Resumen

Kava, constituido por los órganos subterráneos de la especie de Piper methysticum G. Forst. (“pimienta de Oceanía”), se utiliza tradicionalmente en las islas del Pacífico Sur para preparar una bebida recreativa con efectos relajantes. Los preparados de extracto de kava tienen una historia de uso medicinal de más 2000 años en su zona de origen y de más de 150 años en Europa. El término “kava” se utiliza para describir la bebida tradicional, pero también suele emplearse para referirse a la propia planta y a los productos de uso medicinal que contienen extractos obtenidos con disolventes acuosos y orgánicos.

Los principales componentes bioactivos son seis kavalactonas lipófilas, de las cuales se ha demostrado que la kavaína y la dihidrokavaína ejercen la actividad ansiolítica más destacada. Sus propiedades ansiolíticas y sedantes se han estudiado en ensayos in vitro, determinando la capacidad de kavalactonas para potenciar la afinidad al receptor GABA-A, sin afectar al receptor benzodiazepínico. Otros estudios han demostrado sus propiedades relajantes musculares, neuroprotectoras, anestésicas, analgésicas y anticonvulsivantes; además de antiinflamatoria y anticancerígena en los estudios más recientes.

En los estudios clínicos se aprecia una reducción de la ansiedad. Varios estudios han informado de una serie de efectos adversos asociados al consumo de kava que incluyen, entre otros, hepatotoxicidad y dermopatía, siendo la hepatotoxicidad el efecto adverso más preocupante. Se necesitan, por tanto, más estudios clínicos y experimentales para aumentar el conocimiento de este campo.

Introducción

El kava, también conocido como kava-kava, Awa, kawa y antares es un arbusto dioico, perenne, de hojas cordiformes, cuya altura suele estar comprendida entre los 2 y 3 metros, que no fructifica: se propaga por vía vegetativa a partir de esquejes del tallo. Pertenece a la familia Piperaceae. Proviene de una especie silvestre, Piper wichmannii C. DC., con la que a veces se confunde. Su nombre botánico, Piper methysticum G. Forst, deriva del latín methysticum (“pimienta intoxicante”). Se utilizan los órganos subterráneos.

Piper methysticum es originario de las islas del Pacífico Sur, donde la palabra “kava” se utiliza para definir algo “amargo”; su uso por los indígenas de esta zona se remonta a más de 2000 años. Posee un importante significado cultural e histórico, utilizándose tradicionalmente en reuniones sociales, actos religiosos y ceremoniales de estas culturas (para dar la bienvenida a los visitantes, realizar casamientos o en rituales mitológicos), además de con fines medicinales. Tradicionalmente se prepara como bebida sumergiendo en agua sus raíces y rizomas pulverizadas o machacadas, lo que facilita obtener una preparación más activa.

Se considera que fue a finales del siglo XVIII cuando la planta se introdujo en Europa por una expedición del capitán James Cook, tras comprobar cómo los indígenas consumían, con motivo de celebraciones y ceremonias, un brebaje elaborado con los rizomas y raíces de esta planta, mezclado con leche de coco o agua, que presentaba propiedades psicoactivas. No obstante, según lo revisado por Norton y Ruze, puede que esta planta ya hubiera llegado a Europa 150 años antes por exploradores holandeses. Desde la década de 1990, su uso se ha extendido a Australia, Nueva Zelanda, Europa y Estados Unidos.

Se ha cultivado en todas las regiones de Oceanía (Micronesia, Polinesia y Melanesia) por sus propiedades medicinales entre las que se incluyen el tratamiento de la ansiedad, el nerviosismo y el insomnio, la acción analgésica y relajante muscular. Entre sus usos tradicionales se encuentran también el empleo en infecciones del tracto urinario y como anestésico tópico. En el mundo occidental su principal aplicación es como ansiolítico.

La especie ha sido incluida por la IUCN (Unión Internacional para la Conservación de la Naturaleza) en el CAMP (Conservation Assessment and Management Plan), que evalúa el riesgo de peligro de extinción de la flora medicinal de varias regiones asiáticas.

Los rizomas contienen una resina rica en kavalactonas, compuestos derivados de la α-pirona, que se consideran los principios activos. Su contenido varía dependiendo del cultivar y de la parte de la planta (rizomas, raíces secundarias), pero no debe ser inferior al 3,5%. Contiene, además, flavonoides (chalconas), almidón, aceite esencial, esteroles, alcaloides en pequeña concentración y sales minerales.

