Novedades sobre agentes antivirales específicos

registró la primera autorización en la UE de fármacos antivirales con indicación en COVID-19 desde que se aprobara remdesivir en julio de 2020; en concreto, de los anticuerpos monoclonales carisivimab e imdevimab en asociación y de regdanvimab. Se trata de los primeros anticuerpos monoclonales disponibles para hacer frente al SARS-CoV-2 y que han recibido autorización para su uso en pacientes infectados que no requieren oxígeno suplementario y que tienen elevado riesgo de progresión a enfermedad grave; se recomienda ver los matices de sus indicaciones, así como los datos clínicos disponibles, en las fichas técnicas autorizadas por la Agencia Europea de Medicamentos.

Además de los datos sobre opaganib, que se comentaban en el número anterior de Panorama Actual del Medicamento, se han hecho públicos avances de la investigación clínica con otros compuestos. Por ejemplo, se han anunciado¹ los resultados clínicos preliminares para el antiviral Evusheld™ o AZD7442: una combinación de dos anticuerpos monoclonales de larga acción específicamente dirigidos frente a la proteína S del virus –tixagevimab y cilgavimab–, que derivan de células B procedentes de plasma convaleciente de donantes que han pasado la infección por SARS-CoV-2, y cuyas moléculas han sido modificadas para optimizar su vida media, consiguiendo aumentar la duración de su acción en más del triple. El fármaco se encuentra a principios de diciembre de 2021 en evaluación continua (rolling review) por la EMA.

Se evaluó la eficacia y seguridad de una sola administración intramuscular en adultos no hospitalizados en dos ensayos multicéntricos de fase 3 aún en marcha, aleatorizados, doble ciegos y controlados por placebo, que consideraron dos supuestos clínicos distintos: el tratamiento de la COVID-19 leve-moderada (estudio TACKLE, N= 903, 600 mg/dosis) y la prevención de infección sintomática (estudio PROVENT, N= 5.197, 300 mg/dosis), en ambos casos en pacientes/individuos sanos a nivel ambulatorio (no hospitalizados) con riesgo elevado de empeoramiento de la COVID-19 o respuesta insuficiente a la vacunación, entre quienes se incluyen inmunodeprimidos y personas con otras comorbilidades. El primero de los estudios demostró que la administración de AZD7442 en pacientes con síntomas durante ≤ 3 días reducía el riesgo de COVID-19 grave o muerte por cualquier causa en un 88% en comparación con el uso de placebo. Un análisis exploratorio de los datos del estudio de prevención, tras 6 meses de seguimiento, apunta a que AZD7442 reduce el riesgo de sufrir una infección sintomática de COVID-19 en un 83% frente a placebo; no se notificó ningún caso de patología grave ni muertes en el brazo experimental, frente a 5 pacientes graves y 2 muertes por COVID-19 en el grupo placebo. La combinación de anticuerpos tuvo una buena tolerabilidad general en ambos estudios.

Resultados similares se han divulgado² para Paxlovid™, un antiviral de uso por vía oral que consiste en una combinación del compuesto experimental PF-07321332 y el antirretroviral ritonavir. Con datos procedentes de 1.219 pacientes adultos con COVID-19 no hospitalizados, pero riesgo elevado de empeoramiento de la enfermedad, el análisis intermedio del estudio controlado de fase 2/3 EPIC-HR, con diseño aleatorizado y doble ciego, reveló que la administración de Paxlovid™ en los 3 primeros días desde el inicio de los síntomas reducía en un 89% (p< 0,0001) el riesgo de hospitalización por COVID-19 o muerte por cualquier causa: la tasa de hospitalización al día 28 en el brazo experimental fue del 0,8% (3 hospitalizaciones/389, 0 muertes) frente al 7,0% en el brazo placebo (28/385, 7 muertes). Una eficacia similar se verificó cuando el tratamiento se iniciaba en los primeros 5 días desde el debut.

A falta de los análisis finales de los ensayos, si se confirmaran todos estos resultados, es previsible que las opciones farmacológicas comentadas sean aprobadas tras la revisión exhaustiva por las agencias reguladoras europeas y estadounidense.

