Genética clínica

El genoma humano comprende aproximadamente 3 mil millones de pares de bases de ADN y contiene entre 20 000 y 30 000 genes codificadores de proteínas. Además de éstos, el genoma humano contiene también aproximadamente 22 000 genes que codifican únicamente para ARN. Por último, el genoma humano contiene más de 14 000 “pseudogenes”, que son copias imperfectas de genes que han perdido la capacidad de codificar sus proteínas.

Los individuos de una misma especie no son genéticamente idénticos. Sus secuencias de ADN varían en determinada proporción, lo cual da lugar a la diversidad genética. Hay distintas maneras de clasificar las variantes genéticas. Entre los distintos tipos de maneras de clasificar las variantes genéticas se pueden nombrar:

• Por su tipo: son aquellas que diferencian las variantes genéticas por aquello que le ocurre a la secuencia de ADN. Se pueden diferenciar entre éstas las variantes de un solo nucleótido, las inserciones-deleciones (Indels), las variantes estructurales, las alteraciones cromosómicas, las variaciones de repeticiones, las variaciones dinámicas por expansión y las variaciones epigenéticas.
• Por su patogenicidad: las variantes se pueden clasificar en función de su potencial para causar enfermedades. La ACMG (American College of Medicine and Genomics) las clasifica en benignas, probablemente benignas, de significado clínico incierto, probablemente patogénicas y patogénicas.
• Por su origen o causa: hay distintas causas que pueden dar lugar a variaciones genéticas entre individuos de la misma especie, tales como los factores mutagénicos intrínsecos y extrínsecos, las edades parenterales y variantes de novo en la descendencia, las mutaciones de novo germinales y mosaicismos, o las mutaciones de novo somáticas y el envejecimiento.

La mayoría de las variaciones genéticas no se asocian con ningún fenotipo, siendo neutras en cuanto a sus consecuencias en el individuo. Otras de estas variaciones, sin embargo, son causantes de enfermedad por sí mismas (enfermedades monogénicas o mendelianas) o pueden contribuir a la aparición de ellas (o proteger frente a éstas, también), denominándose variantes de predisposición. Hay variantes genéticas que pueden influir también en la respuesta a determinados fármacos administrados. Los genes implicados en la variación de los procesos denominados ADME (acrónimo de Absorción, Distribución, Metabolismo y Eliminación) son los denominados farmacogenes. La variación en estos farmacogenes implica que algunos individuos puedan mostrar una reacción deficiente a los fármacos o, incluso, a que produzcan en ellos efectos tóxicos con mayor facilidad.

Para el estudio de las variaciones genéticas hay distintos tipos de técnicas diagnósticas. Según la amplitud de la región genómica incluida, se pueden distinguir:

• Paneles de genes: incluyen un número limitado y conocido de genes.
• Secuenciación de exoma clínico: se produce una secuenciación de la región codificante de aquellos genes asociados causalmente con enfermedades mendelianas.
• Secuenciación de exoma completo: se realiza una secuenciación de toda la porción codificante de los genes.
• Secuenciación de genoma completo: se secuencian todas las regiones génicas codificantes del genoma humano, así como las regiones no codificantes y las regiones intergénicas.

Las técnicas de diagnóstico genético tienen varias finalidades. Algunas de ellas son: confirmar, descartar, completar o modificar el diagnóstico clínico, aportar información sobre el pronóstico de la enfermedad, instaurar medidas preventivas de complicaciones en el paciente haciendo un seguimiento adaptado o personalizado, o permitir la inclusión de los pacientes en ensayos clínicos de terapias dirigidas contra una diana molecular.

Los principios éticos que deben regir la investigación y la práctica clínica humana son cruciales en la aplicación de la genómica a ambas actividades. Diversos convenios y declaraciones, como, por ejemplo, la Declaración de Helsinki o el Convenio sobre los Derechos Humanos y Biomedicina de Oviedo rigen las aplicaciones de la genómica en los seres humanos, siendo la obligatoriedad de conseguir del paciente el consentimiento informado una de las piedras angulares del cumplimiento del deber ético en este aspecto.

En los últimos años se están desarrollando con éxito tanto métodos para definir perfiles transcriptómicos, con el fin de poder predecir la respuesta terapéutica tanto a fármacos convencionales como a nuevas terapias, como terapias propiamente dichas, basadas en genes. Una de estas nuevas terapias es la terapia génica, que consiste en medicamentos basados en secuencias de ácidos nucleicos los cuales conducen a un efecto terapéutico, profiláctico o de diagnóstico mediante la introducción de genes recombinantes en el cuerpo. Dentro de la terapia génica se pueden distinguir, en primer lugar, aquellas que están basadas en ARN, como el ARN de interferencia (siARN) o los nucleótidos antisentido, que se usan para impedir la expresión de determinados genes. Por otro lado, se encuentra la terapia génica basada en ADN, dentro de la cual se integran la edición genética, basada en la tecnología CRISPR-CAS y para la cual hay numerosos ensayos clínicos en marcha, o la transfección génica, consistente en la introducción de material genético dentro de una célula para, o bien restaurar un gen defectuoso, o introducir uno nuevo que proporcione a las células la capacidad de expresar proteínas que no producen de manera convencional.