Resumen

La anemia es una enfermedad en la que se produce una disminución del número de glóbulos rojos o de la concentración de hemoglobina dentro de estos. Se trata de una enfermedad de elevada prevalencia a nivel mundial y, aunque su frecuencia es menor en países desarrollados como España, constituye un problema de salud de especial relevancia en determinados sectores de la población, como niños, ancianos, mujeres en edad fértil y embarazadas. La causa más común es el déficit de hierro, que ocurre por factores como una baja ingesta con los alimentos o por problemas en la absorción, pero también puede tener otras causas, como déficits nutricionales de determinadas vitaminas (B12 o ácido fólico), exposición a agentes tóxicos, entre los que pueden encontrarse algunos medicamentos, enfermedades crónicas que cursan con inflamación o incluso el cáncer.

El abordaje clínico dependerá en buena medida de la causa subyacente y, por tanto, puede ser muy variable según el tipo de anemia. En todo caso, más allá de la terapia dirigida a combatir la causa, el tratamiento pasa habitualmente por una mejora de los hábitos de vida (nutrición, ejercicio físico, reducción del consumo de alcohol o tabaco) y, a nivel farmacológico, suele consistir en la administración de compuestos que permitan reponer las reservas de hierro o de vitaminas o incrementar la población eritrocitaria a través del empleo de formas recombinantes de eritropoyetina (EPO), la hormona que estimula la producción de glóbulos rojos.

Así pues, la farmacoterapia de la anemia presenta numerosas peculiaridades en cuanto a la forma de administración y al perfil de reacciones adversas de los medicamentos disponibles, lo que hace imprescindible la labor del farmacéutico en la consecución de los objetivos terapéuticos. Su actuación comienza en la prevención a través de la educación sanitaria, pasa por el favorecimiento de un diagnóstico médico temprano y llega hasta la optimización de los resultados de la terapia instaurada. La alta prevalencia de esta enfermedad y la aparición de síntomas inespecíficos, de consulta habitual en la farmacia comunitaria, deben animar al farmacéutico a estar familiarizado con los recursos y las herramientas que le permitirán contribuir como profesional sanitario a reducir la incidencia de la anemia, mejorando así el estado de salud de la población.

Introducción: definición y clasificación

De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud (OMS) se define como anemia aquella afección caracterizada por una disminución del número de glóbulos rojos o de la concentración de hemoglobina dentro de estos. Constituye actualmente una de las causas más frecuentes de consulta clínica, estimándose que alrededor de un 30% de la población mundial padece anemia en diversos grados. Esta prevalencia es más elevada en países subdesarrollados y afecta en mayor medida a las mujeres en edad fértil y a los niños. Aproximadamente la mitad de los casos de anemia se deben a un déficit de hierro, bien por una ingesta insuficiente o bien debido a un aumento en las pérdidas, que pueden ser fisiológicas, como ocurre en la menstruación, o patológicas, entre las que destacan las pérdidas por hemorragias digestivas. No obstante, otros estados carenciales como el déficit de vitamina B₁₂ o de ácido fólico representan también causas frecuentes de anemia, tanto en países en vías de desarrollo como en países desarrollados como España. Las anemias por estados carenciales se presentan tras un periodo más o menos largo de ingesta insuficiente, durante el cual la disponibilidad de uno o varios nutrientes no ha podido cubrir los requerimientos para la síntesis de hemoglobina o de eritrocitos.

Otros procesos que pueden desencadenar una anemia son algunas enfermedades infecciosas o crónicas. Por ejemplo, en enfermedades que cursan con un estado de inflamación crónica la elevación de determinadas citocinas proinflamatorias puede interferir en el metabolismo normal del hierro, provocando un “secuestro” en los depósitos fisiológicos (ferritina y hemosiderina) y una reducción de la vida media de los eritrocitos, que en condiciones normales es de 120 días. Además, ciertas infecciones bacterianas, parasitarias (como la malaria) o por virus (como el del VIH) pueden provocar también una mayor destrucción de glóbulos rojos. Por otro lado, determinadas alteraciones en la estructura de la globina son consecuencia de fallos genéticos: las llamadas hemoglobinopatías pueden cursar con anemia debido a una menor estabilidad del eritrocito y a una menor capacidad de la hemoglobina para transportar oxígeno.

La hemoglobina es una proteína presente en alta concentración en el eritrocito y se encarga del transporte de oxígeno hacia los tejidos, así como de llevar el dióxido de carbono desde los tejidos hacia los pulmones para su eliminación mediante la respiración. Estructuralmente, está compuesta por cuatro cadenas de proteínas globulares denominadas globinas, a cada una de las cuales se une un grupo hemo, cuya estructura está conformada por un anillo tetrapirrólico denominado protoporfirina IX, que en su centro une un catión de hierro divalente (Fe₂₊). Cabe recordar que existen varios tipos de globinas, que se designan con las letras del alfabeto griego. Su variabilidad condiciona, en consecuencia, la existencia de varios tipos de hemoglobina, siendo la hemoglobina A (HbA), que cuenta con dos cadenas α y dos cadenas β, la predominante en el adulto, en una proporción aproximada del 97%; en el feto, en cambio, predomina la HbF (α2γ2), que tiene mayor afinidad por el oxígeno y permite el correcto aporte de este gas al feto a través de la sangre materna, reduciéndose sus niveles rápidamente a los pocos días del nacimiento.

Sin embargo, más allá de las formas fisiológicas de la hemoglobina, existen determinadas formas patológicas en las que se altera la capacidad de transporte de oxígeno o que generan mayor labilidad –inestabilidad– en el eritrocito. Son principalmente las talasemias, enfermedades hereditarias en las que se produce un defecto genético que impide la formación de alguna de las cadenas de la hemoglobina (habitualmente la globina α o la globina β), y, adicionalmente, otros defectos en las cadenas de globina debidos a mutaciones puntuales en alguno de los genes que las codifican que produce hemoglobinas inestables. La más conocida es la hemoglobina S, HbS, que produce la anemia falciforme o drepanocítica, llamada así porque los glóbulos rojos adquieren una forma similar a una hoz y tienen una mayor tendencia a romperse.

La anemia se manifiesta clínicamente con unos rasgos característicos, que son consecuencia tanto de la hipoxia celular como, especialmente, de los mecanismos de compensación que se ponen en marcha en respuesta a tal hipoxia. Así, los síntomas propios del síndrome anémico pueden incluir: astenia (quizás el más común), laxitud, debilidad muscular generalizada, intolerancia al esfuerzo, cefalea, acúfenos, vértigos, dificultad para concentrarse y pérdida de memoria, disnea o palpitaciones. Dependiendo de la gravedad y de la causa concreta, estos síntomas pueden aparecer con mayor o menor intensidad y pueden acompañarse de signos visibles durante la exploración médica como palidez mucocutánea (piel, conjuntivas, mucosas, lecho ungueal), soplo sistólico en ápex¹ o foco pulmonar, taquicardia y signos de insuficiencia cardiaca.

El diagnóstico de la anemia se fundamenta en la determinación de la concentración de hemoglobina en sangre periférica, independientemente del número de hematíes. En la población adulta, los niveles se consideran normales cuando están por encima de 13 g/dl en el hombre y por encima de 12 g/dl en la mujer. En la población infantil, estos valores varían según la edad: desde los 6 meses a los 6 años el límite inferior se sitúa en 11 g/dl, y desde los 6 a los 14 años en 12 g/dl. Esta determinación y otras complementarias se realizan en laboratorio fundamentalmente a partir de dos tipos de técnicas: el hemograma y el frotis de sangre periférica.

El hemograma permite determinar tanto la concentración de hemoglobina como otros parámetros de utilidad en la caracterización del perfil hematológico del paciente. Estos parámetros incluyen:

• Volumen corpuscular medio (VCM): es el tamaño medio de los eritrocitos, que determina la clasificación de la anemia como microcítica, macrocítica o normocítica.
• Hemoglobina corpuscular media (HCM): es el valor medio de la cantidad de hemoglobina contenida en el eritrocito, que permite clasificar la anemia como hipocrómica, hipercrómica o normocrómica.
• Concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM): es la cantidad de hemoglobina relativa al tamaño del eritrocito.
• Índice de distribución eritrocitaria (IDE): mide la heterogeneidad en el tamaño de los hematíes (o anisocitosis) y es relevante a la hora de distinguir entre una anemia ferropénica y una talasemia.

Por su parte, el frotis de sangre periférica consiste en la extensión de una gota de sangre, que puede teñirse con determinados colorantes para su posterior observación microscópica, que permitirá distinguir la morfología y el grado de coloración de los eritrocitos, así como la presencia de otros elementos formes y de precursores del eritrocito como los reticulocitos. El recuento de estos reticulocitos, que también puede abordarse con contadores automáticos, es un dato de gran interés, pues sirve de indicador de la actividad eritropoyética de la médula ósea y permite clasificar las anemias en regenerativas o arregenerativas (Tabla 1), de acuerdo a un criterio fisiopatológico. Las anemias regenerativas son aquellas en las que se produce un aumento de la eritropoyesis como respuesta compensatoria a la anemia, lo que hace aumentar el número de reticulocitos en sangre periférica e indica que la anemia no es consecuencia de una afectación de la médula ósea. En cambio, en las anemias arregenerativas no se da tal aumento compensatorio, por lo que se debe sospechar de un fallo a nivel de la médula ósea.

También, en función del grado de VCM, se puede distinguir entre anemias microcíticas, normocíticas y macrocíticas.

• Las anemias microcíticas son aquellas en las que el VCM es inferior a 82 fl y es habitual que en un frotis se observe asimismo hipocromía. La microcitosis es característica en la anemia ferropénica, en la anemia sideroblástica y en las talasemias.
• En las anemias normocíticas el valor de VCM se sitúa entre 82 y 100 fl. Un tamaño normal de los eritrocitos es común en las anemias secundarias a enfermedades crónicas y en las anemias hemolíticas.
• En las anemias macrocíticas se observa un tamaño aumentado de los glóbulos rojos, con un VCM superior a 100 fl. Los casos más habituales se deben a la carencia de vitaminas que son esenciales en el proceso de maduración del eritrocito, fundamentalmente la vitamina B₁₂ y el ácido fólico.

El abordaje de la anemia se enfocará, por tanto, a alcanzar los niveles de hemoglobina considerados normales en función de la edad y el sexo de paciente. Debido a la diversidad de causas² que pueden ocasionar la anemia, el tratamiento variará en consecuencia: según la etiología concreta, podrá estar orientado a suplementar la ingesta de determinados nutrientes, a estimular la producción endógena de precursores hematopoyéticos, a tratar una enfermedad de base, etc.

En definitiva, las anemias constituyen un grupo de enfermedades de vasta heterogeneidad, tanto a nivel etiopatogénico como en lo que respecta a su terapéutica. Por este motivo, la presente revisión se centrará en aquellos tipos de anemia que se han considerado de mayor relevancia por razón de la prevalencia de la enfermedad, así como de la disponibilidad de tratamientos farmacológicos, destacando sobre otras la anemia ferropénica y la anemia megaloblástica.

Epidemiología

La disponibilidad de datos epidemiológicos globales sobre anemia es bastante limitada. De acuerdo a un estudio llevado a cabo por la OMS, en el año 2011 más del 40% de los niños, el 38% de las mujeres embarazadas y el 29% de las mujeres en edad fértil presentaban anemia, afectando a aproximadamente 800 millones de niños y mujeres a nivel global (OMS, 2015).

En el marco del grupo de estudio Global Burden Diseases, Injuries and RiskFactors (GBD) se llevó a cabo una revisión de los datos disponibles sobre anemia en 2013 (Kassebaum et al., 2016). Se estima que en ese año la población afectada por anemia se acercaba a los 2.000 millones de personas en todo el mundo, de los cuales 75 millones serían casos de anemia severa y más de 900 millones corresponderían a anemias moderadas, así clasificadas en función de los niveles de hemoglobina (Tabla 2).

Los datos muestran un impacto desigual de la anemia si se toman en consideración variables como la edad, el sexo y la geografía. Los niños resultan ser el grupo de población más afectado y, además, el que menos ha mejorado sus datos respecto a 1990. En este sentido, los datos de la OMS (2015) sobre prevalencia de anemia en niños de entre 6 y 59 meses muestran que el 60% de los niños africanos padecían esta enfermedad en 2011, frente al 7% de los niños norteamericanos o al 19% de los europeos.

Considerando exclusivamente la anemia severa, de los 9,6 millones de casos que estima la OMS para este grupo de edad, 5,2 millones se localizarían en el continente africano. Según dicho informe, el 50% de los casos de anemia a nivel global podría corregirse mediante suplementos de hierro, un porcentaje que es algo menor en zonas pobres, debido a que en estos casos las carencias nutricionales suelen ir más allá de la deficiencia exclusiva de hierro.

En cuanto a la tendencia general a nivel poblacional, los datos del GBD muestran una reducción entre 1990 y 2013 de la prevalencia de anemia desde el 33% hasta el 27%. En el caso de los países en vías de desarrollo, esa proporción habría disminuido desde el 38% hasta el 29% y, en los países desarrollados apenas se observan cambios, con una prevalencia más o menos estable alrededor del 19%. Los datos de España en este estudio están en consonancia con la media de los países desarrollados, con una prevalencia en el año 2013 del 19,4% de la población.

El desarrollo y la optimización de programas nacionales de nutrición ha permitido mejorar los niveles de anemia principalmente en el sur, este y sureste asiático y en el África subsahariana oriental. Estos programas son de vital importancia, puesto que la principal causa de anemia a nivel global es la deficiencia de hierro, que podría solventarse en una alta proporción de casos con unas pautas nutricionales adecuadas. No obstante, la anemia es una enfermedad compleja y, aun considerando únicamente las carencias nutricionales, la propia OMS considera insuficiente la suplementación con hierro para abordar el problema, por lo que incluye asimismo la vitamina A y otros micronutrientes en las recomendaciones que emite para apoyar la acción de los distintos Estados, especialmente para aquellos en vías de desarrollo donde estas carencias nutricionales son frecuentemente severas (OMS, 2017).

