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Revista PAM: 452

Número 452, Abril 2022

Enfermedad de Alzheimer: ¿se sabe algo nuevo sobre aducanumab?

Bastante heterogéneas –en su mayoría negativas– son las opiniones entre la comunidad científica en torno al fármaco que ha sido la primera autorización a nivel internacional en más de 20 años para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Las evidencias que condujeron a su aprobación acelerada en 2021 en EE.UU. y la controversia generada al respecto se analizaron detalladamente en esta misma sección del número 444 de Panorama Actual del Medicamento.

Recientemente, la compañía farmacéutica que ha desarrollado este monoclonal específicamente dirigido frente a las formas agregadas –solubles e insolubles– de la proteína amiloide beta ha hecho públicos a través de nota de prensa1 hallazgos derivados del seguimiento a largo plazo del uso del fármaco. Estos parecen apuntar a que el fármaco continúa reduciendo las anomalías patológicas subyacentes de la enfermedad de Alzheimer en pacientes tratados durante más de 2 años y que tenían inicialmente una patología en estadios relativamente tempranos (demencia o deterioro cognitivo leves), sugiriendo un posible beneficio continuo con el uso continuado. No obstante, se trata de resultados aún no revisados por pares –o sea, no validados por expertos independientes–, por lo que deben tomarse con extrema cautela como preliminares.

Los resultados anunciados derivan de la fase de extensión de los dos estudios pivotales de fase 3 en marcha (EMERGE y ENGAGE) y ponen de manifiesto que, tras un periodo de tratamiento con aducanumab por vía intravenosa de casi 2 años y medio, los pacientes siguen experimentando reducciones significativas en los niveles de placas de beta amiloide (verificado a la semana 132) y en los niveles plasmáticos de la proteína p-tau181 (a la semana 128). Aquellos con un mayor grado de aclaramiento de beta amiloide fueron también quienes mostraron las mayores reducciones en los niveles de proteína p-tau181. Además, a la semana 78 de ambos estudios se observó que los pacientes con niveles reducidos de dicha proteína tienen un menor deterioro clínico que aquellos en los que esos niveles no se reducen con el uso del fármaco, según todas las variables empleadas para medir funcionalidad y capacidades cognitivas (incluida la puntuación de la escala de la demencia-suma de cajas CDR-SB).

Es preciso recordar que en la fase controlada por placebo de los dos ensayos el signo de seguridad más importante de aducanumab fue la aparición de anormalidades en imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA, por sus siglas en inglés), que aconteció en el 41% de los pacientes tratados (vs. 2,7% con placebo); fue mayor en el subgrupo de pacientes que portan alelos para APOE κ4 frente a los que no (43% vs. 20%). Si bien la compañía aduce que la mayoría de los eventos ARIA fueron asintomáticos (solo el 1,4% se consideraron graves) y en su mayoría autolimitados y resueltos en 12-16 semanas, el riesgo clínico es relevante en estos pacientes. Un reciente análisis integrado de los datos de seguridad (Salloway et al., 2022) ha profundizado en la caracterización de esos eventos ARIA a través de resonancia magnética nuclear y ha permitido concluir que el edema fue el evento adverso más común (35%), la mayoría de los cuales ocurrieron en las 8 primeras dosis del fármaco; solo el 26% de los casos mostraron síntomas. También se reportó una frecuencia notable de micohemorragias cerebrales (19%) y de siderosis superficial (15%). Otros síntomas comunes asociados a esos ARIA fueron: cefalea (47%), confusión (15%), mareo (11%) y náuseas (8%).

Sea como fuere, habrá que esperar a que la EMA se pronuncie sobre el balance beneficio-riesgo del fármaco para decidir sobre su autorización en la UE, pero bien es cierto que si se valoran los datos inicialmente publica- dos de los estudios pivotales (basados fundamentalmente en variables subrogadas) es previsible que ese balance sea considerado como negativo.

Coste-efectividad del DAI para la prevención primaria de la muerte súbita cardiaca

El desfibrilador automático implantable (DAI) es un producto sanitario que puede detectar un ritmo cardiaco anómalo en un paciente y revertirlo automáticamente de un modo previamente programado, mediante descargas eléctricas. En 2015 las Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death establecieron que el DAI era un dispositivo efectivo para el tratamiento de arritmias ventriculares potencialmente mortales. No obstante, para una adecuada toma de decisiones y una asignación de recursos que garantice la sostenibilidad del sistema es necesario dar un paso más allá y evaluar la eficiencia del dispositivo.

Por ello, en un informe realizado por el Ministerio de Sanidad en España en 2011 se concluyó que los DAI eran una alternativa coste-efectiva para la prevención primaria en pacientes con miocardiopatía dilatada de origen isquémico que cumplían los criterios del ensayo Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT). Sin embargo, la indicación de DAI en prevención primaria no su eficiencia en prevención primaria, sobre todo, en pacientes con cardiopatía no isquémica, a raíz de la publicación del último ensayo clínico realizado en 2016. En este sentido, con el objetivo de abordar esta incertidumbre, se llevó a cabo en 2021 un análisis sobre la relación coste-utilidad del DAI en prevención primaria para pacientes con tratamiento médico convencional (TMC), actualizando así la evaluación realizada en 2011 con nueva evidencia, y estableciendo en qué subgrupos de pacientes el dispositivo sería coste-efectivo, en función del tipo de cardiopatía y la edad.

Para ello, se comparó el DAI más TMC frente a TMC en la prevención primaria de arritmias cardiacas, desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS) y en un horizonte temporal que englobaba toda la vida del paciente, aplicando una tasa de descuento del 3% anual. Se diseñó un modelo de Markov que simulaba el curso de la enfermedad en pacientes con y sin cardiopatía isquémica y estimaba los resultados en AVAC. Los parámetros del modelo se basaron en los resultados obtenidos mediante un metaanálisis de los ensayos clínicos publicados entre 1996 y 2018, en los que se comparaba el DAI con el TMC, los resultados de seguridad del ensayo DANISH y el análisis de la práctica clínica habitual en un hospital terciario.

Los resultados obtenidos mostraron un beneficio del DAI en la variable de muerte por cualquier causa con un HR de 0,70 (IC95% 0,58-0,85) en cardiopatía isquémica y un HR de 0,79 (IC95% 0,66-0,96) en no isquémica. La relación coste-utilidad incremental (RCUI) estimada mediante un análisis probabilístico fue de 19.171 euros/AVAC en pacientes con cardiopatía isquémica, 31.084 euros/AVAC en pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica y 23.230 euros/AVAC en los pacientes menores de 68 años (Tabla 1).

En conclusión, la eficiencia del DAI ha mejorado en la última década, demostrando su coste-efectividad en los pacientes con disfunción ventricular izquierda de origen isquémico o no isquémico menores de 68 años, considerando una disponibilidad a pagar de 25.000 euros/AVAC. En pacientes no isquémicos mayores de 68 años, la relación coste-utilidad incremental estimada se sitúa alrededor de los 30.000 euros/AVAC.

Comentario

El artículo revisado despeja una incertidumbre que existía con relación a la eficiencia del DAI en pacientes con cardiopatía no isquémica, aportando información en un subgrupo de pacientes de acuerdo con el ensayo DANISH (mayores y menores de 68 años). Aunque existen limitaciones, la metodología empleada en el artículo aborda con profundidad el tema. Además, la involucración de los profesionales sanitarios que participan como autores enriquece el objetivo del estudio, en el marco de una toma de decisiones en práctica clínica habitual.

En este sentido, es necesario seguir trabajando en análisis de la evaluación sanitaria, que demuestren el valor de una intervención sanitaria, integrando resultados en salud y costes para asegurar la sostenibilidad de nuestro SNS.

Modelización del coste-efectividad de osimertinib adyuvante para pacientes con CPNM resecado con mutación EGFR

El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es uno de los diagnósticos de cáncer más habituales y que presenta mayor mortalidad en todo el mundo. Los pacientes con CPNM temprano o localmente avanzado representan aproximadamente el 45% de los nuevos casos y entre el 20% y el 30% se consideran resecables. La quimioterapia adyuvante se asocia con un beneficio de supervivencia modesto y con unas altas tasas de recurrencia, ya que el cáncer vuelve a aparecer a los 5 años en más de la mitad de los pacientes. Por esta razón, el uso de tratamientos dirigidos en el manejo del CPNM metastásico es una estrategia cada vez más relevante, debido al beneficio que ha demostrado en los últimos años.

Uno de esos tratamientos es osimertinib, inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), aprobado recientemente para el CPNM resecado con mutación del EGFR en estadios IB-IIIA; contexto en el que ha demostrado un incremento de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en esta población, en comparación con el placebo, que ha justificado su aprobación acelerada por la agencia reguladora FDA en Estados Unidos.

Con el objetivo de evaluar la relación coste-efectividad de este tratamiento, el departamento de Hematología y Oncología Médica de Cleveland, Estados Unidos, desarrolló en 2021 un modelo de Markov, utilizando las transiciones de los diferentes estados de salud, con datos del ensayo clínico de fase 3 ADAURA, para comparar el coste y los años de vida ajustados por calidad (AVAC) de osimertinib como terapia adyuvante frente a placebo, en un horizonte temporal de 10 años. Se asumió una mejoría de la supervivencia global (SG) del 5%. Los costes y los valores de utilidad se derivaron de los datos de reembolso de Medicare y de la litera- tura científica (Tabla 2).