El factor principal que contribuye a la variación en la composición química del kava es el tipo de cultivo. Hay más de 150 cultivares diferentes ya que, según las diferentes regiones, se cultivan determinados quimiotipos que, a menudo, son únicos. Las variaciones en la composición podrían conducir a diferentes perfiles farmacológicos y de seguridad, por lo que resulta de gran relevancia la estandarización. El método analítico más común para la caracterización de los componentes sigue siendo el análisis basado en HPLC, si bien se emplean otros métodos analíticos que incluyen cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-MS) y espectroscopía UV-vis.

Con respecto al quimiotipo, se determina analizando el contenido porcentual de las 6 principales kavalactonas (refiriéndolas en orden decreciente de concentración). La estandarización se realiza sumando las seis kavalactonas principales. Esta estandarización, sin embargo, tiene varias limitaciones ya que no recoge el contenido en flavokavaínas y otros componentes con posible actividad farmacológica y/o toxicidad. Es por ello que sería interesante emplear el código de barras de ADN (DNA-Barcoding) en la identificación, a fin de poder distinguir los diferentes cultivares y, con ello, las diferencias en la composición química.

Son muy numerosas las publicaciones sobre esta planta, sus extractos y sus componentes aislados, principalmente las kavapironas; muchos de los estudios recogen, además de las características sobre el cultivo y la composición química, los ensayos in vitro, in vivo, los estudios clínicos y su perfil de seguridad.

En Europa, hasta el año 2002, los extractos del rizoma de la planta se comercializaban en diferentes países, entre ellos Alemania, como medicamentos autorizados para el tratamiento de la ansiedad. Entre los años 1999 y 2000 se produjo un aumento de la notificación de casos de toxicidad hepática en Alemania, lo que hizo que el Instituto Federal de Medicamentos y Productos Sanitarios alemán prohibiera su venta. Posteriormente, en 2014, dos tribunales alemanes concluyeron que la relación entre el consumo de kava y el daño hepático no estaba bien establecida en la mayoría de los casos. En España, la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) incluyó en el año 2004 P. methysticum G. Forst en la lista de plantas cuya venta al público queda prohibida o restringida por su toxicidad (Orden SCO/190/2004).

Las revisiones publicadas en las últimas décadas se han centrado no solo en la composición química, las actividades biológicas y los posibles mecanismos de acción sino también en establecer su perfil de seguridad, recogiendo su potencial para el desarrollo de hepatotoxicidad, problemas gastrointestinales, alteraciones cutáneas (erupciones) y dolor de cabeza. En este sentido es necesario aclarar que son varios los factores involucrados en su potencial toxicidad, entre los que podemos citar la calidad del cultivo, el método de extracción y los disolventes utilizados, que afectarán a la composición química final del producto.

La aparición de casos de hepatotoxicidad en Europa relacionados con el uso de productos medicinales que contenían extractos de kava en 1998 condujo a la retirada de estos productos de los mercados de Europa y Norteamérica en 2002. Esta acción dio lugar a una amplia investigación centrada en la identificación del mecanismo o mecanismos de esta hepatotoxicidad asociada al kava. En 2007, la OMS convocó a un grupo de expertos para examinar las pruebas de la asociación entre la hepatotoxicidad y el consumo de productos medicinales a base de kava. Las conclusiones de este examen, junto con otros informes posteriores de 2016, han proporcionado información relevante para comprender la seguridad de todas las formas de consumo de kava.

Composición química

Se han aislado e identificado más de 56 constituyentes diferentes en P. methysticum. Los principios activos de la droga son las kavalactonas, presentes casi exclusivamente en el kava, de ahí su nombre; contiene también chalconas, denominadas flavokavinas (cetonas aromáticas). El contenido en kavalactonas se ha utilizado para distinguir los diferentes cultivares.

Contiene, además, alcaloides (pipermetistina, awaina) en pequeña cantidad, sales minerales, azúcares, proteínas, almidón, fibra y agua.

Kavalactonas

Las kavalactonas (Figura 1), también denominadas kavapironas, se encuentran presentes mayoritariamente en los rizomas en un porcentaje que puede variar entre el 3,5 y el 15-20% y se corresponden estructuralmente con α-pironas mono o bi-insaturadas, sustituidas por un grupo estirilo o fenetilo que puede estar a su vez sustituido por un metoxilo o un metilendioxilo; entre las kavalactonas cabe destacar metisticina, yangonina, dihidrometisticina, kavaína, 7,8-dihidrocavaína, demetoxiyangonina, 5,6-dihidro-5,6-dehidrokavaína, además de otros compuestos minoritarios como la dehidrokavaína y 10 y 11 metoxiyangoninas. El contenido en kavalactonas puede variar por diversos factores, entre ellos, el tipo de cultivo, los procedimientos de cosecha o de procesado del material vegetal e incluso la localización geográfica. Se han identificado 18 kavapironas, si bien el 96% de la actividad biológica es atribuible a las 6 anteriormente mencionadas: kavaína, dihidrokavain, metisticina, dihidrometisticina, yangonina y demetilxiyangonina.