Sea como fuere, en estos entornos la mejora en la nutrición de la población no se puede considerar de manera separada de otros factores que impactan tanto en la capacidad de absorción del hierro como en las pérdidas por hemorragia. Así, numerosas infecciones y enfermedades inflamatorias reducen la capacidad de absorber el hierro y pueden hacer inútil la simple suplementación; por ejemplo, infecciones como la malaria afectan de manera específica a los glóbulos rojos, provocando su destrucción y pudiendo conducir a anemias graves.

Para el caso específico de las mujeres en edad fértil, la OMS propuso el objetivo de reducir los niveles de anemia en un 50% en 2025, respecto a los niveles de 2011 (OMS, 2014), cuando más de 500 millones de mujeres de entre 15 y 49 años padecían anemia.

Para ello, emitió una serie de recomendaciones a los Estados Miembros para la prevención, el control y el tratamiento de la anemia en mujeres. Algunas de tales recomendaciones son práctica habitual en España, como la suplementación con –al menos– hierro y ácido fólico durante el embarazo, y se orientan sobre todo a la prevención de la anemia y de los riesgos asociados a esta enfermedad durante el embarazo. Sin embargo, la mayoría están más enfocadas a los países en vías de desarrollo y, por ejemplo, incluyen la suplementación con hierro y ácido fólico a todas las mujeres en edad fértil que vivan en zonas donde la prevalencia de anemia supera el 20%.

Tal como se puede desprender de lo anterior, las mujeres embarazadas son consideradas un grupo de especial riesgo por lo que respecta a las anemias, tanto por un aumento de los requerimientos nutricionales como por la mayor tendencia a la aparición de complicaciones durante el embarazo, como parto prematuro, bajo peso al nacer o un aumento en la mortalidad peri y neonatal (Means et al., 2020).

Anemia ferropénica

La anemia ferropénica se produce como consecuencia de un déficit de hierro, ya sea por un aumento de las pérdidas o por un aporte insuficiente a través de la dieta. Este desequilibrio entre la absorción y la eliminación de hierro provoca que se vayan consumiendo las reservas corporales y que disminuya la disponibilidad para incorporarse a la hemoglobina.

El hierro es un micronutriente esencial que interviene en el transporte de oxígeno, en la respiración celular, en la síntesis de ADN y en muchos otros procesos fisiológicos, incluyendo la propia eritropoyesis (proceso de formación de glóbulos rojos o eritrocitos), puesto que los eritroblastos basófilos, precursores del eritrocito, internalizan por pinocitosis la ferritina presente en la sangre para incorporar el hierro a la hemoglobina que se sintetiza en los ribosomas de la célula (Figura 1). Este proceso está regulado y estimulado por una hormona, la eritropoyetina (EPO), que se sintetiza en el riñón y es activada en el hígado; su producción se ve estimulada por la hipoxia tisular.

El hierro presente en el cuerpo humano de un adulto supone unos 3-4 gramos en condiciones normales. Aproximadamente dos tercios de la cantidad total se encuentran en el grupo hemo de la hemoglobina, alrededor de una cuarta parte forma parte de los depósitos de reserva, ferritina y hemosiderina, y el resto se reparte entre la mioglobina y determinadas enzimas, con solo una mínima parte encontrándose como hierro libre. El metabolismo y la eliminación de este elemento en condiciones fisiológicas (Figura 2) están sometidos a un control estricto que condiciona unas pérdidas diarias muy escasas, de alrededor de 1-2 mg al día, salvo en las mujeres durante la menstruación. A su vez, el hierro de la dieta se absorbe con dificultad a nivel del duodeno y del yeyuno proximal, pero en una dieta normal la cantidad de hierro es unas diez veces superior a la necesaria para compensar las pérdidas y existen mecanismos reguladores de la absorción. Así, la actividad de la hepcidina, una proteína fundamental en la homeostasis del hierro se ve inducida cuando las reservas de este mineral son altas y es capaz de inhibir a la ferroportina, proteína encargada de transportar el hierro desde los enterocitos hasta la circulación.

Al margen de esta regulación, la absorción de hierro está condicionada por su grado de oxidación, de modo que el contenido en el grupo hemo de la hemoglobina, que se encuentra como Fe₂₊, se absorbe con mayor facilidad que el hierro no hemo, que habitualmente se encuentra como Fe3+ y asociado a compuestos que dificultan su absorción, como el ácido oxálico (presente en espinacas, acelgas, coles, entre otros vegetales) y el ácido fítico (presente en los cereales integrales y en las legumbres, especialmente en lentejas y garbanzos). El Fe₂₊ se puede absorber directamente gracias a la acción de la proteína transportadora de hemo 1 (HCP 1), mientras que la forma férrica requiere de la intervención previa de una ferrorreductasa que lo transforme en la forma ferrosa. En este proceso, la actividad de la reductasa depende también de la presencia de protones, por lo que la absorción de este tipo de hierro se ve favorecida por el ácido gástrico, mientras que el consumo de antiácidos o la hipoclorhidria pueden reducir la absorción.

Etiología

El equilibrio entre la eliminación y la absorción de hierro es relativamente frágil y numerosas situaciones comunes pueden ocasionar un déficit de este elemento metálico (Tabla 3). Quizá la más evidente es la menstruación en el caso de las mujeres en edad fértil, que condiciona unas pérdidas (de sangre) que implican que los depósitos de reserva sean menores en este grupo de edad, haciendo más fácil la aparición de una anemia. Pero también pérdidas digestivas por úlcera péptica o duodenal, el consumo crónico de medicamentos que aumentan el pH del tracto digestivo o la tendencia a una menor secreción ácida –normal a mayor edad– son factores relativamente comunes en nuestro entorno y que pueden desembocar en una anemia ferropénica. E incluso dietas desestructuradas, como puede ocurrir en veganos estrictos.

Sin embargo, en países en vías de desarrollo las carencias nutricionales son uno de los factores predominantes en la aparición de la anemia ferropénica, aunque las dietas deficitarias en hierro son también comunes en España y en los países de nuestro entorno. En estos casos, los grupos más vulnerables son los niños menores de 2 años, los adolescentes y las mujeres en edad fértil. En el caso de los niños menores de 2 años, el déficit de hierro puede ser especialmente nocivo puesto que este elemento es esencial en esta etapa de rápido crecimiento y de desarrollo de las funciones cognitivas. Algo similar ocurre en el caso de los adolescentes, donde las necesidades se ven incrementadas para consolidar el crecimiento propio de esta etapa de la vida. Por su parte, las mujeres embarazadas requieren de un aporte adicional de hierro para el aporte al feto y las posibles pérdidas durante el nacimiento. En situaciones de embarazo en mujeres adolescentes, se combinan dos situaciones de aumento de las necesidades, lo que aumenta la necesidad de seguimiento y, según indica la OMS, se tiene conocimiento de que, debido a las implicaciones sociales del embarazo en este grupo de edad, la atención prenatal es menor en estos casos, aumentando los riesgos de sufrir anemia severa (OMS, 2014).

En España, la prevalencia de anemia ferropénica en adolescentes y varones adultos es inferior al 1%, en mujeres en edad fértil es del 4-5%, y en lactantes y preescolares llega a ser del 7-12%. En el grupo de población anciana, la prevalencia se estima en torno al 0,4%, siendo las personas mayores de 80 años el subgrupo más afectado.

Aspectos clínicos

Con frecuencia, la anemia ferropénica resulta prácticamente asintomática hasta que los valores de hemoglobina son muy bajos, por lo que es probable que la anemia se descubra de manera casual en un análisis de sangre rutinario o realizado por otro motivo.

En cualquier caso, entre los signos y síntomas más frecuentes se encuentran: fatiga, debilidad muscular, palidez mucocutánea, cefalea, taquicardia, dificultad para la concentración, acúfenos o vértigos. Existen algunos signos característicos, especialmente en anemias persistentes, como una curvatura en las uñas denominada coiloniquia o la pérdida de las papilas gustativas, que dan un aspecto liso a la lengua. En los niños, el déficit de hierro puede ocasionar un retraso en el crecimiento y en el desarrollo psicomotor, así como una tendencia a la ingesta de materiales no comestibles, como tierra o papel, un trastorno denominado pica.

Sin embargo, el déficit de hierro puede tener consecuencias aun cuando no existan manifestaciones clínicas de anemia. Por este motivo es de especial relevancia el diagnóstico precoz, sobre todo en poblaciones vulnerables, como niños, mujeres embarazadas y ancianos. Los valores de referencia de hemoglobina que considera la OMS para diagnosticar la anemia apenas se han modificado desde los años 60 del siglo pasado.

Junto a estos valores, el análisis de una muestra de sangre puede aportar otros datos que pueden orientar el diagnóstico. En la Tabla 4 se muestran los valores medios aproximados de un hemograma normal en el adulto, teniendo en cuenta que distintas instituciones (OMS, instituciones sanitarias nacionales, etc.) fijan unos valores de referencia que pueden diferir entre sí. En una anemia ferropénica establecida, habitualmente se producirá un descenso del hematocrito por debajo del 40% en varones y del 35% en mujeres; el volumen corpuscular medio (VCM) suele situarse por debajo de 80 fl y la hemoglobina corpuscular media (HCM), por debajo de 27 pg. En este sentido, la anemia ferropénica es el ejemplo más habitual de anemia microcítica e hipocrómica, por lo que en un frotis de sangre se observarán glóbulos rojos pequeños e hipopigmentados, en consonancia con los valores obtenidos en el hemograma. La ferritina sérica se encontrará disminuida.

El análisis de la historia clínica del paciente puede apuntar hacia una causa clara de la anemia, por ejemplo, en una paciente que refiera pérdidas abundantes de sangre durante la menstruación. No obstante, en la mayor parte de los casos la causa no suele quedar clara simplemente con la historia clínica y los datos del hemograma, debiéndose completar el diagnóstico con pruebas adicionales que ayuden a dirimir la causa y permitan establecer un tratamiento que corrija la anemia. En este sentido, se deben considerar las pérdidas de sangre por vía digestiva como origen más probable en varones adultos y en aquellas mujeres en edad fértil en las que no se produzca un sangrado menstrual abundante; en tales casos se debe descartar la presencia de úlcera gástrica por gastroscopia o, en caso de que la historia sugiera otro posible origen, una endoscopia dirigida a otras localizaciones del aparato digestivo, como en casos de posible enfermedad celiaca. En determinados casos, especialmente en los adultos a partir de los 50 años, o antes si existen antecedentes familiares, se debe considerar la posibilidad de poliposis colónica o cáncer de colon, bien mediante el análisis de sangre en heces o bien mediante colonoscopia.

En otros casos serán la historia clínica y los datos de laboratorio los que, en conjunto, orienten el diagnóstico hacia otras posibles causas de anemia microcítica. En ese diagnóstico diferencial deben considerarse principalmente:

_Anemia de las enfermedades crónicas: aparece una baja concentración de hierro circulante (sideremia baja), ferritina elevada y un índice de saturación de transferrina (IST)³ bajo. Por lo general, en las enfermedades crónicas existe también un estado de inflamación crónica que puede determinarse mediante los valores de determinados reactantes de fase aguda, como la velocidad de sedimentación globular (VSG), la proteína C reactiva (PCR) o el fibrinógeno.

_Beta-talasemia minor o rasgo talasémico: es característica la combinación de la microcitosis con un número elevado de eritrocitos. La confirmación en laboratorio se puede realizar analizando la elevación de HbA2, un tipo de hemoglobina α2δ2 que es minoritaria en condiciones normales en el adulto (alrededor del 2% de la hemoglobina total), pero se eleva en la beta-talasemia al estar impedida la síntesis de cadenas β.

_Anemia sideroblástica: la ferritina suele estar elevada, al contrario de lo que ocurre en la anemia ferropénica. La confirmación se establece por la observación de sideroblastos en médula ósea mediante la tinción de Perls⁴.

Tratamiento

El tratamiento de la anemia ferropénica no se debe iniciar hasta que la deficiencia de hierro esté confirmada por datos de laboratorio. Antes de instaurarlo es importante conocer la causa para asegurar el éxito del tratamiento y evitar recaídas. Por ejemplo, si se ha diagnosticado al paciente de úlcera gástrica ocasionada por la infección por Helicobacter pylori y se sabe que el paciente presenta pérdidas de sangre significativas por esta causa, además de la suplementación oral con sales de hierro será fundamental tratar la úlcera con el tratamiento específico oportuno.

Paralelamente al tratamiento etiológico y farmacológico, se acepta como conveniente una recomendación de pautas higiénico-dietéticas para lograr aumentar el aporte de hierro en la dieta. Una dieta equilibrada debe incluir vegetales de hoja verde, pescado, crustáceos, carne, yema de huevo y legumbres.

En cuanto a los medicamentos disponibles frente a la anemia ferropénica, los usados en el tratamiento sustitutivo por vía oral son de elección en la mayor parte de los casos debido a su alta eficacia y bajo coste. En la Tabla 5 se detallan todos los medicamentos disponibles en España a partir de hierro monocomponente para el tratamiento de la anemia ferropénica por vía oral.

En la administración oral de sales de hierro, se debe tener en cuenta la limitada capacidad de absorción intestinal del hierro, que se estima en unos 25 mg diarios. Usualmente se recomienda administrar entre 100 y 200 mg diarios en el adulto y 3-6 mg/kg en los niños, dividiendo la dosis diaria en varias tomas para optimizar la absorción. El tratamiento debe mantenerse hasta normalizar la concentración de hemoglobina y prolongarse al menos durante 3 meses más para conseguir la repleción de los depósitos de hierro. Por lo general, las sales ferrosas se absorben mejor que las férricas y la toma en ayunas mejora la absorción.

Las formas de liberación prolongada son mejor toleradas, pero de menor absorción por su liberación en yeyuno.

El tratamiento habitualmente es efectivo pero la adherencia puede verse truncada por la baja tolerancia con la que cuentan los preparados de hierro por vía oral debido a los efectos secundarios, especialmente de naturaleza gastrointestinal. Pueden aparecer gastritis, dolor abdominal, hiperacidez, náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento. Se debe advertir al paciente de que las heces pueden presentar un color oscuro.

Aunque no están autorizados como medicamento en España, pero sí como complementos alimenticios, existen otros compuestos de hierro en forma liposomal y sucrosomial que presentan una buena absorción y menores efectos secundarios a nivel gastrointestinal. Por otra parte, se pueden encontrar distintas sales de hierro como componente de suplementos multivitamínicos, con aportes de hierro elemento muy variables.

