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AMILOIDOSIS TRANSTIRETINA

La amiloidosis transtiretina es un trastorno sistémico caracterizado por la deposición extracelular de fibrillas amiloides compuestas de monómeros anómalos de transtiretina (TTR), cuya forma normal o fisiológica es una proteína de transporte para la tiroxina y vitamina A en el plasma, que se produce predominantemente en el hígado y que se encuentra fisiológicamente dispuesta en forma de agregados solubles de cuatro moléculas (tetrámeros). Se considera que la disociación del tetrámero de transtiretina en monómeros es el paso determinante de la patogenia de la amiloidosis trantiretina, cuya forma clínica más común es la polineuropatía amiloidótica por TTR, también conocida como polineuropatía amiloidótica familiar por TTR (PAF-TTR). Los monómeros inadecuadamente plegados son susceptibles de experimentar un proceso de desnaturalización, faciltando posteriormente la formación de estructuras de tipo amiloide, mediante el ensamblaje de dichos monómeros, dando lugar a pequeños agregados u oligómeros solubles, responsables directos de la formación de filamentos y fibrillas de amiloide. Estas estructuras fibrilares, muy estables, se acumulan en diversos órganos y tejidos, causando su disfunción progresiva. La amiloidosis transtiretina es la forma más común de la amiloidosis familiar (hereditaria) y es causada por mutaciones que desestabilizan la proteína TTR.

La amiloidosis transtiretina es la forma más común de la amiloidosis familiar (hereditaria) y es causada por mutaciones que desestabilizan la proteína TTR. Esta forma de amiloidosis también incluye a la amiloidosis sistémica senil, una forma de amiloidosis relacionada con la edad y de carácter adquirido, que afecta principalmente a los hombres después de la edad de 60 años (Ando, 2013).

En 1942 se registró en Portugal un amplio grupo de pacientes con la mutación más característica de la enfermedad, la Val30Met. Durante las siguientes dos décadas fueron descubiertos otros importantes colectivos en Japón y Suecia. Hasta la fecha, se han descrito aproximadamente 120 diferentes mutaciones simples, dobles o por deleción del gen de TTR (18q12.1), la mayoría amiloidogénicas y, de hecho, menos de diez se consideran no patógenas. La mutación Val30Met es la más común y la única que se encuentra en grandes grupos de pacientes. Algunas mutaciones inducen miocardiopatía como rasgo patológico predominante (Val122Ile, Ile68Leu, Thr60Ala, Leu111Met), mientras que otras están asociadas principalmente con la neuropatía, particularmente la Val30Met, pero ambas manifestaciones pueden estar presentes en diferentes proporciones en los pacientes. Otros signos menos comunes incluyen opacidad vítrea, enfermedad renal y afectación meníngea. El cuadro clínico de un paciente puede deteriorarse con el tiempo a medida que el amiloide se sigue depositando en los diversos tejidos e incluso puede observarse variabilidad dentro de la misma familia.

La amiloidosis hereditaria transtiretina tiene herencia autosómica dominante con penetración variable. Los portadores de la mutación tienen una variante anómala de la proteína circulante desde la vida fetal, pero sin que se produzca la deposición de amiloide ni se manifieste la enfermedad sintomática hasta la edad adulta, cuyo desarrollo posiblemente está relacionado con factores ligados con la bioquímica normal del propio envejecimiento. Algunos datos sugieren que las mujeres afectadas tienen una mayor capacidad para transmitir la enfermedad a su descendencia que los hombres afectados. En cualquier caso, ciertos portadores del gen pueden vivir hasta una edad avanzada sin síntomas de la enfermedad, pero al mismo tiempo algunos niños pueden presentar signos clínicos.

Val30Met es la mutación más frecuentemente detectada en la amiloidosis hereditaria TTR en el mundo, con especial relevancia en Portugal, Suecia, Japón, Brasil y, dentro de España, en Mallorca. El mayor grupo de personas con Val30Met se puede encontrar en el norte de Portugal, donde se estima que la incidencia es de 1:538. En contraste, la incidencia de la amiloidosis hereditaria TTR en los Estados Unidos se estima en 1:100.000. Las mutaciones Leu111Met y Val122Ile relacionados cardiomiopatía se encuentran principalmente en las poblaciones danesas y afroamericanas, respectivamente.

En la Unión Europea se estima que la población actual de pacientes con PAF-TTR es de 2.700 a 3.500 casos, que se corresponde con una prevalencia mundial de 5.000 a 10.000 pacientes. En Europa, la prevalencia de las mutaciones se estima en menos de uno de cada 100.000 personas, pero en áreas endémicas del norte de Suecia la frecuencia de la mutación Val30Met llega a ser del 4 %, aunque las manifestaciones clínica son relativamente infrecuentes (11 % en portadores de 50 años); en cambio, en Portugal, la presentación clínica es alta (80% en los portadores de 50 años). Aunque también es endémica en algunas zonas de Japón, la prevalencia general se estima que es menor que en Europa, siendo aproximadamente de un caso por cada millón personas.

La edad de inicio de los síntomas relacionados con la enfermedad varía entre la segunda y la novena década de la vida, con grandes variaciones entre las diferentes poblaciones. Las poblaciones portuguesas y japonesas de pacientes con amiloidosis transtiretina tradicionalmente tienen un debut clínico temprano (33 años de edad, de promedio), mientras que los pacientes suecos se caracterizan por una media de edad de inicio más tardía (56 años); incluso en las poblaciones de inicio temprano, algunos subgrupos de pacientes debutan clínicamente más tardíamente. La duración media de aparición de la enfermedad hasta la muerte es de aproximadamente 10,8 años, pero puede variar dependiendo de la zona endémica, el genotipo, los síntomas y otros factores.

La amiloidosis transtiretina es una enfermedad con múltiples y muy diversos perfiles clínicos, pudiendo presentarse neuropatía periférica (sensitiva y motora), neuropatía autonómica, alteraciones gastrointestinales, cardiomiopatía, nefropatía u opacidad ocular. Generalmente, sin embargo, la mayoría de los casos se clasifican como polineuropáticos. No obstante, el cuadro clínico de los portadores de Val30Met difiere considerablemente entre los pacientes procedentes de focos endémicos y aquellos con orígenes no endémicos. En el primer caso, el inicio de la enfermedad ocurre a menudo antes de los 40 años de edad, con alteraciones sensorio-motoras progresivas y neuropatía autonómica, causando finalmente caquexia y la muerte en 10 a 20 años después de su inicio. Los pacientes con Val30Met de origen no endémico tienen típicamente inicio a una edad tardía (por lo general después de los 60 años), con predominio del sexo masculino y una presentación de la enfermedad aparentemente esporádica. Los síntomas de la neuropatía sensorial y motora de ambas extremidades superiores e inferiores pueden presentarse en un plazo corto o incluso al mismo tiempo, mientras que la neuropatía autonómica pueden ser relativamente leves.

La amiloidosis transtiretina familiar induce una neuropatía periférica de carácter progresivo. En esta etapa, dado que el amiloide normalmente afecta primero pequeñas fibras nerviosas, está reducida la sensibilidad dolorosa y la térmica, particularmente en los pies. Por el contrario, la sensibilidad a la luz puede estar relativamente preservada, así como la propiocepción; asimismo, la fuerza muscular y los reflejos tendinosos son normales.

Unos meses más tarde la pérdida sensorial se extiende por encima del tobillo en ambos lados. El déficit neurológico luego progresa implacablemente, con la extensión de la pérdida de la sensibilidad hacia las zonas proximales de las extremidades inferiores. El déficit motor aparece en los miembros inferiores distales, haciendo que el caminar se vuelva cada vez más difícil, debido a la pérdida del equilibrio, dando a la marcha una forma característica (marcha equina). El dolor neuropático es a menudo del tipo pungente (como una quemadura), siendo peor en la noche y se asocia con la alodinia (sensación dolorosa exagerada en respuesta pequeños estímulos). A medida que el tiempo transcurre, el déficit sensorial se extiende a los muslos, miembros superiores, en particular antebrazos y dedos. Los déficits motores también siguen una progresión dependiente de la duración y caminar sin ayuda se vuelve cada vez más difícil. La pérdida de la sensación de dolor con la preservación de la fuerza conduce a traumas no dolorosos y el desarrollo de las úlceras plantares y osteoartropatía en los pies (articulaciones de Charcot). El síndrome del túnel carpiano es una manifestación temprana, aunque no específica.

La alteración del sistema nervioso autónomo (neuropatía autonómica) incluye anhidrosis, impotencia sexual, trastornos de la motilidad gastrointestinal (el más común es diarrea, que se alterna con estreñimiento, también náuseas y vómitos), hipotensión ortostática y vejiga neurogénica. La enfermedad cardíaca se produce en aproximadamente el 50% de los pacientes, y la anemia debida a los bajos niveles de eritropoyetina también se puede observar con alguna frecuencia. La afectación ocular, manifestada como opacidad del vítreo, ojo seco, glaucoma y trastornos de la pupila, es común; por el contrario, el deterioro renal es infrecuente. Otros síntomas incluyen ronquera, frialdad, disminución de la temperatura de la piel, discoria¹, disestesia, debilidad muscular y atrofia, anestesia disociada, pérdida de peso, arritmias, edemas y sensación de quemazón.

En los pacientes con amiloidosis transtiretina, el amiloide puede infiltrarse en cualquiera de las estructuras cardiovasculares, incluyendo el sistema de conducción, el miocardio auricular y ventricular, el tejido valvular y las grandes arterias y las coronarias. El sistema de conducción es comúnmente afectado, dando lugar a un bloqueo de rama y, en ocasiones, auriculoventricular (AV) y sinoauricular (SA). La infiltración de miocardio aumenta progresivamente el espesor de las paredes ventriculares derecha e izquierda y el tabique interventricular. La amiloidosis cardíaca se considera generalmente como una cardiomiopatía con un fenotipo hipertrófico y de fisiopatología restrictiva, aunque el patrón de llenado restrictivo solo se suele ver en las etapas avanzadas de la enfermedad.

Existe una forma leptomeníngea relativamente rara de la amiloidosis TTR, inducida por varias mutaciones puntuales en el gen TTR, incluyendo la Val30Met. La angiopatía amiloide cerebral y amiloidosis ocular son las características clínicas comunes de este tipo de amiloidosis, incluyendo entre sus manifestaciones neurológicas más típicas el infarto cerebral y hemorragia, hidrocefalia, ataxia, parálisis espástica, convulsiones y demencia.

Los síntomas gastrointestinales asociados a la neuropatía autonómica se registran desde la fase inicial e incluyen náuseas, saciedad precoz, vómitos recurrentes, diarrea acuosa, estreñimiento intenso y/o diarrea y estreñimiento alternados. Como resultado de ello, es fácil observar una progresiva pérdida de peso a lo largo del curso de la enfermedad.

Las opciones terapéuticas actuales para los pacientes con amiloidosis TTR son limitadas. Para aquellos con enfermedad leve o moderada y diagnóstico confirmado por pruebas genéticas y biopsia, el trasplante de hígado es el tratamiento estándar actual, el cual debe eliminar casi por completo la producción de la variante anómala de la proteína y detener así la progresión de la enfermedad. En estos pacientes, la supervivencia a los diez años es del 71%, aunque la mortalidad durante el primer año tras el trasplante es del 10%. Sin embargo, el trasplante de hígado no impide eficazmente la cardiomiopatía en muchos casos y no se recomienda para los pacientes con la fase final de la amiloidosis TTR o con la forma leptomeníngea.

