Resumen

El envejecimiento es una enfermedad progresiva que afecta, aproximadamente, a 900 millones de personas en todo el mundo. Existe un reconocimiento generalizado de que las especies reactivas de oxígeno (ROS) juegan un papel clave en la función cerebral normal y en las alteraciones patológicas que ocasionan las enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad, por lo que el estrés oxidativo es uno de los objetivos terapéuticos en el contexto del envejecimiento y las enfermedades neurológicas.

Los productos naturales son complejas estructuras químicas que han sido ampliamente estudiados atendiendo a sus propiedades antioxidantes. Además de prevenir el daño causado por el estrés oxidativo, han demostrado que son capaces de modular múltiples vías de transducción de señales. Esta revisión recoge los avances sobre el uso de productos naturales de origen vegetal, como posibles agentes neuroprotectores frente al daño oxidativo.

Introducción

El rápido envejecimiento de la población mundial está dando lugar a un aumento de la prevalencia de enfermedades neurodegenerativas, tanto del deterioro cognitivo leve como de demencias graves. La edad es un factor de riesgo clave para estas enfermedades, considerándose que después de los 65 años, la prevalencia de la demencia se duplica cada cinco años, siendo mayor entre las mujeres que entre los hombres, en gran medida porque la esperanza de vida es mayor en mujeres.

Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más de 55 millones de personas (el 8,1% de las mujeres y el 5,4% de los hombres mayores de 65 años) viven con demencia, y se calcula que esta cifra aumentará a 78 millones en 2030 y a 139 millones en 2050. Considera, además, la OMS que la población mundial mayor de 60 años aumentará hasta el 22 % en 2050, lo que supone un incremento del 10 % respecto a 2015, año en que la esperanza de vida se encontraba en 71,4 años.

Aunque el envejecimiento de la población puede entenderse como un índice de desarrollo positivo, supone un aumento de la susceptibilidad a la discapacidad y a enfermedades crónicas como, por ejemplo, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. Entre ellas, la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson o la esclerosis lateral amiotrófica.
El proceso de envejecimiento, en el cual algunas de las funciones cognitivas están disminuidas, fue descrito por Harman como la acumulación progresiva de cambios con el tiempo que están asociados o son responsables de la creciente susceptibilidad a la enfermedad y la muerte que acompaña a la edad avanzada.

En mamíferos, el envejecimiento también se define como un complejo proceso de acumulación de daño en moléculas, células y órganos que conduce a la pérdida de su función y a un incremento en la vulnerabilidad a la enfermedad y la muerte. El fenotipo humano del envejecimiento es el fallo de un órgano o tejido y, junto con las alteraciones mitocondriales es uno de los principales factores de riesgo de las enfermedades neurodegenerativas, entendiendo por éstas aquellos procesos de etiología diversa que cursan con un deterioro progresivo e irreversible del tejido nervioso.

En las últimas décadas se han realizado numerosos progresos que han permitido avanzar en el conocimiento de estas enfermedades neurodegenerativas. No obstante, tanto su etiología como los mecanismos celulares y moleculares implicados en su inicio y progresión no han sido del todo aclarados.

El mecanismo del envejecimiento es complejo y, si bien no se ha llegado a comprender a día de hoy en su totalidad, podemos afirmar que el estrés oxidativo, junto con la inflamación crónica, desempeña un papel esencial en el mismo y, por lo tanto, en la aparición y progresión de las enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad. Numerosos procesos metabólicos celulares, además de factores genéticos o ambientales como la contaminación ambiental, el tabaquismo y la radiación, generan radicales libres de oxígeno (iones, moléculas o átomos que contienen oxígeno con uno o más electrones desapareados en la órbita más externa) o de nitrógeno, especies moleculares que son altamente reactivas e inestables, siendo capaces de dañar el ácido desoxirribonucleico (ADN), las proteínas y los lípidos, dando lugar diversas patologías (Figura 1).