Más resultados sobre el uso en vida real de vacunas

Toda vez que sea acaba de autorizar en la UE el uso de la primera vacuna –Comirnaty^® (Pfizer/BioNTech)– en niños de 5 a 11 años en base a los resultados ya publicados (Walter et al., 2021) y comentados en el número 447 de Panorama Actual del Medicamento, que prueban una eficacia protectora de la pauta vacunal del 90,7% frente a infección sintomática, se pueden destacar los hallazgos de otros estudios recientes sobre la efectividad de las vacunas frente a los contagios y relativos a la duración de la inmunoprotección.

Por ejemplo, un estudio desarrollado en Estados Unidos (Cohn et al., 2021) con datos de salud –número de infecciones y muertes por COVID-19– del colectivo de veteranos militares (Veterans Health Administration), que se corresponde con el 2,7% de la población de aquel país (780.225 personas), concluyó que la de efectividad de la vacunación contra la infección sintomática se redujo globalmente desde un promedio del 87,9% a un 48,1% entre febrero y octubre de 2021. Por subgrupos, esa reducción fue más marcada entre las personas que recibieron la pauta monodosis de la vacuna de Janssen, en quienes disminuía desde el 86,4% en marzo hasta una efectividad de solo el 13,1%; los vacunados con Spikevax^® (Moderna) fueron quienes se veían afectados por esa reducción en menor grado (de un 89,2% a un 58%). Los resultados revelan, además, que, si bien el aumento de la tasa de infección incrementaba el riesgo de muerte, las vacunas mantuvieron su efectividad protectora frente a los fallecimientos en personas infectadas incluso tras la expansión de la variante delta del SARS-CoV-2. Así, con datos desde julio hasta octubre de 2021, los autores probaron que la protección vacunal frente a las muertes para personas de menos de 65 años era del 73,0% con la vacuna de Janssen, del 81,5% para Spikevax^® y del 84,3% para Comirnaty^® (Pfizer-BioNTech); en cambio, en sujetos de 65 años y mayores, esa protección se reducía hasta niveles del 52,2%, 75,5% y 70,1% para cada una de las vacunas, respectivamente. Tales hallazgos apoyan la necesidad de seguir insistiendo en la inmunización con dosis de refuerzo conforme pase el tiempo.

Otra investigación desarrollada en Suecia (Nordström et al., 2021) viene a confirmar lo que ya parecía evidente: las vacunas mitigan los contagios por COVID-19 y actúan como cortafuegos de la difusión viral, como se ha demostrado anteriormente para otras patologías víricas. Se trata de un estudio observacional y retrospectivo de cohortes con datos de un registro nacional de ese país que consideró a todos los individuos que tenían inmunidad adquirida –por haber pasado la infección natural o haber recibido la pauta completa de una vacuna– hasta el 26 de mayo de 2021, y emparejó sus datos (1:1) con los de individuos sin inmunidad pertenecientes a una cohorte de familias de entre 2 y 5 miembros convivientes; en total, se incluyeron en el estudio casi 1,79 millones de personas (media de 51,3 años de edad) pertenecientes a 814.806 familias. Con una mediana de seguimiento de 26 días, el 5,7% (88.797/1.549.989) de los miembros no inmunizados fueron diagnosticados de COVID-19. Se detectó una asociación dosis-respuesta inversa entre el número de miembros inmunizados en una familia y el riesgo de incidencia de COVID-19 entre los no inmunizados: los integrantes de familias con 1 solo miembro inmunizado tienen entre un 45-61% menos de riesgo de contraer la enfermedad, mientras que esa reducción aumenta hasta el 75-86% en familias con 2 miembros inmunizados, el 91-94% en familias con 3 miembros inmunizados y hasta casi el 97% si hay 4 miembros inmunizados. Todas esas reducciones del riesgo alcanzan significación estadística (p< 0,001), verificándose protecciones similares frente a infecciones graves que implican hospitalización. En resumen, a medida que aumenta la cobertura vacunal disminuye la circulación del virus en cualquier entorno.

La confirmación definitiva sobre el uso de plasma hiperinmune

Largo se ha hablado en esta revista (véase esta misma sección en los números 436, 439 y 444) sobre las evidencias que iban emergiendo a favor y en contra del uso del llamado plasma convaleciente –procedente de pacientes que han superado la enfermedad– en el tratamiento agudo de la COVID-19. Esta opción terapéutica ha sido ampliamente utilizada a nivel internacional, e incluso hasta hace bien poco permanece en investigación en ensayos clínicos controlados; sin embargo, los resultados públicamente disponibles derivan solamente de un escaso número de estudios no muy amplios. 

