Resumen

El shock es una situación clínica en la que se produce un fallo del sistema circulatorio que conlleva mala perfusión tisular y, por lo tanto, una inadecuada oxigenación y nutrición de las células de los diferentes tejidos del organismo. Supone una amenaza para la vida, que será dependiente directamente al tiempo de actuación, pues los efectos del shock son inicialmente reversibles, pero, si las causas se mantienen, puede progresar a una situación de fallo multiorgánico irreversible y fallecimiento del paciente. Clásicamente se han distinguido 4 tipos en función de su etiopatogenia. En un mismo paciente pueden estar presentes más de uno: hipovolémico, distributivo, cardiogénico y obstructivo. El manejo de una situación de shock, debe ir dirigido al mantenimiento de las constantes vitales del individuo, mediante la administración de drogas vasoactivas (dopamina, dobutamina, norepinefrina) y reposición de fluidos, en tanto se procede lo antes posible a un tratamiento, si fuere posible, etiológico del cuadro.

INTRODUCCIÓN

El shock es un síndrome clínico se caracteriza por la incapacidad del corazón y/o de la circulación periférica de mantener la perfusión adecuada de órganos vitales, bien por bajo flujo sanguíneo, o por una distribución irregular de éste. Independientemente de la causa, el disbalance entre el aporte y las necesidades tisulares de oxígeno y sustratos producen disfunción celular. Si esta situación persiste se acaba produciendo una lesión celular irreversible. Se trata por tanto de un proceso progresivo, con mayor o menor velocidad de implantación. Es un concepto que contrasta con el significado real del vocablo “choque” que tiene un sentido de acontecimiento imprevisto o súbito.

Se ha dividido en cuatro grandes grupos atendiendo a su fisiopatología: cardiogénico, hipovolémico, distributivo y obstructivo o de barrera. Esta clasificación, aunque incompleta, da una visión simplificada, sencilla y didáctica de los mecanismos que concurren en los diferentes tipos de shock.

• AFECTACIÓN DEL CONTINENTE O EL CONTENIDO:
• Shock hipovolémico: Se produce en esta situación una disminución real del volumen circulante (hipovolemia), bien de origen hemorrágico por pérdida súbita y repentina de grandes cantidades de sangre (generalmente pérdidas superiores a 2-2,5 l); o bien por pérdida de volumen plasmático, sin pérdida de sangre. Esto puede ocurrir en pacientes que han sufrido una peritonitis, una sepsis donde se produzca una alteración de la permeabilidad capilar o en grandes quemados. Una tercera situación seria aquella desencadenada por la pérdida de agua y electrolitos, como podría ocurrir ante la presencia de una diaforesis excesiva, vóitos incoercibles, diarreas o ante el uso de dosis altas y continuadas de diuréticos
• Shock distributivo: También denominado vasopléjico, en el que se produce una dilatación vascular excesiva y patológica que impide un adecuado aporte vascular. Es el mismo mecanismo que podría acontecer ante una septicemia, un shock anafiláctico o bien un shock neuorgénico.
• AFECTACIÓN DEL CORAZÓN COMO BOMBA:
• Shock cardiogénico: En este caso lo que se produce es un fracaso del corazón como bomba, en su labor de eyectar la sangre al resto del organismo. Se produce una pérdida de la función contráctil del miocardio. Se puede presentar en episodios de Infarto agudo de miocardio, en situaciones de insuficiencia cardíaca grave de cualquier etiología, tras cirugía cardiaca que implique una lesión miocárdica, o bien ante el mal funcionamiento cardiaco debido a factos mecánicos que desencadenen una situación de sobrecarga sistólica o diastólica grave, como puede ocurrir en lesiones valvulares (insuficiencia aórtica o mitral agudas), rotura del tabique interventricular, o bien ante trastornos severos del ritmo y de la frecuencia (arritmias, taquicardias o bradicardias graves.). Los mecanismos fisiopatológicos finales serían una disminución de la descarga sistólica, una disminución del llenado diastólico y/o alteraciones del ritmo o de la frecuencia cardiaca
• Shock obstructivo: Toda aquella situación que actúe impidiendo una normal eyección cardiaca. Como puede suceder en cuadros de embolismo pulmonar, taponamiento cardíaco, aneurisma disecante de aorta; o bien en situaciones de disfunción de prótesis cardíacas (trombogénicas), obstrucción de venosa importante de venas cavas, neumotórax, y en determinados casos de mixomas auriculares que se comportarían como muy trombogénicos. Fisiopatológicamente se produciría una obstrucción a la eyección del ven­trículo, acompañado la mayoría de las veces de una obstrucción al llenado ventricular

En la tabla se muestran los distintos parámetros hemodinámicos que se pueden alterar en los distintos tipos de shock (PVC: presión venosa central, GC: gasto cardiaco, RVP: resistencia venosa periférica, %Sat O2 venosa: porcentaje de saturación venosa de oxígeno).

SHOCK HIPOVOLéMICO

El mecanismo primario inicial es la pérdida de volumen eficaz circulante. Es un proceso cíclico que una vez desencadenado genera una secuencia de fenómenos cada uno de los cuales afecta desfavorablemente al siguiente. La disminución del flujo sanguíneo a órganos y tejidos vitales causa un ­suministro insuficiente tanto de O2 como de nutrientes, y también una distribución inadecuada de oxígeno, responsable de las graves alteraciones que genera este estado de insuficiencia microcirculatoria. En el análisis hemodinámico de este tipo de shock aparecen

• Presiones de llenado bajas (baja presión venosa central, presión capilar pulmonar y gasto cardiaco) y
• Resistencias en la microcirculación sistémicas altas.

Dentro de este este tipo de shock podemos hacer a su vez una subdivisión en dos grandes grupos:

Shock hipovolémico hemorrágico

Se presenta como consecuencia de hemorragias internas o externas: laceración de arterias y/o venas en heridas abiertas, de hemorragias secundarias a fracturas; o bien de origen gastrointestinal (úlceras, varices), de hemotórax o de sangrados intraabdominales por rotura de vísceras macizas, complicaciones del embarazo (ectópico), alteraciones de la coagulación.

La disminución de la volemia como consecuencia de una hemorragia aguda puede producir un shock por diminución de la precarga (volumen hemático que recibe el corazón durante la diástole), con lo cual no existe un volumen eficaz que el corazón como bomba pueda manejar y enviar al resto del organismo. La gravedad del cuadro dependerá en gran parte de la cantidad de sangre perdida y de la rapidez con que se produzca. Además hay un gran trasvase de líquido intersticial hacia el espacio intravascular, que es importante corregir para evitar complicaciones.

Shock hipovolémico no hemorrágico

Este cuadro puede producirse como consecuencia de importantes pérdidas de líquido de origen gastrointestinal (vómitos, diarrea), una diuresis excesiva (diuréticos, diurésis osmótica, diabetes insípida), fiebre elevada (hiperventilación y sudoración excesiva), falta de aporte hídrico y extravasación de líquido al espacio intersticial con formación de un “tercer espacio” (quemaduras, peritonitis, ascitis, edema traumático).

SHOCK DISTRIBUTIVO

El shock distributivo es un proceso hiperdinámico donde se produce una vasoplejia sistémica, una vasodilatación excesiva, lo que provoca una hipovolemia relativa, ya que el “continente “ (los vasos) están demasiado dilatados lo que produce que el “contenido” (flujo hemático) sea insuficiente para realizar una perfusión adecuada tisular pudiendo producir daños en el órgano diana.

Aunque la etiología más común es el shock séptico, dentro del que se deben considerar el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS); Se hace necesario considerar otras etiologías como anafilaxia, reacciones a drogas o toxinas (incluyendo picaduras de insectos), reacción de trasfusión e intoxicaciones por metales pesados, crisis addisonianas, insuficiencia hepática y shock neurogénico debido a una lesión cerebral o de la médula espinal.

Desde un punto de vista hemodinámico nos encontramos con un gasto cardiaco normal o aumentado, unas resistencias vasculares sistémicas disminuidas y una presión de llenado ventricular izquierdo normal o disminuido

SHOCK SéPTICO

Las manifestaciones clínicas del shock séptico son consecuencia de la respuesta inflamatoria del huésped ante la presencia de microorganismos (bacterias, hongos, protozoos y virus) y sus toxinas. Antes de estudiar este tipo de shock es principal conocer y saber diferenciar los siguientes conceptos:

• Infección: Es un término clínico para definir el fenómeno microbiano que se caracteriza por la respuesta inflamatoria a la presencia de microorganismos o a la invasión de tejidos estériles del huésped por dichos organismos.
• Bacteriemia: Se produce por la presencia de bacterias en la sangre. La bacteriemia puede ser transitoria, si dura minutos, intermitente o continua si permanece horas.
• Sepsis: El concepto comprende desde el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) a la infección grave documentada, clínica y/o microbiológicamente.
• SIRS: Es una respuesta generalizada del organismo ante determinados estímulos, cuya presencia puede obedecer a causas infecciosas o no infecciosas. Implica la presencia de dos o más de los siguientes: Fiebre > 38 °C o hipotermia < 36 °C. Taquicardia (FC > 90 lpm). Taquipnea >30 rpm, o PaCO2 20 ml/kg en 24 horas. Hiperglicemia en ayunas (glucosa plasmática > 110 mg/dl) en ausencia de diabetes. Niveles plasmáticos altos de procalcitonina o de proteína C reactiva.
• Sepsis grave: Sepsis con disfunción de uno o más órganos (función hemodinámica, renal, respiratoria, hematológica o neurológica) asociada a la sepsis, hipotensión arterial (transitoria o persistente) o hipoperfusión tisular: Hipoxemia con PaFi/FiO2 > 2 mg/dl o incremento > 0,5 mg/dl. Coagulopatía (INR > 1,5 o TTPA 2,0 mg/dl).
• Shock séptico: Hipotensión arterial debida a la sepsis, que persiste y no responde a la expansión del volumen intravascular con líquidos, acompañada de alteraciones de la perfusión (acidosis metabólica o hiperlactacidemia), o requiere de fármacos vasoactivos para mantener la presión arterial.
• Hipotensión debida a la sepsis: Presión arterial sistólica < 90 mmHg, o disminución de la presión arterial sistólica en 40 mmHg o más con respecto a los valores basales, en ausencia de otras causas de hipotensión.

La respuesta sistémica a la infección comienza con la activación del sistema de defensa del huésped, especialmente leucocitos, monocitos y células endoteliales, que juegan un papel central en la amplificación de la cascada inflamatoria. Esta se inicia con la liberación de mediadores solubles, fundamentalmente citoquinas como la interleukina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral (TNF-alfa), que activan a su vez el sistema del complemento, la vía intrínseca y extrínseca de la coagulación y la fibrinolísis. Todos ellos en mayor o menor medida participan en la patogenia de la sepsis. El fallo circulatorio del shock séptico tiene un perfil hiperdinámico que se evidencia tras la corrección de la hipovolemia que existe habitualmente y se caracteriza por un GC elevado con disminución de las RVS. Su origen es una vasodilatación marcada a nivel de la macro y la microcirculación. La vasodilatación del lecho arterial tiene un papel central en el fallo circulatorio del shock séptico y es responsable del descenso de las RVS y de la PAM. Otros factores que contribuyen a la hipotensión son la disminución del retorno venoso por venodilatación e hipovolemia. Esta última se presenta de forma secundaria al aumento de la permeabilidad de la barrera endotelial. Esta vasodilatación que no responde a fármacos vasoconstrictores es por sí misma, la causa del fallecimiento de un subgrupo de pacientes con shock séptico.

Existe evidencia de que la producción de NO (óxido nítrico) está muy incrementada en el shock séptico, habiéndose encontrado que la concentración sanguínea de nitritos y nitratos (metabolitos del NO) se encuentra muy elevada. Además, se ha demostrado que existe una relación inversa entre los niveles sanguíneos de estos metabolitos y las resistencias vasculares sistémicas. Estos hallazgos han llevado a la conclusión de que el NO es el principal responsable de la vasodilatación que se produce en el shock séptico. También se ha comprobado que el aumento de la concentración de NO en el músculo liso vascular es la causa de la hiporreactividad (vasoplejia) a las catecolaminas tanto endógenas como exógenas. Por otra parte, en el shock séptico existe una depresión de la función contráctil del miocardio. La determinación de la fracción de eyección ha puesto de manifiesto que la función ventricular está deprimida en todos los casos. Además la ventriculografía isotópica ha demostrado que el VTDVI (volumen total diastólico del ventrículo izquierdo) está aumentado en los pacientes que sobreviven, mientras que es normal en los que fallecen. Se piensa que la dilatación ventricular sería un mecanismo compensador para mantener un volumen de eyección adecuado. Sin embargo, a pesar de que la función ventricular está alterada desde las fases iniciales de la enfermedad, la mayoría de los pacientes con shock séptico mantienen un índice cardiaco normal o elevado, hasta fases avanzadas. La depresión de la función miocárdica se ve compensada por la reducción tan marcada de la postcarga y por la taquicardia habitualmente presente.

La insuficiencia circulatoria que se produce en el shock séptico es consecuencia también del fallo de la microcirculación. En éste concurren al menos tres mecanismos: vasodilatación, microembolización y lesión endotelial. La pérdida del tono vascular impide la autorregulación del flujo sanguíneo a nivel tisular y la adecuada distribución del mismo en los diferentes órganos y tejidos. Además la lesión de las células endoteliales produce un aumento de la permeabilidad capilar y la salida de proteínas al ­espacio intersticial, por lo que se altera el gradiente oncótico-tisular favoreciendo la formación de edema. Este último aumenta la distancia entre los hematíes y las células y limita la difusión del O2. La lesión de la célula endotelial da lugar a la formación de depósitos de fibrina y microtrombos y favorece el desarrollo de agregados de leucocitos intracapilares. Estas alteraciones de la microcirculación dan lugar a la aparición dentro de un mismo tejido de zonas hiperperfundidas con otras hipoperfundidas en las que se produce hipoxia celular y acidosis láctica.

SHOCK ANAFILáCTICO

Este tipo de shock es consecuencia de una reacción alérgica exagerada ante un antígeno. Son numerosas las sustancias capaces de producirlo. Habitualmente la reacción anafiláctica se produce como consecuencia de la exposición a un antígeno que induce la producción de IgE que se fija sobre la superficie de los basófilos circulantes y sobre los mastocitos tisulares del tracto gastrointestinal y respiratorio y piel que quedan sensibilizados. Cuando la exposición al mismo antígeno se repite, éste se une a las IgE y las activa, iniciándose una serie de eventos bioquímicos que conducen a la liberación de mediadores como histamina, prostaglandinas, factor activador plaquetario, fragmentos de complemento, SRS-A, componentes de la cascada de la coagulación, productos de la vía de la lipooxigenasa y metabolitos del ácido araquidónico. Estos mediadores liberados alteran la permeabilidad capilar a nivel sistémico y pulmonar con formación de edema intersticial y pulmonar. Además hay una vasodilatación generalizada con descenso de la presión arterial y una vasoconstricción coronaria que provoca isquemia miocárdica. También se produce contracción de la musculatura lisa de los bronquios y de la pared intestinal, que causa broncoespasmo, diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal. La activación de la cascada de la coagulación puede desencadenar una CID. Así pues en la patogénesis de la hipotensión se implican la disminución de la precarga por hipovolémia y vasodilatación, la disminución de la postcarga por descenso de las RVS y la disfunción cardíaca por isquemia.

SHOCK NEUROGéNICO

Este shock es el resultado de una lesión o de una disfunción del sistema nervioso simpático. Se puede producir por bloqueo farmacológico del sistema nervioso simpático o por lesión de la médula espinal a nivel o por encima de T6. Las neuronas del sistema nervioso simpático localizadas en la porción toracolumbar de la médula espinal reciben estímulos cerebrales para mantener los reflejos cardioacelerador y vasoconstrictor. Los estímulos enviados desde el tronco del encéfalo atraviesan la médula cervical y torácica alta antes de abandonar el sistema nervioso central, por lo que un bloqueo farmacológico o una daño medular que interrumpa estos reflejos producirá una pérdida del tono vascular con gran vasodilatación y descenso de la precarga por disminución del retorno venoso, así como bradicardia (que acentúa la hipotensión). El patrón hemodinámico se caracteriza por un GC bajo con descenso de la precarga (PVC: presión venosa central, POAP: presión de oclusión d la arteria pulmonar) y disminución de las RVS.

SHOCK CARDIOGéNICO

El shock cardiogénico es la forma más grave de fallo cardíaco y habitualmente la causa primaria es un fallo de la función miocárdica. Frecuentemente se produce como consecuencia de una cardiopatía isquémica, en la fase aguda de un infarto de miocárdio (IAM), aunque también se ve en la fase final de otras cardiopatías y en diversos procesos patológicos.

El shock ocurre en aproximadamente un 6-8% de los pacientes que acuden al hospital con un infarto agudo de miocárdio (IAM) y la mortalidad derivada de esta complicación supera el 80%. Otros posibles mecanismos de shock en el IAM son el taponamiento cardiaco como consecuencia de la rotura de la pared libre del VI, la perforación septal que da lugar a una comunicación interventricular (CIV), la ruptura aguda de músculo papilar de la válvula mitral y el fallo ventricular derecho.

Existen otras patologías que pueden provocar un shock cardiogénico o contribuir al desarrollo del mismo, como son: disfunción sistólica no isquémica del VI, valvulopatías severas, fallo ventricular derecho, disfunción diastólica del VI, pérdida de la sincronía au­riculo-ventricular, taquiarrítmias, bradiarrítmias, fármacos (beta-bloqueantes, calcioantagonistas, quinidina, procainamida…), alteraciones electrolíticas (hipocalcemia, hiperkaliemia, hipomagnesemia), acidemia e hipoxemia severa. Hemodinámicamente el shock cardiogénico cursa con un GC bajo, una presión venosa central (PVC) alta, una presión de oclusión de arteria pulmonar (POAP) alta, incremento de la resistencia vascular sistémica y disminución del trabajo sistólico ventricular izquierdo.

SHOCK OBSTRUCTIVO O DE BARRERA

La principal característica de este shock es la obstaculización del llenado diastólico cardiaco en forma adecuada, debido a la compresión del corazón y de las estructuras circundantes, perdiendo la distensibilidad, produciendo un llenado de la bomba inadecuado. Se puede producir por: Taponamiento producido por sangre o líquido en el interior del saco pericárdico (que es poco distensible), cualquier causa de aumento de presión intratorácica (neumotórax a tensión, protrusión de vísceras abdominales a través de una hernia diafragmática, una presión positiva excesiva en la ventilación mecánica, embolia pulmonar), que obstruya el flujo de salida del ventrículo derecho y altere el llenado ventricular izquierdo. También la existencia de hipertensión arterial pulmonar primaria, tumores intrínsecos o extrínsecos, estenosis mitral o ártica severa, aneurisma disecante de la aorta.

Patrón hemodinámico: Disminución del gasto cardiaco, aumento de la resistencia vascular sistémica y presión de llenado ventricular izquierdo variable.

Cuando se sospecha taponamiento cardiaco, un signo importante es una disminución > 10 mmHg de la PAS durante la inspiración (pulso paradójico).

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de shock es fundamentalmente clínico, basado en la observación de los síntomas y signos que presenta el paciente, así como en la monitorización de éste y la medición de parámetros analíticos directamente relacionados con el proceso. Es importante el reconocimiento precoz del shock, ya que su reversibilidad y, por tanto, su morbimortalidad, dependen del estadio evolutivo en que se encuentre en el momento del diagnóstico. Para establecer el diagnóstico de shock deben estar presentes, al menos, cuatro de los siguientes criterios diagnósticos empíricamente aceptados:

• Apariencia de enfermedad o estado mental alterado
• Frecuencia cardíaca superior a 100 latidos por minuto.
• Frecuencia respiratoria superior a 22 respiraciones por minuto, o PaCO2 inferior a 32 mmHg.
• Déficit de bases en sangre arterial inferior a 5 mEq/l o incremento de lactato superior a 4 mmol/l.
• Diuresis inferior a 0,5 ml/kg/h.
• Hipotensión arterial de más de 20 minutos de duración.