Mediante el empleo de métodos de separación cromatográfica acoplados con técnicas espectroscópicas, se han identificado recientemente una serie de nuevas kavalactonas diméricas, entre ellas, diyangonina A, diyangonina B, diyangonina C, yangonidímero A, yangonidímero B, yangonidímero C, kavalactona A, aniba-dímero A, rel-trans-3-bis[6-(4-metoxi-2-pironil)]-cis-2, trans-4-difenilciclobutano y 6,6′-(3,4-difenilciclobutano-1,2-diil)bis(4-metoxi-2H-piran-2-ona).

Flavokavinas

En cuanto a las flavokavinas, inicialmente se aislaron tres dihidrochalconas (flavokavina A, flavokavina B y flavokavina C). Recientemente, se han identificado dos nuevas flavanonas: pinostrobina y 5,7-dimetoxiflavanona, además de las 5,7-dihidroxi-4′-metoxi-6,8-dimetilflavanona y 5 -hidroxi-4′,7-dimetoxiflavanona.

Las estructuras químicas de los principales componentes de Piper methysticum se recogen en la Figura 2.

Acción farmacológica

Son muy numerosas las publicaciones sobre la actividad de esta planta (órganos subterráneos), la fracción liposoluble, sus extractos y sus principales constituyentes (kavapironas y flavokavinas aisladas de los rizomas y raíces). Entre las propiedades farmacológicas estudiadas podemos mencionar la actividad ansiolítica, tranquilizante e hipnótica, además de antiinflamatoria, sobre las funciones neurológicas y las propiedades anticancerígenas, habiéndose puesto de manifiesto también su actividad relajante muscular (músculo esquelético y liso), anestésica local, anticonconvulsivante, neuroprotectora y analgésica (kavapironas). Posee, además, actividad antibacteriana y antifúngica (dihidrokavaína).

La mayoría de las propiedades neurofarmacológicas del kava se atribuyen a las kavalactonas, concretamente, las seis kavalactonas lipófilas, de las cuales se ha demostrado que la kavaína y la dihidrokavaína ejercen la actividad ansiolítica más destacada. Los estudios preclínicos realizados tanto in vitro como in vivo han puesto de manifiesto los posibles mecanismos de acción y dianas farmacológicas, entre los que se encuentran la acción sobre los receptores GABA-A, la inhibición de los canales de sodio y de calcio dependientes de voltaje, la reducción de la recaptación de dopamina y norepinefrina, y el aumento de los niveles de acetilcolina (posiblemente debido a la inhibición de la acetilcolinesterasa). También presenta efectos inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), principalmente de MAO-B.

En la Tabla 1 se resumen los efectos y mecanismos de las acciones neurofarmacológicas del extracto de kava y sus principales kavalactonas aisladas.

Uno de los principales usos del kava es en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Los estudios realizados en animal de experimentación (ratas) sobre la actividad ansiolítica, tanto de las kavalactonas como de la dihidrokavaína, han puesto de manifiesto que estos principios activos pueden actuar en gran medida en la regulación de la neurotransmisión gabaérgica, principalmente a través de su unión al receptor GABA-A.

Se ha demostrado que la kavaína modula positivamente los receptores GABA-A recombinantes humanos expresados en Xenopus (α1β2, β2γ2L, αxβ2γ2L, α1βxγ2L y α4β2δ), observándose la mayor actividad en el receptor GABA-A α4β2δ, además, es importante destacar que el efecto de la kavaína no fue antagonizado por el antagonista flumazenil, lo que indica que esta molécula no actúa a través del sitio de unión clásico de las benzodiazepinas.En otro estudio, un extracto de kava mejoró la unión de muscimol, potente agonista del receptor GABA-A, con una potenciación máxima en el hipocampo, seguido de la amígdala y la médula oblonga, efectos que fueron reproducidos en estudios realizados con las kavalactonas individuales.

Estudios in vivo realizados en roedores han puesto de manifiesto la capacidad de las principales kavalactonas (kavaína, 7,8-dihidrokavaína, demetoxiyangonina y yangonina) para atravesar la barrera hematoencefálica.

Se ha demostrado que el efecto ansiolítico del kava es similar al de diazepam en la prueba del laberinto elevado en ratas, mientras que la comparación de la actividad ansiolítica de un extracto estandarizado de kava con otras benzodiacepinas (oxazepam y bromazepam) no mostró diferencias significativas. En ratones, el extracto de kava disminuye significativamente la actividad locomotora y promueve el sueño provocado por barbitúricos, además de mostrar efectos sinérgicos con otra especie con propiedades sedantes, como la pasiflora.

