Resumen

Fostemsavir es un nuevo antirretroviral en forma de profármaco que se hidroliza en nuestro organismo por acción de la fosfatasa alcalina en la luz del tracto gastrointestinal a la fracción activa temsavir. Este se une directamente a la subunidad gp120 de la glicoproteína gp160 de la envoltura del VIH-1 y provoca que esa glicoproteína se mantenga en una conformación “cerrada”: es así capaz de inhibir selectivamente la interacción entre el virus y el receptor celular CD4, evitando la entrada de los viriones y la infección de células huésped. En base a ello, y a la probada actividad antiviral de temsavir frente a distintos subtipos del VIH-1 (reducida frente al subtipo AE del grupo M y ausente frente a los grupos O y N), el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento oral diario, en combinación con otros antirretrovirales, de adultos infectados por el VIH-1 multirresistente para quienes, de otro modo, no es posible establecer un tratamiento antirretroviral supresor.

Los datos clínicos que sustentan su aprobación de uso adicional a un régimen multifármaco de TAR oral derivan fundamentalmente de la cohorte aleatorizada de un estudio de fase 3 (N= 272 pacientes altamente pretratados y con limitadas opciones terapéuticas) con un brazo de control que se mantuvo únicamente los 8 primeros días de tratamiento. En el día 8, el uso de una monoterapia funcional con fostemsavir demostró una eficacia significativamente superior a placebo (p < 0,0001), evidenciada en una reducción unas 4 veces mayor en la carga de ARN viral en sangre (-0,79 log10 vs. -0,17 log10 con placebo; descenso neto a favor del fármaco de -0,63 log10). A más largo plazo, aunque no se puede comparar con un control, es destacable que el uso de fostemsavir con un régimen optimizado con 1-2 fármacos activos adicionales se asocia con una eficacia mantenida: la tasa de supresión virológica a la semana 96 es del 60%, aumentando desde el 53% a la semana 24. La seguridad del nuevo fármaco parece aceptable y manejable clínicamente, pues las reacciones adversas más comunes (> 10%) durante su uso se refieren a la tolerabilidad gastrointestinal (diarrea, náuseas, dolor abdominal y vómitos), reacciones de hipersensibilidad (erupción cutánea) y cefalea. Entre los eventos considerados como graves (< 4%), durante el seguimiento a largo plazo en el estudio pivotal destacaron la neumonía, la celulitis y los eventos coronarios arteriales. Durante el desarrollo de fostemsavir se registraron 36 muertes, de las cuales una se vinculó con el uso del fármaco, por un caso de síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, un evento adverso de especial interés.

A pesar de las dudas sobre el riesgo de aparición de resistencias durante el tratamiento con fostemsavir (los datos apuntan a que podría tener una barrera genética menor que otros fármacos, lo cual podría afectar a la eficacia de un TAR optimizado) y de la necesidad de contar con resultados de eficacia y seguridad en condiciones de vida real, este inaugura una nueva clase de antirretrovirales que puede ser útil como régimen de rescate en pacientes infectados por cepas de VIH-1 multirresistentes. Aunque comparaciones indirectas apuntan a una mayor eficacia de lenacapavir, se debe tener en cuenta que ambos pueden formar parte del mismo régimen, dado que no se han encontrado por ahora resistencias cruzadas con otros fármacos antirretrovirales. Fostemsavir es, por tanto, una opción más dentro del reducido arsenal farmacológico disponible para el tratamiento de las infecciones multirresistentes por VIH-1.

Aspectos fisiopatológicos

El virus de la inmunodeficiencia humana (en adelante, VIH) es un retrovirus o virus de ARN monocatenario retrotranscrito (ssRNA-RT, por sus siglas en inglés) que forma parte de los lentivirus (familia Retroviridae), pese a que su cinética de replicación es muy agresiva y diferente a la forma insidiosa en que se desarrolla la infección por otros lentivirus.

Su genoma se compone de dos copias idénticas de cadenas de ARN que dependen para su replicación en la célula huésped de la enzima denominada transcriptasa inversa (retrotranscriptasa), que da lugar mediante retrotranscripción a un ADN provisional que a menudo se inserta en el genoma del hospedador por la acción de la integrasa viral, una ADN polimerasa dependiente de ARN. El tamaño del genoma del VIH es inferior a 10 000 nucleótidos y contiene varios genes: 3 principales (gag, pol y env) que codifican, cada uno, para varias proteínas (estructurales, enzimas y glicoproteínas de la cubierta viral, respectivamente) y varios genes codificantes para proteínas reguladoras (tat, rev, vif, vpu, nef y vpx).

Los VIH son virus de geometría esférica (Figura 1). Su capa más externa –cubierta– está formada por una membrana lipídica derivada de la célula hospedadora, con un alto contenido en lipoproteínas, y en la que se insertan los antígenos de histocompatibilidad (HLA) del hospedador, que le permitirán una primera unión a la célula humana, y multitud de complejos heterodiméricos de glucoproteínas, incluidas gp120 y gp41. Por debajo de la membrana lipídica se encuentra la matriz proteica formada por la proteína p17, que recubre a la cápsula o cápside propiamente dicha, constituida por la proteína p24, y en cuyo interior se encuentran el material genético, la nucleoproteína y algunas enzimas (entre otras, la transcriptasa inversa y la integrasa). Con la participación de todos esos elementos, el virus se apodera de la maquinaria celular y si-lencia la replicación de numerosos genes celulares en favor de la replicación de los propios.

Se han descrito 2 tipos de VIH: VIH-1, el más prevalente en humanos, derivado del virus de la inmunodeficiencia de los simios de los chimpancés, y el VIH-2, que se originó a partir del retrovirus que infecta a los primates denominados mangabeys grises. Se localizan mayoritariamente en individuos de diversos países de África Occidental y otras áreas con lazos históricos, como la India. Dentro de cada uno de esos dos grandes grupos de VIH, se han descrito numerosos subtipos¹, con características biológicas y patogenicidad distintas, algunos de los cuales han evolucionado mayoritariamente de forma pandémica.

En líneas generales, se trata de un virus extraordinariamente sensible a las condiciones ambientales, que no puede sobrevivir fuera del torrente sanguíneo o del tejido linfático, presentando especial tropismo por los macrófagos y los linfocitos T CD4+. Por ello, la transmisión del VIH entre personas se produce por vía sexual (80% de los contagios), parenteral y vertical (madre-hijo), mediante fluidos biológicos en los que el virus se mantiene viable, sobre todo sangre y secreciones (vaginal, espermática, etc.) que entren en íntimo contacto con estructuras potencialmente receptoras, como los vasos sanguíneos, o pequeñas erosiones en la piel o las mucosas.

La respuesta inmunitaria frente al VIH se produce tanto en la vertiente humoral (intensa producción de anticuerpos contra las proteínas reguladoras y estructurales, así como de complemento e interferones) como en la celular (activación de poblaciones linfocitarias T colaboradoras, citotóxicas y de estirpe natural killer). Inicialmente, se produce una intensa expansión clonal de linfocitos CD8+ con actividad citotóxica dirigida frente a diversas proteínas del virus, que provoca cierta supresión de su replicación y una drástica disminución de la viremia, pudiendo incluso hacerse indetectable en sangre (< 50 copias de ARN/ml). Entre 3 y 5 semanas después de la infección aparecen los anticuerpos y a partir de ese momento el paciente se transforma en seropositivo. Aunque la respuesta llega a contener su replicación, es incapaz de erradicar el virus, que con el tiempo se difunde por todo el organismo.

Tanto el VIH-1 como el VIH-2 son capaces de evolucionar a la fase de infección crónica asintomática, a lo largo de la cual se produce un deterioro progresivo del tejido linfoide y, finalmente, si no se instaura tratamiento², desemboca en la fase de SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), que se define por un recuento de < 200 linfocitos T CD4+/ml de sangre o por la asociación de cualquier manifestación grave, como infecciones oportunistas (por ejemplo, por micobacterias, Pneumocystis jiroveci, Candida albicans, herpes simple y zóster, citomegalovirus, etc.) o ciertas patologías malignas (por ejemplo, ciertos tumores como sarcoma de Kaposi y ciertos linfomas).

Para un mayor detalle sobre la historia natural de la enfermedad (Figura 2) se recomienda consultar el artículo monográfico publicado en Panorama Actual del Medicamento (Fernández-Moriano, 2018).

Los datos publicados por la OMS en 2022 reflejan que a finales de 2021 había unos 38,4 millones de personas de todos los rangos de edad que vivían infectados con el VIH en todo el mundo (incluidos unos 2 millones de niños menores de 15 años), más de dos tercios –casi 26 millones– en el continente africano³, especialmente en África Subsahariana, región en que la tasa media de prevalencia del VIH se aproxima al 5% y alcanza el 25% en algunos países. Así, el VIH sigue siendo uno de los mayores problemas para la salud pública global: desde que se iniciara la epidemia en 1981 ha sido la causa de más de 40 millones de defunciones, de las cuales 650 000 se produjeron en 2021; el virus ha infectado en total a hasta 79 millones de personas, produciéndose en 2021 aproximadamente 1,5 millones de nuevos contagios. En todo caso, la epidemia se ha estabilizado o está mostrando signos de recesión en los últimos años: en dos décadas se ha reportado una significativa reducción de la incidencia desde los 3,4 millones de nuevas infecciones a nivel global en 1996 hasta los 1,8 millones en 2017, la mayoría de los cuales se concentran en las poblaciones de riesgo (mujeres en el continente africano, hombres homosexuales, prostitutas o drogadictos).

Pese a los problemas de acceso en determinados territorios⁴, los progresos en la prevención y en efectividad del tratamiento antirretroviral han permitido también reducir en más de la mitad el número de defunciones por enfermedades relacionadas con el SIDA a nivel mundial, desde el pico de 1,9 millones en 2004 hasta las 940 000 muertes en 2017.

Tratamiento antirretroviral (TAR)

Mientras no se disponga de fármacos erradicadores, el objetivo fundamental del TAR es suprimir la replicación del VIH para mantener la carga viral plasmática (CVP) en niveles indetectables durante el máximo tiempo posible. El estándar terapéutico es una CVP < 50 copias de ARN/ml de sangre, objetivo que persigue restaurar la función inmunitaria y limitar el desarrollo de resistencias virales para revertir la morbi-mortalidad asociada, mejorar la calidad de vida del paciente (para que su esperanza de vida se aproxime a la de la población general, lo cual actualmente se consigue eficazmente) y prevenir la transmisión del VIH.

El Documento de Consenso GeSIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Palacios et al., 2023) establece, en base a diversos estudios observacionales y clínicos, que el TAR debe iniciarse tan pronto como sea posible en todos los pacientes con infección por VIH-1 confirmada, con o sin sintomatología, independientemente del número de linfocitos T CD4+ y del valor de la CVP, si bien estos parámetros sí deben determinarse previamente; la excepción serían los pacientes que mantienen CVP indetectable de forma mantenida sin TAR (controladores de élite). El inicio precoz del TAR –idealmente en los primeros 14 días– se relaciona con una menor frecuencia de transmisión del VIH y de nuevas infecciones, y con menor incidencia de manifestaciones por infecciones o procesos tumorales. La farmacoterapia de esta infección ha progresado notablemente en las últimas décadas para mejorar la potencia, la tolerancia y la disponibilidad, asociándose con una disminución drástica en la morbimortalidad por SIDA, a lo que han contribuido las mejoras galénicas en las formulaciones de medicamentos que han permitido superar posologías complejas (varias tomas orales al día) y facilitar la adherencia a los tratamientos. A día de hoy, se dispone en España de numerosas opciones farmacológicas para el tratamiento de adultos con infección por VIH-1 (Fernández-Moriano, 2018). La elección preferente para el TAR de inicio en pacientes no tratados previamente se basa en combinaciones de, al menos, 2 o 3 fármacos (Tabla 1). Su uso combinado combate la supervivencia de cepas resistentes y, aunque se han estudiado combinaciones eficaces con menor número de fármacos, las autoridades sanitarias no las han autorizado aún como TAR de inicio. Las combinaciones de 3 fármacos indicadas constituyen también el tratamiento de inicio de elección de la infección crónica por VIH-1 (> 6 meses tras la primoinfección), fase en la que rige igualmente la recomendación de iniciar el TAR en todos los pacientes diagnosticados.

Para seleccionar una u otra familia de fármacos se valorarán las ventajas que aportan: el potencial de interacciones farmacológicas (menor en los INI, seguido de ITINN y mayor en los IP), la mayor barrera genética frente a resistencias (en los IP) y el menor coste (de los ITINN). Una pauta con dos ITIAN (preferentemente tenofovir/emtricitabina) y un INI (dolutegravir o bictegravir) puede tener la ventaja de una mayor concentración en las secreciones genitales para reducir más rápidamente la CVP durante las primeras 4‐8 semanas en comparación con los IP o ITINN, facilitando la reducción de los contagios por vía sexual. No se recomiendan como tratamientos de inicio pautas libres de ITIAN ni monoterapia con IP potenciados. Es fundamental recordar que, una vez iniciado, el TAR debe administrarse por tiempo indefinido, reevaluando periódicamente (dependiendo de comorbilidades, riesgo de interacciones y resistencias, mala adherencia, etc.) la pauta farmacológica administrada a partir de los 6 meses, cuando la infección se considerará crónica.

Diversas circunstancias pueden obligar a un cambio proactivo del TAR incluso en pacientes virológicamente suprimidos, tales como problemas de seguridad o tolerabilidad o la conveniencia de simplificar el régimen de tratamiento, pues suele asociarse con la toma frecuente de diversos comprimidos por vía oral; factores estos que pueden comprometer una adecuada adherencia terapéutica, fundamental para alcanzar los objetivos clínicos y minimizar la aparición de mutaciones de resistencia. En este sentido se han desarrollado varios enfoques para simplificar el TAR, entre los que sobresale la reducción del número de fármacos, habiéndose mostrado algunas combinaciones de 2 fármacos (por ejemplo, rilpivirina con dolutegravir, o dolutegravir con lamivudina) similares en eficacia a otros regímenes triples.

En cualquier caso, durante el tratamiento de por vida la aparición de resistencias –por acumulación de mutaciones virales– es un fenómeno inevitable, muchas veces consecuencia de terapias subóptimas, que limita la eficacia de nuevos regímenes. Su detección por métodos genotípicos es muy útil en casos de fracaso virológico (cuando la viremia sube por encima de 200 copias de ARN/ml), orientando la prescripción de terapias de rescate, si bien no se recomienda suspender el TAR en pacientes con fracaso virológico avanzado y sin opciones terapéuticas de rescate.

