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Comercialización de talidomida: programa de prevención de embarazo y sistema de acceso controlado para evitar malformaciones congénitas

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha anunciado la comercialización de medicamentos con talidomida a partir del 2 de febrero de 2023. Siendo un fármaco teratógeno, conocido desde los años 1960, se ha preparado todo un conjunto de documentos y materiales informativos para alcanzar su beneficio terapéutico, sin riesgos teratogénicos. Así, su única indicación autorizada es, en combinación con melfalán y prednisona, el tratamiento de primera línea en pacientes con mieloma múltiple no tratado, de edad ≥ 65 años o no aptos para recibir quimioterapia a altas dosis. Debido al riesgo de producir malformaciones congénitas, el uso de talidomida está contraindicado en mujeres embarazadas. En mujeres con capacidad de gestación y en varones únicamente se podrá prescribir si se cumple con lo establecido en el Programa de Prevención de Embarazo. Su prescripción y dispensación está sujeta a un Sistema de Acceso Controlado.

Recientemente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (en adelante, AEMPS) ha informado de que el 2 de febrero de 2023 se inicia la comercialización de talidomida por primera vez en España con la única indicación autorizada del mieloma múltiple: en concreto, en combinación con melfalán y prednisona, para el tratamiento de primera línea en pacientes con mieloma múltiple no tratado, de edad igual o mayor de 65 años o no aptos para recibir quimioterapia a altas dosis. Es un medicamento de dispensación en hospitales (AEMPS, 2023a).

Debido al riesgo de producir malformaciones congénitas graves, que es conocido desde 1960, en la Unión Europea se han establecido, como con otros fármacos teratógenos (por ejemplo, los retinoides), una serie de requisitos para su prescripción y dispensación, con un Plan de Prevención de Embarazos (PPE) y un Sistema de Acceso Controlado, cuyo objetivo es evitar cualquier exposición a talidomida en mujeres embarazadas. Estos requisitos serán de aplicación para los medicamentos comercializados que contengan este principio activo: Talidomida Accord 50 mg cápsulas duras EFG y Talidomida BMS 50 mg cápsulas duras.

El profesional médico prescriptor deberá asegurar que los pacientes conocen y se comprometen a cumplir con las condiciones del PPE. Para una información más detallada, se recomienda consultar la sección 4.4 “Advertencias y precauciones de uso” de la ficha técnica del medicamento (AEMPS, 2023b).

De manera complementaria, se han elaborado una serie de materiales informativos disponibles bien a través de la web de la AEMPS, en la sección CIMA de la misma, o solicitándolos al laboratorio titular en formato impreso. Estos materiales informativos incluyen diversos documentos, uno de los cuales es el formulario de conocimiento del riesgo por el paciente, que deberá ser cumplimentado y firmado tanto por el profesional médico como por el paciente, que se aportará al Servicio de Farmacia Hospitalaria para poder solicitar el suministro de talidomida.

Información para los médicos prescriptores

Talidomida, debido a su riesgo teratógeno, está sujeto a un Programa de Prevención de Embarazo (PPE) y un Sistema de Acceso Controlado para evitar cualquier exposición fetal a este medicamento. El PPE consta de una serie de requisitos que varían en función de las características del paciente (mujer con/sin capacidad de gestación o varón).

A partir de la comercialización de talidomida, el médico deberá garantizar que, antes de iniciar un tratamiento, el paciente ha sido correctamente informado de los riesgos de malformaciones congénitas graves y otros riesgos relevantes, además de cumplir con las estrictas condiciones de uso, mediante la firma del formulario de conocimiento del riesgo, documento que deberá ser también firmado por el paciente, confirmando que comprende y se compromete a cumplir con los requisitos del PPE. Asimismo, el médico entregará al paciente la tarjeta para el paciente, debidamente cumplimentada y la guía de información para pacientes. Se recomienda que en consultas sucesivas se recuerde al paciente los riesgos asociados a talidomida y las medidas que debe adoptar para prevenirlos.

Una vez firmado el formulario de conocimiento del riesgo, se enviará al Servicio de Farmacia Hospitalaria, que solicitará talidomida a través del Sistema de Acceso Controlado establecido por la AEMPS.

Estos requisitos son de aplicación para todos los pacientes que, a partir del 2 de febrero de 2023, inicien tratamiento con el medicamento comercializado, incluidos aquellos que ya están en tratamiento con el fármaco de forma previa. Posteriormente, en las solicitudes de continuación de tratamiento, únicamente será necesario aportar el número de envases solicitados.

El médico debe consultar la ficha técnica y los materiales informativos antes de prescribir talidomida, los cuales incluyen información relativa a la definición de mujer sin capacidad de gestación y a métodos anticonceptivos eficaces.

Información para los servicios de farmacia hospitalaria

Tras la comercialización de talidomida (Talidomida Accord 50 mg cápsulas duras EFG; Talidomida BMS 50 mg cápsulas duras), su distribución está asociada a un Sistema de Acceso Controlado y solamente se suministrará tras completar una solicitud a través de la aplicación de Medicamentos en Situaciones Especiales de la AEMPS, en la que se ha habilitado un formulario específico con los requerimientos del Sistema de Acceso Controlado.

Cuando se solicite el inicio de un tratamiento, es requisito indispensable aportar:

El formulario de conocimiento del riesgo, firmado por el médico prescriptor y el/la paciente.
La edad, el tipo de paciente (mujer con/sin capacidad de gestación o varón), así como la indicación del tratamiento.
Se considerará inicio de tratamiento en todo paciente que utilice por primera vez el medicamento comercializado (con independencia de que ya estuviera recibiendo previamente talidomida a través de uso compasivo). En las solicitudes de continuación de tratamiento, únicamente será necesario aportar el número de envases solicitados.

En el momento de la dispensación, se deberá recordar al paciente, según sus condiciones particulares, el riesgo de teratogenia asociado a talidomida y las medidas que debe adoptar para evitar un embarazo.

Para más información sobre talidomida, incluyendo el PPE y otras advertencias de seguridad, consulte su ficha técnica y los materiales informativos.

Información a los pacientes

Talidomida es un fármaco que tiene un elevado riesgo de producir malformaciones congénitas muy graves en caso de que el feto sea expuesto al medicamento. El médico le informará sobre dicho riesgo y los requisitos que imprescindiblemente debe cumplir durante el tratamiento, con la finalidad de que ninguna mujer embarazada o con capacidad de estarlo, sea expuesta a talidomida. Deberá firmar un documento (Formulario de conocimiento del riesgo) confirmando que comprende y que cumplirá los requisitos del Programa de Prevención de Embarazos de talidomida y que da su conformidad para que se inicie el tratamiento.

El médico le proporcionará:

Una Tarjeta para el paciente, que deberá mostrar en la Farmacia Hospitalaria y que deberá llevar siempre consigo.
Una Guía de información para pacientes, donde encontrará descrita información sobre los riesgos durante el tratamiento.

Si la paciente es una mujer con capacidad de quedarse embarazada:

Debe evitar quedarse embarazada durante su tratamiento con talidomida, utilizando un método anticonceptivo eficaz antes de iniciar el tratamiento, durante el mismo y hasta al menos las cuatro semanas siguientes a finalizarlo;
tendrá que realizarse pruebas de embarazo antes de iniciar el tratamiento, cada cuatro semanas durante el mismo y cuatro semanas después de finalizarlo;
si en algún momento tiene dudas sobre si puede estar embarazada, acuda a su médico inmediatamente.

Si el paciente es un varón, puesto que este medicamento se encuentra en el semen:

Debe utilizar preservativo si mantiene relaciones sexuales con una mujer con capacidad de gestación que no utiliza un método anticonceptivo eficaz, durante el tiempo que dura el tratamiento (incluido interrupciones de dosis) y durante al menos siete días tras finalizar el mismo;
no debe donar semen durante el tratamiento, ni durante los siete días tras finalizar el mismo.
Se debe consultar el prospecto del medicamento en el que se recogen los posibles riesgos del tratamiento y las condiciones del Programa de Prevención de Embarazos.

Levotiroxina: interferencia de la biotina con pruebas de laboratorio de función tiroidea

La AEMPS ha enviado a los profesionales médicos, a través de los laboratorios titulares de los medicamentos con levotiroxina, una carta con texto consensuado (Direct Healthcare Professional Communication, DHPC) sobre la interferencia de la ingesta de biotina en las pruebas analíticas de la función tiroidea, destacando que la biotina puede interferir con los inmunoanálisis tiroideos basados en una interacción entre biotina y estreptavidina. Los resultados de las pruebas de función tiroidea pueden estar falsamente elevados o reducidos dependiendo del tipo de ensayo, lo cual puede provocar un manejo inadecuado del paciente o un diagnóstico erróneo. Si no coinciden los resultados de las pruebas de la función tiroidea con la situación clínica del paciente y/o con otras exploraciones, se debe considerar la posibilidad de interferencia con biotina.

Recientemente se ha distribuido a los profesionales sanitarios una carta directa con información elaborada por la AEMPS, a través de los laboratorios farmacéuticos titulares de la autorización de comercialización (TAC) de levotiroxina, en relación a las posibles interferencias de la ingesta de biotina en dosis altas sobre los resultados de ciertas pruebas de inmunoanálisis de la función tiroidea (AEMPS, 2023).

Es preciso recordar que los medicamentos con levotiroxina están autorizados en adultos y niños para el tratamiento de una serie de afecciones asociadas al hipotiroidismo, así como en la terapia de supresión del carcinoma de tiroides y para el uso diagnóstico de las pruebas de supresión tiroidea.

Por su parte, la biotina (vitamina B7) es una vitamina que se encuentra en alimentos como huevos, leche y plátanos. La deficiencia de biotina puede causar adelgazamiento del cabello y sarpullido en la cara. Desde el punto de vista de la farmacoterapia, la biotina se usa para tratar la deficiencia de biotina; también se usa comúnmente para la caída del cabello, las uñas quebradizas y otras afecciones, pero no existe una buena evidencia científica que respalde estos usos.

Los datos disponibles sobre la interferencia de la biotina con las pruebas de función tiroidea proceden de notificaciones espontáneas y de las publicaciones científicas, habiéndose constatado una asociación causal de interferencia de pruebas de laboratorio de función tiroidea con la biotina.

Inicialmente fueron las dosis altas de biotina las que estuvieron involucradas en la interferencia con las pruebas de función tiroidea. Sin embargo, algunos ensayos parecen ser muy sensibles a niveles más bajos de biotina y se ha demostrado que el momento de la toma de muestras en relación con el momento de la ingesta de biotina tiene un impacto en las determinaciones de los niveles de las hormonas tiroideas, dado que las concentraciones en sangre de biotina serán diferentes en función del tiempo que haya pasado desde la última dosis ingerida. En la mayoría de los casos los resultados de las pruebas de laboratorio volvieron a la normalidad después de retirar la biotina o usar un método de ensayo diferente (Lundin et al., 2020; Ridgway et al., 2021; Ylli et al., 2021).

Dado el uso cada vez más común de suplementos de biotina en dosis altas y la prevalencia de hipotiroidismo con dependencia de mediciones periódicas de las pruebas de función tiroidea para el ajuste de la dosis de levotiroxina, existe un riesgo potencial de llevar a cabo un manejo clínico inadecuado de estos pacientes basado en resultados poco fiables de las pruebas.

