Resumen

Tirbanibulina es un nuevo agente quimioterápico de uso tópico que actúa uniéndose de forma directa a la tubulina; provoca así la disgregación de los microtúbulos y la interrupción del ciclo celular y la apoptosis, en especial de aquellas células con mayor capacidad proliferativa. Además, induce la detención del ciclo celular en fase G2/M, activa diferentes vías apoptóticas intrínsecas y extrínsecas y parece inducir la expresión del gen supresor de tumores p53, interrumpiendo la señalización de la tirosina-cinasa Src. En base a estas acciones, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento tópico de la queratosis actínica (QA) no hiperqueratósica y no hipertrófica (grado 1 de Olsen) de la cara o del cuero cabelludo en adultos.

Su eficacia y seguridad clínicas han sido evaluadas adecuadamente en dos estudios pivotales de fase 3, idénticos en diseño, que aleatorizaron a más de 700 pacientes con QA de grado 1. En ellos, un tratamiento de 5 días consecutivos con tirbanibulina en crema al 1% sobre lesiones de cara o cuero cabelludo reveló que el fármaco es superior a un vehículo inactivo (placebo) en términos de la tasa de remisión total de las lesiones –aclaramiento completo– en el día 57 de seguimiento, alcanzando diferencias estadísticamente significativas y favorables a tirbanibulina (49% vs. 9% con placebo). Sin embargo, en el seguimiento posterior de un año se observó que hasta un 73% de los respondedores en primera instancia presentaba lesiones recurrentes o nuevas (solo un 27% mantenía aclaramiento completo del campo tratado). En general, la tasa de remisión total fue mayor en los pacientes con lesiones faciales que en aquellos con lesiones en el cuero cabelludo.

Con respecto a la seguridad, los eventos adversos descritos con el uso de tirbanibulina en los ensayos pivotales fueron en su práctica totalidad de carácter leve o moderado y no requirieron la discontinuación del tratamiento en ningún caso. Las reacciones adversas más comunes fueron las reacciones cutáneas locales, como descamación (>90%) y prurito (>80%). Además, se detectó una incidencia ligeramente mayor de tumores cutáneos en el grupo de tirbanibulina (2,8% vs. 2% con placebo) en el periodo de seguimiento, por lo que es necesario obtener más datos a largo plazo sobre el potencial cancerígeno del fármaco en la zona de aplicación.

Por la ausencia de comparaciones directas entre tirbanibulina y el resto de tratamientos tópicos autorizados, no es posible establecer la eficacia ni la seguridad relativas, posicionándose el nuevo fármaco como una nueva alternativa de tratamiento, con un mecanismo de acción novedoso en la indicación (aunque otros fármacos antineoplásicos actúan también por la vía de la disgregación de los microtúbulos, como vinblastina), para aquellos pacientes con QA múltiples o que requieran tratamiento del campo de cancerización, no candidatos por contraindicación, intolerancia o falta de eficacia a la terapia fotodinámica o al resto de tratamientos tópicos. Por ahora, no se puede concluir sobre su balance beneficio-riesgo en casos más avanzados de QA (grados Olsen II o III) o sobre la posibilidad de re-tratamiento tras las recidivas (bastante frecuentes), por lo que no parece que aporte un cambio sustancial en la terapéutica de la QA, incluso a pesar de su buena tolerabilidad y la corta pauta de administración, que podrían permitir una mejor adherencia en comparación con otros tratamientos.

Aspectos fisiopatológicos

La queratosis actínica (QA), también conocida como queratosis solar o queratosis senil, es un tipo de lesión maligna de la piel ocasionado como consecuencia de una proliferación excesiva de los queratinocitos epidérmicos.

La piel está compuesta por tres capas (Figura 1) que son, de más externa a más interna: epidermis, dermis y tejido adiposo subcutáneo o hipodermis. La epidermis está compuesta por distintos tipos celulares, como los queratinocitos, que constituyen la población celular mayoritaria de esta capa, los melanocitos o las células de Langerhans. Los queratinocitos que presentan una mayor tendencia fisiológica a la proliferación son los basales, es decir, aquellos que se encuentran en la zona más profunda de la epidermis. No obstante, los queratinocitos situados en capas superiores a la basal también son capaces de entrar en mitosis si reciben las señales adecuadas, de tipo hormonal o a través de mitógenos, que aparecen en respuesta a una pérdida de función de la barrera cutánea, frente a una descamación excesiva o frente a daños en la integridad de la epidermis, como una herida.

Los queratinocitos, durante su desarrollo, tienden a ascender en la piel hasta llegar a la zona más externa, donde se convierten en células muertas denominadas corneocitos, que realizan una importante función barrera. En condiciones fisiológicas normales, los corneocitos se desprenden a un ritmo sincronizado con la proliferación de queratinocitos.

La exposición crónica a la radiación ultravioleta (UV), especialmente a la radiación UVB, induce mutaciones en los queratinocitos que provocan que estas células proliferen de manera descontrolada. Así, la QA es un proceso proliferativo que habitualmente se ha definido como una lesión premaligna, pero que actualmente tiende a considerarse como un carcinoma in situ (a veces considerada como un tipo de cáncer cutáneo no melanoma).

Clínicamente, se observan lesiones queratósicas sobre una base eritematosa, de tacto rugoso (ásperas o escamosas), de tamaño habitualmente menor de 1 cm de diámetro, aunque pueden ser de mayor tamaño e incluso, no ser individuales y ser múltiples y confluyentes; por lo general son manchas de color rosado o rojizo (Figura 2) que, en ocasiones, causan picor, punzadas o dolor, pudiéndose mostrar inflamada y enrojecida la parte afectada de la piel y a su alrededor. Las lesiones suelen aparecer en regiones cutáneas que presentan signos de daño solar crónico (telangiectasias, alteraciones del pigmento, atrofia, arrugas, etc.), siendo así más comunes en cara, orejas, dorso de las manos y brazos, aunque también pueden aparecer en otras áreas expuestas al sol.

Además, es habitual que se desarrolle más de una mancha, que tiende a crecer lentamente a lo largo de meses, pudiendo resultar asintomáticas e incluso imperceptible para el paciente; aunque algunas desaparecen por sí solas, pueden reaparecer. El principal riesgo de las lesiones de QA es que, si no se tratan, pueden evolucionar a un carcinoma de células escamosas, también denominado carcinoma epidermoide (CE), con alto riesgo de hacer metástasis y de mortalidad. Se ha estimado que alrededor del 60% de los CE cutáneos se desarrollan sobre una QA previa.

La QA es la patología más frecuente entre los subtipos de cáncer cutáneo no melanoma. La enfermedad afecta en mayor medida a hombres (ratio frente a mujeres de 1,5-2,5:1) y, dado que la exposición crónica a la luz solar se considera la causa principal, la incidencia aumenta con la edad. Se estima que aproximadamente un 34% de los hombres y un 18% de las mujeres mayores de 70 años presenta QA¹. Las personas con la piel clara (tipo I o II en la escala Fitzpatrick²) muestran un mayor riesgo de desarrollar este tipo de lesiones.

El diagnóstico de la QA es clínico y en ocasiones se requiere la realización de una biopsia cutánea para descartar la presencia de un CE invasivo. El diagnóstico temprano es fundamental para evitar la progresión a un CE invasivo, debiendo tener presente en el diagnóstico diferencial las distintas características del carcinoma basocelular^3.

La clasificación más extendida de la QA es la clasificación de Olsen, que establece una gradación de la enfermedad en función de la severidad de las lesiones observables en: a) grado I: QA leve en que las lesiones apenas son visibles, pero son reconocibles al tacto (similar al papel de lija); b) grado II: QA moderada en que se observan fácilmente lesiones moderadamente engrosadas que son reconocibles a la vista y palpables al tacto; y c) grado III: QA severa en que las lesiones están muy engrosadas, muy queratósicas. Puesto que resulta imposible saber qué QA va a progresar hacia un CE invasivo (los datos del riesgo de progresión de una lesión de QA individual oscilan entre un 0% y un 0,53% por año), la recomendación general es que todas las manifestaciones de QA deben tratarse.

Las medidas de prevención se orientan a limitar la exposición a la radiación UV, evitando la exposición en las horas en las que los rayos del sol inciden de manera más perpendicular (entre las 12.00 h y las 17.00 h aproximadamente), utilizando ropa que cubra la piel y permaneciendo a la sombra en la medida de lo posible. Se recomienda el uso de crema fotoprotectora con un factor de protección elevado (30 o superior). Conviene evitar el uso de cabinas de bronceado, que emite radiación UVA y UVB, con una exposición que puede ser hasta tres veces superior a la que ocurre al aire libre a mediodía (Lozano, 2015).

Desde el punto de vista del tratamiento, actualmente se recomienda abordar todo el campo de cancerización, lo que implica tratar no únicamente la lesión sino también la piel de alrededor, donde pueden existir daños que predispongan al desarrollo de un CE pese a que no presenten cambios visibles. Las opciones terapéuticas frente a la QA pueden dividirse en función de la zona de acción en dos categorías: aquellos que van dirigidos frente a la lesión, que habitualmente implican procedimientos quirúrgicos, y aquellos que se dirigen frente al campo de cancerización (tratamiento de campo), que suelen consistir en la administración tópica de ciertos medicamentos (Figura 3).

Entre los tratamientos dirigidos de manera específica a la lesión, podemos destacar:

• Crioterapia: es una técnica rápida y económica consistente en la aplicación de nitrógeno líquido en dos ciclos. Tiene el inconveniente de que puede resultar dolorosa para el paciente, pudiendo aparecer tras el tratamiento la piel enrojecida y con costras e incluso ampollas; en ocasiones, la piel puede quedar más clara o hipopigmentada. A su favor juega la posibilidad de combinarla con un tratamiento de campo.
• Electrocirugía y curetaje: se diferencian en el tipo de bisturí, que en el primer caso es eléctrico. El procedimiento es doloroso y precisa anestesia. También pueden combinarse con un tratamiento de campo.
• 5-fluorouracilo al 0,5% en combinación con ácido salicílico al 10%: es un tratamiento tópico destinado a las lesiones individuales en QA de grado I o II. El tratamiento puede aplicarse de manera simultánea en hasta 10 lesiones, con una aplicación diaria durante un máximo de 12 semanas. Es habitual la irritación en la zona de aplicación.

Un problema frecuente especialmente relacionado con el uso de los tratamientos dirigidos específicamente a la lesión es la alta tasa de recidivas durante el primer año, que es el periodo más habitual de seguimiento en los estudios.

Por otra parte, los tratamientos dirigidos frente al campo de cancerización son:

• Diclofenaco al 3% en gel de ácido hialurónico al 2,5%: la utilidad de un antiinflamatorio no esteroideo como diclofenaco en QA parece estar relacionada con la reducción de la prostaglandina E2. Se administra 2 veces al día durante un máximo de 12 semanas. Puede producir eritema, descamación, picor e incluso dermatitis de contacto.
• Imiquimod tópico al 3,75% y al 5%: actúa favoreciendo la respuesta inmunitaria por inducción principalmente del interferón alfa. La crema al 3,75% se administra en dos ciclos de tratamiento de 2 semanas, separados por un ciclo de 2 semanas sin tratamiento. Al 5% se administra 3 veces por semana durante 4 semanas. Puede producir eritema, picor, costras e inflamación en la zona de aplicación.
• Terapia fotodinámica con un fotosensibilizante tópico (con ácido 5-aminolevulínico o con 5-aminolevulinato de metilo): se realiza en el ámbito hospitalario. Tras la aplicación del fotosensibilizante, las lesiones se exponen a una luz emitida a una longitud de onda específica. Los fármacos fotosensibilizantes serán captados por las células metabólicamente más activas, formando protoporfirina IX, que es fotosensible. Con la exposición a la luz se produce una reacción fototóxica que destruye esas células. Es un tratamiento doloroso.
• Cremas con 5-fluorouracilo al 5%: se administran una o dos veces al día durante un máximo de 4 semanas. Es irritante y puede producir también eritema y costras.

El principal problema asociado a los tratamientos tópicos es la baja adherencia por parte de los pacientes. Se estima que aproximadamente el 90% de los pacientes no cumple la pauta prescrita (EMA, 2021), lo cual va en detrimento de la eficacia del tratamiento. Esto se puede relacionar con los efectos adversos que producen los fármacos utilizados y con la duración del tratamiento, que en la mayor parte de los casos se alarga durante varias semanas o meses y en ocasiones implica pautas complejas de administración. En este sentido, se debe tener en cuenta que la enfermedad aparece generalmente a edades avanzadas, por lo que a estos factores se pueden unir otros que dificultan la adherencia, como la polimedicación y el deterioro de las capacidades cognitivas. Por tanto, a pesar de que, como se puede observar, existe una amplia disponibilidad de tratamientos para la QA, se puede considerar que el abordaje de la enfermedad muestra amplias posibilidades de mejora.