Son frecuentes los casos de pacientes infectados por virus que muestran resistencia cruzada a muchos fármacos de una misma familia, pues comparten el tipo de mutaciones que implican disminución o pérdida de la sensibilidad antiviral. En pacientes con antecedentes de fracaso, se recomienda incluir 2-3 fármacos activos en la nueva combinación, incluyendo en la medida de lo posible un fármaco de una nueva familia que permita evitar el fracaso virológico y las mutaciones de resistencia que surgirían en caso de monoterapia funcional.

Se considera infección multirresistente la de aquellos pacientes con virus que muestran resistencia fenotípica o genotípica6 bien a las tres familias principales de antirretrovirales (ITIAN, ITINN e IP) o bien a todas las familias estándar de fármacos (ITIAN, ITINN, IP, y/o INI). En la actualidad la proporción de pacientes con escasas opciones de tratamiento por multirresistencia del VIH se ha reducido notablemente, hasta menos del 2% (desde el 14% en 2007), pero estos siguen siendo vulnerables al fracaso terapéutico y a la progresión de la patología, con peor tolerancia a las limitadas opciones, y constituyen uno de los principales retos terapéuticos.

En ese contexto, la única opción que aumenta la probabilidad de supresión virológica suele ser la de introducir fármacos de familias nuevas, con mecanismos de acción novedosos y sin resistencia cruzada, que retengan actividad antiviral (medido por sensibilidad genotípica) y permitan construir un régimen de rescate que idealmente consiga, además de la supresión virológica, el aumento de los niveles de células CD4+ (que tiene también un impacto alto en la mortalidad y calidad de vida). El abordaje de estos pacientes siempre debe ser individualizado, teniendo en cuenta factores como los antecedentes de infecciones oportunistas y de uso de antirretrovirales, incluida sus toxicidades, el grado de inmunosupresión, el riesgo de progresión o las mutaciones de resistencia.

En los últimos años varios fármacos han demostrado eficacia –reducción del ARN viral– y tienen indicación aprobada en pacientes altamente pretratados y con resistencia a múltiples clases de antirretrovirales: dolutegravir, lenacapavir e ibalizumab7; estos dos últimos no están disponibles aún en España. No es posible hacer comparaciones directas entre ellos, y, en ocasiones, se hace necesario su uso en combinación.

Acción y mecanismo

Fostemsavir es un nuevo antirretroviral en forma de profármaco (sin actividad antiviral significativa) que se hidroliza en nuestro organismo por acción de la fosfatasa alcalina en la luz del tracto gastrointestinal a la fracción activa temsavir: este se une directamente a la subunidad gp120 de la glicoproteína gp160 de la envoltura del VIH-1 y, así, es capaz de inhibir selectivamente la interacción entre el virus y el receptor celular CD4, evitando la entrada del virus y la infección de células huésped CD4+. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento oral diario, en combinación con otros antirretrovirales, de adultos infectados por el VIH-1 multirresistente para quienes, de otro modo, no es posible establecer un tratamiento antirretroviral supresor.

Los estudios preclínicos permitieron demostrar que temsavir se une a la subunidad gp120 en un lugar cercano al sitio de unión al receptor CD4 y provoca que esa glicoproteína se mantenga en una conformación “cerrada”, lo que impide la interacción inicial entre el virus y los receptores celulares CD4, evitando cualquier paso adicional necesario para la entrada del virus en las células huésped. Los estudios con cultivos de células mononucleares de sangre periférica han demostrado que el fármaco tiene una actividad antiviral variable frente a los distintos subtipos del VIH-1, con valores de CI50 que oscilan entre 0,01 y >2000 nM (valor medio de 1,37 nM), pero tiene actividad reducida frente al subtipo AE del grupo M y carece de efecto frente a los grupos O y N del VIH-1 (porque contienen una alta frecuencia de polimorfismos concretos en el genoma) y frente al VIH-2. De manera interesante, no se ha observado actividad antagónica del nuevo fármaco con la de todos los antirretrovirales usados frente a la infección por VIH, y los fármacos sin actividad inherente contra el VIH (entecavir, ribavirina) no tienen capacidad de influir sobre el efecto de temsavir.

Aunque in vitro se han identificado ciertos fenotipos virales que tienen mutaciones en el gen codificante para gp120 con potencial relevancia clínica, temsavir continuó siendo activo contra los virus independientes de CD4 provenientes de laboratorio (AEMPS, 2023). Tampoco hubo evidencia de resistencia cruzada a fármacos representativos de otras clases de antirretrovirales, conservando temsavir actividad frente a virus resistentes a raltegravir; a rilpivirina o efavirenz; a abacavir, lamivudina, tenofovir o zidovudina; a atazanavir y darunavir; y a maraviroc o a enfuvirtida.

En estudios clínicos con pacientes muy pretratados se han podido identificar ciertos polimorfismos de gp120 (S375H, M426L, M434I o M475) que se asocian con una resistencia parcial del virus a temsavir, lo que se traducía en una menor reducción del ARN viral y menor proporción de sujetos con respuesta adecuada tras 8 días de tratamiento, aunque la evidencia disponible no permite extrapolar esos hallazgos a la eficacia antiviral en la población diana⁸.

Aspectos moleculares

El nombre químico del nuevo fármaco en su forma de sal fostemsavir trometamina es (3-((4-benzoil-1-piperazinil)(oxo)acetil)-4-metoxi-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)metil dihidrógeno fosfato, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (1:1). Su fórmula C25H26N7O8P.C4H11NO3 se corresponde con un peso molecular relativo de 704,6 g/mol.

El principio activo se presenta como un polvo blanco o casi blanco ampliamente soluble en medios acuosos a pH de ≥ 3,7, pero menos soluble a pH más ácidos (en torno a 1,7) en que se convierte en el ácido libre. Su estructura (Figura 3) no contiene ningún centro quiral ni potencial de isomerismo geométrico. In vivo se transforma en temsavir tras la división de un grupo fosfono-oximetilo por acción de la fosfatasa alcalina en la superficie luminal del intestino delgado.

Eficacia y seguridad clínicas

La aprobación de fostemsavir en su indicación y pauta oral (600 mg dos veces al día) se ha basado fundamentalmente en la evidencia generada por un ensayo pivotal de fase 3 (estudio BRIGHTE), con diseño multicéntrico y multinacional (108 centros de 22 países), parcialmente aleatorizado, doblemente ciego y controlado por placebo, que incluyó a un total de 371 pacientes con infección por VIH-1, altamente pretratados y con fracaso virológico (≥ 400 copias ARN viral/ml de sangre) con la terapia vigente en el momento de la inclusión. Todos ellos debían carecer total o parcialmente de alternativas para alcanzar un tratamiento antirretroviral de éxito, por haber mostrado resistencia, intolerancia, contraindicación o rechazo al uso. Se excluyeron pacientes con patologías cardiacas o antecedentes de las mismas.

Según el número de fármacos activos que pudieran usarse en su régimen de TAR, el estudio constó de dos cohortes: una aleatorizada y otra no aleatorizada. La que proporcionó la evidencia de mayor calidad sobre la eficacia del nuevo fármaco fue la primera, en que los 272 sujetos incluidos, quienes podían tener 1 pero no más de 2 opciones de fármacos activos (de 1 o 2 familias farmacológicas), fueron asignados al azar (3:1) a recibir, con enmascaramiento y de forma adicional a su TAR basal, bien fostemsavir (n= 203) o bien un placebo equivalente (n= 69) durante 8 días; posteriormente todos los sujetos recibieron en régimen abierto fostemsavir junto a un tratamiento de base optimizado. En la cohorte no aleatorizada se enrolaron 99 pacientes que recibieron desde el primer día un tratamiento abierto con fostemsavir más una terapia de base optimizada, que podía además incluir otros fármacos en investigación.

Dado que todos los objetivos fueron evaluados en la cohorte aleatorizada (el análisis de la cohorte no aleatorizada fue solo descriptivo), se puede destacar que las características demográficas y clínicas basales estuvieron bien balanceadas entre los dos brazos de tratamiento. Considerados en conjunto, sobresalen las siguientes: edad mediana de 48 años (solo 4% mayores de 65 años), 74% varones, 68% de raza caucásica, mediana de 99,5 células CD4+/mm3 al inicio (72% con < 200 células/mm3), el 85% tenían antecedentes –diagnóstico– de SIDA y el 67% habían estado más de 15 años en tratamiento antirretroviral. El número de regímenes de TAR previos fue de ≥ 5 en el 83% de los pacientes, describiéndose un máximo de 1 fármaco9 completamente activo en la primera terapia optimizada de más de la mitad de ellos (52%), mientras que otra proporción importante (42%) tenía 2 fármacos activos disponibles.

El análisis de los datos tomó como fracaso virológico a todos los sujetos sin registro de carga viral en los puntos de corte temporal relevantes o a quienes cambiaron la terapia optimizada de base por pérdida de eficacia. Los resultados en la población por intención de tratar expuesta de la cohorte aleatorizada (Kozal et al., 2020) revelan que, en el día 8 de tratamiento, se vio una disminución media ajustada respecto al inicio del nivel plasmático de copias de ARN viral (medida en log10) –variable primaria de eficacia– que fue estadísticamente significativa a favor de fostemsavir: reducción de -0,79 log10 copias/ml (IC95% -0,89 a -0,70) frente a un descenso de -0,17 log10 (IC95% -0,33 a -0,01) con placebo, lo que suponía una diferencia neta de -0,63 log10 a favor del fármaco (p < 0,0001). Así, en el día 8, el 68% y el 50% de los pacientes tratados con fostemsavir tuvieron, respectivamente, una reducción de la carga viral mayor a -0,5 y -1 log10 copias de ARN/ml (variables secundarias de eficacia), frente a solo el 19% y el 12%, respectivamente, en el grupo placebo. En general, no se vieron diferencias sustanciales en cuanto a la reducción de la carga viral en pacientes con subtipo B y no B del VIH, y se observó una respuesta solo parcialmente reducida frente a los subtipos A1 y AE.

Con el uso a más largo plazo de la terapia con fostemsavir (más el tratamiento de base optimizado) en la cohorte aleatorizada se obtuvieron los resultados reflejados en la Tabla 2 (Lataillade et al., 2020). Nótese que, hasta la semana 96, 59 pacientes habían interrumpido el estudio, principalmente por falta de eficacia y problemas de adherencia.

La carga viral inferior a 200 copias de ARN/ml se alcanzó en el 68%, 69% y 64% de los sujetos en las semanas 24, 48 y 96, respectivamente; los cambios medios en el recuento de células T CD4+ fueron aumentando con el tiempo, desde 90 células/mm3 en la semana 24 hasta 139 y 205 células/mm3 en las semanas 48 y 96, respectivamente. Los mejores resultados clínicos se alcanzaron con el uso conjunto de fostemsavir con dolutegravir y darunavir, mientras que el uso de fostemsavir sin dolutegravir se asoció con una menor eficacia.

Además, el análisis por subgrupos no mostró diferencias significativas en base a los diversos factores demográficos considerados (edad, raza, región geográfica, etc.), si bien la tasa de respuesta pareció estar asociada con las características basales de la enfermedad: la proporción de pacientes con supresión virológica durante el seguimiento fue menor en aquellos con una carga viral basal ≥ 100 000 copias ARN/ml (35-49% vs. 60-65% entre los que tenían < 100 000 copias/ml al inicio) o un recuento de CD4+ basal < 20 células/mm3 (32-46% vs. 58-61% entre los que tenían > 50 células/mm3).

En la cohorte no aleatorizada, que incluyó pacientes sin antirretrovirales totalmente activos y aprobados disponibles en el cribado (N= 99; mediana de edad de 50 años, 90% con diagnóstico de SIDA), la tasa de respuesta virológica fue del 37% en la semana 24, y se mantuvo en el mismo nivel hasta la semana 96, cuando se habían producido 38 interrupciones del estudio (sobre todo, por muertes). El incremento medio de células CD4+ en ese último punto temporal fue notablemente inferior que en la cohorte aleatorizada (119 vs. 205 células/mm3), con una proporción mayor de pacientes que cumplían los criterios de fracaso virológico (49% vs. 23% en la cohorte aleatorizada). Es preciso citar que 15 pacientes de esta cohorte fueron tratados con ibalizumab y tuvieron tasas de respuesta a la semana 24 mayores (53% vs. 35% entre los que no recibieron ese fármaco), si bien con el paso del tiempo la respuesta fue similar con independencia del uso de ese fármaco (33% a la semana 96 vs. 38% entre los que no lo usaron).

Adicionalmente, se tienen datos de un estudio de soporte, de fase 2b, aleatorizado y controlado, que incluyó a 254 pacientes infectados por VIH-1 y pretratados (aunque con menor exposición y resistencia a antirretrovirales que en el pivotal) y que comparó varias dosis orales de fostemsavir (400 mg/12 h, 800 mg/12 h, 600 mg/24 h y 1200 mg/24 h) frente a atazanavir+ritonavir, en ambos casos adicionados a un régimen de raltegravir y tenofovir. Tras 48 semanas, el estudio pasó a ser abierto y todos los pacientes de los brazos de fostemsavir pasaron a recibir la dosis más alta diaria.

Con datos de 251 pacientes tratados (unos 50 por brazo), los resultados reflejan una tasa de respuesta virológica (< 50 copias de ARN/ml) a la semana 24 del 69-80% con fostemsavir y del 75% en el grupo control. La eficacia a la semana 48 se mantenía en niveles similares y era comparable entre el tratamiento experimental y el control, también en lo referente al cambio medio frente al inicio en el recuento de células CD4+, y sin diferencias reseñables entre subgrupos. Aunque la proporción de abandonos era más baja con fostemsavir (32% vs. 41% con atazanavir), había mayor incidencia de abandonos por falta de eficacia (11% vs. 6% en el grupo control) (AEMPS, 2023b).

En cuanto a la caracterización de su perfil de seguridad, se tienen datos de casi 1500 individuos que recibieron al menos una dosis del nuevo fármaco durante su desarrollo clínico. En la cohorte aleatorizada del estudio pivotal, la mediana de exposición fue de 113 semanas, siendo los eventos adversos más comunes la diarrea, las náuseas, las infecciones del tracto respiratorio superior (incluida nasofaringitis y gripe), dolor de cabeza, pirexia, tos y bronquitis; en general fueron leves-moderados, limitados en el tiempo y se resolvieron sin necesidad de tratamiento. Los pacientes de la cohorte no aleatorizada registraron eventos adversos de mayor gravedad, así como discontinuaciones y muertes por eventos adversos.

Globalmente, las reacciones adversas al tratamiento más comunes fueron: diarrea (24%), cefalea (17%), náuseas (15%), erupción (12%), dolor abdominal (12%) y vómitos (11%). Entre los eventos considerados como graves (< 4%), durante el seguimiento a largo plazo en el estudio pivotal destacaron la neumonía, la celulitis y los eventos coronarios arteriales. Y entre los que supusieron discontinuación del tratamiento (7%, en su mayoría infecciones) se relacionaron con el tratamiento en el 3% de los pacientes, sobre todo alteraciones en el intervalo QT. Se registraron 36 muertes en el desarrollo de fostemsavir, una amplia mayoría debidas a complicaciones asociadas al SIDA y a infecciones agudas; solo una muerte por síndrome inflamatorio de reconstitución inmune se relacionó con el tratamiento, considerándose este como un evento adverso de especial interés, como también lo fueron las reacciones de hipersensibilidad, la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma o el aumento de peso.