La determinación de la ingesta de biotina sería particularmente importante en situaciones que requieren un ajuste más exacto de la dosis de levotiroxina, como en mujeres embarazadas, niños, ancianos y en pacientes en seguimiento para detectar cáncer de tiroides residual o recurrente. La ficha técnica y prospecto de los medicamentos que contienen como principio activo levotiroxina están siendo actualizados para incluir esta advertencia sobre la interacción de biotina en las pruebas de determinación de función tiroidea.

En España existen, a fecha de 31 de enero de 2023, los siguientes medicamentos con levotiroxina por vía oral (Tabla 1):

Recomendaciones

Con motivo de este riesgo se recomienda a los profesionales sanitarios que a los pacientes con tratamientos con medicamentos con levotiroxina:

Preguntar rutinariamente a los pacientes sobre el uso de biotina antes de solicitar pruebas de función tiroidea. Si un paciente está tomando biotina, se debe informar al personal del laboratorio antes de solicitar las pruebas, ya que es posible que haya pruebas alternativas disponibles.
Recomendar a los pacientes que consulten a su médico y/o al personal del laboratorio si están tomando o han tomado recientemente biotina. También deben ser conscientes que otros productos que puedan tomar, como multivitamínicos o suplementos para el cabello, la piel y las uñas, también pueden contener biotina y afectar a los resultados de sus pruebas de función tiroidea.

Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de datos de farmacovigilancia que decide el PRAC

El PRAC es el Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). En sus reuniones mensuales se presentan y deciden cambios en la información autorizada de las fichas técnicas y de los prospectos de los medicamentos europeos por motivos de seguridad, una vez que se revisan y evalúan los datos de los informes periódicos de seguridad (IPS; en inglés PSUR) de forma colaboradora entre todas las 27 agencias nacionales. En la tabla siguiente se muestran los últimos cambios de información de seguridad acordados recientemente en el seno del PRAC.

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en las fichas técnicas y los prospectos de los siguientes medicamentos, siendo los más importantes los que se describen en la Tabla 2, según informa la AEMPS en sus Boletines mensuales de Seguridad de Medicamentos de Uso humano del mes de agosto, septiembre y octubre de 2022 (AEMPS, 2022a; AEMPS, 2022b).

Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos pueden consultarse en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos.

Continúa la tabla

Esta información que se incorpora a las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos, supone una actualización permanente, por lo que es necesario consultar sus datos y la fecha de la actualización, al final del texto de las fichas técnicas y prospectos, cuando se consultan en la web de la AEMPS (sección CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos).

Los CDC y la FDA identifican una señal preliminar de seguridad de la vacuna Comirnaty® bivalente para personasa mayores de 65 años

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE.UU. han detectado una posible señal de seguridad para la vacunas frente a la COVID-19 de Pfizer/BioNTech ▼Comirnaty® Bivalent. La investigación de respuesta rápida de la señal planteó la pregunta de si las personas de 65 años o más que recibieron esa vacuna bivalente tenían más probabilidades de sufrir un accidente cerebrovascular isquémico en los 21 días posteriores a la vacunación en comparación con los días 22-42 después de la vacunación. Esta señal preliminar no ha sido identificada con la vacuna de Moderna ▼Spikevax® bivalente. También puede haber otros factores de confusión que contribuyan a la señal identificada por los CDC y la FDA que merecen una mayor investigación.

En los EE.UU., los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (en adelante, FDA, por sus siglas en ingés), las agencias de control de la seguridad de los medicamentos, incluidas las vacunas, utilizan múltiples sistemas de monitoreo de seguridad complementarios para ayudar a detectar posibles señales de seguridad para las vacunas y otras medidas médicas lo antes posible y para facilitar una mayor investigación, según corresponda. A menudo, estos sistemas de seguridad detectan señales que podrían deberse a factores distintos de la propia vacuna. Por ello, todas las señales requieren más investigación y confirmación de estudios epidemiológicos formales. Cuando un sistema detecta una señal, los otros sistemas de monitoreo de seguridad se verifican para validar si la señal representa un problema real con la vacuna o si se puede determinar que no tiene relevancia clínica (CDC, 2023).

Tras la disponibilidad y el uso de las vacunas bivalentes frente a la COVID-19 (las versiones actualizadas), el enlace de datos de seguridad de las vacunas (VSD, por sus siglas en inglés) de los CDC, un sistema de vigilancia casi en tiempo real, cumplió con los criterios estadísticos para impulsar una investigación adicional sobre si había un problema de seguridad relativo a la incidencia de accidente cerebrovascular isquémico en personas de 65 años o más que recibieron la vacuna bivalente contra la COVID-19 de Pfizer/BioNTech, ▼Comirnaty® Original/Omicron. La investigación de respuesta rápida de la señal en el VSD planteó la pregunta de si las personas de 65 años o más que recibieron esa vacuna bivalente tenían más probabilidades de sufrir un accidente cerebrovascular isquémico en los 21 días posteriores a la vacunación en comparación con los días 22-42 después de la vacunación.

Esta señal preliminar no ha sido identificada con la vacuna bivalente de Moderna frente a la COVID-19 ▼Spikevax® Bivalent. También puede haber otros factores de confusión que contribuyan a la señal identificada en el VSD que merecen una mayor investigación. Además, es importante señalar que, hasta la fecha, ningún otro sistema de seguridad ha mostrado una señal similar y múltiples análisis posteriores no han validado esta señal:

Un gran estudio de vacunas (bivalentes) actualizadas (de Pfizer-BioNTech y Moderna) que usó la base de datos de los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid en EE.UU. no reveló un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico.
Un estudio preliminar que utilizó la base de datos de Veterans Affairs de EE.UU. no indicó un mayor riesgo de accidente cerebrovascular isquémico después de una vacuna actualizada (bivalente).
El Sistema de Informe de Eventos Adversos a las Vacunas (VAERS, por sus siglas en inglés) administrado por los CDC y la FDA no ha visto un aumento en los informes de accidentes cerebrovasculares isquémicos después de la actualización de la vacuna (bivalente).
La base de datos de seguridad global de Pfizer/BioNTech no ha indicado una señal de accidente cerebrovascular isquémico con la vacuna actualizada (bivalente).
Otros países no han observado un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico con vacunas actualizadas (bivalentes).

Recomendaciones

No se recomienda ningún cambio en la práctica de vacunación. Los CDC continúan recomendando que todas las personas a partir de los 6 meses de edad se mantengan al día con la vacunación contra la COVID-19; esto incluye a las personas que actualmente son elegibles para recibir una vacuna actualizada bivalente. Mantenerse al día con las vacunas es la herramienta más eficaz que tenemos para reducir las muertes, las hospitalizaciones y las enfermedades graves por la COVID-19, como se ha demostrado ahora en múltiples estudios realizados en los EE.UU. y otros países:

Los datos han probado que las vacunas actualizadas reducen el riesgo de hospitalización por COVID-19 en casi 3 veces en comparación con aquellos que fueron vacunados previamente pero que aún no han recibido la vacuna actualizada.
Ha sido demostrado que la vacuna actualizada frente a la COVID-19 también reduce el riesgo de muerte por la enfermedad en casi 19 veces en comparación con aquellos que no están vacunados.
Otros datos preliminares fuera de EE.UU. han demostrado más del 80% de protección contra la enfermedad grave y la muerte gracias a la vacuna bivalente en comparación con quienes no han recibido la vacuna bivalente.

La FDA investiga el riesgo de hipocalcemia grave en pacientes de diálisis que reciben Prolia® (denosumab)

La FDA está investigando el riesgo de hipocalcemia grave con resultados graves, incluidos hospitalización y muerte, en pacientes con enfermedad renal avanzada en diálisis tratados con el medicamento para la osteoporosis Prolia® (denosumab). Es un riesgo ya identificado, conocido desde 2014 en la Unión Europea. Así, la AEMPS emitió información sobre este riesgo, con recomendaciones, que se recuerdan a continuación, dada su gravedad.

La FDA (Food and Drugs Administration) de EE.UU. está investigando el riesgo de hipocalcemia grave con resultados graves, incluidos la hospitalización y la muerte, en pacientes con enfermedad renal avanzada en diálisis tratados con el medicamento para la osteoporosis Prolia® (denosumab). La revisión de los resultados provisionales de un estudio de seguridad en curso sobre Prolia® sugiere un mayor riesgo de hipocalcemia –niveles bajos de calcio en sangre– en pacientes con enfermedad renal avanzada. Los resultados preliminares de un estudio interno independiente de la FDA que investiga más a fondo la hipocalcemia en pacientes de diálisis tratados con Prolia® muestran un riesgo sustancial con resultados graves, incluidos la hospitalización y la muerte (FDA, 2022). La FDA comunicará las conclusiones y recomendaciones finales cuando se haya completado la revisión o se tenga más información que compartir.

Prolia® es un medicamento sujeto a prescripción médica autorizado en junio de 2010 en EE.UU. para tratar a las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y con alto riesgo de fractura ósea. Posteriormente se aprobó para tratar a los hombres con osteoporosis, la osteoporosis inducida por glucocorticoides, la pérdida ósea en hombres que reciben terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata y en mujeres que reciben terapia con inhibidores de la aromatasa para el cáncer de mama. Denosumab¹, el principio activo, actúa bloqueando una proteína llamada RANK (receptor activador del factor nuclear kappa beta) y ayuda a evitar que los osteoclastos deterioren el hueso en el cuerpo. El medicamento se administra por inyección una vez cada 6 meses.

Recomendaciones

En España y en la UE ya se tomaron medidas ante este riesgo de hipocalcemia en 2014 (AEMPS, 2014), que por su gravedad se describen a continuación. Desde entonces las recomendaciones en relación con el riesgo de hipocalcemia se incluyeron en las fichas técnicas de Prolia® y de Xgeva®, y son las siguientes:

Antes de iniciar tratamiento con denosumab, deberá corregirse la hipocalcemia preexistente.
Todos los pacientes deberán recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D, especialmente aquellos que presenten insuficiencia renal grave o se encuentren en diálisis.
La monitorización de los niveles de calcio debe realizarse:
Antes de administrar la dosis inicial de Xgeva®, así como de cada dosis de Prolia®.
Dentro de las 2 semanas siguientes a la administración de la dosis inicial en todos los pacientes tratados con Xgeva® o Prolia® con riesgo de hipocalcemia (p. ej. pacientes con insuficiencia renal grave).
En caso de aparición de síntomas que hagan sospechar hipocalcemia o en aquellos casos donde esté clínicamente indicado.
Indicar a los pacientes que comuniquen cualquier síntoma sugestivo de hipocalcemia.

Vacunas del viajero

Es frecuente que los viajeros, sobre todo cuando se trata de viajes internacionales, planifiquen con mucha antelación todos los detalles de la aventura a excepción de aquello relacionado con el cuidado de la salud durante el mismo. No son pocas las veces que acuden a las farmacias a pocos días de emprender el viaje, agobiados por la imposibilidad de conseguir cita en Sanidad Exterior o sin tiempo para que las vacunas ejerzan su función protectora.