En cuanto a los componentes aislados, las kavalactonas, administradas tanto por vía intraperitoneal como oral, mostraron efecto sedante, analgésico, y anticonvulsivante en estudios realizados en diferentes modelos animales (ratones, ratas, conejos y gatos). Las dosis más altas de kavalactonas provocan una marcada ataxia, pérdida del reflejo de enderezamiento, y miorrelajación.

De forma complementaria a los estudios realizados en roedores, el extracto de kava mostró sedación (50 mg/l) en un modelo de pez cebra (Danio rerio), observándose una ataxia manifiesta con las dosis más altas.

Estudios sobre el sueño en animales mostraron un incremento del patrón del mismo, de hasta un 30 %, medido en la densidad de las líneas gráficas que marcan la actividad cerebral al dormir (espigas del sueño), así como una disminución en el tiempo de latencia y un aumento del período de sueño profundo REM.

También se han observado efectos neuroprotectores tanto del extracto como con de las kavalactonas. Concretamente, la metisticina (6 mg/kg de peso corporal) redujo significativamente la secreción de TNF-α e IL-17A en un modelo de enfermedad de Alzheimer, mejorando los síntomas de la enfermedad. Además, se demostró que esta molécula posee actividad antioxidante ya que activa la vía Nrf2 en el hipocampo y la corteza del ratón, contribuyendo así a mantener la homeostasis redox celular. Estos datos resultan consistentes con los resultados de otro estudio que mostró que la metisticina, la kavaína y la yangonina activaron la vía Nrf2 en las células neuronales PC-12 y astrogliales C6, protegiendo, además, frente a la neurotoxicidad inducida por el péptido β-amiloide.

En relación con otras funciones neurológicas, la administración de kava (75 mg/kg) durante una semana a ratas macho adultas provocó un aumento en la actividad de la acetilcolinesterasa, mientras que la administración durante 4 semanas ocasionó disminución significativa en la actividad de esta enzima en corteza, hipocampo y cuerpo estriado. Estos resultados sugieren que el sistema colinérgico podría intervenir también en los efectos ansiolíticos del kava.
Los estudios realizados con los componentes aislados han permitido demostrar que la kavaína (hasta 500 μM) reduce de forma dosis-dependiente la entrada de calcio intracelular inducida por veratridina, la liberación de glutamato e inhibe los canales de sodio en sinaptosomas cerebrocorticales de rata. Tanto la kavaína como la dihidrokavaína y la yangonina inhiben de forma concentración-dependiente la actividad del receptor de glicina α1 humano en células HEK293.

En relación con los canales de calcio, el extracto de kava y las kavalactonas aisladas (25 μM) inhiben la entrada de calcio intracelular inducida por norepinefrina en células de cáncer de pulmón, observándose también la inhibición del canal de sodio por metisticina y kavaína en las neuronas del hipocampo. Las kavalactonas también inhiben la monoaminooxidasa B (MAO-B) y, en menor medida, la MAO-A.

Un estudio demostró que la kavaína indujo una disminución en el receptor extraneuronal de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina). El mismo estudio observó que la kavaína a dosis bajas disminuye la dopamina acumulada, mientras que las dosis altas la aumentaban. Estos efectos divergentes también se observaron en otras kavalactonas, así, mientras que el tratamiento con yangonina disminuyó los niveles de dopamina, la desmetoxiyangonina la aumentó, lo que puede deberse a la activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas que sería responsable de los efectos relajantes y eufóricos leves del kava. Además, tanto la kavaína como la dihidrometisticina fueron capaces de activar los receptores glutamatérgicos de N-metil-D-aspartato (NMDA) y los canales de calcio dependientes de voltaje, mientras que la yangonina parece unirse al receptor cannabinoide CB1.

La Figura 3 resume algunos de los posibles efectos del kava o las kavalactonas en los principales sistemas de neurotransmisión cerebrales.

Finalmente, cabe mencionar que kavaína, dihidrokavaína, metisticina y dihidrometisticina mostraron efectos analgésicos en ratones empleando distintos métodos experimentales. Se comprobó también que la naloxona no afecta la acción del kava, lo que sugiere que los receptores opioides no participan en su farmacología.

Numerosos estudios han evaluado las actividades de kava y sus componentes aislados en varios modelos de inflamación. Las kavalactonas kavaína, dihidrokavaína, metisticina y dihidrometisticina (50 μg/ml) suprimieron la producción de TNF-α inducida por lipopolisacáridos (LPS) en células de leucemia monocítica aguda humana, siendo la kavaína la más potente.