Patel definió el estrés oxidativo como “un desequilibrio entre los prooxidantes y los antioxidantes con la interrupción concomitante del circuito redox y el daño macromolecular”. Las especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno constituyen las especies reactivas más importantes generadas por el estrés oxidativo. Entre ellas se encuentran radicales libres inestables como el radical hidroxilo (OH•), aniones superóxido (O2•−), radicales de óxido nítrico (NO•) y otros radicales, como el peroxinitrito (ONOO−) y el peróxido de hidrógeno (H₂O₂). La mayoría de estas especies reactivas intracelulares se generan en las mitocondrias a través de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) y la consiguiente producción de adenosina trifosfato (ATP), siendo la principal fuente endógena de especies reactivas de oxígeno (ROS) la cadena de transporte de electrones (ETC) mitocondrial durante la OXPHOS. De hecho, la producción de ATP por la mitocondria requiere aproximadamente el 85% del oxígeno consumido por las células, sin olvidar que el cerebro es el órgano que mayor consumo de oxigeno requiere para realizar sus funciones, aproximadamente el 20% del oxígeno basal total del organismo. Su exceso induce el estrés oxidativo, dañando proteínas y ADN e induciendo la peroxidación lipídica, siendo las estructuras mitocondriales las principales dianas de su toxicidad. Además, dado que el ADN mitocondrial está localizado cerca de los sitios de producción de radicales libres es también una diana del daño oxidativo. Así pues, la producción de especies reactivas es uno de los principales mecanismos por los cuales la mitocondria contribuye a los procesos de envejecimiento y neurodegeneración.Activan también las proteínas quinasas activadas por mitógenos (p38 MAPK) para la regulación positiva de p16, lo que da como resultado la senescencia celular y el avance del envejecimiento y las enfermedades degenerativas crónicas. Otras fuentes implicadas en la producción de especies reactivas de oxígeno incluyen células inmunitarias como los macrófagos y neutrófilos. No hay que olvidar que, a bajas concentraciones, las ROS desempeñan un papel importante en la señalización celular y en la regulación de los procesos involucrados en el mantenimiento de la homeostasis celular, además de en procesos celulares como la apoptosis, la activación de factores de transcripción y la fosforilación de proteínas.

Para contrarrestar o neutralizar los efectos de los radicales libres, el cuerpo humano está dotado de defensas antioxidantes, siendo el equilibrio entre radicales libres y antioxidantes vital para el correcto funcionamiento fisiológico del organismo. Un antioxidante se define como “una sustancia que, cuando está presente en una concentración baja en comparación con la de un sustrato oxidable, inhibe la oxidación del sustrato”. El estrés oxidativo se desarrolla debido a los bajos niveles de antioxidantes y la interrupción del sistema dinámico de circuitos redox, lo que resulta en la acumulación de radicales libres. Da lugar a reacciones en cadena, que tienen como resultado final la alteración de las estructuras celulares, la destrucción de la membrana celular, el bloqueo de las principales acciones enzimáticas y la alteración de los procesos celulares esenciales para el funcionamiento normal del organismo.

Los antioxidantes, cualquiera que sea su origen, retrasan o previenen significativamente el daño celular, protegiendo frente al estrés oxidativo. Entre los sistemas de defensa antioxidante, enzimáticos y no enzimáticos, localizados a nivel mitocondrial, se encuentran catalasa (CAT), glutatión peroxidasa (GPx), fosfolípido-hidroperóxido glutatión peroxidasa (PGPX), glutatión reductasa (GR), peroxirredoxinas (PRX3/5) y α-tocoferol (aTCP), coenzima Q10 (Q), citocromo c (C) y glutatión (GSH), respectivamente.

Existe una relación causal demostrada entre las especies reactivas de oxígeno y las proteínas alteradas subyacentes a las enfermedades neurodegenerativas, de forma que las primeras median la neurotoxicidad en estas enfermedades modificando la proteína característica de cada enfermedad por procesos de oxidación.

En relación con la enfermedad de Alzheimer, las especies reactivas de oxígeno podría activar, entre otras, la cascada de señalización de la proteína quinasa N-terminal c-Jun (JNK)/p38 MAPK, y desactivar la proteína fosfatasa 2A (PP2A) promoviendo la hiperfosforilación de la proteína Tau y causando la acumulación del péptido β-amiloide (Aβ). El daño oxidativo inducido por Aβ ocasiona la formación de subproductos asociados con la oxidación de ADN/ARN, lípidos y proteínas, induciendo todo ello la disfunción mitocondrial y muerte neuronal. Además, se ha comprobado que el envejecimiento contribuye a la vulnerabilidad de las regiones cerebrales cuyo deterioro está relacionado con la enfermedad de Alzheimer (hipocampo y corteza prefrontal, entre otras), observándose un aumento significativo de la oxidación y nitración proteica, un aumento en la expresión de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y cambios asociados con una disminución de las actividades enzimáticas antioxidantes.

