Resumen

El uso de analgésicos es común en medicina veterinaria, pero la información sobre principios activos efectivos y seguros es deficiente para muchas especies no domésticas, lo que conlleva la necesidad de extrapolar datos de otras especies. Para mamíferos y aves, las extrapolaciones a menudo se hacen a partir de estudios en especies relacionadas taxonómicamente, pero para invertebrados, peces, anfibios y reptiles la información disponible es mucho más limitada.

El hecho de que en la mayoría de los taxones se haya evidenciado la presencia de dolor y las vías adecuadas de transmisión de dolor ha llevado recientemente a realizar diversos estudios en especies acuáticas, con modelos para evaluar y tratar el dolor, que incluyen estudios sobre farmacocinética, eficacia y seguridad de analgésicos en estos animales, aunque estos siguen siendo muy escasos y la mayoría de los profesionales que trabajan con estos animales siguen teniendo que recurrir a la extrapolación entre especies, a formularios que se comparten entre instituciones y al empirismo.

Otro problema importante para el veterinario clínico es la falta de medicamentos comercializados y autorizados para su uso en animales acuáticos. Esto hace que frecuentemente se tenga que recurrir a medicamentos veterinarios autorizados para otras especies o bien a medicamentos autorizados para humanos. La falta de estudios de cinética, dinamia, eficacia y seguridad, unida a la ausencia de medicamentos analgésicos específicamente formulados y autorizados para el tratamiento de animales acuáticos dificulta en gran medida el control del dolor y la inflamación en estos animales. Los fármacos más utilizados incluyen: opioides, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y anestésicos locales.

En esta revisión se aborda de forma general el tratamiento farmacoterapéutico del dolor y la inflamación en los diferentes grupos de animales acuáticos, desde los invertebrados hasta los mamíferos marinos, pasando por los peces, los anfibios, los reptiles y las aves acuáticas. En las especies acuáticas –especialmente en las ectotérmicas– es importante tener en cuenta que la temperatura y las características del agua en la que se mantienen (como la salinidad) pueden tener un impacto y afectar el comportamiento de los fármacos a administrar, modificando su absorción, sus efectos y su metabolismo.

Introducción

La nocicepción es la capacidad de percibir estímulos nocivos y reaccionar de una manera apropiada para evitarlos, mientras que el dolor es una experiencia sensorial y emocional aversiva, típicamente causada por una lesión actual o potencial. La analgesia es mucho más que el control del dolor, al implicar el estudio del tipo de dolor, la ruta de administración de fármacos, la elección de la dosis más apropiada, así como la capacidad de monitorizar la respuesta del paciente e intervenir en caso de ocurrir efectos adversos indeseados (Mosley, 2011; Sneddon, 2015; Serinelli et al., 2022).

El uso de analgésicos es común en medicina veterinaria, pero la información sobre principios activos efectivos y seguros es deficiente para muchas especies no domésticas. Para mamíferos y aves, las extrapolaciones a menudo se hacen a partir de estudios en especies relacionadas taxonómicamente. Sin embargo, para invertebrados, peces, anfibios y reptiles, la información disponible es mucho más limitada e incluso algunos científicos cuestionan el dolor frente a la nocicepción en estos taxones. El objetivo de este artículo no es debatir acerca de la capacidad de nocicepción de los diferentes grupos de animales, al existir trabajos que abordan este tema de manera detallada (Sneddon, 2015; Williams et al., 2019). La nocicepción se ha demostrado en la mayoría de los taxones y se ha observado evidencia de dolor y/o existencia de las vías apropiadas también en invertebrados, peces, anfibios y reptiles. Por todo esto, actualmente se considera que hay suficiente evidencia científica como para proporcionar analgesia, siempre que sea posible, en los procedimientos y procesos que causarían dolor en animales superiores como los mamíferos. Además, en todos ellos se debería considerar un enfoque multimodal del dolor en la medida de lo posible.

El hecho de que la capacidad de nocicepción haya sido demostrada en la mayoría de los taxones y se haya evidenciado la presencia de dolor y las vías adecuadas de transmisión de dolor, ha llevado recientemente a realizar diversos estudios en especies acuáticas, con modelos para evaluar y tratar el dolor, que incluyen estudios sobre farmacocinética, eficacia y seguridad de analgésicos en estos animales. Antes de la realización de estos estudios, la práctica clínica veterinaria en especies acuáticas se basaba únicamente en la experiencia clínica previa. La aparición de estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos con analgésicos en animales acuáticos en los últimos 20-30 años está proporcionando herramientas e información de gran utilidad para los clínicos acerca de cómo manejar el dolor y la inflamación en las especies acuáticas tanto silvestres como las mantenidas bajo cuidado humano. Pese a que poco a poco están comenzando a publicarse los primeros estudios de este tipo en especies acuáticas, estos siguen siendo muy escasos, y la mayoría de los profesionales que trabajan con estos animales siguen teniendo que recurrir a la extrapolación entre especies, a formularios que se comparten entre instituciones y al empirismo (Latney, 2023).

Otro problema importante para el veterinario clínico que trabaja con esas especies es la falta de medicamentos comercializados y autorizados para su uso en animales acuáticos. Esto hace que frecuentemente se tenga que recurrir al uso de medicamentos veterinarios autorizados para otras especies o bien a medicamentos autorizados para humanos. La falta de estudios de cinética, dinamia, eficacia y seguridad, unida a la ausencia de medicamentos analgésicos específicamente formulados y autorizados para el tratamiento de animales acuáticos dificulta en gran medida el control del dolor y la inflamación en estos animales. Los fármacos más utilizados incluyen: opioides, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), anestésicos locales, agonistas alfa-2 y un análogo del ácido gamma-aminobutírico o GABA (gabapentina).

En esta revisión se aborda de forma general el tratamiento farmacoterapéutico del dolor y la inflamación en los diferentes grupos de animales acuáticos, desde los invertebrados hasta los mamíferos marinos, pasando por los peces, los anfibios, los reptiles y las aves acuáticas. En las especies acuáticas –especialmente en las ectotérmicas– es importante tener en cuenta que la temperatura y las características del agua en la que se mantienen (como la salinidad) pueden tener un impacto y afectar el comportamiento de los fármacos a administrar, modificando su absorción, sus efectos y su metabolismo.

Invertebrados acuáticos

La evaluación del dolor y la analgesia en animales invertebrados está todavía en estadios iniciales, aunque existe evidencia empírica para la mitigación exitosa con analgésicos de las respuestas ante estímulos nocivos. Los invertebrados acuáticos incluyen organismos muy diversos, con sistemas nerviosos distintos y con un grado de complejidad muy variable –desde las esponjas, que responden a estímulos pese a no haberse identificado un sistema neural, a los cefalópodos, en los que se ha identificado un cerebro lobulado con aproximadamente 40 lóbulos y 500 millones de neuronas– (Andrews, 2011; Barr et al., 2008; Elwood, 2011; Elwood et al., 2015; Sneddon, 2015).