Además de los preparados orales, están comercializados algunos medicamentos para el tratamiento de la anemia ferropénica para administración por vía parenteral, aunque su número es muy inferior al de los preparados orales (Tabla 6) y su uso también es menos habitual, quedando restringido a situaciones específicas.

El hierro (III) hidróxido-sacarosa es un complejo polinuclear de hidróxido de hierro (III) con sacarosa (30%) que permite un intercambio competitivo rápido de hierro entre el complejo y las proteínas selectivas fijadoras de hierro (Macdougall et al., 2020). Por su parte, la carboximaltosa férrica es un complejo de hierro (III) que permite una fácil cesión del hierro a la ferritina y a la transferrina, haciendo más rápida la reconstitución de los compartimentos orgánicos de hierro. Tras la administración, el complejo es internalizado por los macrófagos del sistema reticuloendotelial, donde se degrada, quedando disponible para su posterior cesión a la transferrina (Scott, 2018). En pacientes con anemia ferropénica, la utilización efectiva del hierro aportado con este preparado es superior al 90%. Esta mayor capacidad de la carboximaltosa férrica para reponer las reservas de forma rápida puede suponer una ventaja frente a los preparados de hierro (III) hidróxido-sacarosa, tanto en lo que respecta al beneficio clínico y a la comodidad para el paciente como en cuanto al coste total del tratamiento (Lyseng-Williamson et al., 2009).

La administración parenteral en forma de inyección intravenosa lenta o en perfusión únicamente está indicada en caso de que exista una necesidad de suministro rápido de hierro, en pacientes que no toleren la terapia con hierro oral o que no se adhieren al tratamiento, en caso de que la absorción por vía intestinal esté impedida o muy dificultada, como en el caso de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, y en casos de enfermedad renal crónica cuando los preparados orales de hierro sean ineficaces.

En términos de seguridad, las reacciones adversas más frecuentes a la administración parenteral de estos medicamentos son las alteraciones transitorias del gusto (sabor metálico), hipotensión, taquicardia, urticaria, exantema, fiebre, temblores y, quizás las de mayor incidencia, las molestias gastrointestinales. Aunque no es frecuente, se debe vigilar al paciente durante la administración y después de que esta finalice debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves, por lo que su uso se restringe al ámbito hospitalario, teniendo en cuenta la disponibilidad de personal que pueda actuar rápidamente en caso de reacción anafiláctica. Con el uso de carboximaltosa férrica también se ha descrito la aparición de osteomalacia hipofosfatémica con riesgo de fracturas, por lo que se debe indicar a los pacientes que busquen asistencia en caso de advertir un empeoramiento en la fatiga con mialgias y dolor óseo.

Conviene recordar que la utilización de suplementos de hierro está contraindicada en anemias con aumento de los depósitos de hierro (por ejemplo, la talasemia) y en otros trastornos que cursan con sobrecarga férrica como la hemocromatosis. Existen estudios en los que se ha detectado una disminución de la absorción de hierro cuando se administra con antiácidos (hidróxido de aluminio, hidróxido magnésico, bicarbonato sódico, carbonato cálcico, carbonato magnésico), con posible inhibición de su efecto, por formación de complejos poco absorbibles. Por otra parte, los preparados de hierro pueden disminuir la absorción de fármacos como las hormonas tiroideas, las quinolonas, las tetraciclinas, el eltrombopag, la levodopa, la metildopa o la penicilamina. En estos casos, es conveniente espaciar la administración de la sal de hierro.

En el caso concreto de la anemia ferropénica, durante el embarazo se recomienda la administración profiláctica de suplementos de hierro oral con independencia de los niveles basales de hemoglobina, habitualmente en combinación, al menos, con ácido fólico. Si ya existe anemia (durante la gestación es importante realizar una detección de la anemia ferropénica y de la ferropenia para evitar sus importantes consecuencias e instaurar precozmente el tratamiento), se puede recurrir a la administración de hierro parenteral –en dosis semanales de 1 g, y siempre durante el 2º o 3er trimestre del embarazo– con el objetivo de corregir rápidamente el déficit de hierro y reducir los efectos adversos gastrointestinales de las formas orales, lo cual es especialmente interesante puesto que las náuseas y los vómitos son comunes durante el embarazo. Reponer el déficit de hierro en las gestantes mejora la actividad y bienestar materno, disminuye la morbimortalidad asociada al parto y evita el retraso del desarrollo en el recién nacido.

Finalmente, es preciso mencionar que se dispone de un fármaco quelante para el tratamiento de la sobrecarga de hierro: deferoxamina (Desferin®). Actúa formando complejos primordialmente con iones trivalentes de hierro; posee menor afinidad por iones divalentes. Forma el complejo ferrioxamina, el cual se excreta totalmente, favoreciendo así la eliminación del hierro en la orina y las heces y reduciendo los depósitos patológicos en los órganos. La deferoxamina no elimina el hierro de la transferrina o de la Hb, ni el de otras sustancias que contengan un grupo hemo.

Anemia megaloblástica

El rasgo más característico de las anemias megaloblásticas, y que también ha servido para darles nombre, es la presencia de células sanguíneas con un tamaño superior al normal. Aunque es característica la macrocitosis, es decir, el aumento de tamaño de los glóbulos rojos, también se puede observar un aumento de tamaño de los precursores mieloides y de los megacariocitos.

La causa principal es el déficit de vitamina B₁₂, de ácido fólico y, en determinadas ocasiones, de ambos a la vez. A nivel molecular, este déficit provoca una síntesis intranuclear anómala del ADN, que altera la hematopoyesis; la anemia megaloblástica se expresa activando la apoptosis, la hemólisis (intra y extravascular) causante de la hematopoyesis ineficaz y el acortamiento de la vida media de los hematíes.

El tamaño de los glóbulos rojos es una de las principales características diferenciales de la anemia megaloblástica respecto a la anemia ferropénica, que es típicamente una anemia microcítica. Un segundo rasgo diferencial en cuanto a la clínica es que los signos y síntomas pueden tardar años en aparecer incluso en ausencia total de ingesta o de absorción, puesto que las pérdidas son muy escasas, especialmente en el caso de la vitamina B₁₂, y existen reservas tisulares.

Las manifestaciones clínicas, debidas fundamentalmente al fallo en la síntesis del ADN en tejidos de elevada regeneración celular (como la médula ósea y las mucosas, en especial del tracto gastrointestinal), son, igual que la instauración del déficit, de aparición lenta y progresiva: años en el caso de la vitamina B₁₂ y meses en el caso del ácido fólico. La ausencia de signos y síntomas clínicos en los déficits leves o iniciales hace que la incidencia real del déficit de vitamina B₁₂ y ácido fólico sea desconocida. Es más frecuente en personas mayores de 65 años, y se debe sospechar en los pacientes con baja ingesta calórica, en los vegetarianos y en los veganos estrictos, en los que es recomendable determinar los niveles plasmáticos de vitamina B₁₂ y ácido fólico.

Anemia por déficit de vitamina b₁₂

Las reservas de vitamina B₁₂, que se localizan principalmente en el hígado, son de 2-5 mg. La vitamina B₁₂ está presente en los productos de origen animal y una dieta equilibrada aporta entre 5 y 7 μg diarios, lo que supera el requerimiento mínimo para compensar las pérdidas, que es de solo 1-2 μg/día y de hasta 3 μg/día en embarazadas.

Tras la ingesta, los ácidos y la pepsina liberan la vitamina B₁₂ de los alimentos, permitiendo su unión transitoria a las proteínas R o haptocorrinas en el estómago. En el duodeno, las proteasas pancreáticas digieren la haptocorrina, que entonces se unirá a otra proteína sintetizada por las células parietales gástricas, denominada factor intrínseco (FI). En el íleon terminal, el complejo formado por la vitamina B₁₂ y el FI se une a un receptor (receptor Cubam o cubilina) y es internalizado mediante un proceso que requiere la presencia de calcio y un pH alcalino, liberando la vitamina en el citoplasma de los enterocitos. Posteriormente, la vitamina B₁₂ libre se une a la transcobalamina de tipo II (TC-II), que la transporta a los diferentes tejidos (Figura 3).

La vitamina B₁₂ ejerce de cofactor en dos procesos enzimáticos fundamentales del metabolismo: por un lado, en la isomerización de la metilmalonil-CoA a succinil-CoA, de modo que un déficit de la vitamina provocará una acumulación de ácido metilmalónico y un aumento en su excreción renal; por otro, en la metilación de la homocisteína a metionina, por lo que se produce una hiperhomocisteinemia, especialmente en déficits prolongados, y una menor desmetilación de 5-metiltetrahidrofólico (5-MTHF) a tetrahidrofolato, alterando la maduración nuclear por defecto en la síntesis de ADN (Figura 4).

El descenso en la síntesis de metionina y de 5-adenosilmetionina favorece la desmielinización de los axones y el fallo de su funcionamiento normal, con todas las consecuencias que ello conlleva sobre el sistema nervioso y el resto de sistemas orgánicos.

Habitualmente el déficit está ocasionado por algún tipo de fallo en los mecanismos de absorción. Entre las causas de malabsorción podemos destacar la anemia perniciosa y una malabsorción multifactorial en pacientes de edad avanzada.

_La anemia perniciosa –también llamada anemia de Addison-Biemer– es una gastritis atrófica autoinmune que cursa con aclorhidria y un descenso de la síntesis de factor intrínseco. En la enfermedad se generan anticuerpos anti-ATPasa gástrica de las células parietales, presentes en un 90% de los pacientes, y anticuerpos anti-FI (50-70%)⁵. Aunque puede afectar a todos los grupos etarios, la prevalencia aumenta con la edad, siendo especialmente frecuente a partir de los 65 años. En el paciente pueden coexistir otros trastornos de origen inmunitario, como diabetes mellitus tipo I, tiroiditis o vitíligo. Esta patología aumenta el riesgo de desarrollar lesiones cancerosas, por lo que se recomienda realizar una gastroscopia en el momento del diagnóstico y durante el seguimiento.

_En personas mayores de 65 años es habitual que coexistan, además de la anemia perniciosa, otros factores tales como un descenso en la producción de ácido clorhídrico (por gastritis o ingesta crónica de antiácidos), sobrecrecimiento bacteriano secundario al uso de antibióticos, fallos en la secreción exocrina pancreática, e infección por Helicobacter pylori, entre otros, que pueden provocar una malabsorción de vitamina B_{12. Se estima que hay déficit de esta vitamina en una de cada cuatro personas mayores de 65 años.}

No obstante, es habitual en países en vías de desarrollo y también, aunque en menor medida, en países de nuestro entorno, que el déficit de vitamina B₁₂ esté ocasionado por una ingesta insuficiente. Mientras que en zonas con altas tasas de pobreza esto está provocado por la imposibilidad de acceder a recursos nutricionales de modo general, en nuestro medio la causa más frecuente es la adopción de dietas vegetarianas o, especialmente, veganas estrictas, en las que la presencia de forma normal de la vitamina B₁₂ puede ser nula, puesto que esta solo se encuentra en productos de origen animal; otra causa puede ser el alcoholismo. Además, el uso de medicamentos que reducen la secreción ácida de las células parietales, como los antihistamínicos anti-H2 y, sobre todo, los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol) puede reducir la absorción de la vitamina B₁₂, principalmente en tratamientos de larga duración.

Desde el punto de vista clínico, son signos y síntomas característicos del déficit de vitamina B₁₂ –más floridos en comparación con otros tipos de anemias– la inflamación de la lengua, la palidez cutánea con ictericia leve, la disminución de la capacidad de concentración y las alteraciones neurológicas (afectación del equilibrio), junto con síntomas propios del síndrome anémico (fatiga, cefalea o debilidad muscular). Las alteraciones neurológicas pueden ser graves e irreversibles, destacando la degeneración medular subaguda que provoca inestabilidad en la marcha y parestesias, así como demencia, irritabilidad y signos extrapiramidales por afectación periférica y degeneración axonal. Pueden aparecer también anosmia, osteopenia y osteoporosis.

En el diagnóstico es característico el aumento del VCM por encima de 100 fl, con hemoglobina disminuida y reticulocitos normales. Los niveles plasmáticos de vitamina B₁₂ pueden no ser un buen indicador, porque solo una quinta parte se encuentra en plasma y puede no haber correlación entre el nivel plasmático y el resto de los depósitos corporales; en cualquier caso, niveles inferiores a 200 pg/ml pueden hacer sospechar de un déficit. La determinación de holotranscobalamina parece ser más específica incluso en estadios precoces. También son de utilidad los niveles plasmáticos de ácido metilmalónico y de homocisteína, presentándose niveles elevados en casi el 100% de los pacientes. Por otro lado, en caso de sospecha de anemia perniciosa se pueden determinar los títulos de anticuerpos frente a la ATPasa hidrógeno-potasio o frente al FI.

Anemia por déficit de ácido fólico

El ácido fólico o vitamina B9 está presente en numerosos alimentos, como vegetales, especialmente los de hoja verde, frutas o hígado, y su déficit en la población general en España es poco habitual; se trata, eso sí, de una vitamina muy sensible al calor, por lo que las frutas y las verduras en estado crudo resultan en la práctica la principal fuente. Los requerimientos diarios en el adulto son de aproximadamente 100 μg, pero aumentan hasta 400 μg en el embarazo y en períodos de crecimiento. Las reservas en el organismo son de unos 10-15 mg.

En los alimentos, el ácido fólico se encuentra como poliglutamato y para su absorción intestinal debe ser primero hidrolizado a monoglutamato y posteriormente, en el enterocito, es transformado en ácido tetrahidrofólico por acción de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR). La hidrólisis intestinal se ve favorecida por la vitamina C e inhibida por el alcohol. Por este motivo, la ingesta de alcohol es, junto con una dieta desequilibrada, la principal causa de déficit de folatos.

El tetrahidrofólico o tetahidrofolato (THF) es la forma reducida del ácido fólico y es la responsable de sus funciones fisiológicas, fundamentalmente en forma de coenzima. Así, participa en la formación de ácido glutámico a partir de la histidina, que es eliminado por la orina, interviene junto con la vitamina B₁₂ en la conversión por metilación de la homocisteína en metionina y también forma parte del proceso de síntesis de desoxitimidilato a partir de desoxiuridilato, una reacción esencial en la síntesis de ADN.