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la degeneración selectiva y la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra que lleva al agotamiento de la dopamina en el estriado y un aumento anormal de la α-sinucleína en la sustancia negra; el estrés oxidativo modifica, por procesos de oxidación y nitración, la α-sinucleína dando lugar a oligómeros que conducen a degeneración y muerte celular. Tanto el estrés oxidativo como el daño mitocondrial han sido implicados en la muerte de neuronas durante la evolución de la enfermedad, observándose un incremento relacionado con la edad en la oxidación y nitración de proteínas y una disminución de la actividad del complejo I mitocondrial, así como un marcado descenso en las defensas antioxidantes, como las enzimas catalasa y superóxido dismutasa. Además, se ha relacionado a otras proteínas, como la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) con la disfunción mitocondrial.

La agregación de huntingtina por modificaciones oxidativas desempeña un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Huntington, mientras que la proteína TDP-43 la principal proteína alterada por procesos oxidativos en la esclerosis lateral amiotrófica.

Además de estas anomalías de proteínas específicas de cada enfermedad, otros biomarcadores farmacológicamente relevantes incluyen índices de neurodegeneración colinérgica, dopaminérgica y serotoninérgica.

Por otra parte, existen importantes evidencias experimentales que permiten establecer una conexión entre alteraciones en la homeostasis redox en el cerebro con el aumento de la edad y el deterioro de la función mitocondrial observado en las enfermedades neurodegenerativas, tanto en humanos como en primates y roedores.

Para regular estos procesos, las células han desarrollado una variedad de mecanismos con la finalidad principal de contrarrestar las especies reactivas de oxígeno y otros radicales libres en orden a mantener la homeostasis celular. De todos ellos, el factor nuclear eritroide-2, Nrf2 (del inglés, Nuclear Factor Erythroid 2-related factor) es el principal regulador de la respuesta celular al estrés oxidativo, a través de la inducción de la expresión de la mayoría de las enzimas antioxidantes y detoxificantes endógenas (como las ya mencionadas CAT, SOD o HO-1); esta regulación se realiza a través del control de un gen transcriptor del ADN, denominado ARE (Antioxidant Response Element). En condiciones de no estrés, el factor Nrf2 se encuentra unido a Keap1 (represor citoplasmático de Nrf2) en el citoplasma. Bajo condiciones de estrés oxidativo, Keap1 cambia de conformación, lo que da lugar a la liberación del factor Nrf2 y su translocación al núcleo, promoviendo la transactivación de los genes que codifican para ARE. Será, por tanto, la activación del factor Nrf2 la encargada de desencadenar la respuesta de defensa antioxidante celular, regulando la homeostasis redox, reduciendo el estrés oxidativo y sus patogenias relacionadas.

Productos naturales neuroprotectores

Los productos naturales son complejas estructuras químicas activas frente a diferentes dianas, que han sido ampliamente estudiados atendiendo a sus propiedades antioxidantes. Además de prevenir el daño causado por el estrés oxidativo, han demostrado que son capaces de modular múltiples vías de transducción de señales. El conocimiento cada vez más profundo de los mecanismos celulares y moleculares implicados en el proceso neurodegenerativo ha estimulado significativamente la investigación para identificar compuestos de origen natural capaces de actuar frente al deterioro neurológico.

Podemos decir que son numerosos los estudios que han investigado la posible acción neuroprotectora y sobre el deterioro cognitivo de diferentes productos naturales, la mayoría de los cuales son conocidos agentes antiinflamatorios o antioxidantes con un buen perfil de tolerabilidad y seguridad.

Dentro de los productos naturales, uno de los grupos farmacológicamente más prometedores lo constituyen los compuestos polifenólicos, metabolitos secundarios desarrollados en plantas a partir de fenilpropano y 3 moléculas de malonil coenzima A. Dentro de ellos, ocupan especial relevancia los flavonoides, compuestos polifenólicos constituidos por una estructura común consistente en 15 átomos de carbono dispuestos en tres anillos. De acuerdo a sus características estructurales pueden ser divididos en 6 grupos: flavonoles (quercetina, kenferol), flavonas (rutina, luteolina), flavanonas (naringenina hesperidina), flavanoles (catequina, epicatequina), antocianidinas e isoflavonas (genisteína, daidzeína).

