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Revista PAM: 371

Número 371, Marzo 2014

G. Aparato genitourinario Anticoncepción: Los antiguos anticonceptivos hormonales no parecen tener tantos riesgos

Anticoncepción

Los antiguos anticonceptivos hormonales no parecen tener tantos riesgos

El uso previo de anticonceptivos orales no parece aumentar el riesgo de cáncer de mama entre las usuarias de terapia de restauración hormonal e, incluso, parece observarse una leve reducción del mismo.

Las conclusiones sobre los posibles efectos interactivos de los anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo hormonal sobre el riesgo de cáncer de mama han sido inconsistentes. Por ello, se planteó un estudio epidemiológico, utilizando los datos de cohortes de base poblacional para determinar si el uso previo de anticonceptivos orales afecta realmente el riesgo de cáncer de mama entre las usuarias de terapia de reemplazo hormonal, teniendo en cuenta los diferentes regímenes, la duración de estos y su uso actual.

Dicha cohorte estaba formada por 16.928 mujeres islandesas que visitaron la Clínica de Detección del Cáncer de Islandia en 1979-2006 y proporcionaron información sobre el uso de anticonceptivos orales y la terapia de reemplazo hormonal, a partir de los 48 años de edad. Mediante la vinculación de registros al Registro de Cáncer de Islandia, fueron identificados todos los cánceres de mama diagnosticados durante el seguimiento. Mediante procedimientos de regresión estadísitca, se calculó el cociente de riesgo (HR) de cáncer de mama asociados al uso de hormonas, ajustando los factores de riesgo menstrual y reproductivos.

Los resultados mostraron que el riesgo de cáncer de mama fue significativamente mayor entre aquellas mujeres que siempre habían utilizado combinaciones de estrógeno y progestágeno, incrementándose en un 161% (HR= 2,61; IC95% 2,00 a 3,41), pero no entre las usuarias de regímenes de terapia de reemplazo hormonal a base solo de estrógenos (HR= 1,13; IC95% 0,85 a 1,49). Por su parte, las usuarias tanto de anticonceptivos orales como de la terapia de sustitución hormonal tenían un riesgo más alto de cáncer de mama que las usuarias sólo uno de ambas (HR= 2,19; IC95% 1,67 a 2,87). Después de restringir el análisis a la combinación de estrógeno y progestágeno y centrarse en el uso a largo plazo y el uso actual, se apreció una interacción negativa con el uso de los anticonceptivos uso continuo (HR= 2,87; IC95% 1,79 a 4,60) para las que nunca habían utilizado anticonceptivos orales y para las antiguas usuarias (HR= 2,24; IC95% 1,51 a 3,34).

− Thorbjarnardottir T, Olafsdottir EJ, Valdimarsdottir UA, Olafsson O, Tryggvadottir L. Oral contraceptives, hormone replacement therapy and breast cancer risk: A cohort study of 16 928 women 48 years and older. Acta Oncol. 2014 Jan 24. [Epub ahead of print]

[18F]-Florbetapir (Amyvid®), en diagnóstico por imagen de la enfermedad de Alzheimer

AMYVID® (Lilly)

DIAGNÓSTICO POR IMAGEN DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Hoy en día, a las demencias degenerativas, de las que la enfermedad de Alzheimer es su exponente más característico y común, se las considera pro­teinopatías. En concreto, el metabolismo anormal de tres proteínas (β-amiloide, α-sinucleína y proteína Tau) permite ex­plicar más del 90% de este tipo de demencias. Sin embargo, no siempre existe una correspondencia entre las manifestaciones clínicas predominantes y la anatomía patológica. En concreto, la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la degeneración progresiva y específica de las neuronas corticales, así como de algunas estructuras subcorticales, que da lugar finalmente a la pérdida de funciones cerebrales. La causa de este deterioro se ha relacionado con la formación de placas de proteína β-amiloide y ovi­llos neurofibrilares (formados por la fosforilación de la proteína tau), que caracterizan esta patología, ob­servándose asimismo una hipofunción colinérgica – neurotransmisión mediada por acetilcolina –, que compensa una hiperfunción glutamatérgica, es decir, una hiperactivación de las vías neurológicas mediadas por ácido glutámico como neurotransmisor. En cualquier caso, las disfunciones celulares ocasionadas desencadenan la activación de los mecanismos de apoptosis que conducen a la muerte neuronal.

Se ha postulado que una hiperfosforilación de la proteína tau sería responsable de la formación de los ovillos neurofibrilares y de la degradación de los microtúbulos, estructuras esenciales para el funcionamiento y supervivencia de las neuronas, dado que cumplen funciones estructurales y de comunicación de gran trascendencia celular. A medida que la enfermedad de Alzheimer progresa, va afectando cada vez a más áreas cerebrales. Hasta ahora la atención se había fijado sobre las grandes placas de β-amiloide, pero los acúmulos más pequeños (oligómeros) también parecen ejercer un cierto papel patológico. Hay datos que indican que las neuronas “exportan” estos oligómeros a las neuronas vecinas de forma rápida, extendiendo la degeneración neuronal a los largo de toda la corteza cerebral (Nath, 2012).

Por otro lado, cada vez son más las evidencias que avalan la hipótesis de que la enfermedad de Alzheimer comienza a desarrollarse mucho antes de que aparezcan los primeros síntomas clínicos de demencia. En concreto, las concentraciones de β-amiloide en líquido céfalo-raquídeo (LCR) comienzan a disminuir 25 años antes del inicio de los síntomas clínicos de la enfermedad de Alzheimer (Bateman, 2012). Asimismo la deposición de b-amiloide, medido por SPECT, es detectable 15 años antes del inicio de los síntomas clínicos y el aumento de las concentraciones de la proteína tau en el LCR y el aumento de la atrofia cerebral también se detectan 15 años antes de la aparición de síntomas. Igualmente, se observa una reducción del metabolismo cerebral y un deterioro de la memoria episódica 10 años antes de la aparición de síntomas clínicos característicos de la enfermedad.

En resumen, los resultados indican que el proceso de la enfermedad de Alzheimer comienza con más de 20 años antes de la aparición clínica de la demencia, por lo que cada vez son más los investigadores que consideran que los estudios clínicos sobre prevención y tratamiento deberían incorporar estos biomarcadores para medir la probabilidad de éxito clínico en el futuro. Obviamente, para ello es necesario disponer de estos indicadores bioquímicos o biomarcadores que permitan identificar el grado de evolución de la enfermedad, lo que facilitaría el desarrollo de nuevos tratamientos preventivos o curativos.

En este contexto, y mientras que por el momento, no está indicado ningún estudio genético de forma rutinaria en los pacientes con demencia, las pruebas de imagen están alcanzando un elevado valor diagnóstico en estas condiciones. La resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral detecta cambios vasculares y permite excluir otras patologías cerebrales; es la prueba de imagen de elección y debería practicársele a todos los pacientes antes de un diagnóstico definitivo de enfermedad de Alzheimer. La tomografía axial computarizada (TAC) craneal puede ser una alternativa a la RMN y permite evidenciar una posible dilatación ventricular y aumento de los surcos corticales; por su parte, la tomografía computarizada por emisión de fotones individuales (SPECT) puede ser útil en el diagnóstico diferencial del tipo de demencia.

La medicina nuclear describe un proceso que registra la evolución de una sustancia radiactiva (radiofármaco) en el interior del cuerpo. El radiofármaco está constituido por uno o más átomos radiactivos (núclidos o radionúclidos) ligados a una molécula transportadora (ligando o radioligando). Los radiofármacos carecen de acción farmacológica intrínseca, actuando como simples marcadores radiactivos, detectables por sensores especiales. Esto genera señales que son interpretadas por un ordenador, el cual produce un mapa de actividad (un mapa visual de la actividad del radionúclido en el cuerpo), que es mostrado en un monitor o en una película fotográfica.

Las técnicas de visualización o de diagnóstico por imagen en medicina nuclear proporcionan una información anatómico-fisiológica de gran utilidad. El detector más empleado es una cámara de radiación gamma, y las imágenes que produce son gammagramas o escintigramas, lo que da nombre a la técnica (gammagrafía o escintigrafía). Los escintigramas son similares a las radiografías de rayos X, en las que las áreas más oscuras – o más coloreadas, según la técnica de imagen – indican una mayor concentración de radiactividad en el órgano que está siendo estudiado. La repetición de los escintigramas en períodos determinados proporciona una información evolutiva adicional. Las dos modalidades más empleadas son:

  • Tomografía computarizada por emisión de fotón único o SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography).
  • Tomografía por emisión de positrones o PET (Positron Emission Tomography).

Sin embargo, la utilidad de este tipo de productos viene referenciada por conceptos cuya terminología es a veces confusa. Sensibilidad, especificidad, precisión, exactitud, etc., son en ocasiones empleados de forma impropia, por lo que es conveniente recordar las definiciones precisas, basándose en los porcentajes de Verdaderos Positivos (VP), Verdaderos Negativos (VN), Falsos Positivos (FP) y Falsos Negativos (FN):

  • Sensibilidad (S). Cociente entre el número de verdaderos positivos y la suma de verdaderos positivos y falsos negativos: VP/[VP+FN].
  • Especificidad (E). Cociente entre verdaderos negativos y la suma de verdaderos negativos y falsos positivos: VN/[VN+FP].
  • Precisión (P). Cociente de la suma de verdaderos positivos y negativos, y la suma de falsos y verdaderos positivos y negativos: (VP + VN)/(VP + VN + FP + FN).
  • Valor Predictivo Positivo. (PV1 x S)/{[(1 – PV) x (1 – E)] + [PV x S]}.
  • Valor Predictivo Negativo. [(1 – PV) x E]/{[PV x (1 – S)] + [(1 – PV) x E]}.

Los radionúclidos con período de semidesintegración o vida media breve (pocas horas) se han impuesto frente a aquellos con periodos más prolongados, debido a la menor dosis de radiación que recibe el paciente. Además, dada la relativa inocuidad de estos radionúclidos, se puede administrar dosis más altas, hasta 10 ó 20 mCi, con lo cual se obtienen imágenes de mejor definición.

La Tomografía por Emisión de Positrones (PET) utiliza isótopos emisores de positrones, esto es, de electrones con carga positiva. En los núcleos con mayor número de protones que de neutrones se induce la conversión de un protón en un neutrón, y se emite un positrón que sale del núcleo, interaccionado con los electrones del átomo, produciéndose el fenómeno de aniquilación, es decir la desaparición del positrón y el electrón, con emisión simultanea de dos fotones de muy alta energía (radiación gamma). La detección sincrónica desde el exterior de dos fotones con este ángulo mediante detectores colocados en coincidencia, es decir, uno frente a otro, permite localizar y cuantificar su emisión en la zona estudiada.

Dentro del dispositivo existe una fuente de radiación gamma (generalmente de germanio) para poder realizar un estudio de atenuación, que aumenta significativamente la calidad de la imagen obtenida. Mediante un ordenador se procesan las señales y se identifican la localización y el número de emisiones gamma de los positrones, que se muestran en una imagen según las proyecciones deseadas (coronal, sagital, axial). La duración total de la prueba, que varía según el tipo de estudio, oscila entre dos y tres horas, pero el tiempo de permanencia en el tomógrafo solo es de 30 a 90 minutos.

Una característica fundamental de los radiofármacos emisores de positrones es su corta vida media, lo que limita en gran medida la cantidad de radiación emitida y recibida por el enfermo, similar a la recibida durante la realización de un escáner convencional. Por otra parte, es tan pequeña la cantidad inyectada de radiofármaco, que el riesgo para el paciente es prácticamente nulo. Las únicas contraindicaciones para la realización de la prueba están en el embarazo y en la obesidad extrema (en este caso, por las posibles dificultades para acceder al tomógrafo).

Dada la breve vida media de los radionúclidos emisores de positrones, su uso en clínica requiere su producción cerca del sitio de utilización. En la práctica, no son producidos por un reactor generador, sino por un ciclotrón; es decir, un dispositivo que acelera partículas cargadas (electrones) cuando se mueven en un campo magnético y están sujetas a una fuerza que las desplaza de una manera circular. En cierto punto sobre el recorrido de la partícula, se aplica un alto voltaje que la acelera cada vez que pasa por dicha posición al rotar. El movimiento circular asegura que la partícula se mantenga en rotación en espiral pasando siempre por la misma posición angular, siendo el radio de rotación dependiente de la energía de la partícula. Como resultado, la partícula es acelerada alcanzando una gran energía (usualmente varios megaelectrón-voltios, MeV).