Los resultados obtenidos mostraron que la relación coste-utilidad incremental (RCUI) de osimertinib como tratamiento adyuvante, frente a placebo, fue de 317.119 dólares por cada AVAC ganado. Los costes iniciales de osimertinib fueron mayores durante los tres primeros años. Los costes debidos a la enfermedad progresiva (EP) fueron mayores en el grupo de placebo duran- te los primeros 6,5 años. Así, los costes promedio por paciente antes de la EP, después de la EP y costes totales fueron de 2.388, 379.047 y 502.937 USD, respectivamente, en el grupo placebo, y de 505.775, 255.638 y 800.697 USD, respectivamente, en el grupo de osimertinib. El análisis de sensibilidad, en función de la mejora de la SG, demostró que osimertinib sería coste-efectivo con un hazard ratio (HR) de 0,70-0,75 sobre el placebo (o sea, una reducción de la mortalidad de un 25-30%). Un descuento del 50% en el coste de osimertinib produciría una RCUI de 115.419 USD por AVAC ganado (un 64% de reducción del RCUI frente al caso base).

En conclusión, los tres primeros años de osimertinib como tratamiento adyuvante del CPNM resecado con mutación del EGFR en estadios IB-IIIA sería coste-efectivo si el sistema de salud estuviese dispuesto a pagar 317.119 dólares adicionales por cada AVAC ganado. En este sentido, se necesitaría una mejora considerable de la SG de osimertinib, frente a placebo u otras intervenciones, para conseguir ser una estrategia eficiente.

Comentario

Este artículo demuestra la necesidad de publicación de resultados negativos, evitando el sesgo de publicación relacionado con la divulgación casi exclusiva de datos con investigaciones positivas. Esto es, parece necesario fallar alguna vez, antes de conseguir el éxito. Como decía Thomas Edison “No he fracasado. He encontrado 10.000 soluciones que no funcionan”.

En definitiva, resulta de vital importancia la divulgación de información de evidencia clínica y económica de forma transparente, como una herramienta fundamental en el marco de las negociaciones de precio y financiación, y del acceso de un medicamento, para evitar la desconfianza de la Administración Sanitaria y asegurar una adecuada sostenibilidad del sistema sanitario.

Marco para utilizar datos del mundo real y modelos de resultados de salud para evaluar modelos de predicción de riesgos basados en el aprendizaje automático

A pesar del rápido desarrollo de nuevos modelos de predicción de riesgos (MPR) mediante metodologías de aprendizaje automático (AA), son pocos los MPR que se han implementado para su uso en la práctica clínica. Una de las razones de la brecha entre el desarrollo de estos nuevos y su implementación es la falta de evidencia sobre la utilidad clínica en el mundo real, ya que no llegan a captar el complejo contexto clínico en el que se utilizaría el modelo.

Con el objetivo de evaluar la utilidad potencial de los nuevos MPR en la práctica clínica se ha propuesto un marco de modelización de resultados sanitarios para la toma de decisiones dinámica y con datos de evidencia del mundo real (RWD, por sus siglas en inglés).

Uno de estos casos complejos en la toma de decisiones es la evaluación de la derivación para la realización de un trasplante de pulmón en pacientes con fibrosis quística. Para ello, se utilizó un estudio RWD longitudinal para una cohorte de adultos (N= 4247) del Registro de Pacientes de la Fundación
de Fibrosis Quística para comparar los resultados de una política de derivación de trasplante de pulmón, basada en predicciones de riesgo de mortalidad por AA con la derivación basada en: (1) volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) solamente y (2) la atención habitual heterogénea (AH). Se desarrolló un modelo de simulación a nivel de paciente para proyectar el número de pacientes remitidos para la realización de un trasplante de pulmón y la super- vivencia a 5 años, teniendo en cuenta la disponibilidad de trasplantes, la política de asignación de órganos y los efectos heterogéneos del tratamiento.

Los resultados pusieron de manifiesto que solo el 12% de los pacientes (IC95% 11%-13%) fueron remitidos para tras- plante de pulmón durante 5 años con la
atención habitual (AH), en comparación con el 19% (IC95% 18%-20%) con la FEV1 y el 20% (IC95% 19%-22%) con el AA. De los 309 pacientes que murieron antes de la derivación para trasplante de pulmón bajo la AH, el 31% (IC95%) habrían sido derivados bajo la FEV1 y el 40% (IC95% 35%-45%) habrían sido derivados bajo el AA. Dado un suministro fijo de órganos, las diferencias en el tiempo de derivación no dieron lugar a diferencias significativas en los trasplantes, ni en las muertes antes o después del trasplante, ni en la supervivencia global en 5 años (Tabla 1).

La modelización de los resultados de salud con RWD puede ayudar a identificar nuevos MPR con un elevado potencial de utilidad clínica en el mundo real y descartar nuevas inversiones en modelos que probablemente no ofrezcan beneficios significativos en la práctica clínica habitual.

Comentario

Como complemento de los ensayos clínicos “tradicionales”, es necesario la realización de estudios que nos aporten datos en la práctica clínica
habitual. Así, la tecnología podría tener un papel fundamental como catalizador en la implementación de este tipo de estudios, en base a una metodología y objetivos consensuados entre todos los decisores.

En este contexto, para conseguir un mayor nivel de evidencia en estas decisiones, sería necesaria la implantación de un marco regulatorio que sirviese para demostrar el valor de estas intervenciones para las administraciones públicas, los pacientes y la sociedad en general.

Las plantas medicinales como fuentes de fármacos

Resumen

Las plantas medicinales, los compuestos de ellas obtenidos y sus análogos estructurales han desempeñado desde las primeras épocas de la historia un papel importante en, prácticamente, todas las áreas terapéuticas: desde el cáncer a la esclerosis múltiple, pasando por enfermedades cardiovasculares e infecciosas. Actualmente, representan una enorme reserva de diversidad estructural y bioactividades, pudiendo utilizarse directamente o como punto de partida para la obtención de nuevas moléculas; permiten, además, comprender las vías celulares y rutas bioquímicas como componente esencial del proceso de descubrimiento de fármacos. Una de sus principales ventajas respecto a las moléculas sintéticas convencionales es su enorme diversidad y complejidad estructural, además de la información etnofarmacológica existente. Entre los obstáculos para el desarrollo de fármacos basado en productos naturales podemos citar cuestiones relacionadas con la accesibilidad, el suministro sostenible y las limitaciones de propiedad intelectual. A medida que los requisitos de la Farmacopea sigan desarrollándose y la tecnología instrumental avance, podremos profundizar cada vez más en la composición química de las plantas medicinales y desarrollar técnicas más avanzadas para la detección y cuantificación de adulterantes y contaminantes. Estos avances científicos y tecnológicos proporcionan una base sólida para que el empleo de plantas medicinales de calidad, seguras y eficaces, junto al descubrimiento de fármacos basados en productos naturales, siga contribuyendo a la salud y la longevidad humanas.

Introducción

Las plantas medicinales han sido un recurso para tratar enfermedades durante miles de años y, durante siglos, han sido una valiosa fuente de agentes terapéuticos; de hecho, hoy en día, los principios activos de muchos medicamentos innovadores son productos naturales obtenidos de plantas o sus derivados (Tabla 1).

Sobre ello, podemos decir que de las 1.562 nuevas moléculas aprobadas por la FDA entre 1981 y 2014, más de la mitad eran derivadas o inspiradas en compuestos naturales, la mayoría obtenidas de plantas superiores, como por ejemplo, agentes anticancerígenos como el paclitaxel y sus derivados obtenidos de especies del género Taxus, la camptotecina y sus análogos, obtenida de Camptotheca acuminata Decne, o la homoharringtonina, de Cephalotaxus harringtonia K. Koch; agentes anticolinesterásicos, de utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como la galantamina, obtenida de Galanthus nivalis
L. o el importante agente antimalárico artemisinina, extraído de la especie vegetal utilizada en la medicina tradicional china, Artemisia annua L. y cuyo descubrimiento mereció, en 2015, el premio Nobel de Medicina y Fisiología, otorgado a la científica china Tu YouYou. Se pueden citar también otros principios activos que actualmente se encuentran sometidos a ensayos clínicos, como la curcumina, la epigalocatequina 3 galato, o la genisteina.

Los primeros documentos escritos que se conservan sobre el uso de plantas se encuentran, entre otros, en el Museo Británico, y corresponden a tablillas sumerias de arcilla, escritas con caracteres cuneiformes que datan del siglo VI a.C. y a documentos babilónicos en los que se mencionan drogas como el opio o el beleño y especies como el regaliz, la mirra y la adormidera, todas ellas en uso actualmente para el tratamiento de diversas enfermedades.

El conocimiento sobre la aplicación medicinal de las plantas en el mundo occidental se basa principalmente en la cultura griega y romana, con figuras como Hipócrates, Teofrasto y Dioscórides. A partir de esta época se le da un carácter más científico al conocimiento de las drogas vegetales, alejándose en gran medida de las concepciones religiosas y mágicas de las civilizaciones anteriores. Desde finales del siglo VII, los eruditos arabo-islámicos desempeñaron un papel esencial como intermediarios en la transferencia de conocimientos entre la antigüedad clásica y la Europa latina. A partir de entonces, durante varios siglos, la alquimia y la magia reinan en casi toda la Europa Occidental, deteniendo el avance de la medicina. La invención del tipógrafo por Johannes Gutenberg condujo a la difusión de varios libros de plantas en Europa.