Acción y mecanismo

Tirbanibulina es un nuevo agente quimioterápico antimicrotúbulos de uso tópico. Actúa uniéndose de manera directa a la tubulina, disgregando los microtúbulos y provocando así la interrupción del ciclo celular y la apoptosis de las células, especialmente de aquellas con mayor capacidad proliferativa. En ensayos en líneas celulares se ha podido comprobar induce la detención del ciclo celular en fase G2/M y produce la activación de diferentes vías apoptóticas intrínsecas y extrínsecas; además, parece inducir la expresión del gen supresor de tumores p53 e interrumpir la señalización de la tirosina-cinasa Src. En base a ello, tirbanibulina ha sido autorizada para el tratamiento tópico de la queratosis actínica no hiperqueratósica y no hipertrófica (grado 1 de Olsen) de la cara o del cuero cabelludo en adultos.

La inhibición de la señalización por Src parece fundamental para explicar el efecto antiproliferativo del nuevo fármaco. Src es una tirosina-cinasa relacionada con la progresión del ciclo celular por interacción con proteínas nucleares que intervienen en el ciclo, así como con proteínas reguladoras de la apoptosis, la migración celular, la transformación y la transducción de señales mitógenas a nivel de la membrana plasmática. En líneas celulares, tirbanibulina ha probado su capacidad de inhibir el potencial de señalización de Src, impidiendo así la formación de un complejo con la cinasa de adhesión focal FAK, que interviene en la proliferación, diferenciación y supervivencia celular (Schlesinger et al., 2022). Si bien el mecanismo por el que se produce esta inhibición no está totalmente esclarecido, se ha hipotetizado que podría producirse una inhibición directa a través de una unión fármaco-Src, pero también se podría producir una inhibición indirecta ejercida mediante la disrupción del tráfico celular como consecuencia de la disgregación de los microtúbulos.

En ensayos in vitro se ha podido comprobar también que el tratamiento con tirbanibulina lleva a una hiperfosforilación de Bcl-2⁴, a la activación de las vías apoptóticas intrínseca y extrínseca iniciadas por las caspasas 8 y 9 y a la activación de la caspasa 3, fundamental en la ejecución del proceso de muerte celular. Estos mecanismos se producen de manera preferente en las células con mayor tasa de proliferación, lo que implica una mayor selectividad del fármaco por las células tumorales.

Aspectos moleculares

Tirbanibulina estructuralmente es la N-bencil-2-(5-(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)piridin-2-il)acetamida y se corresponde con la fórmula molecular C26H29N3O3. Su masa molecular es de 431’53 g/mol. La sustancia pura es un polvo cristalino blanco o blanquecino, no higroscópico, soluble en dimetilsulfóxido e insoluble en agua. Se trata de una sustancia aquiral y carente de estereocentros (Figura 4), para la cual sí se han identificado tres polimorfos, aunque en el proceso industrial de síntesis se produce la forma termodinámicamente más estable.

Según se ha indicado, la actividad de tirbanibulina se relaciona con su capacidad de inhibir a la tubulina. Esta inhibición parece conseguirse mediante la unión al sitio de la colchicina en la interfase del dímero α,β-tubulina y a través de la formación de puentes de hidrógeno entre la β-tubulina y la amida y la piridina de tirbanibulina (Wang et al., 2021).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad del nuevo fármaco han sido contrastadas adecuadamente en dos ensayos pivotales de fase III –estudios KX01-AK-003 (en adelante, 003) y KX01-AK-004 (en adelante, 004)– con un diseño idéntico: doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y controlado por placebo (vehículo sin principio activo). Cada estudio incluyó 351 participantes (702 en total) con QA en cara o cuero cabelludo, quienes fueron asignados al azar (1:1) a los dos brazos de tratamiento, administrándoseles tirbanibulina en crema al 1% o un placebo equivalente durante 5 días consecutivos y en un área corporal de 25 cm2. Constaron de dos fases: una primera de tratamiento y seguimiento, con 5 visitas médicas hasta el día 57, y una segunda fase de seguimiento de 12 meses, solo para los pacientes en remisión total tras la primera fase.

Ambos estudios, aunque independientes entre sí, tuvieron los mismos criterios de inclusión y exclusión. Los participantes debían presentar un área afectada de hasta 25 cm2 (contigua) en la que hubiera entre 4 y 8 lesiones típicas, visibles y diferenciadas de QA⁵; además, en caso de estar en edad fértil debían comprometerse a usar métodos anticonceptivos de alta eficacia antes, durante y después del estudio. Se excluyeron sujetos que usaban tratamientos concomitantes para la QA de tipo cosmético o quirúrgico, así como farmacoterapia en las 2 semanas anteriores al inicio. La mediana de edad de los pacientes incluidos fue de 70 años, el 85% fueron hombres, dos tercios presentaban lesiones faciales y un tercio, lesiones en el cuero cabelludo.

Los dos estudios también compartieron objetivo principal de eficacia, a saber, la comparación entre tratamientos en el control de la enfermedad en términos de ausencia total de lesiones en el día 57 de seguimiento. Como variables secundarias se evaluaron la seguridad (reacciones locales de la piel y efectos adversos), la tasa de respuesta parcial (disminución ≥ 75% del número de lesiones) y la tasa de recidiva a los 12 meses en los participantes en remisión completa en todas las lesiones.

Los resultados (Blauvelt et al., 2021) de la variable primaria mostraron un efecto positivo de tirbanibulina frente a placebo (Tabla 1). En el estudio 003, el 44% de los pacientes que recibieron tirbanibulina presentó una remisión total de las lesiones en el día 57, frente al 5% de los pacientes tratados con el placebo. Se observa una mayor tasa de remisión total cuando las lesiones estaban presentes en el área facial respecto a su ubicación en cuero cabelludo (50% vs. 30%). No obstante, el resultado favorable para el tratamiento con tirbanibulina fue estadísticamente significativo en todos los casos (p< 0,0001). Los resultados del estudio 004 fueron similares: una mayor tasa de remisión total en el brazo de tirbanibulina (54% vs. 13% en el grupo de placebo), con un porcentaje de respuesta también mayor en los pacientes con lesiones faciales respecto a las de cuero cabelludo (61% vs. 41%).

Adicionalmente, en el conjunto de pacientes que mostró una remisión ≥ 75% del número de lesiones (68% en el estudio 003 y 76% en el estudio 004) también fue mayor la proporción de éxito en las lesiones faciales, con aproximadamente un 80% de pacientes en el brazo de tirbanibulina frente al 20% en el brazo del placebo (p< 0,0001) en el día 57 de seguimiento. Sin embargo, entre aquellos que continuaron a la fase de seguimiento de 1 año (76 en el estudio 003 y 96 en el estudio 004), se vio una alta incidencia de recidivas (77% y 72% en los estudios 003 y 004, respectivamente), siendo estas más frecuentes en los pacientes con lesiones en el cuero cabelludo (88% y 83%, respectivamente).

Cabe destacar que se realizó un análisis agrupado de los datos de eficacia de los dos estudios pivotales, el cual también arrojó una diferencia estadísticamente significativa a favor de tirbanibulina frente al placebo (p< 0,0001), tanto en el caso de los pacientes tratados en el área facial como en los tratados en el cuero cabelludo.

Desde el punto de vista de la seguridad, la base de la evidencia disponible deriva también de los dos citados estudios, complementaria a la generada en hasta un total de 9 ensayos clínicos, en los que más de 1.300 personas –sujetos sanos y pacientes con QA– han recibido el nuevo fármaco.

Los efectos adversos más comúnmente reportados en los ensayos clínicos fueron dolor en la zona de aplicación (10% con TIRBA1% vs. 3% con placebo) y prurito en la zona de aplicación (9% vs. 6%). Estas reacciones locales se consideraron relacionadas con el tratamiento.

La mayor parte de las reacciones adversas reportadas fueron de intensidad leve o moderada. En los estudios 003 y 004 se observaron eventos adversos graves en tres pacientes tratados con TIRBA1% y en siete pacientes a los que se administró placebo hasta el día 57 de seguimiento. De ellos, solo el prurito localizado se consideró relacionado con el tratamiento y se observó en un paciente (< 1%). En cuanto a los efectos adversos de intensidad moderada, que se dieron en el 3% de los pacientes, solo se consideró un caso de evento adverso relacionado con el tratamiento (dolor en el sitio de aplicación). Todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento se resolvieron por completo y ningún paciente se vio obligado a suspender el tratamiento como consecuencia de estos.

Debido a las propias características de la enfermedad tratada y a la naturaleza del tratamiento, el cáncer de piel se consideró como un evento adverso de especial interés. Más del 40% de los pacientes de los estudios 003 y 004 tenían un historial previo de cáncer de piel, siendo los más comunes el CBC, el CCE y el melanoma.

Se reportaron 23 casos de cáncer de piel en 19 pacientes, de los cuales 22 ocurrieron fuera del área de tratamiento y ninguno se consideró relacionado con el tratamiento, siendo la frecuencia de aparición similar en el brazo de TIRBA1% y en el brazo de placebo. Dado que el periodo de seguimiento, de hasta 12 meses, es demasiado breve para evaluar de manera exhaustiva la seguridad de tirbanibulina en cuanto a su potencial carcinogénico, se puede presuponer que en la mayor parte de los casos se trataba de neoplasias preexistentes al inicio del tratamiento.

También se consideraron eventos de especial interés las reacciones locales de la piel. Las reacciones más frecuentes fueron el eritema y la descamación, especialmente en el brazo de TIRBA1% y en las primeras dos semanas de seguimiento (frecuencia máxima del 94% para el eritema y del 86% para la descamación, ambas en el día 8 de seguimiento).

En cuanto al análisis estratificado por subgrupos, la incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue similar en los mayores y en los menores de 65 años (15% vs. 17%, respectivamente, en el brazo de TIRBA1% y 10% en el brazo de placebo en ambos subgrupos). Tampoco hubo diferencias relevantes de seguridad al tener en cuenta el sexo de los participantes ni la localización del tratamiento (cara o cuero cabelludo).

Es preciso subrayar que la exposición sistémica tras el tratamiento tópico con tirbanibulina es baja, y por sus características farmacocinéticas no cabe esperar interacciones relevantes con otros medicamentos.

Aspectos innovadores

Tirbanibulina es un nuevo agente quimioterápico de uso tópico. Su eficacia antineoplásica se fundamenta en una unión directa a la tubulina que provoca una disrupción a nivel de los microtúbulos presentes en el citoplasma y, así, consigue la interrupción del ciclo celular y la apoptosis de las células, especialmente en aquellas con mayor capacidad proliferativa. En estudios in vitro se ha comprobado que el nuevo fármaco induce la detención del ciclo celular en fase G2/M y produce la activación de diferentes vías apoptóticas intrínsecas y extrínsecas; además, parece inducir la expresión del gen supresor de tumores p53 e interrumpir la señalización de la tirosina-cinasa Src. En base a estas acciones, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento tópico de la queratosis actínica no hiperqueratósica y no hipertrófica (grado 1 de Olsen) de la cara o del cuero cabelludo en adultos.

Su aprobación se fundamentó en los similares resultados clínicos de dos estudios pivotales de fase 3, de diseño adecuado (y casi idénticos). En ellos, el tratamiento con una crema de tirbanibulina al 1% durante 5 días se mostró significativamente superior en eficacia a un placebo en pacientes con QA en cara o cuero cabelludo y un área corporal de 25 cm2 (N= 702). De acuerdo a los resultados del análisis agrupados de los dos estudios pivotales, la proporción de pacientes que alcanzó la remisión total de las lesiones al día 57 fue del 49% (vs. 9% con placebo), siendo más frecuente esa respuesta entre quienes presentaban lesiones faciales (56%) que en aquellos que presentaban lesiones en el cuero cabelludo (36%). Todos estos resultados alcanzaron significación estadística (p< 0,0001). Con el nuevo tratamiento una proporción importante de pacientes logró tasas de remisión de ≥ 75% del número de lesiones (72%), verificándose también en su conjunto una mejoría mayoritaria de las lesiones faciales (80% de pacientes con mejoría en el brazo de tirbanibulina frente al 20% en el brazo del placebo). Sin embargo, entre los que continuaron a la fase de seguimiento, se observó que la proporción de recurrencia o aparición de lesiones nuevas dentro del área de aplicación tras un año era del 73% (AEMPS, 2023). Por otra parte, el perfil toxicológico de tirbanibulina por vía tópica parece benigno, siendo un tratamiento bien tolerado. Los eventos adversos más frecuentes durante el tratamiento durante los ensayos pivotales fueron en general de carácter leve o moderado y no requirieron la discontinuación del tratamiento en ningún caso. Por su frecuencia, destacan entre las reacciones adversas ciertas reacciones locales en la piel, como la descamación y el prurito, con una alta incidencia (> 90% y > 80%, respectivamente). Se debe mencionar que, si bien el periodo de seguimiento no permite establecer una relación causa-efecto entre el tratamiento con tirbanibulina y la progresión de las lesiones de QA a determinados carcinomas no-melanoma, durante los ensayos clínicos se reportaron 23 casos de cáncer de piel, aunque solo uno de ellos se desarrolló en el área de tratamiento. Se comprende, pues, que por las propias características fisiopatológicas de la QA se requieren datos adicionales de seguridad a más largo plazo⁶ del tratamiento antineoplásico con tirbanibulina.