La yangonina y la demetoxiyangonina han mostrado ser efectivas sobre procesos inflamatorios hepáticos inducidos por diferentes agentes en ratones. La demetoxiyangonina inhibió significativamente la proliferación y activación de las células T y la actividad de varios mediadores proinflamatorios in vitro, lo que sugiere que ejerce su efecto protector frente a daño hepático mediante la regulación de las vías de señalización de la inflamación IKK/NF-κB y Jak2/STAT3.

En macrófagos murinos, las flavokavaínas A, B y C redujeron la producción de NO estimulada por LPS. Más concretamente, la flavokavaína A (20 μM) suprimió la expresión de las iNOS proinflamatorias y de la COX-2, así como la producción de NO, PGE-2 y citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6. El estudio concluyó que estos efectos están mediados, al menos en parte, por la inhibición de las vías de señalización JNK/p38 MAPK.

Finalmente, cabe mencionar que en los últimos años se han realizado numerosos estudios sobre las propiedades anticancerígenas del kava y sus componentes en diferentes modelos celulares, datos que, hasta el momento, deben interpretarse con precaución.

Estudios recientes han documentado la actividad anticancerígena de los componentes principales del kava, tanto las flavokavaína A y B como las kavalactonas. Flavokavaína A inhibe la progresión del cáncer en células resistentes al taxol e induce la apoptosis, autofagia y detención del ciclo celular en fase G2/M (inhibiendo la polimerización de los microtúbulos), además de mejorar la inmunidad antitumoral por un mecanismo de acción que implica el bloqueo de la vía PI3K/Akt. Estos estudios se realizaron en distintas líneas celulares de cáncer de mama (MDA-MB231 a 65 μM), cáncer de vejiga (T24, UMUC3, TCCSUP, 5637, HT1376 y HT1197 a 40 μM) y cáncer de próstata (PC3 a 50 μM).

En cuanto a la flavokavaína B también ha demostrado importantes efectos antitumorales tanto en líneas celulares como en modelos animales. Al igual que la flavokavaína A, inhibe la proliferación de células cancerosas, la metástasis y la angiogénesis, además de inducir la apoptosis y detener el ciclo celular. En cuanto al mecanismo se acción, inhibe la enzima uridina-citidina quinasa 2 (UCK2) en las células HT-29, lo que produce la detención del ciclo celular G0/G1 y posteriormente conduce a la muerte de las células cancerosas a través de la vía de señalización MDM2-p53 (50 μM). Esta actividad también parece estar mediada por p21 y la activación de p38MPAK en células HeLa (17,5 μM). La flavokavaína B mejoró los efectos anticancerígenos de la daunorrubicina (DNR) en la leucemia mieloide aguda resistente a DNR, modificando la activación de NF-κB (10 μM).

Varias kavalactonas también han mostrado potencial anticancerígeno. Por ejemplo, la dihidrometisticina indujo la apoptosis en células de osteosarcoma mediante la modulación de la vía PI3K/Akt, la alteración del potencial de membrana mitocondrial y la inducción de la detención del ciclo celular (25-100 μM). En cáncer colorrectal suprimió la proliferación celular a través de la vía NLRC3/PI3K (25-100 μM), mientras que la yangonina a 200 μM indujo autofagia y actuó sobre células de cáncer de vejiga mediante la inhibición de la vía mTOR.

Además, el extracto de kava (0–170 μg/ml) y varias kavalactonas (10–90 μM) mostraron efectos inhibidores sobre la glicoproteína P transportadora de eflujo (P-gp) en las células P388.

Estudios clínicos

Varias revisiones clínicas sistemáticas publicadas han examinado la eficacia de P. methysticum (extractos acuosos y orgánicos) en el tratamiento de la ansiedad. Destaca, junto con otras revisiones más recientes, una revisión Cochrane publicada en 2003. Como conclusión general de estas revisiones, P. methysticum mostró una actividad superior al placebo en el tratamiento de los síntomas de ansiedad.

Uno de los primeros estudios, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, fue el realizado por Volz, en el que se incluyeron 101 personas con ansiedad de origen no psicótico (puntuaciones totales iniciales en la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A) de 31, aproximadamente). Los pacientes recibieron extracto estandarizado de kava WS 1490 (70 mg de kavapironas /100 mg de polvo seco), 3 veces al día (dosis diaria total de kavapirona de 210 mg) durante 25 semanas. La puntuación total de la escala HAM-A disminuyó un 68,4% con el extracto de kava y un 51,6% con placebo (p < 0,001). No se apreciaron efectos adversos destacables.

