El síndrome coronario agudo (SCA) es la manifestación más frecuente de enfermedad coronaria y la principal causa de morbi-mortalidad en la población europea; hace referencia a la obstrucción aguda de una arteria coronaria, pudiendo presentarse como infarto agudo de miocardio o como angina inestable. Recientemente, ciertos estudios observacionales, con carácter retrospectivo, habían cuestionado el beneficio neto del uso de ticagrelor comparativamente con el uso de clopidogrel (ambos actúan a nivel del receptor plaquetario P2Y12) en la antiagregación necesaria para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes con antecedente de SCA.

Para arrojar luz sobre el asunto, un grupo de investigadores españoles ha desarrollado un estudio de cohortes prospectivo y multicéntrico (subestudio del registro CREA – Registro de Cruve entre Antiplaquetarios en pacientes con SCA) que ha buscado comparar la efectividad y seguridad de ambas alternativas farmacológicas en un entorno de vida real que considere la falta de adherencia a los tratamientos. A este respecto, hay que citar que ticagrelor, por ejemplo, presenta un mayor riesgo de disnea que, si no se comunica adecuadamente al paciente al inicio, puede suponer una mayor tasa de interrupciones del tratamiento y el consiguiente riesgo de eventos trombóticos.

Para ello se han incluido un total de 2.070 pacientes (media de edad de 63 años, 27% mujeres, 63% con elevación del segmento ST) que tuvieron una prescripción de uno de esos fármacos al alta hospitalaria tras el evento coronario; estos pacientes habían sido ingresados en UCI en 6 hospitales de Andalucía, entre 2015 y 2019. Se excluyeron los pacientes que habían tenido una hemorragia intracraneal severa o habían empleado prasugrel o anticoagulantes orales. De ellos, la mitad (1.035) recibieron la prescripción de ticagrelor y la otra mitad, de clopidogrel; cabe destacar que los pacientes en la cohorte de ticagrelor eran más jóvenes y tenían menos comorbilidades, si bien presentaban una mayor tasa de falta de adherencia terapéutica, en comparación con los pacientes tratados con clopidogrel.

Los resultados del análisis primario tras un ajuste multivariable exhaustivo revelaron que ticagrelor no aumentaba significativamente el riesgo de hemorragias severas en comparación con clopidogrel (razón de riesgos o subHR= 1,40; IC95% 0,96-2,05), a la vez que sí se mostraba superior en la reducción de la tasa de eventos cardiovasculares mayores¹ (subHR= 0,62; IC95% 0,43-0,90), de muerte por causa vascular (subHR= 0,71; IC95% 0,52-0,97) y de trombosis del stent (subHR= 0,54; IC95% 0,30-0,79). Todo ello se traducía en un beneficio clínico neto superior para ticagrelor (HR= 0,78; IC95%0,60-0,98). Estos hallazgos, que en los análisis de sensibilidad fueron consistentes con el primario, pueden contribuir a optimizar la selección del fármaco antiplaquetario, si bien los propios autores apuntan a la necesidad de una investigación más profunda al respecto de la comparación entre ambos fármacos mediante estudios intervencionales prospectivos; esto será especialmente interesante en subpoblaciones de alto riesgo de hemorragias, pues con el uso de ticagrelor se observó una tasa ligeramente elevada de sangrados graves en ancianos y en pacientes con antecedentes de ellos.

Hace poco leíamos en prensa generalista noticias que hacían referencia a una cura para la calvicie, que había sido autorizada por la agencia reguladora de EE.UU. y también de la UE. Para ver qué hay de cierto en ello se escriben estas líneas.

En primer lugar, no se trata de un tratamiento para la “calvicie” en general, ni tampoco de una cura. Se trata del fármaco baricitinib, un inhibidor selectivo y reversible de cinasas Janus (JAK-1 y -2) activo por vía oral que ya tenía aprobación en España para su uso en artritis reumatoide y dermatitis atópica. Está en estudio frente a la COVID-19 y, en efecto, se ha autorizado recientemente para el tratamiento de la alopecia areata grave en pacientes adultos. Esta es un tipo específico de alopecia producida por un trastorno autoinmune que conduce a un ataque inmunitario a los folículos pilosos; provoca la pérdida rápida de cabello por zonas en el cuero cabelludo, cejas y pestañas (a diferencia de la alopecia androgenética, que provoca la pérdida generalizada y progresiva de pelo en la cabeza), y puede ser temporal o permanente, asociándose con un importante impacto emocional.