Para todos los pacientes, los tratamientos sintomáticos son esenciales para ayudar a controlar los síntomas asociados a las neuropatías sensitivo-motoras y autonómicas y las complicaciones viscerales. Tal como se ha dicho, la muerte sobreviene al cabo de un promedio de 10,8 años después de la aparición de los primeros síntomas y puede ocurrir repentinamente o derivada de infecciones o de la caquexia (Adams, 2008).

La elucidación de los mecanismos que contribuyen al plegamiento de la transtiretina y a la formación de la fibrillas ha permitido identificar el proceso de la estabilización del tetrámero original como un elemento limitante de la velocidad de formación de las fibrillas amiloides. En este sentido, se están desarrollando agentes estabilizantes de dicho tetrámero para ser utilizados durante las etapas tempranas de la enfermedad para evitar la necesidad de trasplante de hígado o, al menos, retrasarla. En este sentido, el tafamidis es un agente modificador de la enfermedad que estabiliza cinéticamente a la transtiretina, limitando la disociación del tetrámero en monómeros, un paso crítico en la generación de fibrillas. Asimismo, el diflunisal, un antiguo AINE ampliamente conocido, estabiliza los tetrámeros de TTR impidiendo su desagregación, la liberación de monómeros y la formación de fibrillas de amiloide por monómeros TTR mal plegados.

Otras líneas de investigación están empleando moléculas antisentido y ARN de interferencia diseñados para suprimir la expresión de la proteína TTR y prevenir la formación de amiloides. Asimismo, la combinación de doxiciclina y ácido tauroursodeoxicólico altera la formación de fibrillas de amiloide y puede reducir la deposición de TTR no fibrilar.

ACCIÓN Y MECANISMO

El tafamidis es un agente capaz de prevenir la disociación de los tetrámeros naturales o mutados de transtiretina en sus monómeros, impidiendo la formación de las fibrillas amiloides causantes de la amiloidosis transtiretina, por lo que ha sido autorizado para el tratamiento de ésta en pacientes adultos, específicamente para aquellos afectados con polineuropatía sintomática en estadio 1 para retrasar la alteración neurológica periférica.

La amiloidosis transtiretina es un trastorno sistémico caracterizado por la deposición extracelular de fibrillas amiloides compuestas de monómeros anómalos de transtiretina (TTR), cuya forma normal o fisiológica es una proteína de transporte para la tiroxina y vitamina A en el plasma, que se produce predominantemente en el hígado y que se encuentra fisiológicamente dispuesta en forma de agregados solubles de cuatro moléculas (tetrámeros). Se considera que la disociación del tetrámero de transtiretina en monómeros es el paso determinante de la patogenia de la amiloidosis trantiretina, cuya forma clínica más común es la polineuropatía amiloidótica por TTR, también conocida como polineuropatía amiloidótica familiar por TTR (PAF-TTR). Los monómeros naturales puedan desnaturalizarse adoptando un plegamiento inadecuado, lo que permite la formación de estructuras de tipo amiloide, mediante el ensamblaje de dichos monómeros desnaturalizados, dando lugar en primer lugar a hexámeros u otros oligómeros solubles, responsables directos de la formación de protofilamentos y, en última instancia, de fibrillas de amiloide. Estas estructuras fibrilares, muy estables, se acumulan en diversos órganos y tejidos, causando su disfunción progresiva. La amiloidosis transtiretina es la forma más común de la amiloidosis familiar (hereditaria) y es causada por mutaciones que desestabilizan la proteína TTR.

El tafamidis actúa mediante su unión a varios puntos de la transtiretina cuando se encuentra en su estado natural de tetrámero de transtiretina o de sus variantes anómalas mutadas, concretamente a los dos sitios donde se liga la tiroxina, estabilizando el tetrámero y evitando su disociación en monómeros. Aunque el tafamidis se une a los puntos de fijación de la tiroxina a la transtirerina, no parece que esto tenga consecuencias significativas sobre la regulación del tiroides ni en la actividad hormonal tiroidea, habida cuenta que la transtiretina solo tiene un carácter marginal como transportador plasmático de tiroxina.

ASPECTOS MOLECULARES

La transtiretina (TTR) se produce principalmente en el hígado, y en ciertas cantidades en plexo coroideo y retina. Desempeña un papel vital en el plasma humano y líquido cefalorraquídeo (LCR), actuando como un portador secundario de la tiroxina (T₄), el único portador de la vitamina A mediante la proteína de unión a retinol (RBP) en plasma y el principal transportista de la T₄ en el LCR. La TTR es una de las aproximadamente 30 proteínas amiloidogénicas humanos relacionados con enfermedades causadas por fibrillas de amiloide.

La TTR es relativamente estable en condiciones fisiológicas, en su estructura de tetrámero. Sin embargo, en algunos casos, tales como en condiciones ácidas, puede disociarse en intermedios monoméricos para ser luego agregada en protofibrillas amiloides. Las mutaciones puntuales de TTR dan lugar a un tipo de proteína de tipo homo-tetrámero consistente en cadenas cuatro idénticas monoméricas con 127 aminoácidos cada una y un peso molecular de 14 kDa (β-sándwich). Cada monómero incluye ocho bucles o asas β, que son nominadas de la A a la H (C, B, E y F en la lámina interior, y D, A, G y H de la exterior) y una pequeña hélice α formada por nueve aminoácidos (Asp₇₄ – Gly₈₃) situada tras la cadena E, pudiéndose un dímero a partir de dos monómeros mediante enlaces por puente de hidrógeno entre las hebras H-H’ y F-F’; dichos enlaces, así como las interacciones hidrofóbicas entre el bucle GH y el bucle AB estabilizan el tetrámero. Las láminas internas entre dos dímeros forman un canal con dos sitios de unión equivalentes para la tiroxina (T₄), que caracteriza por un par de pequeña cavidades de unión interior y una exterior grande con tres bolsillos de unión para halógeno. En la cavidad de unión interna, los grupos hidroxilo de Ser₁₁₂, Ser₁₁₅, Ser₁₁₇ y Thr₁₁₉ forma una parte hidrófila. A lo largo del canal la fracción hidrófoba llena una pequeña cavidad formada por los grupos metilo de Leu₁₇, Thr₁₀₆, Ala₁₀₈, Leu₁₁₀ y Val₁₂₁, mientras en la cavidad de unión exterior hay una zona cargada formada principalmente por Glu₅₄, His₅₆ y Lys₁₅ (Zhao, 2013). La tiroxina (T₄) se une forma selectiva al canal central del tetrámero de la transtiretina, aunque ésta no es la forma mayoritaria de transporte de la hormona tiroidea; de hecho, solo representan un 10% del total presente en el plasma, ya que los principales transportadores plasmáticos de tiroxina son la TBG (thyroid binding globulin), que transporta el 75% de toda la T₄ circulante, y la albúmina. Solo un 1% de los tetrámeros de transtiretina transporta T₄.

Con el conocimiento de la estructura del tetrámero de la transtiretina se desarrollaron cálculos mecano-cuánticos que permitieron definir series de posibles candidatos para estabilizar dicha estructura, impidiendo la disgregación en los monómeros responsables de los depósitos amiloides. El diseño molecular ha permitido obtener algunas moléculas sencillas que han mostrado un importante capacidad de estabilización de la transtiretina uniéndose a algunas de las zonas del tetrámero; en unos casos, están relacionadas estructuralmente con la tiroxina (T₄), pero en otros presentan mayor heterogeneidad estructural, como el 3-galato de epigalocatequina, presente en los extractos de diversas plantas y que actuaría ligándose a los mismo puntos de unión de los grupos hidroxilos con que lo hace la tiroxina en la zona interna del tetrámero. Por su parte, el tafamidis es el fruto de un desarrollo teórico utilizando una estrategia de diseño molecular basado en el análisis estructural, analizando la zona exterior con tres bolsillos de unión para halógeno, en la que encajaría la fracción clorada del tafamidis.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del tafamidis en la indicación autorizada han siso adecuadamente contrastadas mediante un ensayo clínico de fase 2/3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 18 meses de duración, que evaluó la seguridad y la eficacia del tafamidis (20 mg/24 h, oral) vs. placebo en 128 pacientes (de los que finalizaron 91, un 71%) con polineuropatía amiloidótica por TTR, portadores de la mutación Val30Met que estaban mayoritariamente en el estadio 1 de la enfermedad (no requieren ayuda para caminar). La mediana de edad era de 39 años (93% menos de 65 años), 54% mujeres y 88% de raza caucásica; la duración mediana de la enfermedad sintomática era de 25 meses (Coelho, 2012).

Como variables primarias de eficacia se utilizaron la tasa de respuesta a los 18 meses de tratamiento, determinado tanto por la mejoría o la estabilización utilizando la escala de insuficiencia neuropática de miembros inferiores (NIS-LL, Neuropathy Impairment Score of the Lower Limb, una valoración neurológica de los miembros inferiores) y el cuestionario Norfolk de calidad de vida en neuropatía diabética (Norfolk QOL-DN, Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy).

Como variables secundarias de eficacia se emplearon la puntuación compuesta de la función de las fibras nerviosas largas (conducción nerviosa, umbral de vibración y respuesta del ritmo cardíaco a la respiración profunda) y cortas (umbrales de dolor por calor y frío), así como evaluaciones nutricionales mediante el índice de masa corporal modificado (IMCm: IMC multiplicado por la albúmina sérica en g/L).

Los resultados del análisis por intención de tratar (ITT) mostraron una tasa de pacientes respondedores del 45,3 % (CI_95% 33,1 a 57,5) y del 29,5% (CI_95% 18,1 a 41,0) con placebo, siendo la diferencia entre ambos de 15,8 puntos porcentuales (CI_95% -0,9 a 32,5) no estadísticamente significativo, aunque con una marcada tendencia estadística (p= 0,068), el cambio medio (media de mínimos cuadrados) en el cuestionario de calidad de vida en neuropatía diabética fue de 2,0 (CI_95% -2,6 a 6,6) con tafamidis y de 7,2 (CI_95% 2,6 a 11,9), tampoco estadísticamente significativo (p= 0,1157).

No obstante, los resultados del análisis de eficacia evaluable predefinida (EE²) mostraron una tasa de pacientes respondedores del 60,0 % (CI_95% 45,7 a 74,3) y del 38,1% (CI_95% 23,4 a 52,8) con placebo, siendo la diferencia entre ambos de 21,9 puntos porcentuales (CI_95% 1,4 a 42,4) estadísticamente significativo (p= 0,041), el cambio medio (media de mínimos cuadrados) en el cuestionario de calidad de vida en neuropatía diabética fue de 0,1 (CI_95% -5,8 a 6,0) con tafamidis y de 8,9 (CI_95% 2,8 a 15,0), también estadísticamente significativo (p= 0,045). El cambio en la media de los mínimos cuadrados, según este análisis, en “fibras largas” fue de 1,5 puntos con tafamidis vs. 3,2 con placebo (-53%; p= 0,027), mientras que para las “fibras cortas” fue de 0,3 vs. 1,6 (-81%; p= 0,005) y en el IMCm fue de -33,8 vs. 39,3 (p< 0,001).

De los 91 pacientes que completaron el periodo de tratamiento de 18 meses, 86 entraron posteriormente en un estudio abierto de extensión en el que todos recibieron 20 mg de tafamidis una vez al día durante un periodo adicional de 12 meses, observándose la desaceleración de la progresión de la enfermedad, ya sea para 30 o 18 meses con tafamidis (es decir, los tafamidis-tafamidis y cohortes con placebo-tafamidis, respectivamente), a pesar de que el inicio más temprano del tratamiento se asoció con mejores resultados, entre ellos un menor deterioro neurológico, un estatus nutricional preservado y una mayor calidad de vida. No se observaron nuevos problemas de seguridad (en comparación con el estudio pivotal) a lo largo de los 30 meses, y ninguno de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos.