Durante el Renacimiento, uno de los personajes más importantes en las ciencias médicas es Paracelso, quien habló de la quintaesencia, refiriéndose al principio activo de la planta. Además, observó la relación existente entre la cantidad que se administra y la acción que produce. Durante todo ese tiempo, las plantas medicinales solo se aplicaban de manera empírica, sin conocimientos sobre los mecanismos de sus actividades farmacológicas o sus componentes activos. En el siglo XVIII el estudio de las drogas comenzó a designarse con el término Materia Médica. En este siglo Anton von Störck, que investigó plantas venenosas como el acónito y el colchico, y William Withering, que estudió la digital para el tratamiento del edema, sentaron las bases para la investigación clínica racional de las plantas medicinales.

En España, los estudios sobre plantas medicinales conocen un periodo de esplendor en el tránsito del siglo XVIII al XIX, tras el regreso de los expedicionarios en Perú. Se pueden destacar los estudios de Hipólito Ruiz sobre el género Cinchona.

No obstante, lo que se puede considerar como el descubrimiento racional de medicamentos a partir de plantas comenzó hace algo más de 200 años, a principios del siglo XIX, cuando un joven alemán, asistente de farmacéutico, Friedrich Sertürner, logró aislar del opio el que sería importante analgésico y agente inductor del sueño, y al que llamó morphium (morfina) en honor al dios griego de los sueños, Morfeo. Cien años después la estructura de la morfina fue elucidada y aún hoy en día se obtiene de los cultivos de Papaver somniferum. Esto provocó el estudio de otras plantas medicinales, y durante las siguientes décadas del
siglo XIX, muchos productos naturales bioactivos, principalmente alcaloides, pudieron ser aislados de sus fuentes naturales; por ejemplo, la quinina, aislada de la corteza de quina, la cafeína, de los frutos de Coffea arabica, o la cocaína, de la hoja de E. coca. También a principios del s. XIX, Leroux separó un compuesto de las cortezas de sauce que constituye el primer heterósido aislado, la salicina.

A lo largo del siglo XIX los boticarios que se especializaron en la purificación de los compuestos activos fueron los precursores de las actuales compañías farmacéuticas. El primero de ellos fue Heinrich Emanuel Merck, en la ciudad de Darmstadt, al sur de Frankfurt, que comenzó a extraer morfina y otros alcaloides en 1826. El ácido salicílico fue el primer producto natural sintetizado, en 1853. Los primeros signos de que una nueva era comenzaba fueron evidentes con la introducción de un exitoso producto obtenido por síntesis, la aspirina, la cual fue el primer ejemplo de emplear la naturaleza como modelo
–cabeza de serie– para obtener una molécula sintética.

Con el desarrollo de la Fisiología, a raíz de los trabajos realizados por Magendie y su discípulo Claude Bernard, se estableció la actividad farmacológica de alcaloides aislados, como la emetina, la morfina o la estricnina, empezando a conocerse la forma de actuación y el mecanismo de acción de compuestos de origen natural. El descubrimiento de la penicilina en 1928 dio inicio a una era de descubrimiento de fármacos a partir de fuentes microbianas que, tras la Segunda Guerra Mundial, sentó las bases científicas y económicas de la industria farmacéutica moderna.

A partir de la segunda mitad del s. XX se observa un incremento del uso terapéutico de los preparados vegetales y sus principios activos aislados, situación que se ha reflejado en la puesta en marcha de acciones a nivel institucional como la creación de la Federación Europea de las Sociedades Científicas de Fitoterapia (ESCOP), el Programa sobre Medicina Tradicional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la creación del Comité sobre medicamentos a base de plantas en el seno de la Agencia Europea del Medicamento; a ello se suma el importante incremento en el trabajo de la Farmacopea Europea sobre monografías relacionadas con drogas vegetales y derivados (Figura 1).

Actualmente, los datos a nivel mundial de consumo de plantas medicinales indican que, en China, entre el 30 y el 50% de los medicamentos consumidos son derivados de plantas; en Alemania, el 90% de la población utiliza medicinas naturales en algún momento de su vida, mientras que, en otros países europeos, más del 50% de la población también las emplea. En Estados unidos, el 17,9% de todos los adultos manifestaron consumir suplementos de plantas y el 70% de la población canadiense los ha utilizado al menos una vez. Si nos referimos a los países en vías de desarrollo, alrededor del 85% de la población depende de las plantas para su atención primaria de salud.

Investigación y desarrollo de fármacos basados en productos naturales

Según el Programa de las Naciones Unidas para el Medioambiente, se estima que solo el 6% de las especies vegetales existentes han sido investigadas farmacológicamente de forma sistemática, y solo alrededor del 15% lo han sido fitoquímicamente. Así pues, siguen existiendo en las aproximadamente 310.000 especies de plantas descritas un gran número de compuestos que no han sido investigados desde el punto de vista farmacológico hasta el momento.

Uno de los principales retos para la obtención de compuestos bioactivos a partir de especies vegetales está relacionado con la accesibilidad al material de partida, más concretamente, con la recolección de las especies silvestres. El cultivo es una alternativa más sostenible que la silvicultura; pero a pesar de ello, las dos terceras partes de las 50.000 especies de plantas medicinales que se utilizan en todo el mundo, todavía se recolectan en estado silvestre.

En muchos casos, cuando una planta se comercializa o cuando uno de sus componentes empieza a ser utilizado como principio activo, sus poblaciones se ven amenazadas, tanto por la explotación masiva como por el empleo de técnicas de cosecha insostenibles. El ejemplo clásico de este problema fue la llamada “crisis de suministro de taxol”, en la cual, la notable eficacia clínica demostrada por este compuesto para el tratamiento del cáncer de ovario llevó a un incremento exponencial de su demanda. Si consideramos que, en ese momento, este alcaloide diterpénico solo podía obtenerse a partir de la corteza del tejo (Taxus brevifolia L.), el proceso de producción, incluyendo la recolección y secado de la corteza, la extracción y la purificación era, además de extremadamente largo, muy costoso. A ello se añadía el impacto ecológico de la recolección masiva de la corteza. Hoy en día, el taxol se obtiene por otras rutas alternativas,
pero el problema del suministro sostenible de material vegetal sigue siendo importante para otras especies.

Además de la accesibilidad geográfica, es necesario considerar aspectos jurídicos relacionados con la distribución de los beneficios, así como cuestiones de patentabilidad de los productos de origen natural. El Convenio sobre la Diversidad Biológica de las Naciones Unidas, firmado en 1992 por la comunidad internacional en Río de Janeiro, marcó como objetivos prioritarios: conservar la biodiversidad, utilizar de forma sostenible sus recursos genéticos y compartir los beneficios de su uso de forma justa y equitativa. Como resultado del mismo, los países proveedores, sus gentes y sus representantes se convierten en partes activas que deben ser consideradas en los programas de descubrimiento de medicamentos a partir de recursos naturales y, más concretamente, de plantas medicinales. El tratado proporcionó un marco para que los países regulen y definan la bioprospección, algunos emitieron reglamentos de protección muy estrictos, mientras que otros fueron demasiado lentos en establecer el marco jurídico necesario.

Para mejorar esta situación, se publicó en 2011, entrando en vigor en 2014, el Protocolo de Nagoya sobre el acceso a los recursos genéticos y la distribución justa y equitativa de beneficios; dicho protocolo, ratificado por 50 países, es legalmente vinculante y tiene como objetivo aportar claridad a las cuestiones de acceso y de intercambio de beneficios.

En los programas de descubrimiento de fármacos a partir de productos naturales es necesario también resolver aspectos como la incompatibilidad de los extractos con el screening de alto rendimiento (HTS, por sus siglas en inglés) o la identificación y caracterización de los componentes bioactivos, cuya integridad es difícil de mantener en muchos casos, debido, entre otros factores, a la gran complejidad de los extractos que pueden contener compuestos fluorescentes o coloreados que interfieren en las determinaciones en las etapas finales del screening. Sin olvidar la presencia de moléculas alta- mente apolares como las clorofilas o los ácidos grasos, o muy polares, como los polifenoles que, en determinados ensayos pueden conducir a resultados falsos positivos o falsos negativos y cuya eliminación o la modificación del ensayo para evitar su detección re- quiere de costosos esfuerzos. También algunos constituyentes inorgánicos, como los metales, pueden dar lugar a falsos resultados positivos y algunos compuestos con propiedades citotóxicas podrían interferir en los ensayos en células enmascarando la detección de otras bioactividades o la presencia de otros compuestos activos. Las saponinas, por ejemplo, pueden conducir a la lisis celular y, por lo tanto, interferir en los ensayos de base celular.

Finalmente, la realización de ensayos clínicos rigurosos representa otro gran reto, sobre todo debido a las particulares exigencias de patentabilidad asociadas a los productos naturales. En este sentido las directrices publicadas en 2014 por la Oficina de Patentes y Marcas de Estados Unidos establecen que una reivindicación de patente debe demostrar una “diferencia marcada” con respecto a un material o fenómeno natural conocido.

En la búsqueda de nuevos medicamentos de origen vegetal existen también factores que influyen positivamente. El primero de ellos es el hecho de que los productos naturales se elaboran a partir de organismos vivos, lo cual les dota de propiedades como una mayor afinidad de unión a proteínas específicas, una diversidad y complejidad química superior, desarrollada durante la biosíntesis, y el tener propiedades farmacocinéticas –de absorción, distribución, metabolismo y eliminación– y de toxicidad más favorables.