El haz de alta energía es extraído del ciclotrón y colisiona con el material al que se quiere marcar radiactivamente, causando un cambio en el núcleo de dicho material y transformándolo en un radionúclido, el cual se extrae químicamente y se usa para marcar un compuesto trazador específico. Los más usados son el Flúor-18 (18F; vida media de 109,8 minutos), el Carbono-11 (11C; 20,4 minutos), el Oxígeno-15 (15O; 2,1 minutos) y el Nitrógeno-13 (13N; 10,0 minutos), todos los cuales son capaces de marcar moléculas orgánicas fisiológicamente utilizadas por el metabolismo celular. Sin embargo, lo que les proporciona su utilidad diagnóstica constituye también su principal limitación funcional, ya que la brevedad de su vida media impone la necesidad de generar a la mayoría de ellos en el mismo sitio que van a ser utilizados. Por eso, atendiendo a su vida media un poco más larga que los restantes (en torno a dos horas), el Flúor-18 es, de todos los indicados, el único que puede ser usado en lugares diferentes de donde esté situado el ciclotrón generador.

ACCIÓN Y MECANISMO

(18F) Florbetapir es un radiofármaco autorizado para la obtención de imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) de la densidad de placa neurítica de β-amiloide en el cerebro de pacientes adultos con deterioro cognitivo que están siendo evaluados por enfermedad de Alzheimer (EA) y otras causas de deterioro cognitivo. Tras su inyección intravenosa, (18F) florbetapir difunde rápidamente a través de la barrera hematoencefálica y produce una señal radiactiva detectable en todo el cerebro. Posteriormente, la perfusión cerebral disminuye el contenido de (18F) florbetapir, quedando retenido de forma diferencial en las zonas que contienen agregados de β-amiloide, en comparación con las áreas que carecen de dichos agregados.

Nuevos medicamentos en _opt

En pacientes con agregados de β-amiloide, las curvas de tiempo-actividad para (18F) florbetapir en el cerebro muestran aumentos continuos de la señal radiactiva desde el momento de la administración IV hasta alcanzar el máximo 30 minutos después y se mantiene esencialmente sin cambios durante los siguientes 60 minutos, proporcionando una ventana de tiempo amplio para obtener una imagen de 10 minutos. Por el contrario, la fracción no retenida por los agregados de β-amiloide es eliminada de forma relativamente rápida: menos del 5% de la radiactividad inyectada con el fármaco está presenta a los 20 minutos tras la administración y menos del 2% a los 45 minutos. Esta diferencia proporciona una ventana diagnóstica de al menos 20 minutos, que es aprovechada para realizar el escáner.

ASPECTOS MOLECULARES

(18F) Florbetapir es un radiofármaco en el que radionúclido es un átomo de 18F, que emite un positrón (β+), transformándose en 18O con una vida media de 109,77 minutos. En este proceso se emiten un par coincidente de fotones gamma de alta energía (511 keV) provenientes de la reacción de aniquilación del positrón emitido con un electrón. Dichos fotones son detectados por un escáner PET y la señal es procesada informáticamente, generando la correspondiente imagen anatómica.

Químicamente, el (18F) florbetapir se trata de (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2[18F] fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbenzamina, con peso molecular de 359 Da. Presenta una cadena polioxietilénica, en cuyo extremo se sitúa el átomo de flúor (18F).

La estructura de florbetapir ha sido diseñada como radioligando para atravesar rápidamente la barrera hematoencefálica y unirse reversiblemente a las placas de beta-amiloide de forma selectiva, con una constante de disociación (Kd) de 3.7 ± 0.3 nM.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia diagnóstica y la seguridad clínica del medicamento han sido adecuadamente justificadas mediante ensayos clínicos controlados con grupos de control sanos. El estudio clínico principal o pivotal (Clark, 2011) sobre el que se soporta la autorización del fármaco fue realizado en un grupo de 226 personas de Estados Unidos, agrupados en dos cohortes, que recibieron (18F) Florbetapir por vía intravenosa (370 MBq = 10 mCi). La primera (n= 152) estaba formada por personas con diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer y una esperanza de vida no superior a seis meses, completándose 35 autopsias válidas, de las que 29 fueron evaluadas para eficacia diagnóstica. La segunda cohorte estaba formada por 74 personas menores de 40 años sin patología cognitiva, que actuaron como controles sanos.

El objetivo del estudio consistió en establecer, en su caso, la correlación entre la imagen PET obtenida con (18F) Florbetapir y los niveles de amiloide en la corteza cerebral determinados postmortem mediante técnicas cuantitativas de inmunohistoquímica; además se determinó la especificidad en la cohorte de jóvenes sanos.

Los resultados mostraron en la cohorte de sujetos sometidos a autopsia postmortem una elevada correlación entre la imagen PET y los niveles de amiloide determinados inmunohistoquímicamente, con un valor del coeficiente de correlación de Spearman2 de 0,78 (CI95% 0,58 a 0,89; p< 0,0001), altamente significativo. Por lo que respecta a la cohorte de sujetos sanos, la especificidad de la prueba fue del 100%.

Asimismo, se observaron correlaciones estadísticamente significativas entre las seis regiones de la corteza cerebral (frontal, temporal, parietal, precúnea, cingulada anterior y posterior) de la imagen PET obtenidas con (18F) Florbetapir con los niveles corticales regionales de β-amiloide medidos por inmunohistoquímica, oscilando los coeficientes de correlación entre 0,68 y 0,77 (CI95% 0,42 a 0,88; p< 0,0001).

En una extensión de este estudio, en la que se incluyeron 24 autopsias postmortem adicionales provenientes de sujetos a los que se había suministrado (18F) Florbetapir dentro del año anterior a su muerte, totalizando 59 autopsia valorables en términos de eficacia diagnóstica y que habían sido previamente diagnosticados clínicamente Alzheimer definitivo (51%), probable (15%), posible (8%) o no Alzheimer (25%). La lectura cegada e independiente de cinco especialistas en diagnóstico por imagen PET arrojó unos índices de sensibilidad del 92% (CI95% 78 a 98%), de especificidad del 100% (CI95% 80 a 100%) y de precisión del 95% (CI95% 85 a 99%), con un coeficiente de correlación global entre la imagen PET y la cantidad de amiloide determinado inmunohistoquímicamente de 0,76 (CI95% 0,62 a 0,85; p< 0,0001).

En relación a los posibles efectos adversos del medicamento, sobre un total de 496 personas tratadas, se registraron 47 (9,5%) que presentaron algún evento adverso, estando directamente relacionados con el tratamiento en 19 de ellos (3,8%), sin que ninguno de ellos fuese valorado como grave. El más común de los eventos descritos fue la cefalea (1,6% de los pacientes) y el dolor músculo-esquelético (0,8%). La exposición radiactiva para el paciente y para los cuidadores es mínima.

ASPECTOS INNOVADORES

(18F) Florbetapir es un radiofármaco autorizado para la obtención de imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) de la densidad de placa neurítica de β-amiloide en el cerebro de pacientes adultos con deterioro cognitivo que están siendo evaluados por enfermedad de Alzheimer y otras causas de deterioro cognitivo.

En el ensayo clínico pivotal (Clark, 2011) se han obtenido valores de sensibilidad del 92%, es decir, la prueba es capaz de detectar al menos al 92% de los sujetos que presentan cantidades relevantes de placas de β-amiloide en la corteza cerebral, mientras que posee una sensibilidad del 100%, lo que se traduce en que es capaz de excluir a los sujetos sanos de falsos positivos, lo que proporciona un elevado grado de seguridad en el diagnóstico diferencial, todo ello basado en una elevada correlación estadística existente entre la determinación semicuantitativa mediante imagen PET con florbetapir y las pruebas inmunohistoquímicas cuantitativas. Otros estudios clínicos (Camus, 2012; Doraiswany, 2012; Sperling, 2013) apoyan los resultados anteriores.

El fármaco presenta una buena tolerabilidad, con escasos y leves efectos adversos, lo que se complementa con la característica elevada seguridad radiactiva, tanto para el paciente como para el personal sanitario implicado en la administración, que presentan este tipo de radiofármacos.

Algunos datos recientes (Grundman, 2013) indican que la utilización del diagnóstico por imagen con florbetapir es capaz de modificar significativamente la gestión clínica de los sujetos que están siendo evaluados por cuadros de déficit cognitivo, tanto en su aspecto diagnóstico como terapéutico. En este sentido, en un grupo de 229 (la mitad β-amiloide-positivos), la confianza diagnóstica aumentó con el florbetapir en un 22% y hasta un 87% experimentó al menos un cambio en su plan de gestión clínica. En concreto, la intención de uso de memantina o de inhibidores de colinesterasa aumentó en un 18% en todos los casos en los que el escáner con PET resultó positivo y se redujo en un 23% en aquellos negativos.

No obstante, es preciso señalar que la presencia de placas de β-amiloide no indica un diagnóstico definitivo de enfermedad de Alzheimer, ya que estas placas pueden estar presentes en pacientes con otros trastornos neurológicos, o personas de edad avanzada con la cognición normal. Sin embargo, la ausencia de dichas placas sí puede descartar la posibilidad de padecer la enfermedad de Alzheimer, lo cual proporciona una notable utilidad en el diagnóstico diferencial. En este sentido, hay varias situaciones en que la determinación de placas de amiloide puede contribuir especialmente al proceso de diagnóstico diferencial de la enfermedad de Alzheimer, tales como las demencias de inicio precoz (inicio antes de los 60 años de edad) en ausencia de una mutación genética conocida en la familia; en presentaciones atípicas como la afasia primaria progresiva; en casos en que la patología concomitante podría explicar el deterioro cognitivo, pero el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer no puede excluirse a priori; en cuadros deterioro cognitivo rápidamente progresivo pero potencialmente no lo ligados a la enfermedad de Alzheimer sino a la demencia por cuerpos de Lewy, a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o a causas potencialmente reversibles como encefalitis autoinmune paraneoplásica o no paraneoplásica, linfoma del sistema nervioso central o vasculitis. Específicamente en estos casos, la presencia o la ausencia de la amiloidosis cerebral puede ayudar a dirigir las investigaciones, sin que, por supuesto, la determinación de biomarcadores para la amiloidosis cerebral sustituya a otras pruebas como la Resonancia Magnética Nuclear de difusión ponderada o pruebas específicas en el líquido cefalorraquídeo (Vandenberghe, 2013).

Está por ver que la implantación de la prueba PET con florbetapir consiga una mejora inmediata en el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer; tampoco se ha establecido la utilidad del fármaco en la predicción de la enfermedad en cualquier paciente con deterioro cognitivo ni en la monitorización de la respuesta de los pacientes a los tratamientos actuales.

Con todo, las imágenes PET con florbetapir del β-amiloide ofrecen interesantes expectativas, ya que permiten la medición directa de uno de los componentes fundamentales que contribuyen a la disminución cognitiva relacionada con la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, quedan aún muchas lagunas sobre su papel en la práctica clínica, que tendrán que ser llenados durante los próximos años por los estudios de utilidad clínica y el valor añadido.

1 PV (Prevalencia): Porcentaje (expresado en tanto por uno) de personas que están enfermas sobre el total de personas susceptibles o en riesgo de enfermar en un momento concreto en el tiempo (p. ej., una fecha). La prevalencia viene a indicar la probabilidad de tener la enfermedad en un entorno (área geográfica, estudio, etc.) y en un momento determinado.

2 El coeficiente de correlación de Spearman (ρ, rho) es una medida del grado de asociación o interdependencia entre dos variables aleatorias continuas. La correlación positiva se da cuando dicho valor es superior a 0 y alcanza su valor más significativo en +1.

BIBLIOGRAFIA

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  • Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. https://botplusweb.portalfarma.com/
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  • Sperling RA, Johnson KA, Doraiswamy PM, Reiman EM, Fleisher AS, Sabbagh MN, Sadowsky CH, Carpenter A, Davis MD, Lu M, Flitter M, Joshi AD, Clark CM, Grundman M, Mintun MA, Skovronsky DM, Pontecorvo MJ; AV45-A05 Study Group. Amyloid deposition detected with florbetapir F 18 ((18)F-AV-45) is related to lower episodic memory performance in clinically normal older individuals. Neurobiol Aging. 2013; 34(3): 822-31. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2012.06.014.
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VALORACIÓN
(18F) FLOBETAPIR► AMYVID® (Lilly)
Grupo Terapéutico (ATC): V09AX. GRUPO GENERAL. Grupo específico.
Indicaciones autorizadas: Obtención de imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) de la densidad de placa neurítica de β-amiloide en el cerebro de pacientes adultos con deterioro cognitivo que están siendo evaluados por enfermedad de Alzheimer (EA) y otras causas de deterioro cognitivo.
Condiciones de conservación y dispensación:– H: Medicamento hospitalario

 

– C: Caducidad inferior a cinco años.

