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Búsqueda de medicamentos con problema de suministro oficial en BOT PLUS

Resumen

BOT PLUS identifica, a través de unos pictogramas concretos, aquellos medicamentos con problemas de suministros oficiales publicados en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Además, con el nuevo buscador de problemas de suministro, el farmacéutico podrá conocer de forma rápida si un determinado medicamento se encuentra afectado por dichos problemas u obtener listados de medicamentos, lo cual le permitirá mejorar la gestión de la oficina de farmacia y la atención farmacéutica.

El Consejo General de Colegios Farmacéuticos utiliza la información publicada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) como una de las principales fuentes oficiales de información para la base de datos de información sobre medicamentos y productos de parafarmacia BOT PLUS. En el caso de la información sobre problemas de suministro oficiales publicados por la AEMPS, BOT PLUS recoge dicha información en la ficha de cada medicamento.

En BOT PLUS esta información se actualiza y codifica diariamente, de forma que los medicamentos afectados por problemas de suministro incluyen un mensaje de advertencia que permite identificarlos (Figura 1). Igualmente, se incluye un mensaje específico para identificar a aquellos medicamentos para los que la AEMPS informa de la existencia de un problema de suministro y que se puede solicitar como medicamento extranjero.

Igualmente, y para visualizar de forma rápida si un medicamento estuviera afectado por un problema de suministro, se han incluido los siguientes pictogramas en la ficha de los medicamentos para identificar ambas situaciones (Figura 2):

Para obtener más información, en los medicamentos afectados, aparece una pestaña específica sobre “Problemas de suministro” en la que se puede ampliar la siguiente información, en base a lo publicado por la AEMPS (Figura 3):

Estado del problema de suministro según la información de la AEMPS: activo o resuelto.
Fechas de inicio y fin previstas por el laboratorio titular, cuando éste las ha comunicado a la AEMPS.
Observaciones de la AEMPS. Ofrece información sobre el tipo de problema de suministro y las posibles medidas que los profesionales pudieran llevar a cabo para paliarlo, tales como: “Desabastecimiento temporal”; “Se puede solicitar como medicamento extranjero”; “Existen otros tratamientos con el mismo principio activo y para la misma vía de administración”; “El titular de autorización de la comercialización está realizando una distribución controlada al existir unidades limitadas” y, en el caso de no existir sustitutos para el medicamento afectado, “El médico prescriptor deberá determinar la posibilidad de utilizar otros tratamientos”.
Documentos relacionados: cuando ha sido publicada, se adjunta la Nota informativa de la AEMPS.

Además, para facilitar al farmacéutico la identificación de estos medicamentos, se ha creado un buscador específico de problemas de suministro. Para realizar esta búsqueda, accedemos al menú “BOT” situado en la parte superior izquierda de la pantalla principal. Una vez dentro, accedemos a “LISTADOS” y a continuación a “MEDICAMENTOS DE USO HUMANO” y seleccionamos por último “CON PROBLEMAS DE SUMINISTRO” donde se encuentra ubicado este buscador (Figura 4).

Este buscador nos permite localizar todos los medicamentos existentes con dichos problemas de suministro, así como añadir diferentes criterios para acotar la búsqueda, por ejemplo, el código nacional (si queremos consultar un medicamento concreto), buscar por principio activo, por laboratorio o filtrar los medicamentos no sustituibles (Figura 5).

Una vez seleccionados los criterios de búsqueda, clicaremos sobre el botón de “Buscar” y se genera un listado de los medicamentos con problemas de suministro, en el cual aparecen varias columnas (fechas de inicio y fin, medicamentos no sustituibles y medicamentos extranjeros), que se pueden ordenar. Además, como todos los listados generados en BOT PLUS, también lo podemos imprimir o exportar (Figura 6).

Todos estos datos permanecen constantemente actualizados. Adicionalmente, en el Consejo General se realiza una revisión diaria de esta información para poder extraer aquellos casos que pueden plantear más dudas en la oficina de farmacia por carecer de sustitutos, información que se traslada puntualmente a todos los Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Por otro lado, se publica mensualmente en la sección de Alertas y comunicaciones de la AEMPS de Panorama Actual del Medicamento (PAM) un listado de nuevos problemas de suministro y otro con problemas de suministro ya finalizados, hasta la fecha de cierre de cada número.

En resumen, la identificación de estos medicamentos y la posibilidad de encontrar esta información con un buscador específico en BOT PLUS supone una importante herramienta para el desempeño diario del farmacéutico.

La microbiota intestinal

Generalidades: definiciones y conceptos

Se entiende por “microbiota” el conjunto de microorganismos que puebla un hábitat, con grupos de especies estables y otras variables. La microbiota autóctona de los animales incluye, principalmente, a los microorganismos que viven sobre la piel y en las cavidades abiertas al exterior. Es imprescindible en nuestra vida, hasta el punto de que ésta sería imposible en su ausencia. Cuando nos referimos a los microorganismos que se encuentran en el intestino, la denominamos microbiota intestinal.

Durante muchos años, sobre todo en el siglo pasado, la comunidad científica y académica, así como los profesionales clínicos y sanitarios, han utilizado los términos “flora intestinal”, o “microflora intestinal”, para referirse a la microbiota intestinal. Microbiota es un término más reciente. Se describe por primera vez a principios del siglo XXI para destacar la importancia de los microorganismos que viven asociados a nuestro cuerpo. Actualmente, “flora” o “microflora” es un término en desuso. La comunidad científica no debe seguir utilizando estos términos y debe adoptar el término “microbiota” como el más adecuado para referirse al conjunto de microorganismos que se localiza en un ecosistema determinado.

Por otra parte, microbioma y metagenoma no son lo mismo que microbiota. El término microbioma se refiere a todo el hábitat, incluyendo los microorganismos (bacterias, arqueas, eucariotas y virus), sus genomas y las condiciones ambientales circundantes. El metagenoma es el conjunto de genomas y genes de los miembros de una microbiota. Frecuentemente, microbioma y metagenoma se usan indistintamente; no obstante, el microbioma no solo hace referencia al contenido genético de los miembros de la microbiota, sino que también incluye proteínas, metabolitos y otros compuestos derivados de la actividad de los microorganismos.

Otros términos a tener muy en cuenta son los siguientes. Disbiosis es un desequilibrio microbiano de la microbiota normal, que conlleva alteraciones en su composición o en sus funciones y actividades metabólicas; las disbiosis se generan por factores adversos que afectan a la microbiota y se asocian normalmente a estados de enfermedad. Eubiosis es el estado normal o equilibrado de la microbiota, en el cual la microbiota cumple todas sus funciones (metabólicas, inmunitarias, nutricionales, etc.) y nos permite beneficiarnos de sus efectos sobre la salud del hospedador. En condiciones saludables, la eubiosis tiende a mantenerse estable debido a la gran capacidad de adaptación de la microbiota frente a situaciones adversas.

La diversidad microbiana es, normalmente, un indicador de salud de nuestra microbiota intestinal. Generalmente, y en ausencia de estados patológicos, cuando un niño nace, su diversidad microbiana es baja (pocas especies diferentes); tal diversidad va aumentando durante los primeros años de vida y se estabiliza en la edad adulta. Cuando empieza el periodo de envejecimiento se produce una pérdida progresiva de diversidad.

Microbiota del intestino delgado y del intestino grueso

Podemos encontrar diversos tipos de microorganismos, y en diferentes cantidades, a lo largo de nuestro tracto gastrointestinal. En el estómago y duodeno abundan microorganismos de los géneros Lactobacillus, Streptococcus, Staphylococcus, y algunas enterobacterias. En estas localizaciones tenemos cantidades muy bajas, debido fundamentalmente al ácido gástrico, al rápido tránsito del contenido duodenal y a la elevada concentración posprandial de bilis que se alcanza en el duodeno. En yeyuno e íleon, disminuye la concentración de oxígeno y aumenta la población de microorganismos, entre los que destacan los de los géneros Veillonella, Streptococcus, Bacteroides y Lactobacillus. En el colon, el pH está próximo a la neutralidad y hay una concentración local de oxígeno muy baja, lo cual genera un ambiente propicio para el crecimiento de los microorganismos anaerobios; es uno de los ecosistemas microbianos conocidos más densamente poblados y, sin ninguna duda, la microbiota fecal es la más estudiada de nuestro cuerpo. En ella abundan los géneros Bacteroides, Faecalibacterium, Bifidobacterium y Clostridium.

Algunas de las diferencias más destacables entre las microbiotas del intestino delgado y grueso son las expuestas en la Tabla 1.

Métodos de estudio

La microbiota intestinal se puede estudiar con métodos dependientes e independientes de cultivo. La microbiología clásica utiliza métodos dependientes de cultivo, que implican que el microorganismo o los microorganismos son cultivados en el laboratorio para poder ser estudiados. El principal inconveniente cuando utilizamos estos métodos en el análisis de la microbiota es que muchos de sus miembros son muy difíciles de cultivar, por lo que corremos el riesgo de no tener una visión precisa de la diversidad de la población. Hoy en día, el desarrollo de métodos moleculares independientes de cultivo permite estudiar a los microorganismos sin necesidad de cultivarlos en el laboratorio, facilitando así captar la diversidad de la microbiota casi en su totalidad. Estos métodos detectan e identifican a los miembros de una población sin propagarlos, ya que analizan sus moléculas (sobre todo ADN) y esto permite determinar la identidad y las funciones de los miembros de la comunidad microbiana.

Actualmente, entre los métodos independientes de cultivo destacan los que emplean técnicas ómicas, que son técnicas de alto poder de procesamiento empleadas en el estudio de la totalidad o de un conjunto de moléculas biológicas, normalmente ácidos nucleicos, proteínas o metabolitos. En el estudio de la microbiota permiten obtener información sobre los tipos de microorganismos que forman parte de la misma (metataxonómica), sus potenciales funciones (metagenómica y metatranscriptómica) y las moléculas responsables de esas funciones biológicas (metaproteómica y metabolómica).

Algunas de las técnicas más empleadas en el estudio de la microbiota intestinal son:

La metataxonómica proporciona información sobre la estructura poblacional, pero no nos aclara las funciones que desempeñan los microorganismos. Analiza secuencias marcadoras (ampliamente conservadas entre los microorganismos) que aportan información sobre las relaciones filogenéticas entre los miembros de la comunidad microbiana.
La metagenómica nos da información sobre los metagenomas a través de la secuenciación masiva del ADN de la comunidad microbiana. Permite identificar los tipos de genes microbianos y sus abundancias relativas, pudiendo inferir sus funciones hipotéticas a través de herramientas bioinformáticas.
La metabolómica estudia el conjunto de metabolitos presentes en una muestra biológica. Las técnicas metabolómicas aplicadas al estudio de la microbiota aportan información sobre los metabolitos de origen microbiana presentes en la muestra.