De hecho, los resultados obtenidos por el screening de alto rendimiento a partir de las grandes bibliotecas de compuestos de síntesis desarrolladas en la década de los 90, no cumplieron con las expectativas en ellos depositadas. En lugar de aportar un mayor número de fármacos, las tasas de aprobación de nuevos fármacos disminuyeron, de tal forma que en 1990 fueron aprobados por la FDA 45 nuevos medicamentos, mientras que solo 21 lo fueron en 2015. Las razones de esta tendencia decreciente son complejas, pero un aspecto importante es que las bibliotecas de compuestos sintéticos seleccionan moléculas en base a su potencia. Además, debido al elevado número de compuestos recogidos en las bibliotecas, éstas a menudo se superponen, siendo necesario un proceso de desreplicación.

Otro factor que influye positivamente es el disponer de información etnofarmacológica bien documentada sobre el uso tradicional. Un estudio realizado recientemente sobre el empleo en terapéutica de 122 compuestos derivados de plantas reveló que el 80% de ellos poseen las mismas indicaciones terapéuticas que los usos etnofarmacológicos para los que se emplean las plantas de que derivan, como la reserpina, la tubocurarina o la atropina. En este punto, es preciso subrayar que el conocimiento sobre los medicamentos utilizados tradicionalmente está desapareciendo aún más rápido que la biodiversidad de las especies, y con el ritmo actual de la globalización mucha información valiosa corre el riesgo de perderse para siempre.

Selección del material vegetal

La selección del material vegetal, como aspecto clave en el descubrimiento de nuevos fármacos a partir de plantas, puede abordarse desde distintos planteamientos como son la búsqueda aleatoria, con criterios etnofarmacológicos, quimiosistemáticos, ecológicos o computacionales.

El enfoque más clásico basado en el conocimiento es el enfoque etnofarmacológico, que implica la observación, descripción e investigación experimental de los remedios de uso tradicional y sus bioactividades. Representa un concepto transdisciplinario basado en la botánica, la química, la bioquímica y la farmacología, que involucra a muchas disciplinas más allá de las ciencias naturales, como la antropología, la arqueología, la historia y la lingüística. Algunos ejemplos des- tacados de fármacos aprobados que fueron descubiertos mediante el uso de datos etnofarmacológicos son: la kellina o visammina, furanocromona de Ammi visnaga (L.) Lam. que sirvió para el desarrollo de la sal sódica del ácido cromoglícico, estabilizador de mastocitos en la alergia y el asma; la galegina de Galega officinalis L., estructura base para la síntesis de la metformina y el desarrollo posterior de fármacos antidiabéticos de tipo biguanidas; la papaverina de Papaver somniferum L., base para el desarrollo del fármaco antihipertensivo verapamilo; o la quinina de la corteza de especies del género Cinchona, que inspiró la síntesis de la cloroquina y mefloquina, actualmente declarado medicamento esencial por la OMS para el tratamiento y prevención del paludismo.

El enfoque quimiosistemático o filogenético utiliza el conocimiento quimiotaxonómico y la filogenética molecular para seleccionar géneros o familias que se sabe producen compuestos o clases de compuestos bioactivos. Como ejemplo, este enfo- que se ha utilizado para seleccionar las plantas del género Narcissus y de la tribu Galantheae, de las Amarilidáceas, en el descubrimiento de alcaloides inhibidores de la acetilcolinesterasa.

Por último, el enfoque ecológico se basa en la observación de las interacciones entre los organismos y su entorno, mientras que de entre los métodos computacionales los dos más empleados son las simulaciones in silico, que permiten proponer las características de unión de los ligandos a las proteínas y el cribado virtual basado en farmacóforos, utilizado, por ejemplo, para definir la interacción del lignano magnolol con el receptor de peroxisoma-proliferador-activado gamma (PPARκ), diana actual para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo2.

Las tecnologías ómicas en la investigación de plantas medicinales

Genómica

El proceso de identificación de la materia prima vegetal tradicionalmente se basa en técnicas de identificación morfológica y fitoquímica, pero los avances en la secuenciación de ADN han impulsado el empleo del denominado código de barras de ADN.

El DNA Barcoding (Figura 2) consiste en la utilización de una pequeña región de un gen (denominada DNA Barcode), elegida por consenso científico, para la identificación molecular de la especie; son secuencias relativamente cortas que se obtienen mediante amplificación utilizando la técnica de reacción en cadena de la Polimerasa (PCR). En plantas, se ha propuesto la utilización conjunta de dos regiones de ADN: los genes que codifican para la subunidad mayor de la enzima RuBisCo (Ribulo- sa-1,5-bisfosfato carboxilasa oxigenasa) (rbcl) y para la maturasa K (matK), localizados ambos en el genoma del cloroplasto, si bien, dependiendo del grupo de plantas que se desee identificar, también se emplean otros marca- dores, como ITS, trnH-psbA o ycf5 o una combinación de varios de estos.

Para que la técnica sea eficaz y pueda cumplir su objetivo es imprescindible contar con bases de datos que incluyan las secuencias de estos marcadores en diferentes especies. Por esta razón se han creado bibliotecas de libre acceso, siendo las más importantes BOLD (Barcode of Life Database), de la Universidad de Ontario, y la Base de Datos Colaborativa Internacional de Secuencia de Nucleótidos (International Nucleotide Sequence Database Collaborative), una colaboración entre GenBank (Estados Unidos), Nucleotide Sequence Database (Europa) y DNA Data Bank (Japón). En todos los casos, para el registro de las secuencias obtenidas se deben seguir unas normas acordadas por el CBOL (Consortium for the Barcode of Life), esto es, el Consorcio para el código de barras de la vida. Recientemente, la Farmacopea Británica incluyó el primer método de identificación basado en esta técnica para Ocimum tenuiflorum L. (familia Lamiaceae) y la Farmacopea Japonesa lo ha hecho para la identificación de la especie Amaranthus hybridus L.

Aplicando esta técnica del DNA barcoding se han encontrado discrepancias por sustitución en el 16% de los productos comercializados de Ginkgo biloba y el 50% de los productos de ginseng coreano adquiridos en farmacias y supermercados de Toronto y Nueva York, por citar algunos ejemplos. Además, se encontró que solo el 68% de las muestras comercializadas de Hypericum perforatum contenía la especie concreta.

Estas tecnologías, combinadas con el screening de alto rendimiento, lograrán acortar el tiempo necesario en el pro- ceso de descubrimientos de fármacos, desde su diseño hasta los ensayos clínicos. Actualmente esta técnica es utilizada tanto por la comunidad científica como por la industria para la identificación molecular, con el fin de resolver cuestiones relacionadas con taxonomía, filogenia molecular, genética de poblaciones y biogeografía, así como para evitar la recolección y el comercio ilegal de la fauna y flora silvestres.

Metabolómica

En el reino vegetal la diversidad de metabolitos secundarios es asombrosa: baste decir que, en la base de datos de referencia en productos naturales Dictionary of Natural Products, se recogen hasta la fecha aproximadamente 300.000 compuestos, de los cuales 200.000 son metabolitos secundarios de plantas, si bien se piensa que el número total puede alcanzar el millón.

Es preciso recordar que se habla de producto natural en referencia a un compuesto químico o sustancia producida por un organismo vivo que se encuentra en la naturaleza y que normalmente tiene una actividad farmacológica o biológica que le hace útil en el descubrimiento y diseño de nuevos fármacos.

La metabolómica, pues, tiene como objetivo analizar cualitativa y cuantitativamente todos los metabolitos contenidos en un organismo, elaborando así su denominado perfil metabólico. Sus estrategias actuales dependen principalmente de cuatro enfoques: cromatografía de gases (GC), cromatografía líquida (LC), electroforesis capilar (CE) y espectroscopia de resonancia magnética nuclear (NMR), con los recientes avances en sus aplicaciones. Para obtener la información final sobre las estructuras que permita la identificación de los compuestos se emplea la espectrometría de masas acoplada con bases de datos y otras herramientas bioinformáticas.

El empleo de estas técnicas ha permitido la identificación de los compuestos responsables de la actividad farmacológica de especies como Newbouldia laevis (P.Beauv.) Seem. y Cassia abbreviata Oliv., con propiedades antimaláricas, o de Hyptis suaveolens (L.) Poit., con actividad antiinflamatoria y antioxidante, así como una nueva saponina identificada en Panax ginseg C.A. Meyer con propiedades antitumorales.

También los estudios metabolómicos pueden utilizarse para proponer precursores biosintéticos que aumenten el rendimiento del principio activo. Por ejemplo, para la producción del broncodilatador efedrina, la elaboración de perfiles metabólicos específicos y los análisis bioquímicos comparativos revelaron que el benzaldehído es un importante precursor de los alcaloides fenilpropilaminícos producidos por las especies del género Ephedra. También mediante la elaboración de perfiles metabólicos fue posible investigar la biosíntesis de tanshinonas, compuestos lipofílicos presentes en Salvia miltiorrhiza, y aumentar la expresión de la enzima SmCPS (copalil difosfato sintasa) que interviene en su síntesis, lo cual tuvo como consecuencia el incremento de la producción de estos principios activos empleados en terapéutica para tratar la isquemia cerebral.

Proteómica

Las técnicas proteómicas permiten medir los cambios sistémicos durante el metabolismo celular, de modo que una de sus principales utilidades es el estudio de los procesos de síntesis de compuestos bioactivos. Se ha aplicado la proteómica comparativa para identificar la expresión de las proteínas responsables de la biosíntesis de los cannabinoides en los diferentes tejidos de Cannabis sativa L., así como su distribución en las distintas partes de la planta, como las glándulas, las flores y las hojas.