Los crustáceos y los cefalópodos han demostrado la capacidad de generar respuestas reflejas complejas, poseen memoria y aprendizaje para evitar estímulos nociceptivos, además de mostrar cambios fisiológicos asociados con el dolor (Mather et al., 2017). La capacidad nociceptiva de los cefalópodos ha hecho que estos animales sean incluidos dentro del grupo de animales de experimentación en la Unión Europea, por lo que los proyectos científicos que involucran a estos animales están regulados y deben ser aprobados por un comité ético, además del órgano regulador, según lo recogido en la Directiva 2010/63/UE, de 2010 (Andrews et al., 2013). Esto hace que el interés por estudiar la analgesia en estos animales esté aumentando.

Para poder producir analgesia en ellos sería ideal poder identificar el dolor, habiéndose descrito algunos comportamientos anormales que podrían estar relacionados con el mismo, tales como la apatía o retirada, rechazo a abandonar el refugio incluso cuando se les ofrece comida, posición corporal anormal, además de comportamientos estereotípicos tales como la automutilación o el golpearse contra las paredes, soltar la tinta o propulsarse con el sifón. Algunos cambios fisiológicos que también se han descrito en cefalópodos son la reducción en la ingesta de comida, el vómito y la regurgitación, la reducción o ausencia de eliminación de heces, la disminución en la ventilación y latido cardiaco, cambios en el patrón de color y formas de la piel y pérdida de peso, que puede ser difícil de diferenciar de los cambios producidos por el envejecimiento (Lozada et al., 1988; Appel et al., 2009).

Los anestésicos locales parecen bloquear las respuestas conductuales y neurales a los estímulos nocivos en invertebrados: la benzocaína ha demostrado reducir el acicalamiento de las antenas en crustáceos a los que se había sometido a agentes químicos irritantes (10% NaOH o 10% ácido acético) y ciertos estudios con procaína y xilacina en cefalópodos –incluyendo pulpos y calamares– han demostrado que estos agentes son capaces de bloquear la transmisión nerviosa del dolor (Barr et al., 2008). Los opioides parecen reducir las respuestas a estímulos nocivos en crustáceos: la morfina ha demostrado reducir la sensibilidad a descargas eléctricas en cangrejos y camarón mantis y el butorfanol está indicado en cefalópodos pese a que su utilización se basa únicamente en la extrapolación de peces y anfibios (Lozada et al., 1988). El uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) también está indicado en invertebrados acuáticos, especialmente el ketoprofeno en cefalópodos, aunque también se basa en la extrapolación entre especies y su uso en estos animales tampoco tiene una base científica (Lewbart et al., 2012).

Las vías de administración en invertebrados pueden ser algo complicadas. En cefalópodos como el pulpo se ha indicado la vía intracardiaca (en los corazones branquiales), arterial (arteria dorsal), intramuscular y por inmersión. La vía subcutánea también puede utilizarse en estos animales, aunque se debe tener cuidado de no dañar la piel, y se debe considerar que su absorción puede ser lenta y variable dada la baja densidad de capilares descrita en ellos. Si se realiza la administración en los brazos o tentáculos, se debe tener cuidado de no dañar el cordón nervioso central y los ganglios nerviosos que pueden llevar a la autotomía de los miembros. En sepias se debe evitar la administración en el manto, al poder dañar el hueso central; una opción es la administración en el cuello a 1 cm de profundidad, dada la vascularización densa que existe en esta región. En calamar, se ha descrito la administración intramuscular en la cabeza, en el manto y en los brazos, además de la administración oral. Dado que la información disponible y la experiencia con estos animales todavía es muy limitada, la administración de analgésicos en invertebrados debe ser llevada a cabo con cuidado y se requiere de futuros estudios de eficacia y seguridad (Cooper, 2011).

Peces: teleósteos y condrícteos

Los peces son la clase más grande de vertebrados, con más de 30.000 especies. Respecto a su capacidad de nocicepción, estos animales desarrollan comportamientos anómalos en caso de dolor y evitan los estímulos dolorosos. Pese a que la identificación del dolor en peces puede ser difícil, también desarrollan cambios en el consumo de comida y en su actividad, además de cambios en sus respuestas fisiológicas asociadas al dolor, tales como cambios en la frecuencia de ventilación opercula y en el ritmo y producción cardiacos. También se han descrito cambios en el cortisol endógeno, en la glucosa, los niveles de electrolitos y en los gases sanguíneos (Neiffer et al., 2009; Chatigny et al., 2018).

Parece probado que los opioides y los AINEs son capaces de modular el dolor en varios teleósteos, al igual que los analgésicos locales y de inmersión.

Los opioides son, sin duda, la clase de analgésicos más estudiada en peces (Chervova et al., 2000). Dentro de los opioides, la morfina (agonista puro de los receptores mu) ha sido la que más atención ha recibido, habiéndose realizado estudios in vivo e in vitro que han demostrado que este fármaco es capaz de reducir la expresión génica de citocinas proinflamatorias y sus receptores, afectando también a la producción de óxido nítrico en la carpa común (Cyprinus carpio), generando evidencias de su función antiinflamatoria en peces (Chadzinska et al., 2009). Las dosis de 10, 20 y 40 mg/kg por vía intramuscular (en adelante, IM) son capces de reducir las concentraciones mínimas anestésicas del MS-222 (tricaína metanosulfonato) en el carpín dorado (Carassius auratus auratus), mostrando un efecto sinérgico y reduciendo los comportamientos asociados con el dolor tras su administración a 40 mg/kg por vía intraperitoneal (IP), en la carpa koi (Cyprinus carpio koi) tras su administración a 5 mg/kg IM y en la trucha arcoíris (Oncorhynchus mykiss) a 5-10 mg/kg IM (Jansen et al., 1970; Newby et al., 2008, 2009; Mettam et al., 2011; Baker et al., 2013).

En el pez cebra (Danio rerio), dosis de 3-6 mg/kg IM produjeron analgesia en animales adultos a los que se había causado inflamación con ácido acético, mostrando diferente duración según la dosis –100 min para 6 mg/kg frente a los 65 min de los 3 mg/kg– (Curtright et al., 2015). La inmersión en morfina a 48 mg/l también fue capaz de evitar alteraciones en el comportamiento en larvas de pez cebra y carpín dorado expuestos a ácido acético o a un aumento de la temperatura (Lopez-Luna et al., 2017a, 2017b). También se han realizado estudios con morfina en el carpín dorado, demostrando cambios en la absorción de la morfina relacionados con los parámetros del agua (especialmente el pH y la dureza del agua). Se ha demostrado que tras la administración de morfina a 40 mg/kg por vía intraperitoneal (en adelante, IP) en el carpín dorado, las concentraciones de morfina en el agua aumentaron al mismo tiempo que las concentraciones en plasma iban disminuyendo, pudiendo recuperarse en las 10 h posteriores a la administración más del 24% de la morfina inyectada. Esto demuestra que es importante tener en cuenta la probabilidad de que las sustancias que administremos a los animales acuáticos terminen en el agua, pudiendo afectar a otros animales en el agua que pueden ser susceptibles al fármaco, como invertebrados, o incluso que los fármacos puedan pasar al sistema de aguas residuales y al alcantarillado (Jansen et al., 1970; Nordgreen et al., 2009).