Composición y funciones

Algunas de las funciones más importantes de la microbiota intestinal son:

Nutrición y metabolismo. La microbiota promueve el aprovechamiento de nutrientes no digeribles, sobre todo glúcidos complejos que llegan al intestino grueso casi intactos y son degradados por la microbiota colónica. Además, genera nutrientes esenciales, como vitaminas y algunos aminoácidos, y sus enzimas son capaces de modificar compuestos bioactivos de la dieta y fármacos, modificando su actividad biológica.
Desarrollo. La microbiota autóctona desempeña un papel fundamental en el correcto desarrollo de nuestros sistemas fisiológicos, como el sistema gastrointestinal y el sistema nervioso.
Función protectora. La capacidad de impedir el asentamiento de microorganismos patógenos se debe fundamentalmente a la interferencia con la colonización y a la producción de compuestos antimicrobianos, como bacteriocinas, ácidos y agua oxigenada.
Inmunidad. Los microorganismos integrantes de la microbiota presentan una acción inmunomoduladora y contribuyen al desarrollo, maduración y mantenimiento de nuestro sistema inmunitario.

Respecto a la composición, en la siguiente Tabla 2 se presentan algunos ejemplos de los tipos de microorganismos que forman parte de la microbiota intestinal humana. Frecuentemente, los géneros Faecalibacterium, Bacteroides y Bifidobacterium son los más abundantes.

Relación de la microbiota intestinal con la salud y la enfermedad

Diferentes factores influyen en la composición de la microbiota intestinal. Entre ellos destacan: la edad, que condiciona las diferentes microbiotas que tenemos a lo largo de nuestra vida, la dieta, cuyas características influyen en la abundancia relativa de varios géneros, y los tratamientos farmacológicos, como los antibióticos (que producen disbiosis, pérdida de diversidad y efectos metabólicos a medio y largo plazo).

Con respecto a su relación con la salud, hoy se sabe que hay más de 100 enfermedades, de muy diferentes tipos, que se relacionan con disbiosis microbianas. Entre ellas, probablemente las más estudiadas son las siguientes: enfermedades autoinmunes, cáncer, enfermedades cardiovasculares, metabólicas, respiratorias y mentales, enfermedad inflamatoria intestinal y síndrome de intestino irritable, enfermedades hepáticas

e infecciones.

En los últimos años el trasplante de microbiota fecal (TMF) ha surgido como una alternativa prometedora para el tratamiento de algunas enfermedades. Consiste en la transferencia de heces de un donante sano a un receptor que presenta una enfermedad, con la finalidad de modular la comunidad microbiana y que este cambio en el ecosistema intestinal cure o mejore

los síntomas de la misma. A día de hoy, el TMF ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la infección por Clostridium difficile, y se está investigando su aplicación en otras muchas enfermedades, como la enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome metabólico.

El cólera

Resumen

El cólera es una enfermedad infecciosa causada por los serotipos O1 y O139 del bacilo Vibrio cholerae, que, en su forma grave, produce una diarrea secretora caracterizada por deposiciones acuosas abundantes, pálidas y lechosas, con alto contenido en sodio, bicarbonato y potasio, y una escasa cantidad de proteínas, que lleva rápidamente a la deshidratación del organismo si no se trata. Las primeras referencias a esta enfermedad la sitúan en la India en el siglo XVI, aunque no fue hasta el XIX cuando se expandió por todo el mundo, llegando a provocar 6 grandes pandemias entre 1817 y 1923, causantes algunas de una mortalidad muy importante en nuestro país.

El presente artículo aborda una revisión histórica de la enfermedad colérica, desde las distintas posturas científico-médicas con respecto a las pandemias –con referencia a los descubrimientos de John Snow, Filippo Pacini y Robert Koch– hasta una visión de cómo éstas sacudieron a la ciudad de Madrid. Se ilustra con fotografías de figuras relacionadas con la publicidad farmacéutica (para seguir la línea de los artículos previos en esta sección) que, si bien, se alejan de la temática del texto, refieren interesantes anécdotas históricas.

Nota del autor

Cuando empezó esta pandemia uno era un catedrático en activo. En la actualidad, sin saber cuándo acabará, soy Profesor Emérito de la UCM (Universidad Complutense de Madrid) y he dejado la dirección del Museo de la Farmacia Hispana a otro compañero, catedrático en situación de actividad. El paso de una condición a otra se ha producido sin el menor gesto de reconocimiento personal, cosa que agradezco porque no soy partidario de las situaciones ambiguas, aunque me sorprende después de una vida dedicada a la institución, pero con un comportamiento magnífico de mi propio Departamento que ha conseguido mi continuidad como emérito durante unos años, con un mínimo salario, y para siempre sin él. El cargo culmina una dedicación académica empezada como becario y finalizada con ese nombramiento honorífico que me satisface en extremo.

El silencio de las autoridades universitarias lo supongo debido a la enormidad de profesores y alumnos existentes en la institución y a la actual tesitura de dificultades y desconciertos, si bien una cartita de agradecimiento –aunque sea dirigida a doscientas o más personas que jubilan cada año– se puede estructurar, con poco esfuerzo, gracias a la ayuda de los ordenadores.

Cuando a uno lo jubilan, pasa a ser nadie, a no ser que pertenezca a una Real Academia, en donde sigue ejerciendo sus actividades hasta el mismo día en que la naturaleza se lo permita. Ese es mi caso, pero lamento la poca delicadeza para con quienes dejan sus actividades, voluntariamente u obligados, sin recibir ni un mero gesto de reconocimiento.

En cuanto empezó el confinamiento pensé dedicarme a algún trabajo de investigación histórica realizado desde casa. El tema es difícil por la complicada accesibilidad de los archivos, imposible durante los meses de encierro y complejo en la actualidad. El archivo de la Real Academia Nacional de Farmacia lo exploté para escribir la historia de esa institución y el de la Real Academia de la Historia es tan inmenso que no se me ocurría como efectuarlo, máxime cuando acabo de escribir una biografía del Príncipe Carlos, el hijo “complejo” de Felipe II.

Decidí continuar con la que fue una de mis primeras investigaciones al empezar a dedicarme a este oficio, publicadas en tres artículos, uno con don Guillermo Folch Jou, otro con el profesor de económicas de la Universidad Carlos III, Carlos San Juan, y el tercero por mí solo¹. Se trataba, en definitiva, de ahondar en las epidemias de cólera que asolaron España durante el siglo XIX, con lo cual se podría establecer algún paralelismo y obtener ciertas enseñanzas con la actual de COVID-19, circunscrita, como en principio, a la ciudad de Madrid. No podría acceder a los archivos municipales, pero sí a los periódicos de la época y a las publicaciones, pues unos y otros, en su mayoría, se encuentran en internet, así como muchas de las obras de imprescindible consulta.

Han pasado muchos meses; he podido emplear multitud de horas y, como siempre pasa con las investigaciones históricas, ni sé cuándo la daré por concluida, ni en dónde podré publicarla. He pensado, sin embargo, que en este pequeño grupo de artículos en los que me aparto algo de mi intención inicial de analizar los componentes de una amplísima colección de publicidad farmacéutica, dada la situación actual, no vendría mal hacer algún tipo de consideraciones históricas sobre otra pandemia, si bien en esta ocasión no he podido encontrar trabazón alguna entre las piezas publicitarias y el texto, con lo cual simplemente trataré de que su belleza sirva de contrapunto a lo oscuro del texto.

Un primer ejemplo de ello puede ser la Figura 1: una magnífica caja del Elixir Godineau, preparado y vendido en el número 7 de la Rue St. Lazare de París desde 1890; publicitado también en grandes y bellísimos carteles como un medio excelente para la prolongación de la vida humana. Los franceses no hicieron largos viajes a la búsqueda de la fuente de la eterna juventud en América, ellos predicaron la prolongación de la vida gracias al alcohol y de eso se trataba el mencionado elixir, de una preparación alcohólica. El mismo tiene algo que ver con el cólera pues, aunque se sabía y predicaba la inexistencia de antídoto farmacológico alguno, en todos los periódicos se ofrecían varios durante los periodos de epidemia. Entre ellos estaba el Ron anticolérico, el licor Benedictine y el Pippermint, un conocido licor de menta. Desde luego, si uno se mantenía alejado del agua durante toda la epidemia, resultaría incontaminado. No sería del todo raro entre las clases altas y medias porque, a menudo, aún sin ser alcohólicos, había personas incapaces de beber agua y solo lo hacían con el vino. El problema del mencionado Ron es que se anunciaba para beber solo o con agua, en el segundo caso su actuación como preservativo tampoco estaba clara.

Las pandemias de cólera

La existencia del Cólera morbo asiático en el delta del Ganges, en Bengala (India), se conoce desde el siglo XVI, pero no abandonó su localización inicial hasta el siglo XIX.

Se admiten habitualmente seis pandemias:

La primera entre 1817 y 1823.
La segunda entre 1829 y 1851.
La tercera desde 1852 a 1859.
La cuarta desde 1863 a 1879.
La quinta entre 1881 a 1896.
La sexta entre 1899 a 1923.

España sufrió cuatro fuertes embates, coincidentes con la segunda, tercera, cuarta y quinta pandemias, además de un último coletazo más débil (Figura 2).

El cólera se mantuvo largo tiempo en la India, alejado del resto del mundo, debido a su corto periodo de incubación y a la rapidez del curso de la enfermedad. Durante el siglo XIX las nuevas condiciones técnicas, facilitadas por la industrialización, entre las cuales destacan el ferrocarril y la navegación a vapor, al imponer una nueva economía globalizada impulsada por el colonialismo, entre otros factores, hicieron estallar las pandemias que seguían las nuevas y más rápidas vías de comunicación. Las primeras alcanzaron a Europa por la ruta del mar Negro y Rusia. A partir de la apertura del canal de Suez, mediante el cual se unen el mar Rojo y el Mediterráneo (1869), los principales focos de entrada se situaron en la costa de este último mar. Por tierra, la difusión siempre fue paralela a las arterias de comunicación.

Posturas científico-médicas respecto a las pandemias

Durante el principio del siglo XIX, las posiciones científicas de los médicos y sus polémicas se centraron sobre si la enfermedad era contagiosa o infecciosa. En ese momento se consideraban conceptos antitéticos.

Los partidarios del contagio la consideraban producto del contacto. Defendían todas las medidas profilácticas establecidas desde los tiempos de la peste: aislamiento de ciudades y territorios, cuarentenas de buques y personas, levantamiento de hospitales singulares y lazaretos, quema de ropas y enseres de los contagiados, etc. Por el contrario, los seguidores de la teoría infecciosa o miasmática, basándose en un paradigma también muy arcaico, defendían la transmisión aérea de un agente morboso, capaz de actuar dependiendo de cuestiones locales e individuales. Para ellos las medidas tradicionales contra las epidemias no tenían utilidad alguna.