También se ha aplicado el análisis proteómico en estudios de Panax ginseng. Dado que el cultivo del ginseng es difícil debido a su largo ciclo de vida, resulta crucial comprender las vías biosintéticas por las que se originan sus principios activos, los ginsenósidos. Dichos análisis revelaron que las raíces de ginseng inician la biosíntesis de es- tas saponinas cuando la planta alcanza un periodo de crecimiento lento, lo cual demuestra la actividad temprana de las enzimas que intervienen en los procesos biosintéticos. También aplicando técnicas proteómicas se ha podido comprobar que la biosíntesis de ginsenósidos aumenta a medida que la planta envejece.

La proteómica, concretamente, la cuantificación de proteínas (iTRAQ), utilizada conjuntamente con la secuenciación de ARN, ha permitido identificar cuatro proteínas pertenecientes a la subfamilia de enzimas CYP718A en Anemone flaccida que resultaron esenciales para la biosíntesis de sus principios activos, saponinas triterpénicas.

Ensayos biológicos

El descubrimiento de fármacos a partir de plantas requiere de un enfoque multidisciplinar en el que el éxito dependerá, en gran medida, de la adecuada elección de los ensayos in vitro e in vivo. Estos ensayos deben combinar la simplicidad con una buena sensibilidad y reproducibilidad; no hay que olvidar que el empleo de modelos preclínicos inapropiados es una de las razones más importantes del fracaso de los nuevos candidatos a medicamento durante su desarrollo clínico.

Tradicionalmente, la investigación de los compuestos de origen vegetal se ha basado en un enfoque denominado “farmacología avanzada”, también conocida como clásica o descubrimiento de fármacos fenotípicos, que utiliza ensayos en animales o modelos de órganos o tejidos, seguido del estudio in vitro de los mecanismos de acción. En las últimas décadas se observa un cambio en el enfoque de esta investigación, que ahora suele comenzar con el cribado de grandes colecciones de compuestos frente a proteínas diana, que luego se estudian más a fondo y se validan en modelos in vivo en un enfoque denominado “farmacología inversa” o descubrimiento de fármacos basado en objetivos. Tanto la farmacología avanzada como la farmacología inversa utilizan una selección de bioensayos que se solapan, pero que difieren en la etapa en la que se realizan.

A continuación, se recoge una visión general de los ensayos utilizados para determinar la bioactividad de los productos naturales. No se incluyen los métodos para el ensayo de actividad que se basan en reacciones químicas simples, como algunos métodos ampliamente utilizados para determinar las propiedades antioxidantes in vitro.

Los ensayos clásicos in vitro basados en proteínas se fundamentan en la determinación de la actividad funcional de la proteína en presencia del compuesto que se está ensayando, o de la interacción física del compuesto ensayado con la proteína diana.

Una evaluación reciente de los fármacos aprobados por la FDA durante las últimas tres décadas reveló que el mayor grupo de proteínas diana de los fármacos aprobados hasta el momento son los receptores, seguidos de las enzimas y las proteínas transportadoras. Las dianas mejor representadas fueron los receptores acoplados a proteína G en el primer grupo, las hidrolasas en el grupo de las enzimas, y los canales iónicos dependientes de voltaje en el grupo de proteínas transportadoras. Encontramos así, ejemplos de compuestos, como algunos derivados de la chalcona y otros compuestos obtenidos de hongos como la dehidroaltenusina, que interrumpen la interacción de la proteína supresora de tumores p53 y su proteína reguladora MDM2, con actividad frente a varios tipos de cáncer.

Otro ejemplo es el gosipol, polifenol que se encuentra en especies del género Gossypium y que, igual que sus derivados, muestra actividad anticancerígena al inhibir la dimerización de proteínas antiapoptóticas, como BCLXL; estos resultados fueron el punto de partida para el estudio de los inhibidores sintéticos de BCL2.

Para los estudios in vivo los modelos tradicionales usados de ratas y ratones siguen siendo cruciales en la evaluación y validación de medicamentos,
ya que proporcionan una respuesta integrada que abarca eficacia, biodisponibilidad, efectos secundarios y toxicidad del compuesto en todo un organismo. Un factor adicional es la posibilidad de emplear animales genéticamente modificados (con un gen knockout, downregulation o sobreex- presión de una proteína de interés).

Las especies de mamíferos no roedores, como conejos, perros y monos, también se utilizan ampliamente en los estudios farmacológicos y farmacocinéticos.
Aunque están asociados con limitaciones, como consideraciones éticas más marcadas, se siguen utilizando, especialmente por la industria farmacéutica, ya que las directrices reglamentarias internacionales suelen exigir pruebas de seguridad en al menos dos especies de mamíferos, incluida una especie no roedora, antes de autorizar los ensayos en seres humanos.

Los modelos animales no mamíferos, como el nematodo Caenorhabditis elegans y el Danio rerio o pez cebra tienen la ventaja de que permiten un cribado de medio a alto rendimiento en organismos vivos intactos. Danio rerio ha sido recientemente utilizado con éxito en un modelo de inflamación para el cribado de hasta 2.000 compuestos en un estudio que condujo a la caracterización de la tanshinona (derivado de la planta medicinal china Salvia miltiorrhiza Bunge), que induce de manera potente un efecto antiinflamatorio in vivo.

Síntesis química y métodos biotecnológicos en la obtención de compuestos de origen natural farmacológicamente activos

Muchos productos naturales con importante actividad, como la podofilotoxina, la vinblastina o el ya mencionado taxol, comparten serias dificultades para satisfacer las demandas del mercado, ya que además de acumularse en cantidades muy bajas en las especies que los biosintetizan, se obtienen de especies de crecimiento lento o incluso en peligro de extinción.

Su aislamiento directamente de las especies en las que se producen es aceptable si se necesitan cantidades pequeñas o muy moderadas, pero se deben considerar rutas adicionales de reabastecimiento una vez que haya un aumento en la demanda del mercado. Los métodos empleados para ello son: cultivos de células y tejidos vegetales, la producción heteróloga, la semisíntesis a partir de precursores o la síntesis química total.

La biosíntesis heteróloga, mediante la reconstrucción de la ruta biosintética en un receptor u hospedante externo, constituye una de las alternativas más interesante a las vías de producción tradicionales de metabolitos secundarios. Si bien es cierto que los microorganismos como Escherichia coli y Saccharomyces cerevisiae han servido principalmente como organismos receptores, también se ha implementado en especies genéticamente más susceptibles que las fuentes nativas, tales como el tabaco o especies del género Arabidopsis. Por ejemplo, los secoiridoides de Catharanthus roseus se han logrado producir en el huésped heterólogo Nicotiana benthamiana Domin., iniciando así el camino para la producción biotecnológica sostenible de alcaloides de gran interés terapéutico.

El proceso de producción heteróloga de más éxito en la actualidad se ha desarrollado para un isoprenoide (grupo que representa la clase más grande de metabolitos secundarios de plantas con al menos 40.000 estructuras conocidas), concretamente, para un precursor de la artemisinina. La artemisinina es una lactona sesquiterpéni- ca que se encuentra de forma natural en el ajenjo dulce (Artemisia annua L.) y que es eficaz frente a las formas graves de malaria. Su disponibilidad es limitada debido a su bajo contenido en la especie y al bajo rendimiento de la síntesis química total, lo que tiene como consecuencia su elevado precio, que hace que no sea asequible para los países en vías de desarrollo, donde la malaria es más prevalente. Las estrategias alternativas exploradas incluyen el desarrollo de un proceso de producción heterolóloga a partir de sus precursores, los ácidos artemisínico y dihidroartemisínico, en una cepa de S. cerevisae y con intervención de la enzima amorfa-4,11-dieno. Esta tecnología la utiliza actualmente la industria farmacéutica para la producción a gran escala de artemisinina, habiéndose comprometido a aplicar un modelo de producción que, sin pérdidas, permite mantener un precio bajo para los países en desarrollo.

Los esfuerzos realizados también han permitido transferir la vía biosintética de la artemisinina a Nicotiana benthamiana, utilizando una estructura de mega vectores que consiste en 5 genes derivados de plantas y levaduras que están implicados en la vía biosintética del mevalonato que da lugar a la artemisinina.

También se ha investigado la producción heteróloga de paclitaxel, agente antimitótico con estructura diterpénica compleja, de forma que el taxadieno intermedio podría producirse en hospedantes microbianos como S. cerevisiae o E. coli, en vegetales como Arabidopsis thaliana (L.) Heynh., y en un musgo, Physcomitrella patens (Hedw.) Bruch & Schimp., sin que se produzca retraso de crecimiento del hospedante.

En cuanto a la síntesis orgánica, si bien en los últimos treinta años, se ha logrado la síntesis de importantes compuestos de origen vegetal con interés terapéutico, como cannabidiol, colchicina, ingenol u homoharring- tonina, actualmente los esfuerzos de síntesis no se reflejan en la producción industrial de los productos naturales. No obstante, se pueden citar ejemplos destacados de síntesis logradas, como la galantamina, alcaloide de la familia Amarilidaceae cuyo uso principal es aliviar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer inhibiendo la enzima acetil- colinesterasa, y el ingenol, diterpenoide que se encuentra en especies del género Euphorbia, cuyo derivado también natural, el mebutato de ingenol, ha sido aprobado en Estados Unidos y Europa como el primer fármaco de su clase para tratar la queratosis actínica.

Aunque las rutas de estos dos compuestos utilizan metodologías bastante diferentes en cuanto a la síntesis global, ambos métodos imitan la biosíntesis que se produce en las fuentes naturales, Galantus nivalis y Euphorbia lathyris, respectivamente.