La revisión Cochrane de 2003 anteriormente mencionada incluyó 12 estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que utilizaron monopreparados de kava (60-280 mg de kavalactonas) como tratamiento de diversos trastornos de ansiedad. Los resultados de la revisión documentaron una actividad ansiolítica estadísticamente significativa en comparación con el placebo en todos los estudios menos uno, concluyendo que el kava es un tratamiento para la ansiedad eficaz a corto plazo. Siete de estos ensayos pudieron ser sometidos a un metaanálisis en el que se utilizó la Escala de Ansiedad de Hamilton (HAM-A) como medida común. Los resultados muestran una reducción significativa de la ansiedad en relación con el placebo. Los efectos adversos notificados en estos estudios fueron leves, transitorios e infrecuentes.

Un ensayo clínico aleatorizado realizado posteriormente por Sarris et al. en 2013 confirmó estos resultados, observando efectos moderados en la reducción de la ansiedad (test HAM-A) en comparación con placebo, en una muestra de pacientes (N= 75) con Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) que fueron tratados durante 6 semanas con P. methysticum (120/240 mg de kavalactonas). El extracto de kava fue generalmente bien tolerado y no se notificaron eventos adversos importantes.

Uno de los últimos estudios de revisión, realizado recientemente (2020) por Volgin et al. ha evaluado los datos clínicos y experimentales en relación con las propiedades psicofarmacológicas del kava, los autores destacan la importancia de las kavalactonas como las principales responsables de estos efectos.

Existen pocos estudios clínicos que hayan estudiado la eficacia del kava en comparación con agentes sintéticos de diversa naturaleza, entre ellos las benzodiazepinas o los antidepresivos. Uno de los estudios, aleatorizado y doble ciego, evaluó su actividad en comparación con buspirona y opipramol en el tratamiento del Transtorno de Ansiedad Generalizada durante 8 semanas (N= 129). Los resultados del estudio no hallaron diferencias significativas entre kava y la buspirona y el opipramol en todas las variables de eficacia y seguridad evaluadas. El 75% de los pacientes se clasificaron como respondedores (reducción del 50% de la puntuación HAM-A) en cada grupo de tratamiento, mientras que el 60% alcanzó la remisión completa.

En 2012 se publicó el primer estudio comparativo directo entre el extracto de kava y una benzodiazepina. Se incluyeron 21 participantes con ansiedad leve a moderada (puntuaciones en la escala HAM-A entre 14 y 25) sin trastornos depresivos, psicóticos o bipolares. Los pacientes recibieron una dosis única de extracto de kava (180 mg de kavapironas), oxazepam (30 mg) o placebo de forma aleatoria. Utilizando el State-Trait Anxiety Inventory-State, oxazepam ocasionó una reducción aguda de la ansiedad (p = 0,035), mientras que el extracto de kava no produjo efecto (p = 0,87) y el placebo mostró tendencia a aumentar la ansiedad (p = 0,08). Estos resultados se confirmaron utilizando la escala de “calma” de Bond-Lader (Bond-Lader “calm”), con la cual los pacientes tratados con oxazepam mostraron un efecto sedante significativo (p = 0,002), mientras que el extracto de kava (p = 0,88) y el placebo (p = 0,20) no mostraron efecto. Los autores destacan en sus conclusiones, que los efectos ansiolíticos del extracto de kava se intensifican con los días y continúan mejorando a un ritmo más lento durante las siguientes dos semanas, tal como recogen diversos estudios.

Actualmente se está realizando el ensayo “Kava for Generalized Anxiety Disorder (K-GAD)”; de carácter multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo incluye 210 pacientes que reciben un extracto acuoso de kava estandarizado (240 mg de kavapironas/día) o placebo durante 18 semanas. Los resultados del estudio, iniciado a finales de 2015, aún no han sido publicados.

Recientemente, en 2019, Ooi et al. han publicado una revisión sistemática y meta análisis sobre la kava para el tratamiento del TAG. La búsqueda sistemática de publicaciones se realizó en las principales bases de datos de ensayos clínicos que recogen publicaciones en inglés. Esta revisión incluyó 12 estudios, seis de los cuales eran aleatorizados doble ciego controlados con placebo. Los meta-análisis de los resultados de tres estudios controlados con placebo (N = 130) tuvieron como resultado un cambio en las puntuaciones de HAM-A a favor de kava para el tratamiento del TAG, sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas. En esta revisión el kava fue bien tolerado en todos los estudios, no apreciándose diferencias en las pruebas sobre la función hepática entre los diferentes grupos. Se concluyó también que una dosis de 120-280 mg/día de kavalactonas es segura, con independencia del esquema de dosificación utilizado.