– R: Requiere receta médica
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. ♣ ♣
Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar– Supone la incorporación de una nueva vía diagnóstica

 

– Posibilidad de asociar con otros métodos diagnósticos actualmente en vigor.

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FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco Medicamento® Laboratorio Año
(18F) Fludesoxiglucosa Fluotracer Instituto Tecnológico PET 2002
(18F) Fluorodopa Dopacis IBA Molecular 2011

Emergencias dermatológicas

Resumen

Las emergencias dermatológicas constituyen un grupo heterogéneo y poco definido de enfermedades con manifestación dermatológica que ponen en peligro la vida del paciente si no son tratadas adecuadamente y de forma inmediata.

El Síndrome del Shock tóxico es una patología poco frecuente producida por toxinas que se caracteriza por fiebre, hipotensión, afectación multiorgánica y erupciones cutáneas. La eritrodermia no constituye una entidad clínica per se. Se caracteriza por eritema y descamación que afecta a más del 90% de la superficie corporal. El angioedema es producido por un edema localizado en las capas más profundas de la piel y en las mucosas. Puede comprometer la vida del paciente si produce obstrucción de la vía aérea. El Síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (Síndrome de Dress) se debe a una reacción de hipersensibilidad a fármacos caracterizada por lesiones cutáneas, eosinofilia y afectación sistémica. El síndrome de Stevens Johnson (SSJ) y la necrolisis epidérmica tóxica (NET) son reacciones de hipersensibilidad idiosincrásicas generalmente causadas por fármacos; cursan con despegamiento epidérmico (Nikolski positivo) con afectación de ≥ 2 mucosas, dolor, con lesiones cutáneas de predominio en cara y tórax, respetando palmas y plantas; ambas constituyen la misma enfermedad y se diferencian en la superficie cutánea total afectada (En el SSJ < 10% y en la NET >30%).

La fascitis necrotizante es una infección profunda de tejidos blandos; de origen polimicrobiano (anaerobios y estreptococos diferentes del grupo A) o Gangrena estreptocócica (producida por Estreptococo pyogenes, acompañado o no por Estafilococo aureus). Afecta principalmente a miembros inferiores y al periné. La cirugía en estos casos no debe retrasarse ya que es diagnóstica y terapéutica. Finalmente, la púrpura fulminans es una afección cutánea que cursa inicialmente con petequias que evolucionan hacia necrosis tisular en el contexto de una coagulación intravascular diseminada, que consiste en un consumo de factores de coagulación y plaquetas produciendo microtrombosis vascular y un estado pro-hemorrágico. La causa más frecuente es el shock séptico con fallo multiorgánico producido por bacterias como: Neisseria meningitidis (la más frecuente), Streptococcus pyogenes (grupo A), y Streptococcus pneumoniae.

INTRODUCCIÓN

Las emergencias dermatológicas constituyen un grupo heterogéneo y poco definido de enfermedades con manifestación dermatológica que ponen en peligro la vida del paciente si no son tratadas adecuadamente y de forma inmediata. Entre las principales emergencias dermatológicas podemos incluir: Shock tóxico (Estafilocócico y Estreptocócico), Eritrodermia, Angioedema, Síndrome de Dress (hipersensibilidad a medicamentos), Síndrome de Stevens-Johnson y Necrolisis epidérmica tóxica, Fascitis necrotizante, y Coagulación intravascular diseminada. Es importante destacar que el manejo de estas patologías requiere una rápida identificación y un abordaje multidisciplinar.

SÍNDROME DEL SHOCK TÓXICO

La primera descripción del síndrome de shock tóxico (SST) fue realizada por Todd en 1978 en una serie de niños con infección por Staphylococcus aureus. Posteriormente, en 1980, se empiezan a registrar epidemias asociadas al uso de tampones absorbentes durante la menstruación.

El SST es una patología poco frecuente originada tras una respuesta inflamatoria que da lugar a fiebre, hipotensión, afectación multiorgánica y erupciones cutáneas. Desde las primeras descripciones se ha asociado con muchos tipos de infecciones por estafilococos y estreptococos.

Síndrome del Shock tóxico estafilocócico

Etiología y patogenia

Es una enfermedad producida por toxinas. La que con mayor frecuencia está implicada en la patogenia del SST es la TSST-1, sobre todo en los casos de infección asociada a la menstruación. Se trata de un superantígeno capaz de atravesar la mucosa. En el momento actual, gracias al cambio en la fabricación de los tampones y a la educación sanitaria, el shock tóxico relacionado con la menstruación ha disminuido considerablemente. Actualmente es más frecuente el asociado a heridas postquirúrgicas, sinusitis, osteomielitis, quemaduras…

Manifestaciones clínicas

A nivel clínico se caracteriza por fiebre, odinofagia y dolor muscular, con frecuencia asociado a diarrea y vómitos que comienza de forma aguda.

A nivel cutáneo encontramos una erupción rojiza localizada inicialmente en el tronco con diseminación posterior a las extremidades, pudiendo afectar a las palmas y las plantas. Si el paciente está hipotenso, será más pronunciada en el tronco que en las extremidades. Tras 1 o 2 semanas comienza la fase descamativa.

En todos los casos hay hiperemia conjuntival, inflamación de la faringe y lengua con aspecto de fresa (roja con papilas más pronunciadas) junto a síntomas de disminución de la consciencia.

Diagnóstico

Tratamiento

Requiere un tratamiento sintomático en una unidad de cuidados intensivos con cobertura antibiótica para erradicar al Staphylococcus aureus. Debido a la alta frecuencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina se recomienda el uso de vancomicina asociado a clindamicina, ya que inhibe la producción de toxinas. Las penicilinas resistentes a betalactamasas son menos efectivas. Recientemente se han usado inmunoglobulinas intravenosas con el fin de neutralizar a la toxina, con buenos resultados en casos graves y resistentes a otros tratamientos. El empleo de corticoides sistémicos es controvertido, pues la activación de las células del sistema inmunitario mediadas por superantígenos se asocia con resistencia a los mismos.

Diagnóstico
Criterios Principales Criterios Multisistémicos Resultados normales

 

( si se obtuvieran)
Fiebre: Temperatura mayor de 38ºC Gastrointestinal: vómitos o diarrea al inicio Hemocultivo, cultivo del exudado faríngeo o del líquido cefalorraquídeo ( el hemocultivo puede ser positivo para Staphylococcus aureus)
Erupción: enrojecimiento difuso Muscular: mialgia intensa o nivel de creatinin kinasa por encima del doble de la normalidad Sin aumento en el título de anticuerpos para: fiebre de las Montañas Rocosas, leptospirosis o sarampión
Descamación: 1-2 semanas después, más localizada palmas y plantas Mucosa: enrojecimiento orofaríngeo, conjuntival o vaginal  
Hipotensión: Presión

 

arterial sistólica menor de 95mmHg, o síncope ortostático

 Renal: creatinina por encima del doble del valor normal o más de 5 glóbulos blancos por campo de alta resolución en orina en ausencia de infección del tracto urinario  
  Hepático: bilirrubina total, aspartatoaminotransferasa o alaninaaminotransferasa por encima del doble  
  Hematológico: Plaquetas menores a 100.000/mm3  
  Sistema nervioso central: Desorientación o alteraciones de la consciencia sin signos neurológicos focales, fiebre o hipotensión  

* Se deben cumplir los cuatro criterios principales y por lo menos tres del apartado afectación multisistémica.

Pronóstico

La tasa de mortalidad se sitúa en torno a un 5% ya que la mayoría acontecen en adultos jóvenes y sanos. Puede haber recurrencia hasta en un 20% de los casos. Las mujeres con antecedentes de SST deberían de evitar el uso de tampones y de diafragmas porque el riesgo de reinfección puede estar aumentado.

Síndrome del Shock tóxico estreptocócico:

Fue descrito a finales de la década de los 80 como una enfermedad similar al síndrome de shock tóxico estafilocócico causado por estreptococos betahemolíticos del grupo A (EGA) invasivos. Se han reportado de 1 a 5 casos por 100.000 habitantes.

Etiología y patogenia

Los mecanismos patogénicos no se conocen con exactitud ya que se basan en interacciones complejas entre los mecanismos de defensa del huésped y los factores específicos de virulencia del EGA que son fundamentalmente dos: la proteína M y las exotoxinas. Se han identificado tres tipos (A, B y C), siendo la A y la B las que con mayor frecuencia están implicadas en infecciones graves. Actúan como superantígenos desencadenando la producción masiva de citoquinas inflamatorias que producirán un shock y un fallo multiorgánico. La piel es el origen en el 80% de los casos y no se asocia al uso de tampones. Los pacientes con VIH, cáncer, diabetes, enfermedad pulmonar o cardiaca, los adictos a drogas por vía parenteral y los alcohólicos tienen un riesgo más elevado que el resto de la población.

Manifestaciones clínicas

Se manifiesta como un dolor cutáneo localizado que va progresando a enrojecimiento y tumefacción. Posteriormente aparece la celulitis, la fascitis necrotizante y la miositis con la consecuente invasión de estreptococos al torrente sanguíneo seguidos de hipotensión y fallo multiorgánico. En este caso los hemocultivos son positivos en la mitad de los pacientes, a diferencia de la infección por estafilococos, donde sólo lo son en el 10% de los casos.

Diagnóstico

El diagnóstico es primariamente clínico y microbiológico. Ante un paciente con fiebre, erupción cutánea e hipotensión deben buscarse posibles focos de infección tanto estafilocócica como estreptocócica. Se deben examinar las heridas quirúrgicas incluso en ausencia de signos de infección aparente. Se recomienza el examen vaginal y el lavado con solución fisiológica o povidona iodada.

Tratamiento

Se basa en el desbridamiento quirúrgico, en el soporte hemodinámico y en el tratamiento antibiótico, siendo la clindamicina un fármaco de primera línea. Es fundamental una revisión quirúrgica precoz y agresiva de la zona de sospecha de una infección profunda de tejidos blandos antes de que se desarrollen datos de toxicidad sistémica.

Pronóstico

Presenta una tasa de mortalidad entre 30% y 70% de los casos según las series publicadas, por lo que el diagnóstico y el tratamiento precoz son muy importantes. Factores como la edad, el estado inmunológico del paciente y la presencia de enfermedades crónicas concomitantes pueden ensombrecerlo.

ERITRODERMIA

La eritrodermia, también denominada dermatitis exfoliativa, es el resultado de una inflamación cutánea que afecta a más del 90% de la superficie corporal y se manifiesta como eritema generalizado y descamación variable.

Epidemiología

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Eritrodermia: eritema y descamación de más del 90% de la superficie corporal (generalización de una psoriasis).

Es difícil establecer la incidencia de dicha patología, pero diversos estudios prospectivos suelen situarla entre 1 y 75 casos por 100.000 habitantes/ año. Aunque puede aparecer a cualquier edad, es más frecuente en varones entre la 4º-5º década de la vida.

Etiología y patogenia

A pesar de no conocerse con exactitud el mecanismo patogénico, se estima que es debido a una interacción anómala entre las citoquinas y las moléculas de adhesión intercelular; lo que conllevaría a un aumento exagerado del recambio celular.

La eritrodermia no constituye “per se” una entidad independiente. En la mayoría de los casos se trata de la generalización de otra patología cutánea subyacente. En base a esto, se puede dividir en cuatro grandes grupos: las secundarias a enfermedades cutáneas preexistentes ( siendo lo más habitual la generalización de una psoriasis), las causadas por reacciones adversas a fármacos(fundamentalmente anticonvulsionantes), las que acompañan a enfermedades neoplásicas ( sobre todo linfomas cutáneos) y las idiopáticas que se sitúan en torno a un 25-30% de las mismas.