En las farmacias podemos diseñar un Servicio de atención sanitaria al viajero, ya que para nosotros es relativamente sencillo identificar a estos usuarios. Podemos ofrecerles la oportunidad de acompañarlos como sanitarios, asesorando y resolviendo dudas. Dentro del servicio, revisaremos con ellos las recomendaciones en función del lugar al que viajan. Por ejemplo, podemos ilustrarnos en el apartado “Autogeneración de Consejos Sanitarios para su propio viaje” dentro de la web del Ministerio de Sanidad¹, ayudarles a preparar un sencillo botiquín y, muy importante, aconsejarles pedir cita en un Centro de Vacunación Internacional (CVI) con la suficiente antelación.

Dentro del consejo sobre vacunas, que es lo que nos atañe, podemos distinguir los siguientes apartados: por una parte, es buena ocasión para revisar el calendario vacunal regional y completar las pautas vacunales que no estén al día si es que las hay. Además, existen vacunas obligatorias para entrar en determinados países, como es el caso de la fiebre amarilla, poliomielitis y meningococo ACWY. Y por último, en función de la evaluación que se hace en los CVI, veremos vacunas recomendadas, como por ejemplo la de la rabia, hepatitis A, cólera y vacunas frente a las encefalitis.

CENTROS DE VACUNACIÓN INTERNACIONAL

Es un servicio sanitario donde se asesora, tras una evaluación individualizada, en materia de medicina del viajero. En ellos se administran las vacunas obligatorias y recomendables, se informa acerca de las enfermedades que previenen, se recomiendan y prescriben quimioprofilaxis farmacológicas asesorando sobre mecanismos de actuación, contraindicaciones medicamentosas, efectos secundarios, interacciones farmacológicas y dosificación, y se informa sobre riesgos sanitarios inherentes a los viajes internacionales.

En España existen 101 CVI. Las recomendaciones que allí se realizan son recomendaciones individualizadas debido a que no solo depende del lugar al que se viajará, sino el tipo de viaje (mochilero, viaje organizado, negocios…), la época del año, la zona del país, o le informarán acerca de emergencias sanitarias en ese momento.

En Sanidad recomiendan acudir a un CVI al menos con mes y medio de antelación, pero es mejor organizarlo con más margen ya que hay épocas del año donde existe mucha demanda.

Como hemos dicho, en los CVI, además de información individualizada y consejos sobre prevención de riesgos, se administran las vacunas no dispensables en farmacias comunitarias (encefalitis centroeuropea, fiebre amarilla, rabia, polio) y se expiden Certificados de Vacunación Internacional en caso de ser necesarios. Estas dos gestiones llevan aparejado el abono de una tasa. Como la administración de vacunas a viajeros internacionales debe ser prescrita por el Servicio Médico de un CVI, no se deberá pagar la tasa hasta que la vacuna haya sido prescrita por el citado Servicio Médico.

VACUNAS NO DISPENSABLES EN FARMACIAS COMUNITARIAS

A continuación haremos un breve repaso de las vacunas que no se dispensan en farmacias comunitarias. Estas vacunas se administran en los CVI previa indicación individualizada en la consulta médica de esos mismos centros.

Encefalitis centroeuropea

También conocida como encefalitis transmitida por garrapatas o por las siglas TBE (en inglés Thick-Borne Encephalitis). Se trata de una enfermedad vírica (la produce un arbovirus) y que transmiten las garrapatas infectadas de algunas zonas de Europa (principalmente Ixodes ricinus) y de Asia. También se puede transmitir a través de la lechE cruda no higienizada (vaca, cabra, oveja), lo que puede producir brotes familiares. No se ha descrito la transmisión directa de persona a persona.

Casi dos tercios de las infecciones son asintomáticas en un primer estadio, y si se presentan síntomas son pseudogripales, pero en una segunda fase puede producirse afectación del sistema nervioso central, como encefalitis, meningitis o mielitis, ocasionando parálisis. El 10-15% de los pacientes afectados requiere ingreso en cuidados intensivos y un 5% puede necesitar respiración asistida. Entre los que presentan problemas serios del sistema nervioso, hasta la mitad pueden padecer secuelas permanentes y hasta el 2% fallecer. La gravedad depende de la edad, siendo mayor en adultos, en los que hasta la mitad llega a desarrollar encefalitis. No existe tratamiento antiviral específico contra el virus.

La vacuna se recomienda para personas residentes en áreas endémicas, trabajadores de alto riesgo y viajeros a zonas forestales o rurales del centro y noreste de Europa. Se recomienda iniciar la vacunación 2 meses antes del viaje, para que la segunda dosis se administre, al menos, 2 semanas antes de la posible exposición.

La pauta de vacunación consiste en tres dosis vía intramuscular separadas entre 1 y 3 meses las dos primeras y entre 5 y 12 meses la segunda de la tercera. Si el riesgo persiste, se administrarán dosis de recuerdo cada 3-5 años, sobre todo en mayores de 50 años.

Los CIV disponen de dos tipos de vacunas, ambas inactivadas:

Encepur®: con una presentación, Encepur® Kinder, de 0,25 ml, que se puede administrar a niños de entre uno y doce años de edad, y Encepur® para el resto de niños y adultos. Existe una pauta acelerada cuando ya no hay tiempo que consiste en administrar dosis a los 0, 7 y 21 días.

TicoVac® o FSME-IMMUN®: con dos nombres diferentes en función del país, y que también tiene presentación pediátrica, de 1 a 15 años, y de adultos para personas de 16 o más años. La pauta acelerada es de 0-14 días las dos primeras dosis y la tercera a los 5-12 meses.

Las reacciones adversas, similares para las dos vacunas, son las habituales para cualquier vacuna (dolor en el lugar de inyección, dolor de cabeza, cansancio, dolores musculares), aunque en raras ocasiones puede aparecer fiebre de corta duración, vómitos o manchas en la piel de forma transitoria.

Fiebre amarilla

La fiebre amarilla es una enfermedad hemorrágica grave producida por un arbovirus del género Flavivirus que se transmite por la picadura de mosquitos Aedes y Haemogogus infectados. Según el último informe de 2019 de la OMS sobre la situación de la fiebre amarilla en el mundo, hay 42 países, 29 de África y 13 de América Central y Sudamérica, en los que la enfermedad es endémica en todo el país o en algunas regiones.

La mayoría de las personas contagiadas serán asintomáticas o casi asintomáticas, pero puede aparecer fiebre, mialgia, cefalea, astenia, vómitos, ictericia, dolor abdominal, hemorragias y fallo renal y hepático. La mitad de los casos graves fallecen en 7-10 días.

La vacuna está indicada para personas que van a viajar a zonas endémicas o cuando lo exija el Reglamento Sanitario Internacional y se administra en los CVI. Cuando el usuario reciba la vacuna en el CVI, le expedirán el Certificado Internacional de Vacunación frente a la fiebre amarilla. La vacuna debe administrarse al menos 10 días antes del viaje. Si la vacunación contra la fiebre amarilla está contraindicada por razones médicas, es necesario llevar consigo una certificación médica de exención, expedida en los CVI.

La vacuna contra la fiebre amarilla se llama Stamaril®. Es una vacuna de virus vivos atenuados, cultivada en embriones de pollo. Está contraindicado su uso en caso de alergia grave a algunos de los componentes de la vacuna, inmunodepresión grave (por ser vacuna atenuada), trastornos del timo y menores de 9 meses, con excepción de las épocas epidémicas, durante las cuales se vacuna a los bebés de 6 a 9 meses en zonas de alto riesgo de infección. Hay que valorar el riesgo individual en los mayores de 60 años, en las embarazadas o aquellas madres que están dando lactancia materna. En caso de que sea necesaria la vacunación, se recomienda interrumpir la lactancia durante al menos 2 semanas después.

Se administra una única dosis por vía subcutánea (preferible) o intramuscular, habitualmente en el hombro (músculo deltoides) o muslo, según la edad. Sin embargo, la revacunación con una dosis de 0,5 ml puede ser necesaria en individuos que tenían una respuesta inmune insuficiente después de la vacunación primaria si continúan teniendo riesgo de infección o por exigencia de las autoridades sanitarias locales.

Las reacciones adversas en general son poco frecuentes y banales, y ocurren en los 10-12 días tras la vacunación (más frecuentes entre los días tercero y séptimo). Pueden aparecer reacciones leves como febrícula, dolor muscular y de cabeza. Si la fiebre persiste más de 2 días o presenta otros síntomas es importante que el paciente consulte con el médico. Las reacciones graves, como hipersensibilidad y reacciones anafilácticas, encefalitis postvacunal y enfermedad viscerotrópica, son muy excepcionales, pero están bien descritas (véase esta misma sección en el número 414 de Panorama Actual del Medicamento).

Rabia

Se trata de una enfermedad producida por un rabdovirus, que se transmite al hombre por mordeduras o arañazos de animales infectados a través de la saliva de estos a mucosas o piel dañada. En el 99% de los casos de rabia en humanos el animal transmisor ha sido el perro. No se ha documentado transmisión de persona a persona. Aunque es una enfermedad de distribución mundial, es un importante problema de Salud Pública en algunos países de Asia y América.

El periodo de incubación en la mayoría de los casos se encuentra entre 20 y 90 días. La infección produce, en primer lugar, afectación del sistema nervioso central para a continuación afectar al sistema nervioso periférico. Suele haber una primera fase de encefalitis en la que predominan la disfagia, agresividad, alucinaciones, convulsiones y finalmente coma y muerte. A veces hay una segunda fase de parálisis generalizada y fallo respiratorio antes de la muerte. Si aparecen los síntomas clínicos, la rabia es mortal prácticamente en el 100% de los casos.

Deben vacunarse los viajeros que están muy expuestos al aire libre en zonas rurales (con actividades como running, recorridos en bicicleta, senderismo, camping, excursionismo con mochila, etc.) aunque la duración del viaje sea corta. También los niños que viven en áreas de riesgo o las visitan, ya que son un blanco fácil para los animales rabiosos. Por último es recomendable también la vacunación de los viajeros que vayan a zonas aisladas o a zonas donde es limitado el acceso inmediato a la asistencia sanitaria apropiada o a países donde las vacunas antirrábicas disponibles puedan ser inseguras o ineficaces. La vacunación debe realizarse al menos un mes antes de la partida.

La vacuna actualmente comercializada es Rabipur®, solo disponible en los CVI, cultivada en células embrionarias de pollo purificadas, y la profilaxis pre-exposición es de tres dosis en los días 0, 7 y 21 o 28. La vacuna se administra vía intramuscular. Existe una pauta rápida en los días 0, 3 y 7 que solo debe considerarse en adultos entre 18 y 65 años que no puedan completar la profilaxis estándar en los 21 o 28 días antes de que se requiera la protección. Las 3 dosis de vacunación preexposición confieren anticuerpos protectores durante 2-3 años. Si el riesgo continúa debería aplicarse una dosis de recuerdo. No se requiere rutinariamente para los viajeros en general.

También existe una pauta post-exposición que varía en función de si el sujeto estaba vacunado previamente o no. En sujetos sin vacunar previamente se administran 5 dosis de 1 ml intramuscular los días 0-3-7-14-28. En aquellos que estuvieran vacunados previamente, 2 dosis los días 0-3. Tras una mordedura de riesgo es necesario un lavado abundante de la herida con agua y jabón y administrar inmunoglobulina antirrábica además de las vacunas. La pauta de post-exposición debe llevarse a cabo lo antes posible tras la mordedura.