La aprobación de baricitinib se ha sustentado en los resultados de dos ensayos clínicos pivotales de fase 3, de similar diseño (aleatorizado y controlado por placebo), que han incluido a un total de 1.200 pacientes adultos (654 en el estudio BRAVE-AA1 y 546 en el estudio BRAVE-AA2) con alopecia areata grave, esto es, con una puntuación de ≥ 50 en la escala validada SALT (Severity of Alopecia Tool), la cual varía desde 0 a 100 puntos, siendo tanto más grave la patología cuanto mayor es la puntuación.

Los pacientes de cada estudio fueron asignados al azar (3:2:2) a recibir una vez al día baricitinib a la dosis de 4 mg, baricitinib a la dosis de 2 mg o placebo. Los resultados revelan que la proporción estimada de pacientes con una puntuación de SALT ≤ 20 puntos a la semana 36 –variable principal de eficacia– fue del 38,8%, 22,8% y 6,2%, respectivamente, en el primero de los estudios; y del 35,9%, 19,4% y 3,3%, respectivamente, en el segundo. Así, la diferencia entre el brazo de baricitinib a la dosis de 4 mg/día y placebo fue de 32,6 puntos porcentuales en los dos estudios, mientras que la diferencia entre la menor dosis del fármaco y placebo fue menor, de entre 16,1 y 16,6 puntos porcentuales, si bien se alcanzó significación estadística (p< 0,001) en todas las comparaciones. Las variables secundarias respaldaron la superioridad de la dosis de 4 mg/día de baricitinib sobre placebo (no así para la menor dosis), mostrando, por ejemplo, que cerca del 45% de los pacientes tenían un crecimiento significativo del cabello en cejas y pestañas. No obstante, el tratamiento con el fármaco se asocia, respecto a placebo, con una mayor incidencia de acné, concentraciones plasmáticas elevadas de creatina fosfocinasa y aumento de los niveles de colesterol LDL y HDL. Otras reacciones adversas frecuentes con baricitinib son infecciones del tracto respiratorio superior y cefalea.

Tales hallazgos indican que en torno a uno de cada tres pacientes recupera sustancialmente el pelo como consecuencia de unos 9 meses de tratamiento con baricitinib 4 mg/día. Pero no se ha probado que tras la retirada del fármaco el pelo se mantenga. En cualquier caso, es la primera herramienta con eficacia y seguridad contrastadas y disponible comercialmente frente a la alopecia areata, una patología que afecta, solo en EE.UU., a más de 300.000 personas cada año.

Pese a que las vacunas han sido los principales artífices del control de la pandemia, en determinados grupos de pacientes de riesgo la COVID-19 sigue constituyendo un reto terapéutico, que puede llegar a comprometer la vida, como consecuencia, sobre todo, de la insuficiencia respiratoria aguda y el síndrome de distrés respiratorio, en ocasiones asociados a la tormenta de citocinas. Las sucesivas olas epidémicas de esta enfermedad emergente mantienen en primera línea de interés sanitario la búsqueda de nuevas terapias frente a ellas.

A este respecto, se está investigando una novedosa opción farmacológica: reparixin, un inhibidor del receptor CXCR-1/2 de la interleucina-8 (IL-8); la unión de esta citocina a su receptor se cree involucrada en el desarrollo del proceso inflamatorio asociado con la COVID-19 y se postuló que el bloqueo del receptor puede mejorar los resultados clínicos en pacientes con neumonía. Es preciso recordar que el fármaco ya ha sido investigado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico y de la prevención del rechazo a trasplantes, existiendo gracias a ello conocimiento previo sobre su posología y seguridad.

