Resumen

Las valvulopatías, continúan siendo una patología muy frecuente en nuestro ámbito que precisa de un tratamiento y seguimiento adecuado; entre ellas, la estenosis aórtica es la más frecuente, afectando sobre todo a varones. La clínica clásica de estenosis aórtica se corresponde con angina de pecho, síncope o insuficiencia cardiaca y su aparición implica mal pronóstico. El diagnostico de las valvulopatías en general se basa en una historia clínica minuciosa junto con una serie de pruebas complementarias, entre las que destaca la ecocardiografía.En todos los pacientes con valvulopatía se debe realizar profilaxis de endocarditis infecciosa y en la mayoría de ellos la opción de una intervención quirúrgica, bien reparación o sustitución valvular, debe ser considerada en el tratamiento.

La insuficiencia mitral, actualmente es la segunda valvulopatía más frecuente. Como norma general, estos pacientes presentan periodos de tiempo muy largos asintomáticos. Las causas más frecuentes de la insuficiencia aórtica son la endocarditis infecciosa y la disfunción de prótesis valvular. Estos pacientes pueden debutar clínicamente con la presentación de un shock cardiogénico por falta de adaptabilidad del ventrículo izquierdo. La fiebre reumática es la causa más común de estenosis mitral, afectando sobre todo a mujeres entre los 50 y 60 años. Esta valvulopatía se asocia muy frecuentemente con la aparición de fibrilación auricular, lo cual empeora el pronóstico y debe ser tratada independientemente del problema valvular.

Las valvulopatías del corazón derecho, tanto de válvula tricúspide como de la pulmonar son menos frecuentes y producen clínica de insuficiencia cardiaca derecha. A menudo van asociadas a otras valvulopatías.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad valvular, a pesar de ser menos frecuente que otras enfermedades cardiacas como la enfermedad coronaria, la hipertensión o la insuficiencia cardiaca, continúa siendo una patología relativamente frecuente que precisa de un tratamiento y seguimiento adecuado y supone un elevado coste económico.

La enfermedad valvular se presenta en más de dos tercios de los casos como valvulopatía única izquierda. Con menos frecuencia se afectan varias válvulas a la vez. Dentro de las valvulopatías izquierdas la más frecuente es la estenosis aórtica, seguida de insuficiencia mitral, insuficiencia aórtica y la estenosis mitral.

Las válvulas cardíacas se pueden ver afectadas de forma congénita o adquirida. Hace unas décadas, la causa más frecuente de enfermedad valvular era la fiebre reumática, y la estenosis mitral la valvulopatía más frecuente. La casi completa erradicación de la fiebre reumática en los países desarrollados y el aumento importante de la expectativa media de vida han modificado tanto la etiología como la prevalencia de esta enfermedad.

Hoy en día, la etiología más frecuente es la degenerativa, seguida a gran distancia por la reumática. La prevalencia de la valvulopatía degenerativa sobre la reumática se repite en todas las valvulopatías izquierdas salvo en la estenosis mitral.

Las valvulopatías orgánicas habitualmente progresan, haciendo necesaria, tarde o temprano, la sustitución valvular por una prótesis. Las valvulopatías funcionales (secundarias a dilatación o fallo del aparato valvular por otra causa) suelen regresar tras el tratamiento de la causa primaria.

ESTENOSIS AÓRTICA (EA)

La estenosis aórtica se presenta como una obstrucción a la salida del flujo de sangre desde el ventrículo izquierdo (VI) hasta la aorta. Esta obstrucción puede estar localizada por encima de la válvula (supravalvular) o por debajo de la misma (infravalvular). La válvula aórtica está formada por tres valvas semilunares unidas por un anillo fibroso, dos anteriores y una posterior, no sujetas por cuerdas tendinosas. La EA supone el 25% de todas las valvulopatías y el 80% de los adultos con EA sintomática son varones.

Las causas más frecuentes de la EA valvular son la congénita, la reumática y la calcificada (degenerativa). En Europa y América del Norte la causa más frecuente de EA aislada sin valvulopatía añadida, es la degenerativa.

Las válvulas calcificadas se suelen observan en pacientes mayores de 35 años sobre válvulas previamente dañadas bien por enfermedad reumática bien por alteraciones congénitas. Son causas menos frecuentes de estenosis valvular aortica la existencia de vegetaciones infecciosas de carácter obstructivo, las hiperlipoproteinemias, la enfermedad de Paget, el lupus eritematoso sistémico, la afectación reumatoide, la radiación u otros procesos.

Fisiopatología

Antes de que se produzcan cambios significativos en la circulación, es necesario que la válvula disminuya hasta una cuarta parte de su tamaño normal. La EA produce una obstrucción al flujo sanguíneo del VI. Durante un tiempo importante y gracias a los mecanismos compensatorios del corazón los pacientes permanecen asintomáticos. Inicialmente se produce una hipertrofia del VI para mantener el gasto cardiaco junto con un aumento de la contractilidad auricular para mejorar, incrementar el llenado ventricular. Posteriormente, en fases avanzadas, se produce una fibrosis endomiocárdica con dilatación del VI con alteración de la contractilidad del VI descendiendo el gasto cardiaco y afectando al corazón derecho provocando finalmente una insuficiencia cardiaca congestiva.

Aproximación clínica

Como se comentado previamente, la mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos. La triada clásica de síntomas está constituida por angina de pecho, síncope o insuficiencia cardiaca. Estos síntomas suelen presentarse inicialmente con el esfuerzo. Su aparición implica mal pronóstico. La angina de pecho puede ser la manifestación clínica inicial. El síncope se debe la disminución de la perfusión cerebral. Se ha observado en estos pacientes un incremento en la incidencia de malformaciones arteriovenosas gastrointestinales, pudiendo provocar hemorragias digestivas y anemias.

AV: área valvular. VMFA: Velocidad máxima de flujo aórtico.

GM: Gradiente máximo de presión trasvalvular

Aproximación diagnóstica

La mayoría de los pacientes están asintomáticos, pero si se realiza una buena exploración física, se pueden hallar signos clínicos relevantes. Se puede observar un pulso carotideo lento y débil, una gran onda “a” en el pulso yugular. El impulso cardiaco tiene un carácter pesado y sostenido. En la auscultación se puede encontrar un soplo mesosistólico de eyección, rudo, romboidal, en foco aórtico, irradiado a carótidas y ápex. Existe un desdoblamiento paradójico de S2 por el cierre de la válvula calcificada. Se puede también observar un cuarto tono por hipertrofia del ventrículo.

En la EA grave, el electrocardiograma puede mostrar hipertrofia del VI con o sin alteraciones secundarias en ST- onda T. Son frecuentes las alteraciones de la conducción, que van desde el bloqueo de rama hasta el bloqueo de primer grado. La fibrilación auricular es frecuente en los casos de afectación mitral o coexistencia de cardiopatía isquémica.

La radiografía de tórax será normal en estadios iniciales. El hallazgo más característico es el de un corazón de tamaño normal con dilatación de la parte proximal de la aorta ascendente. En las radiografías laterales de tórax se puede observar la existencia de calcio en la válvula aórtica, sobre todo en ancianos. En estadios finales se puede observar dilatación del VI junto con cardiomegalia.

La ecografía es la herramienta diagnóstica clave para el diagnóstico de EA. Sirve para la confirmación de la EA, evaluar el grado de calcificación valvular, la función del VI y el grosor de la pared, detectar otras afecciones (en las diversas válvulas y en la propia aorta) asociadas y proporcionar información pronóstica. Los índices de dilatación y función del ventrículo izquierdo son los factores pronósticos importantes. Para determinar la gravedad de la valvulopatía se utiliza la ecocardiografía Doppler. La ecocardiografía tridimensional (E3D) es una técnica útil para la evaluación de la anatomía valvular, la cual puede influir en la selección del tipo de intervención, especialmente cuando se trata de la válvula mitral.

Debe considerarse la ecocardiografía transesofágica (ETE) cuando la ecocardiografía transtorácica (ETT) sea de calidad subóptima o cuando se sospeche la existencia de trombosis, disfunción protésica o endocarditis.

Otras pruebas diagnósticas

En pacientes con una ventana ecocardiográfica inadecuada o con resultados discrepantes, debe utilizarse la resonancia magnética cardiaca (RMC) para evaluar la gravedad de las lesiones valvulares. La tomografía computarizada multicorte (TCMC) puede contribuir a la evaluación de la gravedad de la valvulopatía, particularmente en la EA, ya sea de forma indirecta mediante la cuantificación de la calcificación valvular o directamente por las mediciones de la planimetría valvular. También se utilizan técnicas como la fluoroscopia, angiografía con radionúcleidos y determinación de biomarcadores para completar el diagnóstico de la EA y su pronóstico.

Aproximación pronóstica

La EA es, con frecuencia, una enfermada progresiva cuya gravedad aumenta con el tiempo. En el adulto, la enfermedad grave es mortal, sobre todo si el paciente es sintomático, con un pronóstico peor que el de muchas formas de enfermedad neoplásica.

Aproximación terapéutica

En todos los pacientes con estenosis aórtica es necesaria la profilaxis antibiótica frente a la endocarditis infecciosa. Los pacientes con EA leve o moderada, raramente tienen síntomas por lo que se recomienda realizar una vida normal. En los pacientes con valvulopatía moderada-grave se deben limitar las actividades deportivas que supongan un esfuerzo intenso así como el deporte de competición. En aquellos pacientes en los que aparezcan episodios de fibrilación auricular, es necesaria su reversión rápida a ritmo sinusal.

La intervención quirúrgica se debe aconsejar a todos aquellos pacientes con síntomas y/o EA grave. Las técnicas quirúrgicas van desde una comisurotomía simple hasta una sustitución valvular. La valvuloplastia con catéter-balón es un procedimiento paliativo que se utiliza para retrasar la sustitución valvular. La evolución de los pacientes con EA es mala, alcanzándose mortalidades cerca del 70% a los 10 años si no se lleva a cabo tratamiento alguno.

La sustitución valvular aórtica es el tratamiento definitivo de la EA grave. En las series actuales, la mortalidad operatoria de la sustitución valvular aórtica por EA es de un 1-3% en pacientes menores de 70 años y del 4-8% en pacientes seleccionados, de edad más avanzada. Se ha demostrado que la cirugía prolonga la vida y mejora su calidad, incluso en pacientes seleccionados de más de 80 años

INSUFIENCIA AORTICA (IA)

La IA supone una sobrecarag de volumen del ventrículo izquierdo incialmente, como consecuencia de la aparición de un flujo diastólico válvula aórtica. Es decir, una parte más o menos importante del volumen de eyección expulsado en la sístole, “regresa”, vuelve hacia el ventrículo izquierdo, ya que la válvula aortica es incapaz de “cerrarse” adecuadamente, impidiendo el retorno de sangre al ventrículo. Las dos causas más frecuentes son la endocarditis infecciosa y la disfunción de una prótesis valvular. Otras causas son la disección aórtica, la hipertensión arterial y los traumatismos.

Fisiopatología

Es importante diferenciar la fisiopatología de la IA aguda con respecto a la IA crónica, ya que la clínica que producen y el manejo terapéutico son distintos. En la IA aguda el problema fundamental es la falta de adaptación del VI al aumento repentino de volumen y presión que es sometido por la incompetencia súbita de la válvula aórtica. La falta de adaptación del ventrículo repercute en la distensibilidad del mismo, produciendo un aumento de la presión diastólica , de presentación brusca, que se trasmite a la aurícula izquierda generándose congestión pulmonar e insuficiencia cardiaca.

Si se produce una afectación gradual de la válvula aortica, el ventrículo se adapta , se dilata poco a poco y aumenta su distensibilidad. Generalmente el corazón soporta las demandas del cuerpo hasta un estadio final donde hay un fracaso del miocardio generándose insuficiencia cardíaca.

Aproximación clínica

La norma general en estos pacientes es que se encuentren asintomáticos hasta que la valvulopatía sea grave. Aproximadamente en uno de cada cuatro pacientes se acompaña de insuficiencia cardíaca.

Sin embargo en la IA aguda el paciente se puede encontrar en situación de shock al no soportar el corazón el aumento súbito de presiones intracardiacas. Los pacientes pueden debutar con edema agudo de pulmón, shock cardiogénico, disnea de esfuerzo, ortopnea y disnea paroxística nocturna presentando muy mal pronóstico debido a su inestabilidad hemodinámica.