Por otro lado, datos procedentes de un estudio abierto, multicéntrico, de un solo brazo de tratamiento de tafamidis en 21 pacientes con amiloidosis transtiretina sin mutaciones Val30Met, los datos sugieren que los pacientes experimentaron una menor progresión del deterioro neurológico (NIS-LL) y mantuvieron su nivel de calidad de vida (QOL) y su estatus nutricional (IMCm), en comparación con los pacientes tratados con placebo del estudio pivotal (Planté-Bordeneuve, 2011).

Con el fin de establecer el valor del tafamidis en pacientes con amiloidosis transtiretina y miocardiopatía infiltrativa, se realizó un estudio sobre 35 pacientes, que recibieron tafamidis una vez al día durante 12 meses (Falk, 2011). Los resultados mostraron niveles en las variables neurológicas similares a los encontrados en el ensayo pivotal; asimismo, en comparación con los controles históricos no aleatorios, los pacientes que reciben tratamiento tafamidis expe-mentado pequeños cambios más pequeños en los biomarcadores cardiacos y una menor incidencia de hospitalización cardiovascular/muerte a los 12 meses, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Los eventos adversos más comúnmente registrados son infecciones del tracto urinario (23,1% con tafamidis vs. 12,7% con placebo) e infecciones vaginales (18,4% vs. 8,1%), así como diarrea, también más frecuente con tafamidis que con placebo. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos graves fue similar al placebo (9,1% vs. 7,9%).

ASPECTOS INNOVADORES

El tafamidis es un agente capaz de prevenir la disociación de los tetrámeros naturales o mutados de transtiretina en sus monómeros, impidiendo la formación de las fibrillas amiloides causantes de la amiloidosis transtiretina, por lo que ha sido autorizado para el tratamiento de ésta en pacientes adultos, específicamente para aquellos afectados con polineuropatía sintomática en estadio 1 para retrasar la alteración neurológica periférica.

El ensayo clínico pivotal muestra tasas de mejoría o estabilización de los síntomas neurológicos en el 45% vs. 30% con placebo, aunque solo se refiere a pacientes con un estadio poco avanzado de la enfermedad (estado 1, en el que no requieren ayuda para caminar); asimismo, el tratamiento con tafamidis muestra efectos favorables sobre la calidad de vida de los pacientes y su estatus nutricional. Por otro lado, los datos apuntan a la posible utilidad en pacientes con mutaciones infrecuentes – aquellas diferentes de la Val30Met – pero no parece que se obtengan resultados significativos en los biomarcadores cardiacos en los pacientes con cardiopatía infiltrativa derivada de la amiloidosis transtiretina. Por otro lado, su perfil toxicológico no parece ser especialmente preocupante, a pesar de que se aprecia un incremento de las infecciones de tracto urogenital y de diarrea, aunque generalmente tratables convencionalmente.

Aunque los resultados clínicos son modestos y está por ver la influencia definitiva sobre la evolución global de la enfermedad, no cabe duda de que nos encontramos ante el primer medicamento específicamente indicado en la amiloidosis transtiretina, una enfermedad rara que hasta ahora no tenía más posibilidades terapéuticas que el trasplante de hígado, aunque de hecho éste sigue siendo el estándar terapéutico. Con todo, es el primer tratamiento farmacológico etiológico de esta patología y ello no debe ser minusvalorado. La propia infrecuencia o rareza de la enfermedad, ha impedido un mejor conocimiento del potencial real del fármaco, aunque abre la puerta a una franca evolución en este campo. Es importante, en este sentido, resaltar la incorporación de un mecanismo de acción farmacológico nuevo, potencialmente útil en otros cuadros de amiloidosis asociados al depósito de fibrillas formadas por proteínas anómalamente plegadas. La utilización de estabilizadores estructurales de proteínas abre la puerta a múltiples posibles indicaciones, entre las que la amiloidosis transtiretina es un ejemplo característico.

El fármaco fue designado como medicamento huérfano por la EMA, así como autorizado en condiciones excepcionales, calificación que da la EMA cuando el laboratorio solicitante no está en condiciones de suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad del medicamento para el que se solicita la autorización.

1 pupilas de forma irregular que pierden su circularidad.

2 Considerando exclusivamente aquellos pacientes en los que no se extravió ningún registro ni se produjo ninguna violación significativa del protocolo del ensayo clínico.

BIBLIOGRAFÍA

• Adams P. Polineuropatía amiloide familiar. Orphanet. http://www.orpha.net (actualizado a octubre de 2008).
• Ando Y, Coelho T, Berk JL, Waddington Cruz M, EriczonBG, Ikeda S, Lewis WD, Obici L, Planté-Bordeneuve V, Rapezzi C, Said G, Salvi F. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet Journal of Rare Diseases 2013, 8:31. http://www.ojrd.com/content/8/1/31
• Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, Waddington Cruz M, Plante-Bordeneuve V, Lozeron P, Suhr OB, Campistol JM, Conceicao IM, Schmidt HH, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology. 2012; 79: 785–92.
• Coelho T. New pharmacological treatment. J Neurol 2011; 258: S4.
• Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Bot PLUS WEB. https://botplusweb.portalfarma.com/
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• Zhao LJ, Zhang LR, Lei M. 3D-QSAR and docking studies on 2-arylbenzoxazole and linker-Y transthyretin amyloidogenesis inhibitors. Science China Chemistry. 2013; 56 (11): 1550–63. doi: 10.1007/s11426-013-4894-9.

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VALORACIÓN
TAFAMIDIS   VYNDAQEL®(Pfizer)
Grupo Terapéutico (ATC): N07XX. SISTEMA NERVIOSO. Otros medicamentos.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la amiloidosis por transtiretina en pacientes adultos con polineuropatía sintomática en estadio 1 para retrasar la alteración neurológica periférica.
Condiciones de conservación y dispensación:– H: Medicamento hospitalario- R: Requiere receta médica- PN: Precio notificado- C: Caducidad inferior a cinco años.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.	♣ ♣
Novedad clínica: Supone la incorporación de una nueva vía terapéutica en ausencia de alternativas farmacológicas específicas.	⇑
Novedad molecular: Mecanismo de acción innovador.	⇑

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EPILEPSIA

Una crisis cerebral es cualquier episodio brusco y transitorio motor, sensitivo, sensorial y psíquico, consecutivo a una disfunción pasajera, parcial o global del cerebro. Por su parte, una crisis epiléptica es aquella crisis cerebral que resulta de una descarga neuronal de alta frecuencia en una zona del cerebro, que se repetirá a lo largo del tiempo y es el resultado de una afección crónica. De hecho, la International League Against Epilepsy (ILAE, Liga Internacional contra la Epilepsia) define a la epilepsia como una condición caracterizada por crisis epilépticas recurrentes (dos o más) no provocadas por alguna causa inmediatamente identificable. Un concepto íntimamente relacionado con las crisis epilépticos es el de síndrome epiléptico, un trastorno cerebral caracterizado por un grupo de síntomas y signos que se presentan habitualmente de manera conjunta, aunque puedan tener etiologías diversas. Por último, el estado de mal epiléptico (status epilepticus) es un síndrome bastante especial y grave, generalmente referido como cualquier crisis epiléptica que dure más de 30 minutos, o bien la reiteración de crisis epilépticas sin restablecimiento de la consciencia entre ellas. Los síntomas relacionados con el cuadro epiléptico se relacionan con la localización anatómica del foco epiléptico y su extensión, y pueden ir desde un leve tic o un breve paréntesis en la atención del sujeto a una crisis convulsiva generalizada de varios minutos de duración.

La tasa de prevalencia de epilepsia entre la población española mayor de 18 años es de 18,11 casos por cada mil habitantes, lo que representa que actualmente hay unos 704.533 enfermos en todo el país, según se desprende de los datos preliminares del estudio Epiberia, presentado durante la LXV Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología (SEN). La prevalencia de epilepsia activa, es decir, los pacientes que presentan sintomatología y que son los que requieren intervención médica y más recursos sanitarios, es de 237.099 individuos y la tasa cruda de incidencia se sitúa en 7,04 casos por cada millar de habitantes. La incidencia acumulada de epilepsia hasta la edad de 80 años alcanza el 3%.

Los pacientes con epilepsia presentan problemas médicos y sociales importantes, en relación con las crisis recurrentes, la enfermedad neurológica subyacente, los efectos secundarios de la medicación y la estigmatización social que acompaña a esta enfermedad. La epilepsia incrementa entre 5 y 10 veces la mortalidad de la población general. Los enfermos con frecuencia padecen dificultades cognitivas e inadaptación social, como fracaso escolar no relacionado con su capacidad cognitiva, desempleo, bajo índice de matrimonio y menor número de hijos (Gil-Nagel, 2012).

Los síntomas relacionados con el cuadro epiléptico se relacionan con la localización anatómica del foco epiléptico y su extensión, y pueden ir desde un leve tic o un breve paréntesis en la atención del paciente a una crisis convulsiva generalizada, de varios minutos de duración.

La Clasificación de las Crisis Epilépticas de la ILAE las agrupa en:

1. Crisis Generalizadas
2. Crisis tónico-clónicas (en cualquier combinación)
3. Ausencias:
4. Típicas
5. Atípicas
6. Con características especiales (ausencia mioclónica, mioclonía palpebral)
7. Crisis mioclónicas
8. Crisis tónicas
9. Crisis clónicas
10. Crisis atónicas
11. Crisis focales: Pueden describirse en función de la gravedad de la crisis, el supuesto lugar de origen, la secuencia básica de fenómenos y otras

Las crisis epilépticas generalizadas se originan en un punto y rápidamente comprometen redes de distribución bilateral (en ambos hemisferios), que pueden incluir estructuras corticales y subcorticales, si bien no tienen que afectar necesariamente a todo el córtex. Aunque una crisis individual pueda aparecer localizada, la localización y lateralización no son consistentes de una crisis a otra. Las crisis generalizadas pueden ser asimétricas. Por otra parte, las crisis generalizadas pueden ser convulsivas, es decir, con movimientos asociados (tónicas, clónicas, tónico-clónicas y mioclónicas), y no convulsivas (ausencias y crisis atónicas). Representan aproximadamente el 30% del total de casos de epilepsia diagnosticados.

• Crisis mioclónicas: contracciones breves que se producen de forma espontánea o provocadas por estímulos sensoriales. Pueden ser generalizadas o afectar sólo a la cara, el tronco o a las extremidades, o incluso a grupos musculares o músculos aislados.
• Crisis clónicas: contracciones repetitivas muy bruscas, a veces enlazadas.
• Crisis tónicas: contracción generalizada de la musculatura de los miembros, generalmente acompañada de rotación de los ojos o incluso del cuerpo hacia un lado. Suelen ser muy breves y provocan la caída del enfermo.
• Crisis tónico-clónicas (grand mal): la crisis suele iniciarse con una pérdida brusca de la consciencia, produciéndose a continuación una contracción muscular tónica intensa. El paciente tiene dificultad para respirar (puede aparecer cianosis), cae al suelo completamente rígido. Tras unos segundos, se inicia la fase clónica, con sacudidas repetidas, respiración estertórea, cianosis e hipersalivación. Finalmente, el paciente se relaja, y la respiración se hace profunda, pudiendo permanecer inconsciente durante periodos que abarcan desde unos segundos hasta varias horas. Al despertar, no suele recordar lo sucedido (amnesia) y experimentará dolor muscular difuso, cefalea e incluso agarrotamiento general.
• Ausencias (petit mal): implican una interrupción brusca de la actividad, con mirada extraviada y, en algunos casos, con rotación de los ojos (crisis oculógiras), que comúnmente duran menos de 30 segundos. Suelen finalizar repentinamente, sin dejar ningún tipo de secuela ni pérdida de la consciencia. En algunas ocasiones, las crisis de ausencia pueden ir acompañadas de sacudidas clónicas de los párpados o de los labios, así como de automatismos o de otros signos y síntomas vegetativos (cambios en los ritmos cardiaco y respiratorio, incontinencia urinaria, etc.). En general, las ausencias típicas son simples, y en ellas el paciente sólo sufre una momentánea desconexión de lo que le rodea. Por el contrario, las ausencias atípicas casi siempre son complejas y se combinan con diversos tipos de crisis convulsivas.
• Crisis atónicas. Se caracterizan por una pérdida brusca del tono corporal, que puede ser fragmentaria o generalizada, lo cual puede conducir desde la flexión de la cabeza y la caída del maxilar, hasta la caída súbita del paciente. La pérdida de la consciencia suele ser momentánea, recuperándose el paciente de forma rápida.