Se han hecho públicos los resultados de un ensayo clínico de fase 2, abierto, multicéntrico y aleatorizado, que enroló a 55 pacientes adultos (rango de edad 18-90 años) hospitalizados por neumonía grave debida a COVID-19, entre mayo y noviembre de 2020; fueron asignados al azar (2:1) a recibir durante un periodo de 21 días 1.200 mg de reparixin por vía oral tres veces al día (n= 36) o el tratamiento de soporte estándar (n= 19) como grupo control, que pudo incluir otros medicamentos específicos frente a la enfermedad según necesidades clínicas y protocolos locales. La tasa de eventos clínicos, considerada como variable principal de eficacia (medida compuesta de incidencia del uso de oxígeno suplementario, necesidad de ventilación mecánica, ingreso en UCI y/o uso de medicación de rescate) fue significativamente menor (p= 0,02) en el grupo de reparixin en comparación con el control: 16,7% (IC95% 6,4-32,8) frente a 42,1% (IC95% 20,3-66,5). Un análisis de sensibilidad basado en el modelo de regresión de Cox reveló un cociente de riesgos ajustado (hazard ratio) de 0,33, lo que suponía una reducción del riesgo de empeoramiento o muerte del 67% (p= 0,047). Además, se trata de un fármaco que fue bien tolerado por los pacientes en términos de eventos adversos emergentes durante el tratamiento, pruebas de laboratorio y parámetros de signos vitales.

En resumen, son los primeros resultados de una nueva alternativa farmacoterapéutica que puede posicionarse, con una vía de administración sencilla, como una interesante opción para pacientes con COVID-19 sintomática moderada-grave y riesgo de empeoramiento de la enfermedad. Pero, para ello, aún se requieren estudios clínicos confirmatorios y más amplios de fase 3. Por su mecanismo de acción, a priori retendrá su potencial terapéutico con independencia de la variante viral causante de la infección. Constituye un interesante ejemplo de reposicionamiento de fármacos, como un proceso que puede aportar gran innovación incremental.

El tratamiento de elección en aquellos pacientes que presentan cáncer rectal localmente avanzado consiste en quimioterapia neoadyuvante y radioterapia seguidas de resección quirúrgica del recto. Dado que se ha observado que algunos pacientes con adenocarcinoma rectal presentan una deficiencia celular en el sistema de reparación de errores de emparejamiento, que muestra respuesta clínica al bloqueo de puntos de control inmunitario, como la vía PD-1/PD-L1, se ha hipotetizado que esta estrategia puede ser eficaz para el tumor en estadio avanzado.

En ese sentido, se han publicado los resultados de un estudio prospectivo de fase 2 en un grupo de 12 pacientes que presentaban adenocarcinoma rectal en estadio II o III con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, a los que se administró dostarlimab, en una pauta cada 3 semanas durante 6 meses. Dostarlimab es un novedoso anticuerpo monoclonal humanizado diseñado frente a la proteína de muerte celular programada-1 (PD-1), que se encuentra ya autorizado en Europa para el tratamiento en monoterapia de mujeres con cáncer de endometrio con una alteración del mecanismo de reparación de apareamiento de bases. El planteamiento inicial del estudio preveía que, tras la administración de dostarlimab, el tratamiento debería continuarse con quimiorradioterapia estándar y cirugía.

Los resultados, tras completar el tratamiento de 6 meses con dostarlimab y después de un seguimiento posterior de otros 6 meses, ponían de manifiesto que los 12 pacientes incluidos en el estudio (100%, IC95% 74-100) presentaban una respuesta clínica completa (variable primaria de eficacia), sin evidencia de tumor en imágenes de resonancia magnética, tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa, evaluación endoscópica, examen rectal digital o biopsia. Por ese motivo ninguno de estos pacientes tuvo que ser sometido un tratamiento posterior, no habiéndose informado ningún caso de progresión o recurrencia durante un seguimiento en un rango de 6 a 25 meses tras completar el tratamiento con el fármaco. En cuanto a la seguridad del nuevo fármco, frente a lo que podría esperarse por el perfil toxicológico ya conocido de otros agentes anti-PD-1, durante el estudio ninguno de los 12 pacientes reportó efectos adversos graves (de grado 3 o superior), siendo buena la tolerabilidad del tratamiento.

A pesar de que se trata de un estudio pequeño y con un subgrupo específico de pacientes (por las características moleculares del cáncer), los resultados fueron sorprendentes y parecen sugerir la primera evidencia de curación de un tumor sólido avanzado con el solo uso de un fármaco inmunoterapéutico. La gran sensibilidad mostrada por estos tumores al bloqueo de la vía de PD-1 sustenta la conveniencia de investigar el potencial terapéutico de dostarlimab en ensayos clínicos más amplios y con un seguimiento más prolongado para poder confirmar la duración de la respuesta (¿y la curación?) y caracterizar en profundidad su seguridad.

