En 2014 se aprobó en España un medicamento consistente en una sola cápsula con tres principios activos (Trinomia®, distintas presentaciones con distintas dosis): ácido acetilsalicílico, el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina ramipril y el inhibidor de la síntesis de colesterol atorvastatina. Su desarrollo se basó en la idea de que, después de sufrir un evento cardiovascular como un infarto de miocardio, es muy común que a los pacientes se les instaure tratamiento con estos tipos de fármacos para el control de la hipertensión y niveles de colesterol y para evitar la agregación plaquetaria y la posible formación de trombos, a fin de prevenir nuevos eventos cardiovasculares; el tratamiento con tales fármacos había revelado indudables beneficios pero requería que se tomaran por separado distintos medicamentos. La estrategia de uso del medicamento multicomponente puso de manifiesto una mejora en la adherencia terapéutica, pero no se había probado adecuadamente su superioridad en términos clínicos sobre el uso de los medicamentos individuales.

Un grupo de investigadores españoles liderados por el doctor Valentín Fuster ha encontrado esa confirmación de su mejor balance beneficio-riesgo. Para ello, desarrollaron un ensayo de fase 3 (estudio SECURE), aleatorizado y controlado, en el que se asignaron al azar un total de 2.499 pacientes de 7 países europeos que habían sufrido un infarto de miocardio en los 6 meses previos a recibir bien la polipíldora (100 mg de ácido acetilsalicílico + 2,5/5/10 mg de ramipril + 20/40 mg de atorvastatina) o bien la atención estándar como control, esto es, los medicamentos monocomponente por separado. Respecto a las características basales de los pacientes, destaca que su edad promedio era de 76 años, el 31% eran mujeres, el 78% tenía hipertensión, el 57% diabetes y el 51% antecedentes de tabaquismo. Se evaluó como variable primaria una medida compuesta de eventos cariovasculares mayores –en concreto, muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal de tipo 1, ictus isquémico no fatal o revascularización urgente– mientras que la variable secundaria fundamental fue una medida compuesta de los mismos eventos pero excluyendo la revascularización.

Los resultados tras el tratamiento y seguimiento durante una mediana de 36 meses (3 años) evidenciaron una reducción del 24% del riesgo (HR= 0,76; IC95% 0,60-0,96; p= 0,02) respecto a la variable primaria: se verificó un evento cardiovascular de los considerados en 118 de 1.237 pacientes (9,5%) en el grupo de la polipíldora y en 156 de 1.229 (12,7%) en el grupo control. La variable secundaria clave se cumplió en 101 pacientes (8,2%) en el grupo de polipíldora y en 144 (11,7%) en el grupo control (HR= 0,70; IC95% 0,54-0,90; p= 0,005). Además de la superior eficacia clínica de la polipíldora, consistente en los distintos subgrupos de pacientes –independiente de los distintos factres evaluados–, la adherencia se probó también mayor en el grupo experimental, con similar perfil de eventos adversos de las dos intervenciones. Especialmente relevantes son los resultados si solo se considera la medida de la incidencia de mortalidad por causa cardiovascular, que puede considerarse la variable clínica más importante, para la cual se observó una reducción del riesgo de un 33% (48 muertes en el brazo experimental vs. 71 en el grupo control).

Así pues, la reducción significativa que induce el tratamiento triple en una sola toma en los eventos cardiovasculares recurrentes en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio en los últimos 6 meses es una prueba evidente de que la mejora de la adherencia se traduce en un beneficio clínico. Estos hallazgos respaldan que el medicamento tricomponente pueda convertirse en una parte integral de las estrategias para prevenir eventos cardiovasculares en pacientes con antecedentes de infarto, con el potencial de reducir la incidencia de muerte cardiovascular a escala mundial.

Riesgo de desarrollo de resistencias virales con Sotrovimab

Sotrovimab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 humanizado que se une a un epítopo altamente conservado en el dominio de unión al receptor de la proteína spike o S del SARS-CoV-2, al que neutraliza in vitro con una concentración efectiva media de 100,1 ng/ml. Pese a que no ha sido comercializado aún en España, está aprobado en la UE para el tratamiento de la COVID-19 en adultos y adolescentes (12 años o mayores y que pesen al menos 40 kg) que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresar a patología grave.