Entre las principales limitaciones de la evidencia disponible sobresale la exclusión en los estudios pivotales de pacientes con QA de grado II-III en la escala de Olsen, que serían los de mayor riesgo oncológico, no pudiéndose concluir sobre el beneficio-riesgo de tirbanibulina en esta población. Tampoco hay datos comparativos directos frente a un fármaco activo. No obstante, una revisión sistemática (comparación indirecta de robustez limitada) en la que se compararon los resultados disponibles para los tratamientos habitualmente utilizados en el abordaje de la QA (Heppt et al., 2022) sugirió que la eficacia de tirbanibulina parece similar a la de otros tratamientos considerados eficaces en la remisión de las lesiones, también usados por vía tópica, como imiquimod al 5% o al 3,75%, 5-FU al 5% o la terapia fotodinámica, y superior al tratamiento con diclofenaco al 3%. En cambio, se observa en el tratamiento con tirbanibulina al 1% un mejor perfil de seguridad que con el resto de tratamiento, con eventos adversos en general leves y con una frecuencia muy baja de eventos adversos graves. Las reacciones locales graves de la piel fueron un evento adverso menos frecuente en los estudios de tirbanibulina que con otros tratamientos de uso habitual, como imiquimod tópico y 5-FU al 5%. Esto, unido a la brevedad del tratamiento (5 días) puede ser considerado como una de las principales ventajas de tirbanibulina frente a los tratamientos de campo actualmente disponibles en QA, que suelen asociarse a problemas en términos de adherencia.

En definitiva, tirbanibulina se incorpora al arsenal terapéutico frente a la QA introduciendo algunos aspectos novedosos, pero también con ciertas limitaciones. Por un lado, a pesar de que el mecanismo de acción –inhibición de los microtúbulos– no supone una innovación disruptiva, pues ya se dispone de fármacos antimicrotúbulos con potencial en otras indicaciones oncológicas, sí que incorpora un perfil farmacodinámico distinto al resto de tratamientos de campo usados actualmente en QA. Sin poder concluir sobre su superior o inferior eficacia respecto a otras alternativas tópicas, y a pesar de que su corta pauta posológica y su buena tolerabilidad, la incertidumbre sobre su potencial carcinogénico a largo placo, la alta tasa de recaídas y el hecho de que no se haya evaluado el perfil beneficio-riesgo de un posible re-tratamiento o en pacientes con enfermedad más grave determinan que no pueda ser considerado una cura y todo apunta a que no supondrá por ahora un cambio sustancial en la terapéutica de la QA⁷.

Valoración

Resumen

Trastuzumab deruxtecán (T-DX) y sacituzumab govitecán son dos nuevos fármacos inmunoconjugados con indicación en el tratamiento del cáncer de mama. El primero de ellos combina un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado dirigido de forma específica frente a HER2 con un inhibidor de la topoisomerasa I y ha sido aprobado con indicación en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2-positivo no resecable o metastásico que han recibido una o más pautas previas dirigidas a HER2. Su eficacia se ha examinado en un estudio de fase 2 abierto y sin comparador activo, en el que tras una mediana de seguimiento de 20,5 meses se obtuvo una tasa de respuesta objetiva del 61,4% (objetivo principal), así como una supervivencia libre de progresión (SLP) de 19,4 meses y una supervivencia global (SG) de 24,6 meses (objetivos secundarios). En un estudio comparado con trastuzumab emtansina, T-DX obtuvo un mejor resultado de supervivencia libre de progresión a los 12 meses (75,8% vs. 34,1%; HR: 0,28; p < 0,001). El perfil de seguridad observado en el ensayo pivotal fue el esperable en base a los datos de seguridad tanto de trastuzumab como de un inhibidor de la topoisomerasa I como deruxtecán. Así, los eventos adversos más frecuentes fueron de tipo gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea) y hematológico (anemia, neutropenia).

La incorporación de trastuzumab deruxtecán al tratamiento del cáncer de mama HER2+ no implica una innovación en cuanto al mecanismo de acción, pero los datos disponibles de eficacia son esperanzadores y parece aportar una mejora en la supervivencia de los pacientes con cáncer de mama HER2+ no resecable o metastásico en un contexto de ausencia de un estándar de tratamiento.

Por su parte, sacituzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a Trop-2. La unión de sacituzumab a Trop-2 permite la internalización del conjugado y la posterior hidrólisis lisosomal de govitecán o SN-38, que actúa como inhibidor de la topoisomerasa I. El fármaco ha sido aprobado y se encuentra indicado en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo irresecable o metastásico (CMTNm) que hayan recibido dos o más tratamientos sistémicos previos, incluido al menos uno de ellos para la enfermedad avanzada. La eficacia de sacituzumab govitecán (S-Gov) ha sido evaluada con comparador activo (TEM) en un ensayo abierto de fase 3, en el que se observó una SLP (objetivo principal) de 5,6 meses frente a 1,7 meses en el brazo de control (HR: 0,409; p < 0,0001). En cuanto al objetivo secundario de SG, los datos en la población por intención de tratar fueron también favorables para el tratamiento con S-Gov (11,8 meses vs. 6,9 meses; HR: 0,508; p < 0,0001). Los eventos adversos más frecuentes fueron de tipo gastrointestinal y hematológico, destacando la neutropenia, que llegó a relacionar con eventos de grado 5.

El mecanismo de acción de S-Gov es hasta cierto punto innovador pues sacituzumab es el primer anticuerpo monoclonal aprobado específicamente dirigido frente a la proteína Trop-2. La mejora de los datos de SG en pacientes con enfermedad diseminada, incluso a nivel cerebral, ha motivado la autorización de S-Gov en un perfil de paciente para el que actualmente no existe un estándar de tratamiento y en el que la supervivencia es muy limitada.

Aspectos fisiopatológicos

El cáncer de mama es una neoplasia que se produce en el tejido mamario, y se desarrolla en el 99% de los casos en mujeres. Dependiendo de la zona específica en la que se produce el crecimiento celular descontrolado podemos distinguir entre el carcinoma ductal, más frecuente, que se genera en los conductos –ductos o dúctulos– que llevan la leche desde la mama hasta el pezón, y el carcinoma lobulillar, que comienza en los lobulillos que producen la leche materna (Figura 1). En cualquier caso, el cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, compuesta por distintos subtipos moleculares con comportamientos diferentes.

En el momento del diagnóstico es posible que no existan síntomas, especialmente si el descubrimiento se produce en una mamografía de control. No obstante, es posible que la paciente pueda notar la presencia de un nódulo en la mama, dolor en la palpación, cambios en el tamaño de alguna de las mamas, alteraciones en la piel de la mama, cambios en el pezón (retracción, secreción) o aparición de un nódulo en la axila.

En líneas generales, se trata del cáncer más común en mujeres (también si se consideran ambos sexos, incluso por encima del cáncer de pulmón) y se estima que aproximadamente 1 de cada 8 mujeres lo padecerá en algún momento de su vida. Según se ha sugerido, representa casi un 20% de todos los casos de cáncer y continúa siendo la primera causa de muerte por cáncer en el sexo femenino a nivel global. De acuerdo a los datos de Eurostat (2018), la tasa estandarizada de mortalidad en España por esta causa fue de 23,4/100.000 habitantes, la más baja de la UE, si bien también es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, y la quinta si se consideran ambos sexos (SEOM, 2023). Además, la incidencia en nuestro país va en aumento, probablemente debido al incremento de la esperanza de vida y al alto grado de concienciación en la población sobre la importancia de la detección precoz, que se acompaña de programas de cribado con mamografía. El éxito de estos programas ha situado a España entre los países de la UE en los que más mamografías se realizan a mujeres de entre 50-69 años (Eurostat, 2018).

Los principales factores de riesgo para el desarrollo del cáncer de mama son la edad avanzada¹, la raza (es más frecuente en las mujeres de raza blanca), el consumo de alcohol, una menarquia temprana, una menopausia tardía, haber padecido previamente un cáncer de mama, la ausencia de embarazo (nuliparidad) o un primer embarazo tardío, la terapia hormonal sustitutiva prolongada y una historial familiar de cáncer de mama. Respecto a este último factor, a pesar de que en aproximadamente la mitad de los casos no se puede asociar la aparición de la enfermedad con una mutación o disfunción génica concreta, sí se conoce la relación del cáncer de mama con una actividad aberrante en determinados genes, principalmente BRCA-1 (breast cancer-1), BRCA-2 (breast cancer-2), CHEK2 y TP53.

Grosso modo, el tratamiento del cáncer de mama dependerá en buena medida del estadio en que se encuentre el cáncer en el momento de diagnóstico. Si hablamos de un carcinoma ductal in situ (estadio 0), la cirugía puede ser suficiente y, en caso de que exista sobreexpresión de receptores hormonales (en adelante, RH), se puede realizar terapia hormonal adyuvante. En los estadios I-III se encuentra un tumor de mayor tamaño y ya es posible encontrar cierta diseminación a ganglios linfáticos (mayor cuanto más avanzado es el estadio). En estos casos, además de la cirugía se debe realizar un tratamiento con radioterapia o quimioterapia, que incluirá también una terapia adyuvante o neoadyuvante frente al receptor HER2 cuando éste se encuentre sobreexpresado (HER2+). La terapia neoadyuvante puede ayudar a reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía. Cuando ya existen metástasis (estadio IV) el tratamiento puede ser similar al anterior, pero complementado con tratamientos específicos dirigidos a aliviar los síntomas de las zonas donde se ha producido la metástasis. El tratamiento en estadio IV está dirigido a contener el crecimiento del tumor durante el mayor tiempo posible y mejorar la calidad de vida de la paciente, sin fines curativos actualmente.

Según se ha sugerido, la presencia de receptores hormonales en las células tumorales es un elemento a considerar en el diagnóstico, en el tratamiento e incluso en el pronóstico del cáncer de mama. Los principales receptores hormonales de interés a este respecto son los de estrógenos y los de progesterona. Alrededor de tres cuartas partes de los carcinomas mamarios diagnosticados son positivos a receptores estrogénicos (RE+): tal hecho permitió abrir la vía terapéutica consistente en el uso de fármacos bloqueadores de los receptores de estrógenos, como tamoxifeno o fulvestrant, o la basada en la inhibición de la producción de estrógenos (inhibidores de la aromatasa), mediante fármacos como anastrozol, letrozol o exemestano. Los carcinomas RE+ tienen por lo general un mejor pronóstico que aquellos en los que no hay sobreexpresión de receptores hormonales estrogénicos (RE-), precisamente por esa posibilidad de la farmacoterapia dirigida.

En los casos de tumores RE- localizados o localmente avanzados, el tratamiento farmacológico se basa en el empleo de agentes quimioterapéuticos citotóxicos (Tabla 1). Se pueden destacar por su uso en cáncer de mama los siguientes:

• Antraciclinas como la doxorubicina y la epirubicina, que actúan como intercalantes, constituyen tratamientos de primera línea en el cáncer de mama, en monoterapia o combinadas con otros agentes como ciclofosfamida o 5-fluorouracilo. Hoy en día existen presentaciones de antraciclinas liposomales o pegiladas, lo cual ha permitido reducir su toxicidad cardiaca y mejorar el perfil general de efectos adversos.
• Los taxanos, que actúan como antimitóticos por interferencia con los microtúbulos citoplasmáticos, son también de interés terapéutico en este tipo de neoplasias. Paclitaxel y docetaxel son fármacos muy activos en el cáncer de mama, con tasas de respuesta en monoterapia del 35-45% y del 35-60%, respectivamente.
• La capecitabina se metaboliza a 5-fluorouracilo, un inhibidor de la timidilato sintasa esencial para la síntesis de timidina, lo que interfiere en la síntesis de novo del ADN. Ha probado su capacidad para inducir una tasa de respuesta del 20% al 40% en monoterapia. Su combinación con docetaxel aumenta la eficacia.

Con independencia de si hay o no una presencia relevante de receptores hormonales en las células tumorales, el pronóstico del cáncer de mama está fuertemente condicionado por la presencia o ausencia en la superficie de la célula tumoral del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), también denominado homólogo 2 del oncogén viral de la leucemia paneritroblástica (ErbB-2). Por ejemplo, los tumores de mama positivos para el receptor de hormonas (RH+) y negativos para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2-), que dependen de los estrógenos para su supervivencia y crecimiento², tienen mejor pronóstico en estadios avanzados que el conjunto de cánceres de mama metastásicos, siendo la mediana de supervivencia global (en adelante, SG) en este subgrupo de entre 2,5-4 años; en la actualidad, aproximadamente un tercio de las pacientes con cáncer de mama metastásico RH+/HER2- están vivas más allá de los 5 años.