Para tratar de extraer conclusiones firmes al respecto de su utilidad terapéutica, una colaboración internacional de investigadores ha desarrollado recientemente una revisión sistemática y meta-análisis de los datos clínicos de ensayos controlados disponibles hasta el 8 de abril de 2021, a partir de las principales bases de datos –ClinicalTrials.gov, WHO International Clinical Trials Registry Platform, Cochrane COVID-19 Register, LOVE database y PubMed–. Se incluyeron finalmente en el análisis los datos derivados de un total de 16.477 pacientes con COVID-19 enrolados en 33 ensayos clínicos (en marcha, completados o discontinuados) que compararon el uso del plasma convaleciente con placebo o con ausencia de tratamiento, 20 de los cuales (n= 3.190) aún no habían sido publicados (en cuyo caso se contactó con los investigadores responsables). La práctica totalidad de los estudios, salvo uno, incluyeron pacientes hospitalizados y 3 de ellos se limitaron a pacientes ingresados en UCI. 

Los resultados obtenidos, tras aplicar el modelo de análisis de efectos aleatorios Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman, revelan que, de los 8.495 pacientes que recibieron tratamiento con plasma convaleciente, murieron 1.997, lo que definía una tasa de mortalidad del 23%; de forma similar, murieron 1.952 pacientes de los 7.982 incluidos en los grupos control, traduciéndose en una tasa de mortalidad del 24%. El ratio de riesgo combinado para la mortalidad por cualquier causa fue de 0,97 (IC_95% 0,92-1,03). Teniendo presente que el estudio RECOVERY tenía un peso de casi el 70% en el meta-análisis y que la evidencia no publicada contribuía en un 25%, se puede concluir que el uso de este tipo de terapia en pacientes con infección sintomática por SARS-CoV-2 no reduce la mortalidad global. Estos resultados aportan ya una evidencia suficientemente robusta como para recomendar que el tratamiento con plasma convaleciente no se use fuera de los ensayos clínicos, ni se aplique en el cuidado sistemático de estos pacientes.

A fin de esclarecer la pauta óptima de tratamiento oral con amoxicilina en niños pequeños con neumonía, un ensayo aleatorizado ha demostrado que, respecto a la necesidad de re-tratamiento antibiótico en las 4 semanas siguientes, una dosis de hasta 50 mg/kg/día se muestra no-inferior a una mayor dosis (79-90 mg/kg/día), del mismo modo que una duración del tratamiento de 3 días es no inferior a otra de 7 días. Sin diferencias sustanciales en términos de seguridad, esa no inferioridad se ve limitada parcialmente en el subgrupo de niños con patología grave. 

La amoxicilina es un beta-lactámico del grupo de las aminopenicilinas, con acción bactericida de amplio espectro: inhibe una serie de enzimas (transpeptidasas y carboxipeptidasas) e impide la síntesis de peptidoglicano y la formación de enlaces cruzados necesarios para dar rigidez a la pared celular bacteriana. Está indicado en el tratamiento de múltiples patologías infecciosas, entre otras la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), además de sinusitis aguda bacteriana, otitis media aguda, amigdalitis y faringitis estreptocócica, etc. La dosis y la duración óptimas del tratamiento con amoxicilina oral en niños que padecen NAC no están del todo claras y, generalmente, se recomienda una dosis de 20-90 mg/kg/día en dosis divididas durante 7 días. 

Para tratar de esclarecer este punto, se ha realizado un ensayo clínico de fase 3, multicéntrico (28 centros en Reino Unido y 1 en Irlanda) y aleatorizado, que ha incluido a 814 niños mayores de 6 meses con NAC clínicamente diagnosticada (mediana de edad de 2,5 años, 52% varones). Se evaluó si la administración de amoxicilina al alta hospitalaria en dosis más bajas de 35-50 mg/kg/día (n= 410) es no inferior a la dosis más alta de 70-90 mg/kg/día (n= 404), y también si el tratamiento de 3 días (n= 413) es no inferior al de 7 días (n= 401). La variable principal de eficacia fue la necesidad de reiniciar tratamiento antibiótico por indicación clínica para la infección respiratoria en los 28 días posteriores a la aleatorización inicial; se consideraron como variables secundarias la gravedad y duración de 9 síntomas de NAC informados por los padres (por ejemplo, la tos), la incidencia de ciertos eventos adversos y la resistencia fenotípica en los cultivos de Streptococcus pneumoniae.