Entre los efectos adversos de la morfina en peces se ha descrito hiperactividad en el pez cebra, el carpín, la carpa koi, el pez del paraíso (Macropodus opercularis) y en la trucha arcoíris (Jones et al., 2012; Gräns et al., 2014; Schroeder et al., 2017). Se ha descrito bradicardia de 5 min de duración seguida de momentos de hiperactividad y taquicardia en la solla (Pleuronectes americanus) tras la administración de 17 mg/kg de morfina por vía IV o 40 mg/kg IP (Newby et al., 2007, 2009). Es importante tener en cuenta que se ha descrito aparición de tolerancia en el carpín dorado y efecto ansiogénico en el pez cebra tras su retirada (Cachat et al., 2010).

Existen estudios farmacocinéticos con morfina en la trucha arcoíris, la solla y el carpín dorado a 5-10 mg/kg por vía IM y a 40 mg/kg por vía IP (Newby et al., 2006), de los que se ha concluido que la eliminación es significativamente más lenta que en mamíferos, con importantes diferencias interespecíficas y está fuertemente influenciada por la vía de administración.

El butorfanol (agonista kappa y antagonista mu) no ha demostrado tener efectos analgésicos en el alitán mallero (Scyliorhinus retifer) a dosis de 0,25-5 mg/kg IM ni en el pez cebra tras la inmersión a 0,2-0,5 mg/l (Davis et al., 2006). Sin embargo, sí parece producir efectos analgésicos leves en la carpa koi administrada con 10 mg/kg IM evitando la reducción postquirúrgica en el consumo de alimento, así como las variaciones en la frecuencia respiratoria y alteraciones en la flotabilidad (Baker et al., 2013). En el carpín dorado, a dosis bajas (0,1 mg/kg IM) parece reducir las concentraciones mínimas anestésicas, pero a dosis de 0,2-0,4 mg/kg IM parece aumentar estas concentraciones. También se ha descrito la muerte de tilapias tras la administración a dosis de 1 mg/kg por vía intravenosa (en adelante, IV).

La buprenorfina (agonista parcial de los receptores mu y antagonista de los receptores kappa) ha demostrado ejercer propiedades analgésicas en larvas de pez cebra inmersas en agua a 0,1 μg/ml, pero también puede producir importantes efectos adversos tales como bradicardia y bradipnea prolongada (una semana de duración) en truchas arcoíris tratadas a dosis de 0,05 mg/kg IM (Steenbergen et al., 2014; Lopez-Luna et al., 2017a).

Otros opioides como el tramadol, que se une a los receptores mu e inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina, ha probado su capacidad para incrementar el umbral nociceptivo en carpas a dosis de 13 mg/kg PO (per os, vía oral), y se ha utilizado de manera anecdótica en diferentes especies de elasmobranquios (1-3 mg/kg PO) sin reportarse efectos adversos (Mylniczenko, 2018). Sin embargo, sí se han descrito efectos adversos tales como hiperactividad en peces cebra tras la administración de 10-15 mg/kg IM, que produjeron la muerte del individuo al aumentar la dosis a 30 mg/kg IM, por lo que debe evitarse utilizar dosis altas en peces.

Dentro de los AINEs, existen varios fármacos que han sido evaluados en peces, mostrando resultados muy distintos para los diferentes fármacos en las especies estudiadas. Uno de ellos es el ketoprofeno, inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). Pese a que no se han descrito reacciones adversas tras la administración de este fármaco en peces, parece no producir signos claros de analgesia en la trucha arcoíris (2 mg/kg IM). En la carpa koi, la administración de 2 mg/kg IM sí ha demostrado reducir la lesión muscular posquirúrgica y en el carpín dorado reduce la concentración mínima de anestésico tras la administración a dosis de 0,5 a 2 mg/kg IM. Estudios farmacocinéticos han evidenciado que la administración a dosis de 3 mg/kg por las vías IM e IV en la trucha arcoíris y a 8 mg/kg en la tilapia del Nilo (Oreochromis niloticus) alcanza altos niveles plasmáticos, que se mantienen más allá de 24 horas tras la administración (Lopez-Luna et al., 2017a; Rizzo et al., 2017; Greene et al., 2020). En elasmobranquios se ha descrito su utilización a dosis de 1-4 mg/kg IM e IP en diferentes especies, sin haberse detectado efectos adversos, aunque su efectividad es desconocida y no ha demostrado producir una reducción de las concentraciones mínimas de anestésico para evitar la respuesta a estímulos nocivos en tiburones gato (Scyliorhinus spp.) (Davis et al., 2006; Mylniczenko, 2018).

Otros AINEs no selectivos para COX como el ibuprofeno han reducido los metabolitos de la prostaglandina en ciprínidos tras la administración por exposición a agua con una dilución de 370-470 µg/l durante 24-72 h. Sin embargo, diluciones de 400 µM en agua no parecen ser efectivas para evitar la respuesta dolorosa en larvas de pez cebra (Bhandari et al., 2011; Bartoskova et al., 2013).

En cuanto al meloxicam (inhibidor preferencial de la COX-2), todavía no se han descrito evidencias claras de su efecto analgésico en peces. Sus propiedades farmacocinéticas han sido estudiadas en detalle en dos especies de teleósteos (la trucha arcoíris y la tilapia), además de haberse realizado estudios en tres especies de elasmobranquio –el tiburón alitán (Scyliorhinus stellaris), la raya mosaico (Raja undulata) y la raya amarilla (Urobatis jamaicensis)– (Fredholm et al., 2016; Corum et al., 2021; Martin et al., 2021; Morón-Elorza et al., 2022; Morón-Elorza et al., 2022a, 2022b).

En teleósteos, el meloxicam parece tener una absorción y una eliminación muy rápidas, con semividas de eliminación por debajo de las 5 h en todas las especies estudiadas, lo que implicaría múltiples administraciones diarias y, por ende, no resultaría práctico a nivel clínico. En elasmobranquios, las propiedades cinéticas de dicho fármaco parecen mostrar importantes variaciones interespecíficas, con tiempos de eliminación mucho más prolongados en el tiburón alitán en comparación con la raya mosaico y la raya amarilla. La farmacocinética del meloxicam tras la administración oral en teleósteos y elasmobranquios parece ser errática, con concentraciones mínimas en la trucha arcoíris tras la administración de 1 mg/kg, concentraciones plasmáticas indetectables en el tiburón alitán tras la administración de 0,5-1,5 mg/kg PO (tanto por vía oral voluntaria, administrando el meloxicam dentro de un trozo de pescado como por vía oral forzada, sondando el fármaco directamente al estómago) y concentraciones muy variables en la raya amarilla tras la administración de 2 mg/kg PO (Corum et al., 2021; Fredholm et al., 2016; Kane et al., 2022; Martin et al., 2021; Morón-Elorza et al., 2022; Morón-Elorza et al., 2022a, 2022b). En ninguno de los estudios con meloxicam en peces se han descrito efectos adversos, y en un estudio de toxicidad aguda que administraba meloxicam a dosis de 5 mg/kg IM en carpines dorados tampoco se describieron cambios clínicos ni lesiones histopatológicas asociadas al fármaco (Larouche et al., 2018).