En Francia –como ejemplo de lo sucedido en el resto de Europa– el capitán de artillería, estadístico y estudioso de enfermedades infecciosas (como la fiebre amarilla y el cólera), Alexandre Moreau de Jonnès² (1778-1870), publicó su Rapport au Conseil Supérieur de Santé sur le cholera-morbus pestilentiel, en 1831, luego de haber tenido experiencias sobre la enfermedad desde 1820. Sostenía que era acción de un germen, capaz de reproducirse y desarrollarse como los seres organizados, aunque hablaba también de emanaciones gaseiformes y efluvios, que afectaban a los humanos por la respiración. Fue uno de los primeros en demostrar la relación existente entre los desplazamientos de la enfermedad y el cauce de los ríos. Su tesis, propicia a la defensa del contagio, pareció dominar en la Academia de Medicina y en la de Ciencias parisinas. Rápidamente encontró la oposición de un médico moscovita, Jachnichen³, partidario de las teorías miasmáticas, quien agrupó a su alrededor muchos partidarios, impelidos por la necesidad de no interferir en las relaciones económicas ni impedir la movilidad de mercancías o personas (Figura 3).

Varios facultativos se situaron en posiciones intermedias, como siempre sucede cuando no se conoce bien la naturaleza de las cosas, e intentaron hacer frente a la enfermedad con sus conocimientos clínicos anticuados, aplicados de manera voluntarista.

El cirujano y anestesista inglés John Snow (1813-1858), basándose en el registro de las defunciones ocurridas a causa de la enfermedad en Londres, entre 1848-1849, observó una mucho mayor tasa de mortalidad entre quienes bebían agua del Támesis, río abajo de la ciudad, a quienes lo hacían aguas arriba. En 1848 estableció la teoría según la cual la enfermedad se debería a una “materia mórbida”, invisible al ojo humano, la cual debía actuar a nivel intestinal produciendo los conocidos síntomas de diarrea y deshidratación severa. La misma había de eliminarse por las heces, las cuales acababan en el Támesis e infectaban a quienes bebían aguas abajo⁴.

Entre 1853 y 1854 Londres se enfrentó a una nueva epidemia. La ciudad era abastecida por dos compañías. Una de ellas tenía sus instalaciones río arriba y otra, aguas abajo. Snow elaboró unas tablas mediante las cuales demostraba que quienes bebían de la segunda sufrieron una mortalidad 8,5 veces mayor que quienes se abastecían de la establecida en la zona limpia del Támesis (Figura 4).

Además, a principios de 1854, en un sector de Londres, Golden Square, se produjo un fuerte brote epidémico. Como vecino de la zona, Snow conocía la costumbre de abastecerse de una bomba de uso público, localizada en Broad Street. Se enteró de que el agua aparecía sucia. Vio las direcciones de las personas fallecidas y confirmó que casi todas habían bebido de esa bomba. A consecuencia de sus descubrimientos, las autoridades sanitarias locales la clausuraron. El médico completó un estudio exhaustivo y demostró la relación entre la bomba de agua y el cólera. Sin embargo, los médicos partidarios de las teorías miasmáticas, contrarios a la idea de Snow de la ingestión de una materia mórbida por el agua, y la presión del pueblo, molesto por el cierre de la bomba, hizo que se volviera a abrir y la epidemia continuara su curso, si bien Snow, con un segundo informe⁵, se consolidó como uno de los precursores de la epidemiológica británica y mundial.

En 1854, el gran anatomista toscano Filippo Pacini estableció una correlación entre el cólera y los gérmenes móviles observados por él en el contenido intestinal de los cadáveres, víctimas de la epidemia de Florencia (1854-1855). También detectó, en las materias fecales de los enfermos, bacterias morfológicamente idénticas a las del contenido intestinal de los afectados⁶. Su descubrimiento fue puesto en entredicho por los partidarios de las teorías miasmáticas y no fue tomado en consideración.

Pese a tantas evidencias, el cólera siguió considerándose enfermedad miasmática, infecciosa pero no contagiosa.

También en el año 1854, Max Joseph von Pettenkofer, un higienista alemán, estudió la epidemia de cólera de Munich. Convencido anticontagionista, aunque también conocedor de los trabajos de John Snow y partidario del aprovisionamiento con aguas limpias para beber, del aire libre, de los buenos alcantarillados y del valor de la higiene pública y personal, concluyó que el cólera tenía íntima relación con la composición del suelo⁷, lo cual resonaba con alguna de las explicaciones ofrecidas primitivamente sobre la peste y, mezclado con agudas observaciones higiénicas y la resistencia ofrecida por la comunidad científica a la innovación que la moderna Microbiología suponía, impuso su teoría bastante tiempo después de los descubrimientos de Koch (Figura 5).

En 1883 una nueva epidemia empezó a manifestarse en Egipto. El comité consultivo de higiene de Francia, por influencia de Louis Pasteur –uno de los creadores de la Microbiología– decidió enviar una misión a Alejandría para mejor conocer al agente etiológico. No pudo ir personalmente, dada su edad, pero nombró a sus colaboradores, que no consiguieron resultados reseñables.

Al mismo tiempo, durante agosto de ese año, otra legación de bacteriólogos alemanes se puso manos a la obra. Ésta dirigida por otro de los padres de la Microbiología o Bacteriología, Robert Koch, quien sí identificó a la bacteria en forma de coma, característica, en los intestinos de muchos infectados y dejó identificado para siempre el germen que años antes había reconocido Pacini.

La comisión de cólera de la Oficina Imperial de Salud de Berlín, en 1884, felicitó a Koch y, con su consentimiento, reconoció el anterior descubrimiento de Pacini. En la actualidad los apellidos de ambos investigadores figuran en el nombre de la bacteria causante de la enfermedad.

Pese a tantas evidencias, la comunidad internacional continuó reticente.

En Francia, toda la colectividad científica se mostraba contraria a las teorías de Koch, y casi toda en Inglaterra. En la conferencia sanitaria internacional de 1885, a la que asistió Koch y representantes de veintiocho países, la comisión inglesa boicoteó cualquier propuesta de decisión científica sobre la etiología del Cólera. Sin embargo, las evidencias y la inconsistencia de la teoría miasmática, fueron abriendo camino a las ideas defendidas por Snow, Pacini y Koch (Figura 6).

Las dificultades de aceptación de sus descubrimientos las podemos encontrar en el libro de un médico español⁸, quien dudaba si los bacilos o microbios eran los causantes de la dolencia o producidos a consecuencia de la misma. Se negaba a aceptar lo primero en tanto no se demostrase su existencia fuera del organismo humano.

Los acuerdos de la conferencia sanitaria internacional de Venecia, en 1892, acabaron con las cuarentenas y rubricaron el triunfo de la Microbiología y la Epidemiología.

Antes ya había entrado en el ámbito de los adelantados científicos, en la lucha contra las epidemias, un médico español, autodidacta en este terreno, lector y seguidor a distancia de los trabajos de Pasteur: Jaime Ferrán y Clúa⁹. En un laboratorio montado en su domicilio fue el primero en preparar vacunas para la bacera –el carbunco de los ganados lanar, vacuno y cabrío– y contra la erisipela de los cerdos. Enviado por el Ayuntamiento de Barcelona a Marsella, junto a una comisión para estudiar la epidemia de cólera de 1884, coincidió con Koch y otros investigadores destacados. A su regreso, trabajó con los cultivos coléricos que traía consigo y preparó la primera vacuna, con un polémico desarrollo10.

Las anécdotas de las epidemias en Madrid

Nos asombra la violencia sin sentido desatada en España y en el mundo ante la pandemia. En 1834, en Madrid, fueron asesinados más de ochenta religiosos, jesuitas, franciscanos, dominicos y mercedarios, por “incontrolados” que los acusaban de envenenar las aguas. En realidad, molestos por la connivencia de muchos religiosos con los carlistas, cuya primera guerra acababa de comenzar; en las de 1854-1856 y en la de 1865, las cosas no fueron tan bárbaras, pero la ira popular se concentró en los médicos, cuya impotencia terapéutica llevó a que las clases populares los considerasen envenenadores. En la de 1885, a causa de eso y de las recién implantadas fumigaciones, se produjeron motines en las casas populares, el mercado de San Ildefonso, el de la Cebada, en el puente de Segovia, con las lavanderas de protagonistas, y en la fábrica de tabacos, con las cigarreras al frente. El Círculo Mercantil organizó una manifestación de protesta por la declaración oficial del cólera que acabó con dos jóvenes artesanos muertos de bala, después de haber sido atacadas con disparos las fuerzas de la Guardia Civil y el Ejército desplegado por las calles de Madrid (Figura 7).

Con respecto a la política, la primera epidemia de cólera coincidió casi con el fallecimiento de Fernando VII, y las tropas del general Rodil –que iban desde Portugal a participar en la guerra contra el aspirante Carlos– desparramaron la enfermedad por la península. La segunda se produjo durante el Bienio revolucionario y dio lugar a la creación de la primera Ley de Sanidad importante de nuestra nación. La tercera sirvió para criticar duramente a la Reina, Isabel II, que poco después perdería el trono. La cuarta, por el contrario, gracias a la actitud de Alfonso XII podría haber afianzado la monarquía, pero el Rey murió, sin acabar el año, de tuberculosis (Figura 8).

Durante la epidemia de 1885, los partidos liberales y republicanos se quejaban de que el gobierno conservador declarara oficialmente el cólera y algunos jamás reconocieron su existencia. Cuando el Círculo Mercantil se reunió con el monarca le pidió que el Gobierno declarara la inexistencia de la enfermedad, a lo cual el Rey contestó que eso excedía sus competencias, pues dependía de la Divina Providencia. Durante el embate de 1890, los periódicos liberales atacaban al gobierno, en esta ocasión por no declarar la enfermedad –que fue muy poco importante en esta ocasión– y aseguraban que esa había sido siempre su actitud durante todos los embates epidémicos.