Como en el caso anterior, el diagnóstico se fundamenta en los datos del hemograma y del frotis sanguíneo, con un descenso de la hemoglobina y un aumento del VCM que puede ser similar al del déficit de vitamina B₁₂. No obstante, dada la relación entre las reservas corporales y los requerimientos diarios, la aparición de la anemia es más rápida, pudiendo desarrollarse en cuestión de meses. La confirmación del diagnóstico se basará esencialmente en la historia clínica y en la determinación de los niveles séricos de ácido fólico.

En las deficiencias de ácido fólico no son comunes los síntomas neurológicos, pero sí lo son el síndrome anémico y la glositis. No obstante, en mujeres embarazadas el déficit de ácido fólico se asocia a defectos del tubo neural del feto, como la espina bífida. La prevalencia de estos trastornos fetales en países desarrollados es muy baja puesto que de manera general se recomienda a las embarazadas la suplementación con preparados de ácido fólico o con multivitamínicos que contienen ácido fólico.

Tratamiento

Los pacientes con déficit de B12 y/o ácido fólico, con o sin anemia megaloblástica o síntomas neurológicos, deben recibir tratamiento para restaurar los niveles normales, aunque es necesario buscar la etiología y tratarla. El tratamiento farmacológico se debe iniciar de forma empírica en todos los pacientes asociando vitamina B₁₂ y ácido fólico; se debe evitar administrar únicamente ácido fólico, puesto que si se trata de una deficiencia de vitamina B₁₂ puede empeorar o aparecer sintomatología neurológica. La transfusión de hematíes se debe reservar exclusivamente para situaciones de inestabilidad hemodinámica, cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca.

Para el tratamiento de la anemia por déficit de vitamina B₁₂, en España se dispone de medicamentos a base de dos tipos de cobalamina: hidroxocobalamina y cianocobalamina. Ambos principios activos son variantes de la cobalamina que al ser administrados se convierten por síntesis in vivo en las formas biológicamente activas de la vitamina B₁₂, la adenosilcobalamina (cobamamida) y, especialmente, la metilcobalamina. Tanto los medicamentos con hidroxocobalamina como aquellos a base de cianocobalamina para el tratamiento de este tipo de anemia están comercializados en presentaciones orales y parenterales. Generalmente, las presentaciones orales incorporan la vitamina B₁₂ en combinación con otras vitaminas y minerales, aunque están comercializadas también presentaciones monocomponente (Tabla 7).

La dosis y la vía de administración dependerán tanto de la causa que origina la deficiencia vitamínica como del grado de severidad de la anemia. Si el problema está originado por malabsorción, se preferirán en todo caso las formas para administración parenteral. Por lo general, se usan dosis altas de inicio⁶ con el objetivo de replecionar los depósitos hepáticos, especialmente si ya existe sintomatología neurológica. Tras iniciar el tratamiento, los niveles de LDH y bilirrubina, la macrocitosis y las cifras de reticulocitos mejoran precozmente; la hemoglobina aumenta a los 20-30 días de tratamiento, siendo los síntomas neurológicos los últimos en responder y, en casos avanzados, los problemas neurológicos pueden ser irreversibles (Arican et al., 2020). La población con riesgo de desarrollo de déficit de vitamina B₁₂ (gestantes, personas mayores de 65 años, alcohólicos, vegetarianos o veganos) son subsidiarios de recibir tratamiento profiláctico con suplementos de vitamina B₁₂ por vía oral o intramuscular.

El tratamiento suele ser bien tolerado y el perfil de reacciones adversas es similar para hidroxocobalamina y cianocobalamina. Son frecuentes las reacciones de hipersensibilidad cutánea, como eritema, prurito y erupciones. Se ha descrito también la aparición de hipopotasemia al inicio del tratamiento de pacientes con anemia severa.

Según se ha avanzado, en España están también comercializados otros medicamentos de administración por vía oral que incorporan hidroxocobalamina o cianocobalamina junto con otras vitaminas y minerales⁷ y que están indicados o bien en el tratamiento de los estados carenciales en la población general o bien en la prevención de estas deficiencias antes o durante el embarazo. La principal diferencia entre estos medicamentos es que aquellos indicados para la población general no suelen incluir ácido fólico, que sí es común en los medicamentos indicados en mujeres que están embarazadas o planean estarlo.

En el caso del tratamiento de las anemias por déficit de ácido fólico, los principios activos utilizados son el ácido fólico, el ácido levofolínico y el folinato cálcico. Generalmente, con este propósito se utiliza el ácido fólico, puesto que el folinato y el levofolinato, que son derivados formilados del THF, se utilizan más habitualmente con el objetivo de proteger a la médula ósea y a la mucosa gastrointestinal de la toxicidad producida en el marco de la quimioterapia con metotrexato (o pirimetamina) o en casos de anemia megaloblástica por defecto de la hidrofolato reductasa⁸. La administración por vía parenteral en el tratamiento de la deficiencia de folatos es excepcional y solo se contempla en ficha técnica de medicamentos con folinato cálcico (vía intravenosa), en caso de que no sea posible corregir la deficiencia por vía oral.

En todo caso, el déficit de folatos es raro en nuestro entorno, por lo que la principal indicación de estos medicamentos es la prevención y el tratamiento de la deficiencia en mujeres embarazadas con el objetivo de prevenir defectos en el tubo neural, que son causa de trastornos como la espina bífida, la anencefalia o el encefalocele. La Tabla 8 recoge todos los medicamentos monocomponente comercializados actualmente en España con indicación de prevención y tratamiento de la deficiencia de ácido fólico. Su uso suele ser muy bien tolerado, con escasas reacciones adversas.

Otras anemias

Anemia de las enfermedades crónicas

En los pacientes que sufren enfermedades crónicas de diversa naturaleza, bien se trate de infecciones, enfermedades autoinmunes o inflamatorias, es frecuente que junto con la enfermedad de base aparezca una anemia. A pesar de la heterogeneidad de los procesos, se ha visto que la anemia asociada a ellos tiene ciertas características bioquímicas y clínicas comunes, por lo que se han agrupado bajo la denominación “anemia de las enfermedades crónicas” o “anemia de los procesos crónicos”. Con frecuencia, el síndrome anémico en los pacientes diagnosticados de enfermedades tumorales también se considera dentro de estas, referida como anemia secundaria al cáncer.

En su etiopatogenia parecen tener un papel destacado determinadas citocinas proinflamatorias, como las interleucinas IL-6, la IL-1 (IL-1α e IL-1β), el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) o el interferón γ (IFN-γ). La IL-6, por ejemplo, induce la síntesis hepática de hepcidina, que implica una mayor degradación del hierro internalizado en los macrófagos, observable mediante tinción de Perls. Además, la síntesis de la EPO y el crecimiento de las células eritropoyéticas más inmaduras se ven seriamente inhibidos por la acción de la IL-1, el TNF-α y el INF-γ. El TNF-α también contribuye a reducir la vida media de los eritrocitos al inducir cambios diseritropoyéticos en la médula ósea y favorecer la eritrofagocitosis.

Por lo general, suele presentarse como una anemia moderada con niveles de hemoglobina en torno a 10 g/dl y es más habitual en pacientes de larga hospitalización y en ancianos, aunque la gravedad de la anemia parece estar relacionada con la de la propia enfermedad de base. Todos estos procesos comparten rasgos analíticos, como la existencia de una disminución de los valores de hierro sérico y de saturación de la transferrina en presencia de reservas tisulares de hierro aumentadas (en concreto, niveles altos de ferritina, que es un reactante de fase aguda), siempre acompañadas de una producción de eritrocitos reducida.

A diferencia de lo que ocurre en la anemia ferropénica, en este caso la anemia es habitualmente normocítica y normocrómica, y solo en casos graves se observa una hipocromía que precede a la microcitosis. La anisocitosis no suele ser marcada, muy inferior en todo caso respecto a lo que ocurre en el déficit de hierro.

Las manifestaciones características son las propias del síndrome anémico, que se combinan con las del proceso subyacente y generalmente implican una sensación subjetiva de malestar más grave que la que cabría asociar a la anemia por sí sola. A pesar de que suele tratarse de una anemia leve si se atiende únicamente a la concentración de hemoglobina, suele resultar en un empeoramiento subjetivo del estado de salud general del paciente.

En el abordaje de las anemias asociadas a patologías crónicas resulta prioritario el tratamiento de la enfermedad de base, aunque la curación no sea posible. La reducción de los niveles de hemoglobina no suele ser lo suficientemente grave como para requerir tratamiento; sin embargo, alrededor del 20-30% de los pacientes puede precisar tratamiento hemoterápico sustitutivo con concentrados de hematíes.

En este contexto, la anemia suele correlacionarse con la calidad de vida del paciente, pues muchos de ellos presentan un infratratamiento de la anemia por darse prioridad a otros síntomas que aparecen a lo largo de la enfermedad, como el dolor, la ansiedad, la inflamación, etc. Esto contrasta con la demostración de que el tratamiento de la anemia, sobre todo en el contexto de las enfermedades oncológicas, mejora el estado general del paciente y puede suponer una mejora del pronóstico, al favorecer la aplicación del tratamiento y la respuesta. En este grupo de pacientes, la cifra objetivo de hemoglobina para mantener una adecuada calidad de vida es de 12-13 g/dl, aunque el mayor beneficio se obtiene al incrementarla de 11 a 12 g/dl. El tratamiento temprano de la anemia permite evitar transfusiones sanguíneas y los pacientes experimentan un aumento de la energía, de la resistencia al ejercicio, una mejoría del estado físico y cognitivo y del patrón sueño/vigilia, una disminución de la sobrecarga de hierro y un menor número de hospitalizaciones.

La administración de EPO recombinante –epoetinas– está recomendada en determinadas situaciones, especialmente en casos de insuficiencia renal crónica (en ausencia de daño renal suele ser ineficaz⁹), cáncer, respuesta anormal a la hipoxia tisular o posquimioterapia inmunosupresora. En España hay disponibles varios tipos de epoetinas con distintas indicaciones (Tabla 9), pero todas actúan estimulando los precursores medulares eritroides. Se utilizan las formas α, β, ζ y θ y la darbepoetina α¹⁰, siendo esta última una forma hiperglucosilada con una vida media más larga que las anteriores y que permite su administración a intervalos más prolongados. Se diferencian entre sí en el grado y el tipo de glucosilación, tanto en lo relativo a las secuencias variables de monosacáridos en las cadenas glucídicas laterales, como por la cantidad de ácido siálico presente en el extremo, decisivo para su actividad biológica.

En términos generales, los resultados de su empleo se observan entre las semanas 4 y 8 de tratamiento, debiéndose siempre evitar aumentos de hemoglobina mayores de 2 g/dl en 4 semanas o superiores a 14 g/dl. No hay datos clínicos que evidencien una superioridad de un tipo de epoetina sobre otra en la consecución del nivel de hemoglobina deseado, por lo que variables como la frecuencia de administración, la disponibilidad y el coste son prioritarias a la hora de seleccionar una epoetina concreta para una misma indicación (Palmer et al., 2014).

Los efectos adversos más comúnmente descritos con el uso de epoetinas son dolores de cabeza, hipertensión, trombosis, reacciones cutáneas, dolores articulares y síndrome gripal. La hipertensión es más frecuente en pacientes con insuficiencia renal y su uso en estos pacientes se ha asociado a un aumento de la morbilidad cardiovascular y de la mortalidad global. Además, en pacientes oncológicos, el uso de epoetinas se ha relacionado en algunos casos excepcionales con la progresión de la enfermedad y con un acortamiento de la supervivencia debido a que las células tumorales también presentan receptores biológicos para las epoetinas, por lo que deberá valorarse en cada caso la relación beneficio/riesgo.

En este tipo de anemias se suele desaconsejar la administración de preparados de hierro, salvo que se confirme la ferropenia, debido a que la suplementación con hierro puede favorecer la inflamación (media la formación de radicales libres) y, en caso de cáncer, contribuir a la proliferación de las células tumorales. Su uso sí está justificado de forma concomitante al tratamiento con EPO en casos en los que se demuestre una ferropenia independiente a la enfermedad crónica de base, lo que implica un cuidado riguroso y la evaluación periódica del estado hematológico y de hierro del paciente.

Por último, debido a la importancia de las citocinas proinflamatorias en el desarrollo de este tipo de anemias, se ha hipotetizado sobre la utilidad del tratamiento dirigido específicamente frente a algunas de ellas, como el TNF-α o la IL-6, con resultados positivos en algunos casos, por ejemplo en pacientes con artritis reumatoide (Koutroubakis et al., 2015; Sebastiani et al., 2016), aunque no está claro si la mejoría se debe a la actividad anticitocina o a que este tratamiento mejora la propia enfermedad de base, lo que correlaciona con una menor gravedad de la anemia.

Anemias sideroblásticas

Las anemias sideroblásticas constituyen un amplio grupo de enfermedades que comparten dos características: la presencia de sideroblastos en anillo visibles en el frotis de la médula ósea y una biosíntesis defectuosa del grupo hemo. Los sideroblastos son precursores patológicos de los eritrocitos que acumulan grandes cantidades de hierro en la mitocondria y se denominan “en anillo” porque la mitocondria en estas células forma una especie de anillo con gránulos de ferritina rodeando al núcleo (Figura 5).

Existen formas tanto adquiridas como hereditarias de anemia sideroblástica, siendo las primeras las más comunes. Entre las adquiridas, encontramos causas como la exposición a drogas y tóxicos como el alcohol, especialmente cuando se consume de manera crónica y abusiva debido a la acción del acetaldehído sobre la síntesis del grupo hemo. También la exposición crónica a niveles elevados de plomo (saturnismo) y el déficit de cobre, que puede deberse al tratamiento con penicilamina, se asocian al desarrollo de este tipo de anemia. Además, determinados medicamentos pueden provocar una anemia sideroblástica, como los antituberculosos isoniazida y cicloserina o el antitumoral busulfano.