Ha sido uno de los pocos anticuerpos monoclonales que ha probado la conservación de actividad neutralizante contra la variante ómicron/BA.1, pero se ha especulado sobre su capacidad de inducir mutaciones virales en la proteína S, en especial en pacientes inmunocomprometidos, quienes tienen más riesgo de infección prolongada. Una investigación reciente ha evaluado precisamente la incidencia de resistencias virales en un total de 18 pacientes de alto riesgo con COVID-19 (media de edad de 61 años, 50% mujeres, 83% inmunocomprometidos) que fueron tratados entre enero y febrero de 2022 con el fármaco (dosis única por vía intravenosa de 500 mg) en un hospital de Amsterdam, Países Bajos. De todos ellos se había obtenido más de una muestra nasofaríngea –los días 0, 7 y 28, según decisión clínica–, las cuales fueron secuenciadas y comparadas con aproximadamente 5.000 secuencias de muestras virales aleatorias obtenida en la misma región. Los pacientes debían haber recibido en los 2 días previos al inicio del estudio, pese a que la confirmación microbiológica de la infección se hubiera producido con anterioridad (hasta 23 días antes).

La secuenciación genómica de las muestras indica que todos los pacientes habían sido infectados con la variante viral ómicron (94% con el linaje BA.1 y 6% con BA.2). Los virus de diez de los pacientes (56%) desarrollaron mutaciones en el dominio de unión al receptor en la proteína S, concretamente en la posición E340 o P337 (variable primaria), entre los 3 y 31 días posteriores al tratamiento. Cabe destacar que en las secuencias de la población general no se hallaron estas mutaciones asociadas a resistencia viral al fármaco. En concreto, se identificaron 6 mutaciones en S:E340K/A/V/D/G/Q y 3 en S:P337L/R/S, cuya incidencia aumentó con el tiempo, superando el 50% entre los días 5 y 28. De modo interesante, se observó que los pacientes con mutaciones tuvieron un retraso significativo en el tiempo de eliminación del virus: una media de 32 días frente a 19,6 días para aquellos sin mutaciones (HR= 0,11; IC95% 0,02-0,60). Tales mutaciones se han relacionado con una susceptibilidad entre 27 y 279 veces más baja a sotrovimab.

Así pues, la emergencia de mutaciones que supongan resistencia al efecto del fármaco –ya evidenciada en otros estudios con la variante delta– deberá ser tenida muy en cuenta en futuros tratamientos. Cabe recordar que la OMS ha emitido una recomendación condicional de su uso en el grupo de pacientes en riesgo de hospitalización, si bien en ese contexto es preferible el uso de los antivirales nirmatrelvir-ritonavir por vía oral, viéndose por tanto limitado el potencial terapéutico real de sotrovimab.

¿Y si parte de la solución fuera la metformina?

Hasta ahora el beneficio-riesgo frente a la COVID-19 de este fármaco hipoglucemiante, tan ampliamente usado como primera línea frente a la diabetes mellitus tipo 2, no había sido adecuadamente caracterizado. Se acaban de hacer públicos los hallazgos de un estudio de fase 3 (estudio COVID-OUT), aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo que, con un diseño factorial (2:3) y de brazos paralelos (un total de 6), ha tratado de evaluar las posibilidades de tres fármacos “reposicionados” en la prevención de patología grave en pacientes adultos con infección por SARS-CoV-2 no hospitalizados: el antiparasitario ivermectina, el antidiabético metformina y el antidepresivo fluvoxamina (esta a dosis bajas).

En concreto, en el estudio se trataron un total de 1.431 pacientes ambulatorios que habían tenido confirmación diagnóstica de la infección en los 3 días previos, así como un inicio de los síntomas de menos de una semana de evolución. Estos recibieron con asignación al azar uno de los tres fármacos en monoterapia, un placebo, o bien una combinación de metformina y fluvoxamina o de metformina e ivermectina, durante un periodo variable de 3 a 14 días. No obstante, en el análisis primario con los datos a 14 días solo se incluyeron los datos referentes a 1.323 pacientes, todos los cuales padecían sobrepeso u obesidad, tenían una mediana de edad de 46 años, eran en su mayoría mujeres (56%, 6% embarazadas) y habían sido vacunadas previamente (52%). La variable primaria de eficacia fue una medida compuesta de hipoxemia (saturación de O2 ≤ 93%), visita a urgencias, hospitalización o muerte. Todos los análisis del estudio emplearon datos de controles que se habían sometido a una aleatorización concurrente y se ajustaron según el estado vacunación frente al SARS-CoV-2 y la recepción de alguna otra medicación concomitante.