Pese al desconocimiento científico, durante todas las epidemias, incluso cuando ya se suponía que dependía del vibrión colérico, el Ayuntamiento creó las casas de socorro y la Beneficencia municipal, dotándola de médicos, cirujanos, enfermeros y boticarios. Frente a la falta de hospitales, puso en pie centros hospitalarios especializados de urgencia. En la primera de 1834 y en la de 1885 se emplearon los cordones sanitarios, como en los ataques de peste durante la Edad Media. Siempre se trató –con poco éxito– de preservar las relaciones comerciales. Se hizo un gran esfuerzo sobre los pobres, mendicantes o trabajadores sin salarios suficientes para subsistir. En ocasiones se expulsó a quienes no eran madrileños –en las dos primeras epidemias–; luego fueron los ricos quienes abandonaban la ciudad hacia San Sebastián o Biarritz. Se crearon asilos, se les daba de comer y asistencia sanitaria, pero los distritos más afectados fueron los del Sur, en donde vivían aguadores, cordeleros o jornaleros hacinados, faltos de comida y en unas condiciones higiénicas lamentables. Siempre se publicaron bandos con normas –peregrinas casi todas– de higiene pública y privada. La Real Academia de Medicina, también publicaba sus normas higiénicas populares y la actividad política siempre se acompañaba de la de altos funcionarios científicos (médicos, químicos y farmacéuticos). En todas las epidemias las actividades religiosas fueron muy importantes. Si en la primera mataron a los frailes, en las siguientes las procesiones, rogativas, novenas… fueron incesantes y todas las veces acabaron con un solemne Te Deum.

Las medidas anticoléricas se repitieron una y otra vez, lo que indica la poca importancia dada a las normas higiénicas en una ciudad emporcada, lo cual en el siglo XVI era común a todas las europeas, pero a finales del XIX hacía considerarla la capital de la muerte. Se entiende la desconfianza de los pobres, el aumento de sus demandas y de la violencia de las mismas: les dejaban morir como chinches.

En la epidemia de 1890, pese al terror producido por el cólera, poco antes se desató una epidemia de gripe: mató a más personas que todas las de cólera juntas, pese a lo cual no se la temió demasiado. Si en las de cólera apenas he encontrado a dos aristócratas afectados, los periódicos durante la de gripe, al hablar de los enfermos fallecidos, parecen los ecos de sociedad. El cólera atacaba a los pobres; la gripe a todos cuantos se pusieran en su camino (Figura 9).

La manera de afrontar el COVID-19 es muy distinta, porque la nación también lo es. Si bien hay algunas cosas comunes: el desconocimiento de la manera de afrontar el virus, pese a ser conocido y haberse pasado la gripe de 1918. La ausencia de lo que ahora llamamos protocolos, entonces normas higiénicas, salvo los muy básicos de lavarse las manos, mantener la distancia de seguridad y llevar mascarillas. La ausencia de una estructura sanitaria comprensible para los ciudadanos quienes, aunque sean letrados no conocen al dedillo la Ley de Sanidad vigente y, mucho menos, las áreas de salud. La falta de instituciones científicas y de autoridades sanitarias, al lado de los políticos, o el desconocimiento absoluto de las mismas por parte del público. La sensación de orfandad, acentuada en la actualidad por el descreimiento religioso desde el punto de vista social, capaz de hacer estallar posturas violentas irracionales. La vuelta a soluciones epidemiológicas antiquísimas como el aislamiento; el olvido de algunas, como los lazaretos que, modernizados, humanizados y acordes a la sanidad actual, acaso dieran buenos frutos y, como componente similar al existente en el siglo XIX, aunque muchísimo más descarnado, la permanente discusión entre políticos, raramente apoyados en cuestiones científicas, para defender sus respectivos credos –nunca mejor expresado– con olvido absoluto de los individuos a quienes representan. Como cuestión común, la burocratización, representada en el siglo XIX por los trámites necesarios para el enterramiento, pero comprensibles por el miedo a dar tierra a personas vivas, y ahora por el enfrentamiento entre algunos sanitarios por cuestiones de competencia, como la vacunación, sin entender que al público lo que nos interesa es la eficacia y la rapidez (Figura 10).

7 Von Pettenkofer MJ. Untersuchungen und Beobachtungen über die Verbreitungsart der Cholera… 1855. Munchen: Erscheinungsjahr.

9 Rodríguez Ocaña E. Ferrán y Clúa, Jaime. Corbera de Ebro (Tarragona), 2.II.1851-Barcelona, 22.XI.1929. médico, biólogo experimental, pionero en la vacunación humana. En: Real Academia de la Historia, Diccionario Biográfico electrónico. Disponible en: www.rah.es.

Coste-efectividad de las estrategias de cribado de cáncer de cérvix

Los programas de cribado de cáncer de cérvix basados en la citología han reducido la incidencia y mortalidad de este tipo de neoplasia. Asimismo, se ha observado que los test de detección del virus del papiloma humano (VPH) han mostrado más sensibilidad que la citología para detectar estadios precancerosos de cérvix. Por ello, diversos países han introducido dicho test en la práctica clínica. Por otra parte, la vacunación frente a varias cepas del papiloma humano ha contribuido a reducir la incidencia del cáncer de referencia. En Suecia se comenzó en 1973 con los programas de cribado mediante citología; sin embargo, el cáncer de cérvix continuó siendo el tercer tipo más común en mujeres de 15-44 años, aumentando su incidencia en el presente siglo. Posteriormente, en 2012 se introdujo un programa de vacunación frente al VPH. En 2017 se comenzó con un programa de detección de dicho virus dentro del programa de cribado de cáncer de cérvix. Las guías clínicas recomendaban un test cada 3 años para mujeres de 30 a 49 años y cada 7 años para mujeres de 50 a 64 años; asimismo, se mantenía la citología en las de 23 a 29 años. Cuando se estimó la eficiencia de este programa de cribado basado en citología, los resultados mostraban que era menos costoso y más efectivo que el programa previo. Sin embargo, dicho estudio solo incluía las dos estrategias mencionadas.

Por ello, con el fin de informar a los decisores de políticas sanitarias, los autores de un reciente trabajo realizaron un análisis coste-efectividad de varias estrategias de cribado de cáncer de cérvix en mujeres no vacunadas del VPH. Para este fin se adaptó un modelo matemático que simulaba la historia natural del cáncer de cérvix inducido por el VPH para estimar los resultados de salud (en años de vida ajustados a calidad, AVAC) y económicos (en euros) asociados a diversos escenarios de cribado.

El modelo simuló la evolución –en un horizonte temporal de toda la vida– de una cohorte teórica de un millón de mujeres, comenzando a la edad de 9 años. A partir del estado inicial (libre de enfermedad), las pacientes podían transitar mensualmente entre los estados de infección por VPH, neoplasia cervical intraepitelial grados 2 y 3, cáncer cervical escamoso y muerte; obviamente, las probabilidades de transición dependían de la edad, tipo de VPH, duración de la infección e historia previa de infección. El modelo asumía que en el caso de lesiones precancerosas detectadas y tratadas, la mujer retornaba al estado sano, si bien podía tener aumentado el riesgo de cáncer cervical. De esta forma, se estimó la supervivencia media de las mujeres, desde su entrada en el modelo hasta el momento de su muerte. Dicha supervivencia se ajustó por las utilidades de cada estado de salud, ofreciendo un valor en AVAC. Los costes incluidos en el análisis comprendieron los del cribado, diagnóstico, manejo y tratamiento de la infección por VPH, así como del cáncer de cérvix y estadios precancerosos.

Junto con la recomendación actual (citología trianual desde los 23 años y cambiando a los 30 años a test trianual de detección del VPH hasta los 50, reduciendo entonces la frecuencia a cada 7 años hasta los 64) se evaluaron 116 estrategias, 54 variando la edad de cambio de citología a test de detección, otras 54 eliminando la citología y 8 eliminando el test de detección del VPH.

Los resultados mostraron que la recomendación actual y la previa (basada en citología para todas las edades) fueron más costosas y menos efectivas que las otras estrategias alternativas. Las mejores se asociaban con un test de detección del VPH a cualquier edad sin citología previa en las mujeres más jóvenes. Las estrategias dominadas fueron aquellas que incluían una citología inicial, con o sin cambio posterior al test de VPH. De las 116 estrategias evaluadas, 11 se identificaron como eficientes, con un RCEI de entre 2.986 y 401.444 €/AVAC; todas presentaban un test inicial de VPH sin citología previa en las mujeres más jóvenes. Para estas alternativas, el riesgo de cáncer a lo largo de la vida fue de 0,13 a 0,30; la proporción de cánceres detectados en estadio localizado fue del 65,1 al 70,0% y el número de colposcopias por mujer a lo largo de la vida se situó en 0,34-1,33. Dado el umbral de eficiencia en Suecia, de 85.619 €/AVAC, la estrategia óptima incluía un test de VPH inicial, a los 23 años, y repitiendo cada 5 años hasta los 50, seguido de cribado cada 10 años (Tabla 3).

Los autores concluyen que, en mujeres menores de 30 años no vacunadas, los resultados soportan un programa de cribado basado solo en el test de detección del virus del papiloma humano.

Fogelberg S, Clements M, Pedersen K, Sy S, Sparen P, Kim J et al. Cost effectiveness of cervical cancer screening with primary HPV testing for unvaccinated women in Sweden. PLoS ONE. 2000; 15(9): e0239611. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0239611

Coste-efectividad de las estrategias de cribado de cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tipos de cáncer más prevalentes, y se asocia a una elevada mortalidad. De los diferentes tipos de CCR, el adenocarcinoma supone el 95% de los casos; este proviene habitualmente de una lesión adenomatosa que, en el plazo de 10 a 15 años, puede evolucionar a carcinoma. Dada la existencia de lesiones precancerosas, el cribado del CCR se asocia a grandes beneficios, como una reducción de hasta el 16% de la mortalidad, basado en la aplicación bianual del test inmunoquímico de detección de sangre fecal (TIDSF) en personas de 50 a 74 años.

Diversos estudios habían sugerido que el TIDSF era más eficiente que otros programas alternativos de cribado de CCR; sin embargo, estos no estaban basados en datos de práctica real ni incorporaban todas las alternativas existentes en la actualidad. Por ello, los autores de un reciente trabajo estimaron el ratio coste-efectividad incremental (RCEI) de 8 estrategias existentes en personas de riesgo medio respecto de la opción de no hacer nada: 7 alternativas incluían un test de cribado seguido de colonoscopia en caso de ser positivo y la octava consistía en la colonoscopia sola.

El análisis tomó los resultados de un modelo de microsimulación que reproducía la historia natural del CCR en una cohorte de 5 millones de personas a lo largo de toda la vida. Esta se basaba en el desarrollo de adenomas en colon que podían evolucionar a carcinoma posteriormente, pero con diferente probabilidad en función de la edad, sexo, tamaño y localización. Asimismo, el modelo consideró la probabilidad de presentar un diagnóstico y tratamiento, estimando entonces la supervivencia del individuo. Las estrategias incluidas en el análisis comprendieron, además del TIDSF, los test de sangre oculta en heces Hemocult II y OC-Sensor, test en sangre basados en el marcador mSEPT9, test de ADN en heces, colonografía por tomografía computarizada (colonoscopia virtual), sigmoidoscopia y cápsulas endoscópicas en colon; las características de cada alternativa se definieron en base a una revisión de la literatura. Para los test basados en las heces se asumió que los adenocarcinomas < 10 mm no eran detectables; en el caso del OC-Sensor, se asumió un umbral de detección de 30 mcg Hb/ml, al igual que para los test en sangre; solo el CCR era detectable. Para colonoscopia, sigmoidoscopia y cápsulas endoscópicas, la sensibilidad dependía del tamaño del adenoma.