Las reacciones adversas más comunes son las reacciones locales, como dolor, enrojecimiento o hinchazón. Las reacciones generales como dolor de cabeza, malestar, fiebre o náuseas son normalmente de carácter leve.

Poliomielitis

Mencionaremos también esta vacuna ya que, aunque en España tenemos varias especialidades comercializadas que contienen el virus de la polio junto con otros antígenos (Boostrix Polio®, Triaxis Polio® o Tetraxim®), existe una especialidad en monocomponente llamada Imovax Polio®, solo disponible en los CVI y algunos centros de salud, habitualmente utilizada para los viajeros.

Esta vacuna monocomponente contiene el virus de la polio inactivado. La pauta consiste en tres dosis separadas al menos un mes, administradas a partir de los 2 meses de edad por vía intramuscular. También se puede administrar por vía subcutánea si la vía intramuscular ocasiona inconvenientes (trombocitopenia o paciente con trastornos hemorrágicos). Según la exposición al riesgo, podrían ser necesarias dosis de refuerzo para mantener la inmunidad. Para estas dosis de recuerdo, podría usarse también la vacuna monocomponente aunque se hubieran administrado otros preparados contra la polio en la primovacunación.

La vacuna se exige para la entrada en países como Afganistán y Pakistán y para los peregrinos a Arabia Saudí que proceden de países afectados por poliomielitis salvaje o vacunal. El certificado de vacunación se adquiere en los CVI. Algunos países libres de polio pueden exigir a los viajeros procedentes de países con notificación de presencia de poliovirus salvaje que se vacunen contra la poliomielitis para obtener un visado de entrada.

Por otra parte, los ciudadanos que viajan desde un país libre de polio (como es nuestro caso) a países con polio endémica deben estar vacunados frente a la polio de acuerdo con su calendario de vacunación y además deben recibir una dosis adicional de la vacuna. La primovacunación debe iniciarse al menos tres meses antes del viaje, y la dosis de refuerzo un mes de antes de la llegada al destino de riesgo.

Se describen reacciones locales como dolor en el lugar de inyección o fiebre, generalmente dentro de las 48 horas tras la vacunación y suelen remitir a las 24 o 48 horas de su aparición.

VACUNAS DISPENSABLES EN FARMACIAS COMUNITARIAS

Estas vacunas se dispensan en las farmacias con su correspondiente prescripción facultativa. En algunos casos también se pueden adquirir y administrar en los CVI.

Cólera

El cólera es una enfermedad bacteriana intestinal aguda, causada por Vibrio cholerae, que se adquiere al beber o comer alimentos contaminados. Las regiones con mayor incidencia de cólera son África subsahariana, Oriente medio y el Subcontinente Indio. Las áreas de riesgo típicas son aquellos lugares donde no se cumplen los requisitos mínimos de agua limpia y saneamiento, como los barrios periféricos o los asentamientos y campamentos.

El periodo de incubación es de 12 horas a 5 días. La mayoría de las personas infectadas no presentan síntomas, pero pueden transmitir la infección a través de las heces. En los casos leves se presenta diarrea, mientras que en los graves aparece bruscamente una diarrea acuosa profusa acompañada de náuseas y vómitos, dando lugar rápidamente a una grave deshidratación que si no se trata puede producir la muerte. No suele producir fiebre.

Dada la relativa efectividad de la vacuna y que las medidas preventivas de carácter higiénico sanitario son la herramienta básica para la prevención de esta enfermedad, solamente está indicada la vacunación en viajeros con alto riesgo, sanitarios y personal de ayuda humanitaria a zonas endémicas y en estrecho contacto con la población. La vacunación, como norma general, debe estar completada al menos 10 días antes del viaje (ver cada vacuna más adelante).

En las farmacias comunitarias se pueden dispensar dos vacunas. Ambas son de administración oral y de conservación en nevera. Se recomienda no tomar alimentos ni bebidas durante la hora anterior y la hora posterior a la toma de las vacunas. Tampoco se deben disolver en zumos, leche ni bebidas carbonatadas. En caso de enfermedad intestinal aguda, se retrasará la vacunación hasta la remisión de los síntomas. Después de la primovacunación, si persiste el riesgo, se administrarán dosis de recuerdo o volverá a revacunarse en función del caso.

Dukoral® es una vacuna inactivada. El ciclo de vacunación primaria estándar consiste en dos dosis para los adultos y niños a partir de los 6 años de edad, mientras que los niños de 2 a 6 años de edad deben recibir tres dosis. Las dosis se deben administrar separadas por intervalos de al menos una semana. Si han transcurrido más de seis semanas entre dos dosis, se debe reiniciar el ciclo primario de inmunización. La preparación de cada dosis requiere de dos componentes, un vial con suspensión de 3 ml (blanquecino) y un sobre con granulado efervescente (blanco). La vacunación debe quedar completada con todas las dosis, al menos, una semana antes de la exposición potencial al cólera.

Vaxchora® es una vacuna viva atenuada, de administración oral y requiere una sola dosis. Se puede administrar a partir de los dos años de edad. Sobre su reconstitución, se recomienda consultar esta misma sección en el número 456 de Panorama Actual del Medicamento. La administración de esta vacuna debe realizarse al menos diez días antes del viaje. Esta vacuna, al ser atenuada, está contraindicada en pacientes inmunodeprimidos.

Las reacciones adversas más frecuentes, todas ellas de corta duración, son de tipo gastrointestinal, aunque puede aparecer dolor de cabeza y fiebre.

Encefalitis japonesa

La encefalitis japonesa es una enfermedad producida por un arbovirus del género flavivirus que se transmite por la picadura de mosquitos del género Culex, frecuente en zonas rurales y periurbanas de numerosos países de Asia y del oeste del Pacífico. Habitualmente, los mosquitos se infectan al picar a animales infectados, como cerdos y aves acuáticas. Es la principal causa de encefalitis viral en muchos países de Asia. La infección no se transmite de forma directa entre personas.

La mayoría de las infecciones son asintomáticas, pero en algunos casos se producen fiebre repentina, escalofríos, dolor muscular y confusión mental. En los niños puede debutar con síntomas gastrointestinales y son frecuentes las convulsiones. En los casos graves los síntomas cursan de manera rápida y progresiva con dolor de cabeza, fiebre alta y signos meníngeos. Casi la mitad de las personas con un cuadro grave de encefalitis puede quedar con secuelas neurológicas o psiquiátricas graves y un 30% puede fallecer.

El riesgo para los viajeros a estos países es habitualmente bajo, se estima en menos de 1 caso por millón de viajeros, pero aumenta en viajes más largos o cuando el viajero pasa más tiempo en las zonas rurales. Se deben vacunar los viajeros mayores de 2 meses de edad que se dirijan a zonas endémicas, con estancias en zonas rurales y agrícolas, y especialmente durante la temporada de transmisión, así como también aquellos profesionales (veterinarios, biólogos, agricultores, etc.) que se desplazan a estas zonas. Se recomienda que la última dosis se administre al menos 10 días antes de entrar en la zona endémica.

En España se dispone de una vacuna inactivada frente a la enfermedad, que se llama Ixiaro®. Es una vacuna inactivada, que se administra por vía intramuscular. Está indicada para la inmunización activa contra la encefalitis japonesa en personas mayores de 2 meses. La primovacunación consiste en dos dosis en pauta 0-28 días. Los niños de 2 meses a 3 años se vacunan con media dosis cada vez. Para los usuarios de 18 a 65 años se puede usar un calendario rápido con pauta de 0-7 días.

Pueden aparecer reacciones locales leves como enrojecimiento, hinchazón, así como fiebre, dolor de cabeza y malestar.

Fiebre tifoidea

Es una enfermedad infecciosa causada por la bacteria Salmonella typhi. Se adquiere a través del consumo de alimentos o aguas contaminadas (marisco recogido en fondos contaminados por aguas residuales, al tomar crudas las frutas o verduras fertilizadas con excrementos humanos, o por leche y productos lácteos contaminados). Aunque hayan desaparecido los síntomas, los enfermos pueden seguir transmitiendo la bacteria a través de las heces. Las moscas pueden contaminar los alimentos. La mayor incidencia se da en zonas del norte y oeste de África, en el Subcontinente Indio, Sur de Asia, algunos países de América del Sur y en aquellos destinos donde existan microorganismos resistentes a antibióticos.

Cursa con fiebre prolongada, cansancio, cefalea, náuseas, dolor abdominal, falta de apetito, insomnio y diarrea o estreñimiento (este último más común en adultos y en jóvenes). La enfermedad puede ser grave y mortal si no se trata adecuadamente.

Deben vacunarse los viajeros que se dirijan a zonas endémicas. Las vacunas deben administrarse al menos 15 días antes del viaje. La protección tiene una duración aproximada de 3 años.

En nuestras farmacias tenemos dos tipos de vacunas:

Vivotif®, vacuna viva atenuada de administración oral, en forma de cápsulas con cubierta entérica. La pauta consiste en tres dosis en los días 0-2-4. Se puede utilizar en individuos a partir de los 5 años de edad y está contraindicada en pacientes en situación de inmunocompromiso, embarazadas, intolerancia hereditaria a la fructosa y en el caso de estar recibiendo tratamiento con antibióticos o antipalúdicos. Se debe administrar con el estómago vacío y como mínimo una hora antes de la próxima comida. La cápsula de la vacuna no debe masticarse, y se debe tragar inmediatamente después de colocarla en la boca. Se debe tomar con líquidos fríos o tibios, pero no calientes (menos de 37º) ya que podría inactivar el preparado.
Typhim Vi® es una vacuna inactivada de polisacáridos no conjugados que se administra por vía intramuscular. La pauta es una única dosis y no se debe administrar a menores de 2 años.

La vacuna inactivada puede producir reacciones locales leves y de corta duración como, enrojecimiento, hinchazón y dolor en el lugar de la inoculación, y en raras ocasiones fiebre, náuseas, vómitos, dolor muscular o articular. La vacuna atenuada oral, puede ocasionar dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea, o cefaleas.

Hepatitis A

El agente etiológico de la hepatitis A es el virus con el mismo nombre, y la transmisión es fecal-oral, a través de alimentos o en contacto directo con una persona infectada. Aunque esta enfermedad se puede adquirir en cualquier lugar del mundo, corren riesgo elevado los viajeros no inmunes que van a países en desarrollo y se exponen a deficientes condiciones de higiene, saneamiento y control del agua de bebida.

Tras un periodo de incubación de 14 a 28 días, los síntomas de la hepatitis A varían de leves a graves y pueden incluir fiebre, malestar general, pérdida de apetito, diarrea, náuseas, molestias abdominales, orina de color oscuro e ictericia. La infección en niños muy pequeños normalmente es leve o sin síntomas, en niños mayores aparecerían síntomas y en adultos puede ser grave.

Se deben vacunar todos los individuos desde los 12 meses de edad que viajen desde países industrializados, que no se hayan inmunizado y se dirijan a zonas altamente endémicas. Estos viajeros deben estar vacunados al menos dos semanas antes de la partida.

Se dispone de tres vacunas frente a hepatitis A, todas ellas inactivadas. La pauta consiste en dos dosis, la segunda se debe administrar entre los 6 y los 12 meses de la primera, y se estima que la protección puede durar al menos 20 años.