Aproximación diagnóstica

Los pacientes con IA leve moderada no suelen presentar síntomas. En la IA crónica es típico encontrar en la auscultación un soplo protodiastólico de tono elevado y silbante que se escucha en el borde esternal izquierdo. Además puede existir un tercer ruido S3 por sobrecarga de volumen.

El electrocardiograma (ECG) muestra signos de hipertrofia ventricular con o sin alteraciones de la onda ST, con Q profundas. También puede verse en estos pacientes fibrilaciones auriculares asociadas con frecuencia. En la radiografía de tórax se puede observar cardiomegalia, elongación del cayado aórtico y datos de insuficiencia cardiaca asociada. En casos de IA aguda no habrá signos en la exploración física salvo los signos propios de shock cardiogénico y edema agudo de pulmón.

Pruebas complementarias

• Ecocardiografía: esta prueba puede aportar información acerca de la etiología de la insuficiencia aórtica, así como del tamaño y la función del VI, y la gravedad de la valvulopatía. Esta técnica permite observar las válvulas en toda su dimensión detectando por ejemplo presencia de vegetaciones en la válvula aórtica que sugiere endocarditis infecciosa, prolapsos de válvula aórtica en el VI.
• Ergometría: en aquellos pacientes con IA severa y vida sedentaria, la prueba de esfuerzo ayuda a definir la capacidad funcional del corazón. Sin embargo esta prueba puede ser normal a pesar del deterioro del VI.
• Coronariografía: El cateterismo cardiaco permite la medición de las presiones intracardiacas e intravasculares, y el gasto cardiaco, tanto en reposo como durante el ejercicio. Esta técnica se utiliza para valorar la severidad de la valvulopatía. Sirve además para excluir otras enfermedades valvulares.
• Otras: la gammagrafía cardiaca con isótopos radioactivos junto con la resonancia magnética nuclear se usan si la ecocardiografía no es útil para determinar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y el volumen del VI.

Evolución y pronóstico

Los pacientes que presentan una IA leve asintomática tienen una esperanza de vida normal. La principal complicación de estos pacientes es la infección de la válvula por endocarditis infecciosa y su posterior destrucción. De igual manera, los pacientes con IA grave suelen vivir un periodo de tiempo bastante prolongado antes de presentar síntomas. De hecho es na de las valvulopatías mejor toleradas.

Aproximación terapéutica

En todos los pacientes con IA es necesaria la profilaxis antibiótica para prevenir la endocarditis infecciosa. Se debe recomendar no realizar ejercicio físico intenso o deportes de contacto físico, competitivos o que supongan contracciones musculares isométricas a los pacientes con IA leve moderada, o con diámetros de la raíz aórtica cercanos al límite del umbral de intervención.

Los pacientes asintomáticos con IA grave y función sistólica del VI normal deben ser tratados con un vasodilatador (inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II) a menos que exista alguna contraindicación para ello. Estos fármacos son útiles en pacientes con hipertensión y cuando la cirugía está contraindicada.

Dado el riesgo familiar del aneurisma de aorta torácico, el “screening” de familiares de primer grado mediante estudios de imagen está indicado en pacientes con Síndrome de Marfán y debe de ser considerado en pacientes con válvula bicúspide y enfermedad de raíz aórtica.

Tratamiento quirúrgico

En todos los pacientes con IA grave y crónica es necesaria la cirugía valvular. La sustitución valvular se debe realizar antes de que se produzca una disfunción del VI irreversible. Las decisiones relativas a la cirugía en la IA deberán esta fundamentadas en la clase funcional clínica y en la fracción de eyección.

Todos los pacientes con IA severa y función VI normal deben ser reexaminados a los 6 meses después de su diagnóstico inicial. Si el diámetro del VI y/o la fracción de eyección muestran cambios significativos, el seguimiento debe de continuarse a intervalos de 6 meses. Los enfermos con parámetros estables pueden ser reevaluados anualmente.

ESTENOSIS MITRAL (EM)

La estenosis mitral es una forma de obstrucción del flujo sanguíneo entre la aurícula izquierda (AI) y el ventrículo izquierdo (VI), causada por el funcionamiento anómalo de la apertura de la válvula mitral. La causa más frecuente de la EM es la fiebre reumática, afectando sobre todo a mujeres entre los 50 y 60 años en los países desarrollados. En los países en vías de desarrollo la EM se presenta en jóvenes debido a la alta prevalencia de casos de fiebre reumática. Otras causas menos frecuentes de EM son las alteraciones congénitas o las EM secundarias a endocarditis infecciosas activas, neoplasias, calcificación anulares masivas, lupus, tratamiento con distintos fármacos (metisergida), etc.

Fisiopatología

Cuando existe una EM se produce una obstrucción al flujo entre la AI y el VI, provocando un gradiente de presión a través de la válvula estenótica entre las dos cámaras. El gradiente aumenta en algunas situaciones como por ejemplo, ante la aparición de taquicardia o ante el aumento del gasto cardiaco, con el consiguiente incremento de presión en la AI y retrógradamente en la circulación pulmonar. Esto puede llegar a producir edema pulmonar e hipertensión arterial pulmonar.

Aproximación clínica

Entre el inicio de la fiebre reumática aguda y la presencia de EM sintomática el paciente suele existir un periodo sin clínica. De forma inicial, el gradiente en reposo no es importante por lo que el paciente no presenta síntomas. A medida que aumenta el gasto cardiaco, aumenta también la presión en la aurícula izquierda, de modo que puede aparecer disnea de esfuerzo. La disnea se puede acompañar de tos, sibilancias, ortopnea y episodios de disnea paroxística nocturna. Si la EM es grave y existe hipertensión pulmonar arterial, los pacientes se pueden quejar más de fatiga, cansancio, debilidad, que de disnea; pudiendo aparecer edemas en zonas declives, nauseas o anorexia además de síntomas de insuficiencia cardiaca derecha (hepatomegalia, edema y ascitis). En estos pacientes puede aparecer hemoptisis, debido a la posible rotura de venas bronquiales por hipertensión pulmonar asociada.

Las palpitaciones constituyen un síntoma frecuente en los pacientes con EM y pueden corresponder a contracciones auriculares prematuras o fibrilación/aleteo auricular. La aparición de arritmias conlleva un peor pronóstico por el riesgo de insuficiencia cardiaca y fenómenos embólicos.

Aproximación diagnóstica

En todos los pacientes se debe hacer una historia clínica completa teniendo en cuenta el antecedente de fiebre reumática en la juventud junto con una exploración física minuciosa. En la exploración física se pueden encontrar pacientes completamente asintomáticos hasta pacientes con facies característica (chapetas malares rosadas), edemas en zonas declives o hepatomegalia. A menudo, el único hallazgo exploratorio característico encontrado en reposo es un primer tono fuerte y un soplo presistólico. Se puede escuchar también un chasquido de apertura y un retumbo diastólico.

En estos enfermos es importante realizar una radiografía de tórax puesto que podemos observar hallazgos interesantes: Los campos pulmonares pueden mostrar signos de presión venosa pulmonar elevada (líneas A y B de Kerley). Se puede observar también edema pulmonar alveolar por trasudación de líquidos a los espacios alveolares. Se observa también una cardiomegalia a expensas de la AI y VD si hay hipertensión arterial pulmonar.

La ecocardiografía transtorácica representa la herramienta diagnóstica de elección de la EM. Esta técnica permite cuantificar la gravedad de la EM, estimando el área valvular, gradiente mitral medio y el gradiente sistólico tricuspídeo que permite calcular la presión sistólica de la arteria pulmonar.

Entre otras pruebas diagnósticas que se les pueden realizar a estos pacientes esta el cateterismo cardiaco que permite determinar las presiones intracardiacas o inyectar un medio de contraste radiográfico líquido. En la mayoría de los pacientes con sintomatología incapacitante supuestamente debida a la EM, es necesario realizar un cateterismo del corazón derecho e izquierdo como parte de la valoración prequirúrgica. De la misma manera la arteriografía coronaria está indicada antes de la cirugía en aquellos pacientes con EM grave e historia de enfermedad coronaria, sospecha de isquemia coronaria, o disfunción de VI.

Aproximación terapéutica

Todos los pacientes con antecedentes conocidos de fiebre reumática aguda/carditis reumática, con o sin valvulopatía evidente, deberán recibir la profilaxis antibiótica adecuada frente a las infecciones estreptocócicas recurrentes. Del mismo modo la profilaxis frente a la endocarditis infecciosa debe ser una medida necesaria en estos pacientes.

Con respecto al ejercicio físico intenso se debe desaconsejar a pacientes con EM moderada-grave. Sin embargo a los pacientes con EM leve-moderada se les debe animar a realizar un programa de bajo nivel de ejercicio aeróbico para mantener la posible mejora cardiovascular asociada al ejercicio aeróbico.

Existe un alto porcentaje de pacientes que puede desarrollar arritmias auriculares, especialmente fibrilación y flutter auricular. Para el control de estas arritmias se han probado distintos fármacos como la digoxina, beta bloqueantes, calcioantagonistas y amiodarona. En estos pacientes, más que en ninguno se debe realizar tratamiento con anticoagulantes para la prevención de embolismos.

Tratamiento quirúrgico

A menos que exista alguna contraindicación, los pacientes que tienen indicación de tratamiento intervencionista son aquellos pacientes con EM y clase funcional II a IV de la NYHA o pacientes asintomáticos con hipertensión pulmonar asociada, edema pulmonar, fibrilación auricular persistente, tromboembolias o EM graves.

Las opciones terapéuticas son las siguientes:

• Valvulotomía quirúrgica cerrada
• Valvulotomía quirúrgica abierta
• Sustitución valvular
• Valvuloplastia mitral percutánea con balón o comisurotomía mitral percutánea

INSUFICIENCIA MITRAL (IM)

La insuficiencia mitral se caracteriza por una inversión anómala del flujo de sangre desde el ventrículo izquierdo hacia la aurícula izquierda. La causa más común de IM es el prolapso de las valvas de la válvula, y en segundo lugar, las coronariopatías. Actualmente es la segunda valvulopatía más frecuenta después de la EA. La prevalencia aumenta con la edad.

Fisiopatología

En la IM, la incompetencia valvular hace que se cree una zona de regurgitación durante la sístole, de modo que parte del volumen sanguíneo , vuelve a “caer” al ventrículo, apareciendo entonces un gradiente de presión entre las dos cámaras generando un volumen de regurgitación. Este volumen de regurgitación crea una sobrecarga volumétrica al introducirse en la aurícula y ventrículo izquierdos, modificando la carga y la función del VI. Si se produce una IM de forma aguda no existen mecanismos compensatorios, por lo que tiene lugar una importante elevación de presión en la AI y en la circulación venosa pulmonar causando edema pulmonar agudo.

Aproximación clínica

La presentación clínica, los síntomas, los hallazgos exploratorios o en pruebas complementarias, depende del grado de insuficiencia, de la rapidez con la que ésta se ha instaurado y de la causa de la IM; así como de la función y distensibilidad de la AI y del VI. A menudo, los pacientes con IM son asintomáticos. El cuadro clínico que aparece con mayor frecuencia es el de una insuficiencia cardiaca con astenia, fatiga y disnea leve de esfuerzos que suele mejorar con reposo. En estados más avanzados los pacientes se suelen quejar de disnea más grave, disnea paroxística nocturna, edema pulmonar, embolias sistémicas o hemoptisis. En la IM aguda grave, los síntomas son más llamativos, con edema pulmonar o insuficiencia cardíaca congestiva. Estos pacientes tienen muy mal pronóstico, si no se realiza una intervención quirúrgica temprana.

Aproximación diagnóstica

En el diagnóstico de la IM se basa fundamentalmente en la anamnesis y la exploración física. En la exploración lo más típico es encontrarse un latido cardiaco desplazado en punta con pulsos arteriales enérgicos e hiperdinámicos. En la auscultación se observa característicamente un soplo sistólico, que incluye el primer y segundo tono cardiaco, localizado en ápex con irradiación a axilar. El soplo suele ser constante de intensidad, silbante y espirativo.