El análisis coste-efectividad, expresado por el RCEI en €/AVAC (años de vida ajustados a calidad), incluyó solo los costes sanitarios directos: test utilizados, complicaciones asociadas con el cribado y coste asociado al CCR en sus diferentes estadios; asimismo, para estimar los AVAC, se incorporaron los valores de utilidad relativos a cada estadio del cáncer y de las complicaciones potenciales. El umbral de la eficiencia se estableció en 40.000 €/AVAC. Finalmente, se efectuaron diversos análisis de sensibilidad.

Los resultados (Tabla 2) mostraron que, con una tasa de participación actual del 34% y en comparación con el TIDSF, todas las alternativas evaluadas se asociaron a una reducción de la incidencia de CCR a lo largo de la vida de los pacientes; no obstante, solo los test basados en el ADN en heces o en sangre mostraron una reducción de la mortalidad por CCR. Asimismo, salvo la sigmoidoscopia, todas las estrategias se asociaron con un incremento de la incidencia de efectos adversos. En comparación con la alternativa de no realizar ningún tipo de cribado, el TIDSF mostró un incremento de 14 AVAC con un coste de 50.520 € por cada 1.000 individuos. Los análisis de sensibilidad indicaron que los parámetros que más influían en el resultado eran la sensibilidad y la especificidad de los test empleados; el análisis probabilístico confirmó la robustez del resultado, siendo el TIDSF la alternativa más eficiente. Finalmente, si la participación de la población fuera del 100%, el test mencionado seguiría siendo el más eficiente.

A la vista de los resultados, los autores concluyen que, con una participación acorde con la observada en la realidad en Francia, el cribado del cáncer colorrectal mediante la realización bianual de un test inmunoquímico de detección de sangre fecal es muy efectivo y el más eficiente de entre las alternativas existentes. Un aumento en la participación en el cribado sería la principal estrategia para incrementar la eficacia del cribado de este tipo de cáncer y reducir su incidencia y mortalidad.

Barré S, Leleu H, Benamouzig R, Saurin J, Vimont A, Taleb S et al. Cost-effectiveness analysis of alternative colon cancer screening strategies in the context of the French national screening program. Therap Adv Gastroenterol. 2020; 13: 1756284820953364. DOI: 10.1177/1756284820953364. 2020.

Coste-efectividad de ampliar la población de cribado de la COVID-19

Al inicio de la pandemia originada por el virus SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), la escasa disponibilidad de pruebas diagnósticas condujo a realizarlas solo en personas con sintomatología moderada-grave, así como en aquellos que habían tenido una exposición importante al virus. Ante el hecho de que las pruebas podían tener una mayor o menor sensibilidad, algunos eran de la opinión de utilizar las que presentaban una mayor sensibilidad mientras que otros eran partidarios de sacrificar parcialmente ésta por una mayor rapidez de ejecución y un menor coste. Por todo ello, los autores de un reciente trabajo han realizado un estudio en Massachusetts (EE. UU.) con el objetivo de estimar el impacto clínico y económico de la utilización de diversas estrategias de cribado del virus.

En el citado estudio se diseñó un modelo de microsimulación, con transición dinámica entre los diferentes estados de salud, para simular la historia natural, el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad producida por el virus, la COVID-19. Con dicho modelo analizaron, además de lo que se estaba ya realizando –el test PCR (polymerase chain reaction, con una sensibilidad del 70% y una especificidad del 100%) solo en los pacientes hospitalizados que desarrollaban sintomatología grave–, otras tres estrategias adicionales de test diagnósticos para aplicar a todos los residentes en la ciudad: 1) realizar un PCR a aquellos que presenten sintomatología compatible con la COVID-19; 2) realizar una vez un PCR a toda la población; y 3) realizar un PCR a todos y repetir cada 30 días a los que dieran negativo y permanezcan asintomáticos. En todo caso, para las personas no hospitalizadas se asumía que tras un test positivo se realizaba un confinamiento en domicilio.

El modelo estimaba los resultados clínicos (infecciones, mortalidad y calidad de vida en años de vida ajustados a calidad, AVAC) así como el uso de los recursos (test diagnósticos, hospitalizaciones, ingresos en UCI y días de autoconfinamiento) para toda la población de la ciudad (6,9 millones) en un horizonte temporal de 180 días. El resultado de la eficiencia se expresó como ratio coste-efectividad incremental (RCEI), en $ por AVAC. La perspectiva del estudio fue la del sistema de salud, manteniendo el umbral de la eficiencia en un máximo de 100.000 $/AVAC. Se analizó una cohorte de personas, acorde con una determinada proporción de grupos de edades (0-19, 25-59 y mayores de 60 años), que podían ser susceptibles de infectarse, o bien, de estar infectados. Se asumió que los infectados pasaban por varios estados: infección latente, asintomática, media, grave (hospitalizado), muy grave (ingreso en UCI), recuperado e inmune. Finalmente, la tasa básica de reproducción de una infección o R₀ (número promedio de casos nuevos que genera un caso dado a lo largo de un período infeccioso) se fijó en 0,9, si bien se modificó al alza en otros escenarios alternativos peores. Tras la realización del estudio se realizaron diversos análisis de sensibilidad, modificando la sensibilidad del test PCR, la aceptación del test, la probabilidad de ingreso en hospital, el coste del programa, etc.

Los resultados (Tabla 1) mostraron que todas las estrategias de ampliación del cribado reducían el número de infecciones y de muertes respecto de la alternativa actual de solo testar a los pacientes sintomáticos graves. Asimismo, la alternativa de repetición mensual del cribado ofreció los mejores resultados clínicos. Respecto de los costes, la alternativa de cribado mensual mostró la mayor reducción de costes en relación con la ocupación de camas de hospital y de UCI, sin embargo, requirió de una realización de un número de test muy superior. En definitiva, para una R₀ de 0,9, la alternativa de cribado mensual se asoció con una reducción del 64% de las infecciones y 46% de las muertes respecto de la estrategia actual, pero requirió la realización de 66 veces más test. En el grupo de testado mensual a asintomáticos y sintomáticos se observó que el RCEI era inferior a 100.000 $/AVAC solo en el caso de que la R₀ fuera igual o superior a 1,6; asimismo, si el coste del test era igual o inferior a 3 $, la alternativa era eficiente para cualquier valor de R₀.

A la vista de los resultados, los autores concluyen que testar a toda la población con sintomatología compatible con COVID-19 se asociaría con un ahorro de costes en comparación con testar solo a los hospitalizados con sintomatología. Además, expandiendo la realización del test también a la población asintomática se reduciría el número de infecciones, muertes y la utilización de recursos hospitalarios.

Neilan A, Losina E, Bangs A, Flanagan C, Panella C, Eskibozkurt E et al. Clinical Impact, Costs, and Cost-Effectiveness of Expanded SARS-CoV-2 Testing in Massachusett. Clin Infect Dis. 2020; ciaa1418. DOI: 10.1093/cid/ciaa1418.

Enfermedad de Alzheimer: interesante eficacia de una intervención no farmacológica

Los resultados de un ensayo clínico internacional, doble ciego y controlado por placebo, han demostrado que la administración diaria durante 3 años de un producto multinutriente específico (con divesas vitaminas, fosfolípidos, uridina y ácidos grasos monoinsaturados) es capaz de ralentizar la progresión a largo plazo de la enfermedad de Alzheimer cuando se comienza a administrar en la fase prodrómica de la patología. Aporta reducciones significativas frente a placebo en el deterioro de diversas medidas relacionadas con la cognición, la memoria, la capacidad funcional y la atrofia cerebral.

Por todos es sabido que la enfermedad de Alzheimer (EA), el trastorno neurodegenerativo y progresivo de mayor prevalencia en nuestra sociedad (actualmente unas 800.000 personas lo padecen en España), se caracteriza porque los signos neuropatológicos a nivel celular suelen comenzar de 15 a 20 años antes de los síntomas cognitivos evidentes. En la etapa inicial o prodrómica de la enfermedad los pacientes suelen mostrar solo deterioro cognitivo leve con déficits de memoria a corto plazo que pueden pasar desapercibidos por el entorno de los pacientes, y se estima que hasta un 80% de los casos que son aún leves están sin diagnosticar. Varios autores han planteado que las intervenciones dietéticas a largo plazo, como parte de una serie de cambios en el estilo de vida (ejercicio físico, manejo de los factores de riesgo vascular, etc.), pueden contribuir a mejorar el rendimiento cognitivo en pacientes con riesgo de progresión a demencia.

Sobre esa hipótesis, y a la vista de prometedores resultados preclínicos y clínicos (en pacientes con enfermedad leve), un grupo internacional de investigadores ha desarrollado un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para estudiar los efectos de una combinación multinutriente específica (Fortasyn Connect^®) –que incluye los ácidos grasos monoinsaturados omega-3 docosahexaenoico y eicosapentanoico, uridina monofosfato, colina, vitaminas B12, B6, C, E y ácido fólico, fosfolípicos y selenio– en la cognición y otras medidas relacionadas en la fase prodrómica de la EA. El estudio incluyó un total de 311 pacientes con enfermedad prodrómica definida según los criterios del IWG (International Working Group-1), quienes fueron asignados al azar a recibir el producto (125 ml una vez al día, por vía oral) o una bebida isocalórica de igual sabor a modo de placebo durante 36 meses. Del total de pacientes, 162 completaron el periodo de tratamiento, de los cuales 81 tenían datos completos al final del estudio para ser elegibles para el análisis de eficacia por intención de tratar modificado.

Los resultados tras los 3 años de tratamiento revelan reducciones significativas del 60% de media en el deterioro cognitivo según el test compuesto Neuropsychological Test Battery (NTB) de 5 elementos (diferencias entre grupos 0,212; IC_95% 0,044-0,380; p= 0,014), que fue la variable primaria de eficacia. Además, se confirmaron reducciones del 45% (p= 0,014) en el empeoramiento de la puntuación en la escala de suma de cajas de la escala de clasificación de la demencia (CDR-SB), del 76% en el deterioro de la memoria (p= 0,008) y de la atrofia cerebral. Se estimó un efecto pequeño-medio según el tamaño del efecto de Cohen (0,25-0,31), similar al de otros tratamientos clínicamente relevantes ya establecidos en la EA.