Distinguimos dos tipos de shock en función de que los mecanismos compensadores actúen correctamente o se agoten:

• Shock moderado: Piel: fría, pálida y con retraso en el relleno capilar, intranquilidad, ansiedad, nerviosismo. taquicardia con presión arterial normal o levemente disminuida, taquipnea, oliguria.
• Shock grave: Piel: fría, pálida, cianótica y con livideces en las extremidades, somnolencia, confusión, coma, hipotensión, taquicardia, arritmias, oligoanuria, taquipnea/bradipnea, acidosis metabólica, hipoglucemia.

Es esencial la orientación inicial, de ahí la importancia de que las pruebas complementarias realizadas se dirijan a orientar en el grado de afectación del paciente y en descubrir el origen del shock. Entre dichos estudios, no deberían faltar:

• Hemograma (con recuento y fórmula leucocitaria), importante tanto para conocer la situación inmunitaria del paciente como para orientar en los agentes patógenos responsables del shock séptico (leucocitosis con desviación izquierda en procesos bacterianos, neutropenia en pacientes VIH y en infecciones por Brucella, eosinofilia en parasitosis y shock anafiláctico).
• Hemoglobina con hematocrito, tan importante en los episodios de shock hipovolémico por cuadro hemorrágico así como en los episodios de hemorragia digestiva.
• Estudio de coagulación (plaquetas, fibrinógeno y D-dímero): la plaquetopenia, la disminución del fibrinógeno y la aparición de D-dímero son sugestivos del desarrollo de una coagulación intravascular diseminada (CID), lo que habitualmente refleja una lesión endotelial difusa o trombosis microvascular.
• Bioquímica básica con glucosa, iones, calcio, urea, creatinina, aspartato aminotransferasa (AST, antes llamada TGO), alanina aminotransferas, bilirrubina y lactato.
• Marcadores cardíacos, como troponina I, isoenzima MB de la creatininfosfoquinasa (CPK-MB), mioglobina y marcadores de fallo cardíaco, como los péptidos natriuréticos tipo B (proBNP). Es importante determinar el lactato sérico, ya que, además de su valor diagnóstico, se han correlacionado valores altos (> 2 mmol/l) con aumento en la mortalidad en pacientes con shock séptico.
• Gasometría arterial o venosa: donde se objetivan cambios como la aparición de hipoxemia, acidosis metabólica, consumo de bicarbonato y un exceso de bases negativo.
• Examen de orina: importante en los cuadros sépticos sin foco aparente (cabe tener siempre en cuenta la prostatitis en el varón y la pielonefritis en las mujeres), además de ser el foco de sepsis más frecuente en los pacientes mayores de 65 años.
• Sería importante realizar de forma reglada la proteína C reactiva (PCR) y la procalcitonina (PCT): niveles altos orientan hacia la existencia de una infección sistémica grave y/o bacteriana en lugar de viral o inflamatoria, por lo que son de utilidad para el tratamiento, indicación de antimicrobianos y para valorar la evolución de dichos cuadros. Valores de PCR > 20 mg/l y PCT > 2 ng/ml orientan a infección de origen bacteriano y sepsis grave. En cambio, cifras de PCR < 8 mg/l y PCT < 0,5 ng/ml disminuyen la probabilidad de bacteriemia, con sepsis por debajo del 1-2%.
• Electrocardiograma: habitualmente se observa una taquicardia sinusal, pero puede encontrarse cualquier tipo de alteración del ritmo, así como alteraciones en el segmento ST y onda T debido a las posibles alteraciones iónicas y metabólicas que se dan en todos los pacientes con shock.
• Dado que el shock séptico es el tipo más frecuente que se asiste y trata, es importante intentar realizar un diagnóstico microbiológico mediante hemocultivos.

ESTADIOS

• Shock establecido: Se refiere al paciente que presenta todos los signos de shock, y requiere modificaciones del esquema terapéutico y quizá soporte avanzado de vida.
• Shock compensado: Hace referencia al paciente que recibiendo algún tipo de soporte, mantiene una estabilidad hemodinámica.
• Shock refractario: Paciente que recibiendo el soporte básico y avanzado de vida persiste en estado de shock.

COMPLICACIONES

El shock en fases avanzadas o en condiciones de rápida evolución ocasiona el síndrome de disfunción multiorgánica y afecta a diversos órganos y sistemas:

• Cerebro: encefalopatía metabólica.
• Corazón: síndrome coronario aguda y arritmias.
• Riñón: insuficiencia renal aguda.
• Respiratorio: insuficiencia pulmonar aguda.
• Hematológico: trastornos de coagulación.
• Metabólico: desórdenes electrolíticos y ácido base.
• Nutricional: desnutrición hipercatabólica.
• Gastrointestinal: hemorragia digestiva, hepatopatía aguda.

MEDIDAS DE MANEJO GENERAL

• Oxigenoterapia a alta concentración mediante una máscara con reservorio 15 lts/min y de persistir la hipoxemia cuantificada mediante el análisis de gases arteriales, pulso-oximetría o un trabajo ventilatorio ineficiente se procederá a intubación endotraqueal y uso de ventilación mecánica precoz.
• Fluidoterapia: La resucitación con fluidos se realizara mediante la administración de suero salino inicialmente un volumen de 2.000 a 3.000 cm utilizando dos vías venosas periféricas de 14 G o 16 G, evaluando la respuesta con la monitorización de la presión arterial, frecuencia cardiaca, diuresis horaria, y la presencia de signos de sobrecarga de volumen.
• Fármacos inotrópicos: De continuar la inestabilidad hemodinámica a pesar de una adecuada resucitación con volumen expresada por una adecuada presión venosa central (PVC) o una presión de oclusión de la arteria pulmonar (POAP), debe iniciarse la administración de fármacos vasoactivos:
• Dopamina: Dosis inicial endovenosa de 5 ug/kg/min mediante una bomba de infusión. La administración es continua y se modificará de acuerdo a la respuesta hemodinámica. Dosis máxima de 20 ug/kg/min. Debe ser aplicada por vía venosa central de preferencia
• Norepinefrina: Dosis inicial endovenosa 0,1 ug/kg/min, dosis titulable hasta 15 ug/kg/min. Administrar por bomba de infusión y vía venosa central
• Dobutamina: Dosis inicial endovenosa 2,5 ug/kg/min mediante una bomba de infusión. La administración es continua y se modificará de acuerdo a la respuesta hemodinámica. Dosis máxima 10 ug/kg/min.

MEDIDAS DE MANEJO ESPECÍFICO

Shock Hipovolémico

Se establecen tres categorías o grados de hipovolemia:

Hipovolemia leve (grado I). Corresponde a una pérdida menor de 20% del volumen circulatorio; los fenómenos compensatorios mantienen la PA, pero hay hipotensión postural. La hipoperfusión afecta sólo a ciertos tejidos que la toleran bien, como piel, grasa, músculo esquelético y huesos.

Hipovolemia moderada (grado II). Corresponde a una pérdida de 20-40% del volumen circulatorio. Se afectan órganos que toleran mal la hipoperfusión: hígado, páncreas, bazo, riñones. Aparece la sed como manifestación clínica; puede haber hipotensión en la posición de decúbito dorsal; la hipotensión postural es manifiesta, y hay oliguria y taquicardia leve o moderada.

Hipovolemia severa (grado III). El déficit del volumen circulatorio es > 40%, las manifestaciones de shock son claras y hay hipoperfusión del corazón y del cerebro. Se observan hipotensión, marcada taquicardia, alteraciones mentales, respiración profunda y rápida, oliguria franca y acidosis metabólica.

El tratamiento consiste en la restauración inmediata del volumen circulatorio y del déficit de líquido extracelular, con protección de las vías aéreas mediante:

• Infusión vigorosa de cristaloides en forma de soluciones salinas a través de dos catéteres venosos periféricos de 14 G o 16 G. Tanto el lactato de Ringer (solución de Hartmann) como la solución salina normal son adecuados. Este es el proceso de reanimación, que en general se logra con los primeros dos litros de cristaloides en 30 minutos, si el shock hipovolémico es de origen hemorrágico la localización y control del foco de pérdida son pasos fundamentales para el manejo del shock.
• Transfusiones de sangre total, lo más fresca posible, que provee plasma y componentes hemostáticos.
• Las soluciones salinas hipertónicas han demostrado su utilidad en ciertas condiciones, especialmente cuando es necesario limitar la cantidad total de agua que debe ser infundida.

Shock Cardiogénico

• Fármacos cronotrópicos para corregir bradicardia (atropina, isoproterenol).
• Inotrópicos para optimizar la contractilidad del miocardio (principalmente dopamina y dobutamina).
• Vasodilatadores cuando la resistencia vascular sistémica está elevada.
• Diuréticos para rebajar el volumen circulatorio en presencia de falla congestiva.
• La bomba de balón intra-aórtico es útil en casos debidamente seleccionados.

Shock Distributivo

• Inicio precoz del tratamiento médico (antibioticoterapia) o quirúrgico de la causa del shock distributivo.
• Administración de líquidos intravenosos para mantener el volumen circulatorio. Se prefieren las soluciones cristaloides; usualmente se comienza con 1-2 litros en un período de 30-60 minutos en el adulto; en los niños 10-20 ml/kg. La administración subsiguiente de líquidos depende del estado hemodinámico, a juzgar por la diuresis horaria, la presión arterial y la frecuencia cardiaca;
• Agentes inotrópicos, usualmente dopamina, dobutamina, norepinefrina, si el paciente no responde en cuanto a los valores de la presión venosa central o del gasto cardiaco.

Shock séptico

• Uso racional y adecuado de antibióticos de acuerdo al foco infeccioso inicial, y modificación según resultados de los cultivos.
• Cirugía de manera precoz tras de conseguir la estabilización hemodinámica, especialmente si el foco infeccioso está localizado.

Shock Obstructivo

Aunque la administración de líquidos puede mejorar algo el problema, éste es un fenómeno de carácter mecánico y el tratamiento definitivo es la corrección de la alteración primaria que lo ha causado, drenaje o evacuación pericárdica o permeabilización del vaso obstruido.

bibliografía

Durante 2017 se registraron en España 895 nuevas presentaciones comerciales o formatos de medicamentos, tal como se recoge en la Tabla 1. El dato se alinea con la tendencia mostrada en los periodos analizados (Figuras 1a y 1b).

Al 31 de diciembre de 2017, se encontraban en situación de comercialización 16.855 formatos de medicamentos. Por otro lado, durante los últimos diez años se han incorporado al mercado 8.803 presentaciones, lo que supone el 52% del total disponible actualmente; por otro lado desaparecieron 9.219, lo que supone un descenso neto de 416 formatos. Estas tendencias a la renovación vienen determinadas por el incremento del número de bajas y la paulatina estabilización – pero con tendencia a la baja – del de altas (Figuras 1b y 1c) en los últimos cinco años (2013-7), en los que han habido 470 más bajas que altas.

En lo relativo a la composición cuantitativa de los nuevos medicamentos, el 78% de estos en 2017 fueron monocomponente, un 19% contenían dos principios activos y el restante 3% eran medicamentos multicomponente (Tabla 2). En este sentido, parece claramente que se mantiene la tendencia hacia los medicamentos monocomponentes, que supone el 83% de los nuevos medicamentos comercializados en los últimos diez años.

Por lo que se refiere a los nuevos principios activos comercializados en 2017 en nuestro país, han sido un total de 29 (Tabla 3), en línea con la media de la década 2008-2017 (30). Por otro lado, se han comercializado un total de 570 formatos de medicamentos en 2016, que da un promedio de 19,7 formatos por cada nuevo principio activo1, muy por debajo de los 32,9 de la década.

Globalmente (1977-2017), las tendencias de la incorporación de nuevos principios activos (Figura 3a) y de la relación nuevos formatos/nuevos principios activos (Figura 3b) son moderadamente fluctuantes2. Sin embargo, en los últimos diez años se aprecia un estabilización en la incorporación de nuevos principios activos (Figura 3c).

Desde el año 2000 se ha comercializado en España 75 nuevos principios activos como medicamentos huérfanos3, lo que supone un 17% de los nuevos principios activos incorporados en ese periodo.

La tendencia es ligeramente ascendente, gracias a los 22 nuevos incorporados en los cuatro últimos años (2014-7). En cualquier caso, parece mantenerse una clara proporcionalidad entre el número total de nuevos principios activos y el de los incluidos específicamente en medicamentos huérfanos en cada año, lo que queda claramente reflejado en el evidente paralelismo entre ambas curvas(Figura 3c). Es significativa también la incorporación de 3 medicamentos biosimilares.

Considerando la clasificación terapéutica de los nuevos principios activos, se han incorporado nuevos principios activos a 10 de los 14 grupos terapéuticos existentes.

El grupo con mayor número de nuevos principios activos durante el año ha sido – con gran diferencia sobre el resto – el L (Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores), nada menos que con 11. Desde el año 1977, en que apareció por vez primera

Panorama Actual del Medicamento, se han incorporado un total de 1.142 nuevos principios activos al mercado farmacéutico español. En cuanto a las tendencias observadas por grupos terapéuticos, el número de nuevos principios activos comercializados en España indica progresión significativa en la última década con relación al promedio global en particular del grupo L: Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores (de 4,0 a 7,8/año); son también significativas las progresiones de los grupos V: Varios (1,0 a 2,0) y A: Tracto alimentario y metabolismo (de 2,0 a 2,4); por el contrario, experimentan una tendencia regresiva los grupos C: Aparato cardiovascular (de 3,0 a 2,0), N: Sistema nervioso (4,0 a 2,6), J: Terapia antiinfecciosa sistémica (4,0 a 3,3), M: Aparato locomotor (1,0 a 0,5) y D: Dermatológicos (1,0 a 0,6).

TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO

Deficiencia de lipasa ácida lisosomal

La sebelipasa alfa es una forma recombinante de la lipasa ácida lisosomal humana (hLAL), que ha sido autorizada como medicamento huérfano para tratamiento de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes de todas las edades con deficiencia de lipasa ácida lisosomal (DLAL), un trastorno de almacenamiento lisosomal causado por mutaciones genéticas que impiden la producción de una enzimas que juega un papel esencial en el metabolismo y la degradación de los ésteres de colesterol y de triglicéridos, y su marcada reducción o ausencia conduce a la acumulación de estos sustratos lipídicos en los lisosomas de las células de diversos tejidos en todo el cuerpo, afectando particularmente al hígado, dando lugar a fibrosis e insuficiencia funcional, y al intestino, lo que provoca malabsorción y efectos adversos sobre el crecimiento, y otros problemas relacionados. Hasta la autorización de la sebelipasa alfa por la EMA y la FDA, el tratamiento de la DLAL consistía fundamentalmente en el control sintomático y el pronóstico para la forma infantil de era pésimo, con muerte por lo general antes de cumplir 1 año de edad. Por ello, la incorporación de sebelipasa alfa al arsenal terapéutico es relevante porque incrementa la supervivencia más allá de la edad de 1 año en la forma infantil de DLAL, y también mostró una mejoría de los síntomas hepáticos y gastrointestinales, así como el crecimiento en la forma de inicio tardío (infantil/adultos). Sin embargo, es necesario un seguimiento a más largo plazo para establecer hasta qué punto los niños con LALD de inicio infantil se benefician del tratamiento y si las complicaciones como la cirrosis hepática y los eventos cardiovasculares pueden prevenirse con el tiempo en pacientes con enfermedad infantil/de adultos.

Enfermedad de Gaucher

El eliglustat es un inhibidor selectivo de la glucosilceramida sintasa (UDP-ceramida sintasa), que cataliza la biosíntesis de glucoesfingolípidos a partir de UDP-glucosa y ceramida, lo que permite reducir la acumulación de glucosilceramida dentro de los lisosomas, ante un déficit o disfunción bioquímica de la b-glucosidasa ácida (b-glucocerebrosidasa) natural, tal como ocurre en la enfermedad de Gaucher. El medicamento (huérfano) ha sido autorizado para el tratamiento a largo plazo de pacientes adultos con enfermedad de Gaucher de tipo 1. Los datos procedentes de los estudios clínicos de referencia sugieren un efecto clínicamente relevante, con reducción significativa de la esplenomegalia y la hepatomegalia, y mejoras en los parámetros hematológicos. La sustitución de la terapia enzimática de restauración por eliglustat no parece afectar negativamente a los pacientes y, en cambio, mejora su calidad de vida al sustituir la administración IV cada dos semanas por una cómoda posología oral. Desde el punto de vista de la seguridad, el eliglustat presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, asociándose a eventos adversos generalmente leves y transitorios (cefalea, artralgia, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, diarrea y vértigo), sustancialmente mejores que con su competidor, el miglustat. Todo ello sugiere un posible papel para el eliglustat como tratamiento de primera línea para pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1 que no hayan mejorado sustancialmente con la terapia de restauración enzimática.

Sangre y órganos hematopoyéticos

Hipertensión pulmonar

Selexipag es un agonista selectivo del receptor IP de la prostaciclina, de larga duración. Es rápidamente metabolizado, dando lugar a su principal a un metabolito que mucho más potente que el propio selexipag y alcanza concentraciones plasmáticas entre tres y cuatro veces mayores que las de éste, motivo por el cual se considera al metabolito activo como principal responsable de la actividad biológica del selexipag. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos en clase funcional (CF) II-III de la OMS, en terapia de combinación en pacientes controlados, de forma insuficiente, con un antagonista del receptor de la endotelina (ARE) y/o un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), o en monoterapia en pacientes que no son candidatos a estas terapias. El selexipag redujo significativamente en un 40% el riesgo de muerte primaria o de complicación relacionada con la hipertensión arterial pulmonar en relación al placebo, aunque el tratamiento se debió en gran medida a reducciones en la progresión de la enfermedad y en la necesidad de hospitalización por este motivo; sin embargo, el selexipag no redujo significativamente la mortalidad por todas las causas. Selexipag es generalmente bien tolerado, con un perfil de eventos adversos consistente con otras terapias relacionadas con la vía de prostaciclina. Puede considerarse que el selexipag permite ampliar las opciones de tratamiento disponibles en pacientes con HAP en la vía de los agentes activos sobre receptores prostanoides, aunque con una mayor selectividad hacia los receptores IP de la prostaciclina y una mayor facilidad de administración.

Hemofilia A

Lonoctocog alfa es una proteína humana recombinante que sustituye al factor VIII de coagulación ausente en los pacientes con hemofilia A. Ha sido autorizado para el tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A. La eficacia y la seguridad clínicas de lonoctocog alfa han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante dos ensayos clínicos de fase 3 (confirmatorios de eficacia y seguridad), multicéntricos, multinaciones y abiertos, en adultos y en niños. En el tratamiento de las hemorragias, la respuesta se evaluó como “excelente” o “buena” para más del 90% de las inyecciones lonoctocog alfa en ambos estudios de fase 3. Más del 80% de las hemorragias ocurridas se trataron con una inyección con una dosis media de 30 UI/kg en los adultos y de 35 UI/kg en los pacientes pediátricos. La tasas medias anualizadas de hemorragias durante el tratamiento profiláctico fueron son 1,14 en adultos y de 3,69 en niños (2,12 en menores de 6 años y 5,11 con 6-11 años). El perfil de seguridad es similar al de otras preparaciones de factor VIII recombinantes. A diferencia del factor VIII nativo y otras preparaciones de factor VIII recombinantes comercialmente disponibles, lonoctocog alfa forma un fuerte enlace covalente para conectar las cadenas ligera y pesada, creando así un cadena única estable. Esto supone una mejor estabilidad intrínseca, una mayor integridad después de la reconstitución y una mayor afinidad de unión al factor von Willebrand (Pabinger-Fasching, 2016). No obstante, ya estaba disponible previamente otras formas recombinantes de factor VIII, como el efmoroctocog alfa, que permiten ofrecer una protección prolongada frente a los episodios de sangrado mediante inyecciones profilácticas cada 3 a 5 días.