El HER2 es un tipo de receptor transmembrana que pertenece a la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) y está también relacionado con la proliferación y la diferenciación celular, con un papel relevante en el desarrollo del tejido mamario. A pesar de que no se conocen ligandos de alta afinidad que se unan a los dominios extracelulares del receptor, sí se ha descrito su activación por unión a otros receptores de la misma familia (dimerización), lo que conduce a que se produzca la fosforilación de los dominios intracelulares a través de una tirosina cinasa (en adelante, TK) intrínseca. Esto deriva en la activación de diversas cascadas de señalización mediante segundos mensajeros, entre las que destacan las vías de las MAP cinasas y PI3 cinasas, responsables en buena medida de la función de proliferación y diferenciación celular.

Sin embargo, la sobreexpresión del receptor HER2 en el cáncer de mama exacerba las funciones mencionadas, favoreciendo una elevada resistencia a la apoptosis en la célula tumoral, la proliferación y el desarrollo de metástasis. Esta sobreexpresión se produce en un 20-30% de los carcinomas mamarios diagnosticados y se asocia a un peor pronóstico por aumento de la agresividad tumoral y la frecuencia de recidivas y se asocia también a una menor supervivencia. La importancia terapéutica de este descubrimiento fue notable, dado que permitió inaugurar una nueva vía de tratamientos farmacológicos diseñados específicamente para contrarrestar la actividad de HER2. Esto se ha conseguido hasta la fecha principalmente mediante cinco fármacos con mecanismos de acción distintos y, en ocasiones, complementarios, que se describen a continuación.

• Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente a la porción extracelular del receptor HER2. Con su unión provoca la inhibición del receptor y su destrucción por mecanismos inmunológicos a través de una respuesta citotóxica mediada por células. Está aprobado para uso en monoterapia o en combinación bien con quimioterapia o bien con un inhibidor de la aromatasa para tratamiento del cáncer de mama metastásico o precoz HER2+. La introducción de trastuzumab supuso un aumento de la supervivencia libre de enfermedad (en adelante, SLE) y una reducción de las recaídas. El ensayo pivotal conducente a su autorización probó que la combinación con epirubicina-ciclofosfamida y paclitaxel aumentaba la tasa de respuesta respecto al solo uso de los agentes quimioterápicos (50% vs. 32%), prolongaba su duración en 3 meses (desde 6,1 a 9,1 meses), mejoró la mediana de SG (17,9 vs. 24,8 meses) y redujo la probabilidad de muerte en un 20%. En un estudio de seguimiento durante 11 años en el que se incluyó a 5.102 pacientes (Cameron et al., 2017), el tratamiento con trastuzumab durante un año aumentó significativamente la SG en comparación con el grupo control (HR: 0,74; IC95%: 0,64-0,86).
• Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal que impide la dimerización de HER2 por unión a su subdominio de dimerización II, inhibiendo así el inicio de la señalización intracelular desencadenado por la autofosforilación. Solo se encuentra aprobado en España en combinación con trastuzumab, pues la asociación ejerce una eficacia sinérgica y no se ha observado un incremento inaceptable de la toxicidad. De los dímeros que forma HER2, el heterodímero HER2-HER3 es el que con mayor potencia contribuye a activar la proliferación tumoral, por lo que su bloqueo por pertuzumab dificulta la aparición de resistencias al tratamiento con trastuzumab y mejora su eficacia. Se usa fundamentalmente para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama precoz y alto riesgo de recaída.
• Trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-fármaco que contiene trastuzumab unido mediante un enlace covalente al inhibidor de microtúbulos DM1. Esta combinación aumenta la selectividad por las células que sobreexpresan HER2: al producirse la unión al receptor, mediada por trastuzumab, el conjugado es internalizado por la célula y degradado en los lisosomas, lo que produce la liberación de los catabolitos citotóxicos de DM1, que inhiben la tubulina. Tiene indicación como tratamiento único del cáncer de mama precoz o metastásico HER2+ en pacientes que previamente han recibido un taxano y otra terapia dirigida frente a HER2. Los principales efectos adversos descritos, como náuseas, hemorragia o dolor de cabeza, usualmente presentan un carácter leve, si bien se han documentado reacciones adversas de grado 3 y 4, como trombocitopenia, aumento de transaminasas, anemia o hipopotasemia.
• Lapatinib es un inhibidor de los dominios intracelulares de los receptores ErbB-1 (EGFR o HER1) y ErbB-2 (HER2). Actualmente, se encuentra aprobado para el tratamiento del cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 en combinación con capecitabina o con trastuzumab en pacientes que han mostrado respuesta previa al tratamiento con trastuzumab. Sin embargo, tras una mediana de 6,9 años de seguimiento de las pacientes incluidas en el ensayo pivotal, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a SG entre el tratamiento combinado de lapatinib con trastuzumab y trastuzumab en monoterapia (Moreno-Aspitia et al., 2021). También está indicado en combinación con un inhibidor de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas en las que se desaconseja la quimioterapia. Su uso puede provocar reacciones adversas graves (grado 3 o 4) como arritmias, neumonitis o diarrea intensa, que pueden requerir la interrupción temporal del tratamiento, la reducción de la dosis o incluso la suspensión definitiva.
• Neratinib: de reciente introducción en España (2022), es un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa del receptor HER2 (también de HER1 y HER4 y sus heterodímeros con HER3) estructuralmente relacionado con lapatinib. A través de un enlace de alta afinidad al sitio de unión del ATP, bloquea la cascada de señalización intracelular que se desencadena como resultado de la activación por dimerización de HER2. Así, detiene la proliferación de la neoplasia activada por la sobreexpresión de este receptor. En España, está aprobado como tratamiento adyuvante extendido de cáncer de mama en estadio inicial positivo para RH y con sobreexpresión/amplificación de HER2, solo en pacientes que hayan finalizado el tratamiento de trastuzumab hace menos de un año.
• Tucatinib: presenta un mecanismo de acción similar a lapatinib y neratinib. Está autorizado en la Unión Europea tras la evaluación por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (en adelante, EMA, European Medicines Agency) con indicación, en combinación con capecitabina y trastuzumab, en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo, localmente avanzado o metastásico, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento anti HER2. En España no se encuentra comercializado.

Otras líneas terapéuticas –a veces complementarias– usadas en tumores HER2+ se orientan a frenar la vasculogénesis y la angiogénesis en el contexto metastásico, como es el caso del anticuerpo monoclonal bevacizumab. La diana de este anticuerpo monoclonal es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), cuya neutralización frena el crecimiento tumoral al impedir la formación de nuevos vasos sanguíneos.

A pesar de que, como se puede apreciar, el arsenal terapéutico frente al cáncer de mama HER2+ se ha ampliado notablemente en los últimos años, especialmente con la incorporación de trastuzumab, todavía encontramos una laguna terapéutica en pacientes que sufren recidivas tras un tratamiento previo dirigido a HER2. Estas recidivas suelen cursar con metástasis a distancia, frecuentemente en el SNC, y tienen mal pronóstico. Por este motivo, cobra interés disponer de nuevos tratamientos que amplíen las líneas de ataque al receptor HER2.

Por otra parte, se describen casos en los que, sin embargo, no se produce ni sobreexpresión de HER2 ni de RH (estrogénicos o progestagénicos). Es lo que ocurre en el denominado cáncer de mama triple negativo (CMTN), en el que la ausencia de expresión de estos receptores en las células tumorales dificulta la instauración de una terapia dirigida específicamente frente a estas. El CMTN es más frecuente en mujeres jóvenes y premenopáusicas y, debido a la mayor dificultad de tratamiento y a una alta capacidad invasiva y metastásica, el pronóstico es peor que el de otros tipos de cáncer de mama y la supervivencia a 5 años es del 77%, frente a un 90% para el conjunto de las neoplasias de mama. Otro factor que introduce complejidad en la terapia del CMTN es la existencia de distintos subtipos que difieren en las mutaciones producidas y en el pronóstico (Tabla 2); de hecho, dentro de cada subtipo se han podido diferenciar mutaciones que no siempre están presentes y que pueden modificar la respuesta al tratamiento y también conllevan una gran dificultad a la hora de proponer una clasificación³.

Se asume que, en el CMTN, por definición, no existe sobreexpresión de receptores estrogénicos, en referencia al receptor ER-α66, que es el marcador utilizado para establecer el diagnóstico de cáncer de mama ER+ o ER-. Sin embargo, curiosamente, en algunos casos de CMTN se produce sobreexpresión del receptor estrogénico ER-α36, que presenta efectos mitogénicos y no responde a la terapia habitual antiestrogénica (por ejemplo, con tamoxifeno). De hecho, se ha hipotetizado que la sobreexpresión de ER-α36 se puede relacionar con un aumento de la resistencia a la terapia antiestrogénica en neoplasias ER+ (Wang et al., 2015).

Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, cuya función permite reparar el ADN mediante recombinación homóloga cuando está dañado o inducir la apoptosis celular en caso de que la reparación no sea posible, son relativamente frecuentes en el CMTN, estimándose que están presentes en aproximadamente 1 de cada 5 pacientes (Yin et al., 2020),. Por este motivo, se ha propuesto que los inhibidores de la enzima poli ADP ribosa polimerasa (PARP), que inducen daños en el ADN que se acumulan en células con mutaciones en BRCA1/2 y acaban conduciendo a la muerte celular, podrían ser un tratamiento de especial utilidad en estos casos. Sin embargo, los inhibidores de PARP no han mostrado una mejora significativa en pacientes con CMTN en comparación con el tratamiento estándar. Por ejemplo, en el ensayo OlympiAD, la SG de las pacientes tratadas con olaparib, el único inhibidor de PARP aprobado en España con indicación en cáncer de mama, fue de 19,3 meses frente a 17,1 meses (HR: 0,90; p= 0,513) en las pacientes que recibieron el tratamiento quimioterápico estándar (Barchiesi et al., 2021).

Por todo lo anterior, el CMTN metastásico actualmente se considera incurable. La ausencia de receptores hormonales o de sobreexpresión de HER2 que puedan servir de diana para dirigir el tratamiento farmacológico convierte a la quimioterapia basada en taxanos, antraciclinas o compuestos de platino en la terapia estándar en este contexto a pesar de que su eficacia es limitada, especialmente frente a las metástasis.

Recientemente se ha aprobado la combinación de atezolizumab con nab-paclitaxel en CMTN localmente avanzado irresecable o metastásico con elevada expresión del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) sin tratamiento previo frente a la metástasis. Se estima que entre un 20-60% de este tipo de neoplasias expresan PD-L1 (Mittendorf et al., 2014). Esta combinación ha mostrado una mejora significativa en las principales variables de eficacia, esto es, la SG (HR: 0,67) y la supervivencia libre de progresión (HR: 0,62) en comparación con nab-paclitaxel en monoterapia un estudio de fase 3 en pacientes con positividad para PD-L1 (Schmid et al., 2020); sin embargo, un segundo estudio de fase 3 no pudo verificar la eficacia de esta combinación (Miles et al., 2021).

Pembrolizumab es otro anticuerpo dirigido frente a PD-L1 que, en combinación con quimioterapia, ha obtenido buenos resultados de eficacia frente a quimioterapia sola en pacientes con CMTN, con incrementos de 4 meses en la mediana de SLP en su estudio pivotal (HR: 0,65; p= 0,0012) y de 7 meses en la mediana de SG (Cortes et al., 2020).

En todo caso, se acepta que hay una importante laguna terapéutica en el abordaje del CMTN. Probablemente debido a la heterogeneidad de los distintos subtipos de CMTN resulta complejo encontrar un tratamiento dirigido de manera tan específica como ocurre en las neoplasias mamarias ER+ o HER2+, pero aun así se requiere de nuevos tratamientos que permitan aumentar la calidad y la esperanza de vida en las pacientes con progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento quimioterápico.

Acción y mecanismo

Trastuzumab deruxtecán y sacituzumab govitecán son dos fármacos inmunoconjugados (conjugados anticuerpo-fármaco) en los que un anticuerpo monoclonal se encuentra unido mediante un enlazador peptídico a un inhibidor de la topoisomerasa I: deruxtecán y govitecán, respectivamente.

Trastuzumab es un anticuerpo humanizado dirigido de forma específica frente a HER2, receptor que se expresa en la superficie de las células de muchos tumores mamarios. Esta unión permite la internalización del conjugado y la posterior escisión de deruxtecán tras la digestión lisosomal del enlazador. La liberación permite que esa fracción citotóxica ejerza su acción mediante la inhibición de la topoisomerasa I, que resulta en la detención de la replicación y la transcripción del ADN, conduciendo así a la muerte celular. Deruxtecán presenta una alta permeabilidad que facilita su diseminación en la zona tumoral a otras células cercanas (bystander effect). En base a estos efectos, la EMA ha autorizado la comercialización del medicamento con indicación en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2-positivo no resecable o metastásico que han recibido una o más pautas previas dirigidas a HER2.