Las crisis epilépticas focales se originan en redes que se limitan a un hemisferio, con una localización más o menos amplia. Para cada tipo de crisis, la localización de su inicio es consistente de una crisis a otra, con patrones de propagación que pueden implicar el hemisferio contralateral (se citan como secundariamente generalizadas). Suponen en torno al 60% de todos los cuadros diagnosticados de epilepsia. De acuerdo con su localización, pueden ser frontales, parietales, temporales u occipitales. Según haya o no afectación de la conciencia, se consideran simples o complejas. En las crisis epilépticas focales se pueden observar:

• Signos motores: pueden afectar a cualquier parte del organismo. Pueden ser locales o extenderse a áreas corticales vecinas, produciendo el movimiento secuencial de varias partes del cuerpo (marcha epiléptica o crisis jacksoniana). Tras experimentar la crisis, la zona afectada puede quedar paralizada durante varios minutos o incluso horas.
• Síntomas somatosensoriales: se suelen manifestar como pinchazos o entumecimiento y pueden seguir una marcha similar a las crisis jacksonianas. Pueden ser visuales (destellos luminosos, alucinaciones visuales), auditivos (incluyendo sonidos musicales), olfativos (generalmente en forma de olores desagradables) y/o gustativos (frecuentemente, bajo la forma de sabor metálico).
• Síntomas vegetativos. Cursan con vómitos, palidez, sudoración profusa, piloerección, dilatación de la pupila (midriasis), incontinencia urinaria o fecal, etc.
• Síntomas psíquicos: incluyen alteraciones de las funciones superiores y se asocian frecuentemente a pérdida de la consciencia. Son frecuentes las alteraciones del lenguaje, y la distorsión de la memoria y del sentido del tiempo. Los síntomas afectivos suelen manifestarse en forma extrema, tanto si son de tipo agradable como desagradable. También son comunes los episodios de miedo intenso y de depresión, que duran apenas unos minutos, pero que, dado que aparecen de forma brusca, pueden provocar una fuga del paciente.
• Alteración de la conciencia: típica de lo que se denominó antiguamente como crisis epilépticas complejas, puede ser total (pérdida de conocimiento) o simplemente una desconexión del medio (mirada ausente, etc.). Este síntoma puede ser la única manifestación de una crisis epiléptica o puede ir ésta acompañada de ciertos automatismos, consistentes en actividades motoras involuntarias más o menos coordinadas. Son típicos los automatismos alimentarios (masticación, deglución, succión…), los gestuales (vestirse o desvestirse, deambular…) y los verbales (repetir una palabra o frase, contestar inadecuadamente a lo que se le pregunta…). La alteración de la conciencia se produce desde el inicio de la crisis y suele seguirse de amnesia posterior para el episodio. Las crisis con alteración de la conciencia tienen casi siempre su origen en el lóbulo temporal. Cuando afectan al lóbulo frontal, las crisis suelen ser breves y frecuentes, con mucha actividad motora de tipo repetitivo (pegar con un brazo, patalear…), a veces movimientos histéricos, vocalizaciones, conducta sexual impulsiva y confusión posterior, generalmente breve.

Los síndromes epilépticos agrupan a aquellos tipos de epilepsia que, teniendo formas de presentación y cursos clínicos similares, responden a etiologías diversas. Cada uno de los síndromes epilépticos combina uno o más tipos de crisis epilépticas, con distintos signos y síntomas. Los más comunes son:

• Epilepsia benigna infantil con puntas centrotemporales, que es la forma más común de epilepsia benigna infantil.
• Epilepsia mioclónica benigna de la infancia.
• Epilepsia de ausencia infantil, típica de niños en edad escolar, especialmente entre los 6 y los 7 años de edad.
• Epilepsia de ausencia juvenil, menos frecuente que la variedad infantil.
• Epilepsia con crisis generalizadas tónico-clónicas del despertar, que aparece de forma casi exclusiva durante la primera media hora tras el despertar del paciente y supone entre el 20 y el 50% de todas las epilepsias con crisis convulsivas generalizadas tónico-clónicas.
• Epilepsia mioclónica juvenil, la cual representa en torno al 6% de todas las epilepsias.
• Síndrome de West, un síndrome epiléptico infantil, con crisis espasmódicas, grave retraso mental y otras importantes secuelas neurológicas.
• Síndrome de Lennox-Gastaut, que afecta al 3-10% de los niños con epilepsia y cursa con crisis muy frecuentes y de diverso tipo, siendo también frecuente el desarrollo de status epilepticus y se suele asociar a retraso mental.

Las causas de la epilepsia varían con la edad. En algunos tipos se presentan crisis en una etapa determinada de la vida y, con el tiempo, cesan; en otros, se producen crisis durante toda la vida. Un 30% de los casos de epilepsia son de origen genético; el 40% están originados por malformaciones cerebrales, traumatismos craneoencefálicos, infecciones del sistema nervioso, hemorragias intracraneales, tumores cerebrales o trastornos metabólicos, y el 30% restante son de causa desconocida. Según la edad, las causas más comunes son:

• Neonatos: Hipoxia e isquemia perinatal, infección (meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales), trastornos metabólicos (hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, déficit de piridoxina), traumatismos craneoencefálicos, malformaciones congénitas, trastornos genéticos.
• Infancia (< 12 años): Crisis febriles, infecciones, traumatismos craneoencefálicos, tóxicos y defectos metabólicos, enfermedades degenerativas cerebrales, idiopáticas.
• Adolescencia: Idiopáticas, traumatismos craneoencefálicos, infecciones, enfermedades degenerativas cerebrales, alcoholismo.
• 18-35 años: traumatismos craneoencefálicos, alcoholismo, tumores cerebrales (primarios y secundarios).
• 36-50 años: tumores cerebrales (primarios y secundarios), accidente vascular cerebral, uremia, hepatopatía, hipoglucemia, alteraciones electrolíticas, alcoholismo.
• 50 años: secuela de un accidente vascular cerebral

La base fisiopatológica de las epilepsias es una descarga neuronal anormal y exagerada. A nivel sináptico, la transmisión de los impulsos nerviosos está modulada fundamentalmente por la acción de dos neurotransmisores, uno de carácter neuroexcitatorio, el ácido glutámico, y otro neuroinhibitorio, el ácido gamma-aminobutírico (GABA).

El ácido glutámico actúa como neuroexcitador, favoreciendo la despolarización de la neurona al abrir los canales iónicos de sodio (Na⁺). Se han descrito numerosos receptores celulares de glutamato, aunque los más conocidos son:

• NMDA: ácido N-metil-D-aspártico.
• AMPA (también llamado QUIS/AMPA): ácido α-amino-3-hidroxi-4-isoxazolpropiónico y ácido quiscuálico.
• KAIN: ácido kaínico.
• AP4: ácido L-2-amino-4-fosfonobutanoico.

Los receptores de glutamato están formados por subunidades que se ensamblan para formar un poro, permitiendo el intercambio de diferentes iones entre el interior y el exterior neuronal. Entre los receptores celulares para el ácido glutámico (GluR), el más estudiado es el N-metil-D-aspartato (NMDA), cuya activación produce una intensa despolarización de la membrana, suficiente como para permitir la apertura de canales iónicos de calcio (Ca²⁺) dependientes del voltaje. Esto conduce a una entrada (influjo) de Ca²+ en el interior neuronal, lo cual, a su vez, conduce a la liberación de neurotransmisores excitatorios capaces de estimular otras neuronas, aunque una excesiva entrada de Ca²⁺ puede acabar con la muerte neuronal.

Por su parte, el ácido γ-aminobutírico (GABA) actúa como neuroinhibidor al activar su principal receptor sobre la célula postsináptica (GABAA). Este receptor está acoplado a un canal iónico de cloruro (Cl^–), y su activación por el GABA regula la apertura de este canal tanto en tiempo como en amplitud. Al activar el receptor, se incrementa el flujo de iones Cl^– hacia el interior de la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la membrana, impidiendo así la excitación neuronal. A este canal de cloruro están acopladas, en asociación al receptor del GABA, otras estructuras receptoras de diversas sustancias, algunas de ellas fármacos, como los derivados ureídicos (hidantoínas, barbitúricos, etc.) y las benzodiazepinas, ignorándose hasta el momento cuáles son los correspondientes ligandos endógenos. La activación de estos receptores “adicionales” es capaz de amplificar la respuesta del canal de cloruro a la acción agonista del GABA sobre el receptor GABA_A, magnificando la hiperpolarización de la membrana neuronal y, con ello, su insensibilidad a los estímulos externos. Existe un segundo receptor del GABA, el GABAB, que actúa facilitando la liberación presináptica de GABA. Se conoce mucho menos acerca de la bioquímica de este receptor, aunque se sabe que sobre él actúa el baclofeno (un miorrelajante de acción central) y, posiblemente, algunos fármacos antiepilépticos, aunque no parece ser un mecanismo farmacológico relevante en esta área (Cuéllar, 2012).

La epilepsia comporta la presencia de núcleo(s) de neuronas epileptógenas o epilépticas – con una actividad eléctrica anormal y permanente – en una zona cerebral que presenta una alteración del tejido cerebral y que es denominada foco epiléptico. Las crisis epilépticas se deben a una descarga anómala y de frecuencia muy elevada en uno o varios grupos pequeños de neuronas epilépticas, que pueden difundir a otras áreas o incluso generalizarse. Estas descargas se producen por la activación sincrónica (al mismo tiempo) de estos pequeños grupos celulares que constituyen el foco epiléptico, capaces de desencadenar una actividad sináptica excitatoria excesiva, a través de descargas de potenciales de acción de frecuencia muy alta.

Las neuronas epilépticas son intrínsecamente hiperexcitables y presentan despolarizaciones anormales, lentas, muy amplias y prolongadas (más de 100 ms). Se conocen como PDS (paroxysmal depolarization shift) y son las responsables de la génesis de potenciales de acción de alta frecuencia. La estimulación de receptores de aminoácidos excitatorios – como el NMDA o el AMPA – produce también este patrón de respuestas. La dispersión de las descargas epilépticas está relacionada básicamente por un desequilibrio entre la neurotransmisión inhibitoria y la excitatoria. Los registros encefalográficos que caracterizan a las crisis epilépticas parecen relacionarse con la producción de las mencionadas descargas neuronales de potenciales de acción de frecuencia anormalmente elevada.