Dependiendo del origen o causa, se diferencia entre anemias sideroblásticas microcíticas e hipocrómicas (más habitual en las congénitas), normocíticas o incluso macrocíticas, especialmente cuando la causa es el alcoholismo. En el frotis es posible observar distintas poblaciones, con coexistencia de eritrocitos microcíticos y macrocíticos. Sea como fuere, se produce un descenso de los niveles de hemoglobina, habitualmente por debajo de 10 g/dl y un síndrome anémico.

El principal escollo para el tratamiento de la anemia sideroblástica pasa por el diagnóstico preciso para conocer la causa e intentar eliminarla. En ocasiones esta puede estar clara a través de la historia clínica, como en pacientes alcohólicos, en personas expuestas a toxinas como el plomo o con deficiencia de cobre o vitamina B6 por ingesta de determinados fármacos, como la isoniazida. Precisamente, la causa puede hacer variar enormemente el tratamiento, que puede ir desde la quelación de tóxicos como el plomo y la prevención de la exposición ulterior, la suplementación vitamínica con piridoxina o ácido fólico, o la administración de EPO, hasta la transfusión de hematíes en casos refractarios. Se debe tener en cuenta que la transfusión puede provocar una hemosiderosis que requerirá de tratamiento específico con deferoxamina, por su capacidad de quelar el hierro trivalente.

Anemias hemolíticas

Las anemias hemolíticas componen también un grupo bastante heterogéneo de trastornos caracterizados por la destrucción prematura de los eritrocitos, acortando la vida media de estos, que habitualmente es de aproximadamente 120 días. Se trata de un tipo de anemia regenerativa en la que se observa un aumento en la presencia de reticulocitos por estímulo de la EPO en respuesta a la disminución de la población circulante de glóbulos rojos maduros. La hemólisis se puede producir dentro de los vasos sanguíneos (hemólisis intravascular) o durante el proceso de fagocitosis de los glóbulos rojos por parte del sistema fagocítico mononuclear en hígado, bazo y en la médula ósea (hemólisis extravascular). En ocasiones, si la hemólisis es leve, el aumento en la producción de precursores por parte de la médula ósea puede servir para compensar la pérdida de eritrocitos y evitar la anemia.

Las anemias hemolíticas pueden dividirse en congénitas y adquiridas. Las congénitas están provocadas por defectos propios del eritrocito (intrínsecos), aunque existe un caso de defecto intrínseco no hereditario sino adquirido: la hemoglobinuria paroxística nocturna. Por otro lado, las anomalías extrínsecas a los eritrocitos que producen anemia hemolítica adquirida pueden resultar de causas inmunes y no inmunes, y una de las más relevantes en este grupo, tanto entre reacciones inmunomediadas como no inmunomediadas, es el consumo de determinados fármacos. De hecho, la anemia hemolítica inducida por fármacos es una reacción adversa potencialmente letal.

En el caso de las hemólisis no relacionadas con mecanismos inmunes se suele producir un aumento del estrés oxidativo que provoca hemólisis en pacientes afectados de algún defecto enzimático, siendo el más común la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que aumenta la sensibilidad de los glóbulos rojos a la oxidación. Los pacientes suelen ser asintomáticos, pero determinados medicamentos, tóxicos y algunos alimentos pueden desencadenar una crisis hemolítica. Los fármacos más habitualmente asociados a la hemólisis en estos casos son la dapsona, la nitrofurantoína, la hidroxicloroquina y los antibióticos del grupo de las sulfanilamidas.

Las reacciones inmunitarias desencadenadas por fármacos que conducen a anemia hemolítica son reacciones de hipersensibilidad de tipo II, es decir, reacciones en las que el fármaco actúa como un antígeno y al unirse a los receptores celulares provoca que el sistema inmunitario ataque a las células, en este caso a los eritrocitos. Se trata de una reacción mediada por IgG, de modo que la reacción tras una primera exposición tarda varios días en aparecer. Sin embargo, en caso de reexposición la reacción puede ser inmediata. Se han descrito distintos mecanismos a través de los cuales determinados fármacos pueden ser reconocidos como antígenos:

• Ciertos fármacos de bajo peso molecular al unirse a proteínas transportadoras o de membrana desencadenan una respuesta inmunitaria con producción de anticuerpos; a las sustancias que provocan esta respuesta se les denomina haptenos y algunos de los más utilizados son los antibióticos del grupo de las penicilinas (por ejemplo, la piperacilina).
• En otras ocasiones, el fármaco provoca un cambio en la membrana del eritrocito y genera un antígeno al que se pueden unir tanto IgM como IgG, activando el sistema del complemento: este mecanismo se denomina neoantigénico y los fármacos más habitualmente asociados a él son la quinidina, el ácido acetilsalicílico y el paracetamol.
• También se ha descrito un mecanismo autoinmune según el cual el consumo de determinados fármacos –como la alfa-metildopa– induce la generación de autoanticuerpos frente a la membrana eritrocitaria, provocando su destrucción.

Así pues, se comprende que el tratamiento de las anemias hemolíticas dependerá de la causa. Por lo general, frente a hemólisis inducidas por el consumo de fármacos, la retirada de este suele ser la principal medida a considerar, siendo en ocasiones suficiente. Sin embargo, en casos de hemólisis grave puede ser necesario recurrir a corticoides por su efecto inmunosupresor, llegando en ocasiones a necesitarse una transfusión (Hill et al., 2017; Renard et al., 2017).

El papel asistencial del farmacéutico

En vista de todo lo anterior, se entiende que la anemia es una enfermedad muy prevalente y que puede afectar a todos los grupos de población, aunque es de especial relevancia en determinados casos, como en los niños, en los ancianos y en las mujeres embarazadas. En este sentido, el farmacéutico puede desempeñar una labor clave tanto en la detección precoz como en la optimización del tratamiento farmacológico y el asesoramiento nutricional; así, diversos estudios apuntan a que el seguimiento farmacoterapéutico de los pacientes con anemia por parte del farmacéutico comunitario mejora el beneficio clínico y la adherencia al tratamiento (Debenito et al., 2014).

En farmacia comunitaria es muy habitual la situación en la que un paciente refiere fatiga, astenia, dificultad para concentrarse o cefaleas. Son manifestaciones inespecíficas que pueden tener un origen diverso, pero se trata de algunos de los síntomas más característicos del síndrome anémico, por lo que la presencia de manera simultánea de varios de estos síntomas en un mismo paciente debe hacer sospechar al farmacéutico sobre la posibilidad de una anemia. En tal caso, el farmacéutico puede realizar al paciente determinadas preguntas sobre su alimentación, hábitos de vida (consumo de alcohol, tabaquismo o práctica de deporte), otros síntomas que puedan estar presentes (molestias gastrointestinales, caída del cabello o fragilidad de las uñas, mareos, taquicardia, palpitaciones, etc.), si ha presentado sangrados de relevancia en las últimas semanas o meses o sobre el consumo de medicamentos. Si durante la entrevista con el paciente se advierte una dieta deficiente en nutrientes como el hierro, la vitamina B<sub>12 o el ácido fólico, el farmacéutico puede aconsejar unas pautas dietéticas sencillas que permitan aumentar el contenido en estas vitaminas y minerales.

Tras indagar sobre los hábitos de vida del paciente, puede transmitirle una serie de recomendaciones, como parte de la educación sanitaria, que van a redundar en una mejora de su salud más allá del tratamiento farmacológico:</sub>

• Aumentar la ingesta de vitamina C mediante el consumo de frutas y verduras frescas y de vitaminas del grupo B, especialmente B12 (hígado, yema de huevo, leche y productos de origen animal en genera) y B9 (verduras de hoja verde, preferiblemente crudas, aguacate o remolacha, por ejemplo).
• Reforzar la dieta con alimentos ricos en hierro (legumbres, espinacas, mariscos, frutos secos, vísceras, etc.).
• Limitar el consumo de café y té, ya que pueden disminuir la absorción del hierro.
• Evitar el consumo de tabaco y de alcohol.
• Asesorar sobre posibles interacciones farmacológicas (medicamentos que inhiben o neutralizan el ácido estomacal, por ejemplo.) y sobre enfermedades o condiciones predisponentes (sangrado menstrual, celiaquía, enfermedad inflamatoria intestinal, infección por H. pylori).

En el caso de pacientes procedentes del extranjero, conviene tener presente que, en países en vías de desarrollo, detrás de una anemia se pueden esconder con frecuencia otros factores, como infestaciones parasitarias que son poco comunes en España (por ejemplo, malaria o difilobotriasis por Diphyllobothrium latum) o determinados hábitos alimentarios y de vida que, por el hecho de ser percibidos como normales por el paciente, pueden ser pasados por alto y hacer más compleja la labor asistencial farmacéutica.

El alcohol, como se ha indicado, puede ser causa por sí mismo de algunos tipos de anemia (por deficiencia de folatos y anemia sideroblástica, principalmente), pero el consumo abusivo también se relaciona con malos hábitos de alimentación en general, por lo que es de especial relevancia clínica en este sentido.

Además, la anemia es cada vez más habitual el caso de personas veganas que solicitan al farmacéutico suplementos –complementos alimenticios– a base de vitamina B₁₂. Debido a la escasa o nula ingesta con la dieta, la concentración sérica de esta vitamina en personas veganas que no suplementan el consumo puede estar por debajo de los límites recomendados. En Estados Unidos, por ejemplo, tanto el Departamento de Agricultura como la Asociación Americana de Dietética recomiendan la suplementación de vitamina B₁₂ en dietas vegetarianas y veganas (Craig et al., 2009; McGuire, 2011). En el caso de las mujeres embarazadas (o que planean estarlo) y siguen una dieta vegana, el farmacéutico debe advertir sobre los riesgos que conlleva durante el embarazo la deficiencia de esta vitamina, incluidos los riesgos antes del parto para el feto y para el bebé durante la infancia, especialmente a nivel neurológico (Aguirre et al., 2019). Así, es importante que el farmacéutico esté familiarizado tanto con los medicamentos que contienen vitamina B₁₂ como con la amplia gama de productos de libre dispensación que se utilizan como suplementos.

Teniendo en cuenta lo anterior, aparte de la labor de educación sanitaria que el farmacéutico puede proporcionar al paciente anémico mediante consejos sobre hábitos de vida saludables, las farmacias también pueden contribuir a un diagnóstico temprano de la anemia, tanto a partir de la información proporcionada por el paciente, de forma espontánea o en respuesta a las preguntas que pueda formular el farmacéutico, como a través de la determinación de los niveles de hemoglobina. Muchas farmacias cuentan con equipos sencillos que permiten determinar los valores de hemoglobina en pocos minutos con una gota de sangre, generalmente mediante la técnica de fotometría de reflexión. Esta prueba no permitirá descartar una anemia, para lo cual se requerirá de un análisis más exhaustivo, pero la obtención de un valor bajo de la concentración de hemoglobina sí puede servir para orientar un diagnóstico y derivar al paciente a la consulta médica.

Ante la sospecha de un paciente anémico, el farmacéutico debe tener en mente los principales síntomas que este puede presentar, como son la debilidad muscular, la tendencia a la fatiga, la falta de apetito, molestias gastrointestinales (vómitos, náuseas, diarrea, estreñimiento), dolores de cabeza, vértigos, acúfenos, palidez, palpitaciones o taquicardia.

En el caso de pacientes fumadores, se debe tener en cuenta que el tabaco aumenta la concentración de hemoglobina, lo que puede llevar a un infradiagnóstico de la anemia en este grupo de la población, hasta el punto de que la OMS planteó unos ajustes que pueden servir para estimar el valor real de la concentración de hemoglobina según el consumo de tabaco (Tabla 10). En este sentido, el servicio de Cesación Tabáquica desarrollado desde la farmacia puede contribuir a prevenir el desarrollo de anemias.

Cuando el diagnóstico ya se ha realizado y el paciente acude a la farmacia a retirar la medicación prescrita, el farmacéutico, en el momento de la dispensación, debe asesorar al paciente sobre las características más relevantes del tratamiento, lo que permitirá la optimización de la farmacoterapia.

La situación más habitual es la anemia por deficiencia de hierro, por lo que el tratamiento suele consistir en medicamentos que mayoritariamente son dispensables en la farmacia comunitaria. Destacan, en este sentido, los medicamentos por vía oral a base de sales ferrosas y férricas. Entre las sales ferrosas se utilizan el sulfato ferroso (Fero-Gradumet®, Tardyferon®), el gluconato ferroso (Losferron®), el lactato ferroso (Cromatonbic Ferro®) y el sulfato de ferroglicina (Ferro Sanol®, Ferbisol®, Glutaferro®). Entre las sales férricas, las usadas actualmente en España son el ferrimanitol ovoalbúmina (Profer®, Ferroprotina®, Kilor®, Syron®) y el hierro proteinsuccinilato (Ferrocur®, Ferplex®, Lactoferrina®).

Los compuestos liposomados o sucrosomados de hierro pueden ser una opción para algunos pacientes por su buena tolerancia y absorción, aunque se debe tener en cuenta que actualmente están comercializados como suplementos y no como medicamentos y que su precio puede ser un obstáculo para algunos pacientes. En un ensayo clínico aleatorizado (Pisani et al., 2015) se observó que la eficacia clínica del hierro liposomado en pacientes con enfermedad renal crónica fue similar a la del hierro intravenoso excepto en las primeras etapas del tratamiento, con efectos secundarios escasos y una alta adherencia. En otro estudio realizado en España (Montagud-Marrahi et al., 2020) se obtuvieron resultados similares con el uso de hierro liposomado, con una adherencia al tratamiento del 100%.

El farmacéutico debe asegurarse de que el paciente conoce el modo de administración, que es importante para la absorción, y las reacciones adversas más comunes. Así, el farmacéutico puede ofrecer unas pautas para asegurar que el modo de administración es el más correcto:

• Los medicamentos se deberán tomar una hora antes o dos horas después de las comidas para mejorar su absorción.
• Es conveniente evitar la toma concomitante de inhibidores de la bomba de protones o de antiácidos, dado que la hipoclorhidria gástrica dificulta la absorción del hierro.
• Se debe informar al paciente de que con la toma de sales ferrosas las heces pueden adquirir un color negruzco.
• Además, se puede consensuar la división de la dosis diaria total en varias tomas para facilitar la absorción, siempre en el marco de diálogo entre el farmacéutico y el médico prescriptor.