Los resultados del análisis primario reflejan una tasa de probabilidad ajustada para un evento de la variable primaria (aOR), en la comparativa frente a placebo, de 0,84 con metformina (IC95% 0,66-1,09; p= 0,19), de 1,05 con ivermectina (IC95% 0,76-1,45; p= 0,78) y 0,94 con fluvoxamina (IC95% 0,66-1,36; p= 0,75). En un análisis secundario preespecificado, que excluyó la incidencia de hipoxemia, se reportó una tasa de aOR para la visita a urgencias, hospitalización o muerte de 0,58 con metformina (IC95% 0,35-0,94), 1,39 con ivermectina (IC95% 0,72-2,69) y de 1,17 con fluvoxamina (IC95% 0,57-2,40). Finalmente, las tasas de probabilidad ajustadas para la incidencia de hospitalización o muerte, quizás las variables con mayor relevancia clínica, fueron de 0,47 con metformina (IC95% 0,20-1,11), 0,73 con ivermectina (IC95% 0,19-2,77) y 1,11 (IC95% 0,33-3,76) con fluvoxamina.

Si bien los resultados para la variable primaria compuesta no se consideraron estadísticamente significativos, los análisis secundarios apuntan, de modo interesante, a que metformina puede reducir en más de un 50% la probabilidad de hospitalización o muerte por COVID-19, y en más de un 40% si a tales eventos clínicos se le suma el riesgo de hospitalización. No se vieron beneficios clínicos derivados del uso de ivermectina o fluvoxamina, en líneas con estudios previos. Los datos aquí presentados respaldan una más profunda evaluación (y una potencial autorización futura) de metformina en casos leves de COVID-19, un fármaco por vía oral con un perfil de seguridad ampliamente caracterizado. Se trata, además, del primer ensayo publicado en el que la mayoría de los participantes estaban vacunados, lo que aporta mayor relevancia a los resultados por representar en mayor medida la situación inmunitaria en que se encuentra la sociedad española, con altas tasas de vacunación.

Recientemente se ha autorizado a nivel de la UE un nuevo agente antirretroviral denominado lenacapavir (Sulenca®) para su uso en combinación con otro/s fármaco/s en pacientes con VIH multirresistente y con escasas opciones de tratamiento. Esta ha sido la primera aprobación regulatoria a nivel mundial de un fármaco que es el primer inhibidor de la cápside viral (se une a la interfaz entre las subunidades proteicas de la cápside) que presenta un mecanismo de acción múltiple¹ y no ha mostrado –o hasta ahora no se conoce– resistencia cruzada con otros antirretrovirales.

Su autorización se ha sustentado en los datos clínicos generados –divulgados hace escasos meses– en el estudio CAPELLA, un ensayo aleatorizado de fase 2/3 en que se enrolaron un total de 72 pacientes que con infección por VIH-1 resistente a múltiples fármacos, quienes fueron divididos en 2 cohortes según el cambio de los niveles de ARN viral entre las visitas de screening e inclusión. En la cohorte 1 (n= 36), los pacientes fueron asignados al azar (2:1) a recibir lenacapavir oral o placebo durante 14 días, además de su tratamiento antirretroviral de base inefectivo; a partir del día 15, la terapia de mantenimiento se hizo con lenacapavir por vía subcutánea en quienes lo habían recibido por vía oral previamente y con lenacapavir oral seguido de su uso subcutáneo en los que habían recibido inicialmente placebo, en ambos casos en combinación con una terapia optimizada de base. En la cohorte 2 (n= 36), todos los pacientes recibieron un tratamiento abierto con el fármaco por vía oral junto con la terapia optimizada de base en los primeros 14 días y, a partir del día 15, se les administró lenacapavir por vía subcutánea una vez al mes cada 6 meses.