La eritrodermia secundaria al uso de fármacos, tanto por vía tópica como sistémica, es cada vez más frecuente. Suele acontecer durante las primeras dos semanas tras el consumo de los mismos. Son muchos los medicamentos que han sido implicados ( acetaminofeno, ácido salicílico, alopurinol, captopril, nifedipino, isoniazida, nitrofurantoína, vancomicina, sulfadiazina, isotretinoína, litio, talidomida, zidovudina…) La edad avanzada, la automedicación y el compromiso cutáneo previo son factores que incrementan su riesgo.

Manifestaciones clínicas

Independientemente de cual sea la causa, la presentación clínica es similar en todas ellas. A nivel cutáneo comienza con prurito y placas eritematosas que en días o semanas confluyen hasta ocupar casi la totalidad de la superficie corporal. La piel adquiere un color rojo brillante, se vuelve seca y caliente. Entre el 2º y 6º día tiene lugar la fase descamativa que tanto caracteriza a esta patología. Por lo general las mucosas están respetadas.

Otros síntomas que podemos encontrar son ectropión (eversión del parpado inferior que puede dar lugar a úlceras corneales por sequedad), alopecia, pequeñas adenopatías, alteraciones de las uñas y queratodermia palmo-plantar.

Se considera una emergencia dermatológica por el riesgo de fracaso cutáneo agudo originado tras el extenso daño epidérmico. La piel ejerce un efecto de barrera, por tanto, si es dañada se produce una salida transepidérmica masiva de líquidos acompañados de electrolitos y proteínas. Si este déficit no es repuesto, tiene lugar una disminución del volumen intravascular, alteraciones hidroelectrolíticas graves e hiperaldosterismo compensatorio que desemboca en la formación de edemas, en insuficiencia renal aguda, en trombosis venosa profunda y en última instancia en fallo renal agudo y shock.

La alteración del centro termorregulador sumado al daño epidérmico, produce una pérdida de calor importante. Las alteraciones metabólicas también son frecuentes en estos pacientes, dando como resultado, estados hiperglucémicos y acidosis metabólica. Otro hallazgo habitual son las alteraciones hemodinámicas que terminan ocasionando una taquicardia refleja compensatoria. En pacientes con enfermedades cardiacas o en ancianos puede desembocar en fallos cardiacos que comprometan la vida. Por ultimo existe una mayor susceptibilidad a las infecciones.

A nivel analítico podemos encontrar hipoalbuminemia, anemia, elevación de la velocidad de sedimentación globular, linfocitosis, eosinofilia e hipofostafemia.

Diagnóstico

El diagnóstico de la eritrodermia es clínico. Es muy importante la identificación y el tratamiento específico de la enfermedad subyacente, para lo cual, debemos realizar una historia clínica detallada indagando en los antecedentes personales y familiares de patologías cutáneas, así como, identificando la ingesta previa de algún fármaco. En muchos casos, el estudio histológico es el que nos dará la clave para el diagnóstico de la causa desencadenante (psoriasis, linfomas…).

Tratamiento

El tratamiento inicial es similar independientemente de cual sea el origen, pero si conocemos la causa subyacente también deberemos tratarla.

El paciente debe ser hospitalizado y permanecer en una habitación con temperatura cálida y constante. Se deben retirar todos los tratamientos concomitantes que no sean imprescindibles e instaurar medidas de cuidado básico (sueroterapia, dieta hiperproteica con suplementos de ácido fólico, baños emolientes o de antisépticos tipo sulfato de zinc, cobre o permanganato potásico durante los primeros días si hay lesiones exudativas o fisuradas, corticoides tópicos de potencia media para reducir la inflamación cutánea y la vasodilatación y antihistamínicos orales para el control del prurito)

Es necesaria la cobertura antibiótica ante el mínimo signo de infección, ya que son la causa más frecuente de fallecimiento en estos pacientes, sobre todo, por Staphylococcus aureus. En casos recalcitrantes se emplean corticoides orales, ciclosporina e incluso metotrexato si se sospecha un linfoma de base.

Pronóstico

En las series de casos más antiguas el índice de mortalidad varía del 20% al 60%; sobre todo, secundario a neumonías, sepsis, neoplasias subyacentes y enfermedad cardíaca. En el momento actual, fruto de los avances en el tratamiento y en el diagnóstico precoz, las cifras son muy inferiores a las previas, llegando incluso al 0% si no se asocia a neoplasias de base. Por tanto, hoy día el pronóstico viene determinado fundamentalmente por la causa subyacente.

ANGIOEDEMA (AE)

Se caracteriza por episodios de inicio súbito de tumefacción cutánea localizada en las capas más profundas de la piel o de las mucosas. Suele afectar a las áreas más laxas como los párpados, los labios, los genitales así como a la lengua y las extremidades. A diferencia de otros edemas, no suele ser simétrico ni persistente. Puede constituir una emergencia dermatológica si afecta a la vía respiratoria superior produciendo un edema faringo – laríngeo comprometiendo la vida del paciente por obstrucción de la vía aérea.

Etiología y patogenia

Es el resultado de un rápido incremento de la permeabilidad de los capilares y vénulas subcutáneos o submucosos con la consiguiente extravasación plasmática. En función del mediador químico responsable diferenciamos dos grandes grupos de angioedema (AE): el bradicinérgico, y el no bradicinérgico (mediado por liberación de histamina o por leucotrienos) que se acompaña de urticaria y de manifestaciones alérgicas (rinitis, broncoespasmo) en el 80% de los casos. El bradicinérgico puede producir afectación de las vía respiratoria superior (50% de los casos) y gastrointestinal sin acompañarse de lesiones urticariales.

Podemos diferenciar diversos tipos de angioedema, para lo cual, es fundamental la determinación y el estudio de los valores del complemento (C1 inhibidor, C4, C1q así como la actividad funcional del C1 inhibidor)

Manifestaciones clínicas

Se caracteriza por la aparición aguda y episódica de edema en la piel o en las mucosas. A diferencia de la urticaria, cuya característica clínica principal es el prurito, el AE produce más sensación de tirantez, quemazón e incluso dolor. La resolución es más lenta, pudiendo precisar varios días hasta desaparecer completamente.

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 * C1 INH: inhibidor de la esterasa C1; IECAS: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

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Angioedema: edema localizado en los labios tras la toma de IECAS.

Si afecta a la mucosa digestiva puede acompañarse de dolor y simular otros procesos abdominales agudos como la apendicitis, náuseas, vómitos o diarreas. Si el edema afecta a las vías respiratorias altas producirá disnea, disfonía y disfagia.

Diagnóstico

El diagnóstico de AE se basa en una correcta historia clínica y en el reconocimiento de sus síntomas y signos. Para poder filiar el tipo nos basaremos en determinaciones analíticas y en la valoración de la respuesta al tratamiento.

Tratamiento

Independientemente del tipo de AE el manejo clínico del episodio agudo debe estar enfocado al control del edema y de la sintomatología.

Es importante identificar la causa desencadenante y evitarla. Si sospechamos un AE no bradicinérgico se pautarán antihistamínicos y corticoides orales. Si hay signos de afectación de la vía respiratoria será preciso utilizar adrenalina intramuscular o inhalada.

Si el AE es mediado por bradicinina, no responde a los tratamientos comentados previamente, por lo que precisará un antagonista del receptor tipo 2 de la bradicinina por vía subcutánea o antifibrinolíticos a dosis altas. En los casos de déficit de C1 inhibidor se puede usar un concentrado de C1 inhibidor por vía endovenosa o plasma fresco. Para prevenir nuevos episodios son útiles los andrógenos atenuados (danazol, estanozolol) en los AE hereditarios y los antifibrinolíticos en los AE adquiridos, así como, en los niños y en las embarazadas con AE hereditario.

Se aconseja evitar la toma de estrógenos e IECAS y valorar el riesgo/ beneficio para instaurar un tratamiento con ARAII.

SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS CON EOSINOFILIA Y SÍNTOMAS SISTÉMICOS (SÍNDROME DE DRESS)

Los primeros casos registrados datan de 1930 en pacientes en tratamiento con fármacos anticonvulsionantes. En 1950 Chaiken et al reportan el caso de un paciente en tratamiento con fenitoína que presenta fiebre, hepatitis y dermatitis exfoliativa al que denominan cuadro de “hipersensibilidad a fenitoína” Si revisamos la literatura encontraremos que se ha relacionado con diversos fármacos y ha sido denominado con multitud de términos. Finalmente es Bocquet et al, quien en 1996, acuña el término de DRESS (acrónimo de drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms).

Epidemiología

La incidencia estimada varía entre 1 de cada 1000 a 1 de cada 10.000 pacientes que toman medicamentos. Constituye la primera causa de hospitalización por complicaciones dermatológicas en pacientes tratados con antiepilépticos.

Etiología y patogenia

Se debe a una reacción de hipersensiblidad a fármacos o a sus metabolitos activos. La lista de medicamentos implicados es muy numerosa, pero la carbamazepina es el más frecuentemente relacionado.

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Síndrome de DRESS: pápulas y placas confluentes de predominio en tronco secundarias a la toma de sulfasalazina.

Por otra parte, se considera que la inmunosupresión puede predisponer a su desarrollo, lo cual, favorece la reactivación o la primoinfección de ciertos virus como el herpes humano tipo 6. Se ha propuesto la existencia de mecanismos inmunológicos de reactividad cruzada entre virus y fármacos que facilitarían la génesis del proceso.

Respecto a la patogenia continua siendo desconocida, pero multitud de mecanismos de acción han sido formulados. Se ha especulado que mutaciones en los genes que codifican enzimas que se encargan de la destoxificación, como la epóxido-hidrolasa, favorecerían la acumulación de metabolitos reactivos que terminarían provocando alteraciones en la respuesta inmunológica, reactivación de virus y alteraciones en la proteínas celulares. Por otra parte la dosis del fármaco, la predisposición genética, y ciertos agentes que inducen modificaciones en la vía de citocromo P450 también han sido implicados.

Manifestaciones clínicas

Suele manifestarse entre la 2º y 6º semana tras la primera exposición al fármaco. Aunque es muy variada la mayoría de los pacientes presentan fiebre (mayor de 39ºC que cursa en picos y precede a las lesiones cutáneas), exantema cutáneo ( localizado fundamentalmente en la región facial, parte superior del tronco y extremidades que puede evolucionar a una descamación generalizada y suele ir adquiriendo una coloración violácea), afectación hepática con elevación de las transaminasas y anomalías hematológicas ( como eosinofilia) junto a malestar general y adenopatías que puede afectar a varios territorios corporales. También podemos encontrar afectación renal, pulmonar, cardiaca y neurológica, siendo está menos frecuente. Un 30% suele presentar edema periorbitario y facial. Por último, en la mitad de los casos existe afectación de una mucosa, sobre todo, la oral.

Diagnóstico

No existe ninguna prueba definitiva que permita identificarlo, por lo que han sido establecidos una serie de criterios que ayudan al diagnóstico del síndrome de DRESS.

Tratamiento

Lo más importante es el diagnóstico precoz y la suspensión inmediata del fármaco. En el caso de pacientes polimedicados la identificación del mismo puede ser muy complicada, por tanto, deberemos seleccionar el que con mayor probabilidad esté implicado y suspenderlo; así como, todos aquellos medicamentos que no sean estrictamente necesarios. No se recomienda el tratamiento empírico con antibióticos o antiinflamatorios durante la fase aguda, pues puede exacerbar la sintomatología por mecanismos de reactividad cruzada.

A nivel sistémico, la mayoría de los autores recomiendan instaurar un tratamiento con prednisona 1mg/kg/día ; y a nivel cutáneo la aplicación de corticoides tópicos para mejorar la sintomatología. En casos de falta de respuesta y mala evolución, se han propuestos diversos tratamientos: inmunoglobulinas intravenosas e inmunosupresores (ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolatomofetilo, rituximab)

Pronóstico

La mayoría de los pacientes mejoran rápidamente tras suspender el medicamento. Como secuela dermatológica puede persistir una dermatitis exfoliativa crónica o pigmentación residual postinflamatoria.

Criterios diagnósticos del síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos.
Erupción cutánea.Adenopatías mayores o iguales de 2 cm de diámetro o hepatitis (elevación 2 veces el límite normal de las transaminasas) o nefritis intersticial o neumonitis intersticial o miocarditis.Anomalías hematológicas: eosinofilia mayor o igual a 1,5 x109/L o presencia de linfocitos atípicos.

* Se confirma por la presencia de los tres criterios.