La mayoría de las acciones conocidas de los flavonoides guardan relación con sus propiedades antioxidantes. Así, los mecanismos de la acción antioxidante pueden incluir la supresión de la formación de especies reactivas de oxígeno, la actividad captadora de radicales libres, previniendo las lesiones celulares producidas por estos, la sobrerregulación o protección de enzimas de defensa antioxidantes y la quelación de oligoelementos implicados en las reacciones redox. Además de su efecto inhibitorio sobre numerosas enzimas como la COX, la xantina oxidasa (XO), la PI3K y la lipoxigenasa. Se ha comprobado que flavonoides como (-)-epicatequina, (+)-catequina, rutina y 7,8-dihidroxiflavona son potentes captadores del radical OH•.

Sin embargo, su actividad clásica antioxidante (hydrogen donating antioxidant activity) no explica en su totalidad la bioactividad de estos compuestos. De hecho, la acción neuroprotectora de los flavonoides es probable que se deba a la modulación de las cascadas de señalización intracelular que controlan la supervivencia, muerte y señalización neuronal, sus efectos sobre la expresión génica y la interacción con la mitocondria.

Ginkgo biloba L.

Ginkgo biloba es la especie arbórea viva más antigua del mundo y actualmente es el único miembro sobreviviente de la familia Ginkgo. Ginkgo biloba L. es una de las especies vegetales más estudiadas y utilizadas por su actividad farmacológica relacionada con el estrés oxidativo. Contiene flavonoides (quercetina, kenferol e isoramnetina, entre otros) y terpenos (lactonas diterpénicas como los ginkgólidos A, B, C J y M y lactonas sesquiterpénicas, como el bilobálido).

Desde que Oyama y colaboradores (Oyama et al., 1996) demostraran la capacidad protectora en células frente a daño oxidativo de un extracto estandarizado de Ginkgo biloba, son numerosos los estudios que aportan evidencias sobre su actividad neuroprotectora basada en su capacidad antioxidante. Esta actividad va mucho más allá de la capacidad captadora de radicales libres, modulando importantes funciones gliales, particularmente incrementando el contenido de glutatión y sobreexpresando la actividad de los principales enzimas antioxidantes, inhibiendo la peroxidación lipídica e interaccionando con proteínas específicas. A nivel mitocondrial, mejora la fosforilación oxidativa de los Complejos I-II y III, estudiada sobre células que expresan la proteína precursora amiloide, lo que apoya su actividad frente al estrés oxidativo.

El efecto neuroprotector del extracto estandarizado de Ginkgo biloba (GBE) ha sido validado en varios estudios in vitro e in vivo. Los estudios in vitro revelaron que GBE protege a las neuronas de la muerte inducida por diferentes tóxicos, entre ellos, el peróxido de hidrógeno y el péptido amiloide-β. Asimismo, mediante ensayos in vivo se ha observado que el extracto estandarizado (EGb761) produce una reducción del daño neuronal ocasionada por la oclusión transitoria de la arteria cerebral media en ratas. Se ha demostrado que los ginkgólidos, concretamente el bilobálido (Figura 2) y también la fracción flavonoide, contribuyen a su efecto neuroprotector. Además de la capacidad de eliminación de radicales libres del extracto estandarizado, también se ha demostrado su acción sobre la transcripción de varios genes asociados a la regulación del estrés oxidativo y la quelación de iones metálicos transitorios prooxidantes, protegiendo así a las células neuronales contra el daño oxidativo comúnmente asociado a las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

En modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, el extracto de GB inhibe la disfunción y la muerte de las neuronas del hipocampo inducidas por Aβ1-42, el comportamiento patológico inducido por Aβ y la agregación de Aβ, mejorando la neurogénesis.

Camellia sinensis (L.) Kuntze. EGCG

La hoja de té (Camellia sinensis (L.) Kuntze) (Figura 3) contiene principalmente polifenoles, entre ellos, las catequinas (catequina, epicatequina, el galato de epicatequina, y el galato de epigalocatequina, entre otras) y los flavonoles (miricetina, quercetina, ácido clorogénico, entre otros) son los principales componentes. Las catequinas están presentes en el té verde en un porcentaje que oscila entre el 30 y el 42 %, contenido que disminuye por los procesos de fermentación. Son polifenoles de tipo flavanol (flavan-3-ol) y, de ellos, la epigalocatequina 3-galato (EGCG, Figura 2) es el principal componente del té verde, siendo un agente potencial en la reducción del riesgo de enfermedades neurodegenerativas.