Una consecuencia de las crisis inducidas por estímulos eléctricos, químicos o lesiones cerebrales es la producción de brotes axónicos (sprouting) en varias áreas del sistema nervioso central (SNC) que facilitarían la expansión de las descargas epilépticas en posteriores ataques. Este fenómeno también se observa en el cerebro humano epiléptico. Los pasos intermedios entre el estímulo de NMDA y la aparición de los brotes ha sido relacionado con la estimulación de ciertos genes de “respuesta inmediata” (c-fos, c-jun), cuya expresión favorecería la formación del factor de crecimiento nervioso (nerve growth factor) que, actuando sobre sus propios receptores, favorecería la aparición de los brotes axónicos.

Parece que en muchos de los pacientes se ponen en marcha diversos mecanismos homeostáticos para contrarrestar la hiperexcitabilidad, probablemente relacionados con la expresión de varios genes que codifican distintos péptidos implicados en un aumento de la transmisión inhibitoria (gabaérgica) o una disminución de la excitatoria (glutamatérgica). Existen distintas hipótesis –no necesariamente excluyentes entre sí– que pueden explicar la génesis y extensión de las descargas epileptógenas:

• Cambios en la permeabilidad de la membrana neuronal.
• Cambios en los canales iónicos (Na⁺ y, en menor grado, K⁺ y Ca²⁺).
• Liberación de aminoácidos excitadores, especialmente glutamato.
• Potenciación de agentes como la noradrenalina y la somatostatina.
• Alteraciones en las dendritas de las neuronas postsinápticas.
• Reducción del potencial inhibidor de los circuitos gabaérgicos.
• Acoplamientos sinápticos de subpoblaciones neuronales.

Se considera que el mejor correlato biofísico de la crisis epiléptica es la desviación de la despolarización paroxística (PDS). Cuando ésta tiene lugar, se produce una elevación del potencial de reposo de la neurona por encima del umbral del potencial de acción normal. El primer periodo de la DPS comienza con la apertura de canales de Na⁺ y luego despolarización; transcurridos unos pocos milisegundos, se produce la apertura de canales de Ca²⁺, penetrando el Ca²⁺ al interior de la neurona, donde se une a proteínas fijadoras específicas y es secuestrado en la mitocondria, con el fin de prevenir una excesiva concentración intracelular de Ca²⁺, que sería citotóxica. A continuación, se abren canales de K⁺ que producen la repolarización necesaria para una nueva despolarización.

Sin embargo, la mayoría de los fármacos antiepilépticos actualmente utilizados en clínica actúan a través de varios mecanismos al mismo tiempo (Tabla 1).

La selección del medicamento más adecuado tiene relación con el tipo de epilepsia. En cada epilepsia hay un grupo de fármacos de primera elección o de primera línea que pueden seleccionarse en función de su perfil de efectos adversos y las características del enfermo. En pacientes con epilepsias focales o parciales, se considerarán:

• Fármacos de primera línea, utilizados en monoterapia o en terapia asociada: carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam y oxcarbazepina, y ácido valproico (en epilepsias focales benignas de la infancia).
• Fármacos de segunda línea, generalmente utilizados en terapia asociada: clobazam, clonazepam, acetato de eslicarbazepina, fenitoína, fenobarbital, gabapentina, lacosamida, pregabalina, tiagabina, topiramato, retigabina, vigabatrina (uso muy restringido por riesgo elevado de retracción concéntrica irreversible del campo visual), ácido valproico (en epilepsias que no sean focales benignas de la infancia), zonisamida (se encuentra en realidad en transición a primera línea en todas las epilepsias focales exceptuando las focales benignas de la infancia, en las que el ácido valproico es el tratamiento de elección).

Una cuestión a debate es la conveniencia de iniciar el tratamiento tras el primer ataque, ya que un porcentaje variable (las estimaciones van del 20 al 65%) de los pacientes que sufren un episodio convulsivo no vuelve a tener otro aunque no haya sido medicado. Por consiguiente, la norma general es esperar al segundo ataque antes de iniciar el tratamiento; sin embargo, en adultos puede ser difícil aplicar esta regla por las repercusiones laborales, en la conducción de automóviles, etc. En cualquier caso, la decisión de introducir una terapia antiepiléptica crónica sobre la base de un único episodio debe ser sopesada cuidadosamente teniendo en cuenta los factores de riesgo de recurrencia (electroencefalograma anormal, historia familiar de epilepsia, lesión neurológica previa, etc.).

Ensayos controlados han establecido que en torno a un 60-65% de los pacientes responden bien al primer fármaco ensayado y un 20-25% adicional terminan respondiendo a la monoterapia mediante cambio de fármaco. Sólo un 10% de los pacientes obtienen mayor beneficio de una combinación inicial de medicamentos que de un régimen monoterápico. Este concepto ha cambiado el enfoque del tratamiento antiepiléptico, que tradicionalmente se basaba en un régimen escalonado aditivo que desembocaba rápidamente en la politerapia. La idea prevalente en la actualidad es el cambio de medicación hasta encontrar el más adecuado y solo después de que se haya comprobado que la monoterapia es insatisfactoria, recurrir a las combinaciones.

En cualquier caso, la clave del tratamiento antiepiléptico reside en buscar un equilibrio entre la eficacia y los efectos colaterales. La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente. Ayuda bastante un buen conocimiento de las características farmacocinéticas y en muchos casos es útil la determinación de niveles plasmáticos. En particular es importante tener en cuenta el tiempo que tarda cada medicamento en alcanzar niveles plasmáticos estables, porque un cierto número de fracasos de la terapia son atribuidos al abandono prematuro del fármaco por no obtener respuesta en un plazo corto.

El tiempo que debe mantenerse un tratamiento antiepiléptico es una cuestión delicada. Algunos pacientes necesitarán seguir la terapia de por vida, pero es un hecho comprobado que un porcentaje elevado no recaen una vez suspendida la medicación. Parece que son factores desfavorables presentar anormalidades neurológicas, ataques de más de un tipo, necesitar más de un medicamento o haber aparecido la epilepsia en edad adulta, pero la única forma de dilucidar definitivamente cada caso es hacer la prueba. En niños que han pasado dos años sin ataques, el índice de remisión es algo superior al 75%. En adultos es del orden del 60%. Muchos autores recomiendan una retirada muy gradual de la medicación una vez transcurridos dos años sin ataques; otros elevan el tiempo de espera a cuatro años.

ACCIÓN Y MECANISMO

Perampanel es un agente antiepiléptico que actúa como antagonista selectivo y no competitivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA en las neuronas postsinápticas. Ha sido autorizado para el tratamiento concomitante de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 12 años y mayores.

En el sistema nervioso central la neurotransmisión excitatoria rápida está mediada principalmente por receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR), una superfamilia de canales catiónicos activados por ligandos que comprenden tres familias de receptores denominados en la base de la selectividad a los agonistas exógenos: α-amino-3-hidroxilo-5 -metil-4-isoxazol-propionato (AMPA), N-metil-D-aspartato (NMDA) y kainato (KA). La sobreestimulación de los receptores AMPA (AMPAR) es una de las principales causas de la sobrecarga de Ca²⁺ en el interior de las neuronas, produciendo daño y muerte celular, y desempeña un papel crítico en la generación y propagación de las crisis convulsivas.

Como el resto de receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR), los AMPAR se componen de una combinación de cuatro tipos de subunidades α (GluA1–4, anteriormente GluR1-4 o GluRA-D), cada una de las cuales está codificada por un gen diferente. Cada tipo de subunidad se compone de aproximadamente 900 aminoácidos y presenta una elevada homología de secuencia con las otras subunidades. A través de la combinación de subunidades GluA1-4, los AMPAR son ensamblados como complejos tetraméricos de dímeros de dímeros (homo/heterodímeros). Dicha estructura tetramérica incluye un dominio amino-terminal (NTD), una zona de unión del ligando principal (LBD), un dominio transmembrana (TMD, que forman el área de poro del canal) y un dominio carboxi terminal (CTD). Un par de dímeros NTD recubre la zona más distal de la membrana, mientras que el par de dímeros LBD forma una zona intermedia y el área tetramérica TMD se incorpora en la bicapa lipídica para formar el núcleo del canal iónico.

La zona de unión del ligando principal (LBD), formada por dos segmentos de polipéptidos denominados D1 y D2, adopta una conformación de tipo concha conteniendo el sitio de reconocimiento de agonistas y antagonistas competitivos. El ácido glutámico activa el AMPAR a través de la hendidura o bolsillo entre los dominios D1 y D2 de la LBD, induciendo el cierre del dominio y provocando ciertos eventos conformacionales que inducen la apertura del canal iónico. La unión del ácido glutámico se produce mediante un conjunto de interacciones con los aminoácidos Tyr450, Pro478, Thr480, Arg485, Thr655 y Glu705 dentro del bolsillo de unión del ligando agonista.

El dominio transmembrana (TMD) consta de tres hélices transmembrana (M1, M3 y M4) y un bucle reentrante (M2); este área está conectado a través de la LBD enlazadores cortos que rodean el poro del canal. Los moduladores positivos y negativos alostéricos interactúan con varios sitios específicos que se encuentran en la interfaz del dímero LBD–TMD y en el poro del canal iónico; en concreto los reguladores alostéricos negativos parecen interactuar con enlazadores cortos D1-M1 o D2-M4. Finalmente, dominio intracelular carboxi terminal (CTD) contiene diferentes sitios de fosforilación y de unión para proteínas intracelulares implicadas en la regulación del tráfico iónico de membrana. Adicionalmente, los receptores AMPA (AMPAR) también se asocian con subunidades auxiliares denominadas proteínas transmembrana reguladoras de AMPA (transmembrane AMPA regulatory proteins, TARP) que controlan el tráfico del receptor y la compuerta del canal iónico.

Perampanel no compite con AMPA por la unión a los receptores de AMPA, sino que la unión de perampanel es desplazada por antagonistas no competitivos de los receptores de AMPA, lo que indica que perampanel es un antagonista no competitivo de dichos receptores. En este sentido, cabe indicar que los antagonistas no competitivos de los receptores de AMPA (moduladores alostéricos negativos) presentan la ventaja de conservar la mayor parte de su eficacia eficacia independientemente del nivel de glutamato. En cualquier caso, el perampanel inhibe el aumento de calcio intracelular inducido por AMPA (aunque no el inducido por NMDA) y prolonga de forma significativa la latencia de las crisis en modelos experimentales de crisis inducidas por AMPA.

ASPECTOS MOLECULARES

El perampanel es un inhibidor no competitivo del receptor de AMPA que actúa modulando negativamente a dicho receptor mediante la unión a una zona alostérica de éste. El fármaco fue desarrollado mediante procedimiento de screening farmacológico asistido por ordenador utilizando modelos de inhibición de corrientes iónicas inducidas por AMPA. Se trata de la 5’-(2-cianofenil)-1’-fenil-2,3’-bipiridinil-6’(1’H)-ona, una estructura con una relativa proximidad química con otros agentes antiepilépticos de tipo ureídico y carboxamídico, tal como como el fenobarbital, el cual también desarrolla cierta actividad antagonista de receptores AMPA, aunque solo como mecanismo secundario de su acción antiepiléptica.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad clínicas del perampanel en la indicación autorizada han sido adecuadamente contrastadas mediante tres ensayos clínicos de fase III multicéntricos, multinacionales, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo. Todos ellos tuvieron una extensión de 19 semanas (6 de titulación de dosis y 13 de mantenimiento), precedido de un periodo de 6 semanas (prealeatorización) durante el cual los pacientes no recibieron ningún tratamiento antiepiléptico. Asimismo, todos ellos tuvieron al final de su desarrollo un seguimiento de cuatro semanas.

Se estudiaron dosis de 2, 4, 8 y 12 mg/24 h vs. placebo, administrados por vía oral a la hora de acostarse. Los pacientes tenían al menos 12 años de edad y estaban diagnosticados de crisis epilépticas de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, que previamente hubieran demostrado ser refractarias a al menos dos tratamientos (y a un máximo de tres) en los últimos diez años.