Aspectos innovadores

Fostemsavir es un nuevo antirretroviral en forma de profármaco que se hidroliza en nuestro organismo por acción de la fosfatasa alcalina en la luz del tracto gastrointestinal a la fracción activa temsavir. Este se une directamente a la subunidad gp120 de la glicoproteína gp160 de la envoltura del VIH-1 y provoca que esa glicoproteína se mantenga en una conformación “cerrada”: es así capaz de inhibir selectivamente la interacción entre el virus y el receptor celular CD4, evitando la entrada de los viriones y la infección de células huésped. En base a ello, y a la probada actividad antiviral de temsavir frente a distintos subtipos del VIH-1 (reducida frente al subtipo AE del grupo M y ausente frente a los grupos O y N), el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento oral diario, en combinación con otros antirretrovirales, de adultos infectados por el VIH-1 multirresistente para quienes, de otro modo, no es posible establecer un tratamiento antirretroviral supresor.

Los datos clínicos que sustentan su aprobación de uso adicional a un régimen multifármaco de TAR oral derivan fundamentalmente de la cohorte aleatorizada de un estudio de fase 3 (N= 272 pacientes altamente pretratados y con limitadas opciones terapéuticas), considerada de adecuado diseño para valorar su eficacia a corto plazo (periodo controlado por placebo), pero que limita las conclusiones a largo plazo por no existir un brazo control más allá de los 8 primeros días de tratamiento. En dicho estudio se planteó la administración inicial del fármaco en combinación con el TAR en fracaso virológico, para después añadirlo al régimen optimizado con 1-2 agentes activos. En el día 8, el uso de una monoterapia funcional con fostemsavir demostró su eficacia significativamente superior a placebo (p < 0,0001), evidenciada en una reducción unas 4 veces mayor en la carga de ARN viral en sangre (-0,79 log10 vs. -0,17 log10 con placebo; descenso neto a favor del fármaco de -0,63 log10). No se vieron diferencias sustanciales entre subgrupos de pacientes ni tampoco en la eficacia antiviral en pacientes con subtipo B (dominante en España) y no B del VIH-1.

A más largo plazo, aunque no se puede comparar con un control, es destacable que el uso de fostemsavir con un régimen optimizado con 1-2 fármacos activos adicionales se asocia con una eficacia mantenida: la tasa de supresión virológica a la semana 96 es del 60%, aumentando desde el 53% a la semana 24. Se puede asumir que el uso concomitante de agentes con actividad total o parcial contribuyó a esos niveles de eficacia, que no pueden atribuirse exclusivamente a fostemsavir. De hecho, la coadministración mayoritaria de dolutegravir (84% de pacientes) se asoció con los mejores resultados clínicos; por contra, fostemsavir sin dolutegravir parece relacionarse con menor eficacia. De modo interesante, en la cohorte no aleatorizada, que incluyó pacientes sin antirretrovirales activos disponibles en el cribado (N= 99), la tasa de supresión virológica fue del 37% en la semana 96, aunque esa cifra también puede verse sobreestimada por el efecto de ibalizumab (no aprobado en España) en hasta 15 pacientes. La falta de datos comparativos a largo plazo, la gravedad de la enfermedad de base y el uso simultáneo de otros fármacos también dificultan las conclusiones sobre el perfil toxicológico de fostemsavir, y hacen necesarios estudios de farmacovigilancia para caracterizarlo. En principio, la seguridad del nuevo fármaco parece aceptable y manejable clínicamente, pues las reacciones adversas más comunes (> 10%) durante su uso se refieren a la tolerabilidad gastrointestinal (diarrea, náuseas, dolor abdominal y vómitos), reacciones de hipersensibilidad (erupción cutánea) y cefalea; las frecuentes infecciones del tracto respiratorio se asocian en mayor medida a la patología de base. Una amplia mayoría de los eventos adversos fueron leves-moderados en severidad y autolimitados durante el tratamiento, destacando entre las consideradas graves (< 4%) la neumonía, la celulitis y los eventos coronarios arteriales. La tasa de interrupciones (7%, solo 3% en relación con el tratamiento) se asocia esencialmente a infecciones, y solo una de las muertes durante los estudios se vinculó con el uso de fostemsavir, por un caso de síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, un evento adverso de especial interés.

No se dispone de comparaciones directas con el resto de alternativas disponibles en España –lenacapavir y dolutegravir– para pacientes con infección por VIH-1, fracaso virológico y escasas/nulas opciones de tratamiento. Habida cuenta de sus posibles combinaciones en el TAR optimizado, las comparaciones indirectas son especialmente poco robustas en términos estadísticos, sobre todo por el distinto perfil de pacientes estudiados en los ensayos clínicos.

El IPT (AEMPS, 2023b) alude a una comparación indirecta ajustada de la población incluida en el estudio pivotal para evaluar el beneficio de fostemsavir junto a una terapia de base optimizada frente a pautas optimizadas distintas que no incluyesen dicho fármaco en otros estudios. Sus resultados apuntan a que la eficacia de un régimen con fostemsavir es similar a otro con ibalizumab en la probabilidad de alcanzar la supresión virológica o en el incremento de los niveles de linfocitos CD4+, y no parece aportar resultados superiores a otros TAR optimizados que combinen principalmente dolutegravir, darunavir y tenofovir. Otro reciente análisis indirecto sugirió que la adición de lenacapavir a una terapia de base optimizada se asocia con una probabilidad 6,6 veces mayor de supresión viral que la adición de fostemsavir, 8,9 veces mayor que la de ibalizumab y hasta casi 13 veces mayor respecto al uso de la terapia optimizada sola, si bien no hubo diferencias reseñables en el recuento de células CD4+ (Chatzidaki et al., 2023).

Por último, se puede aludir a los resultados del estudio VIKING-4 (Akil et al., 2014) que enroló a pacientes (n= 30) con VIH-1 multirresistente con fracaso a casi todas las familias de antirretrovirales disponibles (incluso con resistencia a otros inhibidores de integrasa), y probó que una pauta con dolutegravir (50 mg/12 h) provoca un descenso notablemente mayor que placebo al día 8 (diferencia neta de -1,16 log10 copias/ml), incluso en pacientes con resistencia a otros inhibidores de integrasa. A la semana 48, hasta el 40% de los pacientes tuvo carga viral indetectable, y no se vieron discontinuaciones por eventos adversos.

A pesar de las dudas sobre el riesgo de aparición de resistencias durante el tratamiento con fostemsavir (los datos apuntan a que podría tener una barrera genética menor que otros fármacos, lo cual podría afectar a la eficacia de un TAR optimizado) y de la necesidad de contar con resultados de eficacia y seguridad en condiciones de vida real, este inaugura una nueva clase de antirretrovirales que puede ser útil como régimen de rescate en pacientes infectados por cepas de VIH-1 multirresistentes. Aunque comparaciones indirectas apuntan a una mayor eficacia de lenacapavir, se debe tener en cuenta que ambos pueden formar parte del mismo régimen, dado que no se han encontrado por ahora resistencias cruzadas con otros fármacos antirretrovirales.
Fostemsavir es, por tanto, una opción más dentro del reducido arsenal farmacológico disponible para el tratamiento de las infecciones multirresistentes por VIH-1.

Resumen

La imlifidasa es una cisteína proteasa derivada de la enzima degradante de inmunoglobulina G (IgG) de Streptococcus pyogenes, que exhibe una notable capacidad para escindir de manera específica las cadenas pesadas de todas las subclases de IgG humanas –sin afectar al resto de inmunoglobulinas–, eliminando sus funciones efectoras dependientes de Fc, tales como la citotoxicidad dependiente del complemento y la celular dependiente de anticuerpos. Ese efecto permite la reducción del nivel de anticuerpos específicos contra donante y ha conducido a que el medicamento, designado como huérfano, haya recibido la autorización condicional en el tratamiento por vía intravenosa de desensibilización de pacientes adultos sometidos a un trasplante de riñón hipersensibilizados con prueba cruzada positiva frente a un donante fallecido disponible.

La autorización condicional de imlifidasa en esta indicación se ha sustentado en los resultados de cuatro ensayos clínicos de fase 2 no controlados, descriptivos (sin análisis estadístico) abiertos y de un solo grupo. Si se recurre al análisis agregado de los cuatro estudios, por su mayor representatividad, se dispone de datos de eficacia de un total de 46 pacientes que recibieron el fármaco. Los resultados revelan que 39 de los 46 sujetos trasplantados (85%) tenían una prueba cruzada positiva antes del tratamiento con imlifidasa. De los 25 pacientes de que se tienen datos posteriores a la administración, todos salvo uno (96%) consiguieron negativizar esa prueba en las 24 h posteriores a recibir el fármaco. Tras 2 h desde la infusión del fármaco, se constata una probabilidad de que una prueba cruzada se vuelva negativa en el 96% de los pacientes, ascendiendo hasta ≥ 99,5% al cabo de 6 h. A los 6 meses, los 46 pacientes estaban vivos y el 91% tenía un injerto renal funcionante; de los 3 casos de pérdida del órgano, no se cree que ninguno se relacione directamente con la administración del fármaco ni con su falta de eficacia.

También se tienen datos a 3 años (n= 20) de un estudio observacional y prospectivo que reflejan una alta tasa de mantenimiento del injerto renal funcionante (85%, habiéndose descrito 3 pérdidas del órgano no relacionadas con el tratamiento) y solo un paciente tenía una tasa de filtrado glomerular menor a 30 ml/min/1,73m2 (reducción grave de la función renal).

El perfil de seguridad de imlifidasa está relacionado con el propio mecanismo de hipogammaglobulinemia. Se reporta una tasa notable (35%) de eventos adversos relacionados con el tratamiento, graves en 1 de cada 5 pacientes. Por su frecuencia y gravedad sobresalen como reacciones adversas las infecciones (17%), sobre todo infecciones urinarias, neumonía y septicemia, pero no se puede cuantificar la magnitud de la contribución de imlifidasa a la aparición de estos eventos, pues aparecen en grado similar en trasplantados renales sin desensibilización.

Aunque las incertidumbres en torno a la evidencia disponible (pequeña muestra y corto seguimiento) hacen necesario un estudio poscomercialización que evalúe más ampliamente la eficacia y seguridad del fármaco, imlifidasa incorpora un mecanismo de acción novedoso y aporta un notable beneficio clínico al permitir el trasplante renal en pacientes altamente sensibilizados con anticuerpos específicos contra un donante cadáver. Las alternativas disponibles –usadas fuera de ficha técnica– no permiten una desensibilización rápida, por lo que sin la desensibilización mediada por imlifidasa estos pacientes tendrían una muy baja probabilidad de trasplante y verían muy prolongado su tiempo en lista de espera de donante vivo compatible, con el impacto en calidad de vida y supervivencia que esto supone.

Aspectos fisiopatológicos

El estadio 5 –final– de la enfermedad renal crónica (en adelante, ERC) es el más grave y se define por una tasa de filtrado glomerular inferior a 15 ml/min/1,73 m2. En los pacientes que se encuentran en esa situación crítica el trasplante renal es el mejor tratamiento para aumentar la supervivencia (hasta 10-15 años) y la calidad de vida, asociándose con una menor incidencia y severidad de complicaciones en comparación con la diálisis (por ejemplo, anemia, alteraciones óseas, cardiacas, etc.).

En 2022 solo en España se realizaron un total de 3402 trasplantes de riñón, el órgano sólido más trasplantado. Se estima que en toda la Unión Europea, entre 40 y 45 000 personas se encuentran de alta en la lista de espera de trasplante renal, describiéndose una importante incidencia de mortalidad en ese tiempo de espera hasta el trasplante (en 2015 se registraron casi 1700 fallecimientos en ese contexto).

Pese a los avances terapéuticos de las últimas décadas, la principal barrera para alcanzar el éxito –funcionalidad y supervivencia a largo plazo– del injerto continúa siendo la respuesta inmunitaria del receptor frente al órgano trasplantado. En ese éxito influye decisivamente la sensibilización previa del paciente, pues en el tiempo hasta el trasplante puede desarrollar un amplio espectro de anticuerpos reactivos frente a los antígenos leucocitarios humanos (HLA) de donantes, que se conocen también como anticuerpos específicos contra donante (DSA, por sus siglas en inglés), los cuales se producen como consecuencia de la exposición previa a antígenos extraños, por causa de trasfusiones, trasplantes previos, embarazo o fenómenos de sensibilización cruzada durante el curso de una infección o tras un proceso inflamatorio.

Se ha descrito que más de un tercio de las personas a la espera de un trasplante renal tienen distintos grados de hipersensibilización frente a los tejidos de donantes potenciales, esto es, presentarán resultado positivo en una prueba cruzada pretrasplante (crossmatch) frente al donante si éste presenta al menos uno de los antígenos frente a los que el paciente se ha sensibilizado, lo cual constituye una contraindicación para el trasplante por el riesgo de rechazo secundario al daño vascular (ocurre tan pronto como se inicia la reperfusión del injerto), de pérdida del injerto y de vuelta a la diálisis. Es común en la práctica clínica determinar el grado de incompatibilidad HLA en los pacientes sensibilizados antes de realizar el trasplante, lo cual puede hacerse midiendo la tasa de anticuerpos frente un panel comercial in vitro o la tasa frente a una base de donantes locales o nacionales ante los cuales el paciente no es compatible. Hasta un 15% del total de pacientes en lista de espera de trasplante renal (en España, el 20%) se consideran altamente sensibilizados o hiperinmunizados, condición definida por la presencia de al menos un 80% de anticuerpos reactivos frente a un panel (cPRA, por sus siglas en inglés); de ellos, un 6% tiene una tasa del 80-98% y un 8% supera incluso esa tasa del 98% de cPRA.

Si bien tienen prioridad en la mayoría de las listas de espera de trasplante, los pacientes hipersensibilizados suelen presentar una prueba cruzada positiva con la mayoría de donantes, lo que provoca que se mantengan en lista de espera durante un tiempo prolongado y se afecte notablemente su calidad y esperanza de vida. Más aún, si su cPRA está entre el 90-95%, suelen formar parte de programas especiales de trasplante que tratan de maximizar las posibilidades de encontrar un donante vivo compatible, mediante programas de donación cruzada regional, nacional o internacional. No obstante, muchos se retiran de esos programas por comorbilidades o porque fallecen mientras están en diálisis.