La Tabla 2 muestra los resultados de las publicaciones más recientes que evalúan la actividad de kava en pacientes con ansiedad. Independientemente del estudio, el efecto placebo fue importante en todos ellos (algo que es frecuente en las terapias para trastornos mentales, como la ansiedad y la depresión). Con una única excepción, los pacientes tratados con kava tuvieron una mayor disminución en la puntuación total de la escala HAM-A (lo que indica una mejora en los síntomas) que los que recibieron placebo, aunque no todos fueron estadísticamente significativos. Tanto el tratamiento con kava como placebo fue bien tolerada en todos los casos. No se encontraron alteraciones clínicamente relevantes en las pruebas de función hepática en los casos en los que estos parámetros fueron evaluados.

Perfil de seguridad

De los diferentes efectos tóxicos atribuidos al kava, la hepatotoxicidad es el más importante, además de ser el más debatido. Los casos de hepatotoxicidad asociada con el consumo de kava comenzaron a comunicarse en la década de 1990 y en 2001. En 2002 la Agencia Alemana del Medicamento (BfArM) prohibió su uso, decisión respaldada por 41 informes de lesión hepática en Alemania y 73 casos en todo el mundo. Esta decisión fue modificada en 2014, como ya se ha comentado anteriormente. Desde entonces y tras la aplicación de algunas normas de estandarización, el número de informes de hepatotoxicidad en humanos ha disminuido considerablemente.

Los problemas de salud identificados tras el uso de productos medicinales a base de kava han suscitado dudas sobre la seguridad del consumo de kava en todas sus formas, incluida la bebida tradicional a base de agua. La hepatotoxicidad derivada de la administración de preparados elaborados con disolventes alcohólicos y acetónicos de kava en países occidentales, dio lugar, además de a la retirada de dichos productos en varios países europeos, a la publicación de una advertencia de seguridad por la FDA en Estados Unidos, sin que se produjese la retirada del mercado, y a la publicación de una alerta médica y retirada voluntaria de los preparados en Australia.

Desde el año 2005 está autorizada la comercialización de los extractos acuosos en Australia. En Nueva Zelanda se mantienen en el mercado tanto los extractos acuosos como los obtenidos con otros disolventes y en Estados Unidos, al no existir una especificación particular de la FDA sobre el tipo de disolvente utilizado en la extracción, no está restringida la comercialización de extractos hidroetanólicos de Kava.

La preocupación surgida en relación con la hepatotoxicidad de P. methysticum surgió como consecuencia de estudios que indican que el consumo de kava a dosis elevadas puede asociarse con diversos tipos de hepatitis. En 2002 se llevó a cabo una revisión sobre el perfil de seguridad de la planta en el que se incluyeron las publicaciones recogidas en cuatro bases de datos: Medline, Embase, Amed (desde sus respectivos inicios hasta noviembre de 2000) y The Cochrane Library. También se buscó información de los sistemas de notificación espontánea de la OMS y de los organismos nacionales de seguridad de los medicamentos. Los datos obtenidos sugieren que, en general, los acontecimientos adversos son muy poco frecuentes, leves y normalmente reversibles.

En los casos reportados, casi el 80% de las personas consumieron el doble de la dosis diaria máxima recomendada, además de consumirlo durante un tiempo prolongado (de 3 meses a dos años), como menciona la OMS en los informes emitidos en 2007 y 2016. Entre las posibles causas responsables de la toxicidad hepática, se incluyen aquellas relacionadas con los cultivares, el empleo de disolventes de extracción inadecuados e incluso interacciones con otros fármacos. El primero de estos informes fue fundamental para ayudar a esclarecer algunas cuestiones, evaluar más de 90 episodios de hepatotoxicidad y determinar en qué casos se consideró al kava responsable de la lesión hepática. Del total de casos evaluados, solo 8 fueron considerados “probables”, de los cuales la mitad utilizó etanol como solvente de extracción y 54 fueron considerados como “posibles”. Los problemas hepáticos más comunes fueron hepatitis e insuficiencia hepática. De los 93 casos, solo 6 (6,25%) estaban asociados con extractos acuosos.

Cabe destacar que, en algunos casos, los pacientes ya padecían algún trastorno relacionado con la funcionalidad del sistema hepatobiliar.
Entre los diferentes componentes posibles responsables de la hepatotoxicidad se encuentran un alcaloide piperidínico presente principalmente en las partes aéreas de la planta, la pipermetistina, además de la flavokavaína B y contaminantes (mohos de Aspergillus spp., productores de aflatoxinas, otras especies de hongos, bacterias o virus, todos ellos potencialmente hepatotóxicos).

El empleo de raíces y rizomas procedentes de cultivares controlados, con ausencia de mohos, y administrados a la dosis aconsejada, en uso agudo o intermitente, podrían ser considerados factores óptimos para garantizar la seguridad de su utilización como ansiolítico.