Como factores de mal pronóstico han sido identificados: recuento de eosinófilos superior a 6000/uL, trombocitopenia, pancitopenia, insuficiencia renal crónica previa, afectación multiorgánica, pacientes pruripatológicos y ancianos. Se estima una mortalidad del 10%, la mayoría de las veces, secundaria a necrosis hepática.

SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON Y NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA

Constituyen reacciones inmunológicas idiosincrásicas la mayoría desencadenadas por fármacos. Actualmente se considera que el Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la Necrolisis epidérmica tóxica (NET) son dos polos de la misma enfermedad, con afectación de mucosas en ambos, que se diferencian en la severidad y el porcentaje de superficie corporal afectado: (aunque esta afirmación no está universalmente aceptada)

  • SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON (SSJ): Condiciona una menor gravedad por afectar a menos del 10% de la superficie corporal. Se caracteriza por pródromos con malestar general, fiebre y rápida aparición de placas y máculas eritematosas o purpúricas.
  • NECROLISIS EPIDÉRMICA TÓXICA (NET) o Síndrome de Lyell: Afecta a más del 30% de la superficie corporal. También comienza con síntomas generales, y cursa con fiebre más alta que el SSJ (>39ºC).
  • SÍNDROME DE SOLAPAMIENTO: Descrito en pacientes con afectación entre 10 y 30%, con diferentes grados de gravedad.

Epidemiología

La estimación de la incidencia ha sido muy variada, debido a las distinciones imprecisas entre las diferentes entidades y los casos de solapamiento entre ambas. Entre las tres constituyen de 2 a 7 casos por millón de personas al año, suele aumentar en los meses de primavera. El SSJ es el más frecuente, y la NET se estima como mucho en 1 caso de cada 3 (de SSJ). Afecta más a mujeres ,que constituyen aproximadamente el 60% de los casos.

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Esquema: Estimación del % de superficie corporal según el área afectada.

Los factores de riesgo incluyen: Infección por VIH y predisposición genética (Algunos tipos de HLA, Polimorfismos del receptor de IL-4, y la baja actividad de la N-acetiltransferasa hepática (“acetiladores lentos”) porque necesitan más tiempo para metabolizar los fármacos que sufren acetilación). Otros factores asociados son: malignidad (no está claro el mecanismo o si es por mayor exposición a fármacos), infecciones virales coincidentes, y pacientes con Lupus eritematoso sistémico.

Etiopatogenia

En adultos la causa más frecuente son los fármacos, mucho menos frecuentes son las originadas por infecciones; otras causas raras son: vacunas, enfermedades sistémicas, exposiciones químicas, medicinas de herbolario, y alimentos.

Los fármacos más comúnmente asociados son:

  • Antigotosos (Alopurinol)
  • Antibióticos (Sulfonamidas > Penicilinas > Cefalosporinas)
  • Antipsicóticos y Antiepilépticos (Carbamazepina, Lamotrigina, Fenobarbital)
  • Analgésicos y Antiinflamatorios no esteroideos (Tramadol y especialmente Piroxicam)
  • Otros: Pantoprazol, Sertralina.

El mecanismo etiopatogénico es completamente desconocido. El pequeño intervalo entre la exposición y el inicio de síntomas sugiere un proceso inmunológico. La consecuencia final es una necrosis extensa de los queratinocitos con afectación de la totalidad de la epidermis.

Manifestaciones clínicas

La exposición al fármaco generalmente se produce entre 1 y 3 semanas antes del inicio de los síntomas, la reexposición al fármaco produce el inicio de los síntomas en tan sólo 48 horas.

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SSJ: lesiones purpúricas confluentes con morfología en diana atípica secundarias a la toma de carbamazepina.

Los siguientes signos y síntomas suelen aparecer precozmente en el desarrollo de la enfermedad y deben alertar sobre la posibilidad de SSJ/NET:

  • Eritema confluente
  • Edema facial o afectación centro-facial
  • Dolor cutáneo
  • Púrpura palpable
  • Necrosis cutánea
  • Ampollas y/o desprendimiento epidérmico
  • Erosiones en membranas mucosas y formación de costras.
  • Hinchazón de lengua

La afectación cutánea más típica consiste en máculas con centro purpúrico y eritema difuso. El dolor es elevado y desproporcionado para la lesión que se observa (sobretodo en la NET). Las lesiones se distribuyen de forma simétrica empezando por la cara y el tórax y diseminándose por otras áreas, respetando palmas y plantas. El signo de Nikolski es positivo (despegamiento de la epidermis al presionar suavemente) produciendo la denudación de grandes zonas del cuerpo. El desprendimiento epidérmico progresa rápidamente en 2-3 días y después se estabiliza. La reepitelización comienza después de 2 ó 3 semanas. La piel que ha permanecido adherida durante el proceso agudo, probablemente se descamará y las uñas también mudarán.

La afectación de mucosas es característica, generalmente en dos o más zonas, aunque no siempre incluye la mucosa oral. Se forman erosiones y costras muy dolorosas. Las más afectadas son:

  • Mucosa conjuntival (es la más frecuente involucrada, las lesiones varían desde simple congestión hasta cicatrización con sinequias entre párpado y conjuntiva)
  • Urogenital (uretritis, disuria, retención urinaria, incluso fimosis)
  • Respiratoria ( produciendo disnea, hipoxia, hipersecreción bronquial…)

Diagnóstico

No hay definidos unos criterios diagnósticos universales. El diagnóstico es fundamentalmente clínico, la principal dificultad es diferenciarlo del Síndrome de escaldadura (más frecuente en la infancia, que sólo afecta a las capas superficiales de la piel). Muy sugestiva la presencia de:

  • Antecedente de exposición farmacológica
  • Pródromos con inicio súbito de fiebre, malestar general…
  • Máculas eritematosas, lesiones en diana y eritema difuso que evolucionan a vesículas y ampollas
  • Necrosis y despegamiento de la epidermis (en diferentes grados y estadíos)

La biopsia cutánea aporta datos de ayuda en el diagnóstico diferencial pero por sí sola no es definitiva. La determinación de Granulosina en suero (molécula citotóxica presente en el fluido de las ampollas de estos pacientes) está en fase experimental. Niveles elevados se asocian con un diagnóstico precoz (1-2 días antes de la aparición de las lesiones cutáneas), y disminuyen con el progreso de la enfermedad.

Tratamiento

La pérdida de la barrera cutánea produce alteración de la regulación de la temperatura, gran pérdida de líquidos y mayor vulnerabilidad a las infecciones, por lo que el paciente tiene que considerarse como si fuera un gran quemado e ingresar en un aislamiento de cuidados intensivos. El pronóstico es mejor para los pacientes que son trasladados de forma precoz a este tipo de unidades especializadas.

Suspensión precoz del fármaco responsable: Reduce el riesgo de muerte por cada día antes del desarrollo de ampollas y erosiones. La exposición a fármacos de vida media larga se asocia con mayor mortalidad, independientemente de su suspensión temprana.

Tratamiento de soporte: Es el mismo que para grandes quemados. Incluyendo: cuidados de la piel, equilibrio hidroelectrolítico, soporte nutricional, cuidados oftalmológicos, control del dolor, y vigilancia de infecciones:

  • Tratamiento de las lesiones cutáneas: la extensión afectada debe ser evaluada diariamente o cada pocos días. Algunos centros utilizan el baño salino (limpieza y desbridamiento de todas las lesiones cutáneas con antiséptico tópico) para desprender la epidermis necrótica. En otros centros dejan que la piel descamada permanezca para que actúe como una cobertura biológica. Ambos métodos tienen tasas equivalentes de supervivencia y de reepitelización.
  • Fluidos y nutrición: Estos pacientes tienen una elevada pérdida de líquidos. La temeperatura de la habitación también debe ser mayor para evitar el enfriamiento producido por la pérdida de calor. La nutrición enteral (generalmente por sonda nasogástrica) debe iniciarse de forma precoz.
  • Cuidados oculares: Se debe realizar la limpieza apropiada de los párpados y aplicar lubricación diaria. Es fundamental la valoración por un oftalmólogo. En algunos casos es necesario el tratamiento tópico con corticoides, la colocación de una membrana amniótica (para cubrir la superficie ocular) y a veces el uso de espaciadores esclerales.

Otros tratamientos:

  • Corticoides sistémicos: No han sido evaluados con ensayos clínicos y siguen siendo un tratamiento controvertido. Partiendo de que los corticoides aumentan el riesgo de infección y el catabolismo proteico y disminuyen la tasa de reepitelización, su uso en pacientes con afectación cutánea extensa, parece contraindicado.
  • Inmunoglobulina intravenosa: No se ha podido demostrar una ventaja significativa en la supervivencia de pacientes en tratamiento con inmunoglobulinas, independientemente de la dosis. Además de múltiples efectos adversos: renal, hematológico, y complicaciones trombóticas, que son más probables en pacientes de edad avanzada y con enfermedad renal o cardiovascular previa, o tratamiento con dosis elevadas.
  • Ciclosporina: Algunas series de casos sugieren un enlentecimiento de la progresión de la enfermedad con el tratamiento con ciclosporina. Se asocia con toxicidad renal, por lo que es necesario monitorizar niveles del fármaco así como la creatinina sérica. Es difícil establecer una conclusión respecto a su beneficio debido al pequeño número de pacientes del que se dispone de datos.
  • Anti-Factor de Necrosis Tumoral (Infliximab, Etanercept): En unos pocos pacientes han detenido la progresión de la descamación cutánea y han inducido una reepitelización rápida. Se necesitan más estudios clínicos para determinar sus beneficios.

La TALIDOMIDA, potente inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF-α). Se ha observado que el TNF-α está potencialmente disregulado en la NET, por lo que éste fármaco se propuso como tratamiento etiológico. Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, que tuvo que ser detenido por el aumento de mortalidad en el grupo de la talidomida, motivo por el que actualmente está firmemente contraindicado su uso.

  • Plasmaféresis: (procedimiento mediante el que se separan las células del plasma) Algunas series de casos sugieren beneficio, supuestamente al extraer del organismo la toxina o mediador citotóxico responsable del cuadro. No ha demostrado diferencias en mortalidad, estancia hospitalaria o tiempo de reepitelización.

Pronóstico

La mortalidad es de aproximadamente el 25% (con diferencias entre el SSJ del 10% y la NET de más del 30%). La principales causas de muerte intrahospitalaria en estos pacientes son: Sepsis, Distres respiratorio agudo, y fallo multiorgánico. De todas maneras el riesgo de muerte continúa siendo elevado incluso pasados los 90 días del inicio de los síntomas.

Las principales secuelas a largo plazo están determinadas por la afectación de mucosas:

  • Cutáneas: Pigmentación irregular, crecimiento anormal de las uñas, alopecia, y cicatrices residuales(sobre todo si la reepitelización se complica con sobreinfección).
  • Oftalmológicas: Ojo seco, fotofobia, alteraciones visuales, triquiasis (crecimiento de las pestañas hacia la córnea), queratitis, incluso cicatrices corneales que pueden llegar a producir ceguera.
  • Orales: Molestias bucales, xerostomía (sequedad de boca por disfunción de las glándulas salivares), gingivitis, y enfermedad periodontal.
  • Vulvovaginales y urinarias: Estenosis y sequedad vaginal, dispareunia (dolor con las relaciones sexuales), retención urinaria.
  • Complicaciones pulmonares: Bronquitis/Bronquiolitis crónica con alteraciones obstructivas de la vía aérea.

FASCITIS NECROTIZANTE

Las infecciones necrotizantes de tejidos blandos se caracterizan principalmente por destrucción tisular fulminante y signos sistémicos de infección.

Epidemiología

Los factores de riesgo para este tipo de infecciones son: Diabetes mellitus (el más importante), enfermedad vascular periférica, consumo de drogas, obesidad, inmunodepresión, cirugía reciente, y heridas traumáticas (laceración o quemadura). En los pacientes diabéticos la infección se produce típicamente en los miembros inferiores aunque también tienen predisposición por cabeza, cuello y región perineal.