Según se ha sugerido, a diferencia de los pacientes sin sensibilización o con bajo grado de sensibilización, en la mayoría de los casos de hipersensibilización la probabilidad de encontrar un donante compatible es muy baja y no es posible hallarlo (ni vivo ni fallecido), de modo que se recurre a otras opciones, siendo la más común la de optar por un donante de riñón fallecido HLA incompatible y aplicar un tratamiento de desensibilización antes del trasplante.

Dicha terapia desensibilizante busca eliminar los DSA y representa una necesidad médica no cubierta que difiere notablemente entre países: se aborda mediante plasmaféresis, recambio plasmático, agentes deplecionantes de linfocitos B, inhibidores del complemento (por ejemplo, eculizumab) o inmunoglobulinas intravenosas (IgIV). Se trata siempre de un uso off label, fuera de indicación autorizada en ficha técnica para las distintas alternativas farmacológicas, que además suele requerir varias administraciones durante meses o semanas antes del trasplante: por ello se emplea casi exclusivamente para los casos de donantes vivos, ya que el trasplante cuando el órgano procede de un donante fallecido debe realizarse en cuestión de horas desde su fallecimiento.

En general, se acepta que el trasplante HLA incompatible permite una supervivencia mayor respecto a los pacientes que permanecen en lista de espera para un trasplante HLA compatible (a los 8 años están vivos el 77% y el 63%, respectivamente), pero la reducción del título de anticuerpos con las estrategias de desensibilización no se consigue en todos los pacientes (fracasa en casi 1 de cada 3). Así, el acceso de pacientes hipersensibilizados a un trasplante de riñón procedente de donante cadáver a través de técnicas de desensibilización solo es posible mediante técnicas que alcancen la rápida desensibilización y permitan negativizar las pruebas cruzadas pretrasplante. En esa laguna terapéutica es donde viene a posicionarse el nuevo fármaco.

Acción y mecanismo

La imlifidasa es una cisteína proteasa derivada de la enzima degradante de inmunoglobulina G (IgG) de Streptococcus pyogenes, que exhibe una notable capacidad para escindir las cadenas pesadas de todas las subclases de IgG humanas (no así de otro tipo de inmunoglobulinas), eliminando sus funciones efectoras dependientes de Fc, tales como la citotoxicidad dependiente del complemento y la celular dependiente de anticuerpos. Ese efecto permite la reducción del nivel de anticuerpos específicos contra donante y ha conducido a que el medicamento, designado como huérfano, haya recibido la autorización condicional en el tratamiento por vía intravenosa de desensibilización de pacientes adultos sometidos a un trasplante de riñón hipersensibilizados con prueba cruzada positiva frente a un donante fallecido disponible.

La imlifidasa escinde específicamente las IgG humanas en la zona inmediatamente posterior a la región bisagra a través de un proceso de dos pasos (Figura 1): primero escinde una de las cadenas pesadas e introduce un cambio conformacional que genera un estado intermedio de escisión de la molécula de IgG (scIgG) y, en segundo lugar, la cadena pesada restante también se escinde conduciendo a la liberación de un dímero formado por un fragmento F(ab’)2 y un fragmento Fc. Así, imlifidasa neutraliza las actividades de IgG mediadas por Fc, incluido el reclutamiento de leucocitos, la fagocitosis mediada por Fc, la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos y la activación del complemento.

En estudios clínicos se ha visto que el fármaco es capaz de escindir todas las subclases de IgG soluble presentes en nuestro organismo (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) pocas horas después de una administración intravenosa única: no se ha visto un aumento temprano en la IgG plasmática por reflujo de IgG no escindida del compartimento extravascular, lo que indica que imlifidasa degrada tanto las IgG plasmáticas como las localizadas a nivel extravascular. Esto incluiría la inactivación de otros medicamentos basados en IgG que se coadministren a la vez, tales como basiliximab, rituximab, alemtuzumab, adalimumab, denosumab, belatacept, etanercept o globulina antitimocítica de conejo. Se espera que la recuperación de los niveles de IgG endógena empiece tras 1-2 semanas desde la infusión de imlifidasa, continuando durante las semanas siguientes (EPAR, 2020).

Aspectos moleculares

La imlifidasa es una cisteína proteasa recombinante y una endopeptidasa IgG derivada de la molécula IdeS de la bacteria Streptococcus pyogenes, que se expresa de forma monomérica en Escherichia coli. Se trata de una proteína con un peso molecular de 35 KDa que no presenta puentes disulfuro y no está sujeta a modificaciones postraduccionales, como la glicosilación. Su actividad proteolítica y la especificidad de sustrato dependen tanto de las interacciones físicas con el dominio Fc de IgG como del reconocimiento de una secuencia diana ubicada en el extremo C-terminal de la región bisagra de IgG, donde imlifidasa produce su reacción de escisión después del residuo Gly236.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad de imlifidasa en su indicación y pauta¹ aprobadas han sido evaluadas fundamentalmente en cuatro ensayos clínicos de fase 2, de un solo grupo, diseño abierto y 6 meses de duración (estudios 02, 03, 04 y 06). Todos ellos, aunque con particularidades, investigaron la capacidad del nuevo fármaco para reducir la IgG específica del donante y conseguir una prueba cruzada pretrasplante negativa, permitiendo que los candidatos hipersensibilizados sean aptos para el trasplante de riñón.

De manera concreta, el estudio 06 (Jordan et al., 2021), considerado como principal, evaluó la eficacia y seguridad de imlifidasa en la eliminación de DSA y la conversión de prueba cruzada positiva a negativa en 18 pacientes hipersensibilizados. Por su parte, el estudio 04 (Uhlin et al., 2022), de soporte, evaluó la administración de la imlifidasa en 17 pacientes hipersensibilizados por HLA. El estudio 02 (n= 1) y el estudio 03 (n= 2) se llevaron a cabo en Suecia, donde actualmente no existen programas de desensibilización; no fueron diseñados específicamente para seleccionar a pacientes con pocas probabilidades de recibir un riñón compatible², pero hasta 3 de los 11 pacientes trasplantados en estos estudios se consideraron en esta categoría debido a niveles muy altos de cPRA.

Si se recurre al análisis agregado de los cuatro estudios, por su mayor representatividad, se dispone de datos de eficacia de un total de 46 pacientes que recibieron el fármaco y fueron sometidos a un trasplante (7 de donante vivo y 39 de donante fallecido). Todos ellos presentaban enfermedad renal en estadio terminal, motivo por el cual llevaban en diálisis una media de 5 años y estaban incluidos en lista de espera de trasplante de riñón; tenían edades comprendidas entre 20 y 73 años (28% menores de 35 años, 37% entre 35 y 49 años y 31% entre 50 y 64 años) y un 46% eran mujeres. La práctica totalidad (89%) de los pacientes estaban hipersensibilizados y el 72% de ellos presentaba un cPRA ≥ 95 %; se consideró –por valores de cPRA, presencia de DSA (valor máximo de intensidad de fluorescencia media ≥ 3000) y antecedentes fallidos de trasplante– que, en hasta 38 pacientes (83%), la probabilidad de haber sido trasplantados³ era muy baja antes del tratamiento con imlifidasa. Todos los pacientes debían haberse sometido sin éxito a un tratamiento desensibilizante previo o la probabilidad de que una desensibilización fuera efectiva se consideraba muy baja.

Los resultados agregados revelan que 39 de los 46 sujetos trasplantados (85%) tenían una prueba cruzada positiva antes del tratamiento con imlifidasa. De los 25 pacientes de que se tienen datos posteriores a la administración, todos salvo uno⁴ (96%) consiguieron negativizar esa prueba en las 24 h posteriores a recibir el fármaco. De modo interesante, el modelo farmacocinético-farmacodinámico mostró que, tras 2 h desde la infusión del fármaco, se constata una probabilidad de que una prueba cruzada se vuelva negativa en el 96% de los pacientes, ascendiendo hasta ≥ 99,5% al cabo de 6 h. Cabe destacar que 38 de los 43 pacientes (88%) que tenían un valor de DSA elevado (intensidad de fluorescencia media > 2000) antes del tratamiento con imlifidasa no mostraron ese nivel tan alto tras 2 h desde la administración, si bien en los otros 5 la señal fluorescente detectada se debía a un producto intermedio de la degradación de IgG por imlifidasa, y también tuvieron prueba cruzada negativa antes del trasplante (AEMPS, 2023).

En términos de supervivencia, los 46 pacientes estaban vivos a los 6 meses desde la administración del fármaco, con una supervivencia del injerto renal del 93% (en 43 sujetos), pese a que un tercio de ellos (n= 15) sufrió algún evento de rechazo mediado por anticuerpos (RMA)⁵. Cabe destacar que en todos los estudios los pacientes trasplantados recibieron tratamiento inmunosupresor, incluidos corticosteroides, inhibidores de calcineurina, micofenolato de mofetilo, rituximab, alemtuzumab, inmunoglobulinas intravenosas o globulina antitimocítica equina. En los tres casos de pérdida del injerto se debe puntualizar lo siguiente: uno no fue mediado por IgG y no se consideró falta de eficacia del tratamiento (sino debido al alto riesgo esperado de fracaso del injerto); los otros dos fueron diagnosticados de retraso en la función del injerto, no pudieron abandonar la diálisis y recibieron tratamiento contra el RMA, pero en ambos casos presentaban comorbilidades importantes que empeoraban notablemente el pronóstico, tales como hipotensión crónica con hipoperfusión intraoperatoria o contraindicación de uso de rituximab.

Por otra parte, en todos los pacientes se evaluó la funcionalidad renal en base a la tasa de filtrado glomerular estimada –según valores séricos de creatinina–, teniéndose datos al final de los 6 meses de estudio para 42 pacientes con un riñón funcionante: 38 (83% de todos los pacientes trasplantados) presentaban valores de ≥ 30 ml/min/1,73 m2 (se correspondería con el estadio 3 de la ERC) y, de estos, 15 (36%) tenían una tasa de filtrado de ≥ 60 ml/min/1,73m2 (estadio 2 o insuficiencia leve). Se confirma así que el trasplante permitió en líneas generales restablecer la función renal al intervalo previsto.

No se pudieron obtener conclusiones sólidas por subgrupos de pacientes según edad, sexo o estado del donante, pues el número de pacientes en cada subpoblación era muy pequeño.

Un estudio (estudio 14) observacional y prospectivo aún en marcha, de seguimiento de los pacientes tratados con imlifidasa y trasplantados en los ensayos anteriormente citados, ha aportado datos de eficacia del fármaco a más largo plazo. Se dispone de datos relativos a 29 pacientes que mantenían el injerto tras los ensayos primarios y aceptaron su inclusión en este nuevo estudio; en concreto, hay datos de visitas de seguimiento⁶ tras 1, 2, 3 y 5 años desde la administración del fármaco para el 17%, 37%, 46% y 3% de ellos, respectivamente. Hay que destacar que durante el seguimiento se produjeron tres muertes (a 7, 10 y 12 meses desde la administración de imlifidasa), pero ninguna de ellas se consideró relacionada con el tratamiento por considerarse que el fármaco se había aclarado del organismo hacía tiempo. Centrando el foco sobre los datos a 3 años (n= 20), un porcentaje muy alto de los pacientes (85%) tenía un injerto funcionante (variable primaria), habiéndose descrito tres pérdidas del órgano no relacionadas con el tratamiento (dos de ellas por incumplimiento de la pauta inmunosupresora de mantenimiento, y una tercera consecuencia del retraso prolongado en la función del injerto), y solo uno de los pacientes tenía una tasa de filtrado glomerular inferior a 30 ml/min/1,73m2 (Kjellman et al., 2021).

Desde el punto de vista de la seguridad, la población evaluada asciende a 54 pacientes con ERC que han recibido al menos una dosis de imlifidasa (dosis máxima de 0,5 mg/kg) en todos los ensayos durante su desarrollo clínico (edad media de 44 años, 50% mujeres), 46 de los cuales fueron trasplantados. Aunque todos los pacientes presentaron eventos adversos durante su seguimiento (en el 70%, al menos uno fue grave), en todos los esquemas de dosis el patrón de eventos adversos fue similar al de los pacientes trasplantados de riñón que no reciben imlifidasa. Solo un tercio de los pacientes (35%) tuvo algún evento adverso considerado relacionado con el fármaco, que fue grave en el 20% de los pacientes.

Se predefinieron como eventos adversos de especial interés las infecciones, las reacciones relacionadas con la infusión, la enfermedad del suero (no se observó ningún caso en los pacientes tratados en esta indicación, pero sí durante el estudio de imlifidasa como abordaje de la púrpura trombótica trombocitopénica) y las mialgias. En esa línea, las reacciones adversas notificadas con una mayor frecuencia fueron las infecciones (16,7%), tanto bacterianas como víricas, incluidas neumonía (5,6%), infección urinaria (5,6%) y septicemia (3,7 %); también destacaron (frecuencia del 4% cada una) las reacciones relacionadas con la perfusión y el dolor en el sitio de inyección (en general, autolimitadas), elevaciones de transaminasas, mialgia, cefalea y rubefacción. Entre las graves, predominan las infecciones (9 casos relacionados con el tratamiento⁷) y, en particular, los casos de neumonía (5,6%) y de septicemia (3,7%). Hay que tener presente que la reducción de los niveles de IgG por imlifidasa previsiblemente provocará una disminución transitoria de la protección vacunal previa del paciente frente a algunas infecciones.

Cabe destacar que todos los pacientes recibieron durante los estudios profilaxis con corticosteroides y antihistamínicos para las reacciones infusionales. De los 5 pacientes que discontinuaron los estudios, solo un caso (2%) se debió a eventos adversos, en particular por reacciones asociadas con la administración de imlifidasa. Finalmente, pese a una información muy limitada, no parece que la aparición de anticuerpos anti-fármaco tenga relación con fenómenos de autoinmunidad ni que afecten a la eficacia del tratamiento.

Aspectos innovadores

La imlifidasa es una cisteína proteasa recombinante derivada de la enzima degradante de IgG de Streptococcus pyogenes. Muestra una notable capacidad para escindir las cadenas pesadas de todas las subclases de IgG humanas y, así, elimina sus funciones efectoras dependientes de Fc, tales como el reclutamiento de leucocitos, la fagocitosis, la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos y la activación del complemento.

Esa capacidad para reducir rápida y sustancialmente la carga de IgG en el organismo permite la disminución del nivel sérico de anticuerpos específicos contra donante (DSA, por sus siglas en inglés) hasta un nivel en el que el trasplante es posible sin dañar el injerto, lo cual ha sido la base para que el medicamento, designado como huérfano, haya sido aprobado para el tratamiento de desensibilización de pacientes adultos sometidos a un trasplante de riñón hipersensibilizados con prueba cruzada positiva frente a un donante fallecido disponible. Por ahora, su uso debe reservarse para pacientes con poca probabilidad de recibir un trasplante de acuerdo con el sistema disponible de asignación de riñones, incluidos los programas de priorización para pacientes hipersensibilizados.