Hemofilia B

El albutrepenonocog alfa es una proteína de fusión de origen recombinante formada por una única molécula codificada por una secuencia de ADN producto de la fusión de los genes humanos codificantes del factor IX de coagulación y de la albúmina. La escisión en el interior del cuerpo permite la liberación paulatina de factor IX. Ha sido autorizada para el tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia B (déficit de Factor IX). Los datos acumulados de los tres estudios clínicos disponibles han establecido adecuadamente su eficacia y su seguridad, tanto en uso profiláctico como a demanda, incluyendo pacientes pediátricos y sometidos a intervenciones quirúrgicas. El albutrepenonacog alfa presenta un perfil toxicológico benigno, equiparable al de otros factores de coagulación utilizados en clínica. Por el momento, no se ha observado el desarrollo de anticuerpos inhibidores durante la administración de albutrepenonacog. Aparentemente, no hay diferencias en términos clínicos con otras formas extractivas o recombinantes de factor IX, salvo en los que se refiere a la semivida de eliminación, que es de 95 h en adultos y de 86-89 en niños (< 12 años) para el albutrepenonacog alfa, claramente superior a las 17-27 h de las formas extractivas, 24 h del nonacog alfa (16 h en < 12 años) y 25 h del nonacog gamma (tanto en adultos como en niños). Esto se traduce en que en los tratamientos convencionales de profilaxis el albutrepenonacog alfa requiere una infusión IV cada 7-10 días (eventualmente, 14) frente a los 3-4 días del resto de formas extractivas o recombinantes de factor IX disponibles actualmente. Ello supone una cierta mejora en tanto que reduce la frecuencia de administración al menos a la mitad de lo requerido actualmente.

DERMATOLOGÍA

gRASA SUBMENTONIANA (PAPADA)

El ácido desoxicólico es una sustancia con propiedades detergentes, capaz de disgregar las grasas y, administrado localmente sobre tejido adiposo, puede provocar la desestructuración de las membranas celulares de los adipocitos, actuando como un agente citolítico. Ha sido autorizado, en administración para el tratamiento de la convexidad o plenitud de moderada a grave asociada con la grasa submentoniana en adultos, cuando la presencia de grasa submentoniana tiene un efecto psicológico en el paciente. Con hasta 4-6 tratamientos separados un mes entre ellos se duplica el porcentaje de pacientes que experimentan una reducción clínicamente relevante de la grasa submentoniana, en relación al placebo, así como la de pacientes satisfechos con el tratamiento; incluso el porcentaje de mejora del impacto psicológico sobre los pacientes llega a triplicarse frente al placebo. Las soluciones para adipolisis por inyección que ­contienen desoxicolato sódico parecen tener un perfil de efectos adversos predecible, con dolor, hinchazón y adormecimiento local durante el período inicial posterior a la inyección, aunque un pequeño porcentaje de pacientes puede presentar paresia del nervio mandibular marginal o disfagia; no obstante, estos efectos tienden a resolverse espontáneamente. Aunque pueda considerarse como una indicación terapéutica con fines cosméticos, la mejora del aspecto de la cara – determinado entre otros aspectos por la existencia de papada significativa – es relevante para algunas personas que experimentan una intensa ansiedad como consecuencia del rechazo de su propia imagen estética. Parece razonable considerar a este medicamento como modestamente innovador, por dos motivos fundamentales. El primero de ellos es ser el primero de este tipo de tratamientos que es sometido al rigor metodológico de los ensayos clínicos, utilizando criterios estandarizados de validación de la respuesta; aunque los resultados no siempre sean los deseados, son aceptables en dos tercios de los pacientes. El segundo de estos motivos es que se constituye en alternativa real a considerar frente a la opción quirúrgica, siempre ligada a un mayor riesgo y coste para el paciente, amén de no garantizar tampoco los resultados finales.

Hormonas

Hiperparatiroidismo secundario

Etelcalcetida es un agente calcimimético que provoca la reducción de los niveles de parathormona (PTH) circulante y de la calcemia. Ha sido autorizado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis. Se trata de un modulador alostérico del receptor sensible al calcio (CaR, Calcium-ion-sensing cell-surface receptor), por lo que farmacológicamente está relacionado con el cinacalcet, utilizado en clínica desde 2005. Los datos clínicos controlados permiten asegurar una eficacia considerable de la etelcalcetida en la indicación autorizada, con porcentajes de pacientes que alcanzan el objetivo terapéutico (reducción de más de un 30% de los niveles de PTH) del orden del 68-75%, frente a un 8-10% con placebo y del 58% con cinacalcet. Desde el punto de vista de la seguridad, la etelcalcetida presenta un perfil toxicológico manejable, equiparable a del cinacalcet, destacando por encima de todo una reducción asintomática de los niveles de calcio. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la etelcalcetida no ha sido aprobada para su uso en población pediátrica, sino que está restringido para pacientes adultos (≥ 18 años); por el contrario, el cinacalcet sí tiene autorizado su uso en población pediátrica (≥ 3 años), lo cual – junto con el resto de contraindicaciones específicas de uso de la etelcalcetida que no afectan al cinacalcet – sugiere que ambos fármacos deberán seguir coexistiendo mientras no se modifiquen estas condiciones. En definitiva, la incorporación de la etelcalcetida permite disponer de un agente calcimimético que puede ser administrado durante o inmediatamente después del procedimiento de hemodiálisis (en lugar de la obligada administración diaria del cinacalcet), lo que previsiblemente redundará en una mejor adherencia, aún a costa de producir un efecto hipocalcemiante intenso que requiere un control clínico estricto, algo de lo que, por otro lado, tampoco estaba exento el cinacalcet. Un pequeño pero significativo avance.

Terapia antiinfecciosa sistémica

Neumonía

El ceftobiprol medocarilo es una nueva cefalosporina de amplio espectro. En realidad, se trata de un profármaco que se convierte rápidamente en la sustancia activa ceftobiprol tras su administración IV, mediante la acción de las esterasas sanguíneas. Es activa frente a una amplia gama de bacterias patógenas tanto Gram-positivas como Gram-negativas, algunas cepas productoras de betalactamasas. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de neumonía extrahospitalaria e intrahospitalaria, excluyendo la neumonía asociada a ventilación mecánica. En los ensayos clínicos controlados con comparadores activos, el ceftobiprol medocarilo no fue inferior en términos de tasas de curación clínica a ceftazidima más linezolid en pacientes con neumonía adquirida en el hospital, ni a ceftriaxona ± linezolid en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad que requiriesen hospitalización. No obstante, sí fue inferior a ceftazidima más linezolid en pacientes con neumonía adquirida en el hospital que estaban sometidos a ventilación mecánica. El ceftobiprol es generalmente bien tolerado, en línea con lo observado con otras cefalosporinas. Los eventos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento son náusea, diarrea, reacciones en el sitio de la infusión, vómitos, elevaciones de las enzimas hepáticas e hiponatremia. Aproximadamente un 10% de los pacientes requieren suspender prematuramente el tratamiento, debido a la incidencia de eventos adversos.

Infecciones abdominales y renales complicadas. neumonía hospitalaria

La combinación de ceftazidima/avibactam está formada por un antibiótico betalactámico del grupo de las cefalosporinas (ceftazidima) y por un inhibidor de betalactamasas (avibactam) para ampliar el espectro y la potencia antibacteriana de la primera. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de infección intraabdominal complicada, infección complicada del tracto urinario incluyendo pielonefritis, neumonía adquirida en el hospital (NAH) incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica (NAV), y otras infecciones provocadas por microorganismos aerobios Gram-negativos en pacientes adultos con opciones terapéuticas limitadas. Los datos clínicos procedentes de estudios clínicos de fase 3 indican tasas de respuesta clínica en infecciones intraabdominales complicadas (ceftazidima/avibactam más metronidazol) del 82,5 vs 84,9% con meropenem, con tasas similares en infecciones provocadas por gérmenes sensible a cefatazidima (81,3%) o resistentes (85,0%). Por su parte, las tasas de respuesta clínica en infecciones complicadas del tracto urinario (incluyendo pielonefritis) registradas son del 91,7 vs 94,2% con los comparadores empleados (meropenem, imipenem, doripenem, tigeciclina o colistina). Por el momento, no se dispone de datos definitivos de eficacia clínica en pacientes con neumonía adquirida en el hospital (NAH), aunque los datos cinéticos y la evaluación mixta farmacocinética/farmacodinámica (PK-PD) han confirmado la adecuación de las exposiciones plasmáticas, incluso para pacientes sometidos a ventilación mecánica (EMA, 2016). Desde el punto de vista de la seguridad, la combinación ceftazidina/avibactam presenta un perfil toxicológico benigno, equiparable al de otros antibacterianos betalactámicos utilizados en estas indicaciones (meropenem, etc.). No parece que la esta combinación de ceftazidima con un nuevo inhibidor de betalactamasas (avibactam) suponga una innovación relevante en este campo.

Aspergilosis y mucormicosis

El isavucaonazol es un antifúngico de tipo azólico (triazólico) que ha sido autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento de la aspergilosis invasiva y la mucormicosis en pacientes para los que la anfotericina no es apropiada. Los derivados azólicos ejercen su acción antifúngica me­diante la inhibición de la síntesis de ergosterol, bloquean­do la enzima lanosterol desmetilasa; en ausencia o déficit de ergosterol, la membrana fúngica sufre un grave deterioro, lo que ocasiona irremediablemente la li­sis de la célula fúngica. La eficacia clínica del isavuconazol es similar a la del voriconazol en el tratamiento de la aspergilosis invasiva, pero no así su toxicidad, algo menor que la de este último. Los datos clínicos relativos al tratamiento de la mucormicosis son mucho más escasos y no están sujetos a control directo, pero cuando se contrastan con registros mundiales la eficacia resulta comparable a la de la anfotericina. En definitiva, el isavuconazol amplía el limitado número de opciones disponibles para el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas graves, como la aspergilosis y la mucormicosis, tradicionalmente asociadas a elevadas tasas de mortalidad, pero sin aportar un aumento significativo de la eficacia aunque sí una modesta mejora del perfil toxicológico sobre las opciones actualmente disponibles.

hEPATITIS c

La asociación de velpatasvir y de sofosbuvir es una combinación de dos antivirales de acción directa, ambos activos sobre los virus de la hepatitis C (VHC); actúan sobre dos pasos consecutivos del proceso final de replicación del ARN viral. El velpatasvir actúa inhibiendo específicamente la proteína NS5A, alterando su localización subcelular, sus procesos de hiperfosforilación e inhibiendo la síntesis de ARN viral, mientras que el sofosbuvir actúa inhibiendo selectivamente la proteína NS5B, una ARN polimerasa dependiente del ARN viral, lo que impide la replicación del material genético viral. Dicha combinación ha sido autorizada para el tratamiento de la hepatitis C en adultos. Los datos clínicos indican unas tasas de respuesta viral sostenida a las 12 semanas (RSV12) por encima del 95% en el conjunto de los pacientes, para todos los genotipos, aunque los pacientes con cirrosis descompensada e infectados por el genotipo 3 del VHC requieren la incorporación de ribavirina para alcanzar tasas óptimas de respuesta (> 85%), a costa de incrementar la toxicidad del tratamiento (especialmente, anemia). El perfil toxicológico de sofosbuvir/velpatasvir es benigno, con una incidencia similar a la encontrada en los pacientes tratados con placebo. Hay datos recientes que muestran que la combinación es eficaz y segura en pacientes co-infectados por VIH y VHC. Los eventos adversos más frecuentemente descritos son cefalea, fatiga, náusea e insomnio; el único aspecto relevante en este aspecto es el riesgo de interacciones farmacológicas. Sin duda, un excelente fármaco que supone una leve mejora dentro de un grupo de medicamentos cuyo “listón” de eficacia y seguridad está, ciertamente, muy alto ya.

Las asociaciones de pibrentasvir y de glecaprevir (Maviret®), y de velpatasvir, sofosbuvir y voxilaprevir (Vosevi®) son sendas combinaciones de antivirales de acción directa activos sobre los virus de la hepatitis C (VHC) que actúan sobre varios pasos consecutivos del proceso final de replicación del ARN viral. Dichas combinaciones presentan una elevada actividad frente todos los genotipos de VHC y han sido autorizadas para el tratamiento de la hepatitis C en adultos. El pibrentasvir y el velpatasvir actúan inhibiendo específicamente la proteína NS5A, alterando su localización subcelular, sus procesos de hiperfosforilación e inhibiendo la síntesis de ARN viral; por su parte, el glecaprevir y el voxilaprevir actúan inhibiendo específicamente el complejo de serina proteasa NS3/4A, lo que impide la replicación viral. Finalmente, el sofosbuvir actúa inhibiendo selectivamente la proteína NS5B, una ARN polimerasa dependiente del ARN viral, lo que impide la replicación del material genético viral. Los datos clínicos para glecaprevir/pibrentasvir muestran tasas de respuesta viral sostenida a las 12 semanas (RVS12) – una variable subrogada robusta de la eficacia clínica, considerada como estándar en hepatitis C – que oscilan entre el 90% y el 100% para todos los genotipos virales (salvo el 5, para el que no hay datos) en tratamientos de ocho semanas de duración, y del 95,3% al 100% para todos los genotipos en tratamientos de 12 semanas. Por lo que respecta a los datos clínicos correspondientes sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, también resultan altamente positivos, con tasas de RSV12 que oscilan entre el 91% y el 100% para todos los serotipos de VHC, tanto en pacientes naïve (no tratados previamente con antivirales de acción directa, AAD) con tratamientos de 8 semanas de duración, como en aquellos con historial de tratamiento previo en tratamiento de 12 semanas. Actualmente, las tasas de respuesta viral sostenida registradas en España son muy elevadas y, por tanto, el margen de mejora por parte de los nuevos medicamentos es, afortunadamente, pequeño; no obstante, la combinación pibrentasvir/glecaprevir – farmacológicamente similar a las de otros inhibidores selectivos de NS5A/NS3/4a como ombitasvir/paritaprevir y elbasvir/grazoprevir – presenta algún aspecto innovador desde el punto de vista de las resistencias virales – relevante especialmente para el genotipo viral 3 – y de su utilidad en pacientes con insuficiencia renal grave, sin olvidar la alta tasa de respuesta incluso con formas abreviadas (8 semanas) de tratamiento en los pacientes no cirróticos. Asimismo, es resaltable la elevada eficacia y la actividad sobre todos los tipos virales de VHC de la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores

Cáncer colorrectal

La trifluridina es un agente antineoplásico de estructura nucleosídica que actúa como un antimetabolito de la base desoxitimidina, incorporándose a la cadena de ADN celular y provocando la formación de cadenas anómalas de ADN, las cuales determinan un efecto deletéreo la multiplicación celular. El medicamento está formado por la combinación de la trifluridina con tipiracilo (en proporción molar 1:0,5), un inhibidor del enzima timidina fosforilasa que responsable de la rápida inactivación de la trifluridina. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y agentes anti-EGFR. Los datos clínicos proceden de un amplio estudio realizado sobre 800 pacientes, encontrándose una mejora en la mediana de la supervivencia global de 2 meses con relación al placebo y de 0,3 meses en la supervivencia libre de progresión tumoral. Presenta un perfil toxicológico notable, en línea con otros antineoplásicos del grupo, destacando por encima de todo los efectos adversos de naturaleza hematológica y gastrointestinal, aunque el porcentaje de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a los eventos adversos fue mayor con placebo que con el medicamento (10,6 vs 13,6%). Visto en este contexto y con la prudencia que exige cualquier comparación indirecta de datos clínicos, su modesta eficacia es similar a la del regorafenib, aunque aparentemente con un grado algo mejor de tolerabilidad.

Sarcoma de tejidos blandos

El olaratumab es un anticuerpo monoclo­nal que se une al receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα), impidiendo la unión con su ligando (PDGFα). El fármaco ha sido autorizado como medicamento huérfano, en combinación con doxorubicina, para el tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blan­dos en estado avanzado que no son susceptibles de tratamiento curativo con radioterapia o cirugía y que no han sido tratados previamente con doxorubicina. La combinación de olaratumab más doxorubicina supone una nueva opción terapéutica de primera línea para los pacientes con sarcoma de tejidos blandos. En definitiva, un fármaco relativamente innovador en términos mecanísticos, que se incorpora a la primera línea de quimioterapia junto con la doxorubicina, a la que añade en cuanto eficacia 2,5 meses de supervivencia libre de enfermedad y 11,8 meses de supervivencia global. Aunque la toxicidad es relevante, sin embargo es manejable clínicamente.

Artritis reumatoide

Baricitinib y tofacitinib son agentes inmunosupresores selectivos que actúan específicamente inhibiendo de forma reversible varios subtipos de las cinasas Janus (JAK). La existencia de mutaciones en estas enzimas o de fallos en la señalización se han asociado con el desarrollo de trastornos mieloproliferativos, autoinmunes e inflamatorios, incluyendo la artritis reumatoide; en concreto, se han relacionado determinados genes de receptores, citocinas y enzimas asociados a JAK/TYK con la susceptibilidad a desarrollar alergia y diversas patologías autoinmunes e inflamatorias. Los correspondientes medicamentos han sido autorizados para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.

Los datos clínicos procedentes de amplios estudio clínicos controlados de fase 3 cubren un amplio espectro de la población diversa de pacientes con artritis reumatoide, desde pacientes no tratados previamente con ningún FAME, hasta pacientes refractarios o intolerantes a los FAME convencionales y a los biológicos. Estos estudios indican que ambos fármacos son eficaces por vía oral (en dosis de 2 y 4 mg/24 h de baritinib y de 5 y 10 mg/12 h de tofacitib) para reducir la actividad de la artritis reumatoide de moderada a grave, en términos clínicamente significativos, aunque – como ha enfatizado la EMA – la variable principal de eficacia utilizada en la mayoría de los estudios (ACR20 a las 12 semanas) es un parámetro poco exigente, ya que supone apenas una mejora del 20% en los signos y síntomas; no obstante, cabe indicar que, junto con esta variable, se han registrado otras variables, como la ACR50 y ACR70, a 12, 24, 52 y 104 semanas, amén de otros parámetros relativos a la evolución del daño estructural contrastada radiológicamente, la mejoría de la función física, fatiga, rigidez matutina y otros parámetros relativos a la calidad de vida y del control antiartrítico, cuyos valores son coherentes con la variable primaria.

Desde el punto de vista de la seguridad, la hipercolesterolemia fue muy frecuente, aunque el principal aspecto a considerar es un ligero incremento de la tasa de infecciones del tracto respiratorio superior y de herpes zóster con respecto a metotrexato y adalimumab. Por su parte, el perfil toxicológico del tofacitinib también se caracteriza por el aumento de las infecciones, siendo el riesgo de herpes zóster es algo mayor que con otros medicamentos FAME, especial cuando se utiliza en combinación con metotrexato, aunque el resto de infecciones oportunistas presentan una incidencia similar al resto de FAME biológicos.

El baricitinib y el tofacitinib han mostrado producir una respuesta clínica relevante y persistente en el tiempo en una población representativa de la diversidad de los pacientes con artritis reumatoide. En este sentido, cabe indicar que en aquellos en los que no se consigue una respuesta satisfactoria con FAME convencionales (metotrexato, penicilamina, etc.), actualmente no hay disponible ningún tratamiento oral y que los FAME biológicos presentan algunas limitaciones como la formación de anticuerpos neutralizantes y el riesgo de reacciones alérgicas (en especial, para aquellos que se administran por vía IV). El baricitinib y el tofacitinib son los primeros inhibidores de tirosina cinasas autorizados para la artritis reumatoide, ampliando las opciones terapéuticas disponibles para pacientes con respuesta insatisfactoria o intolerantes a los FAME convencionales o biológicos. Aunque la respuesta clínica no puede ser considerada espectacular, sí resulta clínicamente relevante y les faculta como una opción terapéuticamente útil, a lo que cabe acompañar por la cómoda y segura administración oral, y un perfil toxicológico aceptable. Por este motivo, consideramos que constituyen una innovación en este campo, en el que no se había producido ninguna novedad en los últimos siete años. Y ello ha sido objeto de consideración para actualizar las guías clínicas internacionales de la artritis reumatoide.

