7% respecto al inicio, tanto la sistólica (desde 132 hasta 122 mmHg) como la diastólica (desde 85 hasta 79 mmHg); y hubo reducciones importantes del peso corporal (casi un 5%, desde 80,8 kg de media hasta 75,5 kg) y del nivel de hemoglobina glicosilada (reducción de un -5,4%, desde 6,0% hasta 5,6%). También se observó una mejoría respecto al valor basal en los resultados notificados por el paciente: +14,1 puntos a la semana 48 (desde 42,2 a 58,3 puntos) en la puntuación media total del cuestionario de calidad de vida de Cushing o CushingQoL, con mejorías en la puntuación de la diferencia importante mínima (relativa a puntuación total, la subescala de problemas físicos y subescala de temas psicosociales); también mejoró sustancialmente el índice de utilidad EQ-5D y el BDI-II (depresión).

Cabe destacar que otros dos pequeños estudios de fase 2 –estudios C2201 y C1201– han servido de soporte para la aprobación de osilodrostat. En el primero de ellos se incluyeron inicialmente 12 pacientes, 19 pacientes en una segunda parte, y 16 pacientes en el periodo de extensión. Al día 70 se verificó respuesta parcial (CUL > LSN, pero reducción de al menos el 50% de los niveles basales) en todos los pacientes tratados con el fármaco, y respuesta completa en 2 de cada 3 pacientes, con un tiempo medio de respuesta de 34 días. Esos buenos niveles de respuesta se mantuvieron en la segunda parte, con un 84% y un 79% de respuestas completas a la semana 10 y 22, respectivamente; en la fase de extensión, todos los pacientes mantenían una respuesta tras 31 meses de tratamiento (88% respuestas completas). Por otra parte, el segundo de los estudios incluyó a 9 pacientes adultos japoneses con síndrome de Cushing de causa no hipofisaria. Tras 12 semanas de un periodo de ajuste de dosis, se observó una respuesta terapéutica completa en 6 pacientes (67%) y una respuesta parcial en otro paciente adicional (11%). La duración media del tratamiento en este estudio fue de 24 semanas, y la exposición a largo plazo fue limitada.

Finalmente, en términos de seguridad, los datos clínicos fundamentales derivan del estudio pivotal y del de soporte C2201 (un total de 134 pacientes, de los que 107 han recibido osilodrostat más de 12 meses). Es preciso subrayar que todos los pacientes tratados experimentaron algún evento adverso, la gran mayoría (93-95%) relacionados con el fármaco. De los que se consideraron graves (57-63% de grado 3 o 4), entre el 30-40% estuvieron relacionados con el fármaco, lo que supuso tasas de discontinuación por el tratamiento de casi el 10%; en el 77% de los pacientes los eventos adversos llevaron a ajustes posológicos (interrupción o modificación de dosis).

Las reacciones adversas más comúnmente notificados con el uso de osilodrostat han sido: hipocortisolismo⁵ (51%, destacando insuficiencia suprarrenal en un 28%), náuseas (42%), fatiga (29-44%), edema (21%), vómitos (22%) y cefalea (34%); también fueron muy frecuentes los aumentos anormales y reversibles de hormonas –testosterona (en mujeres) y corticotropina– en sangre (42%), consecuencia del propio mecanismo de acción anticorticoide del fármaco que conlleva la acumulación de precursores esteroideos, y que se asocia con manifestaciones como hipopotasemia, hipertensión y acné. Las principales causas de suspensión o ajuste posológico del tratamiento fueron insuficiencia suprarrenal (25%), déficit de corticoides (18%), náuseas (15%), fatiga (12%) y astenia (9,5%). Se ha advertido también del potencial riesgo de prolongación del intervalo QT con osilodrostat, que debe monitorizarse mediante electrocardiograma, y tampoco se ha excluido la relación entre el fármaco y el aumento de tamaño de tumores corticotróficos (EMA, 2019; AEMPS, 2022).

Aspectos innovadores

Osilodrostat es un nuevo inhibidor potente y selectivo de la 11β-hidroxilasa (CYP11B1), enzima responsable de la etapa final de la biosíntesis de cortisol en la glándula suprarrenal, de modo que reduce los niveles de cortisol sanguíneos; además, inhibe la acción de la enzima 18-hidroxilasa (CYP11B2), reduciendo también la síntesis –y los niveles– de aldosterona. El medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral (dos veces al día) del síndrome de Cushing endógeno (SCE) en adultos. A priori incorpora selectividad sobre una diana terapéutica implicada en la síntesis de cortisol (la 11β-hidroxilasa), pero su efecto como inhibidor de la esteroidogéneis es compartido por ketoconazol y metirapona⁶.