Consideraciones finales

Teniendo en consideración todo lo anterior, se puede afirmar, por tanto, que las plantas medicinales, además de haber sido una valiosa fuente de medicamentos en el pasado, constituyen hoy en día una base importante para la identificación de nuevas moléculas de interés terapéutico. Los estudios químicos, farmacológicos y clínicos de las medicinas tradicionales han sido la base para el desarrollo de los fármacos modernos, como la aspirina, la digitoxina, la morfina o la quinina, estimándose que actualmente los principios activos del 45% de los medicamentos registrados son productos naturales o sus derivados semisintéticos.

En el contexto altamente competitivo de la investigación farmacéutica contemporánea, los productos naturales siguen, pues, proporcionando un elemento único de biodiversidad, diversidad estructural y funcionalidad biológica que es indispensable en el descubrimiento de nuevos fármacos. Ello implica incluir los recursos biológicos sin explotar (entre ellos, la importante información etnofarmacológica existente), los métodos de detección inteligente, la separación robótica con análisis estructural, las tecnologías “ómicas” y las estrategias para la realización de las pruebas farmacológicas más relevantes.

Milenios de experiencia y tradición que han aportado importantes evidencias del empleo de plantas medicinales por todas las culturas, y que esperan para ser analizadas, exploradas y puestas a disposición de la terapia moderna, por supuesto, respetando los marcos legales sobre la diversidad biológica. Biodiversidad y genómica son, por tanto, dos palabras clave que rigen la ciencia de los productos naturales del siglo XXI.

Enfermedades de los párpados más comunes

Blefaritis

La blefaritis es la inflamación del borde de los párpados como consecuencia de una mayor acumulación de las secreciones grasas producidas por las glándulas del borde palpebral que se quedan adheridas a los párpados, acumulándose entre las pestañas (Figura 1). Como consecuencia, se genera una costra en la que pueden proliferar bacterias como estreptococos o estafilococos.

Los síntomas típicos de la blefaritis son picor, escozor, enrojecimiento y descamación del borde de los párpados; también es característica la fotofobia y la sensación de cuerpo extraño en el ojo. Suelen ser más intensos en las primeras horas de la mañana y pueden mejorar a lo largo del día.

Es una de las afecciones más habituales de consulta al oftalmólogo, afectando más frecuentemente a pacientes de piel blanca, con acnérosácea y dermatitis seborreica.

Se divide en dos tipos:

  • La blefaritis anterior, que afecta a la parte del párpado en la que se localizan las pestañas. Puede ser seborreica (asociada a seborrea generalizada), infecciosa (generalmente producida por Staphylococcus aureus) o parasitaria (debida a la infestación por Demodex follicu lorum).
  • La blefaritis posterior o meibomitis se debe a una disfunción de las glándulas de Meibomio, que se obstruyen, y deriva en la formación de legañas y en la inflamación del borde del párpado. Esta inflamación puede aumentar el riesgo de que se desarrollen bacterias en la zona y produzcan una infección. Normalmente es de tipo seborreico.

La mayoría de los pacientes con blefaritis son asintomáticos, pero a veces afecta de manera importante a la calidad de vida, sobre todo en aquellas personas con inestabilidad de la película lagrimal y ojo seco. También se asocia con orzuelos recurrentes y caídas de las pestañas y son pacientes con tendencia a desarrollar intolerancia a las lentes de contacto.

La blefaritis no tiene cura, pero pueden controlarse sus síntomas siguiendo unas rutinas correctas de higiene. En la blefaritis anterior se aconseja realizar una limpieza a fondo de los párpados frotando suavemente los ojos con un paño limpio, champú neutro, solución salina o toallitas especiales para la blefaritis con el fin de eliminar la grasa y ablandar las costras. También se puede realizar un desbridamiento mecánico del borde del párpado para eliminar las bacterias y los ácaros.

El aceite de árbol de té es un tratamiento eficaz ya que, además de limpiar las bases de las pestañas, también estimula la migración de los ácaros fuera de la piel. Por otro lado, en casos de infección estafilocócica, el médico puede prescribir antibióticos tópicos como la azitromicina o el ácido fusídico, que se deben aplicar después de la higiene palpebral. También pueden emplearse antibióticos orales (azitromicina 500 mg/día) durante 3 días.

En la blefaritis posterior, para desobstruir las glándulas de Meibomio se debe ejercer una presión terapéutica mediante pulsación térmica, que busca mejorar el drenaje de las glándulas y, en caso de no respuesta, se puede recurrir a la terapia con luz pulsada intensa regulada (IRPL). Las tetraciclinas sistémicas (doxiciclina, oxitetraciclina o minociclina) son la base del tratamiento, ya que bloquean la producción de la lipasa estafilocócica.

Todas estas medidas de prevención y control son especialmente importantes para las mujeres que se maquillan los ojos ya que el maquillaje puede favorecer la acumulación de bacterias y ácaros en la zona. Se debe evitar mantener el maquillaje sobre los párpados durante mucho tiempo e irse a la cama sin desmaquillar, ya que esto hará que los párpados se inflamen. Por ello, si la paciente sospecha de una relación directa entre blefaritis y el uso de maquillaje, se debe optar por un maquillaje hipoalergénico con componentes menos agresivos, limitar su uso o prescindir de él.

Orzuelo

Los orzuelos son abscesos estafilocócicos del folículo de una pestaña y de su glándula de Zeiss asociada. Puede ser externo (Figura 2) si se presenta como una inflamación del borde palpebral que protruye a través de la piel hacia la parte anterior, o interno, si se produce una infección de las glándulas de Meibomio. Estos últimos son más dolorosos que los externos y requieren con mayor frecuencia una intervención quirúrgica.

Los orzuelos son más frecuentes en niños y adultos jóvenes y generalmente curan espontáneamente. Sin embargo, la aplicación de calor húmedo favorece el drenaje y el uso de una pomada antibiótica o corticoides sobre el borde palpebral puede evitar la extensión de la infección a los folículos adyacentes.

Enfermedades del oído interno

Resumen

De entre las distintas entidades nosológicas que pueden afectar al oído interno, se reseñan en este artículo los aspectos etiológicos y las características clínicas de algunas de las más frecuentes que provocan síntomas como pérdida auditiva. Así, por ejemplo, la enfermedad de Menière es un síndrome ocasionado por un aumento de la endolinfa y se caracteriza por la aparición de episodios de vértigo espontáneo acompañado de hipoacusia neurosensorial unilateral fluctuante, acúfenos y plenitud ótica. El vértigo posicional paroxístico benigno consiste en un trastorno otoconial que da lugar a un síndrome vestibular episódico de carácter paroxístico de breve duración.

Por su parte, la neuritis vestibular es la segunda causa más frecuente de vértigo periférico y se trata de un cuadro benigno, autolimitado, normalmente único y que por lo general no deja secuelas. Entre las más graves, el neurinoma del acústico es el tumor maligno más frecuente del ángulo pontocerebeloso, que produce hipoacusia neurosensitiva progresiva y acúfenos. Entre otras causas de daño en el oído interno se encuentran el envejecimiento “normal” de las estructuras y la exposición a fármacos ototóxicos.

Introducción

Los trastornos del oído interno pueden dar lugar a pérdida de la capacidad auditiva, vértigo, tinnitus y congestión o plenitud ótica. El origen de este tipo de afecciones es diverso, desde infec- ciones, traumatismos, tumores o hasta el uso de ciertos fármacos.

El vértigo se define como la presencia o aparición de ilusión de movimiento, ya sea sensación de giro de objetos alrededor del individuo o sensación de inestabilidad o giro de la persona en el espacio. Puede ser un síntoma indicativo de una amplia gama de procesos patológicos tanto centrales como periféricos. En esta revisión nos centraremos en las causas de origen periférico que suelen dar una clínica intensa y llamativa, aunque menos grave que
las de origen central, entre las que se encuentran la esclerosis múltiple, los accidentes cerebrovasculares en el territorio de la arteria vertebrobasilar o la malformación de Arnold-Chiari.

Para realizar el diagnóstico diferencial es necesario identificar la causa que lo desencadena y proceder con una exploración detallada de los movimientos oculares, del control postural y de la marcha del individuo. La evaluación de los signos y síntomas que presenta el paciente es la base para la selección de las pruebas específicas audiológicas y vestibulares, así como para la indicación adecuada de estudios electrofisio- lógicos y de imagen complementarios.

Anatomía y fisiología vestibular

El sistema vestibular es el encargado, junto con la visión y la propiocepción, adecuadamente coordinados por el cerebelo, de mantener –de manera inconsciente– nuestra postura y equilibrio. Está conformado por los canales semicirculares y el vestíbulo, este último compuesto por los órganos otolíticos: utrículo y sáculo. Se relaciona con la cóclea por su cara anterior, y por la propia pared posterior vestibular (a través del acueducto del vestíbulo) con los canales semicirculares y la fosa craneana posterior. Los órganos otolíticos se encuentran comunicados a través del conducto utrículo-sacular desde donde surge el conducto endolinfático.

Tanto los canales semicirculares como los órganos otolíticos contienen los neuroepitelios sensoriales con células ciliadas que son los encargados de detectar los cambios de movimientos en los distintos ejes para traducirlos a estímulos eléctricos que serán posteriormente transmitidos a los diferentes puntos del sistema nervioso central, donde se integran para lograr el equilibrio (Figura 1).



Los tres canales semicirculares están posicionados de forma ortodrómica con un ángulo de 90º entre ellos y detectan la aceleración angular. El utrículo detecta la aceleración lineal horizontal y el sáculo la aceleración lineal vertical.