Leucemia mieloide crónica

Bosutinib es un agente antitumoral que forma parte del grupo de los inhibidores de la tirosina cinasa, actuando específicamente los ­receptores de tipo tirosina cinasa (RTK), como los de la proteína oncogénica BCR/ABL. Ha sido autorizado para su uso en el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica con cromoso Philadelphia positivo, en fase crónica, fase acelerada o fase blástica, tratados previamente con uno o más inhibidores de la tirosina cinasa y para quienes imatinib, nilotinib y dasatinib no se consideran opciones adecuadas de tratamiento. Su eficacia ha sido contrastada en un ensayo clínico abierto y de brazo único (sin comparadores) en un amplio grupo de pacientes con leucemia mieloide crónica, mayoritariamente en fase crónica, pero también con un número relevante de pacientes en fase avanzada y plástica. Pero lo más importante es que se trataba en todos los casos de pacientes intolerantes al imatinib o que refractarios al tratamiento con éste, e incluso también se incluyó a pacientes que, además del imatinib, presentaban cuadros resistentes al dasatinib y/o al nilotinib. Por tanto, grupos de pacientes de segunda (resistencia al imatinib), de tercera (imatinib más nilotinib o dasatinib) o cuarta línea de tratamiento (imatinib más dasatinib más nilotonib); en definitiva, pacientes con un margen de actuación terapéutica muy restringido. Un paso más en la mejorar de la supervivencia de los pacientes con leucemia mieloide crónica refractaria a tratamientos previos.

Leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide crónica

Ponatinib es un agente antitumoral que forma parte del grupo de los inhibidores de la tirosina cinasa, que sido autorizado como medicamento huérfano para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica en fase crónica, fase acelerada o fase blástica que sean resistentes a dasatinib o nilotinib; que sean intolerantes a dasatinib o nilotinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib, o que presenten la mutación T315I; también está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda Ph+ que sean resistentes a dasatinib; que sean intolerantes a dasatinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten la mutación T315I. La eficacia y la seguridad clínicas del ponatinib en las indicaciones autorizadas han sido contrastadas mediante un único ensayo clínico de fase 2 (eficacia y seguridad), abierto, de brazo único (sin comparadores), multicéntrico y multinacional, mostrando respuestas clínicamente relevantes en todos los grupos de pacientes estudiados, con respuestas importantes tanto a nivel citogenético, como hematológico y molecular. Desde el punto de vista de la seguridad, el ponatinib presenta un perfil toxicológico importante pero en general manejable con ajustes posológicos, en línea con los observados con otros inhibidores de tirosina cinasas. Los datos disponibles sugieren que debe considerarse al ponatinib como una innovación moderada, como tercera línea de tratamiento en cuadros resistentes o intolerantes a los ITC de segunda generación, particularmente en cuadros con mutación T315I.

Cáncer renal

Cabozantinib es un inhibidor múltiples receptores de tipo tirosina cinasa implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica, la quimiorresistencia y la progresión metastásica del cáncer, especialmente receptores de MET y VEGF. Asimismo, inhibe otras tirosina cinasas, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosina cinasa 3 tipo Fms (FLT3) y TIE-2. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado en adultos después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular VEGF). La eficacia y la seguridad clínicas del cabozantinib han sido adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante un ensayo clínico de fase 3, abierto, aleatorizado y controlados con everolimús (METEOR), comparándolos en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado cuya enfermedad había progresado durante o después de un tratamiento previo con inhibidores de la tirosina cinasa activos sobre VEGFR (VEGFR-TKI). Los resultados mostraron que cabozantinib es prolonga el tiempo de supervivencia sin progresión tumoral en 3,6 meses más que everolimús (7,4 vs 3,8); una prolongación que, aunque modesta, es clínicamente relevante dadas las características de este tipo de pacientes. Además, el cabozantinib demostró una reducción estadísticamente significativa del 34% en la tasa de muerte en comparación con el everolimús, con una supervivencia global media de 21,4 vs 16,5 meses, lo que implica una mejora de 4,9 meses. Los eventos adversos emergentes durante el tratamiento fueron más frecuentes con cabozantinib que con everolimús. En este sentido, los más comunes de grado 3 o superior fueron hipertensión (15 vs 4% en el grupo everolimús), diarrea (13 vs 2%), fatiga (11 vs 7%) y síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (8 vs 1%). Por otro lado, un mayor porcentaje de pacientes tratados con cabozantinib precisaron reducciones de dosis e interrupción de tratamiento en relación a everolimús, si bien el balance beneficio/riesgo de cabozantinib es considerado como aceptable, ya que la mayoría de los eventos adversos respondieron a tratamiento estándar o a reducción de la dosis. En definitiva, el cabozantinib es una alternativa más eficaz – aunque algo más tóxica – que el everolimús. Actualmente, en este sentido, puede considerarse como un tratamiento de referencia en este tipo de pacientes, aunque cabe indicar que el cabozantinib no se ha evaluado en pacientes con metástasis cerebrales, considerando que la segunda causa de metástasis cerebrales son tumores de células renales. Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico, el uso de cabozantinib se debe considerar como una alternativa a nivolumab en la misma línea de tratamiento, siendo ambos opciones preferentes frente a everolimús o axitinib.

Cáncer de mama

Palbociclib y ribociclin son inhibidores selectivos de las cinasas dependientes de ciclinas CDK4 y 6. A través de la inhibi­ción de CDK4/6, reducen la proliferación celular mediante el bloqueo de la progresión de la célula de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Ambos medicamentos han sido autorizados para el tratamiento del cáncer de mama metastási­co o localmente avanzado, positivo para el receptor hormonal (ER) y negativo para el receptor 2 del fac­tor de crecimiento epidérmico humano (HER2), en combinación con un inhibidor de la aromatasa (IA); en el caso del palbociclib también ha sido autorizado para su uso en combinación con fulvestrant en mujeres que hayan recibido hormonoterapia previa. En mujeres pre- o perimenopáusicas la hormonoterapia se debe combinar con un agonista de la hormona liberado­ra de la hormona luteinizante (LHRH). Los datos clínicos sugieren una eficacia significativa de ambos medicamentos, teniendo en cuenta las características de las pacientes (ER+ y HER-2 negativo), ya que este tipo de cáncer de mama tienen opciones terapéuticas limitadas y un mal pronóstico, de ahí que la disponibilidad de nuevos tratamientos que prolonguen significativamente el tiempo hasta la progresión tumoral debe ser valorada favorablemente, modestas pero relevantes incrementos de la duración de la supervivencia libre de progresión (en relación a los controles), que en el caso del palbociclib fue de una media de 6,6 meses en pacientes que no respondieron a tratamiento hormonal y 10,3 meses en pacientes previamente no tratadas, mientras que con ribociclib fue de una media de 9,3 meses en general y de 11,4 entre aquellos con metástasis hepáticas y/o pulmonares. La toxicidad de ambos medicamentos es importante, aunque clínicamente manejable. Por otro lado, es importante también constatar que palbociclib y ribociclib son los primeros inhibidores selectivos de cinasas dependientes de ciclinas (CDK4/CDK6), lo que supone un nuevo mecanismo antitumoral que ha demostrado ser sinérgico con los tratamiento hormonales habitualmente utilizados.

Leucemia linfocítica aguda

La pegaspargasa es una forma pegilada, de acción prolongada, del agente antineoplásico asparaginasa. El medicamento ha sido autorizado como parte del tratamiento antineoplásico combinado de la leucemia linfocítica aguda (LLA) en pacientes pediátricos desde recién nacidos hasta adolescentes de 18 años de edad, así como en pacientes adultos. La asparaginasa es la aminohidrolasa de L-asparagina, un enzima que escinde la asparagina en ácido aspártico y amoniaco. Las células leucémicas expresan niveles bajos de asparaginasa sintetasa, es decir, son deficitarias de asparaginasa, mientras que las células normales contienen altos niveles de asparaginasa sintetasa y son capaces de producir cantidades suficiente de asparaginasa para transformar la asparagina, por lo que las células leucémicas tienen una mayor sensibilidad al agotamiento de la asparagina extracelular lo que altera la síntesis de proteínas dependiente de asparagina y conduce a la muerte celular. Los datos clínicos indican que en los pacientes con leucemia linfoblástica aguda que habían recaído y que son hipersensibles a la asparaginasa de E. coli, el tratamiento con pegaspargasa indujo una tasa de remisión completa del 41% como parte del régimen de inducción. Estos resultados han sido considerados clínicamente relevantes, especialmente teniendo en cuenta que los pacientes hipersensibles no pueden volver a ser tratados con asparaginasa nativa de E. coli. Además, los resultados obtenidos en los pacientes tratados en primera línea son también relevantes y similares a los obtenidos con asparaginasa nativa. Sin duda alguna, la pegaspargasa es un medicamento con una marcada toxicidad, aunque en general su incidencia y tipo son muy similares entre la pegaspargasa y la asparaginasa nativa, a la que hay que añadir el hecho de que se utiliza en combinación con regímenes quimioterápicos no menos tóxicos. En cualquier caso, es relevante que el perfil toxicológico difiera entre la población pediátrica (con predominio de reacciones ligadas a fenómenos de hipersensibilidad) y la adulta (con preponderancia de procesos trombóticos y hepáticas, aunque mayoritariamente corresponden a anomalías de los valores analíticos, sin manifestaciones clínicas). La pegilación es un proceso farmacéutico ampliamente utilizado para limitar y retrasar la eliminación orgánica de diferentes medicamentos biológicos, incrementando su permanencia, lo que permite reducir la frecuencia de la administración y adicionalmente mantener niveles más estables, lo que puede tener consecuencias clínicas muy relevantes. En el caso de la pegaspargasa, cabe agregar el hecho de reducir la inmunogenicidad de asparaginasa obtenida a partir de microrganismos (E. coli, Erwinia) y, con ello, tratar a pacientes en segunda línea (tras fracaso terapéutico) que sea hipersensibles a la asparaginasa nativa. Esto último, junto con la mejora de la pauta posológica (3 dosis por semana a una dosis cada dos semanas), supone una mejora significativa aunque, obviamente, no implica ningún cambio sustancial en el enfoque terapéutico actual de la leucemia linfoblástica aguda.

Sistema Nervioso

Enfermedad de Parkinson

La opicapona es un inhibidor periférico, de alta afinidad, reversible y selectivo de la catecol-O-metil transferasa (COMT), análogo a la tolcapona y entacapona. Esta inhibición de la COMT a nivel periférico incrementa la disponibilidad de la levodopa en el sistema nervioso central, prolongando los efectos antiparkinsonianos de la levodopa. Debido a la elevada afinidad de la opicapona por la COMT la velocidad de disociación de esta unión es baja, lo que permite mantener un efecto estable sobre los niveles plasmáticos de levodopa con una única dosis diaria de opicapona. El medicamento ha sido autorizado oficialmente como terapia adyuvante a las preparaciones de levodopa/inhibidores de la DOPA descarboxilasa (carbidopa/benserazida) en pacientes adultos con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de final de dosis que no puedan ser estabilizados con estas combinaciones.

Aparato Respiratorio

Asma

El reslizumab es un anticuerpo monoclonal que se une selectivamente y con elevada afinidad a la interleucina 5 (IL-5), impidiendo su acoplamiento con el receptor y con ello las acciones de la IL-5 sobre el ciclo biológico de los leucocitos eosinófilos. Ha sido autorizado para el tratamiento adicional en pacientes adultos con asma eosinofílica grave insuficientemente controlada con el tratamiento con corticosteroides inhalados en dosis altas más otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento. Los datos procedentes de dos ensayos clínicos controlados con placebo muestran que el empleo de reslizumab es capaz de reducir en torno al 54% la tasa de exacerbaciones en pacientes con cuadros graves de asma eosinofílica mal controlados con altas dosis de corticosteroides inhalados o incluso con sistémicos. Desde el punto de vista de la seguridad, el reslizumab presenta un perfil toxicológico relativamente benigno, con una incidencia de eventos adversos similar a la del placebo, fundamentalmente de carácter leve o moderador, y transitorios. Aunque las comparaciones indirectas solo pueden tener un carácter cualitativo, todo hace pensar que no hay diferencias sustanciales entre mepolizumab y reslizumab, ni tan siquiera en la frecuencia de administración (una vez cada cuatro semanas), aunque el segundo requiere la perfusión IV mientras que el primero es fácilmente administrado por vía subcutánea. En ambos casos, los potenciales respondedores al tratamiento son aquellos pacientes con persistente eosinofilia sistémica y en epitelio respiratorio, usuarios de altas dosis de corticosteroides en inhalación y sistémicos, con un inadecuado control de los síntomas, con un alto impacto sobre su calidad de vida y con varias exacerbaciones asmáticas al año que obligan a la hospitalización o la consulta de urgencia.

Varios

Rinitis/asma alérgica al polvo doméstico

Se trata de un extracto alergénico estandarizado de los ácaros del polvo doméstico Dermatophagoides pteronyssinus y Dermatophagoides farinae, indicado en pacientes adultos (18-65 años) diagnosticados por su historia clínica y prueba positiva de sensibilización a ácaros del polvo doméstico, que presenten rinitis alérgica por ácaros del polvo doméstico, persistente, de moderada a severa, a pesar del uso de medicación sintomática; o asma alérgica por ácaros del polvo doméstico, parcialmente controlada con corticosteroides inhalados y asociada a rinitis alérgica por ácaros del polvo doméstico, de leve a severa. El comienzo del efecto clínico se alcanza ente las 8 y 14 semanas después de iniciar el tratamiento. Los resultados encontrados en los ensayos clínicos disponibles pueden ser valorados como modestos aunque relevantes, particularmente para aquellos pacientes inadecuadamente controlados con la medicación convencional. Según las guías clínicas internacionales es necesario un periodo de tratamiento de 3 años con la inmunoterapia para la enfermedad alérgica para conseguir modificar la enfermedad, un periodo del que todavía no se dispone de datos con este medicamento.

Sumario

La úlcera péptica consiste en una pérdida de sustancia en la capa mucosa que puede extenderse a la submucosa e incluso a la capa muscular y que afecta a zonas del aparato digestivo que están en contacto con el ácido clorhídrico, mayoritariamente en el estómago y en el intestino proximal (duodeno), generalmente como resultado de la ruptura del equilibrio entre la secreción ácida gástrica y los correspondientes mecanismos de defensa de la mucosa. Las complicaciones de la úlcera gastroduodenal en orden de frecuencia son hemorragia, penetración, perforación y estenosis. Son las auténticas responsables de la morbimortalidad asociada a esta patología. Las estrategias de gastroprotección y las terapias erradicadoras de la infección por ‘Helicobacter pylori’ han reducido de forma significativa su incidencia, en relación a la observada hace décadas. La etiología de la úlcera gastroduodenal está asociada a varios factores, aunque los dos más frecuentes son la infección por ‘Helicobacter pylori’ y el consumo de AINE. El tratamiento tiene como finalidad suprimir la actividad ulcerosa durante las crisis, la erradicación del ‘H. pylori’, la cicatrización de la úlcera y el control de la enfermedad a largo plazo, para evitar las recidivas y las complicaciones, especialmente de la úlcera duodenal. Debido a que la úlcera péptica es un proceso crónico con alto riesgo de complicaciones, el tratamiento está encaminado, por una parte, a reducir la morbimortalidad y, por otra, a conseguir la normalización de la calidad de vida del paciente. Básicamente, las funciones asistenciales del farmacéutico comunitario consisten en proporcionar información sobre la úlcera péptica y su tratamiento, ayudar a reconducir a posibles pacientes al médico para obtener un diagnóstico preciso y, en su caso, el tratamiento pertinente, y realizar un seguimiento farmacoterapéutico específico.

Definición, epidemiología y aspectos clínicos de la úlcera péptica

La úlcera péptica consiste en una pérdida de sustancia en la capa mucosa que puede extenderse a la submucosa e incluso a la capa muscular y que afecta a zonas del aparato digestivo que están en contacto con el ácido clorhídrico, mayoritariamente en el estómago y en el intestino proximal (duodeno), generalmente como resultado de la ruptura del equilibrio entre la secreción ácida gástrica y los correspondientes mecanismos de defensa de la mucosa. Se localiza principalmente en el bulbo duodenal y el estómago y raramente en el tercio inferior esofágico, duodeno distal o en lugares donde existe mucosa gástrica ectópica, como sucede en el divertículo de Meckel.

Se estima que la úlcera péptica afecta a unos 4 millones de personas anualmente en todo el mundo, aunque la incidencia de la úlcera péptica ha ido disminuyendo paulatinamente en las dos últimas décadas, fundamentalmente debido a la mejora del tratamiento, con la incorporación de potentes antisecretores gástricos (la cimetidina fue incorporada hace más 40 años) y, especialmente, con los tratamientos antibióticos de erradicación del Helicobacter pylori. No obstante, todavía es una enfermedad frecuente en países occidentales; la prevalencia actual se estima entre el 5% y el 10% de la población general. En las personas infectadas por H. pylori la prevalencia es del 10% al 20%, con una incidencia de aproximadamente el 1% anual. Hay notables variaciones regionales y raciales; de hecho, en los países occidentales es más frecuente la úlcera duodenal que la úlcera gástrica, al contrario que en los países orientales, particularmente en Japón. En la Unión Europea la úlcera duodenal es dos veces más frecuente en varones que en mujeres, mientras que la gástrica incide por igual en ambos sexos.

Los pacientes suelen describir un dolor de carácter urente, similar al asociado a una quemadura, localizado en el epigastrio a punta de dedo. Típicamente aparece en ayunas, se alivia con la ingesta o la toma de alcalinos pero reaparece a las 2-3 horas; en algunos casos despierta al enfermo por la noche. Sin embargo, este patrón solo se observa en el 50-70% de los casos de úlcera duodenal y en menos del 50% de los casos de úlcera gástrica; de hecho, en la úlcera gástrica el dolor puede exacerbarse con la ingesta de alimentos. Además, es poco específico, ya que pacientes con dispepsia y especialmente con enfermedad por reflujo gastroesofágico también pueden presentar estos síntomas. La enfermedad ulcerosa tiene un curso clínico en brotes, pudiendo acompañar al dolor epigástrico náuseas, vómitos, ardor retroesternal, anorexia, estreñimiento y variaciones de peso. Debido a la sintomatología tan inespecífica que presenta, es preciso que el médico realice un diagnóstico diferencial, con el fin de descartar otras opciones como la dispepsia funcional, el reflujo gastroesofágico o incluso el carcinoma gástrico.

Complicaciones ulcerosas

Las complicaciones de la úlcera gastroduodenal en orden de frecuencia son hemorragia, ­penetración, perforación y estenosis. Son las auténticas responsables de la morbimortalidad asociada a esta patología. Las estrategias de gastroprotección y las terapias erradicadoras de la infección por Helicobacter pylori han reducido de forma significativa su incidencia, en relación a la observada hace décadas. Son más frecuentes en fumadores y en pacientes con consumo crónico de AINE.

La hemorragia digestiva constituye una urgencia potencialmente grave y aunque su incidencia ha disminuido, continúa siendo una causa frecuente de ingreso hospitalario. La incidencia es de 40-90 casos por 100.000 habitantes, con una mortalidad asociada del 5-10% (Beales, 2017). Menos del 20% de las hemorragias digestivas altas son de origen varicoso (varices esofágicas hemorrágicas), siendo la úlcera péptica la causa más frecuente (40-50%). La probabilidad de que ocurra esta complicación es mayor entre los pacientes que consumen AINE o ácido acetilsalicílico.

Entre un 25-30% de las úlceras duodenales y un 15% de las gástricas penetran en órganos vecinos, especialmente en páncreas, hígado y repliegues del peritoneo situados en el abdomen (epiplones). En tales casos, el patrón del dolor suele cambiar y es frecuente que se haga continuo, que no se alivie con la ingesta o incluso empeore, y despierte al enfermo por la noche con mayor frecuencia. Es característica la irradiación del dolor a la espalda, como consecuencia de la penetración en páncreas, o al hipocondrio1 derecho, por penetración en el epiplón gastrohepático.