Como variable principal de eficacia se utilizó en los países de la Unión Europea la tasa de respuesta, definida como el porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción de al menos un 50% en la frecuencia mensual de crisis durante el periodo de mantenimiento del estudio, con relación a la de la fase de prealeatorización. En otros países, se utilizó como variable principal de eficacia la mediana de la variación de la frecuencia mensual de crisis (en la Unión Europea se utilizó como variable secundaria). Otras variables analizadas fueron la tasa de respuesta y la variación de la frecuencia mensual de crisis específicamente en pacientes con crisis complejas o con generalización secundaria, la variación del número (mediana) de días al mes sin crisis epilépticas y el porcentaje de pacientes sin ninguna crisis durante un mes.

El primero de los estudios (French, 2012) se llevó a cabo en países de América del Norte, Centro y Sur, sobre un total de 388 pacientes, de los que finalizaron 320 (83%) el estudio, con una mediana de edad de 36 años (87% entre 18 y 64 años) y 51% mujeres, que recibieron dosis de 8 o 12 mg/24 h de perampanel o placebo.

Los resultados mostraron una variación de la frecuencia mensual de crisis de -21,0% con placebo vs. -26,3% con perampanel 8 mg y -34,5% con perampanel 12 mg, siendo las diferencias estadísticamente significativas en ambos casos (8 mg, p= 0,0261; 12 mg, p= 0,0158); considerando exclusivamente a los casos con crisis parciales complejas o con generalización secundaria, las variaciones fueron de -17,9% (placebo), -33,0% (8 mg; p= 0,002) y -33,1% (12 mg; p= 0,008). Por lo que respecta a las tasas de respondedores, fueron del 26,4% (placebo) vs. 37,6% (8 mg; p= 0,0760, no significativamente diferente del placebo) y 36,1% (12 mg; p= 0,0914, no significativo); en pacientes con crisis parciales complejas o con generalización secundaria fueron del 28,7% (placebo) vs. 40,3% (8 mg; p= 0,0873, no significativa) y 42,4% (12 mg; p= 0,0321). El incremento (mediana) de días al mes sin ninguna crisis fue de 1,7 días (placebo) vs. 2,7 (8 mg; p= 0,0353) y 2,7 (12 mg; p= 0,0280), mientras que el porcentaje de pacientes que no experimentaron ninguna crisis durante un mes fue del 1,8% (placebo) vs. 10,0% (8 mg; p= 0,0113) y 7,4% (12 mg; p= 0,0567, no significativo).

El siguiente estudio (French, 2013) se llevó a cabo en países de todos los continentes, sobre un total de 386 pacientes, de los que finalizaron 321 (83%), con una mediana de edad de 36 años (87% entre 18 y 64 años) y 52% mujeres, que recibieron dosis de 8 o 12 mg/24 h de perampanel o placebo.

Los resultados mostraron una variación de la frecuencia mensual de crisis de -9,7% con placebo vs. -30,5% (8 mg; p< 0,001) y -17,6% (12 mg; p= 0,011); considerando exclusivamente a los casos con crisis parciales complejas o con generalización secundaria, las variaciones fueron de -8,1% (placebo), -32,7% (8 mg; p<0,001) y -21,9% (12 mg; p< 0,005). Por lo que respecta a las tasas de respondedores, fueron del 14,7% (placebo) vs. 33,3% (8 mg; p= 0,002) y 33,9% (12 mg; p< 0,001); en pacientes con crisis parciales complejas o con generalización secundaria fueron del 17,4% (placebo) vs. 37,0% (8 mg; p= 0,0037) y 37,5% (12 mg; p= 0,0025). El incremento de días al mes sin ninguna crisis fue de 1,1 días (placebo) vs. 2,4 (8 mg; p= 0,0289) y 1,9 (12 mg; p= 0,1547, no significativo), mientras que el porcentaje de pacientes que no experimentaron ninguna crisis durante un mes fue del 3,2% (placebo) vs. 9,5% (8 mg; p= 0,0610, no significativo) y 10,4% (12 mg; p= 0,0482).

El último de estos estudios (Kraus, 2012) también se llevó a cabo en países de todos los continentes, en este caso sobre 706 pacientes, de los que finalizaron 623 (88%), con una mediana de edad de 33 años (90% entre 18 y 64 años) y 51% mujeres, que recibieron dosis de 2, 4 o 8 mg/24 h de perampanel o placebo.

La variación de la frecuencia mensual de crisis fue de -10,7% con placebo vs. -13,6% (2 mg; p= 0,4197, no significativo), -23,3% (4 mg; p= 0,0026) y -30,8% (8 mg; p< 0,0001); considerando exclusivamente a los casos con crisis parciales complejas o con generalización secundaria, las variaciones fueron del -17,6% (placebo), vs. -20,5% (2 mg; p= 0,6506, no significativo), -31,2% (4 mg; p= 0,0007) y -38,7% (8 mg; p= 0,0005). Por lo que respecta a las tasas de respondedores, fueron del 17,9% (placebo) vs. 20,6% (2 mg; p= 0,4863, no significativo), 28,5% (4 mg; p= 0,0132) y 34,9% (8 mg; p= 0,003); en pacientes con crisis parciales complejas o con generalización secundaria fueron del 24,0% (placebo) vs. 27,4% (2 mg; p= 0,4583, no significativo), 35,9% (4 mg; p= 0,0183) y 39,1% (8 mg; p= 0,0048). El incremento de días al mes sin ninguna crisis fue de 0,8 días (placebo) vs. 1,5 (2 mg; p= 0,0965, no significativo), 1,8 (4 mg; p= 0,0153) y 2,1 (8 mg; p= 0,0006), mientras que el porcentaje de pacientes que no experimentaron ninguna crisis durante un mes fue del 7,0% (placebo) vs. 9,1% (2 mg; p= 0,5487, no significativo), 9,3 (4 mg; p= 0,5478, no significativo) y 11,3% (8 mg; p= 0,2416, no significativo).

Se ha llevado a cabo un análisis global (Steinhoff, 2013) agregando todos los datos de los estudios precedentes, encontrándose que la variación de la frecuencia mensual de crisis fue de -12,7% con placebo vs. -23,3% (4 mg), -28,8% (8 mg) y -27,2% (12 mg), siendo en todas estas dosis las diferencias estadísticamente significativas vs. placebo; considerando los casos con crisis parciales complejas o con generalización secundaria, las variaciones fueron del -13,9% (placebo), vs. -31,2% (4 mg), -35,6% (8 mg) y -28,6% (12 mg), también significativamente mayores que con placebo. Las tasas de respondedores fueron del 19,3% (placebo) vs. 28,5% (4 mg), 35,3% (8 mg) y 35,0% (12 mg).

Por otro lado, se han llevado a cabo algunas extensiones abiertas de estudios controlados. La más relevante incluyó a 1.186 pacientes que habían completado los anteriores estudios controlados (Kraus, 2013). Un 48,9% mantuvieron el tratamiento durante al menos un año y un 1,6% lo hizo durante más de dos, con una mediana de 51,4 semanas; la mayoría (91%) fueron tratados con 8 o 12 mg.

Según el análisis practicado a las 26 semanas, la frecuencia de crisis descendió (n= 1006; 83,3%), manteniéndose dicha reducción durante al menos un año (n= 588; 48,7%). Las variaciones observadas en los intervalos de 13 semanas fueron del -39,2% en las semanas 14 a 26 (n= 1.114), -46,5% para la 40 a 52 (n= 731) y -58,1 para la 92 a 104 (n= 59). Las correspondientes tasas de respondedores fueron del 41,4% (semana 14 a 26), 46,9% (40-52) y 62,7% (92-104).

Durante los estudios de fase III se registraron eventos adversos en el 77% de los tratados con perampanel vs. 67% con placebo, siendo más frecuentes con las dosis de 12 mg (89%) que con otras dosis (82% con la de 8 mg, 65% con la de 4 y 62% con la de 2). La incidencia general de mareo con el fármaco fue del 28% (43% con la dosis de 12 mg) vs. 9% con placebo, mientras que la de somnolencia fue del 14,5% vs. 7,2% con placebo. La incidencia de eventos adversos graves fue del 8,2% (12 mg), 5,6% (8 mg) y 5,0% (placebo); se descontinuó el tratamiento por eventos adversos en el 19,2% (12 mg), 7,7% (8 mg) y 4,5% (placebo).

Con la dosis de 12 mg, el perampanel afectó leve (<10%) aunque significativamente al aclaramiento de carbamazepina, clobazam, lamotrigina y ácido valproico. Se han descrito reducciones por encima del 25% de oxcarbazepina, en tanto que la carbamazepina y agentes inductores del CYP3A4, como la oxcarbazepina y la fenitoína, multiplicaron por tres el aclaramiento del perampanel, reduciendo sus valores de concentración sérica máxima (Cmáx) en un 26% y el área bajo la curva concentración plamática/tiempo en un 67%.

ASPECTOS INNOVADORES

Perampanel es un agente antiepiléptico que actúa como antagonista selectivo y no competitivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA en las neuronas postsinápticas. Ha sido autorizado para el tratamiento concomitante de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de 12 años y mayores.

Se trata de un fármaco con un desarrollo clínico razonablemente amplio y consistente. Mejora en 6-20 puntos porcentuales al placebo, con las dosis de 8 y 12 mg/día, en la reducción de la frecuencia de crisis epilépticas en pacientes refractarios a dos o tres tratamientos previos. Los resultados son incluso mejores cuando se considera específicamente los cuadros de crisis parciales complejas o aquellos con generalización secundaria, con 13 a 25 puntos porcentuales de diferencia. En términos de pacientes respondedores (considerando a aquellos que experimentan una reducción del al menos un 50% en el número de crisis), la diferencia con el placebo se sitúa en torno los 12-18 puntos. Otras variables también muestran una tendencia favorables al perampanel, aunque enocasiones tal diferencia es marginal o, incluso, estadísticamente no significativa.

Aunque hay datos a largo plazo que parecen confirmar que la eficacia del tratamiento y más allá de estos resultados razonablemente satisfactorios, cabe indicar algo que se antoja obviamente relevante: la mayor tasa de respondedores obtenida en ninguna de los ensayos clínicos controlados no alcanza ni siquiera al 40% de los pacientes estudiados.

El perfil toxicológico está en línea con el de otros nuevos agentes antiepilépticos, predominando los mareos y la somnolencia por encima cualquier evento adverso. Hay una notable distancia en la incidencia de los mismos entre la dosis de 12 y la de 8 mg/día; así, con la dosis de 12 mg/día cerca de un 20% de los pacientes suspende el tratamiento por este motivo, frente a menos del 8% con la dosis de 8 mg/día y el 6% con placebo.

En cuanto a los aspectos farmacocinéticos, siempre relevantes pero especialmente en el ámbito de los medicamentos antiepilépticos, el perampanel muestra un perfil favorable, con una prolongada semivida de eliminación terminal de 105 h y un potencial de interacciones no especialmente preocupante, donde solo los inductores del CYP3A4 (carbamazepina, oxacarbazepina, fenitoína) pueden llegar a afectar notablemente la farmacocinética del perampanel.