Havrix®. Dispone de una dosis pediátrica y de otra para adultos (a partir de los 19 años).
Vaqta® también tiene dos presentaciones, una para mayores de 18 años y otra para la población menor de esa edad.
Avaxim® se puede administrar a partir de 16 años.
También existe una vacuna que contiene hepatitis A y B, Twinrix®, con dosis diferente para mayores y menores de 16 años.

Las reacciones adversas, poco frecuentes, son las típicas relacionadas con la vacunación: dolor, enrojecimiento o hinchazón, cefalea, malestar, cansancio o febrícula.

DOS VACUNAS DE CALENDARIO QUE SE USAN EN VIAJES: MENINGOCOCO Y HEPATITIS B

La enfermedad meningocócica, producida por la bacteria Neisseria meningitidis, se puede transmitir por aerosoles que portamos en muchos casos de forma asintomática en la nasofaringe. Por ello, nuestra población pediátrica y adolescente debe recibir protección sistemática con las vacunas disponibles frente a los serogrupos A, C, W e Y (Nimenrix®, Menveo®, Menquadfi®) y B (Bexsero®, Trumenba®).

Pero además de toda la población, existen viajes donde se recomienda o exige la vacunación frente al meningococo: Arabia Saudí exige la certificación de la vacunación frente a meningococos ACWY a los peregrinos a la Meca. También algunos países, como EEUU, Canadá o Reino Unido exigen las vacunas frente a meningococos ACWY o frente al serogrupo B a los estudiantes extranjeros. Además, es una vacunación recomendable en aquellos viajeros que se dirijan a zonas endémicas o epidémicas de meningitis y vayan a mantener un contacto estrecho con la población, principalmente en los países de la zona subsahariana en la época seca. Son también candidatos a la vacunación antimeningocócica los cooperantes, los militares y fuerzas de seguridad del estado, los viajeros que visitan amigos y familiares, los mochileros, o quienes asisten a eventos multitudinarios.

La vacunación frente a la hepatitis B está especialmente recomendada cuando se mantienen prácticas sexuales de riesgo. Igualmente, los viajeros de larga estancia deben considerar la vacunación frente a la hepatitis B, puesto que tanto en entornos de atención médica como de la comunidad pueden ocurrir infecciones a través de la reutilización de agujas y jeringas contaminadas u objetos punzocortantes. Es muy conveniente que los profesionales sanitarios que van a trabajar con pacientes estén vacunados frente a la hepatitis B en previsión de accidentes laborales.

La vacuna se administra intramuscularmente con dos dosis a los 0-1 meses más un refuerzo entre los 6 y los 12 meses. Existe una pauta acelerada a los 0-1-2 meses y refuerzo al año de la primera dosis. En farmacia comunitaria son dispensables las siguientes vacunas:

Engerix-B®, con una dosis diferente para personas mayores o menores de 15 años.
HBVAXPRO® cuenta con tres preparados: uno de 5 μg para niños menores de 15 años, otro de 10 μg en las personas de 16 o más años y, finalmente, una dosis de 40 mcg para pacientes adultos en prediálisis y diálisis.
Por último, Fendrix® está indicada en pacientes adultos con insuficiencia renal, incluidos los dializados.

Valor y precio de los fármacos multiindicación indicados para el cáncer en EE. UU., Alemania, Francia, Inglaterra, Canadá, Australia y Escocia

Una de las áreas terapéuticas con mayor nivel de innovación es la oncología. Es frecuente que muchos de los fármacos antineoplásicos cuenten con varias indicaciones aprobadas. Ello unido a los últimos avances que se está produciendo en el área oncohematológica, con la llegada de las CAR-T o la medicina de precisión, pone de manifiesto la necesidad de compatibilizar el acceso a estas innovaciones con la racionalización del gasto, asegurando la sostenibilidad de los sistemas sanitarios. De hecho, la llegada de fármacos oncológicos multiindicación ha aumentado en los últimos años (en 2018, un 75% de los fármacos oncológicos aprobados tenían varias indicaciones), siendo el “valor” en cada una de estas indicaciones diferente.

Este estudio analizó el valor y precio de los medicamentos contra el cáncer con múltiples indicaciones en EE.UU., Alemania, Francia, Inglaterra, Canadá, Australia y Escocia. El objetivo principal de este artículo fue determinar el valor clínico y económico, en relación con el tamaño de la población objetivo en cada una de las indicaciones. Así, para cada uno de ellos se analizaron los ratios coste-efectividad incrementales (RCEI), los años de vida ajustados por calidad (AVAC), los años de vida ganados (AVG), y la prevalencia de la enfermedad. Se incluyeron un total de 100 indicaciones oncológicas correspondientes a 25 medicamentos.

Con el fin de evaluar el beneficio diferencial de cada fármaco en cada indicación, en los países incluidos en este estudio, se consideran distintas aproximaciones indirectas de precio por indicación. En particular, Alemania, Francia y Australia utilizan los precios promedio ponderados, mientras que Inglaterra y Escocia emplean descuentos de precio en las indicaciones. En ninguno de los países estudiados se aplican modelos puros de precio por indicación. Con independencia de los mecanismos de precio empleados en cada país, las indicaciones comercializadas en el mercado, en primer lugar, están dirigidas a un número de pacientes reducido.

En este sentido, las primeras indicaciones aportan mayores AVACs, en comparación con las indicaciones que son comercializadas más tarde. Así, el promedio de AVAC por fármaco (considerando todos los fármacos del estudio) en las primeras indicaciones fue de 0,99 (IC95% 0,05–3,25), en las segundas indicaciones, 0,51 (IC95% 0,02–1,63; p< 0,001 para la comparación entre la primera y segunda indicación) y en las terceras indicaciones, 0,58 (IC95% 0,05-2,07; p< 0,01 para la comparación entre la primera y tercera indicación). De la misma forma, los AVGs ganados fueron mayores para las primeras indicaciones, 1,73 (IC95% 0,08–5,39) en comparación con las segundas, 0,94 (IC95% 0,11–3,47; p< 0,01 para la comparación entre la primera y segunda indicación) y terceras, 0,96 (IC95% 0,21-3,58; p< 0,05 para la comparación entre la primera y tercera indicación).

A su vez, los precios de los fármacos progresaron de manera diferente entre países, a lo largo del lanzamiento de nuevas indicaciones. Los precios bajaron en Alemania y Francia, se mantuvieron estables en Reino Unido y Canadá, y subieron en EE.UU. De esta forma y a modo de ejemplo, en Alemania, en comparación con las primeras indicaciones, los precios disminuyeron un −16,6% para las segundas indicaciones, −32,1% para las terceras y −42,7% para las cuartas indicaciones. La disminución de precios fue más gradual en Francia con bajadas de − 7,7%, − 14,1% y − 17,0%, en las segundas, terceras y cuartas indicaciones, respectivamente (en comparación con la primera indicación).

Este artículo evidencia cómo los AVACs y AVGs varían en cada una de las indicaciones, siendo, por tanto, su valor diferente. En línea con estos resultados, un precio basado exclusivamente en el valor específico de la indicación debería explorarse para alinear los incentivos a la innovación dirigidos a la industria farmacéutica, el beneficio clínico y el coste de los medicamentos. Sin embargo, existen barreras que dificultan que este enfoque pueda ser llevado a la práctica. Entre ellas, destacan: la dificultad para realizar un seguimiento de cada paciente en cada indicación, los altos costes que conllevarían la puesta en marcha de un sistema de información para realizar el seguimiento y la oposición a este enfoque por parte de algunos agentes decisores.

Comentario

Este estudio se posiciona como un punto de reflexión para la industria farmacéutica y para las administraciones sanitarias de cara a evaluar y financiar nuevas indicaciones, teniendo en cuenta el valor real que aporta el fármaco específicamente en esa indicación. Este modelo permitiría una mejor gestión de la innovación, estableciéndose un precio, en función del valor del fármaco en cada indicación específica, tal y como mencionan los autores de este artículo.

Sin embargo, existen barreras que dificultan su implementación. Entre ellas, cabe destacar la puesta en marcha de sistemas de información y la recogida de datos por parte de los profesionales sanitarios. A su vez, el principio de equidad también dificultaría la adopción de un sistema de precio por indicación, dado que se producirían desigualdades entre pacientes con indicaciones de alto valor y pacientes con indicaciones de bajo valor para un mismo fármaco.

Análisis de costes asistenciales incurridos en los hospitales regionales en Andalucía durante la pandemia de COVID-19

La crisis sanitaria mundial debida a la pandemia de la enfermedad por coronavirus (COVID-19) ha provocado una sobrecarga muy relevante de los diferentes sistemas públicos de salud en todo el mundo. A pesar de haber transcurrido más de 2 años desde el inicio de la crisis sanitaria, los niveles económicos y sociales de diciembre de 2019, antes de la pandemia, aún no se han alcanzado.

Sin embargo, no existen estudios que hayan realizado análisis comparativos de costes ‘intrahospitalarios’, especialmente los costes incurridos en áreas importantes, como las urgencias, la hospitalización y la unidad de cuidados intensivos del mismo hospital, entre 2019 (prepandemia) y 2020 (primer año de la pandemia). A su vez, tampoco disponemos de estudios que realicen análisis comparativos de costes por área y tipo de costes entre hospitales comarcales medianos y pequeños (comparación interhospitalaria).

Este estudio comparativo, multicéntrico, y retrospectivo tiene como objetivo realizar un análisis de costes para evaluar el impacto de la pandemia de COVID-19 en los hospitales regionales pequeños y medianos en Andalucía, concretamente en el Hospital Alto Guadalquivir (HAG) y en el Hospital Universitario Poniente (HUP). Para ello se evaluaron los costes de dichas áreas durante el periodo prepandemia y el periodo de pandemia.

Se analizaron los costes totales por área (servicio de urgencias, hospitalización y unidades de cuidados intensivos) y año incurridos por 61.335 pacientes de ambos hospitales (HAG = 36.110; HUP = 25.225) durante los 24 meses del periodo de estudio (del 1 de enero de 2019 al 31 de diciembre de 2020).

Los costes de hospitalización en el HAG aumentaron en 52.251 € en 2020 con respecto a 2019, lo cual supone un incremento significativo (p = 0,012). En la unidad de cuidados intensivos, los costes aumentaron en 443.367 € en 2020, lo que representa un incremento del 30% (p = 0,003), en comparación con 2019. En esa misma línea, los costes del servicio de urgencia fueron un 14% superiores a los incurridos en el año anterior a la pandemia (p = 0,003).

En el HUP, el número de pacientes atendidos en 2020 se redujo significativamente en las tres áreas, excepto en la unidad de cuidados intensivos (UCI). A pesar de un aumento de 91.098 € en los costes asociados a la hospitalización, lo que supone un aumento del 6% en el año anterior, no hubo diferencias significativas entre los dos costes. En 2020, los costes incurridos por la UCI aumentaron en un 46% (p = 0,002) con respecto a los de 2019. Asimismo, los costes de los servicios de urgencia en 2020 fueron un 36% más altos en comparación con 2019.