Pruebas complementarias

• Electrocardiograma: se observa un aumento de amplitud de la onda P y complejo QRS debido al aumento de tamaño de la AI y VI. También pueden aparecer datos de fibrilación auricular en pacientes con IM.
• Radiografía tórax: Puede existir cardiomegalia a expensas del corazón izquierdo y calcificaciones valvulares si existen antecedentes de fiebre reumática.
• Ecocardiografía: Permite conocer la morfología valvular, cuantificar la severidad, y los parámetros necesarios para el seguimiento de la función auricular y ventricular y valorar las posibilidades de reparación.
• Ecocardiografía Doppler: Muestra un flujo de alta velocidad en la AI durante la sístole determinando la gravedad de la IM.
• Resonancia Magnética: es una técnica bastante exacta para medir el flujo regurgitante, los volúmenes ventriculares telediastólico y telesistólico y la masa ventricular.
• Cateterismo cardiaco: Se utiliza esta técnica para valorar la situación hemodinámica, la gravedad de la IM, la función del VI y la anatomía del árbol coronario. Es aconsejable realizar coronariografías a los pacientes que van a ser intervenidos mayores de 60 años y a los que tengan 2 ó más factores de riesgo.

Aproximación terapéutica

Al igual que en otras valvulopatías, es necesaria la prevención de la endocarditis infecciosa mediante administración de antibióticos. En el tratamiento médico de la IM hay que tomar las mismas medidas que en la insuficiencia cardíaca. Debe restringirse la ingesta de sodio y administrar diuréticos. El ejercicio físico no está restringido en los pacientes asintomáticos en ritmo sinusal con dimensiones del VI y AI normales y una presión de arteria pulmonar normal. En el resto de los pacientes, dependerá de su estado funcional y de dichos parámetros. En los pacientes con fibrilación auricular, la frecuencia cardiaca debe ser controlada farmacológicamente con digoxina y/o betabloqueantes y administrar anticoagulantes orales. Cuando los pacientes presentan insuficiencia cardiaca o en pacientes con IM avanzadas está indicado el uso de fármacos vasodilatadores.

Tratamiento quirúrgico

De forma genérica, en todo paciente con IM sintomática, debe plantearse como una opción terapéutica real la cirugía, si no existen contraindicaciones para la misma. Sin tratamiento quirúrgico, los pacientes con IM e insuficiencia cardíaca tienen un mal pronóstico. Las distintas técnicas quirúrgicas que se utilizan en el tratamiento de la IM son cirugía reparadora o reconstrucción de la válvula mitral o sustitución de la válvula mitral con preservación total o parcial del aparato mitral o sección completa del mismo.

ESTENOSIS TRICUSPIDEA (ET)

La estenosis tricuspídea se debe a la obstrucción del flujo diastólico de sangre a través de la válvula durante el llenado diastólico. La causa más frecuentes es la fiebre reumática y muy rara vez se observa en países industrializados. Se suele asociar a lesiones de válvulas izquierdas sobre todo EM. Otras causas menos frecuentes de ET son debidas al síndrome carcinoide, endocarditis infecciosa, fibroelastosis endocárdica, lupus eritematoso sistémico.

Aproximación clínica

Los síntomas más frecuentes son la disnea y la fatiga. Cuando la ET se asocia a la estenosis mitral, las características clínicas y hemodinámicas de la estenosis mitral pueden estar enmascaradas, reduciendo la sintomatología paroxística de disnea paroxística, congestión pulmonar e hipertensión pulmonar.

Aproximación diagnóstica

En la exploración física, las venas yugulares internas muestran una onda “a” prominente indicativa de alteraciones de llenado diastólico del ventrículo derecho durante la sístole. A la auscultación se puede apreciar un chasquido de apertura tricuspídea y un retumbo de llenado, con acentuación del componente presistólico si hay ritmo sinusal.

Pruebas complementarias

• Electrocardiograma: Se caracteriza por ondas P grandes que corresponden al aumento de tamaño de la AD en ausencia de hipertrofia de VD.
• Radiografía de tórax: Aumento de AD y vena cava superior.
• Ecocardiograma: permite diagnóstico, evaluación de la anatomía valvular y del aparato subvalvular, y valoración del grado de IT asociada. La técnica eco/doppler puede ser útil para calcular con bastante precisión el gradiente diastólico a través de la válvula.

Aproximación terapéutica

Se deben aplicar las medidas precautorias habituales de cobertura antibiótica y prevención de la endocarditis. En caso de insuficiencia cardíaca los diuréticos son útiles pero de eficacia limitada

Tratamiento quirúrgico

La gravedad de los síntomas y signos clínicos de la valvulopatía sirven para determinar si es necesaria o no la cirugía sobre la válvula afecta. Si se demuestra mediante cateterismo cardíaco y ecocardiografía una estenosis en la válvula se debe realizar una comisurotomía o una sustitución valvular.

INSUFICIENCIA TRICUSPIDEA (IT)

La disfunción de la válvula tricúspide puede presentarse con válvulas normales o anómalas. La Insuficiencia tricuspídea aparece cuando la válvula tricúspide permite el paso de sangre hacia la aurícula derecha durante la contracción del ventrículo derecho. La regurgitación tricuspídea puede esta hasta en el 70% de los adultos sanos como hallazgo ecocardiográfico. Las enfermedades que causan IT son más numerosas que las que producen ET.

Aproximación clínica

Con mucha frecuencia en la IT no hay síntomas y predominan los de las enfermedades asociadas. De haber síntomas, la IT se acompaña generalmente de insuficiencia del VI o una EM dando disnea, ortopnea y edema periférico y síntomas de congestión venosa sistémica (hepatomegalia, ascitis, derrame pleural). Si los pacientes además presentan hipertensión pulmonar se pueden ver disminuidos los síntomas de congestión pulmonar por una insuficiencia cardíaca derecha.

Aproximación diagnóstica

En pacientes con IT primaria no debida a hipertensión pulmonar, se observan ondas v grandes en el pulso venoso yugular. Si la regurgitación es grave se produce un soplo de llenado y expansión sistólica hepática. Cuando el VD está dilatado se puede detectar un tercer y cuarto tonos cardíacos derechos. Si la IT se debe a hipertensión pulmonar, hay una acentuación del componente pulmonar del segundo tono cardíaco, así como un soplo diastólico de tono alto.

Pruebas complementarias

• Electrocardiograma: Se pueden hallar datos de hipertrofia o infarto de VD. Es frecuente encontrar datos de fibrilación auricular asociada.
• Radiografía de tórax: Con frecuencia se observa cardiomegalia a expensas de crecimiento de corazón derecho.
• Ecocardiograma: Es la técnica de elección para el diagnóstico. Se pueden observar signos ecocardiográficos de prolapso sistólico, rotura de las cuerdas tendinosas o los músculos papilares, o de lesiones vegetativas en la válvula. Además permite valorar la repercusión anatomo-funcional sobre las cavidades derechas e izquierdas, precisar si existe gradiente diastólico y la medida combinada de la presión sistólica de la arteria pulmonar, el área de los velos y la circunferencia del anillo tricúspide, lo que mejora la precisión de la valoración clínica.
• Resonancia magnética: Está indicada cuando la ecocardiografía no aporta datos concluyentes. Proporciona información del tamaño y función del VD.
• Cateterismo: Como norma general no se realiza.

Evolución y pronóstico

Los pacientes con IT grave tienen mal pronóstico a largo plazo por disfunción del corazón derecho y/o congestión venosa sistémica. Los factores predictivos para la persistencia o empeoramiento tardío de la IT son: hipertensión pulmonar, aumento de la presión y tamaño de VD, reducción de la función del VD, diámetro del anillo tricúspide y asociación con enfermedad orgánica de la válvula mitral.

Aproximación terapéutica

En casos de IT, el tratamiento de la insuficiencia del VD requiere administración de mediación farmacológica. El tratamiento se basa en la toma de diuréticos. También son necesarios los vasodilatadores en caso de insuficiencia del VI.

Tratamiento quirúrgico

Anuloplastia de la válvula tricúspide

Reconstrucción valvular: Indicado si existe endocarditis infecciosa asociada

Sustitución valvular: En casos de IT secundaria a EM se debe realizar cirugía sobre ambas válvulas, ya que no mejora la clínica de IT si solo se actúa sobre la válvula mitral. La cirugía limitada a la válvula tricúspide puede considerarse en pacientes con IT grave por endocarditis o trauma que permanecen sintomáticos, o en aquellos con síntomas leves o sin síntomas pero con signos objetivos de disfunción del VD.

VALVULOPATÍAS PULMONARES (VP)

Estenosis pulmonar (EP)

La estenosis pulmonar es una obstrucción subtotal al flujo de salida del VD debido al estrechamiento de la válvula pulmonar, generalmente es de origen congénito por fusión de las valvas.

Aproximación diagnóstica

La EP no suele originar síntomas. Si existe una EP grave pueden aparecer síntomas por la imposibilidad de aumentar el gasto cardiaco. Los pacientes pueden asociar también insuficiencia tricuspídea e insuficiencia cardiaca derecha.

Pruebas diagnósticas

• Electrocardiograma: Las lesiones de la válvula pulmonar no suelen dar alteraciones electrocardiográficas. Se puede observar desviación del eje a la derecha, hipertrofia del VD.
• Radiografía de tórax: Se puede observar prominencia de la arteria pulmonar y aumento de las dimensiones del VD. El tamaño cardiaco puede ser normal a no ser que existan una lesión cardiaca asociada.
• Ecocardiograma: Facilita la definición de la anatomía de la válvula y de las lesiones intrínsecas y extrínsecas.

Aproximación terapéutica

La mayoría de los pacientes con EP que alcanzan la edad adulta están asintomáticos y no requieren tratamiento específico. En aquellos pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca derecha deben recibir tratamiento con diuréticos. También se debe utilizar fármacos para disminuir la frecuencia cardiaca y mejorar la relajación del músculo cardiaco (betabloqueantes, antagonistas del calcio). Las técnicas terapéuticas útiles en esta valvulopatía son la valvulotomía percutánea con balón o la intervención quirúrgica, siendo la primera de las dos la técnica de elección tanto en niños como en adultos.

Insuficiencia Pulmonar (IP)

La insuficiencia pulmonar patológica es principalmente consecuencia de haber realizado con anterioridad cirugías de una enfermedad cardíaca congénita, como la estenosis pulmonar o la tetralogía de Fallot. En raras ocasiones, los procesos inflamatorios pueden causar estenosis e insuficiencia de la válvula. La hipertensión pulmonar de cualquier causa puede producir insuficiencia de la válvula.

Aproximación clínica-diagnóstica

La insuficiencia pulmonar aislada asintomática es muy bien tolerada. La hipertensión pulmonar puede causar síncope, disnea o fatiga. En la exploración física se puede encontrar un soplo diastólico suave, sibilante en borde esternal izquierdo (soplo de Grahan Steell).

Pruebas complementarias

• Electrocardiograma: no aporta datos específicos.
• Radiografía de tórax: Cardiomegalia relacionada con el aumento del corazón derecho y dilatación de la arteria pulmonar.
• Ecocardiograma: técnica de elección para la graduación de la IP.
• Resonancia magnética cardiaca: Se utiliza fundamentalmente para determinar el tamaño de las cámaras derechas del corazón.

Aproximación terapéutica

La mayoría de los pacientes con grados leves de IP tienen un curso clínico benigno. Sin embargo aquellos pacientes con IP grave pueden desarrollar una dilatación del VD progresiva que haga dificultoso la capacidad para aumentar el gasto cardiaco en situaciones de estrés como el ejercicio.

No existe un tratamiento médico que haya demostrado su eficacia en la reducción del grado de IP o en su efecto sobre el VD. Las indicaciones para la sustitución valvular son las siguientes: Síntomas de insuficiencia cardiaca o arritmias documentadas, fracción de eyección de VD inferior al 40%, existe una dilatación progresiva del VD, disminución de la capacidad aeróbica funcional, coexistencia de IT moderada, riesgo de arritmias importante.

BIBLIOGRAFIA

• García López M, Moreno Galdós L, Gavira Gómez JJ. Valvulopatías: concepto. Etiopatogenia. Clasificación Medicine. 2009; 10(41): 2749-54.
• Grupo de trabajo conjunto de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y de la Asociación Europea de Cirugía Cardiotoracica (EACTS). Guías de práctica clínica sobre el tratamiento de las valvulopatías (versión 2012). Rev Esp Cardiol. 2013; 66(2): 131.e1-e42.
• Martínez Monzonís JM, Vega Fernández E, Abu Assi E. Raposeiras Roubín S. Protocolo de indicaciones quirúrgicas de las valvulopatías. Medicine. 2013; 11(41) :2489-92.
• Martínez Monzonís, JM. Vega Fernández E, Abu Assi E, Raposeiras Roubín S. Valvulopatía mitral y tricuspídea. Medicine. 2013; 11(41): 2456-64.
• Bonow RO, Carabello BA, Chatterjee K, de Leon AC Jr, Faxon DP, Freed MD, et al. 2006 Writing Committee Members; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force. 2008 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease): endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 2008; 118(15): 523-661.
• Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, Antunes MJ, Barón-Esquivias G, et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). Eur Heart J. 2012; 33(19) :2451-96.
• O’Rourke RA. Manual de Hurst. El corazón. 11ª ed. Madrid: McGraw-Hill/Interamericana de España, 2006.
• Azpitarte J, Alonso AM, García Gallego F, González Santos JM, Paré C, Tello A. Guías de práctica clínica de la Sociedad Española de Cardiología en valvulopatías. Rev Esp Cardiol. 2000; 53(9): 1209-78.
• Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, editores. Harrison. Principios de Medicina Interna. 16^a ed. Madrid: McGraw-Hill Interamericana; 2006.
• Chirillo F, Salvador L, Cavallini C. Medical and surgical treatment of chronic mitral regurgitation. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2006; 7(2): 96-107.