El fármaco presenta un mecanismo de acción que, aunque conocido, no formaba parte del arsenal farmacológico disponible en clínica. El antagonismo de los receptores AMPA también está presente en algunos de los fármacos actualmente en uso, como fenobarbital, lamotrigina o topiramato, pero en estos solo tiene un papel marginal. Esto supone, de hecho, que el perampanel es el primer miembro efectivo de este grupo y, por ello, permite ampliar las opciones terapéuticas, algo siempre valorable un campo patológico donde más del 30% de los pacientes está inadecuadamente controlado. Sin embargo, la ausencia de estudios clínicos directamente comparativos entre los nuevos fármacos antiepilépticos (zonisamida, 2006; estiripentol, 2007; rufinamida, 2008; eslicarbazepina, 2009; lacosamida, 2009 o retigabina, 2011) no permite situar de forma nítida al perampanel en el arsenal antiepiléptico. Un reciente meta-análisis (Gao, 2013) ha realizado una comparación indirecta entre varios antiepilépticos nuevos (retigabina, carisbamato, lacosamida, perampanel y brivaracetam), encontrando que retigabina y brivaracetam serían algo más efectivos que los otros. En cualquier caso, se trata de una comparación indirecta, con las múltiples y consistentes limitaciones que ello implica.

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HIPERTENSIÓN PERIOPERATORIA

La hipertensión arterial tiene una elevada prevalencia en la población quirúrgica y es una de las causas más frecuentes de cancelación de una intervención. Se asocia a un aumento del riesgo de complicaciones perioperatorias, especialmente relacionado con la repercusión sistémica de la hipertensión y con oscilaciones importantes de la presión arterial durante la cirugía. Por otro lado, el aumento de la edad media de la población y la cada vez más frecuente indicación quirúrgica para el tratamiento de los pacientes de edad avanzada – en los que la hipertensión arterial es habitual – hace que los anestesiólogos se encuentren frecuentemente con este problema (Sierra, 2008).

La prevalencia de hipertensión arterial en la población que se somete a una intervención quirúrgica es muy alta, estimándose globalmente entre un 30% y 40%, porcentajes que llegan a doblarse en los pacientes de edad avanzada. En este sentido, en estudio realizado en Cataluña (Sabaté, 2007), encontró una prevalencia general del 33,6%, siendo superior al 60% en los pacientes mayores de 70 años.

La Hipertensión perioperatoria se define como la elevación sostenida de la presión arterial media superior al 20% de la presión habitual, mientras que la hipotensión perioperatoria como un descenso de más de un 20% de la presión arterial habitual con una duración suficiente como para comprometer la perfusión de órganos.

La hipertensión arterial es una de las causas más frecuentes de aplazamiento de una cirugía; sin embargo, la presión arterial no es necesariamente la misma cuando es registrada inmediatamente antes de la inducción anestésica que en periodos previos. De hecho, la ansiedad o el ayuno, entre otros factores, pueden aumentar la presión arterial en el ante-quirófano. Por ello, se suele utilizar como valores de referencia de la presión arterial, a efectos de preparación quirúrgica, la mínima registrada el día anterior a la intervención o la registrada en la visita preoperatoria.

Durante el período perioperatorio, una de las misiones de los anestesiólogos mantener la presión arterial lo más próxima posible a la habitual, teniendo en cuenta que los pacientes con hipertensión crónica presentan con más frecuencia inestabilidad hemodinámica, arritmias, cardiopatía isquémica, complicaciones neurológicas y fracaso renal durante el postoperatorio. Bien es cierto que la imposibilidad de aislar la hipertensión de otros factores de riesgo cardiovascular dificulta especificar cuál es el papel de la hipertensión en el desarrollo de complicaciones cardiovasculares perioperatorias.

En general, el riesgo de complicaciones perioperatorias parece estar especialmente relacionado con las repercusiones sistémicas de la hipertensión; un riesgo que es superior en pacientes que presentan lesión de órgano diana: insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía isquémica, insuficiencia renal e ictus. Además, es frecuente que la hipertensión esté acompañada de otros factores de riesgo cardiovascular como la dislipemia, obesidad, diabetes, etc.; de hecho, sólo se presenta aislada en un 20% de los casos.

En general, si el paciente estaba bien controlado preoperatoriamente con un fármaco, la forma parenteral del mismo agente puede ser efectiva para su control perioperatorio; en el caso de que exista riesgo de sobrecarga de volumen, empleo de furosemida resolverlo; si se asocia taquicardia, un betabloqueante puede ser una buena elección; la conjunción de hipertensión e insuficiencia cardíaca pueden mejorar con IECA/ARA II (controlando la función renal y el nivel de potasio sérico), mientras que en pacientes con antecedentes de coronariopatía o isquemia miocárdica activa está indicado el empleo de nitroglicerina o de betabloqueantes. El fármaco de elección en los cuadros de hipertensión grave que precisan un control rápido sigue siendo el nitroprusiato sódico.

Un aspecto relevante es que el uso de la medicación por vía oral en el perioperatorio está limitado por las circunstancias de la cirugía, pero también por la vía de administración, la mayor o menor rapidez del inicio de acción y la dificultad de controlar el grado de descenso de la presión conseguido por el fármaco. Algunos, pero no todos, pueden ser administrados por vía endovenosa; hay fármacos, como el nifedipino o el captopril, que se pueden administrar por vía sublingual, siendo efectivos en 10-30 minutos. Sin embargo, no se recomienda esta vía de administración por el riesgo de una respuesta hipotensora no controlada, que puede provocar isquemia miocárdica o cerebral. Además, la existencia de determinadas circunstancias puede hacer recomendable el uso o no de determinados medicamentos (contraindicaciones, interacciones, limitaciones funcionales fisiológicas, etc.). En el momento en que el paciente recupere la tolerancia digestiva, tras la intervención quirúrgica, se recomienda iniciar el tratamiento por vía oral, para facilitar la retirada posterior de los fármacos endovenosos. Actualmente, los medicamentos más utilizados en hipertensión perioperatoria son:

• Nitroprusiato sódico. Usado en la mayoría de las urgencias hipertensivas y en aneurisma disecante de aorta; se emplea en dosis de 0,25-10 µg/kg/min en infusión IV continua. El inicio de su efecto es inmediato y la duración del efecto (tras suspender la administración) es menor de 2 minutos. Está contraindicado en coartación de la aorta y debe usarse de forma precautoria en pacientes con hipertensión craneal y uremia.
• Nitroglicerina. Usado en isquema coronaria; se emplea en dosis de 5-100 µg/min en infusión IV continua. El inicio de su efecto aparece en 2-5 minutos y la duración del efecto es 2-15 minutos.
• Hidralazina. Usado en eclampsia en dosis de 5-20 mg/20 min en bolo IV. El inicio de su efecto es en 10-20 minutos y la duración del efecto es de 4 a 6 horas. Está contraindicado en cardiopatía isquémica y disección aórtica.
• Labetalol. Usado en la mayoría de las urgencias hipertensivas y en ictus, eclampsia y encefalopatía hipertensiva; se emplea en bolos IV de 5-10 mg cada 5-10 min (hasta un máximo de 80 mg) o bien en infusión IV continua de 1-3 mg/min. El inicio de su efecto es en 5-10 min y la duración del efecto es de 3-6 horas. Está contraindicado en insuficiencia cardiaca, EPOC, broncoespasmo y bloqueo cardiaco de 2º o 3º grado.
• Esmolol. Usado para contrarrestar las descargas adrenérgicas perioperatorias y en disección aórtica; se emplea en bolo IV de 250-500 µg, que puede repetirse a los 5 min y seguir infusión IV continua de 150 µg/min. El inicio de su efecto es en 1-2 min y la duración del efecto es de 10-20 min. Está contraindicado, como el labetalol, en insuficiencia cardiaca, EPOC, broncoespasmo y bloqueo cardiaco de 2º o 3º grado.
• Enalaprilo. Empleado en ictus mediante bolos IV de 1,25-5 mg en 5 min cada 6 h (hasta un máximo de 20 mg). El inicio de su efecto es en 15-60 min y la duración del efecto es de 4-6 horas. Está contraindicado en hipertensión renovascular bilateral.
• Urapidilo. Usado en hipertensión perioperatoria; se emplea en bolos IV de 12,5-25 mg o bien en infusión IV continua de 5-40 mg/h. El inicio de su efecto es en 3-5 min y la duración del efecto es de 4-6 horas.
• Nicardipino. Indicado en la mayoría de las urgencias hipertensivas; se utiliza en bolos IV de 5-15 mg cada hora. El inicio de su efecto es en 5-10 min y la duración del efecto es de 2-4 horas. Está contraindicado en insuficiencia cardiaca y debe usar de forma precautoria en pacientes con isquemia coronaria.

ACCIÓN Y MECANISMO

El clevidipino es un agente antagonista de los canales L de calcio, capaz de reducir rápida e intensamente la presión arterial, como consecuencia de un efecto relajante directo sobre las paredes vasculares. Ha sido autorizado para la reducción rápida de la presión arterial en el entorno perioperatorio.

El clevidipino, administrado en forma de infusión IV, es capaz de provocar una reducción del 4-5% en la presión arterial sistólica a los 2-3 minutos de iniciada la administración. La recuperación de la presión arterial previa se obtiene a los 5-15 minutos después de suspender la administración IV. Debido a su potente y rápido efecto vasodilatador, con acción selectiva arterial, puede producirse una taquicardia refleja, con aumento de un 10% del gasto cardiaco y el volumen sistólico.

El clevidipino forma parte del grupo de antagonistas del calcio de tipo dihidropiridina (DHP), cuya cabeza de serie es el nifedipina. Se trata de bloqueadores muy selectivos de la entrada de Ca²⁺ través de los canales iónicos de tipo L presentes en la musculatura lisa de los vasos sanguíneos, preferentemente arterial (coronaria, cerebral o periférica), miocardio y fibras conductoras del impulso cardiaco. Los canales de tipo L son heterómeros formados por 5 subunidades (α₁, α₂, β, γ y δ), cuya unidad α₁ contiene el poro iónico y el lugar donde se unen alostéricamente los fármacos antagonistas del calcio; el resto de las subunidades modulan la actividad del receptor. La unión de los antagonistas del calcio a la subunidad α₁ está modulada por los estados (activo, inactivo) del mismo; teniendo mayor afinidad por el estado inactivo, que es el que predomina durante la despolarización, los antagonistas del calcio producen la estabilización de este estado y, por lo tanto, un bloqueo dependiente del voltaje de la corriente de Ca²⁺. El canal puede estar básicamente en 3 estados (activo, inactivo y reposo), pudiendo coexistir todos ellos.

El bloqueo de los canales L de Ca²⁺ por los antagonistas del calcio es de tipo uso-dependiente y voltaje-dependiente. La dependencia de uso se traduce en que, cuantas más veces se abra el canal, mayor es la probabilidad de que sea bloqueado (por frecuencias cardiacas elevadas, por ejemplo). Es importante señalar que el bloqueo ejercido por las dihidropiridinas es menos dependiente de la frecuencia, ya que pueden unirse al canal en estado de reposo y, adicionalmente, su potente acción vasodilatadora provoca una activación simpática refleja que contrarresta sus acciones cardiodepresoras y antiarrítmicas directas.

En cuanto a la dependencia del voltaje del bloqueo ejercido por los antagonistas del calcio, quiere decir que el canal es bloqueado con mayor eficiencia en presencia de potenciales más despolarizados (–60 mV), tal como ocurre en los nodos sinoauricular (SA) y ventrículo-auricular (AV), en el miocardio isquémico y en el músculo liso vascular. Estas dos características permiten explicar por qué los antagonistas del calcio tienen mayor afinidad por las células nodales (hiperactivas) y las musculares vasculares, produciendo vasodilatación vascular sin apenas modificar la actividad cardiaca, excepto en presencia de algunas taquicardias supraventriculares (Núñez, 2012).