Está bien establecido que las catequinas poseen actividad captadora de radicales libres y actúan como antioxidantes biológicos, captando anión superóxido y radical hidroxilo, además de radicales peroxilos, oxígeno singlete y radicales de nitrógeno.

Diversos estudios in vitro demuestran que los polifenoles del té eliminan directamente las especies reactivas tanto de oxígeno como de nitrógeno, inhiben la actividad de enzimas como la óxido nítrico sintasa, la xantina oxidasa, las ciclooxigenasas y las lipooxigenasas, junto con el factor nuclear-кB, e inducen a las enzimas antioxidantes, como glutatión S-transferasa y la superóxido dismutasa a unirse y quelar el exceso de metales como el hierro (Fe2+) y el cobre.

En cuanto a EGCG, múltiples estudios han investigado su actividad neuroprotectora como principal componente polifenólico del té verde. Ha demostrado ser más eficaz como captadora de radicales libres que otras catequinas, probablemente debido a la presencia de tres hidroxilos en uno de sus anillos y a la fracción galato en posición 3 en otro de los anillos. Según estudios in vitro, EGCG suprime eficazmente la muerte de células neuronales tratadas con β-amiloide. Además, reduce los niveles de péptido amiloide tanto in vivo como in vitro.

El galato de epigalocatequina puede modular, además, la acumulación de otras proteínas como la huntingtina, el β-amiloide y la α-sinucleína y mejorar el aclaramiento de la proteína tau fosforilada, relevante para la enfermedad de Alzheimer. Diversas vías moleculares de señalización participan en la actividad neuroprotectora de EGCG como agente potencial frente a las enfermedades neurodegenerativas. Además de su actividad captadora de radicales libres, revierte la pérdida de integridad de mitocondrial, impidiendo la liberación a citosol del citocromo C mediante la expresión del canal liberador VDAC, y mejora la relación Bax-Bcl como marcador de apoptosis neuronal.

En estudios in vivo se ha comprobado su capacidad para reducir la acumulación de Aβ en modelos de ratones con enfermedad de Alzheimer suplementados en la dieta con EGCG. Esta capacidad para suprimir la neurotoxicidad inducida por Aβ podría ser debida a la activación de glucógeno sintasa quinasa-3β (GSK-3β), junto con la inhibición de c-Abl/FE65-la tirosina quinasa. También se ha observado que la EGCG suprime la expresión de TNFα, IL-1β, IL-6 y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), restaurando los niveles de antioxidantes intracelulares contra los efectos proinflamatorios inducidos por los radicales libres en la microglía, activando el factor nuclear eritroide-2 (Nrf2) y la hemo oxigenasa-1 (HO-1). Además, el EGCG suprimió la citotoxicidad inducida por Aβ al reducir la activación de NF-κB mediada por ROS y la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), incluyendo la señalización de c-Jun N-terminal quinasa (JNK) y p38.

El efecto neuroprotector del té verde en comportamiento (desarrollo de memoria) y los parámetros neuroquímicos asociados han sido estudiados en diferentes modelos de procesos neurodegenerativos, incluida la enfermedad de Alzheimer. Se ha observado que el té verde reduce las alteraciones de la memoria y previene el estrés oxidativo y los daños en el hipocampo en un modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer, con un efecto superior al del té rojo y el negro. Esto podría atribuirse al mayor nivel de EGCG en el té verde. Los polifenoles del té, cuando se administran por vía oral, podrían reducir las deficiencias motoras y las lesiones neuronales dopaminérgicas, y atenuar el agotamiento de la dopamina y las neuronas dopaminérgicas (estudio realizado en monos), además de mejorar las funciones motoras del cerebro.

En consecuencia, la EGCG demuestra sus efectos neuroprotectores tanto por su actividad antioxidante como por su capacidad de modular las vías de señalización en el proceso de daño neuronal.

Curcuma longa L.

La curcumina o diferuloilmetano (Figura 2) es uno de los principales constituyentes del rizoma de Curcuma longa L. (Figura 4), que consta además de demetoxicurcumina y bisdemetoxicurcumina. Es un compuesto tautomérico que puede encontrarse en forma ceto y enol. Dada su estructura, puede adoptar distintas conformaciones a fin de maximizar su zona hidrofóbica y unirse a las macromoléculas diana como, por ejemplo, el ADN. Como se aprecia en la Tabla 1, es un antioxidante bifuncional debido a su capacidad para reaccionar directamente con especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno, así como para inducir la sobre-regulación de enzimas citoprotectoras y antioxidantes. Estas propiedades justifican muchas de sus propiedades farmacológicas y se han asociado con la presencia de los grupos funcionales betadiceto, el doble enlace carbono-carbono y presencia de anillos con número variable de sustituyentes hidroxilo y metoxilo.