La perforación aparece en un 5% de los pacientes con úlcera péptica (Chung, 2017). Suelen corresponder en un 60% de los casos a úlcera duodenal y en un 40% a gástrica. Los principales factores etiológicos son el consumo de alcohol, el tabaco y, muy especialmente, la ingesta de AINE, ya que más de un tercio de las perforaciones están relacionadas con la administración de éstos, fundamentalmente en personas de edad avanzada. La mortalidad asociada a la perforación es muy variable, habiéndose descrito entre un 1,2% y un 20%, aunque estos valores pueden ascender a un 12-47% en pacientes mayores sometidos a cirugía digestiva. El riesgo de muerte también es mayor entre los pacientes diabéticos.

El estrechamiento del píloro – estenosis pilórica –es actualmente una complicación infrecuente en la enfermedad ulcerosa (menos del 4%). Representa la consecuencia de los procesos de cicatrización y retracción de la úlcera pilórica o duodenal. Uno de los síntomas que caracteriza a esta complicación es la anorexia; de hecho, aquellos pacientes que anteriormente recurrían a la ingesta para aliviar el dolor epigástrico, comienzan a estar inapetentes y rechazan la comida.

Etiología

En la patogenia de la úlcera gastroduodenal juega un papel esencial la secreción gástrica, que da lugar al jugo gástrico, el cual tiene un papel fundamental en la digestión y preparación, para su absorción, de los alimentos ingeridos, la desnaturalización de las proteínas y la prevención de infecciones, puesto que muchas bacterias ingeridas en la alimentación no sobreviven al pH ácido del estómago, pero también puede actuar como factor lesivo de la propia mucosa gástrica. El jugo gástrico está compuesto por ácido clorhídrico, pepsina, agua, electrolitos, factor intrínseco, moco y bicarbonato que se segregan desde las glándulas oxínticas, pilóricas y células del epitelio de la mucosa gástrica.

El término barrera mucosal define el conjunto de factores que contribuyen al mantenimiento de la integridad de la mucosa en el medio ácido del estómago:

1. Secreción de moco y bicarbonato: el moco es un gel viscoso de glucoproteínas que constituye una capa de unos 20 mm de grosor. Sus funciones son proteger la integridad de las células de la superficie y lubricar la mucosa e hidratarla mediante la retención de agua. La secreción de bicarbonato se produce por el intercambio de Cl–/HCO3– en la membrana luminal de las células epiteliales. Este bicarbonato neutraliza la retrodifusión de H+.
2. Flujo sanguíneo de la mucosa gástrica: es indispensable para satisfacer la demanda metabólica requerida por los diferentes procesos secretores o de reparación y restitución de la mucosa y para arrastrar el ácido que ha difundido a través del epitelio. El aumento de dicho flujo es un mecanismo de defensa. La disminución del flujo sanguíneo de la mucosa constituye el mecanismo primario de la lesión de la mucosa gástrica en las úlceras agudas de estrés o por algunos agentes ulcerogénicos.
3. Restitución celular: es el mecanismo inicial de reparación de la mucosa ante la lesión aguda producida por agentes tópicos. La capacidad de reparar el epitelio de superficie dañado es, en condiciones normales, muy eficaz y rápida (entre 30 minutos y 4 horas) y se debe a la migración de las células vecinas a las zonas donde las células lesionadas se han exfoliado, lo que exige un flujo sanguíneo adecuado y es inhibida ante la presencia masiva de ácido.

En condiciones normales, existe un equilibrio entre estos factores, de forma que se protege la integridad de la mucosa gástrica frente a agentes externos o internos.

Los componentes principales del jugo gástrico son el ácido y la pepsina, y su secreción es fruto de diversos mecanismos nerviosos y humorales. La producción de moco y bicarbonato desempeña un papel importante en la integridad de la barrera mucosa y la fisiología de su secreción tiene una dinámica propia, diferente a la del ácido.

El ácido clorhídrico (ClH) es secretado por las células parietales de las glándulas oxínticas, en una concentración próxima a 170 mmol/L. En el mecanismo de estimulación de su secreción intervienen tres tipos de receptores: gastrina (gastrinérgicos), acetilcolina (colinérgicos) e histamina (histaminérgicos, específicamente el receptor H2). La presencia de histamina, procedente de mastocitos cercanos, es de importancia vital para la activación de la célula parietal y por lo tanto para la secreción de ácido.

La gastrina circulante y la acetilcolina liberada en las terminaciones vagales estimulan la secreción de ácido a través de sus respectivos receptores además de aumentar la propia secreción de histamina desde los mastocitos. A nivel intracelular, la movilización de la histamina estimula la secreción de hidrogeniones (H3O+). El gradiente de concentración que tienen que superar estos para pasar a nivel intraluminal es de un millón a uno, para lo que es preciso aportar una gran cantidad de energía, procedente de la degradación metabólica de ATP. El proceso de transporte a través de la membrana microvesicular y microcanalicular se debe a la enzima H+/K+-ATPasa, también llamada bomba de protones2, que cataliza el intercambio de H+ por K+ uno por uno. Por ello, si se inhibe esta enzima, se inhibe la secreción de H+ y por lo tanto se reduce considerablemente la acidez gástrica. La secreción de hidrogeniones no se realiza de forma aislada sino en conjunción con otros iones (Na+, Cl–, K+) y H2O.

La gastrina es posiblemente el estimulante más potente de la secreción gástrica y es una hormona segregada por las células G situadas en el antro y en el bulbo duodenal. Tras su unión a los receptores específicos de las células parietales (receptor de gastrina/colecistocinina-2) se produce un estímulo de la enzima H+/K+-ATPasa utilizando calcio iónico como segundo mensajero. A su vez, la liberación de gastrina también se encuentra regulada por factores estimulantes (estímulo vagal, bombesina, distensión antral y comidas ricas en proteínas, aminoácidos y calcio) e inhibitorios (somatostatina y secretina).

Por su parte, la acetilcolina es liberada por los nervios postganglionares, cuyos cuerpos celulares se encuentran en el plexo submucoso de Meissner, y provoca estímulo de la secreción gástrica al actuar sobre los receptores muscarínicos de tipo M3 de las células parietales movilizando el calcio intracelular. Los cuerpos celulares de las neuronas colinérgicas están inervados por fibras vagales preganglionares y también por otras neuronas entéricas implicadas en reflejos locales (distensión). La acetilcolina también puede estimular la secreción gástrica de manera indirecta al estimular la secreción de gastrina; además, sensibiliza la célula parietal a los efectos de la histamina. Hay otros agentes implicados en esta vía como es el neuropéptido GRP, que parece ser un neurotransmisor en la vía colinérgica vagal a las células parietales (Lanas, 2012).

La histamina es liberada por las células enterocromafines (ECL) de la mucosa oxíntica y los mastocitos. Las células ECL, a su vez, pueden ser estimuladas por acetilcolina, gastrina y colecistocinina, mientras que son inhibidas por la somatostatina, liberada por las células D. Las células ECL liberan la histamina, que actúa a nivel paracrino y activa la bomba de protones utilizando c-AMP como segundo mensajero tras actuar sobre el receptor H2 en la membrana.

El control inhibitorio de la secreción ácida se produce fundamentalmente a nivel gástrico e intestinal. La inhibición gástrica sucede cuando el pH del antro gástrico desciende por debajo de 2,5, mientras que intestinal depende de las enterogastronas que se liberan en respuesta a la presencia de diferentes sustancias. Los inhibidores de la célula parietal incluyen la secretina, la colecistocinina y sobre todo la somatostatina, liberada por las células D oxínticas y pilóricas. Estas hormonas ejercen un efecto inhibidor fundamentalmente sobre las células ECL y las células G. La colecistocinina tiene un efecto paradójico, ya que se une al mismo receptor que la gastrina, pero es un estimulante débil del ácido; sin embargo, también se fija a receptores colecistocinina-1 en las células D, que liberan somatostatina, una hormona que tiene un efecto inhibidor potente. Asimismo, las prostaglandinas – particularmente, las de la clase E – también provocan inhibición de la secreción ácida a través de receptores específicos de las células parietales.

La etiología de la úlcera péptica reside generalmente en una rotura del equilibrio entre la agresión que supone la secreción ácida gástrica y los factores protectores de la mucosa (Figura 2). Las lesiones más frecuentes se localizan en el estómago (úlcera gástrica) y la porción proximal del duodeno (úlcera duodenal).

La etiología de la úlcera gastroduodenal está asociada a varios factores (Tabla 1). Las dos más frecuentes son la infección por Helicobacter pylori y el consumo de AINE. El tabaco y el grupo sanguíneo 0 se consideran factores de riesgo para desarrollar una enfermedad ulcerosa. Aunque el tabaco no puede ser considerado como un factor etiológico primario de la úlcera péptica, esta enfermedad es dos veces más frecuente en fumadores. Además, el tabaco retrasa la cicatrización, favorece las recidivas e incrementa las complicaciones.

Helicobacter pylori

La presencia del Helicobacter pylori en la mucosa gástrica se relaciona con el desarrollo de gastritis, úlcera péptica y cáncer gástrico. Está presente en el 90% de los casos de gastritis crónica, en el 95% de las úlceras duodenales y en el 70-75% de las úlceras gástricas. La erradicación del H. pylori disminuye las recidivas de úlcera gástrica y duodenal, desde un 80% anual en pacientes H. pylori-positivo, hasta menos del 20% en aquellos en los que se ha erradicado (Ford, 2016).

Además de ser la causa fundamental de la enfermedad ulcerosa gastroduodenal, la infección por Helicobacter pylori constituye un cofactor primordial en el desarrollo del adenocarcinoma y linfoma gástrico. En cualquier caso, la asociación entre Helicobacter pylori y úlcera péptica no es específica, dado que la bacteria se halla presente en una proporción importante de pacientes con dispepsia funcional y también individuos asintomáticos. Ello refleja, con toda probabilidad, que la presencia de la bacteria es necesaria en la mayoría de los casos, pero no suficiente para el desarrollo de una úlcera péptica.

El género Helicobacter es heterogéneo e incluye actualmente 26 especies, algunas de ellas clasificadas anteriormente en otros grupos taxonómicos. Se ha encontrado en los seres humanos 11 especies de Helicobacter: H. pylori, H. heilmannii y H. felis en la mucosa gástrica, y H. cinaedi (H. westmeadii, H. canadensis), H. fennelliae, H. canis, H. pullorum y H. rappini en la mucosa del intestino delgado. Algunas especies de Helicobacter se han aislado del sistema hepatobiliar humano: H. pylori del hígado, y H. bilis, H. pullorum y H. rappini de los conductos biliares (Reshetnyak, 2017).

H. pylori es la bacteria mejor conocida del género Helicobacter. Se trata de una bacteria microaerófila pequeña, gramnegativa, asporógena (no formadora de esporas), con forma de S o ligeramente curvada en espiral. Las cepas aisladas de humanos no emparentados exhiben un alto nivel de diversidad genética, lo que contribuye a justificar las diferencias observadas en la virulencia entre diversas cepas, en los síntomas clínicos, en la resistencia a antibióticos, en la especificidad adhesiva y en la producción de citotoxinas.

Las condiciones más favorables para la vida, el crecimiento y la reproducción de H. pylori son 37 ºC y un pH entre 4,0 y 6,0; aunque, la especie también sobrevive a pH 2,5. H. pylori existe bajo óptimas condiciones como una bacteria en forma de S con 1 a 3 vueltas, 0,5 μm × 5 μm de longitud y un penacho de 5 a 7 flagelos con cubierta polar. La bacteria está cubierta con una cubierta lisa. El flagelo de H. pylori tiene un diámetro de 30 nm, consiste en un filamento interno de aproximadamente 12 nm de diámetro rodeado por una vaina, cuya membrana externa es continua con la membrana externa de la célula. Los flagelos unipolares son esenciales para la motilidad única de H. pylori.

La presencia de flagelos, la cubierta celular lisa, la forma de espiral y la motilidad en forma de sacacorchos permite que este microorganismo se mueva en el espesor del moco a lo largo del gradiente de pH y constituye un factor de virulencia. Además, los flagelos contribuyen a la agregación de H. pylori para colonizar la superficie epitelial de la mucosa gástrica. El estómago es el principal hábitat de H. pylori, pero también puede sobrevivir en otros entornos, como el duodeno proximal o el esófago distal, lo que suele ir acompañado de metaplasia en estos sitios.

La colonización gástrica por H. pylori se adquiere de forma temprana en la vida (casi siempre antes de los 10 años), y, en ausencia de tratamiento con antibióticos, generalmente persiste de por vida. La prevalencia de H. pylori oscila entre el 35% y el 90% en diferentes poblaciones, mayor en los países en desarrollo (70-90%) que en los países ya desarrollados (35-40%).

H. pylori está presente principalmente en forma de espiral helicoidal en las muestras de biopsia gástrica humana. Al envejecer, las células bacterianas pierden su forma típica en forma de espiral y se convierten en cocoides (esféricas). Cuando están influenciados por factores adversos (cambios de temperatura o pH, medios de cultivo pobres en nutrientes o uso de medicamentos antibacterianos), los microorganismos se pueden transformar en una forma cocoide latente, como forma de supervivencia en condiciones desfavorables.

Los métodos diagnósticos de la infección por H. pylori se han clasificado tradicionalmente en directos e indirectos. Los primeros se basan en la demostración directa del microorganismo mediante el estudio de muestras obtenidas por biopsia gástrica. Son, por lo tanto, técnicas que precisan de una endoscopia, generando incomodidad al paciente. Los métodos indirectos se basan en el estudio y la detección de ciertas características de la bacteria (por ejemplo, la capacidad de hidrolizar la urea, propiedad en la que se basa la prueba del aliento) o de la respuesta del sistema inmunitario (medición de anticuerpos específicos), siendo su ventaja primordial su carácter no invasor (Gisbert, 2012).

El test rápido de ureasa se basa en poner en contacto una muestra de la mucosa con un medio líquido que contiene urea y un indicador de pH; si existe actividad ureasa, el pH del medio se modifica, produciéndose un cambio de color. Se trata de un método sencillo, barato y rápido (con frecuencia permite conocer la presencia de infección en tan solo una hora). Su sensibilidad es menor cuando se utiliza para confirmar la desaparición de H. pylori tras haber administrado un tratamiento erradicador, por lo que en esta situación no debe emplearse como único método.

Por su parte, la prueba del aliento con urea marcada con 13C o 14C se basa en la capacidad de la ureasa producida por H. pylori para hidrolizar una solución de urea previamente marcada con isótopos 13C o 14C. Si la bacteria está presente la actividad ureasa desdobla el enlace 13C-urea, incrementando la proporción del isótopo de carbono espirado. Para reducir el coste y la duración de la prueba existe actualmente un protocolo europeo que utiliza el método simplificado con 13C-urea únicamente con dos muestras (basal y a los 30 minutos) y ácido cítrico (para retrasar el vaciamiento gástrico y optimizar la absorción de urea). La utilización de 13C comporta ventajas, ya que se trata de un isótopo natural estable y no radiactivo, que puede utilizarse tantas veces como sea necesario, incluso en niños y mujeres embarazadas. El empleo de antibióticos o inhibidores de la bomba de protones (IBP) en los días previos puede ser el origen de resultados falsos negativos. Por ello, se recomienda retrasar la prueba al menos un mes desde la finalización del tratamiento antibiótico, y al menos catorce días desde que concluya la administración de IBP. A diferencia de las pruebas serológicas, la prueba del aliento confirma de modo precoz la desaparición de H. pylori tras el ­tratamiento. De ahí que deba ser considerada como la técnica de elección para confirmar la erradicación.

Se ha sugerido que la cavidad bucal podría ser un reservorio potencial de Helicobacter pylori, lo que podría afectar la eficiencia del tratamiento de erradicación y actuar como una fuerza causal de su recurrencia. Un metanálisis (Ren, 2016) ha confirmado que en general, el tratamiento periodóntico podría aumentar la eficiencia de la erradicación del H. pylori y la tasa de ausencia de recurrencia de la infección gástrica por H. pylori, aunque la calidad de los estudios en los que se basan estas conclusiones es limitada.

Antiinflamatorios no esteroídicos (AINE)

Los antiinflamatorios no esteroídicos producen lesiones en la mucosa cuando fracasan los mecanismos de adaptación de la misma. Al inhibir el sistema de la ciclooxigenasa, bloquean la transformación de ácido araquidónico y de otros ácidos grasos poliinsaturados en prostaglandinas. Estas sustancias son una parte fundamental de los mecanismos defensivos de la mucosa y posiblemente su déficit es importante en la producción de la lesión ulcerosa. La relación entre la incidencia de lesiones ulcerosas y estos fármacos es muy clara para la úlcera gástrica pero evidente para la úlcera duodenal.

En realidad, los AINE lesionan la mucosa gastrointestinal por dos mecanismos, tópico y sistémico, si bien se cree que el efecto sistémico es el más importante, pues las lesiones pueden ocurrir también tras la administración de AINE por vía parenteral. En la lesión directa – acción tópica o local – de los AINE tienen gran importancia las características químicas del AINE, que dependen de la acidez (pKa) y la lipofilia del compuesto. En la luz gástrica y debido al pH ácido, estos fármacos se encuentran en forma no ionizada y pueden ser altamente liposolubles, favoreciendo con ello su migración hacia el interior de la célula epitelial, donde quedan atrapados al pasar a un pH neutro e inducen muerte celular. Por otra parte, los AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas, sustancias esenciales en el mantenimiento de la barrera mucosa, cuya ruptura permite a las bacterias, bilis y contenido intraluminal penetrar en la mucosa e inducir inflamación y ulceraciones.

Aproximadamente un 70% de los pacientes que consumen AINE presentarán en alguna medida un daño de la mucosa del tracto gastrointestinal y que hasta un 4% de los pacientes sufrirá complicaciones como hemorragia (o menos frecuentemente perforación u obstrucción) o úlcera péptica sintomática. Se estima una mortalidad de 1,2 casos por cada 10.000 en personas que consumen AINE durante al menos 2 meses al año, aunque existen notables diferencias interindividuales, por lo que no todos los pacientes presentan el mismo riesgo de desarrollar complicaciones.

La toxicidad gastrointestinal con AINE, incluida la asociada al ácido acetilsalicílico a dosis bajas, es más alta en pacientes con determinados factores de riesgo, tales como edad avanzada (< 65 años), antecedentes de úlcera péptica, enfermedad cardíaca y uso concomitantes de antiagregantes plaquetarios, corticosteroides y anticoagulantes. Además, el uso de dosis más altas de AINE conduce a un mayor riesgo de complicaciones gastrointestinales superiores, así como su uso prolongado y la infección por Helicobacter pylori. En pacientes que son usuarios crónicos de AINE y que no tienen factores de riesgo, solo el 0,4% presentan eventos adversos graves; sin embargo, el riesgo llega hasta un 9% en pacientes con múltiples factores de riesgo.

No hay ningún AINE que esté exento de riesgo de complicaciones digestivas graves. Sin embargo, este riesgo varía entre los diferentes fármacos. El riesgo relativo de complicaciones gastrointestinales superiores para aceclofenaco, celecoxib e ibuprofeno es bajo (< 2); el del diclofenaco, el meloxicam y el ketoprofeno son intermedios (2-4), mientras que el naproxeno, la indometacina y el diflunisal tienen un riesgo relativo mayor (4-5). El riesgo relativo más elevado se asocia con piroxicam (7,4) y ketorolaco (11,5) (Drini, 2017).

Teóricamente, los fármacos con mayor selectividad para COX-2 que COX-1 (coxibes) deberían tener menos toxicidad gastrointestinal. Varios metanálisis han mostrado que el riesgo absoluto anual previsto de complicaciones gastrointestinales superiores es menor para los inhibidores de la COX-2 que el naproxeno y el ibuprofeno. Sin embargo, los inhibidores de la COX-2 se asocian con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. Hay poca evidencia de un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares con el uso de una dosis baja de diclofenaco. En definitiva, para evitar posibles complicaciones cardiovasculares, el uso de AINE debe realizarse a la dosis más baja posible y durante el tiempo más breve.