Su autorización se ha sustentado en los datos clínicos de un ensayo pivotal de fase 3 (N= 137), con un diseño en tres fases, en que la segunda fue de retirada con diseño aleatorizado y doble ciego, siendo la primera y última fases de tratamiento abierto. A la semana 34, al final de la fase de aleatorización, la administración de osilodrostat aportó una respuesta completa en el 86% de los pacientes, una proporción que casi triplica a la de pacientes con respuesta en el brazo control con placebo (29%), lo que supone una probabilidad 14 veces mayor de alcanzar la respuesta (OR= 13,7; p< 0,001). El tiempo medio hasta la respuesta con el nuevo fármaco es de 41 días. A la semana 24, antes de iniciar la aleatorización, el tratamiento con el fármaco había aportado una respuesta del 53%, que asciende hasta niveles del 66% tras 48 semanas, cuando se verifica un descenso del 88% en los niveles de cortisol urinario libre medio respecto al estado basal. De modo interesante, también hubo una mejora de los signos y síntomas cardiovasculares, metabólicos y físicos relacionados con el síndrome de Cushing, así como en las escalas de calidad de vida.

Pese a que la respuesta es una variable subrogada definida por parámetros bioquímicos (niveles de cortisol urinario libre medio por debajo del límite superior del intervalo normal), se acepta que menores niveles de cortisol libre son indicativos de una mejor evolución clínica. El alto valor de respuesta en el grupo control se podría explicar por el corto periodo de estudio y porque todos los pacientes habían recibido tratamiento con osilodrostat antes de la aleatorización, pudiéndose mantener sus efectos aun después de haber finalizado el tratamiento.

Por otra parte, el perfil toxicológico del fármaco, aunque clínicamente manejable con ajustes posológicos y en línea con lo descrito para otros fármacos aprobados en la indicación, es importante: la práctica totalidad de pacientes sufre un evento adverso y los graves se consideran relacionados con el fármaco en el 30-40% de los pacientes. Sobresalen por su frecuencia los trastornos del tracto gastrointestinal (67-68%, sobre todo náuseas y vómitos), las infecciones (67-74%) y otras reacciones adversas inespecíficas (65-79%, incluidas fatiga, edema y cefalea). En más de la mitad de pacientes se notifican casos de hipocortisolismo (52%, mayoritariamente insuficiencia suprarrenal), relacionado con su propio mecanismo de acción y quizás con mayor riesgo que otros anticorticosteroides, por lo que requerirá de controles periódicos. Algunas de las reacciones adversas citadas, en mayor medida la insuficiencia suprarrenal, el déficit de corticoides y las náuseas, motivan una tasa no desdeñable de discontinuación del tratamiento (10%). Se entiende que el perfil de eventos adversos que pueden presentar los pacientes tratados con osilodrostat se deberán principalmente a la propia enfermedad de base.

Para el posicionamiento del nuevo fármaco, no se dispone, como sería deseable, de comparaciones directas con otras opciones aprobadas en el SCE (ketoconazol y metirapona). Las comparaciones indirectas, de robustez limitada, apuntan a una superioridad en eficacia de osilodrostat frente a sus alternativas: mientras que con ketoconazol y metirapona las tasas de respuesta rondan el 50%, con el nuevo fármaco son superiores al 80% (ningún paciente abandona el tratamiento por falta de eficacia); además, osilodrostat mejora en mayor medida signos clínicos relacionados, como diabetes o hipertensión. Es preciso recordar, de igual modo, que pasireótida –mejora los signos clínicos y físicos, pero aporta tasas de respuesta menores (≈44%)– solo está aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Cushing, mientras que osilodrostat puede usarse para todo el síndrome de Cushing endógeno. Si bien estos datos deben tomarse con cautela: ningún paciente del estudio pivotal tenía un diagnóstico distinto al de enfermedad de Cushing, pero por su efecto farmacológico se espera que sea efectivo y se ha extrapolado su indicación en todos los tipos de SCE.

En el manejo estándar de los pacientes con SCE, la primera y única opción curativa es la cirugía, y en segunda línea, se recurre a la radioterapia. El tratamiento con fármacos solo se considera de forma previa la cirugía para reducir el tamaño del tumor, controlar los efectos de la enfermedad hasta que la radioterapia sea eficaz, o bien cuando el paciente no es candidato o es refractario a las líneas de tratamiento anteriores (cirugía y radioterapia); de hecho, en el estudio pivotal del nuevo fármaco solo se enrolaron pacientes recién diagnosticados y no candidatos a cirugía.

Los datos a largo plazo hasta ahora disponibles con osilodrostat (> 1 año) son muy limitados, y aunque sugieren una tendencia al mantenimiento de la eficacia con el tiempo, se requieren estudios de extensión –ahora en marcha– que aporten certidumbre al respecto. Además, una mayoría de pacientes del estudio pivotal (75%) había recibido farmacoterapia previamente (ketoconazol, metirapona, pasireótida, cabergolina), lo que limita las conclusiones sobre su uso en como primera opción del tratamiento farmacológico. Por todo ello, osilodrostat se posiciona por ahora como una opción más en la farmacoterapia del SCE, pero como alternativa tras el fracaso o contraindicación a ketoconazol o metirapona (así ha sido financiado en España), balanceando los posibles eventos adversos según la situación del paciente. Los tres fármacos tienen un inicio de acción rápido, lo que facilita su uso en casos graves o complicaciones agudas. En definitiva, sin incorporar una novedad reseñable en el plano mecanístico, se comprende que osilodrostat no va a modificar sustancialmente la terapéutica estándar.