El robenacoxib (AINE selectivo para COX-2) ha mostrado resultados prometedores en peces, al poseer buenas propiedades farmacocinéticas en trucha arcoíris (2 mg/kg IM), alcanzando concentraciones plasmáticas consideradas antinociceptivas en mamíferos domésticos durante 3-4 días y mostrando efectos analgésicos en animales tratados en comparación con el grupo control, sin producir efectos adversos a nivel clínico ni histopatológico (Raulic et al., 2021).

El flunixino meglumina (inhibidor no selectivo de COX-1 y COX-2) no parece producir efecto analgésico en trucha arcoíris tras la administración a 0,5 mg/kg IM, aunque un estudio farmacocinético realizado en tilapias del Nilo tratadas con 2,2 mg/kg IM sí detectó concentraciones plasmáticas consideradas eficaces en otras especies; sin embargo, la eliminación fue muy rápida y a las 9 h no se detectó fármaco en plasma (Martin et al., 2021). En elasmobranquios se ha utilizado en varias especies de manera anecdótica a dosis de 0,3 mg/kg IM, sin producir una eficacia clara pero tampoco efectos adversos, lo que hace que se utilice raramente en estos animales a excepción de animales grandes en los que se emplea porque permite disminuir el volumen de fármaco a administrar (Mylniczenko, 2018; Martin et al., 2021).

El ketorolaco (inhibidor no selectivo COX-1 y COX-2) se ha estudiado en la trucha arcoíris sin producir signos claros de analgesia. El ácido acetilsalicílico (inhibidor COX-1 y COX-2, ligeramente selectivo para COX-1) se ha evaluado en larvas y ejemplares adultos de pez cebra que se encontraban en agua con una dilución de 2,5 mg/l, mostrando efectos beneficiosos en animales adultos tras el corte de aletas y evitando la reducción en la movilidad en larvas expuestas a ácido acético. Otro AINE no selectivo para COX, el diclofenaco, ha sido sometido a estudios de toxicidad en trucha arcoíris, mostrando lesiones histológicas en branquias y riñones a concentraciones superiores a 5 µg/l, con una acumulación en los distintos órganos estudiados ligada a un aumento de la concentración en agua (Schwaiger et al., 2004)

Por su parte, el carprofeno (AINE COX-2 selectivo) ha mostrado buenas propiedades farmacocinéticas tras la administración a dosis de 2,5 mg/kg por las vías IV, IM y PO. Además, parece producir cierto efecto analgésico tras su administración IM a dosis de 2,5 mg/kg en la trucha arcoíris, aunque el estudio se realizó con un tamaño muestral pequeño, lo que dificulta la repetitividad de las conclusiones (Uney et al., 2021). Las propiedades farmacocinéticas del carprofeno también han sido estudiadas en elasmobranquios tras su administración a dosis de 4 mg/kg IM en raya gavilán (Rhinoptera bonasus), con concentraciones plasmáticas detectables incluso 96 h tras la administración e inhibición de la producción de tromboxano in vitro, pese a no encontrarse diferencias significativas en la inhibición de la producción de tromboxano in vivo (Field et al., 2015). El carprofeno se ha utilizado en distintas especies de elasmobranquios sin haberse descrito una clara eficacia y sin haberse documentado efectos adversos salvo una leve reacción cutánea en una raya águila moteada (Aetobatus narinari) tras la administración de 2,2 mg/kg por vía subcutánea (en adelante, SC).

En lo que respecta a los anestésicos locales, la lidocaína ha mostrado resultados prometedores en peces. La inmersión de larvas y ejemplares adultos en agua con 2-5 mg/l de lidocaína sirvió para evitar cambios comportamentales, además de cambios en la actividad y ventilación de los peces expuestos a ácido acético, altas temperaturas e incluso al corte de aletas en ejemplares adultos. Estudios cinéticos también demostraron concentraciones dosis-dependientes en el cuerpo de los peces cebra tras la inmersión en agua con lidocaína a concentraciones de 2-5 mg/l. En elasmobranquios, la lidocaína se utiliza de manera anecdótica y ha mostrado buenos resultados a nivel empírico para el control del dolor en estos animales. La procaína se ha administrado por vía SC en el bacalao (Gadus morhua), bloqueando de manera eficaz la respuesta nociceptiva producida tras un estímulo eléctrico (Chatigny et al., 2017).

Existen otros fármacos que parecen ejercer un efecto analgésico en peces, aunque todavía no existe suficiente información como para recomendar su uso in vivo. La medetomidina administrada a dosis de 0,025 mg/kg IM en el carpín dorado ha demostrado reducir las concentraciones mínimas del anestésico MS-222 necesarias para evitar la respuesta nociceptiva a distintos estímulos lesivos (Carpenter et al., 2017; Carpenter et al., 2022). La clonidina y la amitriptilina se han estudiado en peces cebra tras su administración por inmersión a 5 µM y 0,5 µM, respectivamente, habiéndose descrito en ambos fármacos una reducción en la respuesta y aversión térmica. La gabapentina administrada a concentraciones de 100 µM parece no ser capaz de evitar la aversión térmica en el pez cebra, y se ha utilizado de manera empírica a dosis de 25 mg/kg IM en la raya gavilán, sin haberse descrito signos de eficacia ni reacciones adversas.

Anfibios

El nivel de organización de los receptores del dolor, las vías para el procesamiento y la percepción de estímulos nocivos están menos estructurados en anfibios respecto a los mamíferos, si bien la comunidad científica actualmente acepta que los anfibios poseen vías neuroanatómicas que conducen a una experiencia nociceptiva completa, por lo que se debe asegurar que se garantiza la analgesia para aquellas situaciones en las que estos animales puedan sufrir dolor (Guénette et al., 2013). La información disponible en cuanto a analgesia para el veterinario clínico que trabaja con anfibios todavía es muy limitada, por lo que en frecuentes ocasiones se recurre a la extrapolación de dosis y protocolos terapéuticos utilizados en peces. En anfibios, al igual que en peces y otros vertebrados ectotérmicos, la temperatura es un factor crítico para la cinética de los fármacos administrados, por lo que debe asegurarse que los animales son mantenidos en los rangos de temperatura óptimos. También debe ser tenido en cuenta que la presencia de branquias en los estadios inmaduros de los anfibios (y en ajolotes en estado adulto), así como la piel muy fina y de alta absorción percutánea en estos animales permite la realización de tratamientos por inmersión de manera similar a como se realiza en peces, además de poder realizar tratamientos transdérmicos para un gran número de fármacos (Mosley et al., 2015; Sneddon, 2015).