Durante 2013 se registraron en España 1.364 presentaciones comerciales o formatos de medicamentos, tal como se recoge en la tabla 1. El dato se alinea con la tendencia mostrada en los periodos analizados (figuras 1a y 1b).

Al 31 de diciembre de 2013, se encontraban en situación de comercialización 16.070 formatos de medicamentos. Por otro lado, durante los últimos diez años se han incorporado al mercado 10.258 presentaciones, lo que supone el 64% del total disponible actualmente; por otro lado desaparecen 7.845, lo que supone un incremento neto de 2.413 formatos. Estas tendencias a la renovación, determinada por el incremento del número de bajas, y al incremento de la amplitud del mercado farmacéutico en España, van claramente al alza, como se aprecia en la figura 1c.

En lo relativo a la composición cuantitativa de los nuevos medicamentos, el 86% de estos en 2013 fueron monocomponente, un 12% contienen dos principios activos y el restante 2% son medicamentos multicomponente (Tabla 2). En este sentido, parece claramente que se mantiene la tendencia hacia los medicamentos monocomponentes, que supone el 88% de los nuevos medicamentos comercializados en los últimos diez años.

Figura 1a Evolución anual de los nuevos medicamentos (número de formatos comercializados), desde 1977.

Figura 1b Evolución anual de los nuevos medicamentos (número de formatos comercializados), en los 10 últimos años.

Figura 1c Evolución anual de la diferencia entre altas y bajas de presentaciones de medicamentos (10 últimos años).

Por lo que se refiere a los nuevos principios activos comercializados en 2013 en nuestro país, han sido un total de 20 (Tabla 3), lo que está en correspondencia con la media de 25 de la década 2004-13. Por otro lado, se han comercializado^[1] un total de 1.364 formatos de medicamentos en 2013, que da un promedio de 65 formatos, muy superior a los 41 de la década, lo que permite apreciar una tendencia descendente del número de principios activos en los últimos años (figura 3a), mientras que la relación entre el número de formatos sigue creciendo de forma notable (figura 3b).

Desde el año 2000 se ha comercializado 53 nuevos principios activos como medicamentos huérfanos, lo que supone en ese periodo uno de cada seis (16%) nuevos principios activos. Esta tendencia creciente se mantiene, aunque no se ha registrado en 2013 ningún nuevo medicamento huérfano; en este sentido, en los últimos cinco años se han incorporado al mercado 14 nuevos medicamentos huérfanos, que han supuesto el 14% del total de nuevos principios activos comercializados en España. No obstante, en los últimos años se aprecia una ligera tendencia descendente, tanto para los medicamentos huérfanos como para los nuevos principios activos (figura 3c).

Considerando la clasificación terapéutica de los nuevos principios activos, se han incorporado nuevos principios activos a 9 de los 14 grupos terapéuticos existentes. El grupo con mayor número de nuevos principios activos durante el año ha sido el L (Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores), con 4. Desde el año 1977, en que apareció por vez primera Panorama Actual del Medicamento, se han incorporado un total de 1.024 nuevos principios activos al mercado farmacéutico español.

En cuanto a las tendencias observadas por grupos terapéuticos, el número de nuevos principios activos comercializados en España indica progresión en la última década con relación al promedio global en los grupos L: Terapia antineoplásica y agentes inmunomoduladores (de 3,6 a 5,4/año), V: Varios (1,7 a 2,5) y A: Tracto alimentario y metabolismo (2,6 a 3,0); por el contrario, experimentan una tendencia regresiva los grupos C: Aparato cardiovascular (3,2 a 2,2), J: Terapia antiinfecciosa sistémica (3,8 a 3,0), M: Aparato locomotor (1,8 a 0,7), N: Sistema nervioso (3,8 a 2,7) y R: Aparato respiratorio (1,2 a 0,7).

[1] Incluye formatos comerciales de cualquier principio activo: nuevo o previamente comercializado.

Figura 2a Composición cuantitativa. 2013

Figura 2b Composición cuantitativa. Media últimos 10 años.

Figura 3a Evolución de los nuevos

principios activos desde 1977.

Figura 3b Evolución de la relación formatos/nuevos

principios activos, desde 1977.

Figura 3c Evolución de los nuevos principios

activos desde (10 últimos años).

A. TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO

La dapagliflozina es un agente hipoglucemiante, indicado en el tratamiento de diabetes mellitus de tipo 2 en adultos, para mejorar el control glucémico, tanto en monoterapia como en tratamiento adicional en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina, cuando estos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control glucémico adecuado. El fármaco actúa potenciando la eliminación de glucosa por vía renal, mediante el bloqueo de la reabsorción tubular activa de la glucosa filtrada procedente de la sangre, impidiendo que retorne de nuevo a la sangre, a través de un mecanismo basado en el bloqueo del co-transportador de glucosa y sodio de tipo 2 (SGLT-2).

La eficacia de la dapagliflozina en las indicaciones autorizadas ha quedado demostrada ampliamente, a través de un buen número de ensayos clínicos controlados con placebo y con comparadores activos, con una reducción media (sobre el placebo) de 0,5-0,7 puntos porcentuales en las tasas de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y de 15-22 mg/dl en la glucemia en ayunas. Estos valores están en la misma línea que los observados con otros agentes antidiabéticos usados tanto en monoterapia como en combinación; de hecho, la comparación con glipizida mostró resultados idénticos en reducción de HbA1c, en combinación con metformina, en pacientes inadecuadamente controlados con esta sola. Asimismo, se ha constatado un claro efecto aditivo sobre el de los otros agentes antidiabéticos ensayados, en particular, metformina, glimepirida (sulfonilurea), pioglitazona (tiazolidinodiona) e insulina. Sin embargo, la utilidad del fármaco en pacientes con insuficiencia renal moderada es cuestionada, debido al paralelismo existente entre la actividad hipoglucemiante y la tasa de filtración glomerular (TFG) renal, fenómeno que también se aprecia en pacientes ancianos. Todo ello hace que la dapagliflozina no esté aconsejada en pacientes con TGF <60 ml/min/1,73 m².

Otro aspecto clínicamente relevante es el efecto reductor sobre el peso corporal, que, en término medio, supone una reducción de 1,5-2 kg vs. placebo (y de 1,2 unidades en el índice de masa corporal, IMC) y hasta 5 kg con respecto a la una sulfonilurea (glipizida). Este aspecto es importante, en la medida en que el sobrepeso y la obesidad son factores negativamente asociados con la diabetes mellitus de tipo 2, así como en sus complicaciones metabólicas y cardiovasculares. También tiene cierto interés el hecho de que la mayor eliminación de glucosa con la orina también se asocie con una mayor eliminación de ácido úrico, determinando un descenso de niveles séricos de este último de hasta 2 mg/dl (0,7 de media).

La dapagliflozina presenta un bajo nivel de toxicidad (incluso con dosis 50 veces superiores a las terapéuticas no se evidencian manifestaciones tóxicas en sujetos sanos) y prácticamente todos los efectos adversos asociados a su uso están claramente relacionados con su actividad hipoglucemiante y su mecanismo de acción farmacológico. El riesgo de hipoglucemia es pequeño en monoterapia, aunque puede no serlo tanto en asociación con una sulfonilurea o con insulina. Con la dosis autorizada (10 mg/24 h), la excreción media de glucosa a través de la orina es de 68-85 g/día, lo que incrementa obviamente el riesgo de crecimiento de microorganismos, particularmente de bacterias y de hongos; además, induce una diuresis osmótica con un incremento de 375 ml/día de orina emitida.

Existen algunas dudas sobre el potencial – aunque muy improbable – riesgo de cáncer de mama, próstata o vejiga asociado a la dapagliflozina. Se trata de casos esporádicos y el pequeño número detectado no permite hacer valoraciones estadísticas; en cualquier caso, se va a realizar un estudio post-comercialización para aclarar definitivamente la cuestión.

En definitiva, la dapagliflozina inaugura un nuevo grupo de agentes hipoglucemiantes útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2), con un mecanismo completamente nuevo y complementario con el de los ya disponibles, lo que permite unos efectos aditivos muy útiles en el plano terapéutico. Además, se trata de un mecanismo independiente de la secreción y de la acción de la insulina, lo que permite actuar en pacientes con resistencia a la insulina o con alteración de las células beta pancreáticas, algo bastante común en DM2. Un aspecto especialmente relevante es su beneficioso efecto sobre el peso, que no es debido tan solo al incremento de la diuresis sino también a una reducción calórica asociada a la pérdida de glucosa con la orina (en torno a 280 kcal/día). Este efecto es particularmente útil en los pacientes con DM2, frecuentemente con sobrepeso o incluso obesos; ese es, precisamente, un colectivo donde los análogos de GLP-1 (exenatida, etc.) tienen también un papel relevante y sería interesante determinar la posición relativa de la dapagliflozina. Aunque muy modesto, hay también un efecto hipotensor que, al menos, no complica el tratamiento de la hipertensión que se asocia a la DM2 – y a la hiperlipemia – en el síndrome metabólico. A todo ello, cabe agregar una cómoda administración oral única diaria y una aceptable tolerabilidad, pero el problema de las infecciones genitourinarias no debería minusvalorarse, habida cuenta de que la mayoría de los pacientes con DM2 son personas maduras o ancianas, donde este tipo de infecciones no son infrecuentes y en las que las complicaciones de este tipo pueden llegar a ser bastante serias.

La fidaxomicina es un antibacteriano no absorbible por vía oral (biodisponibilidad: 0,2-3%), perteneciente al grupo de los antibióticos macrólidos, que ha sido autorizado para el tratamiento en adultos de infecciones por Clostridium difficile. Actúa inhibiendo la síntesis de ARN por la ARN polimerasa bacteriana. Tiene un efecto bactericida dependiente del tiempo e inhibe el proceso de esporulación del C. difficile; frente a lo que sucede con metronizadol y vancomicina, la fidaxomicina sí es capaz de inhibir la producción de las toxinas de C. difficile.

Aunque químicamente la fidaxomicina forma parte del grupo general de los antibióticos macrólidos, presenta algunas singularidades estructurales, como ser el único en disponer de un anillo de 18 eslabones, sus particulares restos glucídicos y la presencia de un grupo aromático polisustituido, todo lo cual determina un mecanismo de acción diferente del de la mayoría de los macrólidos convencionales.

Su eficacia y su seguridad clínica han sido bien documentadas mediante dos amplioos y metodológicamente robustos ensayos clínicos multinacionales (incluyendo a países de la Unión Europea). La tasa de curación de la fidaxomicina no fue inferior a la de la vancomicina (92 vs. 90%), e incluso la fidaxomicina mostró superioridad estadísticamente significativa frente a la vancomicina en cuanto la menor recurrencia (14 vs. 26%) y la mayor tasa de curación global (76 vs. 64%). Esta última se trata de una variable de gran relevancia clínica, ya que a la eficacia inmediata en la corrección de la diarrea se añade la ausencia de recurrencia de la misma durante el mes siguiente al tratamiento, considerando que los tratamientos actuales tienen una tasa de recurrencias durante el mes siguiente del 20-30%, que se manifiesta mayoritariamente en los primeros 10-12 días tras finalizar el tratamiento. Por otro lado, el análisis por grupos (edad, gravedad de cuadro, hospitalización, etc.) no ha mostrado ninguna diferencia sobre el comportamiento general. La fidaxomicina parece presentar una buena tolerabilidad, con bajas tasas de náuseas y vómitos, en línea con lo observado con la vancomicina oral.