Los efectos protectores frente a daño oxidativo han sido mostrados en modelos in vivo e in vitro. Se ha demostrado que activa mecanismos de defensa antioxidantes endógenos a través de la inducción de genes como el aumento de la expresión de enzimas citoprotectoras (superóxido dismutasa, catalasa, hemooxigenasa-1, etc.). Además, induce la biosíntesis de glutatión, principal antioxidante citosólico y previene las enzimas productoras de ROS, incluidas la xantina hidrogenasa/oxidasa y la lipoxigenasa/ciclooxigenasa. La reducción del estrés oxidativo por la curcumina se asoció con su acción sobre la translocación nuclear de factor eritroide nuclear Nrf2, como principal vía reguladora, estabilizándolo y mejorando la expresión de la enzima hemooxigenasa, lo que tiene un papel fundamental en la activación de las enzimas antioxidantes y la preservación de la función mitocondrial; estos efectos beneficiosos se han observado en estudios in vitro. Los estudios in vivo han demostrado que la curcumina atenúa el estrés oxidativo en diversos modelos en los que la generación de ROS fue desencadenada por diversos factores.

Numerosas evidencias indican que las mitocondrias están implicadas en las propiedades terapéuticas de la curcumina, ya que puede modular numerosos mecanismos regulados a nivel mitocondrial, atenuando las alteraciones al disminuir el consumo de oxígeno, la ratio de control respiratorio, la producción de ATP, la retención de calcio, el potencial de membrana mitocondrial, la integridad de la membrana, la actividad de la enzima aconitasa y la inhibición de la apertura del poro de transición mitocondrial, evitando así la muerte celular.

Existen, además, numerosos estudios que han puesto de manifiesto la actividad antiamiloide de la curcumina, inhibiendo la formación y la acumulación del péptido Aβ, y favoreciendo su eliminación. Además, se ha observado que dificulta la activación de NF-κB y los efectos inflamatorios.

Panax ginseng C.A. Meyer

Panax ginseng C.A. Meyer es una especie que se ha utilizado en medicina tradicional china durante muchos años debido a sus propiedades cardioprotectoras, anticancerígenas y neuroprotectoras . El término “Panax” se debe al botánico ruso CA Meyer e incluye el prefijo “pan” (todo) y “axos” (curación). La designación “ginseng” proviene de la palabra china “rensheng” que significa humano.

En su composición destacan saponinas triterpénicas de tipo oleanano y dammarano, denominadas ginsenósidos. Según su genina, las saponinas de tipo dammarano se dividen en dos grupos mayoritarios: derivados del protopanaxadiol (Rb1, Rb2 y Rb3, Rc y Rd, entre otros) y protopanaxatriol (Re, Rf y Rg1).

En relación con su actividad frente al estrés oxidativo, estudios experimentales han demostrado que la administración de ginsenósidos en ratas y ratones puede reducir la peroxidación lipídica, eliminar los radicales libres de oxígeno y aumentar las actividades de enzimas como glutatión peroxidasa (GPx), glutatión reductasa (GR), superóxido dismutasa (SOD) y catalasa (CAT), implicadas en la reducción del daño oxidativo celular. Algunos estudios han puesto de manifiesto que el ginsenósido Rg3 puede suprimir significativamente la activación de NF-κB, inhibiendo el estrés oxidativo mediante la activación de Akt y la respuesta inflamatoria, además de suprimir el aumento de la expresión de IL-6 e IL-8 en astrocitos. En ratones, el ginsenósido Rg3 ocasionó un aumento en los niveles de enzimas antioxidantes como CAT y SOD, así como una disminución en los niveles de marcadores de peroxidación lipídica como malondialdehído (MDA) y 4-hidroxinonenal (4-HNE), además de reducir la apoptosis.