Es preciso subrayar que la molécula de anticuerpo presente en este nuevo fármaco conjugado mantiene la misma secuencia aminoacídica que trastuzumab, previamente aprobado en cáncer de mama HER2+. In vitro se ha podido demostrar tanto la elevada afinidad del conjugado por células que sobreexpresan el receptor HER2 como una combinación de mecanismos de inhibición tumoral como consecuencia de la actividad tanto del anticuerpo como del inhibidor de la topoisomerasa I. Estos mecanismos incluyen la inducción de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y el daño celular como consecuencia de la producción de roturas de hebra simple y de doble hebra en el ADN, que conducen a la apoptosis y a la muerte celular (EMA, 2021).

Por su parte, sacituzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a Trop-2, una proteína de superficie presente en células epiteliales sanas cuya función es la transducción de señales mediadas por el calcio y que actúa como factor de crecimiento en células tumorales. La unión de sacituzumab a Trop-2 permite la internalización del conjugado y la posterior hidrólisis lisosomal de govitecán, con un mecanismo citotóxico basado en la inhibición de la topoisomerasa I (como el de deruxtecán), si bien en este caso el enlazador también puede ser hidrolizado a nivel extracelular. El carácter permeable de govitecán le permite difundirse hacia otras células presentes en el microambiente tumoral y actuar sobre células que no expresan Trop-2. En base a este mecanismo, el medicamento ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo irresecable o metastásico (CMTNm) que hayan recibido dos o más tratamientos sistémicos previos, incluido al menos uno de ellos para la enfermedad avanzada.

En estudios de afinidad preclínicos se ha demostrado que sacituzumab govitecán se une con alta afinidad a la proteína Trop-2 expresada en células tumorales. Pese a que la fracción anticuerpo sacituzumab puede unirse en su forma no conjugada con similar afinidad a las células que expresan Trop-2, esta unión no resulta citotóxica para la célula en ausencia del inhibidor de la topoisomerasa I. Por tanto, se asume que el mecanismo por el que el inmunoconjugado presenta actividad antineoplásica es la inducción de roturas de doble cadena en el ADN como consecuencia de la inhibición de la topoisomerasa I por govitecán, también llamado SN-38, que es el metabolito activo de irinotecán (otro antineoplásico inhibidor de la topoisomerasa I usado en carcinoma colorrectal y de páncreas).

Aspectos moleculares

Trastuzumab deruxtecán resulta de la unión covalente de una molécula del anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado trastuzumab a aproximadamente ocho moléculas de deruxtecán mediante un enlazador tetrapeptídico. El enlace entre el tetrapéptido y deruxtecán está diseñado de forma que sea estable en plasma con el objetivo de evitar la hidrólisis extracelular y reducir así la exposición sistémica al fármaco. El peso molecular total del fármaco es de aproximadamente 145 kDa, estando la molécula de anticuerpo compuesta por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, que se componen a su vez de 450 y 214 aminoácidos, respectivamente.

Sacituzumab govitecán, por su parte, es un inmunoconjugado del anticuerpo monoclonal IgG1κ humanizado sacituzumab unido mediante un enlazador hidrolizable de tipo tioéter a govitecán o SN-38. Dada la naturaleza hidrolizable del enlace tioéter, cabe esperar la liberación de govitecán tanto a nivel intracelular como a nivel extracelular en el microambiente tumoral. El fármaco inmunoconjugado presenta una ratio molar fármaco:anticuerpo de entre 7 y 8 moléculas de molécula citotóxica por cada una de anticuerpo, con un peso molecular total de aproximadamente 160 kDa.

Eficacia y seguridad clínicas

Trastuzumab deruxtecán

La eficacia y la seguridad de trastuzumab deruxtecán (en adelante, T-DX) por vía intravenosa se han examinado en un ensayo clínico pivotal de fase 2 (estudio DESTINY-Breast 01), multicéntrico, abierto, sin comparador activo y con un diseño en dos fases. En la primera fase se estudió la farmacocinética del medicamento y la dosis óptima en tres brazos aleatorizados que totalizaron 65 pacientes, seleccionándose la dosis de 5,4 mg/kg cada 3 semanas; la segunda parte del estudio fue no aleatorizada, con un único brazo en el que se incluyó a 134 participantes.

En general, las pacientes incluidas en el estudio debían presentar un buen estado de salud global (ECOG 0 o 1) y haber recibido tratamiento previo con trastuzumab emtansina (T-DM1), discontinuado por ser refractarias o resistentes al mismo. Se excluyeron, en cambio, las que presentaban historial de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa, metástasis cerebrales no tratadas o antecedentes de enfermedad cardiaca (por ejemplo, infarto de miocardio). A lo largo del estudio, un total de 184 pacientes recibió la dosis elegida; todas fueron mujeres, tenían una edad media de 56 años (24% > 65 años, solo 5% > 75 años), la mayoría de ellas caucásicas (55%) o asiáticas (38%). Cabe destacar que una amplia mayoría (93,5%) presentaba metástasis al inicio del estudio, siendo el pulmón la localización más frecuente. Entre las características basales de las pacientes, destaca el hecho de haber recibido una mediana de 5 líneas de tratamiento previo para la enfermedad metastásica.

El objetivo principal de eficacia fue determinar la tasa de respuestas objetivas (TRO) en ese grupo de pacientes con cáncer de mama HER2+ no resecable o metastásico resistentes o refractarias a T-DM1, mientras que la evaluación de la duración de la respuesta (DR), de la supervivencia libre de progresión (SLP) y de la supervivencia global (SG) fueron objetivos secundarios. Los resultados divulgados del estudio pivotal (Modi et al., 2020) revelan que, tras una mediana de seguimiento de 11,1 meses, se obtuvo una TRO del 60,9% (IC95% 53-68%), con una DR mediana de 14,8 meses (IC95% 13,8-16,9 meses) y una SLP de 16,4 meses. Los datos actualizados tras una mediana de seguimiento de 20,5 meses confirman una TRO similar (61,4%), pero apuntan a una mediana de DR mayor (20,8 meses), que se tradujo en una mediana de SLP de 19,4 meses y una SG de 24,6 meses.

El análisis de los datos por subgrupos muestra consistencia respecto al objetivo principal: no se encontraron diferencias significativas de eficacia en función de la edad, raza o lugar de origen, ni tampoco en pacientes con tumores RH- pretratados con pertuzumab para el tratamiento del cáncer metastásico (en ese subgrupo la TRO también fue superior al 60%). Algo similar se verificó para la variable secundaria DR, que alcanzó tiempos parecidos con independencia de la expresión del receptor hormonal (positivo o negativo) o de si habían recibido o no tratamiento previo con pertuzumab.

Con el objetivo de contextualizar los datos en ausencia de un brazo de control, se compararon los datos con los provenientes de una cohorte de 115 pacientes (de la base de datos Unicancer) y los recogidos de la literatura científica sobre pacientes tratadas con otros tratamientos dirigidos a HER2 (mayoritariamente trastuzumab o lapatinib, o ambos). Los resultados de este análisis exploratorio revelan que en la cohorte seleccionada la TRO (12,2%) fue muy inferior a la del ensayo pivotal con T-DX, si bien no se estableció una comparación entre las características basales de las pacientes; los datos de la literatura muestran una TRO del 25,5%, con una SLP mediana de 5,8 meses.

De forma interesante, más recientemente se han publicado los datos de otro ensayo clínico de fase 3 (DESTINY-Breast 03), con diseño abierto, aleatorizado y multicéntrico, que comparó la eficacia y seguridad de T-DX y T-DM1 en pacientes con cáncer de mama HER2+ metastásico pretratadas con trastuzumab y un taxano (N= 524). Las participantes en este estudio no habían recibido tratamiento previo con T-DM1 y habían sido pretratadas en menor grado que las participantes del estudio DESTINY-Breast 01. Los reveladores resultados (Cortés et al., 2022) muestran una mejora de la SLP a los 12 meses con el tratamiento con T-DX estadísticamente significativa en comparación con T-DM1 (75,8% vs. 34,1%; HR: 0,28; p< 0,001). Durante este periodo de seguimiento, la tasa de supervivencia global fue del 94,1% para los pacientes tratados con T-DX y del 85,9% para los tratados con T-DM1 (HR: 0,55), reduciendo en un 45% el riesgo de muerte.

La seguridad de T-DX se caracterizó fundamentalmente en base a los datos derivados del estudio pivotal y otro de aumento de dosis, en los que más hasta 542 pacientes recibieron al menos una dosis del fármaco, casi la mitad (43%) con la pauta posológica aprobada. La práctica totalidad de las pacientes reportó algún evento adverso relacionado con el tratamiento, destacando por su frecuencia las alteraciones gastrointestinales –náuseas (80%), vómitos (49%) y estreñimiento (39%)–, la fatiga y los trastornos hematológicos –anemia (34%) y neutropenia (33%)–. Entre los considerados más graves (grado 3 o 4), la neutropenia (19%) y la anemia (9%) fueron también los más frecuentes.

Se debe subrayar que la tasa de discontinuación por eventos adversos alcanzó el 16%, siendo la causa principal la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis, considerada evento adverso de especial interés y el mayor riesgo específico asociado al tratamiento. En el ensayo pivotal la mediana de tiempo hasta el primer episodio de EPI/neumonitis fue de 5,5 meses; más del 18% de las pacientes notificó algún evento de EPI, de las cuales en hasta el 4% fueron graves y 5 pacientes fallecieron por su causa. Respecto al resto de eventos de especial interés, fueron escasos las notificaciones de insuficiencia cardiaca asociada a reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, de prolongación del intervalo QT (solo 1 evento de grado 3 sintomático) o de reacciones relacionadas con la infusión (2,6%).

En cuanto al análisis comparativo de la seguridad de T-DX frente a T-DM1 en el estudio DESTINY-Breast 03, aunque la proporción de eventos adversos fue similar con ambos tratamientos (> 95%), con T-DM1 se observó una menor frecuencia de determinados eventos de tipo hematológico –neutropenia (3% vs. 16%) o anemia (16% vs. 32%)– y gastrointestinal –náuseas (30% vs. 76%) o vómitos (10% vs. 49%)–. La proporción de eventos adversos graves (≈20%) fue similar para los dos fármacos.

Sacituzumab govitecán

La eficacia y la seguridad de sacituzumab govitecán (S-Gov) se estudiaron principalmente en un único ensayo pivotal de fase 3 (estudio IMMU-132-05), multinacional y multicéntrico, con diseño abierto, aleatorizado y de grupos paralelos, en el que participaron un total de 529 pacientes con cáncer de mama triple negativo metastásico o localmente avanzado (CMTNm) que habían recibido al menos dos tratamientos previos, incluidos 2 hombres. Estas recibieron al azar (1:1) bien terapia con S-Gov (10 mg/kg en los días 1 y 8 de un ciclo de tratamiento de 21 días) o bien otro tratamiento elegido por el médico (eribulina, gemcitabina, vinorelbina o capecitabina) como control activo. En ambos brazos el tratamiento se mantuvo hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Las características demográficas y clínicas basales de las pacientes estuvieron bien equilibradas entre ambos brazos. Destaca una edad media de 54 años y un buen estado funcional (estado ECOG 0 o 1); dos tercios de las pacientes (66%) había recibido 3 o más tratamientos previos, y solo el 8% presentaba una mutación conocida en BRCA1/2. El objetivo principal del estudio fue la comparación por un equipo independiente de investigadores de la eficacia del fármaco sobre la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con CMTNm sin metástasis cerebrales al inicio, mientras que entre los objetivos secundarios se valoró el análisis de la SLP en la población global (por intención de tratar) y la supervivencia global (SG).

Los resultados (Bardia et al., 2021) ponen de manifiesto que el tratamiento con S-Gov fue notablemente superior, con una mediana de SLP de 5,6 meses frente a 1,7 meses en el brazo del compardor activo (HR: 0,41; IC95% 0,32-0,52; p< 0,0001) en los pacientes con CMTNm sin metástasis cerebrales. En el conjunto de la población tratada, la mediana de SLP se vio también significativamente mejorada con S-Gov (4,8 meses vs. 1,7 meses; HR: 0,43; p< 0,0001). Y lo que es más relevante: la SG en el conjunto de las pacientes fue favorable al nuevo fármaco (11,8 meses con S-Gov vs. 6,9 meses en el grupo control), con una reducción del riesgo de muerte de casi el 50% (HR: 0,51; p< 0,0001).

El análisis estratificado por subgrupos de pacientes muestra consistencia en los resultados de eficacia. Por ejemplo, entre aquellos con metástasis cerebral (o antecedentes) al inicio, la SLP mediana fue de 3,2 meses en el brazo de S-Gov vs. 1,6 meses en el brazo de control (HR: 0,59) y la SG fue también algo mayor (8,0 meses vs. 7,5 meses, respectivamente; HR: 0,81). No obstante, si se consideran aquellos pacientes en los que se conocía la expresión de Trop-2 en sus tumores (60%), la eficacia fue menor en los pacientes con bajo nivel de expresión frente a aquellos con sobreexpresión de Trop-2 (HR respecto al riesgo de muerte: 0,64 vs. 0,34).