Tabla comparativa de las emergencias dermatológicas que pueden estar relacionadas con fármacos
  DRESS SSJ/NET ERITRODERMIA
Comienzo 2-6 semanas 1-3 semanas 1-3 semanas
Duración Varias semanas 1-3 semanas Varias semanas
Fiebre +++ +++ +++
Síntomas mucocutáneos Edema facial, erupción morbiliforme ( lo más típico) Ampollas, lesiones en diana atípicas, erosiones mucocutáneas Eritema y descamación de más del 90% de la superficie corporal
Patrón histológico Infiltrado linfocítico perivascular Necrosis epidérmica No específico
Adenopatías +++ – +
Hepatitis +++ ++ –
Afectación de otros órganos Nefritis intersticial, neumonitis, miocarditis y tiroiditis Nefritis tubular y necrosis traqueobronquial Posible
Neutrófilos  ↑  ↓  ↑
Eosinófilos  ↑↑↑ –  ↑
Linfocitos atípicos + – +
Mortalidad 10% 5-35% 5-15%

Etiopatogenia

Se diferencian 2 tipos de infección:

  • Tipo I: Polimicrobiana (anaerobios y anaerobios facultativos), los más frecuentes: Bacteroides, Clostridium, Peptostreptococo, Enterobacterias (E. coli, Enterobacter, Klebsiella) y Estreptococos (diferentes del grupo A). Un microorganismo aerobio obligado (como Pseudomonas aeruginosa) es rara vez componente de infecciones polimicrobianas.
  • Tipo II (también conocida como Gangrena Estreptocócica): Infecciones producidas por Estreptococo del grupo A (Streptococcus pyogenes) y otros estreptococos β-hemolíticos de forma única ó en combinación con otras especies, típicamente Staphylococcus aureus.

Las exotoxinas pirogénicas producidas (sobre todo por el Estreptococo del grupo A) son reconocidas por los macrófagos comportándose como superantígenos y produciendo rápida proliferación de linfocitos T específicos con gran ampliación de la respuesta inmunológica y producción de factor de necrosis tumoral, Interleuquinas (tipo 1 y 6). Todo ello contribuye a una gran respuesta inflamatoria con shock, distrucción tisular y fallo multiorgánico.

Manifestaciones clínicas

Hay afectación de tejidos profundos con progresiva destrucción de la fascia muscular y la grasa subcutánea adyacente, respetando el tejido muscular (debido a su elevado aporte sanguíneo). Las zonas más frecuentemente afectadas son los miembros inferiores y el periné. Es difícil diferenciar la afectación tisular sin realizar una intervención quirúrgica.

El proceso progresa rápidamente en unos días, comenzando con la aparición de un eritema no definido. El dolor es desproporcionado si consideramos las escasas alteraciones cutáneas presentes. La piel cambia de color, desde eritematosa/rojo-púrpura a áreas de azul/grisáceo. En los primeros 3 a 5 días aparecen ampollas y evolución hacia gangrena franca (con necrosis tisular), produciéndose anestesia de la región secundaria a la trombosis de pequeño vaso y destrucción de nervios subcutáneos, este síntoma precede a la necrosis tisular y nos debe de alertar sobre la presencia de una fascitis necrotizante. A veces se produce enfisema subcutáneo (crepitantes al palpar la piel, producidos por gas subcutáneo).

Diagnóstico

El diagnóstico definitivo es quirúrgico, con la visualización de la fascia y del músculo en el quirófano. Para diferenciar de otras entidades se realiza la “Prueba del dedo”: Se realiza una incisión profunda hasta la fascia, la falta de sangrado y la eliminación de líquido con aspecto de agua sucia es sugestivo. La prueba se considera positiva cuando al introducir el dedo se puede disecar fácilmente el tejido celular subcutáneo de la fascia subyacente.

La cirugía precoz permite desbridamiento y obtención de muestras para cultivo. Las pruebas de imagen (Radiografía, TAC y Resonancia Magnética) pueden ser de ayuda para la localización del tejido afectado, pero en ningún caso sustituyen la exploración quirúrgica que es diagnóstica y terapeútica.

Tratamiento

Exploración y desbridamiento quirúrgico junto con tratamiento antibiótico de amplio espectro (la administración de antibióticos sin tratamiento quirúrgico, aumenta la mortalidad). Los estudios de imagen NO deben retrasar la cirugía, sobretodo en caso de enfisema subcutáneo ó infección progresiva. El objetivo de la cirugía es eliminar todo el tejido necrótico hasta alcanzar tejido viable sano (sangrante). Se precisa reevaluación quirúrgica en 24h. A veces son necesarios autoinjertos, reconstrucciones cutáneas (colgajos), incluso la amputación para controlar la infección. El tratamiento antibiótico empírico de amplio espectro necesariamente debe cubrir microorganismos gram positivos, gram negativos, y anaerobios (sobretodo activos frente a Estreptococos del grupo A y Clostridium), por ejemplo: CARBAPENEM (o betalactamico + Inhibidor de betalactamasas) + CLINDAMICINA + VANCOMICINA (agente con actividad anti-Estafilococo meticilin-resistente). En pacientes alérgicos a betalactámicos: aminoglucósido o fluorquinolona + metronidazol. Con el resultado del cultivo se instaura tratamiento específico: si es Estreptococo del Grupo A: PENICILINA + CLINDAMICINA. La duración no está establecida, generalmente se continúa el tratamiento antibiótico hasta que no sean necesarios más desbridamientos quirúrgicos y el paciente esté hemodinámicamente estable.

Otros tratamientos:

  • Inmunoglobulina intravenosa: Neutraliza anticuerpos anti algunos superantígenos y toxinas de clostridium, aunque no hay evidencia suficiente.
  • Oxígeno hiperbárico: Se ha probado en varios estudios (ningún ensayo clínico aleatorizado), y parece que define el tejido necrótico facilitando una amputación/desbridamiento más precisos; aunque hay resultados contradictorios.

Pronóstico:

El riesgo de desarrollar un segundo episodio de fascitis necrotizante fulminante es muy bajo, pero más alto que en la población general. La fascitis necrotizante se asocia con una alta mortalidad, entre el 20 y el 30%, según diferentes series.

PÚRPURA FULMINANS (manifestación de la coagulación intravascular diseminada)

Etiopatogenia

Se denomina Púrpura fulminans a las lesiones cutáneas consistentes en grandes áreas equimóticas y ampollas hemorrágicas, resultado de la evolución de petequias, púrpura, equimosis y confluencia de las mismas. Producida como consecuencia de la coagulación intravascular diseminada en el contexto de shock séptico con fallo multiorgánico producido principalmente por: Neisseria meningitidis, Streptococcus pyogenes (grupo A), Streptococcus pneumoniae y ocasionalmente Staphylococcus aureus.

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Púrpura fulminans: púrpura y equimosis secundaria a una coagulación intravascular diseminada.

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Púrpura fulminans en septicemia por Neumococo

La coagulación intravascular diseminada ocurre en situaciones de sepsis, traumatismos múltiples, malignidad, y urgencias obstétricas (embolismo de líquido amniótico, eclampsia…). En estos procesos se activa la cascada de la coagulación y el sistema fibrinolítico produciendo trombosis microvascular y depleción de plaquetas circulantes (es decir coexisten fenómenos trombóticos con un estado pro-hemorrágico). Se produce fallo multiorgánico con distrés respiratorio, fracaso renal, lesión hepatocelular y hemorragias a diferentes niveles sobretodo en el tracto gastrointestinal.

Manifestaciones clínicas

El principal signo de las vasculitis que afectan a los vasos de la dermis es la púrpura palpable: Manchas eritematosas que evolucionan hacia violáceas que no desaparecen con la vitropresión (presión con cristal, plástico transparente o dígitopresión (con el dedo): las lesiones producidas por vasodilatación palidecen a la vitropresión, mientras que las lesiones producidas por extravasación de células sanguíneas no palidecen)

En las vasculitis sépticas (inflamación y necrosis de vasos sanguíneos producida por invasión directa del vaso por un microorganismo) pueden aparecer lesiones petequiales (≤2mm) y purpúricas (≥3mm de diámetro) de diferente morfología (aunque inicialmente puntiformes), que generalmente son poco numerosas y predominan en las zonas distales de los miembros. Estas lesiones también pueden ser vesiculopústulas (pequeñas vesículas con contenido purulento) indicativas de la embolización a la piel de la bacteria responsable del proceso sistémico.

En los casos más graves estas lesiones evolucionan hacia la formación de extensas ampollas hemorrágicas y áreas de piel ulceradas cubiertas de escaras necróticas, producidas generalmente en el contexto de una coagulación intravascular diseminada, que evolucionan hacia gangrena y pueden profundizar, llegando en algunos casos a precisar desbridamiento y/o amputación (de falanges, miembros…).

Diagnóstico

El diagnóstico de la coagulación intravascular diseminada se basa en una situación clínica predisponente acompañada de las siguientes alteraciones analíticas: trombocitopenia, disminución de niveles de fibrinógeno, prolongación del tiempo de protrombina, y aumento del dímero D. Estas alteraciones reflejan un aumento del consumo de factores de la coagulación, por lo que se clasifica a la coagulación intravascular diseminada como una coagulopatía de consumo.

Tratamiento

El tratamiento es el específico de la causa desencadenante y de soporte.

La hemorragia provoca la transfusión de plaquetas y plasma (con factores de coagulación), aunque esto rara vez es útil y el consumo de las plaquetas y factores de coagulación puede agravar la trombosis microvascular. La heparina no suele ser eficaz para retrasar la microtrombosis vascular y puede agravar las hemorragias.

El tratamiento quirúrgico de las zonas necrosadas debe retrasarse varias semanas hasta su delimitación con las zonas sanas (puede haber áreas que en un principio parecen afectadas pero finalmente la región con necrosis completa suele ser menor).

Pronóstico

La coagulación intravascular diseminada tiene un índice de mortalidad de más del 80%.

Principalmente depende de la causa directa.

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Monodosis

Prehipertensión y mortalidad

La prehipertensión, una situación en las que las cifras tensionales se encuentran en el límite con los de hipertensión, parece asociarse con un aumento de la mortalidad por enfermedad cardiovascular, especialmente por accidente cerebrovascular, pero no con todas las causas de mortalidad. Estas son las conclusiones en un meta-análisis realizado sobre 20 estudios de cohortes prospectivos incluyendo datos procedentes de 1.129.098 personas. En concreto, la prehipertensión incrementó de manera significativa el riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular en un 28% por enfermedad coronaria en un 12% y por accidente cerebrovascular en un 41%. Sin embargo, no aumentó el riesgo de mortalidad por cualquier causa (RR= 1,04; IC95% 0,97 a 1,10). El análisis de subgrupos mostró que la mortalidad por enfermedad cardiovascular fue significativamente mayor en la prehipertensión de alto rango (RR= 1,28; IC95% 1,16 a 1,41), pero no en la prehipertensión baja (RR= 1,08; IC95%: 0,98 a 1,18) .

  • Huang Y, Su L, Cai X, Mai W, Wang S, Hu Y, Wu Y, Tang H, Xu D. Association of all-cause and cardiovascular mortality with prehypertension: A meta-analysis. Am Heart J. 2014; 167(2): 160-168.e1. doi: 10.1016/j.ahj.2013.10.023.

Crecimiento fetal y riesgo cardiovascular

El retraso del crecimiento fetal durante el primer trimestre del embarazo se asocia con un perfil de riesgo cardiovascular adverso en los niños en edad escolar, lo que sugiere que la vida fetal temprana podría ser un período crítico para la salud cardiovascular en la edad adulta. Esto es lo que se desprende de un estudio prospectivo de cohortes basado en una población, realizado en Rotterdam (Holanda) sobre 1184 niños. En particular, la mayor distancia entre la corona fetal y la cadera del feto durante el primer trimestre de la gestación, se asoció en unos niveles menores masa grasa total y de masa grasa androide, así como una menor relación de la masa grasa androide/ginecoide, menor presión arterial diastólica, colesterol total, LDH y riesgo agrupado de factores cardiovasculares.

  • Jaddoe VW, de Jonge LL, Hofman A, Franco OH, Steegers EA, Gaillard R. First trimester fetal growth restriction and cardiovascular risk factors in school age children: population based cohort study. BMJ. 2014; 348: g14. doi: 10.1136/bmj.g14.

Los trastornos mentales durante la adolescencia no tienen por qué persistir

La mayoría de los adultos con trastornos mentales reportar sus primeros síntomas antes de los 24 años de edad. Aunque la ansiedad de los adolescentes y la depresión son frecuentes, no está claro qué síndromes persisten en la edad adulta o aquellos que se resuelven antes. De hecho, muchos de estos trastornos, sobre todo cuando son de breve duración, se limitan a los años de la adolescencia, con remisión de los síntomas más comunes al final de la veintena. La resolución de muchos trastornos adolescentes es motivo de optimismo y hace pensar que las intervenciones que acortan la duración de los episodios durante la adolescencia podrían prevenir muchas enfermedades mentales durante la vida adulta. Esta es la principal conclusión de un estudio prospectivo de cohortes de 14 años de duración, realizado sobre 1943 adolescentes de 44 escuelas secundarias de todo el estado de Victoria, en Australia .