Además de los factores mencionados anteriormente existen otros aspectos que deben considerarse en relación con la toxicidad hepática observada, como por ejemplo de glutatión reducido (GSH), cuyo agotamiento contribuye a la sensibilización del hígado a agentes hepatotóxicos. En este sentido, la flavokavaína B disminuye el GSH. Se ha observado también una posible correlación entre la hepatotoxicidad inducida por kava y la deficiencia de la enzima CYP2D6, deficiencia que es mayor en raza caucásica que en habitantes isleños del Pacífico (se estima que hasta el 79% de personas de ascendencia caucásica tienen deficiencia en esta enzima, necesaria para el metabolismo de fármacos), lo que podría explicar la mayor incidencia de hepatotoxicidad en los países occidentales.

Aunque la hepatotoxicidad puede considerarse la principal preocupación desde el punto de vista de seguridad, existen otros efectos secundarios, la mayoría de ellos reversibles, asociados a kava, como la aparición de dermatitis sistémica y eritema, así, se ha documentado que un consumo excesivo de bebida de kava puede provocar la aparición de erupciones cutáneas escamosas, pérdida de peso, náuseas, pérdida de apetito e indigestión. Otros posibles efectos pueden ser ojos rojos y doloridos y pérdida de libido. Se considera que estos efectos son reversibles al dejar de consumir kava.

Como se describe en la Tabla 2, los datos de seguridad derivados de los estudios clínicos realizados en pacientes con ansiedad sugieren en general una buena tolerabilidad y seguridad para el uso de kava a corto plazo (1 a 4 semanas). No obstante, es importante destacar que, en todos ellos, las dosis se controlaron estrictamente, la duración de la terapia fue limitada y se evitaron los fármacos con interacciones conocidas y las enfermedades comórbidas graves, el método de extracción en la mayoría de los estudios fue uniforme y coherente y los pacientes recibieron un seguimiento durante el mismo. Todo ello proporciona la situación controlada de consumo de kava. Estos estudios no evaluaron la seguridad del consumo recreativo de kava o de automedicación en la ansiedad sin supervisión de un profesional de la salud.

En todas las comunidades en las que se consume la bebida de kava, existe una clara asociación entre el aumento de los niveles de la enzima hepática GGT y el consumo moderado o kava. Este efecto también es reversible al dejar de consumir kava y se ha sugerido que está relacionado con la colestasis y no con el daño hepatocelular, ya que no se observó un aumento de las transaminasas ALT y AST, ni de la bilirrubina. Actualmente, los extractos se realizan empleando técnicas de extracción sin alcohol, a fin de reducir la cantidad de kavalactonas consideradas responsables de los efectos adversos.

Conclusiones

Kava (Piper methysticum) es una planta originaria del Pacífico Sur, donde las raíces se han utilizado en la medicina tradicional para el tratamiento de diversas afecciones debido a sus propiedades ansiolíticas, neuroprotectoras, antiinflamatorias, nociceptivas y disfóricas, entre otras.

Los estudios fitoquímicos han permitido aislar e identificar al menos 56 compuestos, de los cuales, las kavalactonas y las dihidrochalconas son las más estudiadas. Los principales componentes bioactivos son seis kavalactonas lipófilas, entre ellas, la kavaína y la dihidrokavaína ejercen la actividad ansiolítica más destacada. Los numerosos estudios llevados a cabo en modelos animales confirman los efectos ansiolíticos. Posee, además, propiedades antiinflamatorias y actividad potencial en la prevención y tratamiento del cáncer. En relación con el mecanismo de acción, los estudios realizados en modelos preclínicos indican su capacidad para modular alostéricamente los receptores GABA, bloquear de canales de sodio dependientes de voltaje y mejorar la unión de los ligandos al receptor GABA-A, además de la reducción de la liberación de neurotransmisores excitatorios mediante el bloqueo de los canales de calcio.

Varias revisiones publicadas sobre estudios en humanos han examinado los mecanismos y la eficacia de P. methysticum en el tratamiento clínico de la ansiedad, incluida una revisión Cochrane realizada en 2003, junto con revisiones más recientes. Estas revisiones indican, en general, que P. methysticum es superior al placebo en el tratamiento de los síntomas de ansiedad.

Al combinar las evidencias de estudios clínicos con estudios preclínicos (in vitro e in vivo), se concluye que los efectos ansiolíticos del kava se deben, al menos en parte, a las acciones GABAérgicas, tanto del extracto como de sus componentes aislados. Se necesita, no obstante, más investigación clínica para establecer su seguridad y reevaluar en profundidad su impacto terapéutico en el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central.