Por otro lado, se dispone de los datos de un estudio de soporte de fase 1/2 (IMMU-132-01) que investigó la administración de S-Gov en pacientes con neoplasias epiteliales metastásicas (N= 512), incluida una cohorte de 108 pacientes con CMTNm. En ese subgrupo se observó una SLP de 5,6 meses y una SG de 13,0 meses, cifras muy próximas a las evidenciadas en el estudio pivotal del fármaco.

Los datos respecto a la seguridad del tratamiento con S-Gov provienen fundamentalmente del estudio pivotal, pues, aunque se dispone también de dos análisis agrupados con datos de pacientes tratados en ese y otro estudio (n= 366) e incluso con independencia de la indicación (n= 660), los hallazgos fueron similares. Los más relevantes se destacan a continuación.

Prácticamente todas las pacientes experimentaron algún evento adverso, siendo los más frecuentes los de tipo gastrointestinal (diarrea, náuseas) y hematológico (neutropenia, anemia). Los relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en el brazo de S-Gov que en el grupo control (98% vs. 86%), destacando la diferencia en los casos de neutropenia (63% vs. 43%), diarrea (59% vs. 12%), vómitos (29% vs. 10%) o alopecia (46% vs. 16%); en consecuencia, motivaron reducciones de dosis más frecuentes con el nuevo fármaco (26% vs. 22%). Asimismo, la discontinuación del tratamiento por motivos de seguridad –sobre todo, por neutropenia– fue más común en el brazo experimental (63% vs. 39%). La incidencia de eventos adversos de grado ≥ 3 fue alta: 72% de las pacientes del brazo de S-Gov y 65% en el grupo control. Los más frecuentes, con mayor incidencia en el brazo de S-Gov, fueron neutropenia (52% vs. 34%) y diarrea (11% vs. 1%). Hubo cuatro eventos relacionados con el tratamiento que resultaron en la muerte de los pacientes, pero solo uno en el brazo del nuevo fármaco.

Dado que govitecán se metaboliza a nivel hepático a través de la enzima UDP-glucuroniltransferasa 1-1, los pacientes con mutación de pérdida de función en el gen UGT1A1 (homocigóticos para el alelo 28) presentaron una mayor susceptibilidad a presentar eventos adversos severos relacionados con el tratamiento (29% vs. 13%).

Aspectos innovadores

Trastuzumab deruxtecán (T-DX) y sacituzumab govitecán (S-Gov) son dos nuevos fármacos inmunoconjugados recientemente aprobados frente a distintos tipos de cáncer de mama avanzados, que comparten fundamento farmacológico, aunque con diferencias.

El primero de ellos (T-DX) combina un anticuerpo monoclonal dirigido frente a HER2 –trastuzumab– con un inhibidor de la topoisomerasa I –deruxtecán–, siendo la unión específica del anticuerpo a las células tumorales la que permite la internalización del conjugado y la posterior escisión de deruxtecán tras la digestión lisosomal del enlazador. Esa liberación permite que el inhibidor de la topoisomerasa I ejerza su acción impidiendo la replicación y la transcripción del ADN, lo que conduce a la muerte celular. El medicamento ha sido aprobado con indicación en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo no resecable o metastásico que han recibido una o más pautas previas dirigidas a HER2.

Su aprobación se sustentó en los resultados de un estudio de fase 2, multicéntrico, abierto y de un solo brazo, que incluyó un total de 184 pacientes con cáncer de mama HER2+ no resecable o metastásico resistentes o refractarias a trastuzumab emtansina (T-DM1), y que habían recibido una mediana de 5 líneas de tratamiento previo para la enfermedad metastásica. Con una mediana de seguimiento de casi 21 meses, la TRO fue del 61%, mientras que las medianas de DR y SLP se prolongaron hasta 20,8 y 19,4 meses, respectivamente. Además, la mediana de SG alcanzó los 24,6 meses.
En ausencia de comparaciones directas (frente a un control activo o frente a placebo), el beneficio clínico aportado por el nuevo fármaco se considera relevante en comparación con las expectativas derivadas de los datos de la literatura científica disponible, que aluden a una TRO esperable cercana al 35%. T-DX también se compara favorablemente en lo que respecta a la SG y a la SLP con la cohorte Unicancer y con los resultados de publicaciones recientes en los que se trató a las pacientes con otros tratamientos disponibles (principalmente trastuzumab y/o lapatinib). A pesar de que este análisis tiene naturaleza exploratoria, la respuesta observada representa una importante mejora pronóstica para estos pacientes, sometidos a una intensa carga terapéutica y en los que no existe un estándar de tratamiento (EMA, 2020). En todo caso, la ausencia de un grupo de control en el ensayo pivotal dificulta valorar la magnitud del beneficio clínico en términos de SLP y, especialmente, de SG (AEMPS, 2021), unido a la no disponibilidad de datos comparativos con otros tratamientos de reciente autorización, como la combinación de tucatinib con trastuzumab y capecitabina.

Se dispone asimismo de los datos del ensayo clínico de fase 3 DESTINY-Breast 03, en el que se comparó la eficacia y seguridad de T-DX y T-DM1 en pacientes con cáncer de mama HER2+ metastásico previamente tratadas con trastuzumab y un taxano (n= 524). Los resultados publicados son favorables a T-DX en relación a la SLP a los 12 meses (76% vs. 34%; HR: 0,28; p < 0,001), lo que supone una reducción del riesgo de progresión o muerte por la enfermedad de un 72% al año, si bien estas pacientes habían recibido una menor carga de tratamiento previa frente a las participantes en el estudio pivotal y no habían sido pretratadas con T-DM1 con anterioridad.

El perfil de seguridad observado para T-DX en el ensayo pivotal fue el esperable en base a los datos de seguridad tanto de trastuzumab como de un inhibidor de la topoisomerasa I. Así, los eventos adversos más frecuentes fueron de tipo gastrointestinal, como náuseas (80%), vómitos (49%) y estreñimiento (36%), y de tipo hematológico, como anemia (34%) y neutropenia (33%). La EPI/neumonitis se consideró el principal problema de seguridad asociado al fármaco: afectó al 14% de pacientes, y un 3% falleció por esta causa. Por ello, la ficha técnica y el prospecto del medicamento recogen un esquema de reducción/suspensión de la pauta en caso de EPI/neumonitis con el objetivo, junto al tratamiento específico, de evitar la evolución hacia la enfermedad severa.

En resumen, la incorporación de trastuzumab deruxtecán al tratamiento del cáncer de mama HER2+ constituye la primera introducción de un inhibidor de la topoisomerasa I en el cáncer de mama. El nuevo fármaco se enmarca en un contexto de tratamiento (cáncer de mama HER2+ no resecable o metastásico altamente pretratado) en el que las alternativas actualmente disponibles a partir de la tercera línea presentan una eficacia limitada, por lo que los datos de TRO y de SLP son esperanzadores. Además, aunque el estudio pivotal no utilizó un comparador, se dispone de datos que muestran una mejora sustancial de la SLP frente a T-DM1 en líneas anteriores de tratamiento. A a la vista de la evidencia ahora disponible, todo apunta, pues, a que trastuzumab deruxtecán va a aportar una mejora en la supervivencia de las pacientes, aunque no comporte una innovación disruptiva en su indicación (tampoco es una opción curativa). Ha recibido una autorización de comercialización condicionada a la publicación de los resultados de un ensayo de fase 3 controlado y abierto actualmente en desarrollo.

Por su parte, sacituzumab govitecán (S-Gov) consta de un novedoso anticuerpo monoclonal –sacituzumab– que se dirige y une específicamente a Trop-2, una proteína de superficie que actúa como factor de crecimiento con alta expresión en células tumorales. Esa unión permite la internalización del conjugado y la posterior hidrólisis lisosomal del inhibidor de topoisomerasa I govitecán o SN-38; no obstante, el enlazador peptídico también puede ser hidrolizado a nivel extracelular, permitiéndole el carácter permeable de govitecán difundir a otras células del microambiente tumoral y actuar sobre células que no expresan Trop-2. El medicamento ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama triple negativo irresecable o metastásico (CMTNm) que hayan recibido dos o más tratamientos sistémicos previos, incluido al menos uno de ellos para la enfermedad avanzada.

Su eficacia se contrastó en un ensayo pivotal abierto de fase 3, controlado por una terapia de elección por el médico como comparador activo y que incluyó a 529 pacientes con una mediana de cuatro tratamientos sistémicos previos. En el grupo de pacientes con CMTNm sin metástasis cerebrales al inicio, el nuevo fármaco mostró una interesante superioridad clínica: la mediana de SLP fue de 5,6 meses frente a 1,7 meses en el grupo control (HR: 0,41; p< 0,0001), lo que supone una reducción del 59% en el riesgo de progresión o muerte por la enfermedad. La SG fue un objetivo secundario, pero también se vio prolongada notablemente con S-Gov en casi 5 meses (11,8 vs. 6,9 meses; HR: 0,51; p< 0,0001), de modo que el riesgo de muerte se redujo a la mitad, en un contexto en el que el pronóstico es bastante pobre. Entre las pacientes historial de metástasis cerebrales al inicio, de peor pronóstico, la SLP mediana se duplicó en el brazo de S-Gov (3,2 meses vs. 1,6 meses en el grupo control), pero la SG se prolongó en menor medida (8,0 vs. 7,5 meses; HR: 0,81), lo que sugiere que el beneficio clínico en este subgrupo es más limitado. Es preciso también resaltar que, como podría deducirse de su mecanismo de acción, la eficacia del fármaco en términos de SG, aunque consistente, también se ve reducida en los pacientes con una baja expresión de la proteína Trop-2 en comparación con quienes tienen tumores que la sobreexpresan (HR: 0,64 y HR:0,34, respectivamente).

El análisis de la seguridad del fármaco se fundamentó en el estudio pivotal y en dos estudios agrupados. La proporción de pacientes que sufrieron algún evento adverso fue casi del 100%, siendo los más frecuentes los de tipo gastrointestinal y hematológico, graves en una proporción similar en ambos brazos (27-28%). Las reacciones adversas al tratamiento notificadas con más frecuencia en el estudio pivotal fueron neutropenia (63% vs. 43% en el grupo control), diarrea (59% vs. 12%), vómitos (29% vs. 10%) y alopecia (46% vs. 16%). Ocasionaron una tasa de reducción de dosis ligeramente más frecuente en el brazo de control, pero la discontinuación del tratamiento se observó en mayor medida en el brazo del fármaco (63% vs. 39%), siendo la neutropenia la causa principal. Se registraron 4 muertes relacionadas con esos eventos adversos, aunque solo una en el brazo de S-Gov.

La mejora de los datos de SG en pacientes con enfermedad diseminada ha motivado la autorización de sacituzumab govitecán en un perfil de pacientes para el que actualmente no existe un estándar de tratamiento y en el que la supervivencia es muy reducida. Su mecanismo de acción es en parte innovador por ser sacituzumab es el primer anticuerpo monoclonal aprobado específicamente dirigido frente a la proteína Trop-2; no obstante, los mecanismos citotóxicos dependen fundamentalmente de la inhibición de la topoisomerasa I por govitecán, metabolito activo del ya aprobado irinotecán. Por otro lado, la administración del fármaco está asociada a una elevada incidencia de eventos adversos, incluyendo casos de neutropenia grave que pueden requerir de tratamiento específico con factores estimulantes e incluso de la suspensión del tratamiento. Sea como fuere, se puede considerar que este nuevo medicamento aporta un balance beneficio-riesgo positivo a partir de una tercera línea de tratamiento, permitiendo una mejora clínicamente relevante de la supervivencia de unas pacientes con un subtipo tumoral (el triple negativo avanzado) que tiene un pronóstico muy desfavorable y una expectativa de vida muy limitada (menor a 1 año).

Valoración

Resumen

Vericiguat actúa mediante la estimulación de la guanilato ciclasa soluble (GCs), enzima a la que se une alta afinidad y especificidad y que en la insuficiencia cardiaca (IC) tiene una actividad reducida. La GCs cataliza la síntesis de GMPc, que regula entre otros aspectos las resistencias vasculares, el remodelado ventricular y la contractilidad del miocardio, por lo que el déficit de GMPc en la IC contribuye a la disfunción del miocardio y del tejido vascular. Así, el medicamento se ha autorizado para el tratamiento diario por vía oral de la insuficiencia cardiaca crónica sintomática en pacientes adultos con fracción de eyección reducida que están estabilizados después de un episodio reciente de descompensación que requirió tratamiento por vía intravenosa.