No obstante, debe considerarse el hecho de que en los ensayos clínicos se excluyeron a los pacientes con diarrea por C. difficile multireincidentes. Esto es relevante, dado que es un grupo de pacientes nada excepcional y para los que no se dispone de alternativas verdaderamente eficaces. Por otro lado, no se dispone de estudios comparativos con metronidazol, el agente de elección en los cuadros leves o moderados. Aun con la limitación anterior, cabe considerar a la fidaxomicina como una útil adición al arsenal terapéutico disponible en la diarrea por C. difficile, especialmente para aquellos casos considerados como graves y, por tanto, susceptibles de ser tratados con vancomicina oral, atendiendo a los siguientes motivos:

• Elevada eficacia clínica y bacteriana
• Efecto favorable sobre la recurrencia de la diarrea.
• Mecanismo novedoso, fruto de una estructura relativamente diferente a la de los macrólidos convencionales.
• Baja incidencia de resistencias bacterianas, aunque esto tendrá que confirmarse en los próximos años, a partir de su mayor utilización clínica.
• Limitación actual de recursos terapéuticos disponibles para este cuadro. En especial, la fidaxomicina permitiría reducir la utilización de vancomicina para esta indicación, dado que esta última forma parte del escasísimo arsenal antibacteriano estratégico para cepas multirresistentes de Staphyllococcus y Enterococcus.

La lixisenatida es un agente antidiabético que actúa mimetizando de forma prolongada las acciones fisiológicas del GLP-1 (péptido similar al glucagón, 1), una hormona que forma parte de la familia de las incretinas. Está estrechamente relacionada farmacológica y estructuralmente con la exenatida y la liraglutida. La lixisenatida actúa sobre los receptores fisiológicos del GLP-1, sobre los que muestra una afinidad cuatro veces mayor que el propio GLP-1. Su efecto sobre tales receptores incrementa la secreción de insulina – de una forma dependiente de la glucemia – por parte de las células beta pancreáticas, suprimiendo la de glucagón por las células alfa, sin que por ello la lixisenatida afecte a la respuesta global del glucagón ni a otras hormonas en situación de hipoglucemia. Adicionalmente, la lixisenatida tiende a enlentecer el vaciamiento gástrico y, con ello, la velocidad con que aumenta la glucemia tras las comidas. El fármaco carece de actividad significativa sobre otros tipos de receptores o canales iónicos. Ha sido autorizada para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en adultos para alcanzar el control glucémico, en combinación con medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina basal cuando estos, junto con la dieta y el ejercicio, no proporcionan un control glucémico adecuado.

La eficacia clínica de la lixisenatida, tanto en monoterapia como en tratamientos adicionales a otros antidiabéticos, en pacientes con diabetes de tipo 2 inadecuadamente controlados es modesta aunque clínicamente relevante, produciendo reducciones significativas de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1C) en torno de 0,74-0,92 puntos porcentuales, frente a 0,36-088 con placebo. También afecta favorablemente al peso de los pacientes, produciendo descensos medios de 1 kg en tratamientos de seis meses (en relación al placebo), en línea con lo observado con otros análogos de GLP-1, como la exenatida y la liraglutida. Es comparable a la exenatida en términos de reducción de la hemoglobina glucosilada, si bien la reducción de peso conseguida con exenatida es algo mayor (4,0 vs. 3,0 kg). En cambio, ésta produce más episodios de náuseas (25 vs 35%) y de hipoglucemia sintomática (2,5 vs. 7,9%) que la lixisenatida. En comparación con la liraglutida produce un efecto más marcado que ésta sobre la glucemia postprandial, lo que le proporciona un mayor control glucémica, aunque su efecto sobre la hemoglobina glucosilada sea similar.

Los datos clínicos disponibles presentan algunas limitaciones; en particular, hay pocos datos relativos a pacientes mayores de 75 años, pese a que en esta población la prevalencia de diabetes de tipo 2 supera ampliamente el 20%. No obstante, el análisis estratificado por edad no muestra diferencias sustanciales entre los diversos grupos, como tampoco se aprecian considerando el sexo, la raza, el nivel basal de hemoglobina glucosilada, el índice de masa corporal (IMC), la duración de la diabetes o el grado de funcionalismo renal, siendo en todos los casos las diferencias observadas con lixisenatida estadísticamente superiores al placebo.

En cuanto al perfil farmacológico, éste es perfectamente superponible al de otros análoogos de GLP-1, aunque parece ser algo mejor tolerada que la exenatida, siendo los efectos adversos más comunes las náuseas, los vómitos y la diarrea. El riesgo hipoglucemia sintomática no parece ser elevado, aunque en asociación a una sulfonilurea y/o insulina, puede llegar a serlo.

La importancia del control del peso corporal en los pacientes con diabetes de tipo 2 o con síndrome metabólico está siendo cada vez más resaltada (Garber, 2012), por los efectos deletéreos que produce la obesidad y el sobrepeso sobre el propio control metabólico y las complicaciones cardiovasculares. Por ello, el papel de los análogos de GLP-1, que permiten reducir de forma mantenida un 3% el peso corporal en seis meses (Monami, 2012), está experimentando un cierto auge, especialmente atendiendo al efecto incrementador de peso que suele asociarse a la insulina en estos pacientes.

Por todo ello, la lixisenatida se incorpora al incipiente grupo de los análogos de GLP-1, con características similares a la exenatida y la liroglutida, aunque con un perfil de tolerabilidad algo menor que la primera y con un efecto más marcado sobre la glucemia postprandial que la segunda. Solo requiere una administración subcutánea al día, como la liroglutida, frente a las dos de exenatida.

D. TERAPIA DERMATOLÓGICA

El mebutato de ingenol es un agente irritante, procedente de extractos de Euphorbia peplus, que ha sido autorizado para el tratamiento cutáneo de la queratosis actínica no hiperqueratósica y no hipertrófica en adultos. Actúa induciendo la muerte celular en las lesiones queratósicas actínicas y promoción de una respuesta inflamatoria en la epidermis y en la dermis, con infiltración de células inmunocompetentes.

Su eficacia en la indicación autorizada ha sido adecuadamente probada mediante varios en ensayos clínicos controlados con placebo, presentando tasas de respuesta completa (desaparición completa de todas las lesiones queratósicas actínicas tratadas) en torno al 40% (42,2% para la localización en cara y/o cuero cabelludo, y 34,1% para la localización en tronco y/o extremidades) vs. 4% para el placebo (3,7-4,7%), lo que se sitúa en el mismo nivel que otros tratamientos farmacológicos tópicos, como el diclofenaco al 3% con ácido hialurónico al 2,5% (31,3% vs. 12,7%) o el imiquimod al 5% (37,1% vs. 4,8%). Obviamente, se trata de comparaciones indirectas, lo que limita notablemente la validez de las mismas, al comparar datos procedentes de diferentes colectivos.

En cualquier caso, no parece que la cuestión de la eficacia sea un elemento claramente diferenciador del mebutato de ingenol frente a otros tratamientos farmacológicos tópicos de la queratosis actínica. Probablemente, es más interesante el hecho de que la duración del tratamiento (2-3 días, según la localización de las lesiones) sea notablemente inferior a la de sus directos competidores (2-3 meses), lo que previsiblemente influye en la incidencia de efectos adversos y en la adherencia al tratamiento. En este sentido, la supresión prematura por eventos adversos del tratamiento con diclofenaco se sitúa en torno al 14% (vs. 4,0% con placebo) y con imiqimod en el 5,6% (vs. 2,1%), mientras que con mebutato de ingenol no llega al 1% (0,4-0,9%) y no difiere de la correspondiente al placebo.

En consecuencia, podemos calificar a mebutato de ingenol como un fármaco moderadamente innovador, que viene a ampliar el arsenal terapéutico tópico para el tratamiento de las lesiones queratósicas actínicas, muy comunes y con un significativo potencial oncogénico, reduciendo notablemente la duración del tratamiento y mejorando previsiblemente la adherencia al mismo, todo ello con un margen amplio de seguridad.

G. TERAPIA GENITOURINARIA

El ulipristal es un modulador selectivo de los receptores de progesterona (selective progesterone receptor modulator, SPRM), un tipo de sustancias que ejercen efectos agonistas parciales o antagonistas sobre los receptores de progesterona, en los diversos tejidos. Ha sido autorizado recientemente para el tratamiento preoperatorio de los síntomas moderados y graves de miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva. Anteriormente (2009), había sido autorizado para la anticoncepción de emergencia (Ellaone®).

Los moduladores selectivos de los receptores de progesterona parecen actuar a varios niveles diferentes en relación a los miomas uterinos. De un lado, al interactuar con los receptores de progesterona en las células musculares lisas de los miomas son capaces de inhibir la proliferación de estas células e incluso inducir su apoptosis, pero sin afectar a las células normales del miometrio. Por otro lado, ejercen un efecto directo sobre el endometrio, deteniendo la hemorragia de forma rápida tras la instauración del tratamiento. Adicionalmente, reducen la secreción de gonadotropinas e inhiben la ovulación, todo ello manteniendo los niveles de estrógenos en niveles moderados, equivalentes a los que corresponden a la fase folicular media.

Los ensayos clínicos disponibles indican que el ulipristal fue estadísticamente superior al placebo y no inferior a la leurprorelina, su comparador activo “natural”, en términos de reducción de la hemorragia uterina y la anemia asociada a los miomas, aunque la dosis de 5 mg/24 h de ulipristal oral fue inferior a la de 3,75 mg de leuprorelina IM, con respecto a la reducción de los miomas de mayor tamaño (76% vs. 86% de los pacientes experimentaron una reducción de al menos un 25% en el volumen de los tres miomas más grandes), siendo la variación mediana del volumen de los miomas de -35,5% para el ulipristal (5 mg) y -53,5% para la leuprorelina. También fue inferior a la leuprorelina con respecto a la reducción del volumen uterino global, aunque ello no parece que afectase a corto plazo (6 meses) a la actuación quirúrgica posterior, objetivo último de este tipo de tratamientos. En este sentido, el porcentaje de pacientes que no fueron intervenidos durante los seis meses siguientes al tratamiento de tres meses con ulipristal o leuprorelina fue similar (47%).

El perfil de seguridad del ulipristal es aceptable, con efectos leves o moderados, previsibles de acuerdo a sus características farmacológicas, siendo los más comunes la amenorrea, el engrosamiento endometrial y los sofocos. En este sentido, puede ser comparable al de la leuprorelina, aunque ésta se asocia con una frecuencia algo mayor a sofocos, náuseas, dolor abdominal, vómitos, acné e insomnio; por el contrario, fueron más frecuentes con ulipristal 5 mg el engrosamiento del endometrio, dismenorrea, fatiga, dolor/tensión mamaria y estreñimiento. En particular, el engrosamiento del endometrio llegó a ser relevante (>16 mm de espesor) en el 11% de las pacientes tratadas con ulipristal 5 mg vs. 1% con leuprorelina; aunque, en principio, dicho engrosamiento es de carácter reversible, debería ser objeto de seguimiento clínico si persiste durante más de tres meses. Atendiendo a los niveles de respuesta terapéutica y su incidencia de efectos adversos, se ha optado por recomendar la autorización de la dosis de 5 mg de ulipristal, excluyendo la de 10 mg, igualmente eficaz pero peor tolerada.

Algunos autores consideran que el ulipristal, en contraste con otros tratamientos farmacológicos anteriores, mantiene el efecto sobre el volumen de los miomas varios meses después de haber finalizado el tratamiento y, en consecuencia, para dichos autores, mejoraría las expectativas quirúrgicas. Por otro lado, se ha sugerido que los análogos de la GnRH, como la leuprorelina, pueden provocar que la cápsula del mioma se endurezca, haciéndola más difícil de resecar.

Sea como fuere, es prematuro por el momento valorar el impacto a medio y largo plazo del ulipristal sobre la actuación quirúrgica relacionada con los miomas, así como el papel potencial en el retraso del diagnóstico de hiperplasia de endometrio o en la aparición de adenocarcinomas. Con todo, el nuevo medicamento emerge como una alternativa farmacológica más, útil para pacientes con miomas uterinos que hayan sido enfocadas hacia la cirugía; sin embargo, no modifica el esquema terapéutico actual de este tipo de cuadros patológicos. Asimismo, sustituir 3 inyecciones IM (1 al mes) con los análogos de GnRH, por un tratamiento diario oral de tres meses no puede considerarse necesariamente más útil para asegurar la adherencia al tratamiento, algo que solo podría determinarse con datos procedentes de estudios de tipo naturalístico. Por otro lado, tampoco farmacológicamente puede considerarse al ulipristal como cabeza de serie de ninguna línea farmacológica o estructural nueva (su antecedente inmediato en ambos aspectos es la mifepristona, aunque las indicaciones terapéuticas difieren).