Dentro de los opioides, se ha descrito la utilización anecdótica de buprenorfina a dosis de 38-50 mg/kg SC e intracelómica en rana leopardo (Lithobates pipiens), ajolotes (Amblystoma mexicanum) y tritón del este americano (Notophthalmus viridescens), demostrando producir una analgesia efectiva de más de 4 h de duración, pero que puede tardar 1 h en ser efectiva desde la administración. El butorfanol se utiliza a dosis de 0,05-1 mg/kg IV en la rana de uñas africana (Xenopus laevis), mostrando efecto analgésico. También se puede administrar por inmersión en baño con concentración de 0,5 mg/l, y ha resultado efectiva para proporcionar analgesia en tritón del este americano tras la amputación de miembros. Otros opioides que pueden utilizarse en anfibios son el fentanilo y la morfina, que se han administrado a dosis de 0,5 mg/kg SC y 40 mg/kg SC, respectivamente, en la rana leopardo proporcionando analgesia duradera por más de 4 h (Carpenter et al., 2022).

Los AINEs también pueden ser utilizados en anfibios; se ha descrito buena eficacia analgésica del flunixino meglumina tras la administración a dosis de 25 mg/kg intracelómica en la rana leopardo y 25 mg/kg SC en la rana de uñas africana. Sin embargo, la dosificación debe realizarse con cuidado, al haberse descrito mortalidad tras su administración a 50 mg/kg SC en la rana de uñas africana. Existe un estudio farmacocinético con este fármaco a 3,3 mg/kg administrado por vía transdérmica en el dorso en el sapo de caña (Rhinella marina), mostrando una rápida absorción y alcanzando concentraciones plasmáticas elevadas. Existe un estudio de farmacodinamia con meloxicam administrado a 0,1 mg/kg IM en rana toro (Lithobates catesbeianus) que demostró una disminución de los niveles circulantes de prostaglandina E2 medidos 24 h tras la realización de una biopsia muscular (Carpenter et al., 2022).

En cuanto a analgésicos locales, la bupivacaína y la lidocaína administradas a 2 mg/kg por vía tópica o intra-incisión tras ser diluidas 3:1 con una solución de bicarbonato sódico han demostrado tener una duración de 3 h en anfibios, recomendándose una dosis máxima de 5 mg/kg para ambos fármacos. La administración de lidocaína a dosis muy altas (50 mg/kg SC en el miembro posterior) resultó en una pérdida del reflejo de enderezamiento en rana toro, que se recuperó en 4 h tras la administración (Carpenter et al., 2022; Chatigny et al., 2017).

Réptiles acuáticos: especial foco en tortugas marinas

Pese a que recientemente se están desarrollando técnicas que mejoran la detección e interpretación del dolor en muchas especies de mamíferos, la evaluación del dolor en otros vertebrados se hace mucho más compleja debido a la ausencia de expresión facial o a la presencia de escamas o plumas; por ello se requieren estudios que evalúen los comportamientos del dolor en los diferentes taxones, para así poder detectar, cuantificar y administrar una analgesia efectiva (Latney, 2023). Existen bastantes estudios de eficacia analgésica con distintos principios activos en reptiles, aunque casi en su totalidad se centran en tortugas de agua dulce (Sladky, 2023). El hecho de que los comportamientos de respuesta al dolor muestren importantes variaciones interespecíficas en reptiles, unido a la escasa información terapéutica disponible en estos animales, que es principalmente anecdótica, dificulta todavía más la elección de tratamiento analgésico por parte del clínico (Mosley, 2011; Mosley et al., 2015).

Recientemente, se han publicado diferentes estudios sobre la detección del dolor y la inflamación en reptiles, y existen estudios muy interesantes y completos sobre analgesia y farmacocinética en tortugas de agua dulce (Latney, 2023). Entender el comportamiento normal de los individuos de una especie y, además, diferenciarlo del comportamiento en caso de dolor, enfermedad y hospitalización, es de vital importancia para poder detectar los cambios sutiles que nos puedan indicar que el animal está sintiendo dolor y así poder proporcionar la analgesia oportuna. En traumatismos y lesiones traumáticas, muy frecuentes en este grupo de animales (por ejemplo, tortugas marinas atrapadas en redes de pesca y que requieren la amputación de alguna de las aletas, impactos con embarcaciones, etc.) es de esperar que haya un componente de dolor que ha de ser tratado (Perry et al., 2018; Serinelli et al., 2022; Sladky, 2023).

Dentro de los fármacos analgésicos de uso posible en reptiles, los opioides son también uno de los grupos farmacológicos más utilizados. Los agonistas de los receptores opioides mu han demostrado ser los más efectivos de los opioides estudiados en quelonios. La morfina y la hidromorfona son opioides de elección para su uso en tortugas marinas, aunque su administración debe realizarse de manera controlada porque pueden producir una depresión respiratoria profunda. Las dosis que se utilizan actualmente en tortugas marinas se extrapolan de estudios cinéticos realizados en el galápago de Florida (Trachemys scripta elegans) y son: 1 mg/kg SC o IM para la hidromorfona y 1-3 mg/kg SC o IM para la morfina. En caso de que se necesite antagonizar los opioides agonistas mu en tortugas marinas, está indicado el uso de naloxona, con dosis hasta los 2 mg/kg IM.

La buprenorfina y el butorfanol no han demostrado buenos resultados a nivel de eficacia en quelonios, pese a que existen varios protocolos de anestesia multimodal en tortugas que incluyen butorfanol a dosis de 0,2-0,4 mg/kg IM (Carpenter et al., 2022). Se han realizado recientemente estudios farmacocinéticos con tramadol administrado a dosis de 5-10 mg/kg PO en tortuga boba (Caretta caretta), alcanzando concentraciones plasmáticas que deberían tener efecto analgésico sin detectarse cambios en el consumo de alimentos o nivel de actividad (Norton et al., 2015). En la tortuga de orejas amarillas (Trachemys scripta scripta), la administración de tramadol a dosis de 10 mg/kg IM sí produjo un retraso en el tiempo de retirada de las extremidades tras someterlas a estímulo nociceptivo, además de detectar durante 48 h concentraciones plasmáticas consideradas terapéuticas en otras especies. Es importante tener en cuenta que el tramadol parece producir un 50% menos de depresión respiratoria que la morfina en galápagos de Florida. La metadona también ha dado buenos resultados en tortugas acuáticas, ejerciendo buen efecto analgésico al ser administrada a dosis de 3-5 mg/kg SC o IM cada 24 h. Por último, dentro de los opioides, el fentanilo también se utiliza a dosis de 0,05 mg/kg SC en diferentes especies de tortugas de agua dulce, habiendo demostrado buena eficacia analgésica al evitar la retracción de miembros sometidos a presión con pinzas (Carpenter et al., 2022).