Los autores reportan que hizo falta reinstaurar antibioterapia en los 28 días siguientes en el 12,6% de los niños que recibieron la pauta de dosis baja de amoxicilina frente al 12,4% de los asignados a la dosis más alta (diferencia del 0,2%). En la comparativa de las duraciones del tratamiento tampoco hubo diferencias reseñables: el 12,5% de los niños de ambos grupos (pauta de 3 días y de 7 días) requirió un nuevo tratamiento antibiótico en los siguientes 28 días. Así pues, se verificó la no inferioridad para la pauta de dosis 35-50 mg/kg/día (frente a 70-90 mg/kg/día) y la de 3 días de duración (frente a la de 7 días), sin una interacción significativa entre dichos factores (p=0,63). Entre las variables secundarias, cabe destacar que solo se observaron diferencias estadísticamente significativas en la duración de la tos, que fue de 12 días de media en el tratamiento de 3 días frente a 10 días en el tratamiento de 7 días (HR= 1,2; IC_95% 1,0-1,4; p= 0,04), y en sueño perturbado por la tos. No obstante, por subgrupos se vio que, en aquellos niños con NAC grave, había una tendencia favorable para la pauta de mayor dosis y de mayor duración, pues el criterio principal de eficacia se cumplió en el 17,3% de los que recibieron la dosis más baja frente al 13,5% en el grupo de dosis más alta, y también en el 16,0% entre los tratados durante 3 días frente al 14,8% con tratamientos de 7 días. 

En resumen, el citado estudio sugiere que se puede optimizar la pauta de uso de amoxicilina por vía oral en la población general de niños con neumonía, reduciendo la dosis y la duración sin que se afecte la eficacia del tratamiento. Dicha optimización, como para otros antibióticos, puede contribuir a un uso racional de los mismos en la lucha contra la aparición de bacterias multirresistentes. En todo caso, son resultados que tienen que interpretarse con cautela, ya que es fundamental valorar la gravedad de la patología, el entorno de tratamiento o los antibióticos recibidos previamente.

Los resultados de un pequeño estudio clínico aleatorizado y controlado por placebo (N= 100) sugieren que la administración de inyecciones con plasma enriquecido en plaquetas no tiene un balance beneficio-riesgo favorable en adultos con osteoartritis de tobillo y niveles medios-altos de dolor. No se vieron diferencias significativas frente a placebo a la semana 26 en la puntuación de la escala validada de la Sociedad Americana de Ortopedia de Pie y Tobillo, sin tampoco mostrar una mejor tolerabilidad. 

La osteoartritis es uno de los trastornos musculoesqueléticos más prevalentes y en el que el tratamiento sintomático con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) juega un papel relevante. A nivel mundial es la rodilla la articulación más afectada, si bien la osteoartritis de tobillo o tibiotalar tiene una prevalencia en adultos del 3,4%; en población joven es, por ejemplo, más frecuente que la que afecta a rodilla o cadera. En su abordaje solo existen escasas intervenciones no quirúrgicas efectivas: entre ellas, las inyecciones de plasma enriquecido en plaquetas (PEP) son ampliamente utilizadas, pero solo se dispone de cierta evidencia a favor de su uso en la osteoartritis de rodilla. 

Un reciente ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo realizado en 6 centros de los Países Bajos ha evaluado su seguridad y eficacia en 100 pacientes adultos (mediana de 56 años, 45% mujeres) con un nivel de dolor de ≥ 40 puntos en el cuestionario validado de la Escala Visual Analógica (VAS, por sus siglas en inglés, que establece un rango de puntuación de 0-sin dolor a 100-dolor máximo) y evidencia radiográfica de estrechamiento del espacio de la articulación, quienes fueron asignados al azar a recibir 2 inyecciones intra-articulares de PEP guiadas por ultrasonografía (n= 48) o bien de una solución salina como placebo (n= 52). 