  • Patton GC, Coffey C, Romaniuk H, Mackinnon A, Carlin JB, Degenhardt L, Olsson CA, Moran P. The prognosis of common mental disorders in adolescents: a 14-year prospective cohort study. Lancet. 2014. pii: S0140-6736(13)62116-9. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62116-9.

Medicamentos dados de ALTA (marzo 2014)

SIGLAS EMPLEADAS

A: Psicótropo (Anexo II del R.D. 2829/1977 de 6 de octubre).

AR: Aportación Reducida.

CPD75: Visado de inspección >75 años.

CPD: Cupón precinto diferenciado.

DH: Medicamento de Diagnóstico Hospitalario.

DiHSC: Dispensación hospitalaria sin cupón precinto.

E: Estupefaciente.

ECM: Medicamento Control Médico.

EFG: Medicamento Farmacéutico Genérico.

EXO: Excluida Oferta Seguridad Social.

EXOI: Excluida, con cupón precinto diferenciado.

FR: Medicamentos que precisan conservación en frigorífico.

H: Medicamento Hospitalario.

MSP: Medicamento susceptible publicidad al público.

N: Medicamentos con principio activo nuevo.

NP: Nueva presentación.

P: Psicótropo (Anexo I del R.D. 2829/1977 de 6 de octubre).

R: Receta.

ST: Suspensión temporal de comercialización.

TLD: Medicamento de dispensación renovable.

Terapias avanzadas

Los medicamentos de terapia avanzada (MTA o Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) ofrecen nuevos e innovadores tratamientos para las enfermedades. Están basados en la terapia génica, la terapia celular somática o la ingeniería tisular. El marco legal para las ATMP en la Unión Europea está establecido en la Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products1 que asegura el libre movimiento de estas medicinas dentro de la Unión Europea y el acceso a los mercados. La regulación (EC) nº 1394/2007 también establece el nuevo Comité en Terapias avanzadas (CAT)2,3, cuya responsabilidad fundamental consiste en preparar un proyecto de opinión sobre cada nueva solicitud de medicamento de terapia avanzada planteada a la Agencia Europea de Medicamentos, antes de que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) de la misma adopte una opinión definitiva sobre la concesión, modificación, suspensión o revocación de una autorización de comercialización para el medicamento en cuestión.

Productos de terapia avanzadas

1 http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/reg_2007_1394/reg_2007_1394_en.pdf

2 http://www.ema.europa.eu/htms/general/contacts/CAT/CAT.html

3 http://www.ema.europa.eu/pressoffice/cat.htm

Nuevos medicamentos huérfanos

Los medicamentos huérfanos son aquéllos que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades raras de carácter muy grave o con riesgo para la vida. En la Unión Europea, la calificación de enfermedad rara se aplica a todas aquellas que no afectan a más de 5 de cada 10.000 personas.

Nuevas designaciones y autorizaciones de medicamentos huérfanos (EMEA)
Nuevas designaciones y autorizaciones de medicamentos huérfanos (FDA)
Medicamento Indicación Laboratorio Decisión Fecha* Designación (D)/ Autorización (A)
REMUNE VIH 1 Tratamiento del VIH pediátrico (hasta 16 años) Immune Response BioPharma, Inc. D: 14/02/2014
Análogo de somatostina Re188 P2045 Tratamiento del cáncer de pulmón de células pequeñas Andarix Pharmaceuticals D: 14/02/2014
Rosuvastatina Tratamiento de la hipercolesterolemia pediátrica familiar AstraZeneca Pharmaceuticals LP D: 14/02/2014
Sotalol Tratamiento de arritmias ventriculares en pacientes pediátricos Arbor Pharmaceuticals, LLC D: 10/02/2014
Cannabidiol Tratamiento del síndrome deLennox-Gastaut GW Pharma Ltd. D: 27/02/2014
Gemcabeno Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica Michigan Life Therapeutics, LLC D: 14/02/2014
Oligopéptido con los aminoácidos H-Phe-Ser-Arg-Tyr-Ala-Arg-OH Tratamiento de la esclerosis amiotrófica lateral Genervon Biopharmaceuticals, LLC D: 14/02/2014
Doxofilina Tratamiento de las bronqiestasias Alitair Pharmaceuticals, Inc. D: 14/02/2014
Pracinostat Tratamiento de la leucemia mieloide aguda MEI Pharma Inc D: 27/02/2014
Bisantreno Tratamiento de la leucemia mieloide aguda Update Pharma, Inc. D: 27/02/2014
6-[4-deoxi-4-[(2E,4E)-tetradecadienoiiglicil] amino-L-gliceroB-L-manno-heptopiranosil]amino-9H-purina Tratamiento parenteral del dolor crónico inducido por quimioterapia refractario a los analgésicos convencionales DARA BioSciences, Inc. D: 21/02/2014

* La designación de un medicamento como huérfano no garantiza su uso en la condición designada y no implica necesaria-mente que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad necesarios para la concesión de la autorización de comercialización. Como para cualquier medicamento, estos criterios sólo pueden ser evaluados una vez que la solicitud de autorización de comercialización haya sido presentada.

PUBLICACIONES Y PÁGINAS WEB DE INTERÉS

A) Instituciones y redes españolas

INSTITUTO DE SALUD CARLOS III (MINISTERIO DE CIENCIA E INNOVACIÓN):

– INSTITUTO DE ENFERMEDADES RARAS:

http://www.isciii.es/htdocs/centros/enfermedadesraras/enfermedadesraras_presentacion.jsp

– CIBERER (CENTRO DE INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA EN RED DE ENFERMEDADES RARAS):

http://www.isciii.es/htdocs/centros/enfermedadesraras/enfermedadesraras_presentacion.jsp

– INSTITUTO DE MAYORES Y SERVICIOS SOCIALES (IMSERSO, MINISTERIO DE SANIDAD, POLÍTICA SOCIAL E IGUALDAD):

http://www.imserso.es/imserso_01/index.htm

FEDERACIÓN ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES RARAS (FEDER)

http://www.enfermedades-raras.org

– ASOCIACIONES DE PACIENTES EN ESPAÑA:

http://www.feder.org.es/asociaciones_listado.php

B) Instituciones y redes europeas

AGENCIA EUROPEA DE MEDICAMENTOS. APARTADO DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS (INGLÉS):

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/special_topics/general/general_content_000034.jsp&murl=menus/special_topics/special_topics.jsp&mid=WC0b01ac058002d4eb&jsenabled=true

COMISIÓN EUROPEA: WEB OFICIAL DE LA COMISIÓN EUROPEA SOBRE ENFERMEDADES RARAS

Y MEDICAMENTOS HUÉRFANOS (ESPAÑOL).

http://ec.europa.eu/health/rare_diseases/policy/index_es.htm

ORPHANET: PORTAL DE INFORMACIÓN OFICIAL DE LA UNIÓN EUROPEA SOBRE ENFERMEDADES RARAS

Y MEDICAMENTOS HUÉRFANOS (ESPAÑOL).

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES

EURORDIS: FEDERACIÓN EUROPEA DE ASOCIACIONES DE PACIENTES CON ENFERMEDADES RARAS (ESPAÑOL).

http://www.eurordis.org/es

C) Otras instituciones y redes internacionales

FOOD & DRUG ADMINISTRATION (FDA, ESTADOS UNIDOS). APARTADO DE MEDICAMENTOS HUÉRFANOS (INGLÉS):

http://www.fda.gov/ForIndustry/DevelopingProductsforRareDiseasesConditions/default.htm

PHARMACEUTICALS & MEDICAL DEVICES AGENCY. AGENCIA DE MEDICAMENTOS Y DISPOSITIVOS MÉDICOS, DE JAPÓN (INGLÉS):

http://www.pmda.go.jp/english/index.html

Catridecacog (NOVOTHIRTEEN®), en déficit congénito de Factor XIII

NOVOTHIRTEEN® (Novo Nordisk)

COAGULOPATÍA ASOCIADA AL DÉFICIT DE FACTOR XIII

La coagulación consiste en una serie de reacciones que se genera en la superficie de las células, que expresan en su superficie el factor tisular, y cuyo objetivo es la formación de trombina en sitios de lesión vascular. En ella participan factores de la coagulación, que se producen principalmente en el hígado y son liberados en el plasma. Frente al modelo clásico de la coagulación, propuesto hace más de 40 años, los avances en el conocimiento de la fisiología del proceso han conducido a la definición de una “nueva cascada de la coagulación” (figura 1), que considera un proceso de 3 fases: inicio, amplificación y acción de la trombina (Benedí, 2102).

La fase de inicio se produce tras la lesión vascular, cuando el factor VII o proconvertina se une al factor tisular (FT) y, en presencia de Ca2+, se activa proteolíticamente, dando lugar a Factor VIIa o convertina. El complejo FT-VIIa facilita la activación del factor IX y del factor X (factor Xa) en la superficie de la célula que, junto con el factor Va, cataliza la formación de trombina en muy pequeña cantidad, ya que a su vez va a estimular la producción de inhibidor del factor tisular (IFT), interrumpiendo la generación de trombina por esta vía. Sin embargo, esta pequeña cantidad de trombina formada es suficiente como para iniciar la fase de amplificacion, ya que activa las plaquetas y diferentes factores de coagulación, permitiendo su ensamblaje a los fosfolípidos de membrana (PLa) y la unión a sus cofactores. Asi, el factor VIIIa (Factor Antihemofílico A activdado) y el Factor IXa (Factor antihemofilico B o factor de Christmas) van a constituir, asociados a los PLa y en presencia de calcio, el complejo tenasa, responsable de la activación proteolítica del factor X (Factor de Stuart-Prower). El factor Va (proacelerina activada), junto con el factor Xa, Ca2+ y PLa, constituyen el complejo protrombinasa.

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En la fase de propagacion, el complejo protrombinasa, 300.000 veces más activo que el factor Xa para generar trombina, hidroliza la protrombina (Factor II) liberando trombina, ya en gran cantidad, que va a catalizar la formación de fibrina (Factor I) y, con ella, la formación del coágulo. La trombina y el Ca2+ favorecen la activación del factor XIII (Factor Estabilizante de Fibrina), dando lugar a una transglutaminasa que cataliza la formación de enlaces cruzados (gamma-glutamil-epsilon-lisina) entre las cadenas de fibrina, lo que junto con un inhibidor de la fibrinolisis (TAFI, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor) aportan estabilidad al coagulo, haciéndolo resistente a la lisis (Benedí, 2012). Los trastornos asociados a una deficiencia congénita en la producción de determinados factores de la coagulación sanguínea constituyen uno de los ejemplos típicos de las metabolopatías congénitas de mayor impacto. Aunque se trata de patologías poco frecuentes, su incidencia en varias de las familias reales europeas – debido a la estrecha endogamia – las popularizó.

La más común de las coagulopatías hereditarias – en realidad, la menos infrecuente – es la enfermedad de von Willebrand, caracterizado por el déficit cualitativo y/o cuantitativo del factor de von Willebrand (Factor vW). Se ha calculado que en determinadas áreas puede llegar a afectar al 1% de la población, aunque los pacientes con problemas hemorrágicos graves no son numerosos. Por su parte, el déficit de factor VIII se conoce como hemofilia A y afecta entre uno y tres varones de cada 10.000 personas a nivel mundial. A su vez, la deficiencia de factor IX se conoce como hemofilia B y afecta a uno de cada 30.000 varones.

El resto de las coagulopatías congénitas son aún más infrecuentes. En todos los casos, tienen una herencia autosómica recesiva. Clínicamente se expresan con hemorragias de intensidad variable, manifestándose una mayor gravedad en los casos homocigóticos, en los que existe una muy baja concentración de factor de coagulación. El déficit de protrombina (factor II) ocurre en 1-2 casos por millón de habitantes. La deficiencia completa del factor II parece ser incompatible con la vida y en la mayoría de los casos se trata de deficiencias tipo I (disminución del factor II antigénico y funcional), aunque hay descritos casos de disprotrombinemia. El déficit de factor VII tiene una incidencia estimada en un caso por cada 500.000 habitantes y sus manifestaciones clínicas son similares al déficit de factor II. También el déficit de factor X tiene una frecuencia similar a la deficiencia de factor II; tiene una clínica similar al déficit de los otros factores del complejo protrombínico (II o VII).