Las dihidropiridinas de acción rápida y potente, como el clevidipino, producen una brusca reducción de la resistencia periférica y de la presión arterial, activando por vía refleja los barorreceptores que, a su vez, aumentan el tono simpático y la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, poniendo en funcionamiento un mecanismo compensador que produce vasoconstricción periférica e incremento del gasto y de la frecuencia cardiaca (taquicardia), con un aumento de la demanda de oxigeno por el miocardio. Esta actividad refleja es tanto más acusada cuanto más rápido sea el comienzo de acción, más potente el efecto vasodilatador y mayores las oscilaciones en las concentraciones plasmáticas del fármaco.

La contracción de la musculatura lisa presente en la pared de los vasos sanguíneos está regulada por la concentración citosólica de Ca²⁺ libre. El vaso se contrae cuando hay una elevación de ésta como consecuencia de la entrada en la célula de Ca²⁺ a través de los canales de tipo L dependientes del voltaje. La vasodilatación se produce fundamentalmente a nivel arteriolar, reduciendo la resistencia periférica y la presión arterial. Su acción es mucho menor sobre el lecho venoso, modificando poco el retorno venoso y la precarga.

La vasodilatación arterial no es generalizada, debido a que hay cierta selectividad por determinados lechos vasculares. Afecta en mayor medida a aquellos vasos con mayor tono vascular en los que la contracción muscular está más ligada a la entrada de Ca²⁺ (vasos de resistencia: arteriolas) que a la liberación de éste de sus depósitos intracelulares (vasos de conductancia). El efecto antihipertensivo es rápido y es directamente proporcional a los valores previos de presión arterial.

ASPECTOS MOLECULARES

El clevidipino es un antagonista de canales de calcio de tipo dihidropiridina (DHP), cuyo núcleo básico es la 4-fenil-1,4-dihidropiridina). Está estrechamente relacionado tanto química como farmacológicamente con el resto de miembros del grupo y, particularmente, con felodipino y nicardipino.

En las DHP, el átomo de nitrógeno piridínico se encuentra sin sustituir y cualquier mínima modificación provoca la pérdida del efecto farmacológico. La longitud y el tipo de cadena del éster constituyen los principales determinantes de las propiedades farmacocinéticas de estos fármacos. En posición 4 del anillo piridínico debe ligarse un anillo bencénico mono- o bisustituido por agrupamientos de tipo desactivador (–Cl, –NO₂, etc.), donde las posiciones relativas por orden de eficacia son o>m>p.

EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS

La eficacia y la seguridad del clevidipino han sido adecuadamente contrastadas mediante varios ensayos clínicos abiertos y controlados con placebo o con comparadores activos. Los estudios ESCAPE-1 y 2 (Efficacy Study of Clevidipine Assessing its Postoperative antihypertensive Effect in cardicac sugery) son dos ensayos clínicos de fase III aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo. En ellos se evaluó la utilización de clevidipino (0,4-8 µg/kg/min) o una emulsión lipídica al 20% (utilizada como placebo) en infusión IV continua durante un periodo medio de 30 (4-60) minutos en pacientes sometidos a cirugía cardiaca y con hipertensión perioperatoria.

En el estudio ESCAPE-1 (Levy, 2007) se incluyeron 105 pacientes con una presión arterial sistólica (PAS) de al menos 160 mmHg, utilizándose como variable primaria de eficacia^Đ el porcentaje de pacientes que experimentaron una reducción de la PAS de al menos un 15%. Los resultados mostraron, tras una infusión IV continuada de al menos 30 minutos, una tasa de éxito con clevidipino del 92,5%, frente al 17,3% con placebo, siendo la diferencia estadísticamente significativa (p<0,0001). La administración perioperatoria de clevidipino alcanzó el nivel de respuesta buscado (descenso del 15% de la PAS) en una media de 6,0 minutos (IC_95% 5 a 8). Durante la administración de clevidipino se observó un moderado incremento del ritmo cardiaco y la incidencia de eventos adversos fue similar en ambos brazos de tratamiento.

Por su parte, el estudio ESCAPE-2 (Singla, 2008) incorporó a 110 pacientes con una presión arterial sistólica (PAS) de al menos 140 mm Hg durante las primeras cuatro horas del posperatorio. La tasa de éxito con clevidipino fue del 92,5%, frente al 17,3% con placebo, siendo la diferencia estadísticamente significativa (p<0,0001). El 91,8% de los tratados con clevidipino experimentaron un descenso persistente del 15% de la PAS, frente a 20,4% con placebo. La mediana de tiempo hasta alcanzar el objetivo terapéutico con clevidipino fue de 5,3 minutos (IC_95% 4 a 7). No se observó incremento alguno del ritmo cardiaco con ninguno de los tratamientos y entre los eventos adversos se observó solo con clevidipino fibrilación auricular (1,6%) e insomnio (1,6%) .

En un análisis de los datos de eficacia y seguridad (Aronson, 2008 y 2009) procedentes de tres ensayos clínicos aleatorizados, multicéntricos y abiertos (ECLIPSE; Evaluation of CLevidipine In the Perioperative treatment of hypertension assessing Safety Events), en los que se compararon perioperatoriamente en paralelo clevidipino con nitroglicerina o nitroprusiato sódico y postoperatoriamente con nicardipino (NIC) en un total de 1.512 pacientes sometidos a cirugía cardiaca la mortalidad fue similar en las comparaciones clevidipino-nitroglicerina y clevidipino-nicardipino, mientras que parece ser mayor en el grupo de nitroprusiato sódico en comparación con clevidipino (p=0,04). No se encontraron diferencias significativas de las incidencias de infarto de miocardio, ictus o insuficiencia renal entre los grupos de tratamiento. En lo que se refiere a la eficacia del control antihipertensivo, éste fue definido como el área bajo la curva (ABC) de duración y magnitud de las desviaciones de la presión arterial fuera de los límites prefijados. En este sentido, el clevidipino fue significativamente más eficaz en el control de la presión arterial en comparación con nitroglicerina (ABC mediana de 4,14 vs. 8,87 mmHg.min/h; p=0,0006) o el nitroprusiato sódico (4,37 vs. 10,50; p=0,003), pero similar al nicardipino (1,76 vs. 1,69; p=0,8508), aunque el clevidipino se asoció con un menor número de casos de descontrol de la presión arterial, en comparación con nicardipino.

El estudio VELOCITY (Evaluation of the Effect of Ultra-Short-Acting Clevidipine in the Treatment of Patients With Severe Hypertension) trial incluyó a 126 pacientes con hipertensión grave (>180/115 mmHg) para investigar los efectos del clevidipino, administrado en infusión IV en dosis de 2 mg/h durante al menos 3 minutos y después se fue doblando la dosis cada 3 minutos, según necesidades, hasta un máximo de 32 mg/h, durante al menos 18 h y hasta un máximo de 96.

determinando el porcentaje de pacientes que eran capaces de alcanzar un descenso de su presión arterial hasta unos niveles prefijados dentro de los primeros 30 minutos tras la administración en infusión continua del fármaco. En este sentido, los datos globales mostraron una reducción media de la presión arterial sistólica del 21% en el 89% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta alcanzar el objetivo terapéutico de 10,9 minutos, mientras que la mediana de la dosis requerida para alcanzar dicho objetivo fue de 8 mg/h. El análisis estratificado de los resultados según el tipo de paciente mostró en aquellos con insuficiencia cardiaca (n=19) que la mediana de tiempo medio transcurrido hasta alcanzar el objetivo tensional fue de 11,3 minutos (IC_95% 7 a 19), obteniéndose en 16/19 pacientes (94%) dentro de los primeros 30 minutos, con una reducción media de su presión arterial sistólica de 50 mmHg, un 25% de los valores iniciales (Peacock, 2010). Asimismo, al considerar específicamente a los 24 pacientes con insuficiencia renal (>2 mg/dl de creatininina sérica), se obtuvo una tasa de éxito del 90%, con una mediana de tiempo hasta alcanzar el objetivo terapéutico del 8,5 minutos (Frank, 2011).

Los eventos adversos más frecuentemente asociados al tratamiento con clevidipino (1-10%) perioperatoria y posoperatoria son fibrilación auricular, taquicardia sinusal, náuseas, edema, cefalea, sofocos, mareos, poliuria, dolor torácico y prurito. En los estudios comparativos con otros agentes antihipertensivos, la incidencia de hipoxia con clevidicino fue del 2,5%, frente al 1,5% con nitroglicerina, 5,1% con nitroprusiato sódico y 5,7% con nicardipino. Se registró fibrilación auricular asociada al tratamiento en el 3,9%, frente al 2,5% con otros comparadores activos y 0,0% con placebo; asimismo, se registró taquicardia sinusal en el 1,3%, frente al 1,2% con comparadores activos y 0,0% con placebo.

ASPECTOS INNOVADORES

El clevidipino es un agente antagonista de los canales L de calcio, capaz de reducir rápida e intensamente la presión arterial. Ha sido autorizado para la reducción rápida de la presión arterial en el entorno perioperatorio. Sus efectos antihipertensivos comienzan a manifestarse a los 2-3 minutos de iniciada la administración (infusión IV continua) y la recuperación de la presión arterial previa se obtiene a los 5-15 minutos después de suspender la administración IV.

Su eficacia en la indicación autorizada está adecuadamente documentada, así como en cuadros hipertensivos posoperatorios, con tasas de éxito por encima del 90%, alcanzándose los niveles tensionales buscados en 5-6 minutos. En el perioperatorio, su eficacia antihipertensiva parece algo mayor que la de nitroglicerina y nitroprusiato sódico, mientras que en posoperatorio los resultados obtenidos son similares al nicardipino, tanto en términos de eficacia como de seguridad (mortalidad, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia renal). Además, su eficacia y su seguridad han sido analizadas tanto en pacientes con insuficiencia cardiaca como con insuficiencia renal, con resultados satisfactorios además. No obstante, no se dispone de estudios directamente comparativos con labetalol, esmolol o urapidilo, entre otros posibles “competidores”.

Aunque en términos mecanísticos el clevidipino no presenta particularidades dignas de mención, su farmacocinética puede resultar, en cambio, más interesante. En efecto, permite una gran inmediatez de efectos y, al mismo tiempo, su acción ultracorta facilita un eficiente ajuste de su posología y su manejabilidad por parte de los anestesistas, a lo que hay que añadir la ausencia de interacciones significativas por la vía del metabolismo hepático a través del citocromo P450 (CYP). Por tanto, una incorporación de cierto interés que amplía las opciones en el complejo y siempre delicado campo perioperatorio.

BIBLIOGRAFÍA

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• Singla N, Warltier DC, Gandhi SD, Lumb PD, Sladen RN, Aronson S, Newman MF, Corwin HL; ESCAPE-2 Study Group. Treatment of acute postoperative hypertension in cardiac surgery patients: an efficacy study of clevidipine assessing its postoperative antihypertensive effect in cardiac surgery-2 (ESCAPE-2), a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Anesth Analg. 2008; 107(1): 59-67. doi: 10.1213/ane.0b013e3181732e53.

VALORACIÓN
CLEVIDIPINO   CLEVIPREX® (Ferrer)
Grupo Terapéutico (ATC): C08AC. APARATO CARDIOVASCULAR. Bloqueantes de canales de calcio con acción preferente vascular: Dihidropiridinas.
Indicaciones autorizadas: Reducción rápida de la presión arterial en el entorno perioperatorio
Condiciones de conservación y dispensación:– H: Medicamento hospitalario- R: Requiere receta médica- FR: Refrigeración (2-8º C)/ proteger de la luz- C: Caducidad inferior a cinco años.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.	♣ ♣
Novedad clínica: Mejora moderadamente la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar	⇑
Novedad molecular: Mejora las características farmacocinéticas, con incidencia en las condiciones de uso.	⇑