Los AINEs son frecuentemente utilizados en reptiles acuáticos y, más concretamente, en tortugas marinas (Sladky, 2023). Un punto importante para tener en consideración es que estudios recientes parecen sugerir que el uso de AINEs no selectivos para la inhibición de la COX podría ser más apropiado en reptiles que los AINEs selectivos para COX-2, dado que la inflamación y la lesión muscular en este grupo de animales parece cursar con un aumento tanto en la COX-1 como en la COX-2 (Ting et al., 2022). Al igual que ocurría en peces, los estudios con AINEs en reptiles acuáticos parecen mostrar tiempos de eliminación más cortos, con menores concentraciones plasmáticas y semividas más cortas que en mamíferos terrestres.

Estudios farmacocinéticos con meloxicam administrado a dosis de 0,2 mg/kg IV y 0,1 mg/kg IM en tortuga boba parecen indicar que estos animales eliminan este fármaco de forma muy rápida, alcanzándose bajas concentraciones plasmáticas y con semividas de eliminación muy cortas (Lai et al., 2015; Norton et al., 2021). También se han investigado las propiedades farmacocinéticas de ketoprofeno en tortugas marinas, manteniendo niveles presuntamente analgésicos durante más de 12 h tras la administración de 2 mg/kg IM e IV en tortuga boba (Thompson et al., 2018). Además, estudios de toxicidad en los que se administró dicho fármaco a dosis 2 mg/kg por vía IM cada 24 h durante 5 días consecutivas en tortuga boba no detectaron cambios en la tromboelastografía, los tiempos de coagulación, la hematología ni en la bioquímica sanguínea y no hubo acumulación del fármaco (Harms et al., 2021). De manera similar a como se ha explicado en peces, el flunixino meglumina es utilizado de manera anecdótica por algunos clínicos en animales de gran tamaño, ya que permite el uso de volúmenes más pequeños que otros AINEs. La dosis que se utiliza de modo empírico en estos animales es 0,1-1 mg/kg IM cada 12 o 24 h, aunque no existe evidencia de su eficacia analgésica en reptiles (Carpenter et al., 2022). Otros clínicos han descrito sangrado gastrointestinal en tortugas marinas tras la administración de ketoprofeno a dosis terapéuticas. El carprofeno se utiliza también de manera anecdótica a dosis de 1 mg/kg PO o IM cada 3 días en tortuga lora (Lepidochelys kempii), pero su eficacia analgésica no está demostrada por el momento en ninguna especie de reptil. Por último, dentro de los AINEs, también se han estudiado las propiedades farmacocinéticas del ketorolaco tras su administración a dosis de 0,25 mg/kg IM en tortuga boba, mostrando una larga semivida de eliminación, aunque sus niveles estuvieron por debajo de los considerados como terapéuticos en otras especies (Carpenter et al., 2022; Gregory et al., 2021).

En cuanto al uso de anestésicos locales en reptiles acuáticos, la lidocaína a dosis de 4 mg/kg IM parece proporcionar un buen nivel de analgesia, pese a que la duración del efecto es inferior a 1 h. También se ha descrito su uso a dosis de 2 mg/kg por vía intratecal, produciendo buena analgesia del tercio posterior. La bupivacaína administrada a dosis de 1 mg/kg parece tener una duración del efecto de 1 a 2 h, y su administración por vía IV puede producir bradicardia, por lo que debe utilizarse con precaución (Carpenter et al., 2022). La mepivacaína también se utiliza frecuentemente en tortugas marinas, con tiempo de efecto y duración más prolongados que la lidocaína. La proparacaína es capaz de bloquear la sensibilidad corneal en tortugas desde 1 minuto tras la administración tópica y con una duración de 45 min (Innis et al., 2017). Se ha descrito la utilización de bloqueos en línea o en anillo, utilizando lidocaína hasta 5 mg/kg. La administración intratecal en quelonios consiste en la administración entre las vértebras coccígeas, siendo de gran interés para procedimientos quirúrgicos de los miembros posteriores, de la cola, del pene o de la cloaca. No se han descrito reacciones adversas y no se ha documentado toxicidad producida por anestésicos locales en reptiles acuáticos, por lo que no existen dosis tóxicas establecidas. Sin embargo, la ausencia de estudios de toxicidad en este grupo de animales implica que la administración de estos fármacos se debe realizar con cautela, evitando utilizar dosis consideradas tóxicas en otras especies (Sladky, 2023).

Aves marinas: especial foco en pingüinos

Existen múltiples cuadros clínicos y patologías que requieren del uso de analgésicos en aves marinas, tales como la pododermatitis y los traumatismos entre individuos del mismo grupo, que son frecuentes en diferentes grupos de edad. La osteoartritis es también un problema habitual que aparece en animales geriátricos y que suele requerir del establecimiento de un protocolo analgésico. Debido a que los estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, de eficacia y toxicidad son muy escasos en aves marinas, en la mayoría de las ocasiones los veterinarios que trabajan con estos animales deben recurrir a la extrapolación de dosis de otras especies de aves e incluso de mamíferos.

De forma interesante, un estudio recientemente publicado ha evaluado desde la objetividad las cojeras en aves marinas, utilizando una pasarela sensible a presión que permite determinar el peso que ponen los animales sobre cada extremidad, lo que posibilitaría la realización de estudios de eficacia que evalúen el uso de analgésicos en estos animales (Sheldon et al., 2020).

Las propiedades farmacocinéticas del tramadol han sido estudiadas en el pingüino de El Cabo (Spheniscus demersus) tras la administración a dosis de 10 mg/kg PO cada 12 h, estando indicada su administración a dosis de 5-10 mg/kg PO cada 12-24 h y habiéndose descrito la sedación de manera ocasional. Trabajos similares realizados en el águila calva (Haliaeetus leucocephalus), a dosis de 5 mg/kg PO resultaron en una biodisponibilidad mayor a la obtenida por la misma vía en otras especies animales y alcanzando concentraciones plasmáticas similares a las descritas como analgésicas en humanos, aunque no fue evaluada la eficacia analgésica durante el estudio (Carpenter et al., 2022). El butorfanol suele ser el opioide de elección en pingüinos y aves marinas, siendo la dosis indicada de 1-4 mg/kg IM, SC, IV (aunque frecuentemente se utilizan dosis comprendidas entre 1-2 mg/kg) (Kilburn et al., 2014). Para revertir el efecto de los opioides, se ha descrito el uso del agonista naloxona a dosis de 2 mg/kg IV cada 14-21 h en muchas especies de aves (Carpenter et al., 2022).