Los ginsenósidos Rd (Figura 2) y Re han resultado también activos en la prevención de enfermedades neurodegenerativas, manifestado en su capacidad para aumentar la actividad de las enzimas antioxidantes, preservando la actividad de la cadena de transporte de electrones (ETC), manteniendo la integridad de la membrana mitocondrial , evitando la formación de ROS, aumentando la formación de ATP e inhibiendo la apoptosis al regular la relación Bcl2/Bax y prevenir la liberación de citocromo c y caspasa-3. Rg1 y Rb1 también muestran acciones relevantes en la prevención del deterioro cognitivo, ya que inducen la secreción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), necesario para la supervivencia neuronal. Rg1, además, resultó activo en la inhibición de la apoptosis. El pretratamiento con Rg1 indujo la translocación nuclear de Nrf2 y la activación de la vía PI3K/Akt, lo que podría antagonizar el aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducido por el hierro y la disminución del potencial transmembrana mitocondrial en neuronas cultivadas.

Rb1 disminuye la sobreproducción de ROS, restablece el equilibrio de las enzimas captadoras de radicales libres y estabiliza la permeabilidad de la membrana mitocondrial al reducir el poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (mPTP).

Asimismo, el ginsenósido Rh3 aumentó la actividad de unión al ADN de Nrf2 y el nivel de sirtuina 1 (SIRT1), lo que resultó en la inhibición de NF-κB en células cultivadas. El protopanaxatriol extraído de Panax ginseng aumentó la entrada de Nrf2 en el núcleo e indujo la expresión de enzimas antioxidantes de fase II, incluidas HO-1 y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) quinona oxidasa 1, después de la lesión inducida por ácido 3-nitropropiónico.

Así pues, diversos estudios demuestran que Panax ginseng y sus componentes aislados pueden proteger frente al daño oxidativo celular al reducir los radicales libres y aumentar la actividad de los sistemas de defensa antioxidante, componentes más importantes en el proceso de envejecimiento y neurodegeneración. Los resultados indican un papel importante de la vía Keap1/Nrf2 en sus efectos neuroprotectores.

Conclusiones

Las enfermedades neurodegenerativas son trastornos del sistema nervioso central que provocan una pérdida lenta y progresiva de la función normal de poblaciones neuronales específicas, así como de sus conexiones. Por otra parte, el envejecimiento es un fenómeno multifactorial que provoca una disminución paulatina de la funcionalidad del organismo. Las mitocondrias son la principal fuente de energía en el cerebro, y su deterioro se ha implicado en el proceso de envejecimiento y, en mayor medida, en los trastornos neurológicos.

El estrés oxidativo se caracteriza por un desequilibrio entre los antioxidantes y los radicales libres, lo que contribuye a la fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas, a través de cascadas de señalización sensibles a redox. En las últimas décadas ha progresado significativamente el conocimiento de los mecanismos moleculares por los cuales los antioxidantes atenúan los efectos perjudiciales de las ROS, a la vez que existe una creciente evidencia que sugiere que la producción excesiva de ROS, como los radicales O2•–, H₂O₂ y OH• alteran el crecimiento celular e inducen la senescencia y muerte celular. Existe, además, un papel causal demostrado del estrés oxidativo en la patogenia de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson, entre otras.

Tal como hemos comprobado los procesos neurodegenerativos son una compleja cascada de eventos patológicos en los que el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial juegan un papel relevante. Así pues, aquellas moléculas que protejan a la mitocondria a través de su capacidad antioxidante, activando el factor Nrf2 y reduciendo los daños asociados al estrés oxidativo, supondrán una estrategia terapéutica válida frente a las enfermedades neurodegenerativas.

Los productos naturales, definidos como pequeñas moléculas procedentes de fuentes naturales, principalmente especies vegetales, se han utilizado para el tratamiento de enfermedades durante miles de años y han demostrado ser una valiosa fuente de nuevos fármacos. Es evidente, por tanto, que los productos naturales pueden ser potentes moléculas bioactivas y que el conocimiento de su mecanismo de acción como moduladores de la señalización celular es crucial en la evaluación de su potencial farmacológico para actuar, entre otros, frente a procesos neurodegenerativos asociados a estrés oxidativo. En la última década, la identificación de productos naturales dirigidos a la función mitocondrial se ha convertido en un campo emergente en el descubrimiento de fármacos.

En esta revisión se ha descrito el potencial neuroprotector, basado en la capacidad antioxidante, de diversas especies vegetales y sus principios activos, con especial atención a la prevención y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas asociadas a la edad y al estrés oxidativo, incidiendo en los mecanismos de acción que actúan sobre diferentes proteínas diana, induciendo enzimas antioxidantes y modulando cascadas de señalización.