Un metanálisis (Yuan, 2016) evaluó las estrategias actuales para la prevención de la toxicidad gastrointestinal. Encontró que los inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibes) en combinación con inhibidores de la bomba de protones se asociaron con la menor probabilidad de eventos absolutos para complicaciones ulcerosas (0,07; IC95% 0,02 a 0,18). Esta estrategia puede ser la forma más efectiva de reducir el riesgo de complicaciones ulcerosas, seguido del uso de un inhibidor selectivo de COX-2 solo y un AINE no selectivo combinado con un inhibidor de la bomba de protones. Debido a su aceptable perfil de efectos adversos, los inhibidores de la bomba de protones han asumido el dominio terapéutico para minimizar los riesgos gastrointestinales de los AINE.

Los antagonistas del receptor H2 tienen un perfil de efectos adversos que es comparable al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones. Es importante tener en cuenta que una única dosis diaria de anti-H2 puede no ser suficiente para proteger contra las úlceras gástricas relacionadas con AINE, pero sí lo ha demostrado hacer la ranitidina en dosis de 300 mg/12 h en la prevención de úlceras gástricas y duodenales en comparación con placebo (Rostom, 2002).

También el misoprostol ha demostrado ser eficaz para prevenir úlceras gástricas (74%) y duodenales (53%) en comparación con placebo (McQuaid, 2006). Desafortunadamente, la utilidad clínica del misoprostol está limitada principalmente por sus efectos adversos gastrointestinales tales como calambres abdominales, dolor y diarrea, por lo que es una opción de tercera línea en esta indicación.

Otros factores relacionados

El síndrome de Zollinger-Ellison se caracteriza por una concentración elevada de gastrina sintetizada ectópicamente por un tumor (gastrinoma). Esta anormal concentración hormonal provoca una hiperestimulación de las células parietales gástricas y, secundariamente, una hipersecreción ácida basal. Esta situación hipersecretora conduce a la aparición de múltiples úlceras de evolución tórpida y localizaciones atípicas. Además, estos pacientes pueden presentar otros síntomas derivados de la hipersecreción de ácido, incluyendo diarrea crónica, malabsorción (el pH ácido inactiva la lipasa pancreática), alcalosis metabólica, etc. Con frecuencia este síndrome se encuentra dentro de otro más amplio, en el contexto de un síndrome neuroendocrino múltiple.

Se han descrito factores genéticos con una agregación familiar de la enfermedad ulcerosa. Sin embargo, no existen datos epidemiológicos ni experimentales que demuestren relación alguna entre cualquier tipo de dieta o consumo de alcohol y de café con la úlcera péptica. La sugerencia de que los pacientes con problemas psíquicos crónicos desarrollan úlceras nunca ha sido confirmada, aunque sí es posible que factores psicosociales influyan en la percepción de los síntomas. Diversas enfermedades se asocian con más frecuencia con úlcera péptica (enfermedad por reflujo gastroesofágico, esófago de Barrett, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cirrosis, insuficiencia renal), mientras que en otras situaciones la incidencia de esta enfermedad es menor (gastritis atrófica tipo A, enfermedad de Addison, tiroiditis autoinmune, hipoparatiroidismo).

Existe una fuerte relación entre el consumo habitual de tabaco y la úlcera péptica; según algunos estudios, incrementa en 2,3 veces el riesgo en relación a los no fumadores. El efecto ulcerogénico del tabaco se atribuye a un incremento del reflujo biliar al estómago, a una inhibición de la secreción pancreática y probablemente a un estímulo de la bomba de protones. En todo caso existe una considerable evidencia de la relación entre el consumo de tabaco y una mayor incidencia de la úlcera duodenal. Se puede afirmar que los fumadores tienen dos veces más posibilidades de padecer la enfermedad que los no fumadores. También está demostrado que el tabaco retrasa o impide la cicatrización de las úlceras duodenales y aumenta las tasas de recidivas.

Tratamiento

Aspectos generales

El tratamiento tiene como finalidad suprimir la actividad ulcerosa durante las crisis, la erradicación del H. pylori, la cicatrización de la úlcera y el control de la enfermedad a largo plazo, para evitar las recidivas y las complicaciones, especialmente de la úlcera duodenal. Debido a que la úlcera péptica es un proceso crónico con alto riesgo de complicaciones, el tratamiento está encaminado, por una parte, a reducir la morbimortalidad y, por otra, a conseguir la normalización de la calidad de vida del paciente.

No existe evidencia científica de que haya que imponer ningún tipo de dieta a los pacientes ulcerosos, aunque sí se tendrán que evitar individualmente los alimentos que producen síntomas según la experiencia de cada paciente. En cualquier caso, el contenido de la dieta y su distribución calórica deben ajustarse a las necesidades del paciente con el objetivo de normalizar el estado nutricional y promover la curación. En este sentido, los nutrientes recomendados pueden ser diferentes en la fase aguda y en la fase de recuperación, ya que existe una mayor necesidad de proteínas y de algunos micronutrientes – vitamina A, zinc, selenio y vitamina C – en la fase de recuperación; además, algunos estudios han sugerido que la vitamina C tiene un efecto beneficioso en la erradicación de H. pylori(Vomero, 2014). La fibra y los probióticos también pueden jugar un papel relevante en el tratamiento de la úlcera péptica, ya que reducen los efectos secundarios de los antibióticos y ayudan a reducir el tiempo de tratamiento. Más allá de esto, conviene recomendar que se modere el consumo de alcohol y café, se restrinja el consumo de tabaco y se evite la toma de AINE de forma inadecuada.

A la hora de considerar el tratamiento farmacológico es importante tener en cuenta que todas las lesiones relacionadas con la secreción ácida aparecen por desequilibrio entre factores irritantes locales y mecanismos protectores de la mucosa. Los factores irritantes son la secreción ácida gástrica, la infección por H. pylori, otros factores endógenos como ácidos biliares y secreción de enzimas proteolíticas (pepsina) y productos químicos exógenos (AINE, cafeína, alcohol).

Fármacos antisecretores gástricos

Como ya se ha indicado, los tres mecanismos fundamentales que estimulan la secreción de ácido clorhídrico son la liberación de histamina, acetilcolina y gastrina (Figura 3). La inhibición de la secreción gástrica se puede llevar a cabo actuando sobre cualquiera de estos tres mecanismos, aunque destaca el efecto de la histamina endógena, que al interactuar sobre los receptores H2 de las células parietales gástricas estimula la adenilciclasa. El AMPc que se forma es el mensajero intracelular que inicia la secuencia de reacciones bioquímicas para la liberación de H+ y la formación de ácido clorhídrico. Otro mecanismo importante es la acción de la bomba de protones, que sólo actúa cuando se produce un estímulo de la secreción ácida. En ese momento la ATPasa se sitúa en la porción externa de la membrana canalicular y se inicia un intercambio de K+ extracelular por H+ promoviendo la formación de ácido clorhídrico. Ambos mecanismos pueden ser bloqueados por los fármacos de mayor utilidad en el momento actual, en el tratamiento de enfermedades que cursan con hipersecreción gástrica y que son los antagonistas del receptor H2 histaminérgico y los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Actualmente, están en desuso los medicamentos anticolinérgicos y antigastrinérgicos en el tratamiento de la úlcera péptica.

Antihistamínicos H2

Estos agentes se unen de forma selectiva y reversible a los receptores H2 de la histamina de la célula parietal, inhibiendo la actividad de la adenilciclasa y, con ello, la producción intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y, por consiguiente, la potente acción secretora de ácido de la histamina. Debido a la participación de la histamina en el efecto estimulador de la gastrina y de la acetilcolina, los antagonistas de los receptores H2 de la histamina inhiben también parcialmente la secreción ácida estimulada por estos secretagogos. Asimismo, disminuyen la secreción de pepsina y potencian los aumentos posprandiales de gastrina.

Disminuyen tanto el volumen de jugo gástrico que se produce como su concentración en H+. Estos fármacos actúan selectivamente sobre los receptores H2 del estómago y apenas afectan a los receptores H2 del corazón o los bronquios. Reducen la secreción ácida basal y la debida a estímulos fisiológicos (alimentos, distensión gástrica). Favorecen la cicatrización de las úlceras, especialmente de las duodenales, y reducen el riesgo de que se produzcan úlceras cuando se utilizan AINE.

Su eficacia es mayor cuando se administran por la noche debido a que inhiben principalmente la secreción basal de ácido clorhídrico. Carecen de efecto sobre la motilidad gastroduodenal, la secreción pancreática, el vaciado gástrico y la presión del esfínter esofágico inferior. Disminuyen algo la secreción de factor intrínseco de Castle, aunque no alteran la absorción de vitamina B12. Tampoco afectan al vaciado gástrico, a la secreción pancreática, ni a la presión del esfínter esofágico inferior.

Se pueden utilizar durante periodos prolongados de tiempo para la prevención de recidivas. No debe suspenderse bruscamente un tratamiento con estos fármacos porque puede producirse un fenómeno de rebote. Los compuestos de este grupo que actualmente están comercializados en España son la ranitidina (EFG, Alquen®, Ardoral®, Leiracid®, Terposen®, Zantac®) y la famotidina (EFG, Pepcid®). Entre ellos hay bastantes diferencias en la potencia de acción, aunque terapéuticamente este hecho sólo implica variaciones en la dosis de administración de cada compuesto. El más potente es la famotidina.

La velocidad de cicatrización de lesiones ulcerosas erosivas esofágicas y gastroduodenales es directamente proporcional a la intensidad de la inhibición de la secreción ácida. El periodo de cicatrización de las úlceras, especialmente las duodenales, es de 4-8 semanas de tratamiento. Todos los fármacos de este grupo, a dosis máximas, tienen una eficacia similar sobre la secreción ácida. Una vez conseguido el máximo efecto inhibitorio sobre la secreción ácida, el aumento de dosis produce un aumento en la duración de sus efectos.

Los antagonistas de los receptores H2 de la histamina son bien absorbidos tras su administración oral, y sus niveles plasmáticos máximos se detectan al cabo de 1-3,5 horas de su ingesta. La famotidina tiene una vida media más larga (4 h) y presenta un efecto antisecretor más prolongado. Se distribuyen ampliamente en todos los tejidos, cruzan la barrera hematoencefálica, atraviesan la placenta y son secretados por la leche; la ranitidina y la famotidina son metabolizados por el hígado tras su administración oral. Todos son excretados fundamentalmente por la orina. En los pacientes con insuficiencia renal es necesario reducir las dosis.

Estos fármacos son muy bien tolerados. Los síntomas gastrointestinales, en particular la diarrea (1%), las náuseas y los vómitos (0,8%), son las reacciones adversas más frecuentes. También están bien demostradas las manifestaciones neurológicas, que incluyen confusión mental, mareos y cefalea. La edad avanzada y la insuficiencia renal o hepática pueden aumentar su incidencia. Otras reacciones infrecuentes incluyen nefritis intersticial, fiebre, trombopenia, anemia, leucopenia e hipertransaminasemia leve y asintomática. Estas manifestaciones son reversibles tras la supresión del medicamento. La famotidina en sobredosificación puede potenciar los efectos proarrítmicos de agentes cardiotónicos.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP)

Esta clase de fármacos se caracterizan por inhibir de forma irreversible la H+/K+-ATPasa o bomba de protones, el eslabón último de la secreción ácida del estómago. El primero de ellos que se comercializó fue el omeprazol y los que han aparecido con posterioridad poseen propiedades similares. Por este motivo se hará referencia principalmente a las características del omeprazol. De este grupo en España están comercializados el esomeprazol3(EFG, Axiago®, Nexium®), el lansoprazol (EFG, Estomil®, Lanzol®, Monolitum®, Opiren®, Pro-Ulco®), el omeprazol (EFG, Aulcer®, Belmazol®, Ceprandal®, Dolintal®, Gastrimut®, Losec®, Nuclosina®, Omapren®, Parizac®, Pepticum®, Ulceral®, Ulcesep®), el pantoprazol(EFG, Anagastra®, Pantecta®, Ulcotenal®) y el rabeprazol (EFG, Pariet®).

Para conseguir la inhibición de la H+/K+-ATPasa no se necesita una concentración plasmática sostenida del fármaco, dado su carácter de inhibición irreversible, por lo que la célula parietal gástrica únicamente puede volver a adquirir su capacidad de segregar ácido mediante la síntesis de nuevas moléculas de la enzima. Si la célula parietal no está segregando ácido, tampoco el omeprazol se acumula en el canalículo secretor ni se transforma en el producto activo capaz de fijarse en la H+/K+-ATPasa. Por otra parte, aun cuando los niveles de secreción ácida sean máximos, tampoco se produce una activación simultánea de todas las células parietales. Debido a esta propiedad, se necesita una dosis muy alta con intervalos breves de dosificación para conseguir niveles de inhibición cercanos al 100%. Así, se comprende la mayor efectividad del fármaco al administrarlo con la ingesta de alimento, porque entonces la secreción ácida está estimulada y existe un mayor número de H+/K+-ATPasa en funcionamiento

En lo que respecta al modo de administración, y teniendo en cuenta lo anterior, puede decirse que el momento del día no influye significativamente en su eficacia, siempre y cuando se administre con comida. Un momento adecuado puede ser antes del desayuno. En cuanto a la posología, se requiere un tratamiento de 4-6 semanas en una dosis única diaria (Tabla 2). Con esta pauta, a los 7 días de administrar el omeprazol, la secreción de ácido se reduce en más del 95%. Si la sintomatología es muy intensa, inicialmente puede administrarse dos veces al día para acelerar la inhibición de la bomba de protones.

aAsociado a 1 g de amoxicilina y 500 mg de claritromicina durante 7 días. b Asociado a 1 g de amoxicilina y 500 mg de claritromicina o 400- 500 mg/12 h de metronidazol durante 7 días; o 250 mg/12 h de claritromicina y 400-500 mg/12 h de metronidazol durante 7-14 días. c Puede administrarse por vía i.v. como alternativa a la vía oral en dosis de 40 mg/24 h (60 mg/24 h en Zollinger-Ellison). d Puede administrarse por vía i.v. hasta 7 días como alternativa a la vía oral en dosis de 40 mg/24 h (80 mg/24 h en Zollinger-Ellison y otros síndromes hipersecretores). AINE: antiinflamatorios no esteroideos; ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; IBP: inhibidores de la bomba de protones; i.v.: intravenosa.

Todos los IBP producen una supresión de la secreción ácida (en un 50-80%), especialmente la secreción nocturna. Existen pocas diferencias en el efecto antisecretor de los IBP y son de tipo farmacocinético. El rabeprazol es el más potente de todos. El esomeprazol es un estereoisómero del omeprazol, con una duración de efecto mayor, pero no ha demostrado que tenga más eficacia, ni que sea más seguro que el omeprazol. Su única ventaja demostrada es que se puede administrar por sonda nasogástrica o de gastrectomía en pacientes con problemas de deglución. En la Tabla 4se indican sus dosis equipotentes. En definitiva, no parece haber diferencias significativas para la eficacia y la tolerabilidad entre las dosis ordinarias de diferentes IBP (Hu, 2017).

Los fármacos IBP tienen unas propiedades farmacocinéticas similares. Son metabolizados principalmente en el hígado (a través del sistema del citocromo P450) con una eliminación urinaria importante. Aunque todos tienen una vida media corta (0,7-1,3 h), su efecto antisecretor se prolonga más allá de las 24 horas y, por tanto, permiten la administración de una única toma diaria. A diferencia de los antagonistas H2, no es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con cirrosis hepática, la vida media puede prolongarse entre 7 y 9 horas.

Los IBP representan los inhibidores más potentes de la secreción ácida gástrica actualmente disponibles ya que, como se señaló anteriormente, bloquean directamente la bomba de ácido en sí. Su efecto bioquímico superior en comparación con los anti-H2 se basa en su capacidad para mantener el pH intragástrico > 4 entre 15 y 21 horas diarias, en comparación con solo 8 horas para los anti-H2. Además de ser más duradero, la efectividad de los IBP es también es superior con respecto al control del pH intragástrico posprandial y nocturno, que es de importancia clínica en algunos pacientes. Este efecto de los IBP también se mantiene a largo plazo sin la necesidad de una intensificación de la dosis. En contraste, con los IBP, la taquifilaxia puede ocurrir con los anti-H2 tan rápidamente como dentro de 3 a 5 días de uso regular y aunque las implicaciones a corto plazo de esta diferencia pueden no ser relevantes, el uso de anti-H2 en un período de semanas a meses puede reducir su efecto supresor de la acidez a casi a la mitad (Strand, 2017).

A pesar de las incuestionables virtudes de los IBP, su presencia omnipresente y su uso indiscriminado está obligando a acentuar los mecanismos de farmacovigilancia y a aumentar la preocupación sobre el riesgo que puede implicar una ­hipoclorhidria indefinida, amén de los riesgos de interacciones farmacológicas, particularmente en pacientes polimedicados.

En general, la incidencia de acontecimientos adversos con IBP es pequeña por lo que son fármacos bien tolerados por la mayoría de los pacientes. Los efectos adversos más frecuentes son cefalea y trastornos gastrointestinales. Otros efectos adversos menos frecuentes (< 1% pacientes) son mareo, vértigo, exantema, edema periférico, insomnio y aumento de enzimas hepáticas.

También han mostrado su seguridad en tratamientos a largo plazo. Los diferentes estudios realizados no han demostrado de forma concluyente los riesgos estudiados, como la asociación de los IBP con la aparición de neoplasias gástricas, con una mayor incidencia de infecciones digestivas o respiratorias, de reducción de la absorción de calcio (con el consiguiente riesgo de osteoporosis), hierro o vitamina B12. Los IBP no modifican ni la secreción del factor intrínseco de Castle, ni los niveles plasmáticos de tiroxina, cortisol y testosterona.

A pesar de la escasa frecuencia de metabolizadores lentos (1-2%), es posible que en ellos se produzca una sobredosificación. En estos casos está indicado realizar un lavado gástrico, emplear carbón activado, e incluso la hemodiálisis.

Como se ha indicado, en general los IBP suelen ser bien tolerados; sin embargo, se han publicado estudios observacionales que asocian su consumo con efectos adversos muy poco frecuentes pero potencialmente graves (Yu, 2017). Teniendo en cuenta que el uso de IBP está muy extendido, tales efectos pueden tener un gran impacto y deben ser considerados. Algunos de los más relevantes se exponen a continuación.

Varios estudios han identificado una mayor incidencia de neumonía adquirida en la comunidad y diarrea asociada a Clostridium difficile en usuarios de IBP a largo plazo en comparación con usuarios que no los usan. Una revisión sistemática de ocho estudios observacionales (Eom, 2011) encontró que el riesgo general de neumonía (ya sea en la comunidad o en el hospital) era un 27% mayor entre las personas que usaban IBP (OR = 1,27; IC95% 1,11 a 1,46). Estudios de casos y controles (Johnstone, 2010) también han mostrado un mayor riesgo de neumonía adquirida en la comunidad asociada con el uso de IBP (OR = 1,36; IC95% 1,12 a 1,65). Sin embargo, un metanálisis (Filion, 2014) que incluía a 96.870 pacientes expuestos y 4.141.634 no expuestos a IBP indicó que estos fármacos no se asociaron con la elevación del riesgo de neumonía adquirida en la comunidad.

Otra infección asociada con la terapia con IBP es la diarrea por Clostridium difficile, especialmente en medios hospitalarios, que conduce a un alto riesgo de morbilidad y mortalidad. Un estudio sobre 136 pacientes (19% adquirida en la comunidad, 81% de la adquirida tras asistencia sanitaria) mostró que uno de los principales factores de riesgo de infección es el tratamiento a largo plazo con IBP (Ogielska, 2015). El riesgo de neumonía y diarrea por Clostridium difficile asociada al uso de IBP sigue sin estar claro. Un mecanismo propuesto para explicar este posible efecto adverso es que las bacterias que crecen demasiado aumentan el riesgo de aspiración bacteriana desde el estómago y el esófago.

Finalmente, el uso continuado de IBP se ha asociado a sobrecrecimiento de las bacterias del intestino delgado, factor que se asocia con el desarrollo del síndrome de intestino irritable.