Los resultados revelan una disminución de al menos 0,5 log10 copias de ARN viral/ml el día 15 en 21 de 24 pacientes (88%) en el grupo de lenacapavir en la cohorte 1 (variable primaria) y en 2 de 12 pacientes (17%) en el grupo de placebo; la diferencia absoluta fue, pues, sustancial: 71 puntos porcentuales (IC95% 35-90). En la semana 26, se notificó una carga viral de menos de 50 copias/ml de sangre –indetectable– en el 81% de los pacientes de la cohorte 1 y en el 83% de la cohorte 2, con un aumento medio en el recuento de células CD4+ de 75 y 104 células/µl, respectivamente (variable secundaria clave). El mayor seguimiento del conjunto de pacientes ha puesto de manifiesto que la proporción de pacientes que alcanza una carga viral indetectable tras 1 año es del 83%, cuando el aumento del recuento medio de CD4+ es de +83 células/µl. En términos de seguridad, no se identificaron eventos adversos graves relacionados con lenacapavir. En ambas cohortes, se observó la aparición de mutaciones de la cápside que se asociaron con una susceptibilidad disminuida en 8 pacientes durante el periodo de mantenimiento.

La principal novedad de este medicamento, además de su mecanismo de acción, es que por su acción prolongada puede permitir el control de la patología con solo una administración subcutánea cada 6 meses (2 dosis al año, más cinco tomas orales al inicio del tratamiento), favoreciendo una mejor adherencia terapéutica frente al uso mucho más frecuente –diario– de la mayoría de los medicamentos actualmente recomendados. Por ahora solo se ha autorizado en combinación con otros fármacos, pero dado si se revela eficaz en monoterapia su flexible pauta posológica puede convertirlo en una opción preferencial que transforme la terapéutica antirretroviral estándar. Cubre una necesidad no cubierta en el subgrupo de pacientes multirrefractarios con largo historial de tratamientos previos y que están en mayor riesgo de desarrollar SIDA. Entre sus posibilidades a futuro, está siendo también evaluado en fase 3 como profilaxis pre-exposición en monoterapia, pero habrá que profundizar en el estudio del riesgo de resistencias virales a largo plazo.

Tecovirimat es el único fármaco –no profiláctico– que se está empleando en algunos países para tratar de frenar la expansión del virus de la viruela del mono y contener la patología (fue autorizado por la EMA en enero de 2022 con la indicación específica), una infección que si bien suele ser en su mayoría autolimitada –los síntomas duran entre 2 y 4 semanas– puede suponer tasas de hospitalización de hasta el 13%. Se trata de un antiviral que inhibe a la proteína viral p37, la cual está involucrada en la liberación del virus envuelto y su diseminación, determinando la virulencia.

Un equipo de investigación estadounidense acaba de publicar los primeros resultados clínicos derivados del uso compasivo del fármaco en pacientes con confirmación microbiológica de infección por ortopoxvirus mediante PCR de muestras de lesiones cutáneas. En concreto, son datos referentes a 25 pacientes adultos ambulatorios –todos hombres¹, con una mediana de edad de 41 años– con enfermedad diseminada o lesiones en áreas sensibles, quienes fueron tratados con el fármaco por vía oral a una dosis basada en el peso, con tomas cada 8 o 12 h, después de comidas con contenido en grasas moderado-alto (mejora su biodisponibilidad), durante al menos 14 días entre junio y agosto de 2022. De forma previa al inicio del tratamiento, todos ellos habían presentado síntomas sistémicos (76% fiebre, 32% cefalea, 28% fatiga, 20% dolor de garganta y 20% escalofríos) y/o lesiones cutáneas con dolor asociado (92% lesiones perianales/genitales y 52% por todo el cuerpo) durante una media de 12 días.

El tratamiento pudo extenderse según la evolución clínica de los pacientes (uno de los pacientes lo recibió durante 21 días). Indujo la remisión completa de las lesiones el día 7 de tratamiento en 10 pacientes (tasa de éxito del 40%), mientras que se resolvieron las manifestaciones de dolor y lesiones cutáneas en hasta 23 pacientes (92%) en el día 21. Con una buena tolerabilidad general, ningún paciente suspendió el tratamiento con tecovirimat por problemas de seguridad, siendo los eventos adversos más frecuentemente asociados al tratamiento –tras una semana– los siguientes: fatiga (28%), dolor de cabeza (20%), náuseas (16%), prurito (8%) y diarrea (8%).

Pese a que se trata de un estudio preliminar, parece que el fármaco tiene un perfil de seguridad relativamente benigno frente a la viruela del mono, si bien los efectos adversos no siempre pudieron diferenciarse de los síntomas relacionados con la infección. Para caracterizar en mejor medida el beneficio-riesgo del fármaco en los distintos subgrupos de pacientes se requieren futuros estudios que superen las limitaciones de ausencia de grupo control o la variabilidad en el tiempo desde el debut de la patología, que limitan la robustez de las conclusiones sobre la eficacia antiviral de tecovirimat frente a la duración y gravedad de la patología.