La autorización condicional de imlifidasa en esa indicación concreta se ha sustentado en los resultados de cuatro ensayos clínicos de fase 2 no controlados, descriptivos (sin análisis estadístico) abiertos y de un solo grupo. Por su diseño y duración (6 meses de seguimiento), aportan una evidencia de calidad limitada, pero que puede considerarse aceptable en el contexto de una enfermedad infrecuente, grave y sin tratamiento activo alternativo.

En conjunto, incluyeron pacientes adultos (media de edad próxima a los 45 años) con enfermedad renal crónica en estadio terminal, dependientes de diálisis y en lista de espera de trasplante renal, hipersensibilizados por presentar en una amplia mayoría un nivel muy alto de anticuerpos reactivos frente a un panel (cPRA), con prueba cruzada pretrasplante positiva. Un total de 46 pacientes fueron finalmente trasplantados con éxito en estos estudios; para 25 de ellos se consideró que había una probabilidad extremadamente baja de trasplante (subgrupo más representativo de la población diana). Todos los pacientes recibieron una pauta de tratamiento inmunosupresor después del trasplante.

Los resultados agrupados ponen de manifiesto que, entre los 25 pacientes que tienen disponibles pruebas cruzadas antes y después de la administración, una dosis intravenosa única de imlifidasa se asocia con una tasa de negativización de las pruebas cruzadas del 96% en las 24 h posteriores, lo que se relaciona con el éxito del trasplante; el único paciente que no negativizó tenía una prueba pretrasplante en el límite de la positividad y pudo ser trasplantado con éxito. A los 6 meses, los 46 pacientes estaban vivos y el 91% tenía un injerto renal funcionante; de los 3 casos de pérdida del órgano, no se cree que ninguno se relacione directamente con la administración del fármaco ni con su falta de eficacia. Pese a que se verificó un evento de rechazo mediado por anticuerpos en aproximadamente un tercio de los pacientes trasplantados (n= 15), hasta el 83% mantenía una tasa de filtrado glomerular estimada igual o superior a 30 ml/min/1,73m2 al final de los estudios, dato indicativo de una disfunción renal moderada –pero no grave– que puede considerarse positivo en estos pacientes y parece estar en línea con lo descrito para receptores de injerto renal no hipersensibilizados con anterioridad al trasplante (Keong et al., 2016), aunque esa comparación indirecta tiene escasa robustez estadística.

También se dispone de los resultados de un estudio adicional a largo plazo, observacional y prospectivo, en el que se están siguiendo un total de 29 pacientes de los incluidos en los estudios primarios. Se tienen datos a 3 años (n= 20) que reflejan una alta tasa de mantenimiento del injerto renal funcionante (85%, habiéndose descrito 3 pérdidas del órgano no relacionadas con el tratamiento) y solo un paciente tenía una tasa de filtrado glomerular menor a 30 ml/min/1,73m2 (reducción grave de la función renal). Si bien estos datos son esperanzadores, se requieren datos adicionales a más largo plazo en estudios postautorización ya acordados con el laboratorio titular, pues la supervivencia media de un injerto renal de donante fallecido puede oscilar entre 10 y 15 años.

En términos de seguridad, el perfil toxicológico de imlifidasa deriva del propio mecanismo de hipogammaglobulinemia: parece aceptable en el contexto terapéutico planteado y manejable clínicamente (por ejemplo, con premedicación antihistamínica y antiinflamatoria). Se reporta una tasa notable (35%) de eventos adversos relacionados con el tratamiento, graves en 1 de cada 5 pacientes. Por su frecuencia y gravedad sobresalen como reacciones adversas las infecciones (17%), sobre todo infecciones urinarias, neumonía y septicemia; estos dos últimos tipos fueron las que predominaron entre las infecciones graves, pero no se puede cuantificar la magnitud de la contribución de imlifidasa a la aparición de estos eventos, pues aparecen en grado similar en trasplantados renales sin desensibilización. Se notificó una tasa baja (> 4%) de reacciones relacionadas con la perfusión (típicas con medicamentos biológicos), de dolor en el sitio de inyección y de mialgia. Se reportaron tres muertes en pacientes hipersensibilizados entre 7 y 12 meses tras el uso del fármaco, pero ninguna se relacionó ni con el tratamiento ni con el fallo del injerto.

Para contextualizar los resultados comentados, es preciso recordar que el Plan Nacional de Acceso al Trasplante Renal para pacientes hiperinmunizados en España facilita el trasplante renal en pacientes hiperinmunizados que llevan en lista de espera una media de 6 años, y ha permitido que hasta el 28% de los pacientes con cPRA ≥ 98% accedan a un trasplante. Sin embargo, el restante 72% de pacientes en lista de espera representa una necesidad médica no cubierta que puede ser satisfecha con imlifidasa, por su capacidad de convertir las pruebas cruzadas positivas a negativas para un determinado donante cadáver, permitiendo el trasplante del injerto a un paciente altamente sensibilizado (AEMPS, 2023). En todo caso, el uso del nuevo fármaco no sustituye a los programas de priorización para candidatos a trasplante renal ni al tratamiento inmunosupresor estándar que deben recibir después del trasplante renal.

En definitiva, con un mecanismo de acción novedoso y efecto rápido (se estima una probabilidad de negativizar una prueba cruzada positiva de ≥ 99,5% al cabo de 6 h desde la infusión), imlifidasa aporta un notable beneficio clínico al permitir el trasplante renal en pacientes altamente sensibilizados con anticuerpos específicos contra un donante cadáver. Sin la desensibilización mediada por el fármaco, estos pacientes tendrían una muy baja probabilidad de trasplante y verían muy prolongado su tiempo en lista de espera de donante vivo compatible, con el impacto en calidad de vida y supervivencia que esto supone. Se debe subrayar que no existen otros medicamentos autorizados en esta indicación, y las opciones farmacológicas de desensibilización actualmente empleadas (deplecionantes de linfocitos B, inhibidores del complemento o Ig intravenosas) –usadas fuera de ficha técnica– no permiten una desensibilización rápida a tiempo para que un paciente reciba un injerto procedente de donante cadáver, al requerir la administración de dosis repetidas por un periodo de semanas a meses hasta alcanzar el efecto terapéutico esperado.

Sea como fuere, las incertidumbres en torno a la evidencia disponible (pequeña muestra y corto seguimiento) hacen necesario un estudio poscomercialización que evalúe más ampliamente la eficacia del fármaco. Aunque no se esperan otros eventos adversos distintos a los mencionados, pues el fármaco no tiene otras dianas diferentes a las IgG, el perfil de seguridad a largo plazo también debe completarse cuando se disponga de datos adicionales.

Resumen

Tucatinib es un nuevo inhibidor de tirosina cinasa antineoplásico selectivo para HER2, un receptor de membrana cuya sobreexpresión en determinados tipos de cáncer, como el de mama, se asocia a un peor pronóstico. La activación del receptor HER2 favorece el crecimiento y la proliferación celular, aumentando también el riesgo de metástasis. En base a este mecanismo, tucatinib ha sido autorizado en la Unión Europea con indicación, en combinación con trastuzumab y capecitabina, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2-positivo localmente avanzado o metastásico que hayan recibido por lo menos dos pautas de tratamiento anti-HER2 anteriores.

La eficacia de tucatinib ha sido examinada en un estudio pivotal de fase 2 aleatorizado y doble ciego. Se comparó la adición de tucatinib a un régimen combinado con trastuzumab y capecitabina con la adición de placebo a este mismo régimen, con el objetivo de analizar la SLP como variable principal. La mediana de SLP alcanzada tras 10 meses de seguimiento fue superior para el grupo que recibió tucatinib (7,8 vs. 5,6 meses), con una reducción de aproximadamente el 45% del riesgo de progresión (HR: 0,544; p < 0,00001). Además, estos resultados fueron muy similares en el subgrupo de pacientes con metástasis cerebral, con una SLP de 7,6 vs. 5,4 meses (HR: 0,483; p < 0,00001). La SG estimada, variable secundaria en este estudio, fue también superior en el brazo de tucatinib con un seguimiento de 14 meses (21,9 vs. 17,4 meses; HR: 0,662; p = 0,0048). Con un seguimiento de 29,6 meses, en un análisis exploratorio se obtuvo el mismo dato de SG en el grupo de tucatinib vs. 12,5 meses con placebo.

En relación al perfil de seguridad del nuevo fármaco, el evento adverso más común fue la diarrea, más frecuente que entre quienes recibieron placebo (82% vs. 54%). Otros eventos adversos frecuentes, también más comunes con tucatinib, fueron eritrodisestesia palmoplantar (65% vs. 53%), náuseas (60% vs. 45%) y fatiga (48% vs. 44%). La hepatotoxicidad se ha considerado, junto con la diarrea, un aspecto de seguridad importante para tucatinib. Aunque los eventos identificados de toxicidad hepática se consideraron por lo general manejables, la frecuencia observada en el régimen con tucatinib fue superior (44% vs. 26%), así como la de eventos de grado ≥ 3 (10% vs. 5%).

Tucatinib cuenta con un mecanismo de acción ya conocido para otros agentes antineoplásicos empleados en cáncer de mama HER2+ (como neratinib o lapatinib). Sin embargo, el nuevo inhibidor de tirosina cinasa se encuentra autorizado en una indicación para la que actualmente no existe un estándar de tratamiento. Específicamente en pacientes con metástasis cerebrales, por ahora no se dispone de alternativas terapéuticas, por lo que el beneficio observado en SLP con tucatinib, aunque de limitada magnitud, puede considerarse clínicamente relevante. A la espera de disponer de datos más maduros respecto a los aspectos más inciertos sobre la toxicidad del nuevo fármaco –principalmente su potencial hepatotóxico–, se puede concluir que la adición de tucatinib a un régimen combinado con trastuzumab y capecitabina implica una mejora en el abordaje de pacientes altamente pretratadas y con mal pronóstico.

Aspectos fisiopatológicos

El cáncer de mama es una neoplasia que se produce en el tejido mamario, y se desarrolla en el 99% de los casos en mujeres. Dependiendo de la zona específica en la que se produce el crecimiento celular descontrolado podemos distinguir entre el carcinoma ductal, más frecuente, que se genera en los conductos –ductos o dúctulos– que llevan la leche desde la mama hasta el pezón, y el carcinoma lobulillar, que comienza en los lobulillos que producen la leche materna (Figura 1). En cualquier caso, el cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, compuesta por distintos subtipos moleculares con comportamientos diferentes.

En el momento del diagnóstico es posible que no existan síntomas, especialmente si el descubrimiento se produce en una mamografía de control. No obstante, es posible que la paciente pueda notar la presencia de un nódulo en la mama, dolor en la palpación, cambios en el tamaño de alguna de las mamas, alteraciones en la piel de la mama, cambios en el pezón (retracción, secreción) o aparición de un nódulo en la axila.

En líneas generales, se trata del cáncer más común en mujeres (también si se consideran ambos sexos, incluso por encima del cáncer de pulmón) y se estima que aproximadamente una de cada ocho mujeres lo padecerá en algún momento de su vida. Según se ha sugerido, representa el 20-30% de todos los casos de cáncer y continúa siendo la primera causa de muerte por cáncer en el sexo femenino a nivel global. De acuerdo a los datos de Eurostat (2018), la tasa estandarizada de mortalidad en España por esta causa fue de 23,4/100 000 habitantes, la más baja de la UE, si bien también es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, y la cuarta si se consideran ambos sexos (SEOM, 2022). Además, la incidencia en nuestro país va en aumento, probablemente debido al incremento de la esperanza de vida y al alto grado de concienciación en la población sobre la importancia de la detección precoz, que se acompaña de programas de cribado con mamografía. El éxito de estos programas ha situado a España entre los países de la UE en los que más mamografías se realizan a mujeres de entre 50-69 años (Eurostat, 2018).

Los principales factores de riesgo para el desarrollo del cáncer de mama son la edad avanzada¹, la raza (es más frecuente en las mujeres de raza blanca), el consumo de alcohol, una menarquia temprana, una menopausia tardía, haber padecido previamente un cáncer de mama, la ausencia de embarazo (nuliparidad) o un primer embarazo tardío, la terapia hormonal sustitutiva prolongada y un historial familiar de cáncer de mama. Respecto a este último factor, a pesar de que en aproximadamente la mitad de los casos no se puede asociar la aparición de la enfermedad con una mutación o disfunción génica concreta, sí se conoce la relación del cáncer de mama con una actividad aberrante en determinados genes, principalmente BRCA-1 (breast cancer-1), BRCA-2 (breast cancer-2), CHEK2 y TP53.

El tratamiento del cáncer de mama dependerá en buena medida del estadio en que se encuentre el cáncer en el momento de diagnóstico. Si hablamos de un carcinoma ductal in situ (estadio 0), la cirugía puede ser suficiente y, en caso de que exista sobreexpresión de receptores hormonales (RH), se puede realizar terapia hormonal adyuvante. En los estadios I-III se encuentra un tumor de mayor tamaño y ya es posible encontrar cierta diseminación a ganglios linfáticos (mayor cuanto más avanzado es el estadio). En estos casos, además de la cirugía se debe realizar un tratamiento con radioterapia o quimioterapia, que incluirá también una terapia adyuvante o neoadyuvante frente al receptor HER2 cuando éste se encuentre sobreexpresado (HER2+). La terapia neoadyuvante puede ayudar a reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía. Cuando ya existen metástasis (estadio IV) el tratamiento puede ser similar al anterior pero complementado con tratamientos específicos dirigidos a aliviar los síntomas de las zonas donde se ha producido la metástasis. El tratamiento en estadio IV está dirigido a contener el crecimiento del tumor durante el mayor tiempo posible y mejorar la calidad de vida de la paciente, sin fines curativos actualmente.

Por otra parte, la presencia de receptores hormonales en las células tumorales es un elemento a considerar en el diagnóstico, en el tratamiento e incluso en el pronóstico del cáncer de mama. Los principales receptores hormonales de interés a este respecto son los de estrógenos y los de progesterona. Alrededor de tres cuartas partes de los carcinomas mamarios diagnosticados son positivos a receptores estrogénicos (RE+): tal hecho permitió abrir una vía terapéutica que consiste bien en el uso de bloqueadores de los receptores de estrógenos, como tamoxifeno o fulvestrant, o bien en la inhibición de la producción de estrógenos (inhibidores de la aromatasa), mediante fármacos como anastrozol, letrozol o exemestano. Los carcinomas RE+ tienen por lo general un mejor pronóstico que aquellos en los que no hay sobreexpresión de receptores hormonales estrogénicos (RE-).