En conclusión, la administración diaria y prolongada del citado complemento alimenticio multinutriente retrasa a largo plazo el deterioro clínico y de diversas medidas como la cognición, la memoria, la funcionalidad y la atrofia cerebral, relacionadas con la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Es la primera vez que se demuestra que una intervención no farmacológica instaurada en los estadios iniciales de Alzheimer sin demencia (en los que la administración de fármacos generalmente no está indicada) puede aportar beneficio clínico a largo plazo.

Soininen H, Solomon A, Visser PJ, Hendrix SB, Blennow K, Kivipelto M et al. LipiDiDiet clinical study group. 36-month LipiDiDiet multinutrient clinical trial in prodromal Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2020. DOI: 10.1002/alz.12172.

Infección por coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)

Los pasos finales de algunos candidatos a vacuna

En las últimas semanas hemos asistido a la divulgación de diversas noticias sobre los avances del desarrollo clínico de varias vacunas, tanto por parte de la EMA (European Medicines Agency), que confirmaba el inicio de los procedimientos de evaluación continua de la evidencia –rolling reviews– de hasta 4 candidatos, como por parte de las compañías desarrolladoras de varios de ellos, que difundían los resultados preliminares de los ensayos de fase 3. El proceso “culminaba” con el anuncio por parte de la EMA, el 1 de diciembre, de la recepción de la solicitud de autorización condicional para la comercialización en Europa de las vacunas desarrolladas por Pfizer/BioNTech¹ y por Moderna². A continuación, se comentan brevemente los resultados más relevantes divulgados hasta el momento.

La primera vacuna de la que se conocieron datos clínicos de fase 3 fue el candidato denominado BNT162b2, desarrollado por Pfizer y BioNTech y que consiste en nanopartículas lipídicas que engloban y protegen la secuencia de ARNm codificante para la proteína S del SARS-CoV-2. Los resultados del análisis final³ de eficacia del ensayo clínico aún en marcha –que ha enrolado a más de 43.000 participantes en 150 centros de 6 países– apuntan a que se cumplieron los objetivos primarios, con una tasa de eficacia del 95% (p< 0,0001) en sujetos sin infección previa por SARS-CoV-2 (variable primaria) y también en el conjunto de participantes con o sin antecedentes de infección (variable secundaria). Dicha evaluación se realizó a los 7 días tras la segunda dosis de la vacuna y en base a la confirmación de 170 casos de COVID-19 según la especificación del protocolo del estudio, de los cuales 162 se observaron en el grupo placebo (frente a 8 en el de pacientes tratados con la vacuna experimental); además, tan solo se registraron 10 casos de COVID-19 grave, 9 de ellos en el grupo placebo. De manera interesante, la eficacia era consistente entre los subgrupos de pacientes, con independencia de factores como la edad (la tasa de eficacia en adultos de > 65 años era > 94%), el género o la raza, y se observaban altas tasas de protección rápidamente tras la primera dosis de 30 µg. En términos de seguridad, el Comité de Seguridad del ensayo no ha reportado ningún riesgo grave: con datos de al menos 8.000 participantes que han recibido la vacuna experimental, ésta ha revelado una buena tolerabilidad, siendo la mayoría de los eventos adversos autolimitados, y que se resolvían en poco tiempo tras la vacunación. Los únicos eventos adversos de grado 3 descritos con mayor frecuencia han sido fatiga (3,8%) y cefalea (2,0%); los adultos de mayor edad reportaban menos eventos adversos y más leves. El estudio continuará recogiendo datos de eficacia y seguridad durante dos años.

Por su parte, la vacuna mRNA-1273 de la empresa Moderna y el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de EE.UU. tiene un fundamento similar: secuencias de ARNm codificante para la proteína S viral (en su forma prefusión estabilizada) contenidas en nanopartículas lipídicas que introducirán dicho material genético en las células humanas para que éstas sinteticen la proteína S, que activará el sistema inmunitario. La compañía también ha divulgado los resultados del análisis primario de eficacia⁴ del estudio pivotal COVE (de fase 3, randomizado y controlado por placebo), que ha incluido más de 30.000 participantes en EE.UU., toda vez que se han confirmado 196 casos de COVID-19, de los cuales 30 fueron graves. Tras 2 semanas desde la segunda dosis, la tasa de eficacia global se ha establecido en el 94,1%, habiéndose descrito la mayoría de los casos de COVID-19 (185 de 196) y todos los casos de enfermedad grave (30, incluyendo 1 caso de muerte) en el grupo placebo; así, la tasa de eficacia frente a casos graves de COVID-19 se ha estimado en el 100%. De nuevo, la eficacia se mostró consistente e independiente de edad, género o raza. Además, no se han identificado problemas importantes de seguridad, siendo un candidato bien tolerado. La mayoría de eventos adversos descritos fueron leves-moderados, y los eventos adversos de grado 3 más frecuentes, autolimitados en duración, fueron: dolor en el lugar de inyección (2,7%) tras la primera dosis, y fatiga (9,7%), mialgia (8,9%), artralgia (5,2%), cefalea (4,5%), dolor (4,1%) y eritema en el lugar de inyección (2,0%) tras la segunda dosis.

Conviene mencionar que hasta el momento no se ha autorizado para su uso en humanos ninguna vacuna basada en ADN o en ARNm, por lo que las dos vacunas hasta aquí citadas comportan un alto grado de innovación farmacológica.

Otra vacuna de la que se han conocido resultados clínicos es el candidato AZD1222 desarrollado por la compañía AstraZeneca y la Universidad de Oxford. Esta se diferencia parcialmente en su estrategia de inmunización de las anteriores, pues se basa en un vector viral no replicativo derivado de adenovirus de chimpancé ChAdOx1 que contiene en su interior el material genético codificante para la proteína S; esos vectores virales lo dirigirán al interior de las células humanas para que éstas sinteticen la citada proteína. Tras haberse confirmado su capacidad de inducir una potente respuesta inmunitaria en todos los grupos de edad tras una segunda dosis (con anticuerpos neutralizantes en el 100% de sujetos) y una mejor tolerabilidad a mayor edad (Ramasamy et al., 2020), los resultados del análisis intermedio⁵ de los datos combinados de los ensayos clínicos COV002 y COV003, con más de 23.000 participantes en Reino Unido y Brasil, revelan una tasa de eficacia media del 70% para dos regímenes posológicos diferentes (N= 11.636) tras 14 días o más desde la segunda dosis. Con un total de 131 casos de COVID-19 confirmados, ninguno de los casos graves de la enfermedad o de hospitalización se reportó en participantes que recibieron la vacuna, sino todos en el grupo placebo. Uno de los regímenes posológicos (media dosis, seguida de una dosis completa tras 1 mes) demostró una eficacia del 90% (N= 2.741), mientras que el otro (dos dosis completas separadas 1 mes) mostraba una eficacia del 62%; todos los resultados de eficacia mostraban significación estadística frente a placebo (p< 0,0001). No obstante, esa diferencia y, sobre todo, la razón por la que una media dosis inicial parece más eficaz no ha sido aún adecuadamente explicada por los investigadores, y ha agitado dudas sobre esa eficacia del 90%, que deben ser esclarecidas con la acumulación de más datos en los estudios en marcha, los cuales también establecerán la duración de la inmunidad. En términos de seguridad, la vacuna AZD1222 no se ha relacionado con problemas importantes, siendo bien tolerada en los dos regímenes posológicos evaluados. Las reacciones adversas más frecuentes, en su mayoría leves y transitorias, y menos frecuentes tras la segunda dosis o a mayor edad, incluyen: dolor y enrojecimiento en el sitio de inyección, fatiga, cefalea, febrícula y mialgia.

Finalmente, se debe hacer referencia a los resultados provisionales publicados para la vacuna de diseño y fabricación rusa “Sputnik V”, que ya fue autorizada en aquél país, pero de la cual se disponía hasta ahora de escasa información. Se trata de un candidato basado también en un vector viral no replicativo –adenovirus humanos tipos 26 y 5– que vehiculiza el material genético codificante para la proteína S del SARS-CoV-2. Un segundo análisis intermedio de los datos⁶ del amplio estudio de fase 3 aún en marcha (N= 40.000, aleatorización 3:1) sugirió un 91,4% de eficacia, tras 28 días desde la primera dosis (esto es, 7 días después de la segunda dosis) y superior al 95% tras 42 días (21 días después de la segunda dosis). Los cálculos se realizaron a partir de datos de casi 18.800 voluntarios que recibieron las dos dosis de la vacuna, cuando, según lo planificado en el protocolo del estudio, se habían confirmado 39 casos de COVID-19, 31 de los cuales acontecieron en individuos del grupo placebo. Si bien la monitorización de los pacientes continúa, no se han reportado eventos adversos inesperados.

Estos resultados permiten tener una visión prudentemente optimista del futuro desarrollo de la pandemia, pues el alto nivel de protección mostrado por los candidatos anteriormente citados está en la misma línea (≈90%) de otras vacunas que han permitido casi erradicar enfermedades como la polio y el sarampión, entre otros. Sin embargo, debido a las características de los estudios, es conveniente ser cautos y esperar a que los ensayos clínicos hayan finalizado para poder analizar todos los datos y extraer conclusiones sólidas. Además, aunque todas las compañías han mostrado su intención de remitirlos para su publicación detallada en revistas científicas internacionales con revisión por pares, los resultados se han hecho públicos a través de notas de prensa (indudablemente más rápido que el proceso editorial)… por lo que queda la duda de si ésta es la manera más fidedigna de publicar resultados de interés sanitario mundial, y de si pudieran interferir intereses económicos a la hora de acelerar esa divulgación antes de acumular mayor evidencia. En cualquier caso, parece que el final del año 2020 y el inicio del siguiente traerán buenas noticias en este campo, con la previsible autorización de al menos dos vacunas para su comercialización y administración en España y países de nuestro entorno.

Ramasamy MN, Minassian AM, Ewer KJ, Flaxman AL, Folegatti PM, Owens DR et al. Safety and immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 vaccine administered in a prime-boost regimen in young and old adults (COV002): a single-blind, randomised, controlled, phase 2/3 trial. Lancet. 2020; S0140-6736(20)32466-1. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32466-1.

Posible inmunidad cruzada con otras vacunas

En estos meses de pandemia se ha especulado también sobre la posibilidad de que la inmunidad, natural o adquirida a través de vacunas, frente a otros agentes infecciosos –por ejemplo, los coronavirus causantes del resfriado– pudiera aportar cierta protección frente a la infección por SARS-CoV-2 y el desarrollo y gravedad de la COVID-19. Pero pocas son las certezas que se tienen aún.