Sabiendo que la intolerancia gastrointestinal suele ser el principal motivo de descontinuación del tratamiento, en tal caso se debe derivar al paciente a la consulta médica para valorar un cambio de tratamiento hacia medicamentos mejor tolerados, como las formas de liberación prolongada, o al cambio de la forma de administración, por ejemplo junto con alimentos, a pesar de que se sabe que la absorción en estos casos se reduce.

Por otro lado, el servicio de seguimiento farmacoterapéutico es una herramienta fundamental de la que dispone la farmacia comunitaria con el objetivo de la consecución del mayor beneficio clínico del paciente y de la minimización de los problemas relacionados con la medicación. Se hace especialmente relevante en casos en que la adherencia al tratamiento se ve mermada por las reacciones adversas, como es el caso de los tratamientos orales con hierro.

En ese contexto, no se debe obviar el riesgo de interacción de los medicamentos orales para el tratamiento de la anemia ferropénica con el resto de la medicación del paciente. La interacción más relevante se produce a nivel de absorción por la ingesta concomitante de medicamentos que reducen la secreción ácida (antiácidos, antihistamínicos anti-H2 e inhibidores de la bomba de protones o IBP), siendo los IBPs los de mayor riesgo por su mayor eficacia y duración del efecto. No obstante, la administración de sales de hierro también puede alterar la eficacia de otros medicamentos, como antibióticos de los grupos de las fluoroquinolonas y de las tetraciclinas.

En mujeres en edad fértil, si la causa de la anemia es una menstruación abundante, el tratamiento puede consistir, además de en la administración de medicamentos a base de hierro para paliar la carencia, en el uso del tratamiento hormonal mediante anticonceptivos orales, que es de utilidad para reducir las pérdidas de sangre por este motivo.

En determinadas anemias, por ejemplo, en las asociadas a enfermedad renal crónica o al cáncer, se opta por tratamientos con EPO, que pueden complementarse en algunos casos con los medicamentos por vía oral. Las epoetinas comercializadas en España son de uso hospitalario y normalmente se dispensan en la farmacia hospitalaria para la administración a nivel domiciliario por el propio paciente por vía subcutánea, aunque en ocasiones se utiliza la vía intravenosa, para cuya administración se requiere de personal especializado. En caso de que se opte por la vía subcutánea, el farmacéutico hospitalario está en posición de indicar de manera detallada y precisa al paciente cómo inyectar el medicamento en el momento de la dispensación. No obstante, a pesar de que la dispensación se produce en la farmacia hospitalaria, es frecuente que los pacientes, en muchos casos mayores, realicen consultas en la farmacia comunitaria sobre el uso correcto del tratamiento. Algunas de las reacciones adversas más comunes tienen fácil solución haciendo hincapié en los pasos más importantes a seguir antes de cada administración. Además, la administración por vía subcutánea es común a otros tratamientos, por lo que es de utilidad que los farmacéuticos comunitarios estén habituados a los aspectos principales de la administración por esta vía.

El farmacéutico de hospital o de farmacia comunitaria debe informar claramente al paciente sobre la necesidad de conservar en la nevera las epoetinas. Sin embargo, es conveniente dejarla a temperatura ambiente durante unos minutos antes de administrarla para evitar las molestias relacionadas con la inyección subcutánea en frío. También es fundamental la higiene, tanto de la zona en la que se va a administrar la inyección como de las manos y la eliminación correcta de la jeringuilla utilizada.

Aunque el uso con fines farmacológicos de formas recombinantes de EPO es poco frecuente en deportistas profesionales, se debe tener en cuenta su consideración como agente dopante. Su uso en ese sentido responde a la hipótesis de que el ejercicio intenso se encuentra limitado por la cantidad de oxígeno de que disponen los músculos durante su trabajo: por tanto, incrementando la cantidad de hematíes, se aumenta a su vez la cantidad de oxígeno transportado por la sangre y la cantidad de oxígeno de que disponen los músculos durante el ejercicio, aceptándose que, a mayor disponibilidad de oxígeno, mayor rendimiento muscular.

La EPO también ejerce otro tipo de efectos sobre el cerebro, que recuerdan a los de las anfetaminas, la cortisona y los esteroides anabolizantes. Esta sustancia puede ser detectada en la orina solo unos pocos días después de su más reciente administración, aunque los cambios que produce en la sangre, especialmente el aumento de la masa roja sanguínea, tiene un efecto mucho más duradero, pudiendo observarse los beneficios de una pequeña dosis de EPO durante muchas semanas. Entre los efectos secundarios peligrosos que se han relacionado con su empleo como agente dopante se han comunicado casos de muerte súbita, principalmente durante la noche, así como la aparición de anticuerpos antieritropoyetina que pueden producir, paradójicamente, una reducción de la masa roja sanguínea.

En resumen, la labor del farmacéutico respecto al paciente anémico resulta fundamental para la consecución de los objetivos terapéuticos. Su actuación comienza en la prevención a través de la educación sanitaria, pasa por la colaboración en el diagnóstico y llega hasta la optimización de los resultados clínicos de la terapia instaurada. La alta prevalencia de esta enfermedad y la aparición de síntomas inespecíficos, de consulta habitual en la farmacia, deben animar al farmacéutico a mantenerse actualizado sobre los recursos y las herramientas que le permitirán contribuir como profesional sanitario a la mejora de la salud de la población.

Resumen

El traumatismo craneoencefálico constituye una de las alteraciones neurológicas más graves y una de las causas más comunes de incapacidad en adultos jóvenes, por lo que es de gran importancia que el médico de atención primaria domine la evaluación inicial de dicho trastorno para determinar el grado de severidad –mediante la Escala de Glasgow– e iniciar el manejo adecuado.

Para ello suele ser recomendable atender al ABCDE de la atención al paciente politraumatizado de la ATLS (Advanced Trauma Life Support) hasta su traslado a cuidados intensivos o a neurocirugía si el paciente lo requiere. El siguiente artículo revisa desde un punto de vista clínico los aspectos más relevantes del traumatismo craneoencefálico.

Introducción

El traumatismo craneoencefálico (en adelante, TCE) se define como una entidad médico-quirúrgica caracterizada por el daño que sufre el cráneo y su contenido como consecuencia de fuerzas externas, con la presencia de al menos uno de los siguientes elementos: alteración de la consciencia y/o amnesia debido al traumatismo, cambios neurológicos o neurofisiológicos, diagnóstico de fractura de cráneo o lesiones intracraneales atribuibles al trauma incluyendo el daño al tejido cerebral y a los vasos sanguíneos que lo irrigan.

También es definido como causa de muerte resultante de trauma que incluya los diagnósticos de lesión en la cabeza y/o injuria cerebral traumática entre las causas que produjeron el deceso.

No siempre que se da un TCE hay signos de lesión externa, de hecho, en algunas autopsias se revelan mínimos cambios externos en la cabeza asociados a gran cantidad de lesiones intracerebrales como consecuencia de la energía externa aplicada.

Epidemiología

El TCE es uno de los trastornos neurológicos más graves y frecuentes. Afecta a más de 57 millones de pacientes anualmente en todo el mundo y es una de las causas más comunes de morbimortalidad en adultos jóvenes menores de 45 años. Se estima que la incidencia de TCE a nivel mundial está alrededor de 200 personas por cada 100.000 habitantes y por año, con un 7% de casos moderados y 3-4% graves. Afecta con mayor frecuencia a hombres que a mujeres, con una relación 2:3. Las causas más frecuentes son los accidentes de tráfico, los episodios de violencia-agresiones y las caídas.

La Organización Mundial de la Salud prevé que el TCE será catalogado como la principal causa de muerte y discapacidad para la década de 2020.

Fisiopatología

La lesión primaria es aquella que ocurre como resultado directo del trauma e inmediatamente después del impacto; viene a determinar lesiones funcionales y estructurales, ya sean reversibles (contusiones, laceraciones, hematomas, fracturas) o irreversibles (como la lesión axonal difusa), en relación con la irrupción de fuerzas de estiramiento, rotación y cizallamiento.

La lesión secundaria es consecuencia de procesos metabólicos, moleculares, inflamatorios e incluso vasculares iniciados con el traumatismo, de manera que se ponen en marcha mecanismos que incrementan la liberación de glutamato. Esta situación desencadena la activación de receptores NMDA/AMPA que actúan alterando la permeabilidad de la membrana neuronal; dicha alteración origina necrosis y apoptosis celular. En el TCE grave se produce la activación del estrés oxidativo, aumentando los radicales libres de oxígeno y nitrógeno, generando daño mitocondrial y del ADN.

Algunas de las complicaciones son edema, hiperemia, hemorragias y trombosis, que pueden desencadenar en isquemia e hipertensión intracraneal.

Esta hipertensión es una de las más graves y se clasifica en hipertensión endocraneana difusa y focal. La variante difusa ocurre por el aumento agudo y diseminado de todos o alguno de los contenidos intracraneanos que causará un aumento de la presión intracraneal de tipo difuso y cursa con los siguientes síntomas: cefalea persistente, diplopía y vértigo. Por su parte, la hipertensión endocraneana focal se caracteriza por un efecto masa sobre las estructuras vecinas que en ocasiones requiere de manejo quirúrgico; los síntomas son iguales a los que se manifiestan en la difusa y los signos suelen variar desde la afectación del III par craneal, convulsión focal, hemiparesia contralateral a lesión, herniación cerebral cingular, herniación uncal, herniación de amígdalas cerebelosas, herniación central transtentorial y hasta hipotensión.

Lesiones observadas en el TCE

Fractura de la base de cráneo

Aparece en un 4% de todos los casos de TCE y se suele producir en los sitios de menor consistencia ósea, tales como el techo de la órbita, la base de las fosas craneales anterior y media, la lámina etmoidal y la cavidad timpánica. Los síntomas dependen de las estructuras afectadas, apareciendo el signo del mapache si existe afectación de la fosa anterior (Figura 1), hemotímpano y otorragia si existe daño en la fosa media, o el signo de Battle (Figura 2), hematoma en la apófisis mastoidea, si se daña la fosa posterior.

Hematoma epidural

La realización de un TAC muestra una lesión hiperdensa en forma biconvexa, que implica un aumento de presión intracraneana focal y requiere craneotomía y drenaje quirúrgico, dependiendo del tamaño. Se presenta en el 1-6,5 % de todos los TCE. La causa más frecuente es la ruptura arterial y presenta una mortalidad del 5-10% o un mayor porcentaje si no es atendida a tiempo.

Hematoma subdural

Consiste en la acumulación de sangre en un espacio patológico entre la duramadre y la aracnoides, que se produce generalmente por ruptura de una vena puente parasagital (Figura 3), las cuales drenan desde las superficies hemisféricas hacia los senos durales.

En la TAC se observa como una lesión hiperdensa, isodensa o hipodensa (según el tiempo de evolución), y con forma de semiluna. La incidencia de hematoma subdural aumenta con la edad, pero aparece en el 30% de los TCE severos, suponiendo una mortalidad de hasta el 60% aun con instauración de tratamiento y llegando al 90% en los pacientes sometidos a cirugía o en estado de coma.

En las primeras 72 horas del hematoma subdural puede aparecer cefalea progresiva, náuseas y vómitos, convulsiones y signos de focalidad neurológica o pérdida de la conciencia. El hematoma subdural subagudo (aparece entre 4 y 21 días tras el traumatismo) puede evolucionar con somnolencia y desorientación, además de los síntomas anteriores. Las características clínicas del hematoma subdural crónico pueden ser más inespecíficas, incluyendo cambios de la personalidad, bradipsiquia, obnubilación e incontinencia de esfínteres.

Hemorragia subaracnoidea

Se define como el sangrado que se da entre el espacio subaracnoideo y la cisterna basal. Es un evento de mal pronóstico puesto que duplica el riesgo de mortalidad. Las manifestaciones clínicas de la hemorragia subaracnoidea incluyen cefalea severa, deterioro de conciencia, vómito y crisis convulsivas.

Hemorragias intraparenquimatosas

Aparecen tras la ruptura de vasos sanguíneos secundaria a la contusión cerebral. Su localización suele ser en lóbulo frontal y temporal, con un forma y tamaño ser muy variables. En ocasiones se presentan acompañadas de alteraciones en el patrón respiratorio e hipotensión.

Daño axonal difuso

Se observa en pacientes con lesiones traumáticas severas. En estudios histopatológicos es posible identificar lesiones edematosas o hemorrágicas en la sustancia blanca. La gravedad del cuadro depende del número total y de la localización de los axones afectados, estando con más frecuencia implicadas las regiones frontal y temporal. Se presenta con un 33% de mortalidad en los TCE severos. Cursa con deterioro neurológico grave no concordante con los hallazgos tomográficos.

Clasificación del TCE

Debido a la sencillez, objetividad y rapidez de la valoración que presenta, la clasificación de mayor relevancia clínica –y con más frecuencia empleada– es la Escala de coma de Glasgow (Tabla 1).

Según la puntuación obtenida de dicha escala, el TCE se puede clasificar como: leve (13-15 puntos en la escala de Glasgow), moderado (9-12 puntos) o grave (3-8 puntos). La mayor puntuación que se puede obtener es de 15 puntos y la mínima, de 3.

También se puede pasar la escala durante las primeras 24 horas de evolución con el objetivo de predecir una posible recuperación o la persistencia en el futuro de una discapacidad.

Existen factores que pueden alterar el estado neurológico del paciente y, por ende, restar fiabilidad a la evaluación de la escala. Estos son: hipoxia, hipotensión, hipoglicemia, consumo de sedantes, hipotermia y trastornos hidroelectrolíticos, entre otros. Por ello es necesario corregir dichas situaciones antes de establecer la puntuación real del paciente.

Manejo clínico del paciente

Resulta necesario evaluar la situación general del paciente a fin de descartar lesiones que puedan conllevar compromiso respiratorio (contusión pulmonar, vólet costal, aspiración de sangre o vómito) o trastornos cardiovasculares (hipovolemia, taponamiento cardiaco, contusión miocárdica, etc.). Asimismo, es imprescindible una inmovilización correcta del paciente politraumatizado para evitar lesiones medulares y descartar lesiones carotídeas que pueden dar lugar a infartos cerebrales. Para ello se hace necesaria una rigurosa exploración cervical, descartando hematomas en la unión cérvico-torácica.