El coste medio total por paciente aumentó significativamente en las tres áreas analizadas de los centros participantes en este estudio. En 2020, el importe medio por paciente hospitalizado (HAG = 905,26 € frente a HUP = 1.605,38 €) aumentó significativamente en ambos hospitales (no se hace distinción entre pacientes con o sin COVID-19). Aunque, en términos generales, los costes medios por paciente y días de estancia en la unidad de hospitalización y en UCI en 2020 aumentó significativamente en ambos centros, el incremento solo fue significativo en los costes asociados a la hospitalización en el HUP.

El interés de este articulo radica en ser el primer estudio multicéntrico que cuantifica el aumento de los costes, en términos generales, asociados a la pandemia causada por COVID-19 en hospitales regionales de Andalucía.

Comentario

Este estudio evidencia el incremento de los costes en los hospitales como consecuencia de la infección por COVID-19. Los costes incurridos durante 2020 en ambos hospitales aumentaron significativamente en la mayoría de los parámetros analizados en relación con los del año anterior a la pandemia. Asimismo, un mayor aumento del gasto coincidió con los periodos pico de la primera ola (marzo-junio) y la segunda ola (en el último trimestre del año) de la COVID-19 en España. Con el objetivo de cuantificar otros tipos de costes y evaluar el impacto de la pandemia sería necesario llevar a cabo nuevos estudios en un mayor número de hospitales pertenecientes a diferentes zonas geográficas de España y que den atención a un mayor número de habitantes.

En este sentido, sería muy relevante disponer de datos sobre los costes incurridos en diferentes años por hospitales de primer nivel, segundo nivel y hospitales regionales. De este modo, podrían identificarse cuáles son los centros con mayores costes y en qué meses del año se producen dichos incrementos, con el fin último de destinar un mayor número de recursos en esos periodos, si fuese posible. Por consiguiente, un manejo eficiente de los hospitales permitiría brindar una mayor calidad asistencial a los pacientes.

A su vez, otro tipo de estudios, en los que se emplease la perspectiva social, permitirían incorporar a la evaluación económica los costes indirectos que asumen los pacientes y sus cuidadores.

Potencial terapéutico de Curcuma longa y su principal componente activo, la curcumina

Resumen

El rizoma de Curcuma longa L. se ha utilizado por sus propiedades medicinales, como especia y aditivo alimentario durante miles de años en diferentes partes del mundo, especialmente en los países asiáticos, y, más concretamente, en la medicina tradicional china, iraní y ayurvédica. Se cultiva ampliamente en el sur y suroeste de Asia tropical. Numerosos estudios científicos han demostrado las propiedades farmacológicas de la curcumina, confirmando que esta molécula, derivado diarilheptanoide con buen perfil de seguridad, puede modular las vías de señalización intracelular que controlan el crecimiento celular, la inflamación y la apoptosis. Las investigaciones más actuales indican que la curcumina tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y anticancerígenos y que, por esos efectos, desempeña un papel importante en la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades, desde el cáncer hasta las enfermedades autoinmunes, neurológicas, cardiovasculares y metabólicas.

Introducción

El género Cúrcuma se conoce principalmente por la especie C. longa L. (sin. C. domestica Valeton), generalmente denominada “cúrcuma” o “tumeric”, que es una de las especias más utilizadas en todo el mundo. Según la base de datos Plant List (http://www.theplantlist.org), el género incluye 93 especies con composición química y usos variados. El rizoma de esta planta se ha utilizado no solo como especia alimenticia en el Sudeste Asiático, sino también como remedio seguro contra muchas dolencias en diversos países, principalmente en China e India.

Curcuma longa L. es una planta herbácea, perenne y tuberosa, con flores amarillas y hojas anchas, que pertenece a la misma familia del jengibre (Zingiberaceae) y que crece en climas tropicales. Se cultiva principalmente en India, China, Indonesia, Jamaica y Perú y las condiciones geográficas de la región donde crece, así como las características del suelo pueden afectar tanto a su crecimiento como a su composición química y, por ello, a su calidad. Tanto la cúrcuma como su principal componente, la curcumina, se han utilizado durante siglos, incluso milenios podríamos decir, por sus propiedades medicinales. En países asiáticos, donde es parte integrante de su cultura, se emplea desde hace al menos 2.500 años, siendo muy utilizada, tanto en la medicina Ayurveda como en la medicina tradicional China para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades; empleo basado, en la mayoría de los casos, en sus propiedades antiinflamatorias, antinociceptivas y antioxidantes.

La medicina tradicional Ayurveda utiliza la cúrcuma para los trastornos estomacales, como tónico, para la “limpieza de la sangre”, así como para la prevención o tratamiento de enfermedades de la piel. Además, recomienda su administración en trastornos relacionados con la producción de bilis, anorexia, rinitis, sinusitis, tos, lesiones diabéticas, trastornos de la función hepática y reumatismo. Desde la antigüedad, en India y China se la ha considerado útil para el tratamiento de enfermedades dermatológicas, infecciones, estrés y depresión. En la medicina popular pakistaní, el rizoma de C. longa (Figura 1) se tritura hasta convertirlo en polvo y se aplica para curar granos y heridas.

A nivel culinario es una especia muy utilizada en países como Irán y es un componente importante del curry, cuyo color amarillo característico se debe a esta especie, muy utilizada también, desde el punto de vista alimenticio, en Malasia, India, China, Polinesia y Tailandia, así como en la preparación de salsas en Occidente. La cúrcuma también se utiliza para dar sabor y color al arroz, la pasta, los platos de carne y verduras y las ensaladas.

El principal componente activo del rizoma es la curcumina, sustancia polifenólica lipofílica de color amarillo anaranjado, que se encuentra en una proporción que varía entre el 2 y el 5 %. Contiene, además, otros compuestos del grupo (curcuminoides) como la demetoxicurcumina y bisdemetoxicurcumina. El aroma de la cúrcuma se debe a su contenido en sesquiterpenos, característicos de la especie, entre ellos, (S)-ar -turmerona, zingibereno y α y β-turmerona. Su proporción y la presencia de una amplia gama de otros compuestos volátiles (p. ej., monoterpenos) afectan el aroma cuando se usa como condimento alimentario.

La curcumina fue deﬁnida hace aproximadamente 200 años por Vogel y Pelletier como “sustancia que da el color amarillo”. En 1842 fue aislada pura. A mediados de 1900, se afirmó que la curcumina era un componente biológicamente activo, con propiedades antibacterianas y, en esa línea, eficaz frente a Staphylococcus aureus, Salmonella paratyphi, Mycobacterium tuberculosis y Trichophyton gypseum. En 1953, por análisis comatográfico, se determinó la existencia de otros componentes en su composición química, además de la curcumina, denominados curcuminoides.

Los componentes fenólicos de la cúrcuma presentan interés científico como potenciales agentes terapéuticos. Los estudios llevados a cabo sobre la curcumina han permitido determinar que, como compuesto polifenólico que es, presenta efectos beneficiosos sobre la salud debido a sus propiedades antioxidantes, antimicrobianas, antiinﬂamatorias, antiangiogénicas, antimutagénicas y antiagregantes plaquetarias, lo que le confiere un potencial efecto protector o preventivo frente a enfermedades como el cáncer, las enfermedades autoinmunes, trastornos neurológicos, metabólicos, pulmonares, hepáticos y cardiovasculares.

Estas actividades se deben a mecanismos que incluyen la inhibición de la expresión de enzimas como iNOS (óxido nítrico sintasa inducible), COX-2 (ciclooxigenasa-2), LOX-5 (lipoxigenasa-5) y muchas otras citocinas proinflamatorias, como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8. Además, se ha descrito que los curcuminoides pueden regular la apoptosis y suprimir factores neurotóxicos en macrófagos y monocitos alveolares estimulados por lipopolisacáridos; inhiben la fosforilación y degradación de IκBα (factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en el inhibidor de células B, alfa) y activan el mecanismo del receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ), reduciendo por estos mecanismos el patrón de inflamación inducido por la vía NF-κB.

Los estudios clínicos realizados también han permitido determinar que la curcumina es segura y eficaz. La Food and Drug Administration (FDA) conﬁrmó que la curcumina es un compuesto “generalmente reconocido como seguro”.

Composición química

Las propiedades biológicas de la cúrcuma se atribuyen a la presencia de metabolitos secundarios, concretamente compuestos fenólicos y aceite esencial, con sesquiterpenos monocíclicos.

En relación con los compuestos fenólicos se trata de polifenoles del grupo de los curcuminoides, compuestos relacionados con el diarilheptano que se encuentran en cantidad variable, entre el 2% y el 5%, pero que pueden alcanzar hasta el 9 % de su composición química. Los curcuminoides (Figura 2) incluyen:

Curcumina (curcumina I): estructuralmente es el 1,7-bis-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona o diferoilmetano, con fórmula química C21H20O6. Es el componente mayoritario (hasta el 77%) y principal responsable del color amarillo brillante de la cúrcuma.
Demetoxicurcumina (DMC) o curcumina II: constituye el 17% del total de los curcuminoides.
Bisdemetoxicurcumina (BDMC) o curcumina III: representa el 3 %, siendo, por tanto, el minoritario de todos los curcuminoides.
Ciclocurcumina: más recientemente descubierta, posee actividad nematocida y tiene la misma fórmula molecular de la curcumina, pero difieren en su estructura.

La curcumina es un compuesto que presenta tautomerismo ceto-enol, con predominio de la forma ceto en medio ácido y forma enol estable en condiciones básicas. Se forma a través de una reacción enzimática mediada por la enzima O-metiltransferasa (OMT) a partir de la demetoxicurcumina que, a su vez, se forma a partir de la bisdemetoxicurcumina, con la intervención de una hidrolasa.

No obstante, cuando se habla de curcumina, generalmente se hace referencia a la mezcla de estos 4 curcuminoides. Es un polvo cristalino, insoluble en agua a pH ácido y neutro, soluble en etanol, metanol, acetona y ácido acético.

Además, cabe destacar que la denominación “curcuminoides” se refiere tanto a los derivados naturales del diferuloilmetano (curcumina, DMC, BDMC) como a los análogos sintéticos de la curcumina, entre los que podemos citar la tetrahidrocurcumina (THC), el bis-o-hidroxicinamoilmetano, los análogos bis-1,7-(2-hidroxifenil)-hepta-1,6-dieno-3,5-diona (BDMC) y dos nuevos derivados de la curcumina, C66 y B06. Todos los curcuminoides mencionados (en mayor medida los sintéticos) tienen mejor solubilidad y biodisponibilidad que la curcumina.

Por otra parte, el aceite esencial es una mezcla compleja de compuestos volátiles cuyos componentes están formados por hidrógeno, carbono y oxígeno. De entre los posibles componentes (terpenos, alcoholes, ésteres, aldehídos, cetonas y fenoles, etc.), los terpenos son los mayoritarios e incluyen monoterpenos, sesquiterpenos, diterpenos y triterpenos. Entre ellos, los sesquiterpenos monocíclicos, como el zingibereno (presente en un 25%) y derivados oxigenados como la ar-turmerona (presente también en un 25%) o los isómeros α y β tumerona (30 %) son los más abundantes e importantes (Figura 3). Se ha confirmado también la presencia de ariofileno, α-curcumeno, bisaboleno y β-sesquifelandrenendreno.