En los casos de tumores RE- localizados o localmente avanzados, el tratamiento farmacológico se basa en el empleo de agentes quimioterapéuticos citotóxicos (Tabla 1). Se pueden destacar por su uso en cáncer de mama los siguientes:

• Antraciclinas como la doxorubicina y la epirubicina, que actúan como intercalantes, constituyen tratamientos de primera línea en el cáncer de mama, en monoterapia o combinadas con otros agentes como ciclofosfamida o 5-fluorouracilo. Hoy en día existen presentaciones de antraciclinas liposomadas o pegiladas, lo cual ha permitido reducir su toxicidad cardiaca y mejorar el perfil general de efectos adversos.
• Los taxanos, que actúan como antimitóticos por interferencia con los microtúbulos citoplasmáticos, son también de interés terapéutico en este tipo de neoplasias. Paclitaxel y docetaxel son fármacos muy activos en el cáncer de mama, con tasas de respuesta en monoterapia del 35% al 45% y del 35% al 60%, respectivamente.
• La capecitabina se metaboliza a 5-fluorouracilo, un inhibidor de la timidilato sintasa esencial para la síntesis de timidina, lo que interfiere en la síntesis de novo del ADN. Ha mostrado su capacidad para inducir una tasa de respuesta entre el 20% y el 40% en monoterapia. Su combinación con docetaxel aumenta la eficacia.

Con independencia de si hay o no una presencia relevante de receptores hormonales en las células tumorales, el pronóstico del cáncer de mama está fuertemente condicionado, como se ha sugerido previamente, por la presencia o ausencia en la superficie de la célula tumoral del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), también denominado homólogo 2 del oncogén viral de la leucemia paneritroblástica (ErbB-2). Por ejemplo, los tumores de mama positivos para el receptor de hormonas (RH+) y negativos para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2-), que dependen de los estrógenos para su supervivencia y crecimiento², tienen mejor pronóstico en estadios avanzados que el conjunto de cánceres de mama metastásicos, siendo la mediana de supervivencia global (en adelante, SG) en este subgrupo de entre 2,5-4 años; en la actualidad aproximadamente un tercio de las pacientes con cáncer de mama metastásico RH+/HER2- están vivas más allá de los 5 años.

Según se ha indicado, el HER2 es un tipo de receptor transmembrana que pertenece a la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) y está también relacionado con la proliferación y la diferenciación celular, con un papel relevante en el desarrollo del tejido mamario. A pesar de que no se conocen ligandos de alta afinidad que se unan a los dominios extracelulares del receptor, sí se ha descrito su activación por unión a otros receptores de la misma familia (dimerización), lo que conduce a que se produzca la fosforilación de los dominios intracelulares a través de una tirosina cinasa (TK) intrínseca. Esto deriva en la activación de diversas cascadas de señalización mediante segundos mensajeros, entre las que destacan las vías de las MAP cinasas y PI3 cinasas, responsables en buena medida de la función de proliferación y diferenciación celular.

Sin embargo, la sobreexpresión del receptor HER2 en el cáncer de mama exacerba las funciones mencionadas, favoreciendo una elevada resistencia a la apoptosis en la célula tumoral, la proliferación y el desarrollo de metástasis. Esta sobreexpresión se produce en un 20-30% de los carcinomas mamarios diagnosticados y se asocia a un peor pronóstico por aumento de la agresividad tumoral y la frecuencia de recidivas y se asocia también a una menor supervivencia. La importancia terapéutica de este descubrimiento fue notable, dado que ha supuesto la apertura de una nueva vía de tratamientos farmacológicos diseñados específicamente para contrarrestar la actividad de HER2. Esto se ha conseguido hasta la fecha principalmente mediante cuatro fármacos con mecanismos de acción distintos y, en ocasiones, complementarios, que se describen a continuación.

• Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente a la porción extracelular del receptor HER2, lo que provoca la inhibición del receptor y su destrucción a través de una respuesta citotóxica mediada por células. Está aprobado para uso en monoterapia, en combinación con quimioterapia o en combinación con un inhibidor de la aromatasa para tratamiento del cáncer de mama metastásico o precoz positivo para HER2. La introducción de trastuzumab supuso un aumento de la supervivencia libre de enfermedad y una reducción de las recaídas. El ensayo pivotal conducente a su autorización probó que la combinación con epirubicina-ciclofosfamida y paclitaxel aumentaba la respuesta respecto al solo uso de los agentes quimioterápicos (50% vs. 32%), prolongaba su duración en 3 meses (desde 6,1 a 9,1 meses), mejoró la mediana de SG (17,9 meses vs. 24,8 meses) y redujo la probabilidad de muerte en un 20%. En un estudio de seguimiento durante 11 años en el que se incluyó a 5.102 pacientes, el tratamiento con trastuzumab durante un año aumentó significativamente la SG en comparación con el grupo control (HR: 0,74; IC95%: 0,64-0,86).
• Trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-fármaco formado por trastuzumab unido mediante un enlace covalente al inhibidor de microtúbulos DM1. Esta combinación aumenta la selectividad por las células que sobreexpresan HER2: al producirse la unión al receptor, mediada por trastuzumab, el conjugado es internalizado por la célula y degradado en los lisosomas, lo que produce la liberación de los catabolitos citotóxicos de DM1, que inhiben la tubulina. Tiene indicación como tratamiento único del cáncer de mama precoz o metastásico HER2+ en pacientes que previamente han recibido un taxano y otra terapia dirigida frente a HER2. Los principales efectos adversos descritos, como náuseas, hemorragia o dolor de cabeza, por lo general presentan un carácter leve, si bien se han documentado reacciones adversas de grado 3 y 4, como trombocitopenia, aumento de transaminasas, anemia o hipopotasemia.
• Trastuzumab deruxtecán es un fármaco inmunoconjugado que combina trastuzumab con un inhibidor de la topoisomerasa I. La unión específica del fármaco a las células tumorales permite la internalización del conjugado y la posterior escisión de deruxtecán tras la digestión lisosomal del enlazador. La liberación permite que el inhibidor de la topoisomerasa I ejerza su acción impidiendo la replicación y la transcripción del ADN y conduciendo así a la muerte celular. Deruxtecán presenta una alta permeabilidad que facilita su diseminación en la zona tumoral a otras células cercanas, lo que se conoce como bystander effect. Así, trastuzumab deruxtecán ha sido aprobado con indicación en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2-positivo no resecable o metastásico que han recibido una o más pautas previas dirigidas a HER2.
• Pertuzumab es un monoclonal que impide la dimerización de HER2 por unión a su subdominio de dimerización II, inhibiendo así el inicio de la señalización intracelular desencadenado por la autofosforilación. Solo se encuentra aprobado en España en combinación con trastuzumab, pues la asociación ejerce una eficacia sinérgica y no se ha observado un incremento inaceptable de la toxicidad. De los dímeros que forma HER2, el heterodímero HER2-HER3 es el que con mayor potencia contribuye a activar la proliferación tumoral, por lo que su bloqueo por pertuzumab dificulta la aparición de resistencias al tratamiento con trastuzumab y mejora su eficacia. Se usará para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama precoz y alto riesgo de recaída.
• Lapatinib es un inhibidor de los dominios intracelulares de los receptores HER1 y HER2. Actualmente, se encuentra aprobado para el tratamiento del cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 en combinación con capecitabina o con trastuzumab en pacientes que han mostrado respuesta previa al tratamiento con trastuzumab. Sin embargo, tras una mediana de 6,9 años de seguimiento de las pacientes incluidas en el ensayo pivotal, no se encontraron diferencias significativas en SG entre el tratamiento combinado de lapatinib con trastuzumab y trastuzumab en monoterapia. También está indicado en combinación con un inhibidor de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas en las que se desaconseja la quimioterapia. Su uso puede provocar reacciones adversas graves (grado 3 o 4) como arritmias, neumonitis o diarrea intensa, que pueden requerir la interrupción temporal del tratamiento, la reducción de la dosis o incluso su suspensión definitiva.
• Neratinib: es un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa del receptor HER2 (también de HER1 y HER4 y sus heterodímeros con HER3) estructuralmente relacionado con lapatinib y de reciente introducción en España. A través de un enlace de alta afinidad al sitio de unión del ATP, bloquea la cascada de señalización intracelular que se desencadena como resultado de la activación por dimerización de HER2. Así, detiene la proliferación de la neoplasia activada por la sobreexpresión de este receptor. En España, está aprobado en el tratamiento adyuvante extendido de cáncer de mama en estadio inicial con receptor hormonal positivo y sobreexpresión/amplificación de HER2, que hayan finalizado el tratamiento de trastuzumab hace menos de un año.

Otras líneas terapéuticas usadas en tumores HER2+ se orientan a frenar la vasculogénesis y la angiogénesis en el contexto metastásico, como es el caso del anticuerpo monoclonal bevacizumab. La diana de este anticuerpo monoclonal es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), cuya neutralización frena el crecimiento tumoral al impedir la formación de nuevos vasos sanguíneos.

A pesar de los avances terapéuticos que se han producido en los últimos años, el cáncer de mama HER2+ no resecable o metastásico continúa siendo una enfermedad incurable y de mal pronóstico, especialmente cuando existen metástasis cerebrales, para las cuales no hay disponibles tratamientos sistémicos por el momento (EMA, 2021).

Acción y mecanismo

Tucatinib es un nuevo agente antineoplásico que actúa como inhibidor de tirosina cinasa selectivo para HER2, un receptor de membrana cuya sobreexpresión en determinados tipos de cáncer, como el de mama, se asocia a un peor pronóstico. Esto se debe a que HER2 promueve el crecimiento y la proliferación celular. En base a este mecanismo, tucatinib ha sido autorizado en la Unión Europea con indicación, en combinación con trastuzumab y capecitabina, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2-positivo localmente avanzado o metastásico que hayan recibido por lo menos dos pautas de tratamiento anti-HER2 anteriores.

En ensayos in vitro en la línea celular BT-474 se ha podido comprobar la capacidad de inhibición de tucatinib sobre la fosforilación de HER2 y HER3 a concentraciones nanomolares. También se ha observado en distintas líneas celulares de cáncer de mama el potencial antitumoral de tucatinib, que está directamente relacionado con la concentración de receptores de HER2 expresados en la membrana celular, con una concentración efectiva media (CE50) de < 500 nM en líneas con una expresión superior a 300 000 receptores HER2/célula y de < 100 nM en líneas con una expresión cercana o superior a 1 000 000 de receptores HER2/célula (EMA, 2021).

Los estudios preclínicos también han mostrado, tanto in vitro como in vivo, una capacidad antitumoral superior con la combinación de tucatinib y trastuzumab en comparación con cada uno de los fármacos por separado (AEMPS, 2023).

Aspectos moleculares

Tucatinib (Figura 2) es un inhibidor de tirosina cinasa que cuenta con la estructura N6-(4,5-dihidro-4,4-dimetil-2-oxazolil)-N4-[3-metil-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-iloxi)fenil] -4,6-quinazolinodiamina, correspondiéndose con la fórmula molecular C26H24N8O2. Su peso molecular es de 480,5 g/mol.

Se formula comercialmente como tucatinib hemietanolato. La sustancia purificada es un polvo no higroscópico de color blanquecino o amarillo. Es prácticamente insoluble en agua, pero en soluciones con tampón ácido (por debajo de pH 4) es altamente soluble.

Como es habitual en otros inhibidores de tirosina cinasa que contienen un anillo de quinazolina (como lapatinib), cabe esperar que tucatinib se una al sitio del ATP de HER2 como un inhibidor reversible y competitivo (Kulukian et al., 2020).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de tucatinib han sido evaluadas en un único ensayo pivotal de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. En el estudio se investigó la adición de tucatinib³ a un régimen combinado de trastuzumab con capecitabina (T+C) en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2+ localmente avanzado o metastásico. Para ello, se aleatorizaron un total de 612 participantes⁴ en proporción 2:1 para recibir tucatinib o placebo en combinación con T+C. Al inicio, el 20% de las pacientes era mayor de 65 años, el 35% presentaba un estadio IV en el diagnóstico primario y el 48% presentaba metástasis cerebrales.

La variable principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) de acuerdo a los criterios RECIST 1.1, mientras que, entre los objetivos secundarios, se analizó la supervivencia global (SG), la SLP en pacientes con metástasis cerebral en la línea de base y la tasa de respuesta objetiva (TRO) según RECIST 1.1. Estas variables fueron analizadas por un comité de revisión independiente.

Los resultados divulgados (Murthy et al., 2020) indican que, tras una mediana de 10 meses de seguimiento, la mediana de SLP fue 7,8 meses en el brazo de tucatinib y de 5,6 meses en el brazo de control (HR: 0,54; IC95% 0,42-0,71; p< 0,00001). Se estimó una SLP al año del 33,1% en el brazo de tucatinib vs. 12,3% en el brazo de control. De manera interesante, en el subgrupo de pacientes con metástasis cerebrales, la mediana de SLP fue también superior entre quienes recibieron tucatinib (7,6 vs. 5,4 meses; HR: 0,48; IC95% 0,34-0,69; p< 0,00001). Tras una mediana de seguimiento de 14 meses, la SG mediana estimada fue superior para los pacientes que recibieron tucatinib (21,9 vs. 17,4 meses con placebo; HR: 0,66; IC95% 0,50-0,88; p= 0,0048): en base a ello, se estimó una SG del 44,9% a los 2 años en el grupo de tucatinib frente al 26,6% en el grupo de control. Adicionalmente, se dispone de datos de SG en pacientes con metástasis cerebrales procedentes de un análisis exploratorio en el marco del estudio pivotal (Lin et al., 2023), con un seguimiento mediano de 29,6 meses, en el que se ha reportado un incremento de la supervivencia de 9,1 meses respecto al grupo de placebo (21,6 vs. 12,5 meses; HR: 0,40; IC95% 0,44-0,81; p< 0,001). En estas pacientes se estimó una supervivencia a 2 años del 48,5% vs. 25,1% con placebo.

Por otro lado, la TRO fue también significativamente superior en el grupo de tucatinib (34,6% vs. 19,3%; p= 0,00011), principalmente respuestas parciales (32,9% vs. 18,3%) y una pequeña proporción de respuestas completas, superior en el grupo de tucatinib (1,7% vs. 1,0%).

En un estudio de soporte de fase 1b abierto (N= 60), la eficacia de tucatinib fue evaluada en combinación con capecitabina, con trastuzumab y con ambos. Tras una exposición mediana de 8,5 meses, en la combinación de tucatinib con T+C (n= 27), la TRO fue del 60,9% (IC95% 38,5-80,3), y del 55,6% (IC95% 21,2-86,3) en el subgrupo de pacientes con metástasis cerebral (n= 11). La SLP fue de 7,8 meses (IC95% 4,1-12,5) y de 6,7 meses en el subgrupo con metástasis cerebrales (IC95% 4,1-19,1).