A este respecto, un reciente trabajo ha estudiado el posible papel de la vacuna triple vírica (sarampión, paperas y rubeola, SPR). A fin de comparar los títulos de IgG frente a los citados virus con la severidad de la COVID-19, los autores desarrollaron un estudio epidemiológico con 80 pacientes que recientemente habían superado la enfermedad, a los que dividieron en 2 grupos: el primero de ellos, con sujetos que deberían de tener anticuerpos frente a SPR por haber recibido la vacuna (N= 50, media de edad 30,6 años, todos < 42 años), y un segundo grupo comparativo de personas que tendrían anticuerpos frente a SPR obtenidos por otras vías, como antecedentes de enfermedad previa de sarampión, paperas y/o rubeola (N= 30; media de edad 57,4 años). Tras analizar sus muestras sanguíneas, encontraron una significativa correlación inversa entre los títulos de IgG frente al virus de las paperas en los sujetos vacunados y la severidad de la COVID-19 (r_s= −0,71; p < 0,001). Así, por ejemplo, en ese grupo, todos los pacientes que fueron asintomáticos en la infección por SARS-CoV-2 (N= 8) tenían unos títulos de 134 a 300 unidades arbitrarias (UA)/ml; los pacientes que habían tenido síntomas leves de COVID-19 tenían menos de 134 UA/ml (N= 17); quienes habían tenido una sintomatología moderada tenían < 75 UA/ml (N= 11); y todos aquellos que habían sido hospitalizados o habían requerido suplementación con oxígeno (N= 5) mostraban niveles por debajo de 32 AU/ml de IgG frente al virus de las paperas. No hallaron, en cambio, esa asociación en el grupo de los pacientes no vacunados (tampoco una relación con la edad), ni otra correlación con los títulos de IgG frente a los virus de sarampión o rubeola en ninguno de los grupos.

Este es el primer estudio que, desde el punto de vista inmunológico, confirma una asociación de la vacunación contra otra enfermedad y la protección frente a las formas graves de COVID-19… hallazgos pueden ayudar a comprender por qué, en general, los niños –que en países de nuestro entorno reciben la triple vírica en su infancia– no sufren formas sintomáticas (ni graves) de la COVID-19. O incluso, si se confirma esta relación causa-efecto y la protección cruzada en estudios clínicos prospectivos controlados, pueden contribuir a establecer la recomendación de vacunación con la triple vírica también en adultos de riesgo no vacunados previamente.

Gold JE, Baumgartl WH, Okyay RA, Licht WE, Fidel PL, Jr, Noverr MC et al. Analysis of measles-mumps-rubella (MMR) titers of recovered COVID-19 patients. 2020. mBio. 11:e02628-20. DOI: https://doi.org/10.1128/mBio.02628-20.

Autorizaciones de fármacos en EE. UU.

En la Unión Europea solo remdesivir (Veklury^®) y dexametasona han sido los fármacos para los que la EMA ha autorizado su indicación en COVID-19, particularmente en casos graves. Sin embargo, la FDA (Food and Drugs Administration) estadounidense, ante la ausencia de opciones terapéuticas para el manejo de la enfermedad, ha dado luz verde en las pasadas semanas a la autorización de uso de emergencia (AUE) de varios fármacos. La AUE no es una aprobación de comercialización, sino que tiene unos requisitos reguladores más bajos, y podría equiparase a la figura de autorización de uso compasivo existente en la UE, pero a nivel colectivo y con carácter temporal (durante el tiempo que las circunstancias justifiquen el uso de emergencia, a menos que la autorización finalice o se revoque antes en vista de nuevas evidencias).

En primer lugar, se ha autorizado⁷ el anticuerpo monoclonal neutralizante bamlanivimab para el tratamiento –en dosis única por infusión intravenosa– de pacientes de ≥ 12 años no hospitalizados con un diagnóstico reciente de COVID-19 de leve a moderado, y que tengan alto riesgo de progresar a COVID-19 grave y/o ser hospitalizados; esto incluye a pacientes con ≥ 65 años de edad o que tienen ciertas comorbilidades crónicas. Los resultados clínicos que respaldan esa autorización derivan del ensayo clínico de fase 2 BLAZE-1 y fueron ampliamente comentados en el número anterior de PAM. Si se administra pronto en el curso de la infección por SARS-CoV-2, bamlanivimab reduce significativamente la proporción de pacientes que son hospitalizados, con una tolerabilidad similar a placebo. En cambio, no se han observado beneficios en el tratamiento con bamlanivimab en pacientes graves hospitalizados.

De forma similar, la FDA ha autorizado⁸ otros dos nuevos anticuerpos monoclonales específicos frente a la proteína S del SARS-CoV-2, casirivimab e imdevimab, para su uso en combinación –por perfusión intravenosa– en el tratamiento de la COVID-19 leve-moderada en pacientes adultos y pediátricos de ≥ 12 años y ≥ 40 kg, con alto riesgo de evolucionar a COVID-19 grave; también se incluyen pacientes con ≥ 65 años con otras patologías crónicas. Los datos conducentes a esta AUE derivan de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 799 adultos no hospitalizados con sintomatología leve-moderada de COVID-19, de los cuales 266 recibieron una única infusión intravenosa de 1,2 g de cada fármaco, 267 recibieron 4 g de cada fármaco y 266 recibieron placebo, dentro de los 3 días siguientes a la confirmación del diagnóstico. La disminución de la carga viral al día 7 en los pacientes tratados con el cóctel de anticuerpos fue mayor que en aquellos que recibieron placebo. Además, se verificó una reducción significativa –en un 57%– del número de hospitalizaciones y visitas a urgencias dentro de los 28 días posteriores al tratamiento (3% de pacientes tratados con los anticuerpos vs. 9% con placebo). No se observaron diferencias significativas, en cambio, entre las dos dosis de los anticuerpos. Los posibles efectos secundarios de casirivimab e imdevimab incluyen: anafilaxia y reacciones relacionadas con la infusión, fiebre, escalofríos, urticaria, prurito y enrojecimiento. Aunque se sigue evaluando la seguridad y eficacia de esta terapia, no parece que aporte ningún beneficio clínico en pacientes hospitalizados graves.

Paralelamente, la FDA ha autorizado⁹ el uso combinado de baricitinib (un fármaco antiinflamatorio inhibidor de las cinasas Janus que en la UE está autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide y la dermatitis atópica) con remdesivir para el tratamiento de pacientes desde los 2 años de edad con sospecha o confirmación de COVID-19 que requieren oxígeno suplementario, ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea. Los datos clínicos para esa AUE proceden del ensayo clínico ACCT-2, impulsado por el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID) estadounidense, un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo (N= 1.033), que evaluó si baricitinib (4 mg/día, durante un máximo de 14 días) modificaba el tiempo que tardaban los pacientes con COVID-19 moderada-grave tratados con remdesivir (y con los cuidados estándar de soporte) en recuperarse clínicamente, definida la recuperación como alta hospitalaria o permanecer hospitalizado pero no necesitar oxígeno suplementario ni atención médica continua. Tras un seguimiento durante 29 días, la mediana del tiempo hasta la recuperación para los pacientes que recibieron la combinación de fármacos (N= 515) se redujo en un 12,5%: fue de 7 días, frente a 8 días para los que recibieron placebo más remdesivir (N= 518); así, la probabilidad de que un paciente empeorara hasta ventilación mecánica o muerte en ese periodo era significativamente menor –reducción del 23%– en el grupo de baricitinib (OR= 0,74; IC_95% 0,56-0,99; p= 0,039). En la misma línea, la probabilidad de mejoría clínica al día 15 fue significativamente mayor con la combinación de baricitinib y remdesivir (OR= 1,26; IC_95% 1,01-1,57; p= 0,044). Los posibles eventos secundarios asociados a la combinación (tasa de incidencia del 41% vs. 48% con remdesivir solo) incluyen los ya conocidos para los fármacos aislados: riesgo de infecciones graves, eventos trombóticos, alteración de pruebas de laboratorio y reacciones alérgicas. Aún se sigue evaluando el perfil beneficio-riesgo de la combinación, y cabe subrayar que baricitinib no ha sido aún autorizado como un tratamiento independiente para la COVID-19.

Se descarta la utilidad de la hidroxicloroquina también en profilaxis tras la exposición al virus

Largo y tendido se ha tratado en números anteriores de PAM el papel de la hidroxicloroquina en la terapéutica de la COVID-19, desde cómo parecía que era el fármaco más prometedor en los inicios de la pandemia hasta cómo las evidencias de ensayos clínicos bien diseñados echaban por tierra las esperanzas de que tuviera una eficacia antiviral clínicamente relevante. Un escenario que quedaba por evaluar adecuadamente era el de su administración como profiláctico postexposición para prevenir el desarrollo de la COVID-19.

Para ello, un grupo de investigadores españoles desarrolló un estudio clínico de fase 3 y abierto que incluyó 2.314 sujetos asintomáticos que fueron “contactos de riesgo” (> 18 años, y antecedente de contacto a menos de 2 metros durante ≥ 15 min en los 7 días previos al reclutamiento) de 672 pacientes con confirmación microbiológica de COVID-19 –considerados “casos índices”– entre el 17 de marzo y el 28 de abril de 2020 en Cataluña. Estos fueron aleatorizados (1:1) a recibir hidroxicloroquina (800 mg el día 1, seguido de 400 mg/día durante 6 días más; N= 1.116) o el cuidado estándar sin tratamiento preventivo específico (grupo control; N= 1.198). Los resultados recientemente publicados ponen de manifiesto que la incidencia de casos sintomáticos de infección por SARS-CoV-2 confirmados por PCR en los 14 días de seguimiento –variable primaria de eficacia– fue similar en ambos grupos (5,7% en el grupo de hidroxicloroquina vs. 6,2% en el grupo control; RR= 0,86; IC_95% 0,52-1,42). Además, el uso de hidroxicloroquina no se asoció con una menor incidencia de la transmisión del SARS-CoV-2 (18,7% vs. 17,8% con los cuidados estándar). Es más, la frecuencia de eventos adversos fue mayor en el grupo de hidroxicloroquina (56,1%, incluyendo 5 eventos de palpitaciones posiblemente relacionadas con el tratamiento) en comparación con el grupo control (5,9%), si bien no se reportaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento.

Cabe destacar que el citado estudio incluía inicialmente otro brazo de tratamiento (no profilaxis) con darunavir con unos 200 pacientes con COVID-19, pero que fue detenido al descartarse la eficacia clínica del antirretroviral.