Por su parte, el déficit de factor XI o hemofilia C tiene una incidencia de 1:1.000.000; la clínica hemorrágica suele ser moderada y el lugar más frecuente son las mucosas. La deficiencia de Factor V tiene una incidencia de un caso por millón de habitantes y se caracteriza por sangrado tras maniobras invasivas y sangrado mucoso. Las deficiencias de factor XII o de otras proteínas de la fase de contacto (precalicreína o cininógeno de alto peso molecular) son asintomáticas.

El déficit congénito de factor XIII está caracterizado por una tendencia hemorrágica, asociada frecuentemente a abortos espontáneos y anomalías de la cicatrización (Peyvandi, 2012). Se trata del más raro de los déficits de factores de coagulación; estimándose la prevalencia de las formas homocigotas en un caso por cada 2-5 millones de personas. Afecta por igual a hombres y mujeres, y puede manifestarse a cualquier edad, aunque generalmente se diagnostica durante la infancia; de hecho, la hemorragia del cordón umbilical se presenta en un 80% de los casos. Otros signos característicos son: hemorragia intracraneal (25-30%), sangrado de tejidos blandos, hematomas, hemartrosis (20%) y abortos espontáneos recurrentes. En la mayoría de los casos, las hemorragias después un trauma o una cirugía están retrasadas (12-36 horas). También se han descrito formas adquiridas de la enfermedad asociadas a insuficiencia hepática, enfermedad inflamatoria intestinal, y leucemia mieloide.

El déficit congénito de FXIII está generalmente causado por mutaciones en el gen F13A1 (6p24.2-p23), que codifica la subunidad A catalítica de la molécula de Factor XIII, pero también se han encontrado mutaciones en el gen F13B (1q31-q32.1), que codifica la subunidad B. La transmisión es autosómica recesiva y el fenotipo es menos grave cuando el gen mutado es el F13B.

Hasta ahora, el tratamiento de las hemorragias en estos pacientes consiste en el empleo de concentrados de factor XIII o plasma fresco congelado. El déficit congénito es tratado profilácticamente con concentrado de factor XIII para tratar de mantener niveles entre 1-3%, fundamentalmente para prevenir hemorragias recurrentes y graves, como las hemorragias intracraneales. Sin embargo, a parte de las hemorragias intracraneales, que comprometen el pronóstico vital, el pronóstico de la enfermedad es favorable, cuando el diagnóstico es temprano y el tratamiento adecuado (Goudemand, 2009).

ACCIÓN Y MECANISMO

El catridecacog es un una forma recombinante de la subunidad A del Factor XIII de la coagulación, que ha sido autorizado para el tratamiento profiláctico a largo plazo de hemorragias en pacientes a partir de 6 años con deficiencia congénita de la subunidad A del factor XIII. El Factor XIII circula como un heterotetrámero [A2B2] compuesto por 2 subunidades A y otras 2 B. La subunidad B carece de actividad biológica intrínseca y actúa como molécula transportadora de la subunidad A del Factor XIII en circulación, y está presente en exceso (en torno al 50%) con relación al total del Factor XIII en el plasma. El Factor XIII es un proenzima que es vez activado por la acción proteolítica de la trombina (Factor II activado), en presencia de Ca2+. La actividad enzimática reside en la subunidad A y cuando el sistema de coagulación es activado por la rotura o el daño de un vaso sanguíneo, la subunidad A del Factor XIII se disocia de la subunidad B dando lugar a la forma enzimáticamente activa, una transglutaminasa, la cual facilita la unión de la fibrina con otras proteínas provocando un incremento de la resistencia mecánica y a la fibrinólisis química del coágulo de fibrina, contribuyendo con ello a favorecer la adhesión de plaquetas y del coágulo al tejido lesionado. En concreto, el Factor XIII activado (la subunidad A) se une a la fibrina y cataliza la formación de diversos enlaces de tipo amida entre moléculas diferentes de fibrina y con otras proteínas adyacentes. Además de ello, el Factor XIII facilita la incorporación al coágulo de ciertas proteínas plasmáticas y de la matriz extracelular implicadas en la inhibición de la fibrinólisis (como la alfa-2 antitripsina, el principal inhibidor de la degradación del coágulo inducida por plasmina) y en la resolución del daño vascular.

ASPECTOS MOLECULARES

El catridecog es un homodímero (dos subunidades idénticas entre sí) de dos subunidades A del Factor XIII (A2), de origen recombinante e idéntico estructuralmente a la subunidad A del Factor XIII humano natural. El Factor XIII circula fisiológicamente como un heterotetrámero [A2B2] compuesto por 2 subunidades A y 2 B unidas por fuertes interacciones de carácter no covalente. La unión de las subunidades A a las B del Factor XIII [A2B2] tiene como misión fisiológica la prolongación de la persistencia en plasma de la subunidad A. El catridecacog tiene un peso molecular aproximado de 166 kDa y cada subunidad A del Factor XIII está formada por 731 aminoácidos, conteniendo una zona catalítica; la serina N-terminal se encuentra bloqueada y no existe ningún puente disulfuro en la estructura.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas han sido adecuadamente documentadas a través de un ensayo clínico de fase III, multicéntrico (23 centros), multinacional (11 países, incluida España), abierto, de un solo brazo y de dosis múltiples (EMA, 2012), de un año de duración, realizado sobre 41 pacientes con diagnóstico confirmado genotípicamente de deficiencia congénita de subunidad A del Factor XIII. Los pacientes tenían seis o más años de edad y al menos 20 kg de peso, con una media de 26,4 años, siendo tratados con 35 UI/kg cada cuatro semanas (±2 días), con ajuste mensual de la posología en función del peso de cada paciente; un 56% eran varones. La variable primaria de eficacia fue la tasa de episodios hemorrágicos que requirieron tratamiento con Factor XIII (terapia de rescate), expresada por paciente y año, obteniéndose un valor de 0,048 (CI95% 0,009 a 0,250). Adicionalmente, los resultados de las principales variables secundarias fueron los siguientes:

  • Porcentaje de pacientes que no presentaron ninguna hemorragia que obligase a emplear terapia de rescate con Factor XIII: 0,9581 (95,81%; CI95% 72,42 a 99,50).
  • Tasa de episodios hemorrágicos espontáneos que obligasen a emplear terapia de rescate con Factor XIII: 0 (0%).
  • Tasa de episodios hemorrágicos de origen traumático que obligasen a emplear terapia de rescate con Factor XIII: 0,14 (14%).
  • Tasa de episodios hemorrágicos intracraneales que obligasen a emplear terapia de rescate con Factor XIII: 0 (0%).
  • Número de pacientes retirados del ensayo clínico debido a la falta de eficacia: 0.

Desde el punto de vista toxicológico, los eventos adversos de mayor incidencia (1-10%) fueron cefalea, leucopenia, dolor en las extremidades, dolor en el punto de inyección y presencia de anticuerpos anti-Factor XIII en la sangre. En el ensayo clínico se notificaron efectos adversos con más frecuencia en pacientes de entre 6 y menos de 18 años de edad que en otros grupos. 4 pacientes (25%) menores de 18 años experimentaron efectos adversos graves en comparación con 3 pacientes mayores de 18 años (8,5%) que experimentaron efectos adversos graves. Se notificaron cuatro casos de desarrollo de anticuerpos no neutralizantes al comienzo del tratamiento en pacientes menores de 18 años, de los que 3 interrumpieron el ensayo.

ASPECTOS INNOVADORES

El catridecacog es un una forma recombinante de la subunidad A del Factor XIII de la coagulación, que ha sido autorizado para el tratamiento profiláctico a largo plazo de hemorragias en pacientes a partir de 6 años con deficiencia congénita de la subunidad A del factor XIII. El medicamento ha demostrado prevenir de forma eficaz la aparición de crisis hemorrágicas graves, con una tasa de 0,048 episodios por paciente y año, muy lejos del valor de 2,91 encontrado en los controles históricos de este tipo de pacientes. Es importante tener en cuenta que entre los escasos episodios de hemorragia grave registrados en el ensayo clínico de referencia, ninguno de ellos fuera espontáneo (sin causa externa, tal como un traumatismo) ni tuviera una localización intracraneal; asimismo, es destacable que ninguno de los pacientes se viese obligado a suspender el tratamiento con catridecacog por falta de eficacia clínica. En general, el perfil toxicológico no plantea problemas significativos, más allá de los previsibles para el uso extrínseco de un factor de coagulación. Evidentemente, la extremada rareza del déficit congénito de Factor XIII (un caso por cada 2-5 millones de habitantes) condiciona su desarrollo clínico, en la medida en que es imposible disponer de un nutrido grupo de pacientes sobre los que investigar diferentes estrategias posológicas y otros aspectos del tratamiento. En cualquier caso, el origen recombinante del catridecacog supone una mejora sobre el Factor XIII de origen extractivo, en tanto que permite soslayar los riesgos inherentes a este origen. Un aspecto práctico relevante es que la conservación incorrecta del catridecacog una vez reconstituido, podría incrementar su nivel de actividad antifibrinolítica y, con ello, el riesgo de trombosis, por lo que es indispensable un riguroso control también en este ámbito. Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, 2013), en España hay actualmente tres ensayos clínicos en fase de desarrollo con catridecacog:

  • Ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la eficacia y la seguridad de la reposición de Factor XIII con dos dosis diferentes de factor XIII recombinante tras cirugía de derivación cardiopulmonar (2008-006324-62).
  • Ensayo multicéntrico, abierto, con un único brazo de tratamiento y dosis múltiple sobre la eficacia y seguridad de la terapia sustitutiva mensual con factor XIII recombinante (rFXIII) en sujetos con deficiencia congénita de factor XIII (2006-003148-51).
  • Ensayo multicéntrico, abierto, con un único brazo de tratamiento y dosis múltiples sobre la seguridad de la terapia sustitutiva mensual con factor XIII recombinante (rFXIII) en sujetos con deficiencia congénita de factor XIII (2008-007883-41).

El medicamento fue designado inicialmente como medicamento huérfano en diciembre de 2003 por la EMA, pero en la actualidad ya no está incluido en Registro Comunitario de Medicamentos Huérfanos de la Unión Europea.

BIBLIOGRAFIA

  • Benedí González J, Iglesias Peinado I. Fármacos anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios y antitrombóticos. Fármacos antihemorrágicos. En: Terapéutica farmacológica de los trastornos cardiovasculares, renales y hematológicos. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2012. pp. 179-216.
  • Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. https://botplusweb.portalfarma.com/
  • European Medicines Agency (EMA). NovoThirteen. European Public Assessment Report (EPAR). EMA/413121/2012. http://www.ema.europa.eu/
  • European Medicines Agency (EMA). EU Clinical Trials Register. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ (12 de diciembre de 2013).
  • Goudemand J. Déficit congénito del factor XIII. Orphanet. http://www.orpha.net/ (Octubre 2009).
  • Peyvandi F, Bolton-Maggs PH, Batorova A, De Moerloose P. Rare bleeding disorders. Haemophilia. 2012; 18 Suppl 4: 148-53. doi: 10.1111/j.1365-2516.2012.02841.x.
VALORACIÓN
CATRIDECACOG ► NOVOTHIRTEEN® (Novo Nordisk)
Grupo Terapéutico (ATC): B02BD. SANGRE Y ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS. Antihemorrágicos: factores de coagulación sanguínea.
Indicaciones autorizadas: tratamiento profiláctico a largo plazo de hemorragias en pacientes a partir de 6 años con deficiencia congénita de la subunidad A del factor XIII.
Condiciones de conservación y dispensación:– H: Medicamento hospitalario- FR: Refrigeración (2-8º C)/ proteger de la luz- R: Requiere receta médica- C: Caducidad inferior a cinco años.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. ♣ ♣
Novedad económico-técnica: Obtenido mediante tecnologías más eficaces y seguras.

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* Contiene además protrombina y fibrinógeno. ** Considerando 18 kg de peso. *** Considerando 70 kg de peso.

FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco Medicamento Laboratorio Año
Factor XIII Beriplast P* Nycomed 2001
COSTE ANUAL DIRECTO DEL MEDICAMENTO
Fármaco DDD Coste anual
Catridecacog 35 UI/kg/mes

Niños**: 83.190,45 €

Adultos***: 332.721,80 €