J. ANTIINFECCIOSOS, USO SISTÉMICO

Rilpivirina es un agente antirretroviral de tipo no nucleosídico, activo sobre el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), autorizado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, en pacientes adultos con carga viral ≤ 100.000 copias/ml que no han recibido tratamiento antirretroviral previamente (naïve). Se trata de un inhibidor de la transcriptasa inversa, que bloquea las actividades de la ADN polimerasa ARN y ADN dependiente mediante el bloqueo de la región catalítica del enzima. Forma parte del grupo de inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI) y está estrechamente relacionado farmacológica y estructuralmente con la etravirina (Intelence®), cuyo laboratorio titular es el mismo que el de la rilpivirina (Janssen Cilag).

Los datos clínicos disponibles muestran unas tasas globales de respuesta virológica a 48 semanas (un año) del 84% vs. 82% con efavirenz y del 77,6% para ambos a 96 semanas (dos años). Por tanto, globalmente los resultados son similares a los del efavirenz, sin que se hayan establecido diferencias estadísticamente significativas entre ambos en este aspecto. Sin embargo, la rilpivirina es algo menos eficaz en sujetos con una elevada carga viral (>100.000 copias/ml) o bajos recuentos de linfocitos CD4+ (<50/μl), aunque en este último caso el volumen de pacientes no permiten inferir estadísticamente la inferioridad de la rilpivirina frente al efavirenz. Por otro lado, la respuesta virológica a la rilpivirina es un 20% inferior en pacientes que no mantuvieron una adherencia estricta al tratamiento, mostrando estos últimos unas tasas de fracaso virológico el doble de las globales.

La rilpivirina parece ser globalmente mejor tolerada que el efavirenz, mostrando una tasa de suspensión del tratamiento por eventos adversos inferior (3,4% vs. 7,6%); sin embargo el efavirenz se asoció a tasa de fracaso virológico significativamente menor que la de la rilpivirina y ésta se relacionó con un riesgo dos veces superior de desarrollar mutaciones en el VIH de los pacientes ligadas a resistencia farmacológica. Sin embargo, en términos globales, la mejor tolerabilidad de la rilpivirina no contrarresta su mayor riesgo de ligarse a cepas de VIH resistentes. Por ello, puede considerarse como una opción solo en pacientes que presentan una carga viral no muy elevada (menos de 100.000 copias/ml), en los que el riesgo de fracaso viral es menor y su mejor tolerabilidad le convierte en una alternativa interesante al efavirenz.

L. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADORES

El ácido 5-aminolevulínico es un agente fotosensibilizante indirecto, autorizado para el tratamiento de la queratosis actínica de intensidad leve a moderada en la cara y en el cuero cabelludo (grados 1 y 2 de Olsen), en la terapia fotodinámica (TFD). Se trata de un precursor fisiológico de las porfirinas naturales que, en última instancia, conducen a la formación del grupo hemo. La administración tópica de ácido 5-aminolevulínico da lugar a la acumulación local de porfirinas en las células cutáneas tratadas, en particular de protoporfirina IX, la cual es activada por la iluminación de la piel con luz roja de espectro continuo de 630 (570-670) nm y a una dosis lumínica total de 75 a 200 J/cm² sobre la superficie de la lesión, conduce a la formación de radicales libres citotóxicos que provocan daños irreversibles en dichas células, que conducen a su destrucción.

Su eficacia en la indicación autorizada ha sido adecuadamente probada mediante ensayos clínicos controlados con placebo y con un comparador activo (5-aminolevulinato de metilo, 5-ALM), presentando tasas de respuesta completa (desaparición completa de todas las lesiones queratósicas actínicas tratadas) en porcentajes que superan en 61-66 puntos porcentuales las tasas de respondedores observadas con placebo; también se ha observado una diferencia con respecto al 5-ALM de 14 puntos, estadísticamente significativa y, aunque es cierto que esta última diferencia aparentemente favorable para el 5-ALA vs. 5-ALM ha sido cuestionada, los datos encontrados en el ensayo clínico comparativo son ligeramente más favorables para 5-ALA.

En este sentido, un meta-análisis de estudios clínicos de intervenciones terapéuticas en queratosis actínica, encontró las siguientes diferencias con respecto al placebo para las tasas de respuesta completa en cara y/o cuero cabelludo: 38 puntos porcentuales para el mebutato de ingenol al 0,05%, 18 con diclofenaco al 3% con ácido hialurónico al 2,5% y 32 con imiquimod al 5%. Expresadas en forma de razón de tasas (rate ratio, RR), éstas fueron favorables (>1) con mebutato de ingenol 0,05% (RR= 4,50; CI_95% 2,61 a 7,74); imiquimod (RR= 7,70; CI_95% 2,61 a 7,74); diclofenaco al 3% con ácido hialurónico al 2,5% (RR= 2,46; CI_95% 1,66 a 3,66). Adicionalmente, 5-fluorouracilo 0,5% (RR= 8,86; CI_95% 3,67 a 21,44); TFD con 5-ALA (RR= 5,94; CI_95% 3,35 a 10,54); TFD con -5-ALM (RR= 4,46; CI_95% 3,17 a 6,28).

Obviamente, se trata de comparaciones indirectas (salvo 5-ALA vs. 5-ALM), lo que limita notablemente la validez de las mismas, al comparar datos procedentes de diferentes colectivos. En cualquier caso, no parece que la cuestión de la eficacia sea un elemento claramente diferenciador para las diferentes opciones de intervención en la queratosis actínica. Más bien, puede considerarse que la terapia fotodinámica con ácido 5-aminolevulínico o con 5-aminolevulinato de metilo puede ser más cómoda (una administración única, susceptible se repetirse a los cada tres mes en caso de respuesta insatisfactoria), frente a los tratamiento tópicos convencionales, como el mebutato de ingenol (2-3 días, según la localización de las lesiones), o el imiquimod o el diclofenaco/ácido hialurónico (2-3 meses), lo que previsiblemente influye en la incidencia de efectos adversos y en la adherencia al tratamiento. En este sentido, la supresión prematura por eventos adversos del tratamiento con diclofenaco se sitúa en torno al 14% (vs. 4,0% con placebo) y con imiqimod en el 5,6% (vs. 2,1%), mientras que con mebutato de ingenol no llega al 1% (0,4-0,9%) y no difiere de la correspondiente al placebo e incluso es inferior a la de éste con la TFD con 5-ALA o con 5-ALM (3,2% y 3,7% vs. 5,3%).

El aflibercept es una proteína de fusión recombinante, formada por porciones de los lugares de unión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) de los dominios extracelulares de los receptores humanos VEGFR-1 y 2, fusionados con una porción Fc de la IgG₁ humana. El fármaco actúa como un receptor soluble que se une al VEGF-A, actuando de señuelo, con una afinidad más alta que sus receptores nativos, con lo que previene la unión de los ligandos endógenos a dichos receptores y, de esta forma, bloquea la señalización correspondiente. Todo ello da lugar a un bloqueo de la proliferación de células endoteliales, inhibiendo, así, el crecimiento de nuevos vasos (neovasos tumorales) que proporcionan oxígeno y nutrientes a los tumores. Ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con quimioterapia con irinotecan-fluorouracilo- ácido folínico (FOLFIRI), del cáncer colorrectal metastásico resistente o que haya progresado después de un régimen con oxaliplatino.

Los datos clínicos son consistentes y el aflibercept muestra una diferencia de la mediana de supervivencia global de 1,44 meses con respecto al placebo (13,50 vs. 12,06), con una probabilidad de supervivencia a los 30 meses del 22,3% vs. 12,0%; aunque el efecto parece ser ligeramente menor en los pacientes previamente tratados con bevacizumab, esta diferencia carece de valor estadístico. La supervivencia en ausencia de progresión tumoral también fue significativamente mayor con aflibercept (2,23 meses; 6,90 vs. 4,67), con una tasa de respuestas objetivas (exclusivamente parciales) del 19,8% vs. 11,1%.

El ablibercept fue estadísticamente superior al placebo en todos los subgrupos de pacientes, considerando edad, sexo o raza, salvo en los mayores de 65 años y sujetos no caucásicos, en los que no se alcanzó la significación estadística, posiblemente por el pequeño tamaño muestral.

El fármaco presenta un notable nivel de toxicidad, que se refleja en el hecho de que un 48% presentó reacciones adversas graves, frente a un 33% con placebo, obligando a suspender definitivamente el tratamiento en el 27%, frente a un 12% de los tratados con placebo. El perfil toxicológico está en línea con el de otros agentes biológicos antiangiogénicos (bevacizumab, etc.), a los que hay que añadir los propios de la quimioterapia citotóxicas (FOLFIRI). A pesar de que la tasa de mortalidad asociada a la toxicidad del tratamiento fue superior con aflibercept (2,3% vs. 0,7%), la provocada por la progresión tumoral fue notablemente inferior que con placebo (60% vs. 72%). Con todo, hay algunos pacientes, como los mayores de 65 años, que resultan especialmente vulnerables al tratamiento, al experimentar más frecuentemente diarrea, náuseas, astenia y pérdida de peso que los pacientes más jóvenes.

En definitiva, el aflibercept se incorpora al grupo de los medicamentos antiangiogénicos utilizados en el cáncer colorrectal, mostrando un modesto aunque significativo beneficio clínico, a pesar de su toxicidad. Es interesante constatar la relativa utilidad encontrada en pacientes pretratados con bevacizumab. Todo esto viene a confirmar la utilidad de la estrategia de emplear agentes biológicos antiangiogénicos en cuadros metastásicos en los que han fracasado previamente los regímenes quimioterápicos de primera línea, especialmente con oxaliplatino.

El belatacept es una proteína de fusión soluble que actúa inhibiendo la coestimulación de los linfocitos T que expresan el receptor CD28 y, con ello, bloquea uno de los principales mecanismo inmunológicos de rechazo de injertos. Ha sido autorizado para la profilaxis del rechazo del trasplante en pacientes adultos que reciben un trasplante renal, en combinación con corticosteroides y ácido micofenólico. Está estrechamente relacionado con el abatacept (Orencia®), tanto estructural como biológicamente, aunque no comparten la indicación terapéutica (abatacept está indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide).

El belatacept ha demostrado ser no inferior a la ciclosporina en trasplantes renales de alto y de bajo riesgo (en función del criterio más o menos estricto en la selección del donante y de las condiciones del riñón trasplantado) en relación a la tasa de supervivencia de pacientes con injerto en estado funcional a un año frente a ciclosporina (95-97% vs. 93% en trasplante con criterio estricto, 86-89% vs. 85% con criterio ampliado) y tres años (92% vs. 89% y 82-88% vs. 80%), sin que las diferencias alcanzasen significación estadística; tampoco se observaron diferencias significativas en la prevalencia durante el primer año de nefropatía crónica en el riñón trasplantado (18-24% vs. 32% y 45-46% vs. 52%), aunque sí una tendencia favorable hacia el belatacept.

En donde sí se apreció una diferencia estadísticamente significativa favorable al belatacept con relación a la ciclosporina fue en la variable coprimaria de la función del riñón injertado. Después de tres años de tratamiento, una mayor proporción de pacientes tratados con ciclosporina evolucionaron a una situación de insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m²). En este sentido, en los pacientes trasplantados utilizando un criterio restringido dicha proporción fue del 10% vs. 20%, mientras que en aquellos en los que se utilizó el criterio ampliado fue del 20% vs. 44%. Asimismo, la tasa de filtración glomerular calculada al cabo de un año fue de 68 vs. 50 ml/min/1,73 m² con criterio estricto y de 50 vs. 45 con criterio ampliado, y al cabo de tres años estos valores fueron de 65 vs. 44 (criterio restringido) y 42 vs. 32 (criterio ampliado).