Los neuroepitelios del sistema vestibular van a ser responsables, gracias a las células ciliadas, de transformar la energía mecánica de la aceleración angular o lineal de la cabeza en cambios de voltaje, desencadenando así los potenciales eléctricos que conformarán las vías eferentes vestíbulo-oculares y vestíbulo-espinales y las vías aferentes al cerebelo.

Además, los canales semicirculares presentan una dilatación en su parte inferior denominada ampolla, en cuyo interior se halla la cresta ampular, que es el receptor de las aceleraciones angulares de la cabeza al detectar el movimiento de la endolinfa dentro del canal. La cresta está integrada por células sensoriales receptoras ciliadas, cubiertas a su vez por una membrana gelatinosa de mucopolisacáridos en forma de cúpula. Estas células descansan sobre otras de tipo conjuntivo, y conectan con las neuronas que conformarán el tronco nervioso que conducirá la información hasta el sistema nervioso central.

El utrículo y el sáculo también poseen células ciliadas sensoriales que recubren cada órgano con estereocilios; estos forman una capa de gel por encima, la cual contiene diminutos cristales densos de carbonato calcio denominados otolitos. La gravedad y los movimientos tiran de estos cristales, que luego mueven los estereocilios para indicar al cerebro la posición del cráneo.

La enfermedad de Menière

La enfermedad de Menière (EM) es un síndrome clínico que se caracteriza por episodios de vértigo espontáneo acompañado de hipoacusia neurosensorial unilateral fluctuante, acúfenos y plenitud ótica. Se estima que tiene una prevalencia de entre 34 y 190 casos por cada 100.000 habitantes. Existe un leve predominio de mujeres y la edad de inicio se sitúa entre la tercera y la séptima décadas de la vida. Los individuos de mayor edad, de raza blanca y con obesidad tienen más riesgo de desarrollar esta patología; además, se puede asociar con la existencia de varias enfermedades como artritis, psoriasis, reflujo gastroesofágico, síndrome de intestino irritable y migraña.

Se trata de un trastorno multifactorial probablemente producido por la combinación de factores genéticos y medioambientales. Cursa con acumulación de endolinfa en el conducto coclear y en los órganos vestibulares; pero la acumulación anormal o hídrops endolinfático no explica per se toda la clínica de la enfermedad, incluyendo la progresión de la hipoacusia o la frecuencia de las crisis de vértigo. Los síntomas se producen cuando se interrumpe el volumen normal de la endolinfa a causa de una sobreproducción, absorción limitada y/o flujo obstruido de la misma, que producen una expansión del saco endolinfático dando lugar a la clínica característica de la EM.

Otro componente líquido del oído interno es la perilinfa, un fluido extracelular de alto contenido en sodio y baja concentración en potasio, que se encuentra separado de la endolinfa por una delgada membrana interpuesta entre ambas cámaras. La distensión del saco endolinfático en la EM aumenta la presión sobre esta membrana, lo que genera una sensación de plenitud, acúfenos e hipoacusia neurosensorial variable en el oído afectado. Si se continúa acumulando endolinfa la membrana puede estallar, mezclándose entonces la endolinfa y la perilinfa, lo que da lugar a un aumento de la velocidad de excitación vestibular que provoca vértigo.

Los criterios diagnósticos consensuados en 2014 de forma conjunta por comités especialistas en vértigo y otorrinolaringología establecen dos categorías: enfermedad de Menière definida y enfermedad de Menière probable. Cada una con características diferentes.

1) EM definida:

  • Dos o más episodios de vértigo espontáneo, con una duración de entre 20 min y 12 h.
  • Hipoacusia neurosensorial para frecuencias bajas y medias documentada con audiometría en un oído, definiendo el oído afectado en al menos una ocasión antes, durante o después de uno de los episodios de vértigo.
  • Síntomas auditivos fluctuantes (hipoacusia, acufenos o plenitud) en el oído afectado.
  • No existe otro diagnóstico vestibular que explique mejor los síntomas.

2) EM probable:

  • Dos o más episodios de vértigo o mareo, cada uno con una duración entre 20 min y 24 h.
  • Existen síntomas auditivos fluctuantes (hipoacusia, acúfenos o plenitud ótica) en el oído afectado.
  • No existe otro diagnostico vestibular que explique mejor los síntomas.

Adicionalmente, la enfermedad de Menière familiar debe ser considerada si al menos existe un familiar de primer o segundo grado que cumple los criterios de EM definitiva o probable. La mayoría de las familias descritas presentan un patrón de herencia autosómica dominante. No obstante, esta entidad presenta heterogeneidad genética, con patrones de herencia recesivos y mitocondriales descritos en algunas familias. Una historia familiar de varios miembros afectos de hipoacusia neurosensorial, migraña o vértigo recurrente justificaría una investigación en estos pacientes para confirmar si alguno de ellos cumple criterios diagnósticos de EM.

Con respecto a su terapéutica, no existe un tratamiento curativo para dicha patología, pero sí existen fármacos que permiten el control de los síntomas vestibulares, tanto para la fase aguda como para la fase intercrisis en la que el paciente se encuentra inestable con desequilibrio postural. No se recomienda indicar cirugía o fármacos intratimpánicos hasta haber instaurado al menos un tratamiento farmacológico durante un mínimo de 6 meses.

En la fase aguda, los fármacos destinados a controlar la crisis vertiginosa (sedantes vestibulares) deben limitarse a las primeras 48 h, puesto que si se prolongan pueden retrasar los mecanismos de compensación vestibular. El mecanismo de estos fármacos es bloquear los receptores de neurotransmisores en el trayecto de la vía vestibular. En este grupo de fármacos destacan las benzodiacepinas y un grupo heterogéneo de fármacos con acción antiemética, que incluye: antihistamínicos bloqueantes de receptores H1, anticolinérgicos y antidopaminérgicos.

Diazepam es quizás la benzodiazepina más empleada; se utiliza a dosis de 5-10 mg cada 12-24 h, administrada por vía oral o intravenosa. Las benzodiacepinas actúan sobre el sistema gabaérgico cerebeloso inhibiendo la respuesta vestibular y, además, presenta acción ansiolítica.

El dimenhidrinato es un antihistamínico anti-H1 cuyo uso está probado en la cinetosis y en cualquier vértigo agudo debido a su efecto antiemético, presentando también una acción anticolinérgica por su acción supresora laberíntica. Su dosis habitual es de 50-100 mg cada 12 o 24 h, pero su principal inconveniente es que produce somnolencia.

La tietilperacina destaca entre los antidopaminérgicos; se trata de una fenotiazina con un potente poder antiemético que se emplea a dosis de 6,5 mg cada 8-12 h en comprimidos o supositorios. La metoclopramida es otro anti-dopaminérgico usado en EM, que ejerce su poder antiemético al actuar sobre el tronco cerebral; sus principales efectos secundarios son la somnolencia y la hipotensión arterial, así como las reacciones extrapiramidales.

La sulpirida es un neuroléptico que se administra por vía oral o intravenosa a dosis de 50-100 mg cada 12-24 h y resulta eficaz para controlar los casos de EM incapacitante.

La prometazina es una fenotiazina con importantes propiedades antihistamínicas y anticolinérgicas, y con un potente efecto antidopaminérgico. Sus propiedades sedantes, antieméticas y la posibilidad de ser administrado por vía rectal hace que sea de gran utilidad en las crisis vestibulares.

Por otra parte, el periodo intercrisis es el tiempo que transcurre entre una descompensación de la enfermedad y la siguiente. Las crisis pueden ser auditivas (empeoramiento de la audición, plenitud ótica o acúfenos), vestibulares (vértigo) o mixtas.

El primer grupo de fármacos con potencial de uso en estos periodos intercrisis son los diuréticos, ya que mejoran la alteración del equilibrio hidroelectrolítico en la endolinfa y, en consecuencia, reducirán su volumen y su presión. Los diuréticos más empleados son las tiazidas, en especial la clorotiazida y la hidroclorotiazida, cuyo mecanismo consiste en inhibir la reabsorción de sodio y cloro en los microtúbulos distales de la nefrona. Otros diuréticos usados con el objetivo de reducir el volumen excesivo de líquido endolinfático son la acetazolamida, la espironolactona y la furosemida.

Para muchos pacientes, restringir la ingesta de sodio, el estrés, el tabaco y el café junto con la instauración de un tratamiento diurético es suficiente para controlar los síntomas de la audición y el equilibrio sin recurrir a ningún otro procedimiento.

Los corticoides pueden ser empleados para reducir el edema en el saco endolinfático. Se usarán corticoides por vía oral, si bien se adolece de ensayos que estandaricen y establezcan los criterios y dosis adecuadas. Para evitar reacciones adversas sistémicas se pueden perfundir corticoides intratimpánicos en el oído afectado.

En aquellos casos en los que la corticoterapia intratimpánica no resulte efectiva en el control de la crisis vertiginosa, se puede recurrir a otros tratamientos como la gentamicina intratimpánica: dicho antibiótico lesiona el oído interno y el órgano del equilibrio cuando se aplica detrás del tímpano. Otros tratamientos destructivos son la neurectomía vestibular y la laberintectomía, que se pueden valorar si se desea controlar el vértigo cuando todas las demás opciones terapéuticas han fracasado. El tratamiento con presión positiva consiste en la colocación de un dispositivo en el oído externo mediante el cual se genera una presión positiva en el oído medio, facilitando de este modo el intercambio de líquidos en el oído interno y reduciendo así la presión endolinfática.