Muchos estudios clínicos han demostrado una correlación entre los IBP y la osteoporosis o las fracturas relacionadas con la osteoporosis. Un estudio anidado de casos y controles (Yang, 2006) mostró que la tasa de fractura de cadera aumentaba en un 44% asociada con el tratamiento con IBP (más de 1 año); este riesgo parece aumentar con la duración de la terapia con IBP (22% a un año vs 59% a 4 años). Sin embargo, otro estudio (Targownik, 2008) encontró que el riesgo de fractura de cadera aumenta ligeramente después del tratamiento con IBP durante al menos 5 años y el riesgo de fracturas específicamente relacionadas con la osteoporosis aumenta significativamente después del uso de PPI durante 7 o más años.

Se ha postulado que este efecto podría deberse a alteraciones en la absorción de calcio, que a largo plazo aumentarían la pérdida de masa ósea y el riesgo de fractura. Adicionalmente, los IBP podrían inhibir la V-ATPasa de los osteoclastos de la misma manera que los IBP inhiben la H+/K+-ATPasa gástrica, teniendo un efecto perjudicial directo sobre las células óseas, con la posibilidad de una disminución del recambio óseo. Incluso, el uso a largo plazo de IBP podría causar un aumento de la concentración de homocisteína y de la hormona paratiroidea, que interfieren con la reticulación del colágeno y debilitan el hueso. En cualquier caso, es importante destacar que el efecto perjudicial de los IBP sobre el riesgo de fractura no vertebral es de magnitud superior al efecto protector de los bisfosfonatos.

La hipomagnesemia se ha descrito en usos prolongados de los IBP (en muchos casos, superiores a un año). Por este motivo, se recomienda valorar la determinación de los niveles de magnesio en los pacientes en los que se prevé una duración prolongada de tratamiento con IBP y los pacientes en tratamiento con digoxina, diuréticos u otros fármacos que puedan producir hipomagnesemia. Un metanálisis (Park, 2014) de nueve estudios mostró un incremento del 76% estadísticamente significativo del riesgo de desarrollar hipomagnesemia con los IBP (OR = 1,76; IC95% 1,08 a 2,92).

Un estudio de cohortes basado en la población que incluyó a casi 600,000 pacientes (Antoniou, 2015) encontró que aquellos que comenzaron el tratamiento con IBP tenían un riesgo dos veces mayor de nefritis intersticial aguda que los pacientes a los que no se les prescribió este tipo de fármacos. El riesgo de enfermedad renal crónica aumenta en los usuarios de IBP, y la prevalencia está relacionada con la dosis y la duración de la administración. Se ha sugerido que la posible patogenia de la lesión celular tubular renal puede estar relacionada con la sobrecarga de calcio intracelular, ya que debido a la alta homología de la H+/K+-ATPasa y la Ca2+-ATPasa, los IBP podrían afectar a esta última provocando la inhibición del flujo intracelular de Ca2+ lo que se traduce en una sobrecarga de calcio intracelular que, en última instancia, sería responsable de la muerte celular.

Se ha descrito la posibilidad de que se produzca un efecto de rebote ácido tras la suspensión del tratamiento con IBP, incluso si el tratamiento ha sido de corta duración (8 semanas). La hipersecreción ácida de rebote consiste en el incremento de la secreción de ácido gástrico por encima de los niveles previos al tratamiento, que se produce tras la interrupción de la terapia antisecretora. Sobre este aspecto se han realizado revisiones sistemáticas, aunque sin resultados concluyentes. No obstante, la hipersecreción ácida de rebote teóricamente es posible que se dé con todos los fármacos antisecretores gástricos y, probablemente, la magnitud del fenómeno se relaciona con el grado y la duración de la inhibición de la secreción.

La relevancia clínica de este fenómeno fisiológico radica en que, por un lado, podría contribuir al aumento del uso de IBP, ya que sería difícil interrumpir el tratamiento y, por otro, con el uso indiscriminado de los IBP para tratar síntomas ambiguos no relacionados directamente con la acidez, podría producirse el efecto paradójico de crear la enfermedad que justamente trata de paliar el IBP.

Antiácidos

No son propiamente medicamentos antisecretores de ácido gástrico, sino que actúan neutralizando el ácido clorhídrico presente en el jugo gástrico por reacción química en el estómago, con lo que reducen la acidez gástrica (pH por encima de 5) y pueden absorber la pepsina y otras enzimas pancreáticas, disminuyendo la agresividad química enzimática sobre la mucosa digestiva, especialmente en las zonas en las que ésta se encuentra deteriorada. Su efecto es corto (unos 30 minutos en ayunas), pudiéndose aumentar su duración de acción si se toman una hora después de la comida.

Aunque actualmente han sido ampliamente superados – en el ámbito del tratamiento antiulceroso – por los medicamentos antisecretores, se siguen utilizando de forma masiva, fundamentalmente como automedicación para el control de los síntomas. Se suelen distinguir dos tipos:

• Sistémicos (bicarbonato sódico): tienen una acción rápida pero poco duradera, con un posible efecto rebote. Se absorben, por lo que puede producirse alcalosis sistémica y sobrecarga de sodio, con la consecuente retención de líquidos, por lo que están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial. Está en franco desuso, en favor de los antiácidos no sistémicos.
• No sistémicos (sales de aluminio, de magnesio y de calcio): tienen una acción más lenta y sostenida, por lo general sin efecto rebote. El carbonato cálcico tiene cierto grado de absorción, e incluso puede dar lugar a alcalosis con dosis elevadas y uso frecuente o continuo.
• Compuestos de aluminio. Tienen un moderado efecto neutralizador del ácido gástrico. Como efecto secundario destaca el estreñimiento, que está provocado por la relajación de la musculatura intestinal y por su efecto astringente. La osteomalacia puede ser una complicación en enfermos con insuficiencia renal crónica tratados con estos antiácidos: en un intento de evitar el hiperparatiroidismo secundario, se empleaba el aluminio para que formase complejos insolubles con fosfatos, y de esta forma controlar la hiperfosfatemia, pero al mismo tiempo se ha comprobado que el aluminio era un factor negativo para la mineralización del hueso.
• Compuestos de magnesio. Su capacidad neutralizante es algo menor que la del hidróxido de aluminio. Y como efecto adverso destaca su acción laxante, que puede llegar a provocar diarrea.
• Compuestos de aluminio y magnesio. Son los más empleados, por su capacidad neutralizante relativamente rápida y sostenida, y su equilibrio sobre la motilidad intestinal. Algunos de estos complejos bien conocidos son el magaldrato y el almagato.

Los antiácidos deben administrarse de forma continuada, por lo que es más eficaz una dosificación pautada, por ejemplo, una hora después de las comidas, que ingerir grandes cantidades de forma aislada y poco frecuente. Para evitar las interacciones, se recomienda que no se ingieran en las 2 horas previas o posteriores a la administración por vía oral de otro fármaco.

El bicarbonato sódico y el carbonato cálcico pueden producir alcalosis sistémica (posible afectación renal) y retención hidrosalina. El abuso de antiácidos cálcicos puede provocar hipercalcemia y cálculos renales. El síndrome “leche-alcalinos” puede aparecer cuando se ingieren antiácidos con alto contenido en sodio junto con grandes cantidades de calcio, bien como antiácido o en forma de leche.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden padecer intoxicaciones debidas al magnesio y al aluminio. Las sales de aluminio – salvo los fosfatos – pueden ocasionar depleción de fosfatos, ocasionando un síndrome similar a la osteomalacia, recomendándose la determinación bimensual de fosfatos, especialmente en pacientes sometidos a hemodiálisis. Las sales de aluminio y calcio son astringentes. Las sales de magnesio son laxantes (tienden a producir diarrea osmótica). La mayoría de los preparados son mezclas de sales de aluminio y magnesio y el efecto sobre la motilidad es difícil de predecir.

Protectores de la mucosa

Son menos eficaces que los inhibidores de la secreción ácida, tanto en el control de los síntomas como en la cicatrización de las lesiones, por lo que han pasado a ocupar un segundo plano. También es preferible el uso de inhibidores de la secreción en la profilaxis y tratamiento de las lesiones secundarias a los AINE. Dentro de este grupo se encuentran las sales de bismuto coloidal, los análogos de las prostaglandinas (misoprostol) y el acexamato de zinc.

De los mecanismos protectores conviene destacar la secreción de moco y su interacción con el bicarbonato. También contribuyen a la integridad de la mucosa mecanismos específicos de reparación y una rica vascularización. Hay mediadores como el óxido nítrico (NO) y algunas prostaglandinas que regulan todos estos mecanismos. En cuanto al tratamiento farmacológico de las enfermedades relacionadas con la secreción de ácido, conviene recordar que el enfoque es común a todas ellas, centrándose en el control de las lesiones mucosas agudas y limitando la acción erosiva del ácido clorhídrico.

Sales de bismuto coloidal

El más utilizado es el dicitrato tripotásico de bismuto(Gastrodenol®)4o subcitrato de bismuto, que es el único que existe comercializado en España, pero existen otros compuestos como el subnitrato, el subcarbonato, el subsalicilato, etc. El subcitrato de bismuto, en medio ácido, se une a las glucoproteínas y los aminoácidos de la lesión ulcerosa, protegiéndola de la acción de la pepsina; además, parece tener una acción antipéptica directa, creando un revestimiento selectivo sobre el cráter de las úlceras pépticas pero no sobre la mucosa gástrica normal. Tiene capacidad para unirse a las sales biliares e incrementar la producción de prostaglandinas y bicarbonato. El bismuto es bactericida, tiene acción anti-H. pylori, por lo que se utiliza en algunas pautas de erradicación. Su acción bactericida es tópica, se produce en la superficie pero no en las foveolas. Con 480 mg al día durante 4 semanas se consiguen tasas de cicatrización de la úlcera péptica similares a las obtenidas por los anti-H2, pero el alivio de la sintomatología es más lento. Se utiliza por vía oral y con el estómago vacío; no deben tomarse con leche.

La administración prolongada de bismuto puede dar lugar a decoloración de la lengua y los dientes y a oscurecimiento de las heces (que puede causar confusión visual con la presencia de sangre en las heces). Estos fármacos deben ser tomados separados de otros fármacos, puesto que éstos pueden interferir en su mecanismo de acción. Una terapia excesivamente prolongada puede dar lugar a toxicidad neurológica (encefalopatía) resultante de la absorción gastrointestinal del bismuto.

Análogos de las prostaglandinas

Son análogos sintéticos de las prostaglandinas endógenas pero de acción más duradera. Las prostaglandinas más importantes son la prostaglandina E1 (PGE1), PGE2 y la prostaciclina (PGI2) cuya acción principal gástrica es la protección de la mucosa frente a agentes agresivos. Entre los derivados sintéticos de las prostaglandinas se encuentran el misoprostol y el rioprostil (derivados de la PGE1) y el trimoprostil, el arbaprostil y el emprostil (derivados de la PGE2), este último de acción más prolongada y potente que el misoprostol. En España únicamente disponemos del misoprostol (Cytotec®).

El misoprostol provoca una inhibición dosis-dependiente de la secreción ácida gástrica basal y de la estimulada por la pentagastrina, la histamina o la comida proteica. En la célula parietal, las prostaglandinas, al igual que la somatostatina, interaccionan con los receptores inhibidores acoplados a la adenilciclasa, reduciendo la difusión de protones. Aunque las prostaglandinas aumentan las resistencias de la barrera mucosa (secreción de moco y bicarbonato), su eficacia en la cicatrización de la úlcera péptica parece ser debida exclusivamente a su acción antisecretora. En este sentido, consigue porcentajes de cicatrización ligeramente inferiores a los obtenidos con los antagonistas H2 (cimetidina) tanto en la úlcera duodenal como en la gástrica, y además alivia poco la sintomatología.

El misoprostol (200 mg 4 veces al día) es eficaz en la prevención de las úlceras gástricas y duodenales asociadas al tratamiento crónico con AINE en pacientes sin antecedentes ulcerosos. Mientras que la ranitidina ha demostrado ser efectiva para prevenir sólo las úlceras duodenales en pacientes que consumen AINE, el misoprostol previene tanto las úlceras gástricas como las duodenales.

Es de absorción digestiva rápida, aunque ésta puede ser retrasada por los alimentos y antiácidos. Sufre un metabolismo de primer paso dando lugar al a su metabolito activo (por desacetilación). Su efecto aparece a los 30 minutos de su administración y dura algo más de 3 horas. La dosis empleada es de 200 µg cada 6 horas o 400 µg/12 horas, en las comidas o al acostarse (así disminuye la incidencia de diarrea) durante 4-8 semanas en la úlcera péptica, y de 200 µg/6-12 horas en la profilaxis de úlcera por AINE.

El efecto adverso más frecuente del misoprostol es la diarrea, que en ocasiones puede requerir la supresión del tratamiento. La incidencia de diarrea es dosis-dependiente, presentándose hasta en el 40% de los pacientes tratados con dosis altas. Por su acción sobre la contractilidad uterina, las prostaglandinas están contraindicadas en las mujeres gestantes o que deseen quedarse embarazadas (el misoprostol es teratógeno y abortivo).

Acexamato de zinc (Copinal®)

Es un compuesto derivado del ácido aminocaproico. Su acción antiulcerosa de debe a varios mecanismos: regula la respuesta vascular, estimula la producción de moco y prostaglandinas, e inhibe moderadamente la secreción ácida. Tiene un efecto meramente tópico, ya que no se absorbe en el tracto digestivo. Ha demostrado ser superior al placebo en la profilaxis de úlcera péptica en los pacientes en tratamiento con AINE. Puede producir náuseas y molestias gástricas, debiéndose ingerir después de las comidas. Disminuye la absorción oral de las tetraciclinas y del ion cobre.

Tratamiento erradicador del Helicobacter pylori

Hasta finales de los años 80 del pasado siglo el tratamiento de la úlcera péptica se basaba en el conocimiento que hasta entonces se tenía de la fisiopatología del proceso ulceroso. Se entendía que la úlcera estaba producida por un desequilibrio entre los factores protectores de la mucosa (bicarbonato, mucina, prostaglandinas, óxido nítrico [NO] y otros péptidos y factores de la mucosa) y los lesivos (ácido y pepsina). Actualmente el tratamiento ha adquirido un carácter más etiológico y se actúa sobre los factores etiopatológicos como erradicar el H. pylori y evitar las lesiones secundarias al tratamiento con AINE. Para ello se emplea un tratamiento erradicador, consistente en la combinación de antiulcerosos con antibióticos, amén de evitar los irritantes exógenos.

En algunos casos las lesiones no se relacionan con ninguno de estos factores etiopatogénicos. El H. pylori se ha relacionado con la aparición de gastritis, úlcera péptica, adenocarcinoma gástrico y linfoma de células B gástrico. Como ya se ha indicado, se ha demostrado que se asocia al 95% de las úlceras duodenales y al 75% de las gástricas. Su erradicación es una estrategia efectiva. Supone una aceleración en la cicatrización de la úlcera, disminuye el riesgo de recurrencias y complicaciones, como hemorragia digestiva y perforación, siempre que no se estén administrando AINE. En algunos estudios se ha visto que la eliminación del Helicobacter produce una regresión en el linfoma MALT (linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas) gástrico. Por todo ello la eliminación de esta bacteria en la úlcera péptica no admite dudas. Se debe tratar a todos los pacientes con úlcera activa o en fase de remisión. En pacientes con mucha sintomatología se puede retrasar el inicio del tratamiento, sobre todo si hay vómitos, ya que el tratamiento implica tomar un gran número de pastillas.

Otras posibles indicaciones de erradicaciónson gastrectomía parcial y linfomas de bajo grado (en estadios más avanzados la erradicación es un tratamiento complementario a la terapéutica convencional).

No se puede recomendar el tratamiento y la investigación de Helicobacter en cualquier persona con dispepsia no ulcerosa. En algunos estudios no se han encontrado diferencias significativas en la eficacia a corto plazo entre el tratamiento erradicador y el placebo. Tampoco existen evidencias para tratar a todos los infectados con el fin de prevenir el adenocarcinoma. En resumen, no hay que tratar a los pacientes con gastritis superficial o atrófica con metaplasia o displasia (aunque esto último está pendiente de reevaluación)

En el reflujo gastroesofágico no estaría indicado investigar ni tratar la infección por H. pylori. De hecho, es posible que la ­erradicación ­influya negativamente sobre su evolución. Además, los IBP podrían ser menos efectivos en los pacientes no infectados.

Fármacos

Hay diferencias entre la actividad in vitro e in vivo de los antibióticos frente al H. pylori. In vitro es sensible a muchos antibióticos. En cambio, in vivo la susceptibilidad a los antibióticos es baja. Esta discordancia puede ser debida al medio ácido que rodea al Helicobacter in vivo, hecho apoyado por que las concentraciones inhibitorias de la mayoría de los antibióticos disminuyen en relación con el aumento de pH del medio. Además influye la localización de Helicobacter en las uniones intercelulares, lugar difícil de alcanzar por los antibióticos, y la posibilidad de que la bacteria tenga película protectora – biofilm – que interfiera con la captación del antibiótico. El efecto de los antibióticos anti-Helicobacter puede producirse por vía sistémica exclusivamente, aunque algunos fármacos como el bismuto, las tetraciclinas y la amoxicilina tienen prioritariamente un efecto local. Entre los fármacos más utilizados están:

• Amoxicilina.
• Tetraciclinas: también son efectivas a pH bajos. Las resistencias son anecdóticas. Se usan asociadas a bismuto y metronidazol.
• Metronidazol: su acción es independiente del pH. Su vida media es de 8-12 horas. Son frecuentes las resistencias, que varían según el área geográfica. Ésta se relaciona con la exposición previa del paciente a losnitroimidazoles y quizá con la incapacidad del antibiótico de crear un potencial de óxido-reducción bajo en condiciones microaerofílicas.
• Claritromicina: es el macrólido más efectivo frente al H. pylori, porque su metabolito activo es más estable en medio ácido que el resto de los macrólidos. Las concentraciones que alcanza en la mucosa también son mayores que las de la eritromicina, hasta unas 20 veces más altas. Las tasas de resistencia bacteriana van del 1% al 15% según los estudios y están relacionadas con mutaciones ribosómicas que impiden la unión al antibiótico.
• Compuestos de bismuto coloidal: su acción sólo es tópica. Son efectivos frente a las bacterias de la mucosa superficial pero menos que frente a las localizadas en las fóveas; por tanto, siempre se usan combinados con otros fármacos. In vitro se ha visto que se unen a las bacterias, retrayendo la membrana y bloqueando la adherencia del H. pyloria las células epiteliales de la mucosa. Además también inhiben la acción de la fosfolipasa y la ureasa de la bacteria. Apenas se absorben, a dosis terapéuticas no se alcanzan concentraciones plasmáticas tóxicas. Alcanzan su máxima concentración en la mucosa gástrica a los 30-60 minutos.
• Otros antibióticos que sí tienen actividad in vitro frente al H. pylori son poco efectivos in vivo, como las cefalosporinas, los nitrofuranos, los aminoglucósidos o la rifampicina. Una excepción puede ser algunas fluoroquinolonas, como el levofloxacino.
• IBP: poseen acción antibacteriana in vitropor mecanismos desconocidos. In vivo, en monoterapia, consiguen el aclaramiento de la bacteria. El tratamiento con IBP es útil porque al alcalinizar el medio gástrico impiden la colonización del H. pylori al dificultar la acción de la ureasa del Helicobacter y además esta alcalinización favorece la acción bactericida de la mayoría de los antibióticos, sobre todo de la amoxicilina. Todos los fármacos del grupo (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol y rabeprazol) tienen la misma eficacia en el tratamiento contra el H. pylori.
• Compuestos de bismuto coloidal: su acción sólo es tópica. Son efectivos frente a las bacterias de la mucosa superficial pero menos que frente a las localizadas en las fóveas; por tanto, siempre se usan combinados con otros fármacos. In vitro se ha visto que se unen a las ­bacterias, retrayendo la membrana y bloqueando la adherencia del H. pylori a las células epiteliales de la mucosa. Además también inhiben la acción de la fosfolipasa y la ureasa de la bacteria.