En resumen, estos resultados prueban que la hidroxicloroquina no protege de la infección por SARS-CoV-2 ni previene el desarrollo de síntomas por COVID-19 en personas sanas que se exponen al virus, y desaconsejan el uso de este fármaco como profiláctico. Así pues, por ahora, las estrategias encaminadas a prevenir la COVID-19 se siguen limitando a las intervenciones no farmacológicas ya famosas: mascarilla, lavado de manos, distancia social, etc. Parece que el interés terapéutico del antimalárico hidroxicloroquina se entierra definitivamente si se tienen en consideración sus resultados en otros supuestos clínicos, divulgados tras los ensayos RECOVERY y SOLIDARITY, y previamente comentados en PAM.

Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, Alemany A, Suñer C, Tebé C et al. A Cluster-Randomized Trial of Hydroxychloroquine for Prevention of Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2021801.

Evidencias en contra del beneficio con plasma hiperinmune

A pesar de lo que se informaba en PAM 436, y de tratarse de una de las terapias más empleadas en la práctica clínica en numerosos centros hospitalarios, lo cierto es que el uso del plasma hiperinmune o convaleciente (de pacientes que han superado la COVID-19 y tienen anticuerpos neutralizantes) se ha apoyado fundamentalmente en datos de estudios observacionales, habiendo escasa disponibilidad de evidencias de ensayos clínicos controlados con el poder estadístico adecuado. A este respecto, se han divulgado en las últimas semanas los resultados de dos ensayos prospectivos que reportan resultados negativos en relación a su empleo en el tratamiento de pacientes con enfermedad moderada y grave.

El primero de ellos (Agarwal et al., 2020) fue un ensayo abierto de fase 2, de brazos paralelos, aleatorizado y controlado, desarrollado en 39 hospitales de la India, que enroló un total de 464 pacientes adultos ingresados entre los meses de abril y junio con confirmación de COVID-19 moderada, definida por un ratio PaO₂/FiO₂ entre 200 y 300 mm Hg o una frecuencia respiratoria superior a 24/min con saturación de oxígeno ≤ 93%; de ellos, 235 fueron asignados a recibir dos dosis de 200 ml de plasma convaleciente (separadas 24 h) más los cuidados de mantenimiento estándar y los otros 229 pacientes recibieron solo la terapia de soporte estándar (brazo control). Los resultados ponen de manifiesto que la progresión a patología severa (PaO₂/FiO₂ < 100 mm Hg) o mortalidad por cualquier causa en los 28 días tras la inclusión –variable primaria– fue similar en ambos brazos: se verificó en 44 pacientes (19%) del brazo experimental y en 41 (18%) del brazo control (RR= 1,04; IC₉₅% 0,71-1,54). Por tanto, el uso del plasma hiperinmune no se asoció a una reducción del agravamiento de la COVID-19 o de la mortalidad, aunque cabe destacar que la presencia y niveles de anticuerpos neutralizantes en el plasma de los donantes no se evaluó antes del estudio, y puede representar una verdadera limitación a la hora de extrapolar conclusiones. Si bien esto representa una aproximación al uso real del plasma hiperinmune en países con una limitada capacidad de laboratorio clínico, no sería aplicable en condiciones normales a nuestro país u otros de nuestro entorno.

Por otra parte, más recientemente se han publicado los resultados (Simonovich et al., 2020) de un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado por placebo, que aleatorizó (2:1) a 333 pacientes hospitalizados con neumonía grave por COVID-19 a recibir una infusión de plasma convaleciente con un título de anticuerpos frente al SARS-CoV-2 de 1:3.200 (N= 228) o placebo (N= 105), ambos en combinación con los cuidados de soporte estándar. La mediana del tiempo desde la aparición de los síntomas hasta la inclusión en el estudio fue de 8 días, siendo la hipoxemia el criterio más frecuente de severidad para la inclusión. Al día 30 tras la intervención, no se observó ninguna diferencia significativa entre ambos grupos de pacientes en los resultados clínicos de acuerdo a la escala ordinal de 6 puntos (desde recuperación completa a muerte) usada como variable primaria (OR= 0,83; IC_95% 0,52-1,35; p= 0,46). La tasa de mortalidad global fue de 10,96% en el grupo de pacientes tratados con plasma y de 11,43% en el grupo placebo, no habiendo tampoco diferencias estadísticamente significativas (diferencia de riesgo de -0,46 puntos porcentuales; IC_95% -7,8 a 6,8). Los títulos de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 tendían a ser mayores en el grupo de plasma convaleciente al día 2 tras la intervención, y la incidencia de eventos adversos (incluyendo los graves) era similar entre ambos grupos.

En definitiva, parece que aún persisten dudas sobre el beneficio real de la terapia con plasma hiperinmune, y serán necesarios futuros estudios clínicos más amplios que aporten certezas al respecto.

Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P. PLACID Trial Collaborators. Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ. 2020; 371:m3939. DOI: 10.1136/bmj.m3939.
Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, Beruto MV, Vallone MG, Vázquez C et al. A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia. N Engl J Med. 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2031304.

4 Disponible en: https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-primary-efficacy-analysis-phase-3-cove-study.

6 Disponible en: https://sputnikvaccine.com/newsroom/pressreleases/second-interim-analysis-of-clinical-trial-data-showed-a-91-4-efficacy-for-the-sputnik-v-vaccine-on-d/.

8 Disponible en :https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/actualizacion-sobre-el-coronavirus-covid-19-la-fda-autoriza-el-uso-de-anticuerpos-monoclonales-para.

Diabetes mellitus: finerenona, un fármaco prometedor en pacientes con enfermedad renal

Los resultados de un amplio estudio de fase 3 indican que la administración de finerenona disminuye a largo plazo el riesgo combinado de fallo renal, de una reducción notable y sostenida de la filtración glomerular o de muerte por causa renal en un 18% frente a placebo. De igual modo, el riesgo de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal u hospitalización por fallo cardiaco se ve reducido en un 14%, sin un mayor riesgo global de eventos adversos (aunque sí de discontinuación por hipercalemia).

La finerenona es un fármaco no esteroideo –cuya estructura deriva de un núcleo de dihidropiridina– en fase experimental que actúa como anti-mineralcorticoide y, por ello, presenta actividad como diurético (de tipo “ahorrador de potasio”). Se caracteriza por presentar una menor afinidad relativa frente a otros receptores de hormonas esteroideas que otros fármacos anti-mineralcorticoides disponibles, como eplenerona o espironolactona; se ha postulado que esa característica diferencial podría traducirse en una menor incidencia de eventos adversos de carácter sexual, como ginecomastia, impotencia y reducción de la libido. En algunos estudios a corto plazo ha demostrado capacidad de reducir la albuminuria en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), si bien sus resultados a largo plazo a nivel renal y cardiovascular eran hasta ahora desconocidos.

Recientemente se han divulgado los resultados de un ensayo clínico controlado de fase 3 (FIDELIO-DKD), doble ciego, que aleatorizó (1:1) un total de 5.734 pacientes con ERC¹ y DM2 a recibir finerenona –a una dosis ajustable entre 10 y 20 mg/una vez al día según aclaramiento de creatinina– o placebo por vía oral, ambos en combinación con fármacos bloqueadores del sistema renina-angiotensina (ajustados antes de la aleatorización a la máxima dosis permitida sin toxicidad inaceptable). Con una mediana de seguimiento de los pacientes de 2,6 años, la variable primaria compuesta de eficacia –fallo renal, reducción sostenida del ≥ 40% de la tasa de filtración glomerular desde el inicio o muerte por causas renales–, evaluada por un análisis de tiempo hasta el evento, se verificó en el 17,8% de pacientes del grupo de finerenona (504/2.833) y en el 21,1% de pacientes del grupo placebo (600/2.841), lo que suponía una reducción del riesgo del 18% (HR= 0,82; IC_95% 0,73-0,93; p= 0,0001). Los datos de la variable secundaria clave –medida compuesta de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal u hospitalización por fallo cardiaco– también fueron significativamente favorables para finerenona: se cumplió en el 13,0% de pacientes (367/2.833) frente al 14,8% en el grupo placebo (420/2.841); esto se traducía en una reducción del riesgo del 14% (HR= 0,86; IC_95% 0,75-0,99; p= 0,03). En líneas generales, la tolerabilidad de finerenona fue muy similar a la de placebo, con tasas de eventos secundarios similares en ambos grupos, si bien la frecuencia de discontinuaciones del tratamiento relacionadas con hipercalemia fue mayor con firenenona (2,3% vs. 0,9% con placebo). Un posterior análisis por subgrupos de los resultados del ensayo FIDELIO-DKD ha demostrado que el fármaco reduce notablemente el riesgo cardiovascular con independencia de la presencia o ausencia de antecedentes de enfermedad cardiovascular.

Así pues, habida cuenta que las personas con enfermedad renal crónica y diabetes mellitus tienen 3 veces más probabilidades de morir por causas cardiovasculares respecto a las que solo presentan diabetes, parece que estos resultados demuestran un menor riesgo de progresión a largo plazo de la insuficiencia renal y un beneficio cardiovascular notable asociados al uso de finerenona en pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes mellitus, y pueden sustentar una futura autorización en la UE de finerenona en esta población (junto a los futuros resultados de los estudios en marcha FIGARO-DKD y FINEARTS-HF).

Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P et al. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-29. DOI: 10.1056/NEJMoa2025845.

Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC)

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en la información autorizada de las fichas técnicas y de los prospectos de los medicamentos europeos por motivos de seguridad. Una vez que se revisan y evalúan los datos de los informes periódicos de seguridad (IPS; en inglés PSUR), de forma colaboradora entre todas las 27 agencias nacionales, se presentan los cambios y se acuerdan en las reuniones mensuales del PRAC. A continuación, se muestran los últimos cambios de información de seguridad acordados recientemente en el PRAC.

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en las fichas técnicas y los prospectos de los siguientes medicamentos, siendo los más importantes los que se describen en la Tabla 1, según informa la AEMPS en su Boletín Mensual de septiembre de 2020.

Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos pueden consultarse en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos.

Continúa la tabla aquí

Referencias

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Nueva información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia. Boletín Mensual de la AEMPS sobre Medicamentos de uso Humano, septiembre 2020. Publicado el 12 de noviembre de 2020, páginas 15 a 19. Disponible en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/informa/boletines-AEMPS/boletinMensual/2020/boletin-mensual-MUH_septiembre-2020.pdf?x42633 (consultado 03 de diciembre de 2020).

Información importante

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) o de un ciudadano, de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente o familiar (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿Qué notificar? Se deben notificar las sospechas de RAM:

Con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS.

Principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento

Con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con “triángulo negro” en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea

Las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

Las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿Cómo notificar?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO electrónico: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿Dónde consultar las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos?

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es, seleccionando ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT PLUS.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.