Curcumina: actividades biológicas y dianas moleculares

ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA

Las propiedades antiinflamatorias de la curcumina se deben, en gran medida, a la inhibición de agentes proinflamatorios, muchos de ellos relacionados con la aparición de enfermedades crónicas, tal como se ha podido determinar mediante ensayos in vivo e in vitro. Así, se ha comprobado que esta molécula inhibe la liberación de agentes proinflamatorios, como las interleucinas proinflamatorias (IL-1, 2, 6, 8 y 12), ciertas citocinas (factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la proteína quimioatrayente de monocitos 1(MCP-1), al causar una regulación decreciente/a la baja de la vía de señalización de la janus cinasa y del transductor de señales y activador de la transcripción (JAK/STAT). MCP-1 regula, además, la migración e infiltración de monocitos, macrófagos, células T, basófilos y células natural killer (NK) al sitio de la inflamación, por lo que juega un papel importante en la iniciación y patogénesis de diversas enfermedades, entre ellas las cardiovasculares.

Se ha demostrado que su actividad reguladora de la respuesta inflamatoria también está mediada por la reducción de la actividad de enzimas como la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la lipooxigenasa y la xantina-oxidasa, causando la inactivación de NF-kB.
Su efecto inhibitorio sobre la síntesis de TNF-α se lleva a cabo a través de la inhibición específica de la enzima acetiltransferasa, lo que provoca la disminución de la acetilación de las proteínas implicadas y, como resultado, la inhibición del factor de transcripción. Protege al organismo de la intoxicación por paracetamol, reduciendo la MMP-8, la IL-1, la IL-8, el TNF-α y la secreción de proteínas de fase aguda. Mejora las respuestas inflamatorias asociadas al asma por su capacidad de estimular Nrf2/HO-1 y regular la formación de TNF-α, (IL-1β) e IL-6. Los análogos de la curcumina recientemente sintetizados reducen el TNF-α, la síntesis de NO y los niveles de mRNA de IL-1β, TNF-κ, IL-6, IL-12, COX-2 e iNOS.

Tanto la inﬂamación aguda como crónica son un importante factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas y metabólicas, así como de algunos tipos de cáncer, por lo que curcumina tiene potencial terapéutico en el tratamiento de aquellas enfermedades que cursan con un componente inflamatorio, como se detalla a continuación.

ANTIOXIDANTE

La actividad antioxidante de la curcumina se ha comprobado a través de la capacidad de eliminación de Especies Reactivas de Oxígeno (ERO), como el peróxido de hidrógeno o el radical superóxido, además de otros radicales libres, entre ellos de nitrógeno. Así mismo, se ha comprobado que aumenta la actividad de enzimas antioxidantes como catalasa (CAT), superoxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPx) y hemooxigenasa (HO). Este efecto antioxidante se debe a la presencia de los grupos hidroxilo y metoxi y la forma ceto-enol de la molécula, habiendo demostrado diversos estudios que su capacidad antioxidante depende de la formación del enol.

Ciertos estudios realizados in vitro, con células endoteliales de aorta bovina, han puesto de manifiesto el efecto de la curcumina sobre la hemo-oxigenasa-1 endotelial (proteína de estrés inducible) lo que da lugar a un aumento de la resistencia celular al estrés oxidativo.
La curcumina alarga la vida del nematodo Caenorhabditis elegans al reducir las ERO intracelulares y los niveles de lipofuscina durante el envejecimiento.

Esta capacidad antioxidante se asocia con su actividad neuroprotectora, habiéndose demostrado que ejerce esta actividad a través de la vía Akt/Nrf2 (Factor Nuclear eritroide 2), gracias a la supresión del estrés oxidativo. Asimismo, se ha comprobado su capacidad de disminuir el estrés del retículo endoplásmico (RE) asociado a las especies reactivas de oxígeno (ROS) (relacionado con el daño neuronal) a través de la regulación de la actividad de AMPK, lo que contribuiría significativamente a su efecto neuroprotector.

La actividad antioxidante, quelante y antirradicales libres de la curcumina presentan también interés en procesos de intoxicación de órganos (principalmente el hígado) por metales pesados u otras toxinas, reduciendo la peroxidación lipídica y el daño hepático. Los estudios se han realizado en modelos animales y en líneas celulares.

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Como se ha comentado anteriormente, la inflamación desempeña un papel importante en el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares (ECV). Se ha probado que la curcumina tiene un efecto antiinflamatorio con repercusión en enfermedades cardiovasculares a través de varios mecanismos, entre los que podemos citar el aumento de la expresión de la enzima hemooxigenasa-1 (HO-1) y su capacidad de activar el elemento de respuesta antioxidante dependiente de Nrf2, la supresión de TNF-α en células musculares lisas vasculares y aórticas y el aumento de la expresión de la proteína p21 a través también de la actividad de HO-1.

Adicionalmente, la curcumina activa la vía de señalización JAK2/STAT3, y da lugar en animales de experimentación a una disminución de la isquemia. También en animales de experimentación (ratas con cardiopatía hipertensiva) se ha comprobado que la administración de curcumina (50 mg/kg) previene la insuficiencia coronaria.

Finalmente, un estudio llevado a cabo en individuos con enfermedad coronaria sobre la eficacia de la molécula en los factores de riesgo cardiovascular ha permitido concluir que los niveles séricos de triglicéridos y de colesterol LDL y VLDL disminuyen considerablemente en el grupo de individuos suplementados con curcumina. Además, un nuevo preparado estandarizado de curcuminoides (NCB-02) ha demostrado poseer en ensayos clínicos un efecto beneficioso sobre la disfunción endotelial, efecto atribuido a sus mecanismos antioxidantes y antiinflamatorios.

SÍNDROME METABÓLICO Y DIABETES

El síndrome metabólico (SM) es un trastorno frecuente y complejo que incluye obesidad, dislipidemia, niveles elevados de glucosa en sangre, hipertensión y resistencia a la insulina, estimándose que afecta aproximadamente al 20% de la población mundial. Por su parte, la diabetes mellitus se define como una enfermedad metabólica relacionada con la hiperglucemia que resulta de la resistencia a la insulina o de problemas con la acción o la secreción de la misma; puede afectar al hígado, el corazón, el cerebro y los riñones. Se ha determinado que la infamación es una causa importante del desarrollo de la diabetes de tipo II y que diversas citocinas inflamatorias, factores de transcripción y otras enzimas desempeñan un papel importante en el inicio y la progresión de la enfermedad.

Se ha demostrado que la curcumina disminuye la angiogénesis y la adipogénesis mediante la supresión de la expresión del receptor activado por proliferadores peroxisomales (PPAR) y la proteína alfa de unión al potenciador de CCAAT, así como mediante la reducción de los niveles de colesterol. Estudios experimentales han evidenciado que la curcumina regula positivamente la expresión génica del transportador de glucosa pancreática 2, 3 y 4 (GLUT2, GLUT3 y GLUT4), estimulando así la secreción de insulina. Además, disminuye e incluso suprime la respuesta inflamatoria derivada de la hiperglucemia y aumenta la activación del complejo AMPK, contribuyendo a la disminución de los niveles de glucosa en sangre.

Un estudio realizado en ratones KK-Ay, con diabetes tipo 2 inducida, permitió demostrar que la disminución del nivel de glucosa en sangre observada con la curcumina se realiza por un mecanismo que implica la activación del receptor-gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-g).

Otros trabajos con derivados de la curcumina han investigado su capacidad de potenciar su efecto antidiabético de la curcumina. Los investigadores consiguieron obtener, por modiﬁcación covalente de la molécula, el derivado (NCD), que ha exhibido un efecto hipoglucemiante en ratas diabéticas, disminuyendo el nivel de glucosa plasmática en un 27,5%. El efecto se produce mediante la inducción del gen HO-1.

CÁNCER

En la literatura científica existen numerosos estudios en los que se ha investigado las propiedades antitumorales de la curcumina, tanto en animales de experimentación como en diversas líneas celulares tumorales. En muchos de ellos se sugiere que su efecto potenciador de la apoptosis es uno de los principales mecanismos de inhibición tumoral; efecto que se logra mediante el aumento de las ROS y la disminución del daño en el potencial de membrana mitocondrial.

En relación a los efectos antiproliferativos, la curcumina inhibió la proliferación en líneas celulares de leiomiosarcoma uterino a través de su acción sobre la vía AKT-mTOR (RAC-alfa serina-treonina-proteína quinasa). Entre los diversos mecanismos implicados en su actividad antitumoral frente a diferentes tipos de cáncer, se encuentran también la inhibición de la vía del factor de transcripción STAT-3 (transductor de señal y activador de la transcripción-3), el factor de crecimiento endotelial vascular, la apoptosis dependiente de caspasas, la vía JAK-STAT y la actividad de la telomerasa.

Además, en diversos estudios la curcumina inhibió la ciclooxigenasa-2, lipooxigenasa, c-Jun/AP-1, factor nuclear kappa B, c-Jun N-terminal cinasa, proteína cinasa C y el factor de crecimiento epidérmico en las células tumorales.

Como se ha comentado anteriormente, la inflamación es uno de los factores de riesgo más importantes asociados a la carcinogénesis. En esta línea, con respecto al cáncer de mama, la curcumina ha demostrado resultados mediante la inhibición de la COX-1, COX-2, la expresión de Bax, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la actividad de la telomerasa, además de regular a la baja las citocinas inflamatorias CXCL1 y CXCL2 mediante la inhibición de NF-κβ. De modo similar, la activación e interacción entre NF-κβ y STAT3 se ha identificado como un mecanismo clave en la comunicación entre las células cancerosas y las células inflamatorias. Finalmente, varias citocinas se han localizado como diana en la prevención y el tratamiento de varios tipos de tumores, comprobándose que la curcumina puede inhibir algunas de estas citocinas, tales como IL-1β, IL-6, TNFα o IL-23; se ha hipotetizado, por tanto, que esta molécula tiene un papel importante en cánceres que las sobreexpresan, entre ellos, el de cavidad oral, estómago, duodeno y colon.

En las células de cáncer de pulmón humano, la curcumina ejerce mecanismos similares que reducen la migración y la invasión de células a través de la inhibición de MMP-2 y MMP-9 y la supresión de la expresión de VEGF.

Por otro lado, las ROS y la inflamación están vinculadas a procesos de carcinogénesis, es por ello que algunas propiedades anticancerígenas de la curcumina pueden deberse a las actividades antioxidantes ya descritas en apartados anteriores. Además de las vías citadas, la curcumina también puede modular diferentes vías relacionadas con la génesis del cáncer como la angiogénesis, la invasión, el crecimiento tumoral o la metástasis y puede promover la apoptosis a través de la interacción con la proteína p53 o la expresión de caspasas, además de inducir la detención del ciclo celular.

Los resultados de algunas trabajos in vitro son concordantes con los realizados en modelos animales; por ejemplo, frente a células derivadas de cáncer de pulmón la curcumina inhibió la expresión de quimiocinas a partir de queratinocitos quimioatrayentes de neutrófilos (CXC-KC), deteniendo la progresión del tumor. En relación con el cáncer de próstata, un estudio realizado en ratones observó que los biomarcadores de proliferación celular (5-bromo-2’-deoxiuridina) eran significativamente inferiores en los ratones tratados con curcumina. Adicionalmente, la molécula previene el cáncer de colon en modelos de roedores mediante la inhibición de la peroxidación lipídica y la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y mediante el aumento de las enzimas glutatión S-transferasa (GST).