Vértigo posicional paraxístico benigno

El vértigo posicional paroxístico benigno o VPPB es la causa más frecuente de vértigo vestibular episódico: casi la mitad de los pacientes con disfunción vestibular presentan este tipo de vértigo. Se trata de un trastorno otoconial que da lugar a un síndrome vestibular episódico de carácter paroxístico de breve duración, habitualmente inferior a 1 min, aunque puede presentarse con gran frecuencia en forma de múltiples episodios diarios.

Se caracteriza por la aparición de un nistagmo (movimiento incontrolable y mayoritariamente involuntario de los ojos) desencadenado por la estimulación anormal que provocan las otoconias en el conducto semicircular implicado. Se suele desencadenar al acostarse, al girarse en la cama o al flexionar la columna cervical. Los síntomas son breves y autolimitados y pueden ir acompañados de nauseas o vómitos. El síndrome VPPB no se acompaña de alteraciones auditivas (acúfenos e hipoacusia) o cefalea, incluyendo migraña, asociados a los síntomas vestibulares episódicos.

En general, no se muestran diferencias en relación con la orientación espacial del conducto afectado. Los pacientes con VPPB presentan un grupo de otoconias o canalitos libres en el conducto, lo que se denomina conductolitiasis. Al realizar la maniobra de provocación del nistagmo en que se basa el diagnóstico, las otoconias se desplazan según el vector gravedad, dando lugar a un desplazamiento de la endolinfa que inclina la cúpula del conducto, provocando el nistagmo correspondiente tras una latencia de 1 a 4 segundos.

La duración del nistagmo es limitada: una vez el canalito cesa su movimiento, cesa también la corriente endolinfática y la cúpula retorna a su posición de reposo. Al retornar al paciente a la posición de partida, las partículas se desplazarán de forma inversa, creando de nuevo la corriente endolinfática, en este caso en sentido contrario a la anterior, con una inclinación de la cúpula en sentido opuesto y un nistagmo inverso al obtenido en la primera posición; aunque no siempre se observa, esta inversión puede ser muy útil para confirmar el VPPB.

Con menor frecuencia, el VPPB se puede deber a una cupulolitiasis. Las partículas están adheridas a la cúpula del conducto, de modo que se vuelve sensible a la gravedad, y, al realizar la prueba de provocación, la cúpula se inclina de acuerdo con la posición de su eje respecto al vector de la gravedad, pero lo hace de forma inmediata al cambio de posición, sin mediar corriente endolinfática, por lo que no hay periodo de latencia. En este caso, el nistagmo depende de la posición adoptada y tendrá siempre la misma dirección y sentido, independientemente de que retornemos a ella desde la posición de provocación.

Como se ha indicado, el diagnóstico del VPPB se establece mediante pruebas posicionales diagnósticas o de provocación, siendo la más conocida la prueba de Dix-Hallpike.

El tratamiento o maniobra terapéutica depende del conducto implicado; algunos ejemplos son las maniobras de Epley y Semont (Figura 2). Clásicamente, las maniobras terapéuticas se han clasificado en maniobras de reposición y maniobras liberadoras: las primeras están basadas en exponer el conducto a la gravedad para provocar el desplazamiento de las partículas hacia el utrículo, mientras que las segundas usan la inercia para provocar, con movimientos más rápidos, el desplazamiento de las partículas en la dirección deseada. Se ha demostrado en revisiones sistemáticas que estas maniobras de reposicionamiento de partículas son seguras y eficaces para el tratamiento del VPPB. Es preciso subrayar que los medicamentos no suelen ser útiles para los breves episodios de vértigos asociados a VPPB, aunque se pueden contemplar si la persistencia de los mismos afecta a la vida del paciente.

Neuritis vestibular

La neuritis vestibular es la segunda causa más frecuente de vértigo periférico. Se trata de un cuadro benigno, autolimitado, normalmente único y que por lo general no deja secuelas. Si se asocia a pérdida auditiva unilateral, se denomina laberintitis. Como causa principal se sospecha que se deba a un trastorno inflamatorio vírico o posviral que afecta a la porción vestibular del VIII par craneal y al ganglio de Scarpa.

Clínicamente, se define por la aparición de un vértigo severo acompañado de náuseas, vómitos y alteración de la marcha o inestabilidad. Tiene un comienzo abrupto y no cursa con alteraciones cocleares (audición preservada) ni afectación de los pares craneales.

En la exploración se puede hallar un nistagmo horizonto-rotatorio hacia el lado sano, que se suprime con la fijación visual y que no cambia con la dirección de la mirada. Algunas maniobras diagnósticas, como la de Fukuda, pueden poner de manifiesto la incapacidad para mantener fija la visión con un giro rápido de la cabeza hacia el lado lesionado; también se observa inestabilidad de la marcha con capacidad preservada de deambular.

El diagnóstico de la neuritis vestibular es fundamentalmente clínico, no existiendo pruebas específicas. Los pacientes afectados suelen sufrir síntomas vestibulares graves durante 1-2 días, seguido de una disminución gradual de los trastornos y un retorno de la sensación de equilibrio. Se puede recurrir a pruebas de imagen si existen dudas, teniendo siempre presentes los criterios del diagnóstico diferencial con otras enfermedades similares (Tabla 1).

Desde el prisma del tratamiento, en la fase aguda de la enfermedad se emplean corticoides para inducir la recuperación de la función vestibular periférica. El abordaje sintomático de los vértigos, náuseas y vómitos se emplean fármacos antieméticos, antihistamínicos, anticolinérgicos y/o benzodiacepinas. Adicionalmente, los ejercicios vestibulares podrían ser de utilidad para acelerar la recuperación y mejorar la discapacidad en pacientes con lesión vestibular permanente.

Tumores del oído interno

El schwannoma vestibular, también llamado neurinoma del acústico, es el tumor más frecuente del ángulo pontocerebeloso, suponiendo el 75% de lesiones malignas en dicha localización. Además, se está observando una mayor incidencia de esta enfermedad, gracias al empleo de la resonancia magnética en el estudio de otras causas de vértigo. Los pacientes suelen presentar hipoacusia neurosensorial progresiva y acúfenos. La localización habitualmente es unilateral, aunque en la neurofi bromatosis tipo 2 se suele presentar de localización bilateral y la edad media de aparición se sitúa en torno a la 5ª década de la vida.

No obstante, la clínica depende del tamaño del tumor. En la fase intracanalicular se manifiesta como hipoacusia de percepción unilateral, acúfeno e inestabilidad. En su fase neurológica, puede haber afectación del trigémino (anestesia, parestesias en hemicara y alteración del reflejo corneal), del nervio facial (signo de Hitselberger1) y otros pares craneales bajos. Por último, si la enfermedad progresa, acontece la fase de presión intracraneal, que cursa con cefalea, ataxia y vómitos.

Las tres principales opciones de tratamiento para los pacientes que padecen neurinoma del acústico son: la cirugía, la radioterapia y la observación. El objetivo de la cirugía es llevar a cabo una extirpación completa del tumor, a ser posible con la conservación anatómica del nervio facial y en algunos casos de la audición, dependiendo estos resultados fundamentalmente del tamaño del tumor. La radioterapia se emplea para pacientes con tumores pequeños o para la ampliación de márgenes en tumores resecados previamente. Con respecto a la monitorización clínicas, dado que los schwannomas son tumores de crecimiento lento, se pueden realizar pruebas de imagen seriadas cada 6 u 8 meses en algunos pacientes seleccionados.

Ototoxicidad por medicamentos

Se ha descrito una larga lista de fármacos implicados en perturbaciones transitorias o definitivas de la función auditiva, vestibular o en ambas. Las familias de principios activos que presentan mayor asociación con trastornos de la audición son los antibióticos aminoglucósidos y los diuréticos del asa.

Los aminoglucósidos (como la gentamicina, la tobramicina o la estreptomicina, entre otros) pueden causar ototoxicidad que, en ocasiones, es irreversible. Las alteraciones auditivas son debidas a la destrucción de las células sensoriales del oído interno, ya sea a nivel de la cóclea o de los órganos vestibulares.

En cuanto al mecanismo de lesión que se produce en los tratamientos con diuréticos del asa (como furosemida o bumetanida, entre otros), se relaciona con efectos electrofisiológicos de dichos fármacos sobre la estría vascular, que a nivel endolinfático se resume en la inhibición total del transporte activo durante la repolarización y disminución de la permeabilidad de membrana, principalmente a K+.

Otros fármacos ototóxicos son: los derivados de la quinina, que producen una hipoacusia reversible a dosis habituales, además de acúfenos y alteraciones de la retina; los salicilatos provocan hipoacusia dosis-dependiente que revierte a las 72 horas de la suspensión del fármaco; o los derivados de platino (cisplatino o carboplatino), que dan lugar a hipoacusia irreversible dosis-dependiente y que primero afecta a las frecuencias agudas.

Presbiacusia

Para terminar, la presbiacusia consiste en la pérdida de audición de tipo neurosensorial en relación con el envejecimiento. Suele comenzar a partir de los 20 años, afectando primero a las frecuencias más altas y gradualmente alcanza a las más bajas. Los varones resultan afectados más frecuentemente y con más gravedad que las mujeres.

No existe tratamiento para revertir la pérdida de audición relacionada con la edad, sino una compensación por parte del paciente mediante lectura de los labios y el reconocimiento de signos no auditivos como el lenguaje corporal; también se puede recurrir en los casos más graves a la amplificación de los sonidos con un dispositivo de audición.