Pautas

La pauta recomendada para la erradicación del Helicobacter como primera elección consiste en la triple terapia, formada por IBP5/12 horas + claritromicina 500 mg/12 horas + amoxicilina 1 g/12 horas, durante 7 días, o en alérgicos a la penicilina, sustituir la amoxicilina por el metronidazol a 250 mg/12 horas (también durante 7 días). Cuando fracasa el tratamiento estándar, como tratamiento de rescate se aconseja el empleo de la cuádruple terapia, constituida por IBP/12 horas + subcitrato de bismuto 120 mg/6 horas + tetraciclinas 500 mg/6 horas + metronidazol 500 mg/8 horas durante 7 días

En Europa la pauta más usada es IBP/12 horas, claritromicina 500 mg/12 horas más un segundo antibiótico, que puede ser amoxicilina 1 g/12 h o metronidazol 250 mg/21 h. En España es preferible la amoxicilina, por la elevada tasa de resistencias al metronidazol que existe en nuestro país. La erradicación con monoterapia es menos del 25%; con 2 fármacos, menor del 50%; con 3 más un antiácido, la erradicación es de hasta un 95%. Usar 4 fármacos implica tomar un elevado número de unidades, lo que hace que el incumplimiento por parte del paciente sea mayor, aumenta la incidencia de efectos adversos (más del 30%) e incrementa la tasa de resistencias al metronidazol.

Por todo ello, se prefiere como primera opción la triple terapia. Las causas del fracaso del tratamiento se deben a la elevada resistencia al metronidazol que existe en el sur de Europa, donde puede llegar a ser del 40% en la población adulta, según las zonas y, en menor medida, a la resistencia a la claritromicina. Aparte de lo anterior puede haber otras posibles causas de fracaso, como son la edad avanzada, la úlcera gástrica, el grado de inflamación de la gastritis y el tratamiento previo con omeprazol (datos no concluyentes).

Respecto a la duración, si el tratamiento con triple terapia se amplía a 14 días, sólo se consigue un 5% más de efectividad. Esta discreta ganancia, junto a la incomodidad de la posología para el paciente y al aumento del coste, desaconseja su uso generalizado. En pacientes en los que no se ha conseguido la erradicación con esta primera pauta, cabrían varias opciones (si se dispone de antibiograma, se seleccionarán los antibióticos conforme a éste).

• Triple terapia, variando o no los antibióticos, pero durante 2 semanas
• Cuádruple terapia: IBP, bismuto, tetraciclinas y metronidazol durante 7 días

Los estudios respecto a si es necesario prolongar la administración de antisecretores tras el tratamiento erradicador de Helicobacter en la ­úlcera duodenal son contradictorios. En la úlcera gástrica tampoco hay recomendaciones definitivas, aunque la mayoría apoya la prolongación del tratamiento hasta 6-8 semanas, pero a largo plazo el uso de antisecretores no es necesario si se ha erradicado el Helicobacter.

Cuando ha fracasado el tratamiento erradicador se puede tratar con antagonistas H2 o IBP según la clínica. En estos casos el tratamiento de mantenimiento estaría indicado:

• Cuando fracasa el tratamiento intermitente
• Si existe un tratamiento concomitante con anticoagulantes o AINE
• Si se producen 3 o más brotes al año
• Si hay una historia previa de complicaciones
• Algunos expertos también consideran necesario un tratamiento de mantenimiento cuando hay una esofagitis asociada, dos o más brotes, en fumadores y en casos de úlcera previamente refractaria.

Algunos especialistas prolongan de dos a cuatro semanas más el uso de IBP en las terapias erradicadoras iniciales, tras la conclusión del tratamiento antibiótico. El tratamiento de mantenimiento disminuye el número de recidivas y complicaciones y mejora la calidad de vida del paciente. Como primera elección se utilizan los antagonistas H2 a mitad de dosis, aunque algunos necesitarán dosis completas. Si no responden se les trata con IBP. Pero en pacientes en tratamiento con AINE o cuando han sufrido complicaciones son preferibles los IBP.

Sin embargo, se ha demostrado que para obtener una elevada tasa de cicatrización ulcerosa duodenal es suficiente con el empleo de un IBP durante una semana, es decir, el periodo de administración de los antibióticos; por el contrario, en la úlcera gástrica no hay información para establecer recomendaciones definitivas al respecto. Por otra parte, parece prudente que en una úlcera gastroduodenal que haya sufrido complicaciones se administren antisecretores hasta confirmar la erradicación del Helicobacter pylori.

Cuando ha fracasado el tratamiento de primera línea habitual (IBP, claritromicina y amoxicilina) se ha recomendado tradicionalmente como rescate la terapia cuádruple clásica (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol), con la que se ha logrado una eficacia erradicadora media del 80% aproximadamente. Más recientemente se han llevado a cabo diversos estudios empleando levofloxacino como tratamiento de rescate tras el fracaso de un primer intento erradicador, con resultados alentadores. Se ha comparado dicha pauta triple incluyendo levofloxacino con la terapia cuádruple clásica, encontrándose una mayor eficacia y una menor incidencia de efectos adversos con la terapia triple basada en levofloxacino. Por otro lado, la terapia cuádruple de 14 días con bismuto y levofloxacino ha demostrado ser una estrategia de segunda línea efectiva (≥ 90% de curación), simple y segura en pacientes cuyas terapias anteriores triples o no con bismuto cuádruples (secuenciales o concomitantes) han fallado (Gisbert, 2015).

Tratamientos complementarios

A pesar de muchas mejoras terapéuticas en el tratamiento de erradicación, todavía está asociado con una tasa de infección alta también en los países desarrollados. La resistencia bacteriana y la aparición de eventos adversos se encuentran entre las causas más frecuentes de fracaso del tratamiento. Varios estudios han informado que ciertos probióticos pueden presentar actividad inhibidora de H. pylori, así como reducir la aparición de efectos secundarios debido a la terapia con antibióticos y, en consecuencia, aumentar la tasa de erradicación de H. pylori. Los resultados de varios estudios prospectivos doblemente ciegos y controlados con placebo muestran que algunos probióticos específicos, como Saccharomyces boulardii y Lactobacillus johnsonni La1, probablemente pueden disminuir la carga bacteriana, aunque no erradicar completamente el Helicobacter pylori. Lactobacillus reuteri es aparentemente igualmente efectivo, pero la confirmación de su eficacia requiere estudios más amplios. Finalmente, las cepas probióticas han confirmado la reducción de los efectos adversos gastrointestinales asociados a los antibióticos en el tratamiento erradicador (Homan, 2015).

Cada vez es mayor la evidencia científica de que los polifenoles presentes en la dieta6 pueden desempeñar un papel relevante en el tratamiento de las úlceras gástricas y duodenales. Una revisión sistemática (Farzaei, 2015) confirmó este papel de los polifenoles dietéticos como potenciales protectores en la úlcera péptica, como consecuencia de una mejora de la citoprotección, reepitelización, neovascularización y angiogénesis; regulando al alza los factores de crecimiento tisular reguladores y prostaglandinas; reduciendo factores anti-angiogénicos; incrementando el óxido nítrico (NO) mediante la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial; suprimiendo el daño oxidativo de la mucosa; potenciando del rendimiento antioxidante y las actividades antiácidas y antisecretora; aumentando los agentes defensivos de la mucosa endógena; y bloquando la colonización por Helicobacter pylori, asociada a los cambios morfológicos gástricos asociados y la inflamación y ulceración gastroduodenal. Además, la actividad antiinflamatoria debida a la regulación negativa de las citocinas proinflamatorias y los agentes de adhesión celulares e intercelulares, la supresión de la interacción leucocito-endotelio, la inhibición de las vías de señalización nuclear del proceso inflamatorio y la modulación de las vías de transducción y transcripción intracelular desempeñan un papel clave en la acción ulcerosa de polifenoles dietéticos.

Complicaciones de la úlcera péptica

Alrededor de uno de cada diez pacientes con hemorragia por úlcera péptica y uno de cada cuatro pacientes con úlcera péptica perforada muere. Se estima que las úlceras pépticas provocan aproximadamente 3.000 a 4.500 muertes por año en los EE.UU. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) mejora los resultados clínicos en los pacientes con hemorragia de la úlcera péptica. Sin embargo, la dosis óptima y la vía de administración más adecuada de los IBP siguen siendo polémicas (Neumann, 2016). En cualquier caso, en un metanálisis (Alshami, 2016) realizado a partir de 19 ensayos clínicos controlados que incluyeron 2.117 pacientes, los IBP fueron más efectivos que los anti-H2 para reducir el riesgo de hemorragia gastrointestinal clínicamente importante (RR = 0,39; IC95% 0,21 a 0,71; p = 0,002) y hemorragia gastrointestinal manifiesta (RR = 0,48; IC95% 0,34 a 0,66; p < 0,001). El uso de IBP no afectó significativamente el riesgo de neumonía (RR = 1,12; IC95% 0,86 a 1,46; p = 0,39), ni la mortalidad (RR = 1,05; IC95% 0,87 a 1,27; p = 0,61), ni la duración de la estancia en la UCI (diferencia de medias, DM = –0,38 días; IC95%: –1,49 a 0,74; p = 0,51). Ninguno de los nueve ensayos clínicos informó infección por Clostridium difficile. En definitiva, los IBP parece ser superiores a los anti-H2 en la prevención del sangrado gastrointestinal grave, sin aumentar significativamente el riesgo de neumonía o la mortalidad.

Las úlceras pépticas resistentes al tratamiento son úlceras en el estómago o el duodeno que no cicatrizan después de ocho a 12 semanas de tratamiento médico o que se asocian con complicaciones a pesar del tratamiento farmacológico. Por su parte, las úlceras pépticas recurrentes son aquellas que reaparecen después de la cicatrización de la úlcera. Por el momento no hay datos contrastados sobre los efectos beneficiosos y perjudiciales relativos del tratamiento farmacológico frente a la cirugía en estos cuadros de resistencia o recurrencia (Gurusamy, 2016).

El papel del farmacéutico

Básicamente, las funciones asistenciales del farmacéutico comunitario consisten en proporcionar información sobre la úlcera péptica y su tratamiento, ayudar a reconducir a posibles pacientes al médico para obtener un diagnóstico preciso y, en su caso, el tratamiento pertinente, y realizar un seguimiento farmacoterapéutico específico.

Desde el punto de vista de la detección de posibles pacientes afectados por cuadros de úlcera gástrica o duodenal, el síntoma principal de la úlcera péptica es el dolor, que suele estar localizado en un punto en la boca del estómago, que aparece aproximadamente dos o tres horas después de las comidas y que se calma con la ingesta de alimentos o de antiácidos, aunque poco después vuelve a aparecer. A veces, también pueden aparecer vómitos, pirosis, sensación de pesadez después de las comidas y digestiones lentas. La persistencia de estos síntomas aconseja claramente la consulta médica. Obviamente, la descripción de vómitos sanguinolentos, o la presencia de sangre en las heces, manifestada por la coloración roja o negra, así como la incapacidad para deglutir cantidades significativas de alimentos o líquidos, supone una clara indicación de remisión del paciente a los servicios médicos de urgencia.

cuidados generales

Existe una fuerte relación entre el consumo habitual de tabaco y la úlcera péptica. El efecto ulcerogénico del tabaco se atribuye probablemente a un estímulo de la bomba de protones. Se puede afirmar que los fumadores tienen dos veces más posibilidades de padecer úlcera péptica que los no fumadores. Cuando un paciente que acude a la farmacia solicitando un medicamento para paliar sus molestias digestivas sería conveniente interrogarlo acerca de su consumo de tabaco, y hablarle de los riesgos que conlleva éste y del beneficio que podría aportarle sobre sus molestias digestivas seguir un programa de deshabituación tabáquica. Además, puede ofrecérsele un tratamiento de deshabituación tabáquica a base de nicotina, en diversas formas y vías.

Es conveniente que los pacientes diagnosticados o con síntomas sugerentes de úlcera péptica se abstengan de tomar bebidas alcohólicas, ya que el alcohol – especialmente en cantidades elevadas – es capaz de lesionar la capa mucosa del estómago y provocar gastritis, aunque no existen pruebas de que el alcohol sea capaz de precipitar recidivas de úlceras previamente curadas; sí, en cambio, puede retrasar la cicatrización de la úlcera en fase de tratamiento.

La cafeína presente en el café, té y bebidas con alto contenido (refrescos de cola, bebidas energétivas, etc.) es un estimulante de la secreción ácida gástrica y, aunque no hay datos que apoyen un efecto negativo sobre la cicatrización de la úlcera péptica, no parece muy razonable su uso, al menos en cantidades elevadas.

En general, no es preciso realizar una dieta específicamente antiulcerosa, salvo en pacientes muy especiales (con déficit de vitamina B12, muy delgados u obesos, etc.), aunque en la fase de mantenimiento puede ser recomendable algún suplemento vitamínico en pacientes con dietas poco variadas o de baja ingesta. Se recomienda dividir las ingestas de comida en 5 o 6 durante el día, con el fin de evitar la distensión del estómago con una comida copiosa, lo cual actúa como un inductor de la secreción ácida. Durante el tratamiento antibiótico erradicador del H. pylori, es recomendable la ingesta de fibra de probióticos. La antigua costumbre de recomendar la ingesta de leche a lo largo del día no solo no mejora la sintomatología, sino que tiene a producir un exceso de secreción ácida gástrica; otro tanto debe decirse de las dietas con alto contenido en proteínas y grasas.

Los pacientes diagnosticados o con historial de úlcera péptica deben evitar el uso de AINE y de corticosteroides sistémicos, dado su efecto inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. En caso de requerirse un analgésico, es preferible el empleo de paracetamol aunque sin superar dosis de 2 g/día, ya que por encima de esta dosis, el paracetamol también muestra efectos ulcerogénicos. Cuando sea inevitable la utilización de un AINE, se debe acompañar con un IBP o un anti-H2 siguiendo pautas precisas que deben ser establecidas de forma personalizada por el médico.

Aspectos concretos del tratamiento farmacológico

Anti-H2

Resultan más eficaces cuando se administran por la noche ya que inhiben principalmente la secreción basal de ácido clorhídrico. Tienen una buena absorción oral, alcanzando su efecto máximo entre 1 y 3 horas. Puesto que se excretan por vía hepática y renal, debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia hepática y renal, en los que puede incrementarse la toxicidad del fármaco.

Se ha descrito el desarrollo de tolerancia (necesidad de incrementar la posología para mantener el mismo nivel de actividad farmacológica, tras periodos prolongados de tratamiento) e incluso casos aislados de taquifilaxia (tolerancia desarrollada a lo largo de pocos días). Tras algún tiempo de tratamiento, la efectividad disminuye, pero no está claro el mecanismo por el que se produce. Este hecho, que se da habitualmente en un pequeño número de pacientes con úlceras refractarias, no tiene gran importancia, ya que se corrige o aumentando la dosis o cambiando de fármaco y no influye demasiado en la cicatrización ulcerosa ni en la prevención de recidivas. También se ha descrito cierto grado de hipersecreción de rebote en casos de supresión brusca tras tratamientos superiores a 4 semanas.

Sus interacciones son numerosas pero muy pocas son clínicamente relevantes. El incremento del pH gástrico que producen puede modificar la absorción de bases débiles como ketoconazol, midazolam o inhibidores de la proteasa, o anticonceptivos como el ulipristal. A su vez, su biodisponibilidad disminuye (10-30%) si se administran con antiácidos o sucralfato. Al inhibir el citocromo P450 pueden dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos relacionados con fármacos con un índice terapéutico pequeño (warfarina, teofilina o fenitoína).

Inhibidores de la bomba de protones (IBP)

Los IBP son más eficaces cuando se administran con la comida. Son fármacos bien tolerados, con una baja incidencia de efectos adversos, siendo los más frecuentes (cefaleas y trastornos gastrointestinales) de escasa entidad y ceden con la suspensión del tratamiento. De forma más específica, aunque poco frecuentes, pueden considerarse:

• Lansoprazol: eosinofilia, aumento de triglicéridos (poco frecuente), incremento de transaminasas e hiperpotasemia
• Omeprazol: artralgias, debilidad muscular y mialgias
• Pantoprazol: edemas periféricos, fiebre, mialgias, depresiones, aumento de triglicéridos
• Esomeprazol: sudoración, edemas periféricos, visión borrosa, alteraciones del gusto
• Rabeprazol: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia

Debe tenerse en cuenta, sin embargo, la eventual aparición de efectos adversos más graves sobre los que hay que estar alerta, y para los que hay un mayor riesgo con el tratamiento a largo plazo o con dosis altas:

• Aumento del riesgo de fracturas osteoporóticas
• Aumento del riesgo de manifestaciones nefrotóxicas (nefritis inersticial aguda)
• Aumento del riesgo de infecciones: la acidez gástrica es un importante mecanismo de defensa. El uso continuado de IBP favorece el sobrecrecimiento bacteriano a nivel intestinal, lo cual se asocia al desarrollo del síndrome de intestino irrtiable. También se ha observado un incremento de la incidencia de neumonía y colitis por Clostridium difficile
• Disminución de la absorción de vitamina B12, que puede contribuir a incrementar el riesgo de osteoporosis
• Disminución de los niveles de calcio y magnesio
• Hipergastrinemia: que puede predisponer a un efecto rebote tras la suspensión del tratamiento y contribuir al efecto osteoporótico

A las dosis habituales, aunque debe tenerse precaución, por lo general no es necesario hacer un reajuste de dosis en caso de insuficiencia hepática o renal.

En cuanto a sus interacciones, al incrementar el pH gástrico pueden disminuir la absorción de los antifúngicos azólicos o los inhibidores de la proteasa o anticonceptivos como el ulipristal. Como inhibidores del citocromo P450 puede incrementarse la duración de acción o la toxicidad de otros fármacos metabolizados por esta vía como las benzodiazepinas, la fenitoína o el acenocumarol. Dado el elevado número de interacciones farmacológicas con las que se asocian, es recomendable utilizar un motor de búsqueda de una base de datos farmacológica confiable, como BOT Plus, para la detección y prevención de interacciones potencialmente relevantes. A título meramente ilustrativo, el BOT Plus detecta 56 interacciones del omeprazol con otros tantos principios activos incluidos en medicamentos comercializados en España.

Durante el embarazodebe evitarse el omeprazol (categoría C). El resto de los fármacos comercializados actualmente en España se consideran de categoría B.

Citoprotectores

La asociación con antiácidos puede incrementar la absorción de subcitrato de bismuto. A dosis terapéuticas, las concentraciones plasmáticas de bismuto sólo alcanzan 10-20 µg/L (prácticamente no se absorbe) y no se ha descrito encefalopatía tóxica por bismuto. Puede disminuir la absorción de las tetraciclinas, el ciprofloxacino o el calcio de la dieta por formación de complejos insolubles. Tiñe de negro las heces por lo que debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de hemorragia digestiva ya que podría enmascarar las melenas.

En cuanto al misoprostol, su efecto adverso más frecuente (< 25%) es la diarrea (dosis-dependiente), que aparece generalmente a las 2 semanas de iniciar el tratamiento y puede desaparecer a la semana (en un 2% de los pacientes tratados es necesario suspender el tratamiento por esta reacción adversa). Otros efectos secundarios son dolor abdominal, calambres abdominales, náuseas y cefalea. También puede exacerbar la enfermedad inflamatoria intestinal. Además es teratogénico y abortivo (aumenta la intensidad y frecuencia de las contracciones uterinas), motivo por el cual ha sido objeto de comercio ilegal en internet con fines abortivos, lo que supone un grave problema de salud ya que su uso no está aprobado para esta indicación y generalmente se utiliza en procedimientos ilegales de alto riesgo para la embarazada.

El acexamato de zinc presenta una baja absorción y por tanto tiene escasos efectos adversos a dosis terapéuticas. Disminuye la absorción de tetraciclinas – espaciar 2-3 horas la administración –. Está contraindicado en la insuficiencia renal grave.

Bibliografía