Aunque existe bastante información sobre el uso de AINEs en aves, la información disponible en aves acuáticas es todavía bastante limitada. Se han estudiado las propiedades farmacocinéticas del meloxicam en pingüinos tras su administración por vía oral e IM, sugiriendo una administración de 1 mg/kg PO cada 48 h o 0,5 mg/kg si se administra por vía IM cada 24 h, ya que en los pingüinos se ha observado una duración mucho más prolongada que en otras especies de aves, alcanzando buenas concentraciones plasmáticas (Morrison et al., 2018). Pese a que el meloxicam es el AINE más utilizado en aves marinas, existen otros fármacos del grupo que también se utilizan de manera anecdótica: carprofeno (1-2 mg/kg/12-24 h PO), flunixino meglumina (0,5 mg/kg IM), ibuprofeno (3-5 mg/kg/12-24 h PO) y aspirina (5 mg/kg/8 h PO) (Carpenter et al, 2022). Las propiedades farmacocinéticas del mavacoxib (6 mg/kg PO) han sido estudiadas en flamencos, alcanzando concentraciones consideradas terapéuticas en perros y una semivida de eliminación muy prolongada. El piroxicam (0,5 mg/kg PO) también está indicado para su uso en osteoartritis crónica, y se ha utilizado para tratar el dolor asociado a la degeneración crónica articular en diferentes especies de aves.

Al utilizar AINEs en aves se debe tener en cuenta su potencial nefrotóxico, por lo que es esencial garantizar una adecuada hidratación y la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible (preferiblemente menor a 5 días). También debe ser tenido en cuenta que si se administran AINEs por vía oral en aves puede ocurrir regurgitación, por lo que los animales deben ser vigilados durante un periodo de tiempo tras la dosificación (Carpenter et al., 2022).

Los anestésicos locales también se emplean frecuentemente en el manejo clínico de estos animales. La benzocaína se puede utilizar para proporcionar anestesia tópica en diferentes especies de aves pequeñas y la bupivacaína (2 mg/kg SC y perineural) ha mostrado una eficacia variable para bloquear el plexo braquial en patos de Mallard (Anas platyrhynchos) (Carpenter et al., 2022).

Otros fármacos que se utilizan para proporcionar analgesia en aves marinas son la gabapentina y la amantadina. La gabapentina suele utilizarse de manera anecdótica en animales con osteoartritis; se administra a dosis de 9-15 mg/kg PO cada 12 h, habiéndose descrito sedación, especialmente cuando es utilizada junto con butorfanol. Existe un estudio farmacocinético con gabapentina en flamencos en los que 25 mg/kg/12 h PO produjeron buenas concentraciones plasmáticas durante 12 h, que estuvieron por encima de las consideradas como terapéuticas en humanos. El uso de amantadina (3-5 mg/kg/24 h PO) suele utilizarse frecuentemente junto con meloxicam, tramadol o gabapentina (Carpenter et al., 2022).

Mamíferos marinos

Todavía existen pocos estudios con analgésicos en mamíferos marinos, y al igual que ocurría en el resto de especies acuáticas, la mayoría de las dosis publicadas responden al uso anecdótico en estos animales. La experimentación en mamíferos marinos está mucho más limitada, ya que se trata de animales con un gran valor intrínseco y su bienestar y cuidado están sometidos a una gran presión social, por lo que el número de estudios realizados en estas especies es menor a los realizados en otros taxones (Moore et al., 2010; Stringer et al., 2012; Simeone et al., 2018).

Existen dos estudios que evalúan los comportamientos asociados a dolor en leones marinos de Steller (Eumetopias jubatus) sometidos a cirugía abdominal para telemetría y tras el marcaje con hierro candente en un centro de recuperación previo a la liberación de los animales (Walker et al., 2009, 2011). En el estudio que evaluaba los comportamientos asociados al dolor posquirúrgico se describió un aumento del tiempo que los animales pasaban en tierra con la espalda arqueada, una disminución del tiempo que pasaban en tierra poniendo presión en el vientre y una disminución de la actividad en tierra y en agua. En el estudio con animales marcados con hierro candente, se describió una reducción del tiempo en el que los animales ponían peso en la zona de marcaje, menor tiempo en el agua y menor actividad. Incluso bajo anestesia, se detectaron cambios fisiológicos asociados al dolor, tales como un aumento en la frecuencia cardiaca y respiratoria, temblores y movimientos de cabeza y hombros durante el marcaje, prolongados por un periodo de 3 a 5 minutos.

En pinnípedos, la mayoría de las dosis inicialmente se extrapolan de las determinadas para perros, ajustándose las dosis posteriormente según se va ganando experiencia a través del uso anecdótico. Dentro de los opioides, el butorfanol, el tramadol, la buprenorfina y la meperidina son los fármacos más utilizados en mamíferos marinos. Es necesario mencionar que los mamíferos marinos parecen ser más sensibles a los opioides, por lo que no necesitan dosis tan altas como los mamíferos terrestres y los opioides agonistas puros de los receptores mu no son usados tan frecuentemente.

En un estudio piloto de farmacocinética realizado con butorfanol (0,015 mg/kg IM e IV) en cuatro ejemplares de elefante marino del norte (Mirounga angustirostris), se describió una rápida absorción, con una sedación de 3 h de duración sin comprometer la función respiratoria (Nutter et al., 1998). El butorfanol se ha utilizado en diferentes especies de mamíferos marinos, con dosis de 0,1-0,2 mg/kg IM cada 6-12 h en el león marino californiano (Zalophus californianus) y a dosis de 0,05-2 mg/kg IV, IM, PO cada 6 h en otáridos. También se ha estudiado el uso de buprenorfina de liberación prolongada (0,12 mg/kg SC) en la misma especie, mostrando concentraciones plasmáticas más bajas que las reportadas como analgésicas en otras especies, una gran variabilidad interindividual y presencia de efectos adversos locales como celulitis y abscesos en el 23 % de los animales tratados, por lo que no se recomienda su uso en estos animales (Molter et al., 2015). Sin embargo, la buprenorfina sí se utiliza de manera anecdótica en otáridos (0,003-0,020 mg/kg/12 h SC, IM, IV) y en la morsa del pacífico (Odobenus rosmarus) (0,001-0,002 mg/kg IM), bien sola o en combinación con medetomidina y AINEs.

Las propiedades farmacocinéticas del tramadol han sido estudiadas tras su administración única a 2 mg/kg PO en león marino californiano, sugiriendo los resultados que una dosificación múltiple cada 6-8 horas sería necesaria para mantener concentraciones consideradas analgésicas en humanos (Boonstra et al., 2015). Se ha descrito el uso de tramadol en diferentes especies de pinnípedos, con dosis que varían entre 1-3 mg/kg PO cada 12-24 horas en la morsa del Pacífico, el león marino californiano, el león marino de Steller, la foca gris (Halichoerus grypus), foca vitulina (Phoca vitulina); en el caso de los otáridos también se ha descrito la utilización de tramadol a 0,5-2 mg/kg PO cada 12 horas (Lucas et al., 1999; Salazar-Casals et al., 2020). También se ha descrito el uso de meperidina durante la inducción o en protocolos de premedicación durante sedación, dado que tiene propiedades analgésicas y causa sedación, administrándose a dosis de 0,2-0,4 mg/kg IM/SC en la morsa del Pacífico, y a dosis de 1-2 mg/kg IM sola o en combinación con benzodiacepinas para inducir anestesia en otros pinnípedos (Haulena, 2014).