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

Entre los múltiples factores asociados a las enfermedades neurodegenerativas se encuentran el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial y la inflamación, que pueden causar apoptosis o necrosis neuronal, provocando daños irreversibles. El envejecimiento es, además, un factor de riesgo signiﬁcativamente asociado a estas enfermedades.

Las investigaciones realizadas sugieren que los efectos neuroprotectores de curcumina están asociados con mecanismos antiinflamatorios y antioxidantes. La curcumina puede disminuir la producción de ROS y aumentar los niveles de glutatión, promover la translocación nuclear Nrf2 al activar la vía Akt y aumentar la biodisponibilidad del óxido nítrico en los vasos sanguíneos para mejorar la capacidad antiinflamatoria y reducir el estrés oxidativo. Además, la curcumina puede reducir el daño neuronal causado por la exposición a beta-amiloide (Aβ).

Concretamente, en la enfermedad de Alzheimer, en la cual la inflamación y el daño oxidativo tienen un papel relevante, el desarrollo anormal de proteínas provoca mutaciones como la formación de la proteína precursora del péptido beta-amiloide. La curcumina, por sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, contribuye significativamente a la reducción del daño neuronal y, por tanto, a la mejora de las funciones cognitivas, aportando beneficios terapéuticos mediante la disminución de las placas b-amiloides y la formación de microglía, lo que conduce al retraso del deterioro neuronal. La capacidad neuroprotectora de esta molécula se ha visto aumentado en análogos estructurales, por ejemplo, un análogo azucarado recientemente sintetizado presenta una marcada acción frente a la agregación del péptido beta-amiloide y la proteína tau.

La enfermedad de Parkinson (EP), una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes, se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. En este caso, también la función antioxidante de la curcumina ejerce un efecto protector de las neuronas en la sustancia negra, mejorando los niveles de dopamina, tal como se ha podido comprobar en ratas en un modelo de EP inducida con 6-OHDA. Se comprobó que la curcumina protege las células de la tirosina hidroxilasa en la sustancia negra y que mantiene los niveles de dopamina en el cuerpo estriado probablemente debido a este efecto antioxidante.

Finalmente, la esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad degenerativa, autoinmune inﬂamatoria crónica, caracterizada por la degradación de la vaina de mielina. Ciertas evidencias sugieren que la curcumina puede tener un interesante efecto sobre la fisiopatología de la EM y otras enfermedades autoinmunes regulando las citocinas inﬂamatorias y las vías de señalización JAK-STAT, AP-1 y NF-kB asociadas, como se ha comentado en apartados anteriores. Suprime, además, la diferenciación y el desarrollo de las células Th17, factor importante en el proceso fisiopatológico de la enfermedad, mediante la regulación a la baja de IL-6, TGF-b, IL-1b, IL-23 y la fosforilación de STAT3. Además, se ha determinado que la curcumina inhibe el canal Kv1.3 y suprime la secreción de citocinas y la proliferación de células T.

BIODISPONIBILIDAD

La curcumina es uno de los productos naturales más prometedores de las últimas décadas. Sus beneficios terapéuticos han sido demostrados en modelos de diversas enfermedades crónicas y en diversos tipos de cáncer. Sin embargo, su baja biodisponibilidad limita su empleo en terapéutica. Entre los factores que contribuyen a esta limitación se pueden incluir la escasa solubilidad, pobre absorción, baja distribución tisular, elevado metabolismo y rápida eliminación. La molécula sufre una extensa biotransformación de fase I y II. Se metaboliza principalmente en hígado, seguido de intestino; los dobles enlaces de la curcumina se reducen en los enterocitos y los hepatocitos mediante una reductasa para producir dihidrocurcumina, tetrahidrocurcumina, hexahidrocurcumina y octahidrocurcumina. El metabolismo de fase II que se produce en el citosol intestinal y hepático es bastante activo tanto en la curcumina como en sus metabolitos de fase I, especialmente a través de la reacción de conjugación con ácido glucurónico y sulfato catalizada por las enzimas UGTs y SULTs, respectivamente.

A lo largo de los años, se han desarrollado varias estrategias para mejorar el perfil farmacocinético y la absorción de la curcumina. Entre ellas se encuentran la obtención de derivados estructurales, la preparación de análogos y nuevos sistemas de administración de fármacos (nanopartículas, micelas, fitosomas o liposomas, entre otros) que podrían mejorar su solubilidad y prolongar su tiempo de permanencia en plasma. También las combinaciones de curcumina con otros compuestos (piperina o glicina, entre otros) aumentan su solubilidad y absorción celular y prolongan la permanencia en el plasma, mejorando el perfil farmacocinético y la biodisponibilidad oral.

Conclusiones

Curcuma longa y más concretamente sus principios activos, los curcuminoides, en especial la curcumina, poseen complejos efectos sobre la salud, al igual que ocurre con otros productos de origen natural. Los resultados de los estudios in vitro e in vivo realizados, así como diversos estudios clínicos indican que la curcumina, con estructura química polifenólica, presenta propiedades antioxidantes, antimicrobianas, antiinﬂamatorias, antiangiogénicas, antimutagénicas y antiagregantes plaquetarias. Debido a estas propiedades, la curcumina tiene un efecto protector y preventivo frente a diversas enfermedades como el cáncer, las enfermedades autoinmunes, neurológicas, metabólicas, pulmonares, hepáticas y cardiovasculares. Se ha demostrado su capacidad para regular eficazmente dianas moleculares que desempeñan un importante papel en la patogénesis y en casi todas las fases del desarrollo de muchas enfermedades, entre ellas, citocinas, cinasas, diversos enzimas, factores de transcripción, factores de crecimiento, receptores, moléculas metastásicas y apoptóticas (Figura 4).

Se puede concluir, por tanto, que la curcumina ejerce efectos protectores para la salud, principalmente a través de mecanismos antiinflamatorios y antioxidantes, y que son múltiples las dianas moleculares que median sus también múltiples acciones farmacológicas.
La baja biodisponibilidad oral de la curcumina, debido a su escasa absorción, su elevado metabolismo y velocidad de eliminación, limita significativamente sus efectos terapéuticos y, por tanto, su uso. Recientemente se han desarrollado nuevos métodos para aumentar su biodisponibilidad, entre otros, el uso de curcumina liposomal, nanopartículas de curcumina y complejos de fosfolípidos. Por otro lado, se han obtenido derivados naturales y análogos sintéticos (a través de modiﬁcaciones químicas como grupos hidroxilo fenólicos, acilación, alquilación, glicosilación y aminoacilación) con los que se ha logrado una mayor biodisponibilidad y merecen ser investigados en estudios clínicos de adecuado diseño.

Medicamentos autorizados con cannabinoides y derivados

Si bien el consumo de cannabis ha sido siempre motivo de polémica y controversias, en la actualidad existen varios medicamentos autorizados a nivel global que contienen cannabinoides o sus derivados, dados sus beneficios terapéuticos. A continuación, se hará una breve descripción de cada uno de ellos y de los principales principios activos que estos contienen.

Medicamentos que contienen THC

En primer lugar, el ∆9-tetrahidrocannabinol o THC es uno de los cannabinoides mayoritarios presentes en el cannabis y es el más estudiado de todos ellos. El enantiómero farmacológicamente más potente del THC también es conocido como dronabinol, y este término se usa además como denominación común internacional del mismo. El THC forma parte de algunos medicamentos comercializados a nivel europeo como son Marinol® (formulado en cápsulas de 2,5; 5 y 10 mg) y Syndros® (formulación líquida en aceites de sésamo de 5 mg/ml); sin embargo, estos medicamentos no están autorizados en España. En cuanto a su farmacología, el THC actúa sobre los receptores cannabinoides CB1 y CB2 y, debido a su actividad sobre los primeros, presenta capacidad psicoactiva.

El THC actualmente se encuentra aprobado para el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia en pacientes que no responden al tratamiento convencional y también está indicado para la anorexia asociada a la pérdida de peso en pacientes con SIDA. Aparte de estos usos autorizados, el THC se ha utilizado en diversos ensayos clínicos para el tratamiento de patologías como el dolor crónico, la enfermedad de Alzheimer, el síndrome del colon irritable o la dependencia a drogas tales como el cannabis o los opioides.

Medicamentos que contienen nabilona

La nabilona es un cannabinoide sintético, análogo del THC, que presenta mayor selectividad por los receptores CB1. Al ser un análogo estructural del THC, sus características farmacológicas son similares a las de este, con la salvedad de que posee un efecto más potente y duradero. En España no se encuentra autorizada, pero en otros países como Australia, Canadá, Reino Unido o Irlanda se comercializa bajo el nombre de Cesamet®, y se formula en cápsulas a diferentes dosis (0,25; 0,5 y 1 mg).

Al igual que el THC, la nabilona, en estos países, está indicada para el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia cuando los pacientes no responden a los tratamientos convencionales. Sin embargo, cabe destacar que en ningún caso es el tratamiento de primera elección. La nabilona también ha sido empleada en ensayos clínicos frente a otros trastornos fisiológicos y patologías como el dolor crónico, la enfermedad de Parkinson o incluso la propia dependencia al cannabis.

Medicamentos que contienen cannabidiol

El cannabidiol (CBD), por su parte, es un cannabinoide que carece de efectos psicotrópicos. Presenta una baja afinidad por los receptores cannabinoides, por lo que su acción farmacológica viene determinada por su unión a otros, como el GPR55, el TRPV1 o el 5-HT1A. El CBD se encuentra comercializado en España bajo el nombre Epidyolex® y está formulado como una solución de administración oral de 100 mg/mL que contiene un 99 % de CBD y menos del 0,1 % de THC.

Epidyolex® está indicado como adyuvante, junto a clobazam, para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut, el síndrome de Dravet y la esclerosis tuberosa en niños mayores de 2 años. Dado que estas son enfermedades consideradas como raras, Epidyolex® ha sido reconocido por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) como medicamento huérfano para estas patologías. Debido a la ausencia de actividad psicotrópica que presenta, Epidyolex® ha sido probado como agente terapéutico en ensayos clínicos frente a otras enfermedades como el Parkinson, la psicosis o la dependencia a las drogas como el tabaco, la cocaína o la heroína.

Medicamentos que contienen nabiximol

Por último, cabe mencionar a los nabiximoles, que consisten en un extracto normalizado de hojas y flores de Cannabis sativa, que contiene una mezcla de cannabinoides, fundamentalmente los ya mencionados THC y CBD, en unas cantidades de 27 mg/ml y 25 mg/ml, respectivamente. El desarrollo de este medicamento surgió tras el hallazgo de que la administración de CBD atenuaba los efectos psicóticos y la ansiedad generada por el THC cuando ambos eran administrados conjuntamente. En España, los nabiximoles están comercializados como Sativex®, una solución para pulverización bucal.

Sativex® está indicado en la actualidad para el tratamiento paliativo de la rigidez en las extremidades y la mejora de las funciones motoras en pacientes con esclerosis múltiple. Sin embargo, a día de hoy, los nabiximoles están siendo estudiados como posible terapia frente al dolor crónico asociado a patologías como el cáncer o la artritis reumatoide, y como tratamiento para la deshabituación al cannabis.