También debe explorarse la reacción pupilar, así como la simetría y la respuesta al estimulo luminoso. Si existe asimetría > 1 mm debemos atribuirlo a la existencia de lesión intracraneal, mientras que la no existencia de respuesta pupilar unilateral o bilateral es signo de mal pronóstico. La miosis –constricción pupilar de 1-3 mm– se da al inicio de la herniación centroencefálica por compromiso de los axones simpáticos que se originan en el hipotálamo, favoreciendo el predominio de la acción parasimpática, transmitida por el III par craneal. En cambio, la midriasis aparece por lesión del III par craneal, seguido de la disfunción de sus axones parasimpáticos, lo que detiene las señales eferentes para la constricción pupilar; ocurre mayoritariamente por herniación del uncus (por gradiente de presión transtentorial), que comprime al III par ipsilateral y al pedúnculo mesencefálico.

La valoración de los movimientos oculares extrínsecos arrojará información sobre el estado de los centros protuberanciales y de centros de la corteza frontal.

En la valoración clínica se consideran signos de alarma: la presencia de focalidad neurológica (que dependerá del área afectada), cefalea progresiva, vómitos en escopeta, agitación psicomotriz y convulsiones, amnesia lacunar, otorragia, otorraquia (emisión de líquido cefalorraquídeo por el oído) o rinorraquia (líquido cefalorraquídeo en fosas nasales) así como el signo de Battle o del mapache (hematoma en anteojo).

Estudios de imagen

La tomografía axial computarizada (TAC) es considerada el gold standard en el TCE. Existen dos reglas validadas para el uso eficiente del TAC cerebral en el abordaje del TCE: se trata de las reglas canadienses y los criterios de Nueva Orleans. Ambos gozan de elevada sensibilidad, si bien las reglas canadienses tienen mayor especificidad.

En base a ellas, se recomienda solicitar TAC cerebral para los pacientes que sufran un TCE y presenten o hayan presentado alguna de las siguientes situaciones:

• Puntuación en la escala de Glasgow < 15 puntos. Pérdida transitoria de conciencia. Amnesia postraumática (durante más de 30 minutos). Cefalea progresiva o cefalea incoercible. Vómitos repetidos (>1).
• Convulsión postraumática.
• Déficit neurológico focal.
• Sospecha de fractura craneal.
• Criterios de riesgo.

Durante el periodo de observación se recomienda solicitar un TAC para aquellos pacientes que sufran deterioro neurológico. No obstante, no se recomienda solicitar TAC de forma rutinaria al alta para pacientes sin lesiones visibles en TAC inicial, y que no hayan sufrido deterioro durante el periodo de observación. Se debe solicitar TAC de control a las 24 horas a aquellos pacientes en los que se observen lesiones traumáticas en el TAC inicial, aunque no hayan sufrido deterioro neurológico.

La resonancia magnética (RM) es el estudio de elección en lesiones subagudas o crónicas de más de 72 horas de evolución.

Adicionalmente, según el ATLS (Advanced Trauma Life Support) se deben realizar radiografías de columna cervical, tórax, pelvis y cráneo en la búsqueda de la existencia de lesiones óseas, ya sean lineales o deprimidas.

Exámenes de laboratorio

Con el fin de valorar el estado global del paciente se solicitarán estudio de coagulación, biometría hemática, química sanguínea y electrolitos séricos, ya que tras el trauma el edema cerebral puede estimular una liberación excesiva de hormona antidiurética (que provocaría retención hídrica e hiponatremia dilucional). El síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética está especialmente relacionado con fracturas de la base del cráneo, ventilación mecánica prolongada y aumento de la presión intracraneal. También puede aparecer hipernatremia por afectación del eje hipotálamo-hipofisario, dando lugar a diabetes insípida.

Tratamiento

TCE es de vital importancia la llamada “hora de oro”, ya que durante los primeros 60 minutos es donde se debe prestar atención a las lesiones primarias para evitar la aparición de lesiones secundarias. Para ello, se debe realizar una rápida valoración con el ABCDE a la atención del trauma (Tabla 2).

Para ello, el paciente debe presentar una correcta alineación del eje corporal y permanecer con la cabeza en posición neutra, ya que la hiperextensión o hiperflexión de la columna aumentan la presión intracraneana por alteraciones del drenaje venoso central. La cabeza se recomienda que esté elevada 20-30º siempre que se hayan descartado lesiones en la columna cervical.

Es necesario mantener niveles adecuados de CO2 ya que disminuye el riesgo de vasoconstricción cerebral. La sedación-analgesia es fundamental para el control de la presión intracraneal, ya que tiende a incrementarse ante la existencia de dolor, agitación e inadaptación al respirador. El paciente debe recibir oxígeno para mantener una saturación de O2 > 95%.

Resulta esencial mantener al paciente hemodinámicamente estable, consiguiendo una presión arterial media mayor o igual a 80 mm Hg. Para ello se emplearán soluciones isotónicas, usando noradrenalina en caso de precisar el uso de drogas vasoactivas. De forma similar, la glucemia debe oscilar entre 80-140 mg/dl, y se tratará cuando se encuentre por encima de 140 mg/dl con la administración de insulina rápida por vía subcutánea, o intravenosa si es superior a 200 mg/dl; para tratar la hipoglucemia se recomienda usar suero glucosado, pero con cautela, ya que la hiperglucemia puede agravar las lesiones isquémicas.

Los pacientes con TCE grave deben mantenerse en normotermia, tratando enérgicamente cualquier elevación de la temperatura axilar > 37ºC, ya que la hipertermia se puede traducir en aumento de la presión intracraneal. Si el paciente presenta hipotermia se deben aplicar medidas físicas correctoras de manera paulatina.

La presión intracraneal (PIC) debe ser monitorizada en los casos de TCE severo mediante catéter ventricular con calibrador de presión externa. Si la PIC se mantiene por encima de 20 mm Hg puede estar indicada la cirugía para evitar lesiones neurológicas secundarias. El manejo médico de la presión intracraneal se lleva a cabo mediante la administración de soluciones como manitol o suero salino hipertónico.

En los enfermos en los que sea necesaria una sedación de 24-72 horas se pueden emplear fármacos de acción corta y que no se acumulen, como el propofol y el remifentanilo. Cuando se presenten requerimientos de sedación más prolongados se optará por benzodiacepinas y cloruro mórfico. El empleo de ketamina está contraindicado en pacientes con hipertensión intracraneal. Para evitar la aparición de crisis epilépticas secundarias a un evento traumático, actualmente se utilizan fármacos anticonvulsionantes tipo fenitoína, ácido valproico, carbamazepina o levetiracetam como primera línea.

Por último, el tratamiento quirúrgico del TCE es útil principalmente para implantar el catéter intraventricular que permite drenar el líquido cefalorraquídeo con el objeto de mantener una adecuada presión intracraneal, realizar una craneotomía descompresiva y evacuar grandes hematomas. Los pacientes con fracturas de cráneo deprimidas más allá de 5 mm por debajo de la lámina interna también tienen indicación quirúrgica.

El pasado día 3 de noviembre de 2022 se celebró la reunión de trabajo del Jurado para la concesión de los Premios Panorama 2022, formado en esta ocasión por los siguientes miembros:

• D. Jesús Aguilar Santamaría. Presidente del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España (Presidente del Jurado).
• D. Antonio Blázquez Pérez. Jefe del Departamento de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
• D. Valentín Ceña Callejo. Presidente de la Sociedad Española de Farmacología.
• D. Santiago Cuéllar Rodríguez. Exeditor científico de Panorama Actual del Medicamento. Académico correspondiente de la RANF y de la RAFC.
• D. Antonio L. Doadrio Villarejo. Presidente de la Real Academia Nacional de Farmacia (RANF).
• D. Carlos Fernández Moriano. Coordinador de Panorama Actual del Medicamento. Responsable de Divulgación Científica del Consejo General de Colegios Farmacéuticos (Secretario del Jurado).
• D. Juan Enrique Garrido Olmedo. Vocal Nacional de Oficina de Farmacia del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España.
• Dña. Ana Isabel López-Casero Beltrán. Directora de Panorama Actual del Medicamento. Tesorera del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España.
• D. Joan Permanyer Fábregas. Tesorero de la Reial Acadèmia de Farmàcia de Catalunya (RAFC).
• D. Jorge Vázquez Valcuende. Vocal Nacional de Industria del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España.
• D. Francisco Zaragozá García. Vocal Nacional de Investigación y Docencia del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España.

Los Premios Panorama valoran el grado de innovación. Conviene recordar que todos los medicamentos, tanto los no innovadores como los innovadores, tienen utilidad terapéutica en tanto que su autorización por las autoridades sanitarias (AEMPS a nivel nacional y EMA a nivel de la Unión Europea) implica que han demostrado rigurosamente su eficacia, su seguridad, su calidad y las condiciones de uso, incluyendo la información contenida en la ficha técnica –sumario de características– y en el prospecto del medicamento. Por tanto, la valoración que se hace en el informe previo a la deliberación del Jurado se refiere a la incorporación, en el grado indicado, de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas.

Asimismo, debe considerarse que ésta es una evaluación que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valoración provisional de la innovación, realizada en función de la evidencia clínica disponible hasta ese momento; lo cual no prejuzga, en ningún caso, la disponibilidad futura de nuevos datos clínicos o la posible autorización de nuevas indicaciones terapéuticas, así como tampoco la potencial aparición de aspectos desfavorables previamente desconocidos (efectos adversos graves, contraindicaciones, interacciones, etc.).

Se consideran tres posibles niveles, adjudicados en función en de la naturaleza de la(s) innovación(es) presentes en el nuevo medicamento, siempre en relación al arsenal terapéutico disponible en España en el momento de la comercialización:

• SIN INNOVACIÓN (*). No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.
• INNOVACIÓN MODERADA (**). Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
• INNOVACIÓN IMPORTANTE (***). Aportación sustancial a la terapéutica estándar.

Se distinguen dos niveles de evidencia científica para los aspectos innovadores de los nuevos medicamentos:

• Evidencia clínica: mediante estudios controlados con placebo o comparadores activos, de buena calidad metodológica y específicamente diseñados y desarrollados para demostrar lo que pretende ser un avance o mejora sobre la terapia estándar.
• Potencialidad: existencia de aspectos en el medicamento que racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostradas mediante ensayos clínicos, bien por motivos éticos o bien por imposibilidad de realización en el momento de la comercialización del nuevo medicamento: perfil de interacciones, mecanismos nuevos que permiten nuevas vías terapéuticas, nuevos perfiles bioquímicos frente a mecanismos de resistencia microbiana, posibilidad de combinar con otros medicamentos para la misma indicación terapéutica, efectos sobre el cumplimiento terapéutico (por mejoras en la vía, número de administraciones diarias, etc.), mejora de la eficiencia económica, etc.

El rigor de los datos contrastados mediante ensayos clínicos controlados (evidencia clínica) sobre el grado de mejora de los resultados de la intervención con el nuevo medicamento en relación con la terapia estándar es determinante en la valoración global de la innovación, mientras que las potencialidades solo tienen un carácter accesorio en esta valoración. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innovación importante en función de sus ventajas potenciales, si no aporta otras ventajas demostradas clínicamente. Se analizan cinco aspectos de la innovación: clínica, molecular, toxicológica, físicoquímica y económicotecnológica, aunque, como ya se ha indicado, la fundamental y determinante es la novedad clínica.

El periodo analizado en esta nueva edición de los Premios Panorama transcurre entre el 1 de septiembre de 2021 y el 31 de agosto de 2022, a partir de los datos recogidos en el Nomenclátor Oficial de la Prestación Farmacéutica del Sistema Nacional de Salud.

En estos 12 meses, un total de 24 medicamentos con nuevos principios activos han sido comercializados por vez primera en España (Tabla 1), todos los cuales han sido revisados y evaluados anteriormente, y las correspondientes monografías fueron publicadas en Panorama Actual del Medicamento a lo largo del periodo mencionado.

Continúa la tabla aquí

Tras la discusión de los méritos de cada uno de los medicamentos estudiados, en la que participan todos los miembros del Jurado, éste acuerda por unanimidad, atendiendo a los méritos específicos de cada uno de los medicamentos reseñados, concede ex aequo el Premio Panorama 2022 a:

Givosirán (▼Givlaari®) de Alnylam Netherlands

Por ser, tras patisirán, el segundo ARN pequeño de interferencia disponible en España. Se une en los hepatocitos al ARN mensajero precursor de la enzima ácido aminolevulínico sintasa 1 y causa su degradación, reduciendo la síntesis proteica. Esto se traduce en una disminución de los niveles plasmáticos y urinarios de los intermediarios neurotóxicos de la ruta biosintética del grupo hemo (ácido aminolevulínico y porfobilinógeno), que están anormalmente elevados en las porfirias.

El medicamento, designado como huérfano, constituye la primera autorización para el tratamiento de base de la porfiria hepática aguda en adultos y adolescentes a partir de 12 años, en una administración mensual por vía subcutánea. Con un perfil toxicológico caracterizado por reacciones adversas en su mayoría leves-moderadas, ha demostrado una eficacia superior a placebo: a los 6 meses había reducido en un 73% la tasa anualizada de crisis agudas de porfiria y más de la mitad de los pacientes no requirió ninguna infusión de hemina. La reducción del dolor reportado por los pacientes durante y entre crisis es también indicativo del beneficio clínico que aporta.

Onasemnogén abeparvovec (▼Zolgensma®) de Novartis

Por ser el primer medicamento de terapia génica autorizado frente a una enfermedad neuromuscular, y el primero que combate específicamente el defecto monogénico subyacente en la atrofia muscular espinal. También huérfano, se indica para el tratamiento en una única infusión intravenosa de pacientes con una mutación bialélica en el gen SMN1, junto con un diagnóstico clínico de AME tipo 1 o con hasta 3 copias del gen SMN2. Consta de un vector adenoviral que contiene el ADN complementario del gen SMN1 humano y favorece su expresión en las motoneuronas de la médula espinal, proporcionando una fuente alternativa de la proteína de supervivencia de la motoneurona. Se espera que se exprese de forma estable por un periodo prolongado.