El cáncer de mama triple negativo representa alrededor del 15% de todos los tumores mamarios diagnosticados. Desde el prisma clínico, se trata de un subtipo tumoral muy agresivo, caracterizado por una ausencia de tres receptores moleculares que se usan como biomarcadores en estas pacientes: receptores de estrógeno y progesterona y sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Esa característica hace que ni los tratamientos hormonales y ni las terapias dirigidas frente a HER2 sean efectivas, determinando un peor pronóstico en estadios avanzados, en los que solo se podía recurrir a quimioterapia paliativa.

Un análisis intermedio del estudio de fase 3 KEYNOTE-355 reveló que el agente inmunoterápico anti-PD-1 pembrolizumab, añadido a la quimioterapia, aumenta significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con tumores triple negativo avanzado con expresión de PD-L1 (CPS¹ ≥ 10), en comparación con el solo uso de quimioterapia. Pero todavía no se conocía su efecto sobre la supervivencia global (SG), la variable clínica indudablemente de mayor peso en oncología y para la que no se había hallado ninguna mejora con otras opciones en este contexto tumoral.

A modo de recordatorio, se trataba de un ensayo internacional y aleatorizado (2:1) en el que se incluyeron 847 pacientes con tumor de mama triple negativo inoperable localmente avanzado o metastásico que no habían recibido terapia previa. El tratamiento experimental asignado al azar fue pembrolizumab (200 mg) cada 3 semanas más el régimen de quimioterapia seleccionada por el investigador (paclitaxel o gemcitabina-carboplatino) (n= 566) o bien placebo más la quimioterapia elegida (n= 281). Las variables primarias de eficacia fueron tanto la SLP como la SG, medidas en la población por intención de tratar y también en los subgrupos de pacientes según expresión de PD-L1 (CPS ≥ 10 y CPS ≥ 1).

Con una mediana de seguimiento de 44 meses, los resultados finales revelan una mediana de SG de 23,0 meses con el tratamiento combinado de quimioterapia más inmunoterapia en pacientes con alta expresión de PD-L1 (CPS ≥ 10); así, mejora notablemente la mediana de 16,1 meses en el grupo control de placebo y quimioterapia, reduciendo en un 27% el riesgo de muerte (HR= 0,73; IC95% 0,55-0,95; p= 0,0185). En el subgrupo con una menor expresión de PD-L1, esa ventaja clínica se veía minimizada: la mediana de SG fue de 17,6 meses y de 16,0 meses, respectivamente, por lo que no se alcanzó significación estadística (HR= 0,86; IC95% 0,72-1,04; p= 0,1125). En el conjunto global de pacientes, con independencia de la expresión de PD-L1, se vio un aumento de al menos 2 meses en la supervivencia con la adición de pembrolizumab a la quimioterapia (mediana de SG de 17,2 vs. 15,5 meses; HR= 0,89; IC95% 0,76-1,05).

En términos de seguridad, se confirmaron los hallazgos previamente reportados. Los tratamientos evaluados tienen un perfil toxicológico importante, con una incidencia similar de eventos adversos de grado ≥ 3 relacionados con el tratamiento en ambos brazos (68% y 67%, respectivamente), incluyendo una tasa de fallecimientos del 0,4% en el grupo de pembrolizumab (vs. 0 en el grupo control). Se puede deducir que la calidad de vida de las pacientes no empeora con la adición de la inmunoterapia.

En definitiva, la combinación de pembrolizumab y quimioterapia en primera línea supone un importante beneficio clínico en las pacientes con tumores triple negativo con expresión elevada de PD-L1 (que se produce en casi el 40% de estos pacientes): la prolongación de la supervivencia en casi 7 meses que induce respecto al solo uso de quimioterapia representa un avance importante (reducción del riesgo de mortalidad en casi un tercio) en un subtipo tumoral y contexto de patología avanzada para la que no se habían logrado avances farmacológicos en los últimos años. Esta nueva combinación se posiciona como un nuevo tratamiento estándar en ese contexto terapéutico, ofreciendo una esperanza a las pacientes.