El uso de AINEs en pinnípedos es también aislado, habiéndose descrito el uso de indometacina (0,2-0,6 mg/kg una vez por semana) en el elefante marino del sur (Mirounga leonina), que resultó en una reducción de la opacidad corneal y el blefaroespasmo de un animal con lesión ocular (Vogelnest et al., 1996). El flunixino meglumina también se ha empleado de manera anecdótica a dosis de 1 mg/kg IM en otáridos, león marino de Steller y en el elefante marino del sur, sin aparente resultado analgésico, ineficacia para controlar la inflamación ocular y con la anorexia como efecto adverso en los animales. El carprofeno (2 mg/kg/12 h PO o 4 mg/kg/24 h PO) se utiliza frecuentemente en foca gris, foca vitulina y otáridos; sin embargo, la administración de una dosis única de ese fármaco (4,4 mg/kg IM) en el león marino de Steller resultó ineficaz para proporcionar analgesia tras una cirugía abdominal. La utilización de ketoprofeno a dosis de 1 mg/kg IM cada 24 horas durante 5 días en otáridos también se ha descrito, sin producir una analgesia clara, pero sin efectos adversos. El meloxicam ha sido utilizado de manera anecdótica en león marino de Steller (de 0,1 mg/kg IM o PO), y a dosis de carga de 0,2 mg/kg IM o PO, seguido de 0,1 mg/kg cada 24 h en otros pinnípedos. Por último, el uso de ácido acetilsalicílico a dosis de 5 mg/kg PO durante 5 días en otáridos y morsa del Pacífico sí parece producir efectos indeseados tales como la anorexia, sin proporcionar una clara analgesia en estos animales (Gulland et al., 2018; Haulena, 2014).

Otro fármaco que se utiliza para proporcionar analgesia en pinnípedos es la gabapentina, cuyo uso es también puntual en morsas (1,1 mg/kg/12 h PO), en león marino californiano (2,3-7,4 mg/kg/12 h PO), y en el oso marino ártico (Callorhinus ursinus) (4,3-12 mg/kg/12 h PO).

Por otro lado, el uso de anestésicos locales en pinnípedos también es bastante frecuente, de manera similar a como se utilizaría en resto de taxones. El bloqueo nervioso con lidocaína o bupivacaína (máximo 2 mg/kg SC o intradérmico) está recomendado para procedimientos quirúrgicos en las extremidades. También se ha descrito el bloqueo nervioso ocular, lo que resulta muy frecuente dado que las lesiones oculares son comunes en estos animales y su evaluación resulta difícil debido al blefaroespasmo marcado en los individuos que sufren de estas patologías y a la rotación ventral del globo ocular que ocurre bajo anestesia. El uso de lidocaína al 2% y dosis de 4 mg/kg ha resultado eficaz para facilitar los exámenes oculares en animales anestesiados (Gutiérrez et al., 2016).

En cuanto a las nutrias marinas, la extrapolación de dosis se realiza de otros mustélidos domésticos como el hurón y también de carnívoros estrictos como el gato. La descripción de dosis de analgésicos en nutrias, al igual que en la mayoría de las especies acuáticas, es excepcional. Los opioides se describen normalmente como parte del protocolo de sedación y anestésico más que para proporcionar únicamente analgesia, e incluyen fentanilo, oximorfona y meperidina. También se ha postulado que la utilización de buprenorfina (0,003-0,012 mg/kg/12-24 h IM) y el butorfanol (0,05-0,50 mg/kg/6-12 h IM) proporciona buena cobertura analgésica. Dentro de los AINEs, el más frecuentemente utilizado es el meloxicam, con dosis de 0,1-0,2 mg/kg SC y 0,3 mg/kg IM o PO cada 12 h durante 3 días. La gabapentina (4,5-8,2 mg/kg/8 h PO ha sido empleada a nivel empírico en nutrias marinas con buenos resultados en animales geriátricos para el tratamiento de la osteoartritis.

En cetáceos, el uso de opioides también es circunstancial. El tramadol administrado vía oral es el opioide de uso más frecuente para proporcionar analgesia en este grupo de animales. La dosis recomendada de tramadol es de 0,1-0,4 mg/kg cada 12 h PO o 0,05-0,13 mg/kg IM, habiendo resultado muy eficaz para controlar el dolor. El butorfanol y la meperidina también son utilizados, aunque de manera menos frecuente y normalmente durante la premedicación anestésica. La administración intramuscular ha resultado en una buena analgesia, aunque debe tenerse en cuenta que se ha descrito una respuesta excitatoria tras la administración por esta vía en el delfín mular (Tursiops truncatus) de manera similar a como se ha descrito en gatos. La meperidina (1-2 mg/kg IM) se utiliza como premedicación, permitiendo la reducción en las dosis de anestésicos utilizados.

En cuanto a los AINEs de uso en cetáceos, se ha realizado un estudio farmacocinético con meloxicam en delfín mular, en el que se administró el fármaco a dosis de 0,1 mg/kg PO, alcanzando niveles plasmáticos considerados terapéuticos en otras especies, y mostrando una eliminación muy lenta del fármaco, con niveles detectables 7 días tras la administración, por lo que la mayoría de los centros pautan el meloxicam cada 3-6 días (Simeone et al., 2014). Sin embargo, este estudio es de administración única, por lo que se recomienda la utilización de un máximo de 3 dosis consecutivas en vez de tratamientos más prolongados hasta que haya estudios de dosis múltiple. También se ha descrito el uso eventual de otros AINEs en cetáceos, tales como el ácido acetilsalicílico (5 mg/kg/24 h PO) en orcas (Orcinus orca) sin aparición de efectos adversos, del acetaminofeno (paracetamol: 3-5 mg/kg/24 h PO) en delfín mular y orca y del carprofeno (0,5 mg/kg/24 h PO) en delfín mular, habiéndose descrito la aparición de úlceras gástricas en estos casos. También parece producir úlceras gástricas el flunixino meglumina, tras la administración de 0,25-0,5 mg/kg IM cada 24 h y 0,25-1 mg/kg PO cada 24 h, por lo que debe utilizarse con precaución en estos animales (Gulland et al., 2018).

Otros analgésicos utilizados de manera casual en cetáceos son los anestésicos locales. El uso de lidocaína tópica para el tratamiento de heridas cutáneas o en la cavidad oral, o bien la utilización previa a la realización de biopsias cutáneas en casos de carcinoma de células escamosas ha dado buenos resultados para proporcionar analgesia. También se ha usado por vía oral para proporcionar cobertura analgésica en casos de úlceras gástricas. La inyección de lidocaína al 2% (sin superar los 3-4 mg/kg o los 20 ml en total) se utiliza frecuentemente antes de la realización de biopsias, en la encía y para realizar bloqueo nervioso mandibular antes de la realización de extracciones dentarias. La bupivacaína se puede utilizar en casos similares a la lidocaína, con tiempo de inicio del efecto y duración más prolongados que la lidocaína. A diferencia de otros taxones, en cetáceos no se recomienda la administración IV de anestésicos locales (Gulland et al., 2018).