Sus resultados clínicos revelan un beneficio sustancial en pacientes pediátricos sintomáticos y presintomáticos, quienes vivirán más tiempo y con mejor calidad de vida: por ejemplo, libres de ventilación mecánica y alcanzando hitos motores durante periodos que no se alcanzarían sin tra-tamiento. En resumen, modifica drásticamente la historia natural de la enfermedad, superando el balance beneficio-riesgo de nusinersén, y puede suponer un cambio de paradigma en su abordaje.

Las monografías con la evaluación de estos nuevos medicamentos han sido publicadas previamente en los números 451 y 450 de Panorama Actual del Medicamento, respectivamente. Ambos han sido considerados como opciones que representan una innovación importante (***), suponiendo una aportación sustancial a la terapéutica estándar. A modo de recordatorio y resumen, se recogen a continuación sus principales aspectos innovadores, con datos referentes a la evidencia clínica disponible en el momento de su comercialización.

Givosirán

Es un ácido ribonucleico pequeño de interferencia (siRNA) bicatenario diseñado para ser captado selectivamente por el hígado a través del receptor de asialoglicoproteína. Una vez dentro de los hepatocitos, se une específicamente al ARNm precursor de la ácido aminolevulínico sintasa tipo 1 (ALAS1) y causa su degradación catalítica por el proceso de interferencia del ARN. Ello resulta en una reducción –normalización– de los niveles de ARNm hepático para ALAS1, que finalmente se traduce en una menor síntesis proteica y disminución de los niveles plasmáticos y urinarios de ácido aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG), intermediarios neurotóxicos de la síntesis del hemo cuya acumulación en distintos tejidos constituye la base patológica de las porfirias. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento de la porfiria hepática aguda (PHA) en adultos y adolescentes a partir de 12 años.

Su aprobación se sustentó en los resultados de seguridad y eficacia derivados de un único ensayo aleatorizado de fase 3 (N= 89, 95% con porfiria intermitente aguda), cuyo diseño –multicéntrico, grupos paralelos, controlado por placebo y doble ciego– y análisis han sido considerados adecuados por la EMA, si bien la población incluida o el seguimiento realizado –6 meses– puedan parecer limitados (aceptable en una enfermedad rara). El uso de una variable primaria compuesta –con limitaciones inherentes relativas al posible mayor peso de uno de los componentes en el resultado final– parece justificado poque las crisis de porfiria suelen ser graves y requerir hospitalización o visita a urgencias, además del uso de hemina intravenosa.

En el estudio pivotal, el tratamiento con givosirán se reveló significativamente más eficaz que placebo en pacientes con PIA en términos de la variable combinada de tasa anualizada de crisis agudas de porfiria, favoreciendo una reducción del 74% de la incidencia (3,2 vs. 12,5 eventos/año; p< 0,001); esa reducción fue del 73% en los pacientes con cualquier subtipo de PHA. El fármaco indujo reducciones notables en cada uno de los componentes de la variable principal (mayor en la tasa de crisis que requirieron visita a urgencias), apreciables desde el primer mes y mantenidas durante el tratamiento; esa mejoría fue consistente en todos los subgrupos de pacientes evaluados, no viéndose modificada por factores como edad, sexo o estado clínico previo. El nuevo tratamiento consiguió disminuir en un 77% el uso de hemina en los pacientes con PAI en comparación con el uso de placebo (razón de tasas: 0,23; p< 0,001), permitiendo que más de la mitad no requiriera ninguna infusión (54% vs. 23% con placebo). Asimismo, el fármaco redujo drásticamente (86-90%) los niveles de ALA y PBG en orina frente a placebo, todo lo cual se vio respaldado por su mayor eficacia sobre la reducción de los niveles de dolor reportados por los pacientes durante y entre ataques, y sobre la puntuación del componente físico del cuestionario validado SF-12.

Actualmente está en marcha una fase de extensión abierta de dicho estudio en que todos los pacientes recibirán tratamiento con una dosis mensual hasta los 29 meses, que revelará proporcionará información a largo plazo muy relevante para definir en mayor detalle el perfil beneficio-riesgo. Los resultados preliminares apuntan a que la eficacia del fármaco sobre los parámetros evaluados se mantiene, e incluso aumenta, hasta periodos de al menos 12 meses.

Si se considera la naturaleza de la patología, el perfil toxicológico del fármaco parece adecuadamente definido a pesar de las limitaciones del estudio pivotal (por ejemplo, la exclusión de pacientes con patología hepática o insuficiencia renal grave) y es relativamente benigno en los distintos subgrupos de pacientes. La tasa de eventos adversos relacionados con el tratamiento es superior a placebo (46% vs. 26%), pero solo el 6% fueron graves (vs. 0%). Por su frecuencia destacan las reacciones en el lugar de inyección (25% vs. 0%), náuseas (27% vs. 11%), fatiga (10% vs. 4%), enfermedad renal crónica y elevación de ALT (8% vs. 2%). La gran mayoría fueron leves-moderados y desaparecieron en el periodo de seguimiento. No obstante, y pesar de que estos datos deben ampliarse en estudios poscomercialización, se acepta que conviene una valoración individualizada del beneficio-riesgo así como evaluar la función hepática antes del tratamiento, monitorizando después posibles alteraciones hepáticas o renales que pudieran motivar interrupciones o ajustes posológicos.

Para contextualizar, es preciso recordar que las opciones terapéuticas actuales en PHA buscan el control de los síntomas (sobre todo el dolor), la interrupción de los medicamentos desencadenantes, así como la administración de análogos de gonadotropina y de glucosa oral e intravenosa. Pero no existe ningún tratamiento autorizado para el manejo específico de los pacientes, lo cual valida el uso de placebo como control, no disponiéndose de otras comparaciones directas o indirectas de givosirán. Además, el uso fuera de ficha técnica de hemina por vía intravenosa implica una carga para los pacientes con alto riesgo de morbilidad, con riesgo de sobrecargas de hierro o infecciones debido al uso del catéter.

Por tanto, a la vista de la necesidad médica no cubierta, si se valoran los resultados clínicos de givosirán se deduce que aporta un beneficio clínico relevante y se postula como una opción de tratamiento preferente¹ en pacientes con PHA a partir de 12 años de edad (AEMPS, 2021b). A pesar de que la mayoría de los pacientes estudiados tenían PAI (datos muy limitados en otros subtipos) y no se incluyó ningún paciente menor de 19 años, se espera que su eficacia y seguridad sean extrapolables al conjunto de pacientes que recoge la indicación, teniendo en cuenta las propiedades farmacocinéticas/farmacodinámicas de givosirán y la fisiopatología común de las porfirias hepáticas. En definitiva, se trata del segundo fármaco basado en ARNm de interferencia que se comercializa en España (después de patisirán en amiloidosis por transtiretina), profundizando en una tecnología altamente prometedora frente a muy diversas enfermedades, y cubre una laguna terapéutica: incorpora una innovación terapéutica sustancial.

Onasemnogén abeparvovec

(OA) es una novedosa terapia génica que consiste en un vector recombinante no replicativo basado en un adeno-virus serotipo 9 (AAV9), con capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y transducir las motoneuronas. El vector contiene el ADN complementario del gen SMN1 humano y favorece su expresión en las células transducidas, esto es, proporciona una fuente alternativa de la expresión de la proteína SMN en las motoneuronas, a partir de lo cual se espera que aumente su supervivencia y funcionalidad. Por abordar la causa de esta enfermedad monogénica, el medicamento, designado como huérfano, ha sido aprobado para el tratamiento por vía intravenosa en dosis única –ajustable según el peso– de pacientes con atrofia muscular espinal (AME) en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y un diagnóstico clínico de AME tipo 1, o bien que tengan una mutación bialélica en el gen SMN1 y hasta 3 copias del gen SMN2.

Su autorización condicional se sustentó fundamentalmente en los resultados del estudio pivotal STRIVE (CL-303), complementado con los de los ensayos STRIVE-EU (CL-302) y SPRINT (CL-304), también de fase 3, abiertos y de un solo brazo, que han incluido en su mayoría bebés con diagnóstico clínico de AME tipo 1 y 2 copias del gen SMN2, con una mediana de edad próxima a los 4 meses y moderadamente sintomáticos (no requerían ventilación para respirar y podían alimentarse por vía oral antes de la inclusión). El fármaco ha probado su eficacia para prolongar hasta el 91% la supervivencia sin necesidad de ventilación permanente a los 14 meses de edad, frente al 26% estimado en cohortes de pacientes no tratados e historia natural de la enfermedad. Además, permite que aproximadamente 2 de cada 3 pacientes (64%) alcance el hito motor de sentarse sin ayuda (apoyo) durante un mínimo de 30 s; esta capacidad se mantiene al menos hasta los 18 meses, lo cual destaca notablemente al recordar que, sin tratamiento, no se esperaría que ninguno de los pacientes incluidos pudiera alcanzarla (p< 0,0001). Los resultados en otros logros motores, como el control de la cabeza (≈80%) o las altas puntuaciones en la escala de funcionalidad CHOP-INTEND (> 40 puntos para una amplia mayoría), refrendan los obtenidos en las variables coprimarias.

Cabe destacar los resultados –del estudio SPRINT– incluso mejores alcanzados por los pacientes con AME tipo 1 y 3 copias del gen SMN2 (cuya presentación clínica es más heterogénea), que evidencian supervivencia sin ventilación permanente a los 14 meses (100%), y altas tasas de capacidad de sentarse sin apoyo durante 30 s (87%) o de caminar al menos 5 pasos de forma independiente (40%). Dado que estos bebés eran presintomáticos y más jóvenes (< 6 semanas), se requiere un mayor seguimiento y no es posible aún sacar conclusiones definitivas sobre el beneficio a largo plazo en esta subpoblación, que se abordará con los resultados de los estudios en marcha. No obstante, los datos –todavía escasos– sobre el seguimiento a largo plazo del fase 1 START, con pacientes sintomáticos y 1-2 copias del gen SMN2, hacen pensar que el beneficio confirmado a los 2 años posadministración, cuando todos los pacientes estaban libres de ventilación permanente (vs. < 8% en las cohortes de historia natural de AME), se mantiene hasta más allá de los 6 años. En términos de seguridad, a pesar de que todos los pacientes tratados reportan algún evento adverso tras la administración, la nueva terapia génica parece bien tolerada, especialmente si se consideran las complicaciones de la evolución de la AME en ausencia de tratamiento. Sin haberse establecido una inmunogenicidad clínicamente relevante, el perfil toxicológico del fármaco, consistente a largo plazo (> 5 años), se caracteriza por la aparición relativamente frecuente de aumento –asintomático y transitorio– de los niveles de enzimas hepáticas (24%), hepatotoxicidad (9%) y vómitos (8%). La incidencia de eventos graves posiblemente relacionados con el tratamiento no alcanza a un tercio de los pacientes.

Una de las principales limitaciones de la evidencia disponible es que el fármaco no ha sido estudiado en pacientes con mutación bialélica del gen SMN1 y una sola copia de SMN2. De igual modo, se podría criticar que no se incluyó como comparador directo un brazo de pacientes tratados con nusinersén, la única terapia específicamente aprobada frente a AME, pero la EMA lo consideró aceptable ya que, cuando se inició el desarrollo clínico de OA, el anterior no estaba aún autorizado en Europa. Nusinersén fue comparado frente a placebo en un estudio doble ciego de fase 3, en el que se aleatorizaron 121 pacientes de < 6 meses de edad con mutación bialélica de SMN1 y 2 copias de SMN2: redujo notablemente la incidencia de eventos de mortalidad o ventilación permanente durante el periodo de seguimiento (34% vs. 49% en el grupo control), así como de mortalidad global (15% vs. 32%), y aumentó la proporción de respondedores según la puntuación de la escala CHOP-INTEND (71% vs. 3%) y la consecución de hitos motores. Todo apunta a que, si se hiciera una comparación indirecta de los resultados de eficacia en AME tipo 1, ésta sería favorable para onasemnogén abeparvovec. Dicho nuevo fármaco, además de un mejor perfil de seguridad (frente a los riesgos de toxicidad renal o alteraciones de la coagulación de nusinersén), aporta la ventaja principal de tratarse de una única administración intravenosa, frente a las administraciones por punción lumbar repetidas (cada 4 meses) en el tratamiento con nusinersén, que provocan problemas como escoliosis o contracturas conducentes a necesidad de cirugía.

En vista de todo lo anterior, resulta indudable el beneficio clínico –en términos de aumento de supervivencia y mejora de la funcionalidad motora– que aporta en niños nacidos con AME tipo 1 este novedoso fármaco y, aunque no pueda confirmarse como una opción curativa (los seguimientos son aún cortos), transforma muy notablemente la evolución de una enfermedad para la que, hasta hace poco, las opciones de tratamiento eran exclusivamente sintomáticas, como la cirugía ortopédica, fisioterapia y soporte nutricional y respiratorio. Representa una innovación disruptiva por inaugurar una vía terapéutica de la AME: es el primer medicamento de terapia génica, quizá el más revolucionario en el campo de las enfermedades neuromusculares, y representa un cambio de paradigma por ser el primero en dirigirse a su causa monogénica, esto es, la ausencia del gen SMN1.

Es previsible su posicionamiento en primera línea por delante de nusinersén, siendo recomendable la administración lo antes posibles tras el diagnóstico –bien clínico de AME o bien hallazgo genético de mutación bialélica de SMN1–, de modo que serán los pacientes presintomáticos quienes más se puedan beneficiar del tratamiento (pues el inicio de la degeneración de motoneuronas precede a la aparición de síntomas). La EMA apunta a que puede asumirse una extrapolación de los resultados de eficacia a los pacientes con AME tipo 2 (EMA, 2020), si bien su uso en esta población queda supeditada a la divulgación de nuevos resultados y su aprobación. En definitiva, los estudios en marcha permitirán en un futuro caracterizar en mayor detalle la eficacia y seguridad del fármaco, pero se abre ahora una puerta muy prometedora a la introducción de futuras terapias avanzadas que aporten una esperanza de curación de otras patologías neuromusculares. Se espera que el que ha sido considerado como el medicamento más caro de la historia (financiado en España desde diciembre de 2021 a un precio superior a los 2 millones de euros) pueda beneficiar en nuestro país a unos 30 pacientes pediátricos afectados por esta enfermedad rara y reducir la carga de enfermedad y tratamiento para pacientes, familiares y el sistema de salud.