Los medicamentos para inducir el sueño y combatir el insomnio constituyen uno de los grupos con mayor nivel de consumo en nuestra sociedad, con cerca de 100 dosis diarias por cada 1.000 habitantes. Su uso, inadecuado en muchas ocasiones, conlleva ciertos riesgos, pues se está modulando un proceso fisiológico –el ciclo sueño-vigilia– que, siendo esencial para la vida, es base de otros muchos procesos bioquímicos de nuestro organismo. Destaca, por ejemplo, el riesgo de tolerancia y de dependencia asociado al uso de benzodiacepinas, o la somnolencia y reducción del estado de alerta durante el día con los antihistamínicos (doxilamina, difenhidramina) o los fármacos Z (zolpidem, zopiclona). En Europa no se había aprobado hasta ahora para combatir el insomnio ningún antagonista dual de los receptores de orexinas (en EE.UU. están disponibles dos: suvorexant y lemborexant).

En la búsqueda de nuevas opciones farmacológicas, se han divulgado recientemente los resultados clínicos para un novedoso antagonista del receptor de orexina: daridorexant. Estos derivan de dos ensayos pivotales de fase 3, multicéntricos y multinacionales (156 centros de 18 países), doblemente ciegos, aleatorizados y controlados por placebo, que incluyeron a un total de 930 pacientes adultos con trastorno de insomnio crónico, quienes fueron asignados al azar (1:1:1) a recibir una vez al día –por la tarde– y durante 3 meses daridorexant 50 mg (n= 310), 25 mg (n= 310) o placebo (n= 310) en el estudio 1, o daridorexant 25 mg (n= 308), 10 mg (n= 307) o placebo (n= 308) en el estudio 2.

En el estudio 1, ya tras el primer mes de tratamiento, se observó una reducción estadísticamente significativa (p< 0,0001) en el tiempo en vigilia después del inicio del sueño (TVIS) y el tiempo de latencia del sueño persistente (LSP) frente al momento basal –variables coprimarias evaluadas por polisomnografía– en el grupo de daridorexant 50 mg/día en comparación con placebo: diferencia media de -22,8 min en TVIS y de -11,4 min en LSP. Esa reducción también fue sustancial, pero menor, en el grupo de la dosis de 25 mg de daridorexant: diferencia media de -12,2 min en TVIS y de -8,3 min en LSP frente a placebo. Los pacientes en ambos brazos de tratamiento con el fármaco reportaron un mayor tiempo de sueño total al mes 1, con aumentos medios de +22,1 min y +12,6 min para las dosis de 50 y 25 mg, respectivamente. En líneas generales, el beneficio con el fármaco se mantenía en una magnitud similar para cada una de las variables comentadas tras el tercer mes de tratamiento. Por otra parte, en el estudio 2 el tratamiento con 25 mg/día del fármaco se asoció con una reducción sustancial de TVIS en comparación con placebo (-11,6 min), y también con una tendencia favorable pero no estadísticamente significativa en cuanto a la LSP (-6,5 min); además, los pacientes tratados reportaron una prolongación del tiempo de sueño total frente a los que recibieron placebo (+16,1 min). De nuevo, la eficacia del fármaco se mantenía hasta el tercer mes. No obstante, no se observaron beneficios reseñables frente a placebo con la dosis de daridorexant 10 mg/día en ninguna de las variables citadas.

En términos de seguridad, la tasa de incidencia global de eventos adversos en los dos estudios fue comparable entre los brazos de tratamiento de daridorexant y de placebo. Así, aproximadamente un tercio de los pacientes notificó alguna reacción adversa: 38% con daridorexant 50 mg/día, 38-39% con daridorexant 25 mg/día y 33-34% con placebo. Los eventos adversos más frecuentes en todos los grupos fueron: nasofaringitis y cefalea. Cabe citar que se registró un fallecimiento por parada cardiaca en el grupo de daridorexant 25 mg/día del estudio 1, pero no se consideró que fuera relacionada con el tratamiento.

En definitiva, daridorexant representa una terapia eficaz y con un perfil de seguridad benigno, similar a placebo. Toda vez que acaba de recibir el visto bueno de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), puede ser una opción interesante para mejorar la funcionalidad diaria para las personas que padecen insomnio crónico en España, patología que se estima que afecta a entre el 6-12% de la población. El riesgo de tolerancia es prácticamente nulo en los periodos analizados (3 meses), pero aún se requieren datos de su uso a más largo plazo para clarificar completamente este punto.