El perfil de seguridad del belatacept es equiparable al de otros productos biológicos inmunosupresores, especialmente en lo que se refiere al riesgo de infecciones y tumores. Es relevante la detección de varios casos de trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPP), fundamentalmente como linfoma maligno, de forma más frecuente con belatacept que con ciclosporina (1,1-1,7% vs. 0,4%), un riesgo que parece ser mayor durante los primeros 18 meses y luego se reduce. Muchos de los linfomas tenían una localización neurológica y un pronóstico adverso y en casi todos los casos el origen celular eran los linfocitos B. La incidencia general acumulada en tres años de infecciones e infestaciones fue similar con belatacept y ciclosporina (79-82% vs. 81%), incluyendo los eventos adversos graves (35% vs. 38%), sin diferencias tampoco en el tipo de infección, salvo en lo referencia a la tuberculosis, más frecuente con belatacept que con ciclosporina (1,3% vs. 0,2%). En los pacientes sometidos a trasplante con criterio ampliado se produjeron más trombosis en el riñón injertado (4,3-5,1% vs. 2,2%) que en aquellos sometidos a trasplante con criterio estricto (0,4-2,3% vs. 1,8%). En general, la mortalidad asociada a los eventos adversos fue del 4,4% (B+), 3,4% (B-) y 5,9% (Cs), fundamentalmente por infecciones y complicaciones cardiacas. Se detectaron anticuerpos específicos frente a belatacept en el 4,4% de los pacientes tratados con el fármaco, aunque solo un 0,7% presentaron anticuerpos neutralizantes.

La necesidad de disponer de tratamientos que faciliten el trasplante renal es evidente. Aunque se dispone desde hace tiempo de fármacos inmunosupresores muy selectivos y eficaces, no es menos cierto que la ciclosporina – el referente de este grupo – presenta una notable nefrotoxicidad, lo que tiende a reducir sustancialmente la vida útil del riñón injertado, la calidad de vida del paciente y, con ello, sus propias expectativas vitales. No es de extrañar, por tanto, que se lleven investigando desde hace algunos años otras alternativas que, como el belatacept, podrían mejorar la supervivencia tanto del paciente como del riñón trasplantado. En este sentido, un meta-análisis realizado sobre 56 ensayos clínicos controlados (11.337 pacientes) relativos a estrategias terapéuticas encaminadas a reducir el uso de la ciclosporina (o de otros inhibidores de la calcineurina) en trasplante renal, mostró que el belatacept o el tofacitinib^[1] (Xeljanz®), en combinación con micofenolato, reducen significativamente en un 39% el riesgo de pérdida del riñón injertado frente a ciclosporina (odds ratio, OR= 0,61; CI_95%: 0,39 a 0,96; p= 0,03). En general, las estrategias “ahorradoras de ciclosporina” fueron asociadas con un menor deterioro funcional del riñón injertado (OR= 0,89; CI_95%: 0,80-0,98; p= 0,02) y una menor incidencia de nuevos casos de diabetes mellitus en estos pacientes.

En definitiva, el belatacept representa una nueva alternativa a la ciclosporina y al resto de inhibidores de la calcineurina, en la prevención del rechazo tras un trasplante renal, con una tasa de eficacia similar pero con efectos más favorables sobre el mantenimiento de la función del riñón injertado. Es destacable, asimismo, la eficacia demostrada en pacientes sometidos a trasplantes con riñones procedentes de donantes fallecidos que presentaban ciertos factores de riesgo (edad, patologías concomitantes, muerte cardiaca, etc.) o cuando el órgano extraído no fue inmediatamente implantado (tiempo de isquemia fría >24 h), lo que amplía – aunque no con el mismo nivel de eficacia – las posibilidades de trasplante para muchos pacientes. En este sentido, es importante no olvidar que la insuficiencia renal terminal es un problema sanitario de primer orden, cuya incidencia está creciendo de forma notable, en torno al 8% anual. En esta situación, el trasplante renal es considerado como el tratamiento de elección, ya que mejora las tasas de supervivencia y la calidad de vida en mayor medida que la hemodiálisis. Con todo, conviene no olvidar los riesgos ligados al nuevo medicamento – en especial, los trastornos linfoproliferativos y las infecciones – que, aunque ya se han venido observando con otros anticuerpos y agentes biológicos empleados en terapéutica, obligan a un seguimiento estrecho de estos pacientes.

La eribulina es un agente antineoplásico citotóxico que inhibe la fase de crecimiento de los microtúbulos, pero sin afectar a la fase de acortamiento, y secuestra la tubulina en agregados no productivos. Esto da lugar al bloqueo del ciclo celular G2/M, la disrupción de los husos mitóticos y, en última instancia, la apoptosis celular después del bloqueo mitótico prolongado. En este sentido, el mecanismo específico de la eribulina sobre los microtúbulos difiere tanto de los correspondientes a los alcaloides citotóxicos de la Vinca rosea como de los taxanos.

Ha sido autorizada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad después de, al menos, dos regímenes de quimioterapia para la enfermedad avanzada. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina y un taxano, a menos que estos medicamentos no fueran adecuados para los pacientes.

El principal ensayo clínico indica que el tratamiento con eribulina en este tipo de pacientes incrementa alrededor de 2,7 meses (82 días) la supervivencia global sobre el tratamiento de elección del médico (definido como cualquier agente individual quimioterápico, hormonal o biológico indicado en cáncer de mama, radioterapia o el mejor tratamiento de soporte), con tasas de supervivencia al cabo de un año del 55% vs. 43% y a dos años del 29% vs. 19%. Por su parte, en términos de supervivencia en ausencia de progresión tumoral (supervivencia libre de progresión), los resultados muestran pobres resultados, con diferencias pequeñas y no estadísticamente significativas (3,7 vs. 2,2 meses), a pesar de que las tasas de respuesta objetiva (respuestas completas + parciales) fueron del 12,2% vs. 4,5%, con una duración media de la respuesta de 4,2 meses.

Las respuestas favorables a la eribulina fueron observadas tanto en pacientes refractarios a los taxanos como en aquellos que no lo eran. Más interesante es el hecho de que las respuestas a la eribulina fueron algo mejores en pacientes previamente tratados con capecitabina que en los no pretratados con ésta. En el estudio clínico en el que se comparó directamente a la eribulina con capecitabina, la diferencia de la supervivencia global favoreció a la eribulina (15,9 vs. 14,5 meses); una diferencia que, aunque pequeña, casi alcanza la significación estadística (p= 0,056); la diferencia en las pacientes Her2-negativas fue algo mayor (15,9 vs. 13,5) y estadísticamente significativa. No obstante, en este mismo estudio no se comprobó diferencia alguna en la supervivencia en ausencia de progresión tumoral (4,1 vs. 4,2 meses).

La toxicidad predominante de la eribulina recuerda a la de los taxanos y alcaloides de la vinca (no en balde, sus efectos se centran, como en aquéllos, en los microtúbulos celulares), consistiendo fundamentalmente en mielotoxicidad y neurotoxicidad. La neutropenia observada es reversible y no acumulativa, y los casos graves responden satisfactoriamente al empleo de factores estimulantes de colonias, requiriéndose la suspensión del tratamiento por este motivo en menos del 1% de los pacientes tratados. Sin embargo, la reacción adversa que da lugar a la suspensión del tratamiento con eribulina con más frecuencia es la neuropatía periférica (4%), que tarda en desarrollarse una media de 4 ciclos de tratamiento. La neuropatía periférica es un problema inherente a todos los agentes antineoplásicos que actúan sobre los microtúbulos, aunque en el caso de la eribulina la mayor parte de los episodios son leves o moderados. En comparación directa con la capecitabina, las toxicidades más relevantes encontradas fueron neutropenia (54% con eribulina vs. 16% con capecitabina), síndrome mano-pie^[2] (0,2% vs. 45%), alopecia (35% vs. 40%), leucopenia (31% vs. 10%), diarrea (14% vs. 29%) y náuseas (22% vs. 24%).

Debe tenerse en cuenta que en una fase evolutiva tan avanzada del cáncer de mama, la tolerabilidad del tratamiento – determinada por la mayor o menor incidencia de efectos adversos que afectan a la calidad de vida de la paciente – suele ser más valorada que algún grave pero infrecuente efecto adverso. En este sentido, la eribulina no puede decirse que tenga una buena tolerabilidad, aunque su toxicidad es generalmente manejable y la incidencia real de neuropatía parece ser menor que la asociada a otros agentes activos sobre microtúbulos (taxanos y alcaloides de Vinca rosea).

Debe considerarse que la indicción autorizada para la eribulina implica una fase muy avanzada del cáncer de mama, con un grado notable de deterioro en los pacientes, al tratarse de personas intensamente pretratadas con quimio-, hormono- y/o radioterapia, muchas de ellas con metástasis hepáticas y/o pulmonares. Por ello, parece razonable no esperar resultados especialmente favorables en términos de supervivencia.

No parece que la eribulina vaya a modificar sustancialmente el esquema terapéutico del cáncer de mama avanzado o metastásico, aunque es interesante su actividad sobre pacientes pretratadas con capecitabina, la cual constituye, precisamente, una alternativa a la propia eribulina. En estas circunstancias, el Informe de posicionamiento terapéutico de eribulina en el cáncer de mama recomienda el uso de eribulina en pacientes que hayan fracasado al menos a dos líneas de tratamiento para la enfermedad avanzada y que hayan sido pretratadas con antraciclinas, taxanos y capecitabina.

Desde el punto de vista farmacológico implica una vía relativamente innovadora, con una posición intermedia dentro de los agentes activos sobre microtúbulos, aunque más próxima a los alcaloides de la Vinca rosea que a los taxanos. La eribulina está siendo objeto de investigación clínica en otras formas de cáncer, como pulmón, sarcomas de tejidos blandos, ovario, próstata y páncreas. Actualmente hay cuatro ensayos clínicos en desarrollo en la Unión Europea con eribulina (cáncer de mama, pulmón y sarcomas de tejidos blandos). Es otro de los agentes antineoplásicos que proceden de la investigación a partir de productos naturales y, en particular, del mundo marino, que está dotando a la quimioterapia de potentes e interesantes recursos.

M. SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO

Chondrocelect® es un medicamento de terapia avanzada – producto de ingeniería tisular – que consiste en una suspensión de condrocitos autólogos para su implantación quirúrgica en la reparación de lesiones sintomáticas únicas del cartílago del cóndilo femoral de la rodilla (grado III o IV de la Sociedad Internacional de Reparación del Cartílago [ICRS]) en adultos.

Dado su carácter autólogo, el medicamento es elaborado y utilizado individualmente en cada paciente, mediante una doble intervención quirúrgica. En la primera se obtiene una biopsia del cartílago sano de la rodilla del paciente mediante artroscopia, lo que permite el aislamiento, cultivo y ampliación de condrocitos sanos. Las células obtenidas en esta etapa se consideran como el auténtico principio activo del medicamento; es decir, células vivas formadoras de cartílago humano autólogo. Tras su caracterización, se preparan en forma de suspensión con una concentración aproximada de 10.000 células/μl, siendo implantados en la zona lesionada del cartílago de la rodilla del mismo paciente, procediéndose a sellar la zona mediante una membrana biológica (generalmente, un colgajo de periostio, aunque recientemente se están utilizando membranas de colágeno de tipo I), a fin de retener los condrocitos implantados en la zona lesionada y asegurar el contacto directo entre las células implantadas y el lecho defectuoso.

Los datos clínicos procedentes del estudio pivotal muestran que la implantación de condrocitos autólogos según la técnica de ChondroCelect® produjo resultados significativamente más favorables que los obtenidos mediante cirugía de microfractura al cabo de tres años desde la intervención, especialmente en aquellos pacientes con una antigüedad en la lesión del cartílago de menos de tres años. No obstante las diferencias numéricas observadas favorables a la ICA vs. MF no alcanzaron la significación estadística a los cinco años, posiblemente al pequeño tamaño de la muestra estudiada al final de ese periodo. Por otro lado, datos procedentes de un estudio farmacoeconómico belga sugieren que la ICA es coste-efectiva vs. la MF, aunque la valoración de ello debe hacerse de forma muy prudente, dado que cualquier extrapolación farmacoeconómica a ámbitos diferentes de los propios del estudio es, como mínimo, cuestionable.

En cuanto a su perfil de seguridad, puede considerarse como aceptable. Muchos de los eventos adversos descritos – en particular, la artralgia – están relacionados con la intervención quirúrgica (artroscopia), más que con el propio medicamento. Asimismo, se ha sugerido que algunas de las complicaciones observadas podrían soslayarse utilizando una membrana biológica a base de colágeno, en lugar del colgajo de periostio utilizado en los casos recogidos en el estudio de referencia.

De acuerdo con todo lo indicado y teniendo en cuenta que la implantación de condrocitos autólogos (ICA) con ChondroCelect® es una técnica más compleja que la de la microfractura (MF), se ha sugerido que la ICA podría ser más útil en cuadros con lesiones cartilaginosas de más de 4 cm², en las que las técnicas de intervención actuales producen resultados menos satisfactorios.