Su aprobación se sustentó en los datos de eficacia y seguridad clínicas derivados de un estudio pivotal de fase 3 y adecuado diseño, que comparó su efecto frente a placebo, ambos adicionados al tratamiento estándar de la IC, en el tiempo hasta la aparición de muerte por causa cardiovascular u hospitalización por la enfermedad (medida compuesta) en pacientes con FEVI reducida. El nuevo fármaco redujo el riesgo de evento en un 10% (HR: 0,90; p= 0,019), demostrándose en un análisis separado de las dos variables que componen el objetivo principal que el beneficio se debe fundamentalmente a la reducción de los eventos de hospitalización, y no de mortalidad cardiovascular. La eficacia se mostró consistentes en prácticamente todos los subgrupos, pero no así en pacientes con niveles elevados de NT-proBNP, esto es, aquellos que habían tenido una descompensación reciente de la enfermedad, en quienes sería necesaria una mayor estabilización previamente a iniciar vericiguat.

Desde el punto de vista de la seguridad, se trata de un fármaco bien tolerado, con un perfil toxicológico similar al de riociguat, que determina una tasa de abandonos muy baja y en el que predominan como eventos adversos más comunes los siguientes: hipotensión, mareo, náuseas y molestias gastrointestinales. La hipotensión (en especial, la hipotensión sintomática) se consideró de especial interés y, aunque solo fue grave y relacionada con el tratamiento en una escasa proporción de pacientes (0,4% en ambos grupos), constituye el principal motivo de discontinuación (1,9% en el brazo de vericiguat y 1,3% en el brazo de placebo).

Vericiguat inaugura una nueva ruta farmacológica en la indicación, pero su mecanismo de acción no representa una innovación disruptiva. Los resultados clínicos sugieren una eficacia modesta pero clínicamente relevante (beneficio en términos de incidencia de hospitalización por IC pero no en mortalidad cardiovascular), superior a placebo en pacientes con una descompensación reciente y considerados de alto riesgo a pesar de recibir el tratamiento estándar. En definitiva, no parece que vericiguat vaya a suponer un cambio sustancial en el abordaje de la IC.

Aspectos fisiopatológicos

La insuficiencia cardiaca (en adelante, IC) puede definirse como aquella situación en la que el corazón es incapaz de mantener un volumen-minuto (VM) adecuado en relación con el retorno venoso y las necesidades metabólicas del organismo en cada momento, o cuando solo puede hacerlo a expensas de unas presiones de llenado ventricular muy elevadas.

De acuerdo a la Sociedad Europea de Cardiología, en la IC se pueden distinguir una serie de síntomas característicos, tales como la falta de aire en reposo o durante el ejercicio (disnea), fatiga o inflamación en los tobillos. Estos pueden acompañarse de signos típicos como taquicardia, taquipnea, crepitaciones pulmonares, elevación de la presión yugular venosa, edemas periféricos o hepatomegalia.

La IC puede clasificarse como sistólica o diastólica. En la IC sistólica, la anomalía primaria es una disminución de la capacidad contráctil del corazón y se caracteriza por un aumento del tamaño cardiaco y de la presión intraventricular al final de la diástole, así como por una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)¹ por debajo del 40%. Por otro lado, la IC diastólica se caracteriza por presentar una FEVI muy ligeramente disminuida o normal (≥ 50%) con una alteración de la distensibilidad ventricular, lo que dificulta la relajación y aumenta la presión diastólica final ventricular.

En función de las características funcionales de la enfermedad, la IC se clasifica generalmente según criterios de la NYHA (New York Heart Association) en cuatro clases (Tabla 1), mientras que, en función de las características fisiopatológicas y del periodo de instauración, también se puede diferenciar entre:

• IC congestiva: el término “congestiva” hace referencia a la acumulación de líquidos a nivel pulmonar y sistémico.
• IC izquierda o derecha: indica cuál es el ventrículo insuficiente.
• IC aguda: los signos y síntomas aparecen o empeoran rápidamente y requiere de tratamiento urgente.
• IC crónica: es aquella que se desarrolla a lo largo de meses o años.
• Disfunción ventricular asintomática: se produce cuando hay una FEVI < 40% sin síntomas clínicos.

La función de bomba cardiaca, especialmente de los ventrículos, está influida por la precarga, la poscarga, la contractilidad y la frecuencia cardiaca. La precarga es la presión ejercida sobre el miocardio en la diástole y determina el grado de elongación de la célula cardiaca antes de contraerse. La poscarga es la presión que tienen que ejercer los ventrículos para abrir las válvulas y enviar la sangre hacia la circulación sistémica y pulmonar. La contractilidad es la fuerza que desarrolla el corazón al contraerse y está determinada por la concentración de calcio intracelular libre durante la sístole. La frecuencia cardiaca está controlada por el sistema nervioso vegetativo, por lo que en la IC se produce una taquicardia compensadora debido al aumento del tono simpático que permite, al menos inicialmente, mantener en valores normales el VM.

La pérdida de la función de bomba del corazón puede relacionarse con distintos factores: por un lado, la contractilidad cardiaca puede disminuir como consecuencia de una pérdida de miocitos tras un infarto de miocardio o debido al consumo de fármacos cardiotóxicos; además, puede ocurrir una sobrecarga de la presión impuesta al corazón, por ejemplo, por un fallo en el funcionamiento de las válvulas cardiacas; un aumento del volumen, como ocurre en situaciones de hipervolemia o de insuficiencia valvular, también puede deteriorar esta función de bomba; por último, esta situación se puede relacionar con una disminución del llenado ventricular, que puede estar producida por diferentes causas (como una valvulopatía, hipovolemia o taquiarritmias cardiacas, entre otras).

La consecuencia de esta pérdida de función es que en el organismo se pongan en marcha una serie de mecanismos compensadores que a corto plazo resultan beneficiosos, pero que a largo plazo aceleran la progresión de la enfermedad y disminuyen la supervivencia del paciente. Entre estos mecanismos destacan:

• Dilatación cardiaca: se produce como consecuencia del aumento de la presión y del volumen ventriculares y permite aumentar la fuerza contráctil y el volumen de eyección ventricular durante la sístole. Pero el aumento de la precarga incrementa la presión al final de la diástole, facilitando la aparición de signos de congestión pulmonar, la tensión de la pared ventricular y la demanda miocárdica de oxígeno.
• Remodelado ventricular: se producen cambios en el volumen y la estructura ventricular, en concreto, una hipertrofia que no se acompaña de un aumento de la vascularización (lo que puede agravar la isquemia y la necrosis cardiaca), pero sí de fibrosis. Por ello, se reduce la distensibilidad ventricular, afectando negativamente a la capacidad contráctil y al VM.
• Activación neurohumoral: como consecuencia de la disminución del VM, estos mecanismos implican un aumento de torno simpático, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y un aumento de vasopresina y endotelina-1. En conjunto, tiene lugar una vasoconstricción arteriovenosa y una disminución de la diuresis, que a corto plazo permiten mantener la presión arterial, pero desembocan en la progresión de la IC.

Las características fisiopatológicas de la IC incluyen también una disfunción de las células endoteliales y la subsiguiente reducción de la producción y disponibilidad de óxido nítrico (NO), así como de los niveles de GMPc. En consecuencia, la estimulación de la guanilato ciclasa soluble (GCs) será insuficiente, afectando de manera negativa a la regulación de la circulación en distintos órganos, como el corazón, los pulmones y los riñones, provocando daño tisular y cambios estructurales en los órganos (remodelado).

La IC es con frecuencia el estadio final de muchas cardiopatías. De entre ellas, la que con mayor frecuencia se asocia a la aparición de la enfermedad es la cardiopatía isquémica. No obstante, la hipertensión arterial (HTA) y la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) están presentes en muchos pacientes. Se estima que la prevalencia de la IC es de aproximadamente el 1,9% de la población mayor de 18 años, aunque la frecuencia tiende a aumentar con la edad, de modo que en mayores de 80 años la prevalencia aumenta hasta el 9% (Sicras-Mainar et al, 2022). Representa la primera causa de hospitalización en mayores de 65 años y la tercera causa de mortalidad cardiovascular, en especial cuando acontece una descompensación² de la IC crónica.

El tratamiento farmacológico de la IC crónica, que se presenta de manera sintética en la Tabla 2, se encamina tanto a mejorar la contractilidad cardiaca (efecto inotrópico positivo) como a reducir los signos y síntomas de la enfermedad y el impacto negativo de los mecanismos compensadores.

Continúa la tabla aquí

Los fármacos inotrópicos positivos aumentan la contractilidad y el volumen minuto cardiacos. Están indicados en pacientes con IC sistólica que cursa con FEVI reducida, signos y síntomas de congestión e hipoperfusión tisular. No obstante, también aumentan la frecuencia cardiaca y la DMO, lo que agrava la cardiopatía isquémica y puede contribuir a la progresión de la enfermedad.

Los diuréticos, por su parte, resultan de utilidad al contrarrestar el efecto de retención hidrosalina producido como consecuencia de la activación del SRAA. Así, reducen la precarga favoreciendo la pérdida por vía urinaria de sodio y agua, aunque hay pacientes que no responden adecuadamente. Son de elección en la IC congestiva, aunque no parecen reducir significativamente la mortalidad, e incluso podrían aumentarla como consecuencia del deterioro de la función renal y de la activación neurohumoral que producen. Por este motivo siempre se usan asociados a un IECA o un beta-bloqueante adrenérgico.

La precarga también puede disminuirse a través de la vasodilatación venosa. Con este fin se utilizan nitratos, que activan la vía NO-GCs-GMPc. Por lo general, se usan a las dosis –bajas– que producen vasodilatación venosa pero no vasodilatación arterial³, porque usados a dosis más altas pueden producir también una intensa hipotensión y una reducción de la presión de perfusión coronaria, con un aumento reflejo de la frecuencia cardiaca y de la DMO, lo cual sería contraproducente en el manejo de la IC.

Los vasodilatadores arteriales se utilizan con el objetivo fundamental de reducir la poscarga. Disminuyen las resistencias periféricas y permiten aumentar el VM, mejorando los signos de hipoperfusión periférica. Aunque con este objetivo se utilizan algunos bloqueantes de los canales de calcio, no se utilizan ni diltiazem ni verapamilo, porque deprimen la contractilidad cardiaca y producen una marcada activación neurohumoral.

Los efectos de la activación neurohumoral que se produce en la IC conllevan el aumento de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina II y aldosterona. Estos efectos se manejan con el empleo de inhibidores del SRAA y con bloqueantes beta-adrenérgicos. Los primeros se oponen fundamentalmente al efecto vasoconstrictor y algunos, como los IECAs, son útiles en la inhibición de la progresión de la hipertrofia (e incluso pueden revertirla parcialmente), mientras que los segundos permiten disminuir la frecuencia cardiaca, entre otras acciones. Tanto los IECAs como los bloqueantes beta-adrenérgicos se consideran fármacos de primera línea en IC por su eficacia en el control de la enfermedad y, especialmente, en la reducción de la mortalidad.

La disminución de la frecuencia cardiaca se considera un factor relevante en la reducción de la mortalidad en la IC. Esto justifica también el empleo de fármacos como la ivabradina, que bloquea la corriente marcapasos que genera los impulsos cardiacos en las células del nódulo sinoauricular. Este fármaco se utiliza cuando el tratamiento con un inhibidor del SRAA y un beta-bloqueante no es suficiente para controlar la frecuencia cardiaca, o en pacientes que no toleran un beta-bloqueante.

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2), como empagliflozina o dapagliflozina, que se utilizan habitualmente en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, han mostrado también utilidad en la reducción de la mortalidad y de la muerte cardiovascular provocadas por la IC, aunque los mecanismos por los que resultan beneficiosos no se conocen completamente. Se ha postulado que producen un aumento de la diuresis y reducen la presión intraglomerular, conduciendo a una disminución de la presión sanguínea, de la precarga y de la poscarga.

Sin embargo, a pesar de la amplia disponibilidad de tratamientos que actúan a través de muy diversos mecanismos de acción, la IC continúa generando en los pacientes que la sufren un notable deterioro de la calidad de vida, una elevada tasa de hospitalización y una alta mortalidad. Por este motivo, se puede considerar que existe todavía una necesidad terapéutica no cubierta, siendo necesarios tratamientos con nuevos mecanismos de acción y que demuestren eficacia en la mejora de la progresión de la enfermedad y en la reducción de la mortalidad.

Acción y mecanismo

Vericiguat es un nuevo principio activo cuyo mecanismo de acción se basa en la estimulación de la guanilato ciclasa soluble (GCs), enzima a la que se une de manera específica y con alta afinidad y que en la IC presenta una actividad reducida. Esta proteína cataliza fisiológicamente la síntesis de GMPc, que regula entre otros aspectos las resistencias vasculares, el remodelado ventricular y la contractilidad del miocardio; el déficit de GMPc que se produce por la actividad reducida de GCs contribuye a la disfunción del miocardio y del tejido vascular. El medicamento ha sido aprobado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica sintomática en pacientes adultos con fracción de eyección reducida que están estabilizados después de un episodio reciente de descompensación que requirió tratamiento por vía intravenosa.

La GCs es el único receptor conocido para el óxido nítrico. In vivo, la activación en cascada de NO-GCs-GMPc produce vasodilatación, una mejora en la función cardiaca y vascular y la reducción de los procesos de fibrosis e inflamación. El GMPc también puede activar a la proteína cinasa G (PKG) que, por fosforilación de la titina a nivel ventricular (Hulot et al., 2021), lo que permite reducir la rigidez muscular y mejorar la contractilidad.