De cara al análisis de la seguridad de tucatinib, se dispone principalmente de los datos del estudio pivotal, con una mediana de exposición al fármaco de 7,4 meses (exposición de > 12 meses en casi un tercio de las participantes). El 99,3% en el brazo de tucatinib vs. 97,0% en el de placebo experimentó algún evento adverso (59,2% vs. 51,3% de grado ≥ 3, respectivamente). Los eventos adversos más comunes (≥ 25%) se presentaron todos ellos con mayor frecuencia en el brazo de tucatinib y fueron: diarrea (81,9% vs. 53,8%), eritrodisestesia palmoplantar⁵ (64,9% vs. 53,3%), náuseas (59,7% vs. 44,7%), fatiga (47,5% vs. 44,2%), vómitos (36,9% vs. 25,9%), reducción del apetito (25,7% vs. 20,8%) y estomatitis (26,0% vs. 14,2%).

En el caso de los eventos de grado ≥ 3, con excepción de la hipopotasemia, más frecuente en el grupo de placebo (5,1% vs. 3,7%), los más comunes tuvieron una mayor incidencia entre las pacientes tratadas con tucatinib: eritrodisestesia palmoplantar (13,9% vs. 9,1%), diarrea (13,1% vs. 8,6%) y fatiga (5,4% vs. 4,1%). Los fenómenos de hepatotoxicidad fueron más frecuentes con tucatinib (44,3% vs. 25,9%), principalmente manifestado como aumento de las transaminasas o incremento de bilirrubina en sangre. Un total de 14 pacientes fallecieron durante el estudio pivotal debido a un evento adverso, 8 en el brazo de tucatinib (2%) y 6 en el de placebo (3%), pero ninguno de los casos se consideró relacionado con el tratamiento en estudio. La tasa de discontinuación debido a eventos adversos fue superior en el brazo de tucatinib (5,7% vs. 3,6%), siendo la diarrea (1%) el más frecuente.

Aspectos innovadores

Tucatinib es un nuevo antineoplásico inhibidor de tirosina cinasa selectivo para HER2, un receptor de membrana cuya sobreexpresión en determinados tipos de cáncer, como el de mama, se asocia a un peor pronóstico. La activación del receptor HER2 favorece el crecimiento y la proliferación celular, aumentando también el riesgo de metástasis, comprendiéndose que su inhibición por tucatinib ejerce un efecto antitumoral. En base a este mecanismo, el medicamento ha sido autorizado en la UE con indicación, en combinación con trastuzumab y capecitabina, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2-positivo localmente avanzado o metastásico que hayan recibido por lo menos dos pautas de tratamiento anti-HER2 anteriores.

Su eficacia ha sido evaluada en un estudio pivotal de fase 2 aleatorizado y doble ciego. Se comparó la adición de tucatinib a un régimen combinado con trastuzumab y capecitabina con la adición de placebo a este mismo régimen, con el objetivo de analizar la SLP como variable principal. La mediana de SLP alcanzada tras 10 meses de seguimiento fue significativamente superior para el grupo de tucatinib, prolongándose más de 2 meses (7,8 vs. 5,6 meses), lo que supone una reducción de aproximadamente el 45% del riesgo de progresión o muerte por la enfermedad (HR: 0,54; p< 0,00001). Estos resultados fueron muy similares en el subgrupo de pacientes con metástasis cerebral, con una SLP de 7,6 vs. 5,4 meses (HR: 0,48; p < 0,00001).

El análisis de las variables secundarias también arrojó resultados positivos para tucatinib. Además de que se relacionó con una tasa de respuesta de casi el doble (35% vs. 19%), tras 14 meses de seguimiento se estimó una SG superior con el uso del nuevo fármaco, prolongándose la mediana en más de 4 meses (21,9 vs. 17,4 meses con placebo; HR: 0,66; p = 0,0048), esto es, una reducción del 34% del riesgo de muerte por cualquier causa. El análisis por subgrupos no reveló diferencias clínicamente significativas respecto a estas variables.

Es preciso subrayar que la ampliación de la SLP en las pacientes con metástasis cerebrales –un factor que empeora drásticamente el pronóstico y para cuyo tratamiento no se dispone de alternativas terapéuticas– supone uno de los aspectos más relevantes en relación al beneficio clínico de tucatinib. Los datos más actualizados respecto a la SG en pacientes con metástasis cerebral, con un seguimiento mediano de casi 30 meses, indican un incremento de 9,1 meses de supervivencia respecto al grupo de placebo (21,6 vs. 12,5 meses), disminuyendo en un 40% el riesgo de muerte (HR: 0,40; p< 0,001). En estas pacientes se estimó que, a 2 años, están vivas casi la mitad (48,5%), lo que prácticamente duplica lo visto con placebo (tasa de SG del 25,1%).

Por otra parte, el perfil de seguridad de tucatinib parece comparable al de otros inhibidores de tirosina cinasa ya empleados en clínica, con un perfil toxicológico acumulable al de los ya conocidos para los fármacos en combinación, especialmente para capecitabina. El evento adverso más común fue la diarrea, más frecuente con tucatinib que entre quienes recibieron placebo (82% vs. 54%). Otros eventos adversos frecuentes, también más comunes con el nuevo fármaco, fueron eritrodisestesia palmoplantar (65% vs. 53%), náuseas (60% vs. 45%) y fatiga (48% vs. 44%). La hepatotoxicidad se ha considerado, junto con la diarrea, un aspecto de seguridad importante para tucatinib. Aunque los eventos de toxicidad hepática identificados se consideraron por lo general manejables, la frecuencia observada con el régimen con tucatinib fue superior (44% vs. 26%), así como la de eventos de grado ≥ 3 (10% vs. 5%). Por el momento, no se conoce el perfil de seguridad del medicamento en pacientes con condiciones hepáticas crónicas, tales como hepatitis B o C (EMA, 2021).

Tampoco se dispone de comparaciones directas ni indirectas con otras terapias disponibles para la indicación, si bien el IPT destaca que tucatinib mejora los resultados de supervivencia de lapatinib en pacientes con cáncer de mama HER2+ y metástasis cerebrales, lo cual podría representar su principal ventaja terapéutica. En un metaanálisis se concluyó que lapatinib en combinación con capecitabina (pero sin trastuzumab) permite obtener una SLP de 4,1 meses y una SG de 11,2 meses en este grupo de población, frente a los 7,6 y 21,6 meses obtenidos con tucatinib, respectivamente.

En definitiva, tucatinib cuenta con un mecanismo de acción ya conocido para otros agentes antineoplásicos empleados en cáncer de mama HER2+ (como neratinib o lapatinib). Sin embargo, este nuevo inhibidor de tirosina cinasa se encuentra autorizado en una indicación para la que actualmente no existe un estándar de tratamiento. Específicamente en pacientes con metástasis cerebrales, por ahora no se dispone de alternativas terapéuticas, por lo que el beneficio observado en SLP con tucatinib, aunque de limitada magnitud, puede considerarse clínicamente relevante. A la espera de disponer de datos maduros respecto a los aspectos más inciertos sobre la toxicidad del nuevo fármaco –principalmente su potencial hepatotóxico–, se puede concluir que la adición de tucatinib a un régimen combinado con trastuzumab y capecitabina implica una mejora reseñable en el abordaje de pacientes altamente pretratadas y con mal pronóstico.

Resumen

Vosoritida es un nuevo fármaco, análogo recombinante del péptido natriurético de tipo C (CNP). El CNP es un factor paracrino que regula de manera positiva la proliferación y diferenciación de los condrocitos, estimulando la formación de hueso. Fisiológicamente, el CNP antagoniza los efectos de la activación del receptor FGFR3, una tirosina cinasa que en la acondroplasia se encuentra activada de manera constitutiva debido a una mutación de ganancia de función en el gen del mismo nombre (FGFR3), promoviendo la apoptosis de los condrocitos y frenando así la formación ósea. En base a este efecto, dirigido específicamente a la etiopatogenia de la acondroplasia, vosoritida ha sido autorizada en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento de la acondroplasia en pacientes de 2 años de edad y mayores cuyas epífisis no se han cerrado.

La eficacia de vosoritida en pacientes de entre 5 y 18 años ha sido evaluada en un estudio pivotal de fase 3 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, de 52 semanas de duración y que cuenta con un estudio abierto de extensión con una duración de 52 semanas adicionales. En la semana 52 se observó un cambio respecto a la línea de base de 1,35 cm/año en la VCA vs. -0,12 cm/año en el grupo de placebo –variable principal de eficacia–, con una diferencia en la media de mínimos cuadrados respecto a la línea de base frente a placebo de 1,57 cm/año (IC95%: 1,22 – 1,93; p < 0,0001). Tras 52 semanas de tratamiento adicional con vosoritida, en aquellos inicialmente tratados con vosoritida se mantuvo la VCA y aquellos que cambiaron de placebo a vosoritida experimentaron un cambio similar al de los pacientes inicialmente tratados con el fármaco.

Para el análisis de la eficacia de vosoritida en pacientes de hasta 5 años se dispone de los datos preliminares de un estudio pivotal de fase 2 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo. Los datos más actualizados del estudio (a fecha de marzo de 2021) indican un cambio medio en la puntuación Z de altura –variable principal de eficacia– en la cohorte pacientes de 24 a 60 meses de edad de +0,34 SDS en la semana 52 (N= 4) y de +0,62 SDS en la semana 104 (N= 3).

El perfil de seguridad de vosoritida parece clínicamente manejable y no refleja aspectos de especial preocupación, teniendo en cuenta que el seguimiento medio (de 13,7 meses) es corto. Los eventos adversos más comunes identificados en el estudio 301 fueron los relacionados con las reacciones en el lugar de inyección (73% vs. 48% con placebo), por ejemplo inflamación (38% vs. 10%) o urticaria (13% vs. 3%). Otros eventos, también más frecuentes con vosoritida, fueron vómitos (27% vs. 20%), artralgia (15% vs. 7%) e hipotensión (12% vs. 5%).

Vosoritida se posiciona como el primer fármaco autorizado con indicación en el tratamiento de la acondroplasia dirigido de manera específica a la diana clave en la etiopatogenia de esta enfermedad rara. Los estudios pivotales y de extensión han demostrado que vosoritida incrementa la velocidad de crecimiento en pacientes con acondroplasia con un perfil de seguridad aparentemente benigno. Aunque estudios a más largo plazo y la experiencia de uso en condiciones del mundo real deberán confirmar el mantenimiento del efecto y la ausencia de efectos perniciosos sobre el hueso o el cartílago, la incorporación de vosoritida implica un claro avance en el tratamiento de la acondroplasia.

Aspectos fisiopatológicos

La acondroplasia es la displasia ósea (anomalía en el desarrollo del esqueleto) más común en humanos, con una incidencia estimada de entre 1 de cada 20 000 nacimientos y 1 de cada 25 000 nacimientos, por lo que en la UE se considera una enfermedad rara. La característica más destacada de la enfermedad es un crecimiento lento que provoca una baja talla tanto durante la infancia y adolescencia como en la etapa adulta, con una estatura final media en varones de alrededor de 130 cm y de 125 cm en mujeres. Otras manifestaciones incluyen el acortamiento de las extremidades a nivel proximal –rizomelia–, macrocefalia, hipoplasia medio facial, frente prominente, macrocefalia e hiperlordosis (Murray et al., 2020). La acondroplasia se considera causa de hasta el 90% de los casos de enanismo.

Se trata de una enfermedad de herencia autosómica dominante en la que el gen FGFR3 presenta una mutación de ganancia de función, asociada en la mayor parte de los casos a la transición 1138GA que resulta en la sustitución de un residuo de glicina por arginina en la posición 380 del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3)¹. La mutación produce una activación constitutiva del receptor, provocando la inhibición de la proliferación de los condrocitos, elemento determinante de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

La acondroplasia se asocia asimismo con un riesgo incrementado de determinadas complicaciones, tales como: otitis media debido a un estrechamiento del conducto auditivo, apnea del sueño, obesidad, arqueamiento de las extremidades o estenosis espinal; esta última causa compresión de la médula espinal y puede limitar la calidad de vida seriamente, especialmente a partir de la segunda o tercera década de la vida.

Desde el prisma de su terapéutica, se recomienda establecer un seguimiento multidisciplinar de los pacientes desde el nacimiento, para lo cual se deben analizar, entre otros, los parámetros siguientes (Leiva-Gea et al., 2022):

• Parámetros antropométricos: como la talla, el peso, el perímetro cefálico y variables relacionadas con la proporcionalidad corporal (por ejemplo, la relación entre el segmento superior e inferior del cuerpo).
• Parámetros neurológicos: como retraso en los hitos motores (por ejemplo, la deambulación) o signos neurológicos asociados a un crecimiento del perímetro craneal (por ejemplo, dificultad para la deglución, vómitos, hipertensión o bradicardia).
• Otorrinolaringológicos: seguimiento auditivo anual para valorar una posible pérdida de audición, seguimiento de las infecciones del tracto respiratorio superior debido al riesgo incrementado de otitis media; se debe valorar una posible obstrucción de las vías aéreas por hipertrofia de las amígdalas o glosoptosis (retracción de la lengua).
• Traumatológicos: es frecuente la cifosis toracolumbar, por lo que se deberá asegurar un adecuado soporte para la espalda; también es frecuente la hiperlordosis lumbar y la desviación de la tibia, que produce dolor y limitación en la marcha.

La ausencia de un tratamiento específico para la enfermedad ha reforzado la necesidad y utilidad de este seguimiento clínico, así como la importancia de establecer medidas encaminadas a prevenir las complicaciones derivadas de los problemas durante el desarrollo y a reducir la tendencia a comorbilidades como la obesidad (que puede incrementar el riesgo cardiovascular) o la frecuencia de las otitis. La fisioterapia también puede contribuir a atenuar el retraso en la consecución de los hitos motores, mientras que el uso de un mobiliario adaptado favorece la integración y la adaptación a la vida cotidiana. En caso de estenosis espinal o de compresión cervicomedular puede ser necesaria la cirugía, que ha sido una de las opciones terapéutica clásicas, con intención paliativa (nunca curativa).

El uso fuera de indicación de la hormona del crecimiento (GH) está por lo general contraindicado debido a que puede empeorar la desproporción entre los segmentos superior e inferior en pacientes con acondroplasia y a que el beneficio sobre la talla final con el uso a largo plazo es escaso. No obstante, en un metaanálisis que analizó el uso de GH en acondroplasia en 12 estudios clínicos con 558 pacientes no se obtuvieron resultados concluyentes en relación al empeoramiento de la desproporción corporal (Miccoli et al., 2016).