Los resultados indican que no hubo un cambio significativo entre los grupos en los niveles de la variable principal, que era la puntuación de la escala validada de la Sociedad Americana de Ortopedia de Pie y Tobillo; con un rango de 0 a 100 puntos, mayores puntuaciones indican menor dolor y mejor función articular, situándose en 12 puntos la diferencia clínicamente importante entre dos alternativas terapéuticas. Así, a las 26 semanas desde la intervención, se observó que la puntuación crecía en 10 puntos desde el estado basal (de 63 a 73 puntos; p< 0,001) con la administración de PRP y en 11 puntos en el grupo placebo (de 64 a 75 puntos; p< 0,001), de modo que la diferencia ajustada entre grupos era de solo -1 punto (IC_95% -6 a 3), esto es, un cambio sin significación estadística (p= 0,56). En términos de seguridad, no hubo diferencias sustanciales en cuanto a eventos adversos graves (solo se registró 1 no relacionado con el tratamiento en el grupo placebo), pero sí cuando se consideraban eventos adversos de cualquier gravedad, los fueron ligeramente más frecuentes con PRP (13 vs. 8 con placebo). Por tanto, y aunque se trata de un estudio preliminar cuyos hallazgos requieren confirmación en estudios más amplios, parece que la evidencia no respalda el uso en práctica clínica de las inyecciones enriquecidas en plaquetas para la osteoartritis de tobillo.

Un ensayo de fase 2 ha revelado que el novedoso anticuerpo anti-IL-33 itepekimab, administrado por vía subcutánea cada 2 semanas, reduce en 14 puntos la probabilidad de pérdida de control del asma respecto a placebo a las 12 semanas (22% vs. 41%), mostrándose más eficaz en monoterapia que en combinación con el ya autorizado dupilumab. También parece mejorar la funcionalidad pulmonar y la calidad de vida de los pacientes con asma moderada-grave, sin mostrar a priori un riesgo aumentado de eventos adversos.  

Se conoce la efectividad en el tratamiento del asma grave con inflamación tipo 2 de los anticuerpos monoclonales dirigidos frente a IgE (como omalizumab), IL-4 e IL-13 (como dupilumab) y frente a IL-5 (como benralizumab, mepolizumab o reslizumab), pero aún se considera que son necesarias nuevas dianas terapéuticas que permitan ampliar el arsenal terapéutico y el abordaje de pacientes refractarios a dichos tratamientos. En esa línea, itepekimab, un novedoso anticuerpo monoclonal que actúa específicamente sobre la alarmina IL-33, ha sido evaluado en un ensayo de búsqueda de dosis y de seguridad de fase 2 tanto en monoterapia como en combinación con dupilumab.

El estudio, que tuvo un diseño de grupos paralelos, completamente ciego y controlado por placebo, aleatorizó (1:1:1:1) a un total de 296 pacientes adultos con asma moderada-grave en tratamiento con glucocorticoides inhalados más beta-agonistas de larga duración de acción (LABA) a recibir una administración subcutánea de itepekimab 300 mg, una combinación de itepekimab más dupilumab (300 mg de ambos), dupilumab 300 mg, o un placebo equivalente cada 2 semanas durante un total de 12 semanas. En todos los pacientes, el tratamiento con LABA se detuvo a la semana 3, mientras que el uso de corticoides fue reduciéndose paulatinamente desde la semana 6 a la 9 desde el inicio. 

Los resultados muestran que, al final del estudio, la probabilidad de que se hubiera registrado un evento de pérdida del control adecuado del asma con el uso del fármaco se reducía en 14 puntos porcentuales en comparación con placebo: se registró al menos un evento de ese estilo en el 22% de los pacientes en el brazo de itepekimab, 27% en el brazo de la combinación de itepekimab y dupilumab, 19% en el brazo de dupilumab y en el 41% de los pacientes en el grupo placebo. Así, los correspondientes valores del ratio de probabilidades (odds ratio) frente a placebo se situaron en 0,42 (IC_95% 0,20-0,88; p= 0,02) para la monoterapia con itepekimab, 0,52 (IC_95% 0,26-1,06; p= 0,07) para la combinación de fármacos, y 0,33 (IC_95% 0,15-0,70) para la monoterapia con dupilumab. Además, se probó que el volumen espiratorio forzado en el primer segundo –variable indicativa de la funcionalidad pulmonar– antes del uso de broncodilatador aumentaba con la monoterapia con itepekimab pero no con la terapia de combinación. Sin diferencias destacables de seguridad en cuanto a la incidencia de eventos adversos entre los cuatro grupos, el tratamiento con el nuevo fármaco también se asoció con mejoras significativas frente a placebo en la calidad de vida y en la reducción del recuento sanguíneo de eosinófilos. En base a estos hallazgos, se abre la puerta a la exploración del bloqueo de la IL-33 como una nueva ruta terapéutica prometedora en asma grave, merecedora de ser evaluada en estudios controlados más amplios en fase 3 para confirmar su balance beneficio-riesgo.