En ensayos in vitro se ha podido observar que la estimulación de la GCs por vericiguat resulta en un aumento de la producción de GMPc de entre 1,7 y 57,6 veces en comparación con la no estimulación, tras una exposición a dosis de entre 0,01 μm y 100 μm.

Los efectos de vericiguat pueden resultar sinérgicos con los de otros tratamientos, incluidos aquellos que también incrementan la concentración de GMPc por otras vías, como los inhibidores duales de la neprilisina y del receptor AT1 de la angiotensina II (sacubitrilo-valsartán).

Aspectos moleculares

El nombre químico de vericiguat es metil-{4,6-diamino-2-[fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato. Se corresponde con la fórmula molecular C19H16F2N8O2 y presenta una masa molecular de 426,39 g/mol.

En estado puro, el principio activo se presenta como un polvo de blanco a amarillento no higroscópico, prácticamente insoluble a pH 3-7 y ligeramente soluble a pH más ácido (se somete a un proceso de micronización con el objetivo de mejorar la solubilidad).

Su estructura química es similar a la de riociguat pero se ha optimizado con el objetivo de aumentar su vida media y el efecto estimulante sobre la GCs. La introducción de un átomo de flúor en la parte central de la molécula y la desmetilación del nitrógeno del grupo carbamato se relacionan con un retraso en el metabolismo que permite aumentar el tiempo de acción del fármaco y mejorar la actividad sobre la GCs (Xia et al., 2022).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia clínica y la seguridad de vericiguat por vía oral han sido adecuadamente contrastadas en un único ensayo pivotal de fase III (estudio VICTORIA), que presentó un diseño doble ciego, de grupos paralelos y controlado por placebo. Dicho estudio aleatorizó a un total de 5.050 participantes (población por intención de tratar, PIT) en proporción 1:1 entre los dos brazos de tratamiento. La edad mediana de los participantes fue de 69 años y el 76% de los participantes fueron hombres. Las características basales de los pacientes, incluidas la edad, los valores de NT-proBNP⁴, la FEVI o el estadio de la enfermedad –según clasificación NYHA– estuvieron bien balanceadas entre los brazos de tratamiento. Destaca el hecho que una amplia mayoría (91%) de los participantes estaban siendo tratados al inicio del estudio con dos o más fármacos diferentes para la IC.

Los pacientes debían presentar una IC de grado II a IV según la clasificación NYHA con una descompensación previa –hospitalización o necesidad de diurético intravenoso– que había sido estabilizada antes del inicio del estudio. El tratamiento consistió en una dosis inicial de 2,5 mg diarios de vericiguat (o un placebo equivalente), que se dobló 2 veces cada 2 semanas, de modo que la dosis final diaria a partir del primer mes fue de 10 mg de principio activo. La duración mediana de la exposición a vericiguat fue de 375,5 días y de 362 días para la dosis de 10 mg y la proporción de pacientes que se mantuvo en la dosis de 10 mg en ambos grupos fue similar (61,6% en el grupo de vericiguat vs. 63,8% en el brazo de placebo).

El análisis de la eficacia en el estudio VICTORIA vino determinado por el tiempo hasta la aparición de un determinado evento. Así, el objetivo principal fue la evaluación de la eficacia comparada de vericiguat frente a placebo en el marco del tratamiento estándar de la insuficiencia cardiaca⁵ en pacientes con FEVI reducida, en función del tiempo hasta la aparición del evento “muerte cardiovascular u hospitalización debida a la IC”. Entre las variables secundarias se midió la capacidad del fármaco para prolongar el tiempo hasta la muerte por cualquier causa y se analizó su seguridad y tolerabilidad.

Los resultados divulgados (Pieske et al., 2019) revelan que el tratamiento con vericiguat resultó en una reducción del 10% en el riesgo de aparición de un primer evento de muerte cardiovascular o de hospitalización (HR: 0,90; IC95%: 0,82-0,98; p= 0,019). La diferencia estadísticamente significativa entre brazos se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento, con un riesgo absoluto anualizado un 4,2% menor con vericiguat. El análisis separado de las variables que componen el objetivo principal –muerte cardiovascular y hospitalización–, considerado objetivo secundario, mostró que el beneficio clínico se debe fundamentalmente a una reducción de los eventos de hospitalización.

De forma general, se observó consistencia en los datos de eficacia de vericiguat entre los distintos subgrupos de pacientes respecto al tiempo hasta la muerte cardiovascular o primera hospitalización, pero hubo un aumento de la razón de riesgos (HR) directamente proporcional al incremento de los niveles basales de NT-proBNP, no viéndose mejoría frente a placebo en quienes tenían altos niveles (> 5.314 pg/ml) de este biomarcador (HR: 1,16; IC95%: 0,81-1,14); algo similar ocurrió en los subgrupos de pacientes con una FEVI del 40-45% (HR: 1,05; IC95%: 0,81-1,36) y en el de los mayores de 75 años (HR: 1,04; IC95%: 0,88-1,21). Un análisis post-hoc multivariable demostró que el factor que de manera más decisiva influía la respuesta al tratamiento con vericiguat era el nivel basal de NT-proBNP.

Adicionalmente, en el brazo de vericiguat se verificó una reducción significativa en la probabilidad del evento agrupado de muerte por cualquier causa u hospitalización (HR: 0,90; IC95%: 0,83-0,98; p= 0,021). Sin embargo, al considerar de manera aislada la reducción del riesgo de muerte en comparación con placebo, la reducción observada no fue estadísticamente significativa (HR: 0,95; p= 0,377). Se analizaron otras variables con carácter exploratorio con el objetivo de profundizar en el análisis sobre la eficacia de vericiguat. Al considerar la probabilidad de hospitalización o visita a urgencias como un único evento, se observó una reducción del riesgo del 10%. También se estimó una reducción superior de los niveles de NT-proBNP en la semana 32 de tratamiento respecto a la línea base en el brazo de vericiguat (HR: 0,90).

Por otra parte, las conclusiones sobre la seguridad de vericiguat se basaron principalmente en el estudio pivotal, en el que un total de 2.519 pacientes recibieron alguna dosis del fármaco con una duración mediana de la exposición de 376 días (la mayoría a la dosis aprobada de mantenimiento de 10 mg/día), y hasta 1.154 mantuvieron el tratamiento durante al menos 1 año. Tras una mediana de seguimiento de 11 meses, los eventos adversos emergentes durante el tratamiento tuvieron una frecuencia similar en el brazo de vericiguat (80,5%) y en el de placebo (81%), mientras que aquellos considerados graves fueron ligeramente menos frecuentes con vericiguat (32,8% vs. 34,8%). Los eventos adversos notificados con más frecuencia (sin diferencias notables entre grupos de tratamiento) fueron las infecciones e infestaciones (35%), las alteraciones cardiovasculares (24%, incluidos hipotensión y mareo) y las gastrointestinales (24%, sobre todo náuseas).

No obstante, relacionados con el tratamiento se consideró una proporción menor de eventos adversos (15% en el grupo de vericiguat y 12% con placebo, de los cuales graves solo fueron un 1,2% y 0,8%, respectivamente), destacando por su incidencia la hipotensión (6,8% vs. 5,9%), que, con independencia de ser sintomática o no, fue calificada como evento de especial interés. La hipotensión sintomática fue más común en los primeros 4 meses de tratamiento en ambos grupos (en torno al 5%), pero no se vio diferencia entre los distintos subgrupos de pacientes y los casos graves fueron escasos (1,7% vs. 1,3%, de los cuales solo 0,4% se consideró relacionado con el tratamiento en ambos brazos). La tasa de discontinuación del estudio por motivos de seguridad fue baja y similar en ambos brazos (6,6% vs. 6,3%), siendo nuevamente la hipotensión la causa predominante, con una frecuencia algo superior en el brazo de vericiguat (1,9% vs. 1,3%).

Aspectos innovadores

Vericiguat es un nuevo principio activo cuyo mecanismo de acción se basa en la estimulación de la guanilato ciclasa soluble (GCs), una enzima a la que se une de manera específica y con alta afinidad y que en la insuficiencia cardiaca (IC) presenta una actividad reducida. La GCs cataliza la síntesis de GMPc, el cual regula entre otros aspectos las resistencias vasculares, el remodelado ventricular y la contractilidad del miocardio, por lo que el déficit de GMPc que acontece en la IC contribuye a la disfunción del miocardio y del tejido vascular, y se relaciona con el mal pronóstico de la IC a medio y largo plazo. En base a sus acciones farmacológicas, previamente descritas para riociguat (fármaco autorizado frente a dos subtipos de hipertensión pulmonar), el medicamento ha sido aprobado en el tratamiento diario por vía oral de la insuficiencia cardiaca crónica sintomática en pacientes adultos con fracción de eyección reducida que están estabilizados después de un episodio reciente de descompensación que requirió tratamiento por vía intravenosa.

La evidencia de eficacia y seguridad que sustentó su autorización deriva de un amplio ensayo pivotal de adecuado diseño (fase 3, doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos y controlado por placebo), en el que se midió como variable principal el tiempo hasta muerte cardiovascular u hospitalización por la enfermedad en pacientes con IC con FEVI reducida (N= 5.050) que recibían concomitantemente el tratamiento estándar. La adición de vericiguat resultó en una reducción significativa del 10% del riesgo de evento del objetivo principal frente a placebo (HR: 0,90; p= 0,019), si bien un análisis separado de las dos variables que lo componen probó que el beneficio se debía fundamentalmente a la reducción de los eventos de hospitalización.

Además, el análisis por subgrupos reveló que los pacientes que presentaban niveles basales altos del biomarcador NT-proBNP, en especial aquellos que habían sufrido una descompensación de la IC en un plazo inferior a 1 mes antes del inicio del estudio, no mostraban ninguna mejora con el uso de vericiguat (HR: 1,16). Esto sugiere que, en el caso de pacientes no completamente estabilizados, sería recomendable optimizar la recuperación antes de instaurar el tratamiento con vericiguat.

No se dispone de ninguna otra comparación directa del nuevo fármaco, pero si se recurre a comparaciones indirectas (de limitada robustez estadística), el beneficio clínico observado con vericiguat en términos de la variable principal parece modesto y menor que el que aportan otros tratamientos autorizados, tales como sacubitrilo/valsartán (HR: 0,80; p< 0,001 en comparación con enalapril en el estudio PARADIGM) o dapagliflozina (HR: 0,74; p< 0,001 en comparación con placebo en el estudio DAPA). Pero es preciso subrayar que en el ensayo VICTORIA se incluyó a pacientes de alto riesgo, con FEVI reducida o con una descompensación y hospitalización recientes, por lo cual la incidencia del 37,8% de pacientes-año que alcanzaban el objetivo principal es entre 2 y 3 veces superior a la de otros estudios recientes (EMA, 2021).

En términos de seguridad, el perfil toxicológico de vericiguat, definido por su mecanismo de acción como vasodilatador, es relativamente benigno y bastante similar al de su antecesor riociguat, mostrando bajas tasas de discontinuación del tratamiento. La hipotensión (15,4%), el mareo (6.7%), la diarrea (5,2%) y las náuseas (3.8%) fueron eventos adversos comúnmente descritos tras el uso del nuevo fármaco. En general, la hipotensión (en especial, si es sintomática) se ha considerado de especial interés, si bien la incidencia de eventos graves es baja y solo ligeramente mayor en los pacientes tratados con vericiguat frente a placebo (1,7% vs. 1,3%). La hipotensión también fue el evento adverso relacionado con el tratamiento más frecuentemente notificado (0,4% en ambos grupos) y fue el principal motivo de abandono (1,9% vs. 1,3% con placebo).

En definitiva, vericiguat constituye una nueva alternativa en la terapéutica de la IC, aportando un mecanismo de acción –estimulación de la GCs– novedoso en su indicación, aunque tal novedad no es disruptiva (el ya disponible riociguat comparte dicho mecanismo, pero no está aprobado en IC). La evidencia clínica derivada del estudio pivotal sustenta un beneficio clínicamente relevante pero modesta para el fármaco, que se muestra superior a placebo especialmente en la reducción de la hospitalización por la enfermedad, lo cual puede suponer un potencial impacto positivo en la calidad de vida; sin embargo, no ha probado una reducción notable de la mortalidad por causa cardiovascular. Si bien el beneficio se constata solo en pacientes de alto riesgo con una descompensación reciente (entre 1 y 2 meses antes), puede representar una alternativa interesante para quienes no disponen de alternativas terapéuticas tras la optimización de la farmacoterapia estándar (salvo el trasplante o asistencia ventricular). Por todo lo anterior, y si se tiene en cuenta que el nuevo fármaco es de uso diario, que se agregará a la terapéutica estándar y que no representa una cura, no parece que vericiguat vaya a suponer un cambio sustancial en el abordaje de la IC, a pesar de su buena tolerabilidad.

Valoración