Acción y mecanismo

Vosoritida es un nuevo fármaco con estructura análoga a la del péptido natriurético de tipo C (CNP, por sus siglas en inglés), un factor paracrino que regula de manera positiva la proliferación y diferenciación de los condrocitos, estimulando de este modo la formación de hueso. El CNP antagoniza los efectos del receptor FGFR3, una proteína con actividad tirosina cinasa que en la acondroplasia se encuentra activada de manera constitutiva debido a una mutación de ganancia de función en el gen del mismo nombre (FGFR3) que, en consecuencia, promueve la apoptosis de los condrocitos y frena así la formación ósea. Por ese efecto opuesto a FGFR3, dirigido específicamente a la etiopatogenia de la acondroplasia, vosoritida ha sido autorizada en un medicamento designado huérfano con indicación en el tratamiento de la acondroplasia en pacientes de 2 años de edad y mayores cuyas epífisis no se han cerrado.

Del mismo modo que el CNP, vosoritida se une al dominio extracelular del receptor NPR-B (receptor b del péptido natriurético). La actividad de NPR-B estimula la formación de GMPc, que a través de la PKG-II (proteína cinasa G-II), presente entre otros tejidos en los condrocitos, inhibe la cascada de señalización MAPK/ERK a nivel de Raf-1, permitiendo de este modo la diferenciación normal de los condrocitos y la formación de hueso nuevo.

La capacidad de vosoritida para estimular la formación intracelular de GMPc ha sido evaluada y confirmada in vitro en cultivos de condrocitos tanto normales como con la mutación G380R, causante de acondroplasia. En estudios in vivo se pudo comprobar un incremento de entre el 3% –con una dosis de 240 μg/kg– y el 5% –con una dosis de 800 μg/kg– en la longitud del hueso en modelo murino con FGFR3 mutado tras la administración subcutánea de vosoritida durante 10 días (EMA, 2021)

Aspectos moleculares

Vosoritida (Figura 1) es un fármaco biológico producido en células de Escherichia coli mediante tecnología del ADN recombinante cuya estructura está relacionada con el CNP. Con un peso molecular de 4,1 KDa, se trata de un péptido de 39 aminoácidos, de los cuales 37 corresponden al extremo C-terminal del CNP humano, junto con otros dos (prolina y glicina) en el extremo amino. Su estructura presenta un puente disulfuro entre dos residuos de cisteína (Cys23 y Cys29) que genera un péptido con una estructura cíclica que es esencial para la actividad biológica del fármaco, al unirse a NPR-B (EMA, 2021).

Vosoritida presenta una acción más prolongada respecto al CNP fisiológico gracias a las modificaciones aminoacídicas introducidas, que confieren al nuevo principio activo resistencia frente a la proteólisis por endopeptidasas –fundamentalmente por neprilisina– (Wendt et al., 2015). Estas modificaciones permitieron aumentar la semivida del fármaco hasta aproximadamente 21-28 minutos, en contraste con los 2-3 minutos de semivida del CNP fisiológico.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de vosoritida en niños de entre 5 y 18 años han sido examinadas en un estudio pivotal de fase 3 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo en pacientes con diagnóstico de acondroplasia confirmado genéticamente (estudio 301). En niños menores de 5 años (0-60 meses) con acondroplasia también se dispone de un estudio pivotal de fase 2 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo (estudio 206).

Los pacientes incluidos en el estudio 301 (N= 121) fueron aleatorizados² en proporción 1:1 para recibir vosoritida 15 μg/kg por vía subcutánea una vez al día o un placebo equivalente con el objetivo principal de evaluar el cambio desde la línea de base en la velocidad de crecimiento anualizada (en adelante, VCA) hasta la semana 52 de tratamiento. El cambio en la puntuación Z³ de altura y en el ratio segmento superior-inferior del cuerpo en la semana 52 fueron los objetivos secundarios de mayor relevancia clínica. Las características basales de los participantes estuvieron bien balanceadas entre ambos brazos de tratamiento, destacando lo siguiente: la edad media fue de 8,7 años, el 79% tenía un grado I en la escala de Tanner, y la mayoría de pacientes eran varones (53%) y de raza caucásica (71%).

De acuerdo a los resultados divulgados (Chan et al., 2022), en la semana 52 se observó un cambio respecto a la línea de base de 1,35 cm/año en la VCA vs. -0,12 cm/año en el grupo de placebo, con una diferencia en la media de mínimos cuadrados respecto a la línea de base frente a placebo de 1,57 cm/año (IC95% 1,22-1,93; p< 0,0001). La VCA media fue de 5,67 cm/año con vosoritida vs. 3,97 cm/año con placebo. No se observaron diferencias relevantes entre los distintos subgrupos según factores como la edad y la puntuación en la escala de Tanner.

En cuanto al cambio en la puntuación Z de altura, el tratamiento durante un año con vosoritida incrementó la puntuación respecto a la línea de base desde -5,13 hasta -4,89 (+0,24 SDS⁴), mientras que no se observó cambio alguno en el grupo de placebo (puntuación de -5,14 en ambos puntos temporales). De este modo, el cambio en la media de mínimos cuadrados respecto a la línea de base fue de 0,28 (IC95% 0,17-0,39) a favor de vosoritida. Respecto al análisis de la proporcionalidad corporal, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento, viénsode un cambio en la media de mínimos cuadrados respecto al inicio de -0,01 (IC95% -0,05—0,02; p= 0,506).

Adicionalmente, se han presentado resultados correspondientes a un estudio de extensión abierto (estudio 302) que incluyó a 119 pacientes que habían completado el estudio 301. Tras 52 semanas de tratamiento adicional con vosoritida, para 56 pacientes se cuenta con un tratamiento con el nuevo fármaco de 2 años y, para 14 de ellos, de 2,5 años. En aquellos inicialmente tratados con vosoritida se mantuvo la VCA (media: 5,64 cm/año) y mejoró la puntuación Z (+0,24 SDS en la semana 52 vs. +0,45 SDS en la semana 104), mientras que aquellos que cambiaron de placebo a vosoritida experimentaron un cambio similar al observado con vosoritida en el estudio 301.

Respecto a la eficacia a largo plazo del fármaco también se dispone de los datos de otro estudio de fase 2, abierto y multicéntrico, de extensión (a partir de otro ensayo de búsqueda de dosis en fase 2), de 2 años de duración. Durante los dos primeros años, la VCA fue de 1,46 cm/año con vosoritida 15 μg/kg y de 1,1 cm/año con vosoritida 30 μg/kg. En el estudio de extensión (estudio 205), tras 5 años de tratamiento se evidenció una ganancia de 9,08 cm (IC95% 5,77-12,38; p= 0,0002) en comparación con datos de controles históricos de pacientes con acondroplasia no tratados (AEMPS, 2023b).

Según se ha avanzado, para el análisis de la eficacia en pacientes de hasta 5 años (60 meses de edad) se dispone de los datos preliminares de un estudio pivotal de fase 2 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo⁵. Sus objetivos principales fueron el análisis de la seguridad del fármaco y la puntuación Z en la semana 52. Los resultados más actualizados (fecha de corte de marzo de 2021) indican un cambio medio en la puntuación Z de altura en la cohorte 1 de +0,34 SDS en la semana 52 (n= 4) y de +0,62 SDS en la semana 104 (n= 3).

En cuanto al perfil de seguridad de vosoritida, los datos derivan de hasta 164 pacientes que recibieron al menos una dosis en los estudios de fase 2 y 3, siendo la exposición media al fármaco de 13,7 meses (un 59% de pacientes con una exposición superior a 1 año y un 20%, superior 2 años). En el estudio 301 la proporción de pacientes que sufrió al menos un evento adverso fue similar en ambos grupos (98%), con una baja incidencia de eventos graves, algo más elevada en el grupo de placebo (6,6% vs. 5,0%). No hubo eventos de grado > 3 y los de grado 3 presentaron una incidencia del 5% en ambos grupos.

Los eventos relacionados con el tratamiento fueron más comunes con vosoritida (88,3% vs. 83,6%), aunque ninguno fue grave. Dos pacientes tratados con vosoritida discontinuaron el tratamiento debido a ansiedad relacionada con el procedimiento (grado 1) y elevación de transaminasas (grado 2). En este estudio, los eventos más comunes y con una frecuencia más elevada en el grupo de vosoritida fueron: reacciones en el lugar de inyección (73% vs. 48% con placebo), inflamación en el lugar de inyección (38% vs. 10%), vómitos (27% vs. 20%), artralgia (15% vs. 6,6%), urticaria en el lugar de inyección (13% vs. 3,3%), hipotensión (12% vs. 5%), dolor de oído (10% vs. 5%), diarrea (10% vs. 3,3%) e infección gripal (10% vs. 1,6%).

En el conjunto de pacientes tratados, la incidencia de anticuerpos anti-vosoritida fue del 38%; en un 2% de los pacientes fueron neutralizantes, pero no se asoció su presencia con una modificación significativa de la eficacia o la seguridad.

Aspectos innovadores

Vosoritida es un nuevo fármaco análogo recombinante del péptido natriurético de tipo C (CNP) humano. El CNP es un factor paracrino que regula de manera positiva la proliferación y diferenciación de los condrocitos, estimulando la formación de hueso. En condiciones fisiológicas, el CNP antagoniza los efectos de la activación del receptor FGFR3, una tirosina cinasa que en la acondroplasia se encuentra anormalmente activada de manera constitutiva debido a una mutación de ganancia de función en el gen del mismo nombre (FGFR3) y promueve la apoptosis de los condrocitos, frenando así la formación ósea. En base a este efecto, dirigido específicamente a la etiopatogenia de la acondroplasia, vosoritida ha sido autorizada en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento –en una pauta diaria por vía subcutánea– de la acondroplasia en pacientes de 2 años de edad y mayores cuyas epífisis no se han cerrado.

Su eficacia de vosoritida en pacientes de entre 5 y 18 años ha sido confirmada en un estudio pivotal de fase 3 aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, de 52 semanas de duración y que cuenta con un estudio abierto de extensión con una duración de 52 semanas adicionales. Tras un año de tratamiento con vosoritida se constató un incremento significativo respecto al estado basal de la velocidad de crecimiento anualizada –variable primaria– de +1,57 cm/año frente a placebo (p < 0,0001): hubo una VCA de 5,67 cm/año con vosoritida vs. 3,97 en el grupo placebo. No se apreciaron diferencias relevantes en los distintos subgrupos de pacientes considerados, si bien el número reducido de pacientes limita la posibilidad de concluir sobre la eficacia en estratos concretos. Por otro lado, vosoritida permitió reducir la puntuación Z de altura, aproximando a los pacientes a la media de estatura poblacional (+0,28 SDS), pero no se apreció una mejora ni diferencias respecto a placebo en la medida de la proporcionalidad corporal (variables secundarias clave).

Estos resultados, que en conjunto suponen un incremento de la estatura, se ven apoyados por los de un estudio de extensión con 52 semanas adicionales de tratamiento, tanto en pacientes inicialmente tratados con vosoritida (VCA en la semana 104: +5,64 cm/año; +0,45 SDS), como en aquellos que cambiaron de placebo a vosoritida, que tuvieron resultados similares a los obtenidos por el tratamiento con vosoritida desde el inicio hasta la semana 52 en el estudio pivotal. Aunque los resultados de eficacia a 4-5 años se limitan a 31 pacientes, la VCA durante este periodo fue similar (+9,08 cm tras 5 años), por lo que es posible hipotetizar que el efecto de vosoritida se mantiene a largo plazo. Frente a una cohorte histórica de pacientes con acondroplasia no tratados, el fármaco podría aportar una ganancia adicional de crecimiento de 1,8 cm/año (EMA, 2021).

Los datos disponibles para la población menor de 5 años son escasos. Únicamente se dispone de un estudio pivotal con datos preliminares, en los que en la cohorte de pacientes de entre 24 y 60 meses la puntuación Z de altura fue de +0,34 SDS en la semana 52 y de +0,62 SDS en la semana 104, pero con una muestra de tan solo 4 pacientes hasta el primer corte y de 3 en el segundo.

La escasa disponibilidad de datos en ese grupo de edad ha supuesto la restricción de la indicación a niños mayores de 2 años. De manera óptima, la confirmación en un estudio más amplio de un positivo balance beneficio-riesgo en niños a partir de 0 meses permitiría establecer una intervención temprana con una probable mejora del beneficio clínico final. De igual modo, un seguimiento a largo plazo tras la intervención temprana permitirá esclarecer la posible eficacia de vosoritida en la prevención de complicaciones típicas de la acondroplasia –de tipo traumatológico y neurológico, fundamentalmente–, un aspecto sobre el que no se dispone aún de suficiente información.

El perfil de seguridad de vosoritida parece benigno y no refleja aspectos de especial preocupación, teniendo en cuenta las características clínicas de la enfermedad y que el seguimiento medio es corto (< 14 meses). Pese a que en estudios preclínicos se sospechó de un mayor riesgo de malformaciones óseas y articulares con riesgo de osteonecrosis, durante el desarrollo clínico no se ha descrito ningún evento de este tipo. En pacientes de entre 5 y 18 años, los eventos adversos presentaron una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento (98%); los más comunes fueron los relacionados con las reacciones en el lugar de inyección (73% vs. 48% con placebo), tales como inflamación (38% vs. 10%) o urticaria (13% vs. 3%). Otros eventos, también más frecuentes con vosoritida, fueron vómitos (27% vs. 20%), artralgia (15% vs. 7%) e hipotensión (12% vs. 5%), siendo este último un evento adverso esperable por el mecanismo de acción vasoactivo y natriurético de un análogo del CNP. No obstante, la mayoría de los casos notificados fueron leves. Los graves fueron poco frecuentes (7% vs. 5%) y ninguno se relacionó con el nuevo fármaco, sino que estuvieron asociados a complicaciones propias de la enfermedad (estenosis o lesión de la médula espinal o apnea del sueño).

Según se ha sugerido, la principal limitación de la evidencia disponibles es la escasez de datos a largo plazo, en el contexto de una enfermedad crónica. La eficacia en términos de velocidad de crecimiento anualizada parece mantenerse hasta los 5 años de tratamiento y no se han evidenciado signos de maduración ósea prematura que frenarían el ritmo de crecimiento, pero los datos disponibles para ese tratamiento más largo corresponden a un número muy reducido de pacientes. Por tanto, se desconoce por ahora el beneficio sobre la estatura final. Además, el efecto de vosoritida sobre la proporcionalidad corporal parece nulo o muy escaso.

En resumen, el nuevo fármaco se posiciona como el primero autorizado con indicación en el tratamiento de la acondroplasia dirigido de manera específica a la diana clave en la etiopatogenia de esta enfermedad rara. Los estudios cínicos han probado que incrementa la velocidad de crecimiento en pacientes con acondroplasia con un perfil de seguridad aparentemente aceptable. Si bien los datos de futuras investigaciones a más largo plazo y de la experiencia de uso poscomercialización en condiciones de vida real deberán confirmar el mantenimiento del crecimiento y la ausencia de efectos perniciosos sobre el hueso o el cartílago, la incorporación de vosoritida implica un claro avance en el tratamiento de la acondroplasia.