Por otro lado, es importante hacer constar que ChondroCelect® es el primer medicamento de terapia avanzada que es comercializado en España, a pesar de que fue autorizado el 5 de octubre de 2009. Según el Reglamento (CE) nº 1394/2007 sobre medicamentos de terapia avanzada, un medicamento de terapia avanzada puede ser de terapia génica, de terapia celular somática o un derivado de la ingeniería tisular. Específicamente, un producto derivado de la ingeniería tisular es aquel que contiene o está constituido por células o tejidos obtenidos por ingeniería celular o tisular y tiene la capacidad de regenerar, reparar o sustituir un tejido humano, o se utiliza en personas o se les administra con ese fin. Puede contener células o tejidos de origen humano, animal o ambos, como también productos celulares, biomoléculas, biomateriales, sustancias químicas, soportes o matrices.

La ingeniería de tejidos es algo así como “construir carne viva” mediante la aplicación de los principios de la ingeniería y la combinación de materiales inertes con células. Esto sonaba no hace mucho tiempo a fantasía. Aunque las técnicas actuales para sustituir órganos (trasplantes y dispositivos de diálisis renal o peritoneal, por ejemplo) han salvado muchas vidas, siguen siendo soluciones parciales y, en cualquier caso, suponen una pesada carga para el paciente; por el contrario, los tejidos biológicos obtenidos por ingeniería se crean a la medida del paciente y son inmunocompatibles. Entre los primeros tejidos en ensayarse en humanos se encuentran la piel y el cartílago, debido a que no necesitan una extensa vasculatura interna. Por ello, no es de extrañar que el primer medicamento de terapia avanzada autorizado en la Unión Europea sea, precisamente, una suspensión de condrocitos autólogos, para su implantación quirúrgica en pacientes con lesiones del cartílago articular de la rodilla.

N. SISTEMA NERVIOSO

La desvenlafaxina es un antidepresivo autorizado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos. Se trata del principal metabolito activo de la venlafaxina y, como ésta, actúa inhibiendo la recaptación de serotonina y, en menor medida, de noradrenalina.

Su eficacia antidepresiva ha quedado constatada en diversos ensayos clínicos controlados tanto con placebo como con comparadores activos, como la duloxetina o la propia venlafaxina, con resultados clínicos que están en la misma línea que estos últimos. El hecho de que no esté afectada por las principales vías metabólicas hepáticas que afectan a muchos de los medicamentos, incluyendo a la mayoría de los antidepresivos actualmente utilizados, es, sin duda un aspecto favorable que facilita la instauración y el manteniendo del tratamiento, especialmente si se tiene en cuenta que muchos de los potenciales usuarios posiblemente estén polimedicados. Asimismo, no necesita un ajuste inicial de la dosis, lo que también puede repercutir en la mejor adhesión del paciente al tratamiento. Su perfil y nivel de toxicidad recuerda al de otros fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina y de noradrenalina, sin que, en principio, aporte novedades significativas en un campo farmacológico en el que existe una notable variabilidad y una sobresaliente respuesta al placebo. Con todo, es una opción útil y eficaz, en el mismo nivel que los más recientes antidepresivos. El laboratorio titular retiró en 2008 la solicitud de autorización de la desvenlafaxina en la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de los síntomas vasomotores asociados con la menopausia.

La fampridina es un bloqueante de canales iónicos de potasio (K⁺) dependientes del voltaje, lo que limita la fuga de iones potasio a través de dichos canales en los axones desmielinizados de los pacientes con esclerosis múltiple, prolongando la repolarización e intensificando el potencial de acción en las neuronas afectadas y, con ello, mejora algunas de las funciones neurológicas perturbadas en estos pacientes. Ha sido autorizada como tratamiento para mejorar la marcha en pacientes adultos con esclerosis múltiple con discapacidad en la marcha (EDSS 4-7).

Los ensayos clínicos han encontrado una mejora estadísticamente significativa de la velocidad de marcha con la fampridina; en concreto, un 31% de los paciente mejora dicha velocidad en al menos un 20%, frente a un 13% con placebo. Aunque esta diferencia es estadísticamente significativa, no está claro que la prueba utilizada para determinar la eficacia de la fampridina (prueba cronometrada de marcha sobre 25 pies; T25FT) tenga una relevancia clínica real; esto es todavía objeto de un intenso debate, aun no resuelto.

Ciertamente, es cuestionable traducir un pequeño aumento de la velocidad de la marcha en un trayecto muy corto (7,6 metros) como una mejora de la capacidad de los pacientes con esclerosis múltiple para caminar, tanto en términos de incremento de la distancia máxima soportada como del nivel de calidad de la marcha (grado de coordinación psicomotriz, equilibrio, etc.). Este parámetro es, sin embargo, defendido por algunos expertos como clínicamente relevante y como una variable objetiva que permite establecer la utilidad de un tratamiento e, incluso, es propuesta como referencia en este tipo de ensayos clínicos. Sea como fuere, el fármaco produce un efecto cuantitativamente modesto, que solo se manifiesta en aproximadamente un tercio de los pacientes (respondedores); además, su perfil de toxicidad, que es complejo aunque no parece presentar riesgos especialmente graves, no hace recomendable su utilización indiscriminada en cualquier paciente con esclerosis múltiple que presente alteraciones en su capacidad para caminar. De hecho, es recomendable limitar la utilización inicial de la fampridina en los pacientes a dos semanas, periodo requerido para determinar su estatus respondedor y, consecuentemente, la continuidad o no del tratamiento.

Debe considerarse que en España más del 60% de los pacientes con esclerosis múltiple evidencia un deterioro de la movilidad, que aparece en todos los tipos de esclerosis, incluso en etapas tempranas (un 42% de los pacientes con una antigüedad de diagnóstico de ≤5 años reportan dificultades en la marcha y un 53% pérdida de equilibrio) y dos de cada tres pacientes consideran que su vida familiar se ve significativamente afectada por sus problemas de movilidad. Atendiendo a estas consideraciones y a que hasta ahora no había ningún medicamento en la Unión Europea autorizado para paliar las limitaciones de la marcha en aquellos pacientes con esclerosis, aunque sea de forma tan modesta como parecen sugerir los datos clínicos actuales, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) decidió finalmente autorizar la fampridina, aunque de forma condicionada. Para ello, el laboratorio titular deberá presentar en la EMA antes del 30 de junio de 2016 los resultados de un ensayo clínico doblemente ciego, controlado con placebo y de larga duración sobre la eficacia y la seguridad de la fampridina, para investigar una variable primaria clínicamente más amplia y significativa en términos de capacidad de marcha y evaluar la identificación más rápida de pacientes respondedores.

Sea como fuere, la fampridina aporta un mecanismo nuevo en una indicación hasta ahora inédita desde el punto de vista de la terapéutica farmacológica. No obstante, sus modestos efectos, que solo son observados en un tercio de la población susceptible de su uso, así como un perfil toxicológico nada desdeñable, limitan notablemente el valor innovador de este nuevo fármaco.

La melatonina es una hormona sintetizada y secretada por la glándula pineal, cuya producción es suprimida por la luz en el ser humano y otros animales mamíferos, lo que hace de esta hormona sea un marcador biológico ligado a la oscuridad. La producción endógena de melatonina va paulatinamente reduciéndose con la edad, especialmente a partir de los 50 años.

La melatonina ha sido autorizada para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario caracterizado por un sueño de mala calidad en pacientes mayores de 55 años. Dado que la semivida de eliminación de la melatonina en el organismo humano es muy breve, se han formulado los comprimidos de Circadin® para la liberación retardada de melatonina a lo largo de varias horas, simulando su secreción natural. Así administrada, la melatonina mejora la calidad del sueño y la capacidad para funcionar normalmente al día siguiente. Este efecto hipnótico podría deberse una combinación de varios mecanismos: reducción de la temperatura corporal, modificación de los niveles cerebrales de neurotransmisores de tipo monoamina, normalización de la los ritmos circadianos y efectos diversos sobre los receptores GABA_A (potenciación en los localizados en el núcleo supraquiasmático e inhibición en los hipotalámicos).

Los datos clínicos disponibles indican un efecto muy modesto sobre la duración y la calidad del sueño en los pacientes con insomnio primario, que además solo se manifiesta en una minoría relativa de pacientes. En concreto, la reducción de la latencia del sueño (el tiempo medio transcurrido desde que el paciente se acuesta y hace intención de dormir, hasta que efectivamente alcanza el sueño) es de apenas 4-9 minutos de media, y un incremento de la duración que, también en término medio, no alcanza el cuarto de hora (en uno de los estudios, ni siquiera se encuentran diferencias entre melatonina y placebo en este parámetro).

En general, presenta una baja tasa de respuesta (alrededor de un tercio de los pacientes), siendo la diferencia con el placebo pequeña, aunque estadísticamente significativa, con un 14% de media, aunque uno de los estudios solo encuentra un 11%. Con este último dato, el número de pacientes que es necesario tratar para que uno de ellos obtenga un resultado estadísticamente superior al que produciría el placebo (NNT) sería de 9; es decir, solo 1 de cada 9 pacientes tratados obtendría un resultado estadísticamente superior a lo que produciría el placebo. Por otro lado, no se dispone de comparaciones directas con otros agentes hipnóticos, por lo que es difícil establecer el lugar que puede ocupar inicialmente en la terapéutica del insomnio primario en personas mayores de 55 años. En esto, las comparaciones indirectas son especialmente desaconsejables, habida cuenta de la heterogeneidad de este tipo de pacientes.

Con todo y con ello, es preciso tener en cuenta el estado actual del arsenal de fármacos hipnóticos actualmente disponibles. Las benzodiazepinas y otros análogos agonistas del GABA, son eficaces inductores del sueño (actuando sobre receptores específicos acoplados a los canales de cloruro, igual que los del GABA), pero presentan un evidente riesgo de dependencia, así como de alteraciones cognitivas, psicomotrices y de la memoria, amén de incrementar el riesgo de caídas e incluso la tasa de mortalidad entre los pacientes de mayor edad; conviene recordar, asimismo, que las benzodiazepinas y sus “primos” zolpidem y zopiclona, pueden producir insomnio de rebote si se suspende bruscamente el tratamiento. Los antihistamínicos son menos eficaces como hipnóticos y tampoco están exentos de estos riesgos, aunque en este caso la dependencia no parece ser un problema real; no se aconseja su uso continuo durante más de una semana y más bien se manejan como tratamiento de episodios puntuales de insomnio. La valeriana actúa potenciando el efecto neuroinhibitorio del GABA, posiblemente inhibiendo su degradación, aumentando su liberación a los espacios sinápticos y/o disminuyendo su recaptación presináptica. Su eficacia hipnótica está menos cuantificada en términos clínicos que los anteriores y, además, puede incluir compuestos hepatotóxicos en el extracto, por lo que en pacientes con daño hepático debe utilizarse con precaución.

Frente a todos los anteriores fármacos, la melatonina presenta un perfil toxicológico manifiestamente benigno, sin problemas de dependencia o de insomnio de rebote tras la finalización del tratamiento; asimismo, explota un mecanismo fisiológico hasta ahora no contemplado, al menos en términos estrictamente científicos. Es, por tanto, una alternativa a considerar en pacientes donde los anteriores fármacos puedan resultar problemáticos, pero sin perder de vista que la melatonina tiene un efecto hipnótico muy modesto, que puede requerir varios días de tratamiento hasta alcanzar una respuesta clínica significativa y que ésta solo llega a manifestarse en un tercio de los pacientes en los que se emplea (posiblemente en algunos más si se trata de pacientes con cuadros muy severos de insomnio), y ello siempre que sea en las condiciones de uso autorizadas.

R. APARATO RESPIRATORIO

Los bromuros de aclidinio y de glicopirronio son compuestos de amonio cuaternario, con un afecto antagonista competitivo reversible de los receptores muscarínicos (M) de la acetilcolina. Como tal, han sido autorizados para el tratamiento de mantenimiento para aliviar los síntomas en los pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Ambos están relacionados estrechamente con el bromuro de tiotropio, tanto química como farmacológicamente.

Los datos clínicos disponibles permiten asegurar que el bromuro de aclidinio es capaz de producir una mejoría estadísticamente significativa del FEV₁ valle, un parámetro considerado como muy relevante en términos clínicos en la EPOC, así como en las escalas TID y SGRQ. Aunque no se dispone de estudios de fase 3 (confirmatorios) directamente comparativos con otros broncodilatadores en inhalación, algunos pequeños estudios de fase 2 sugieren unos efectos equiparables a los obtenidos con formoterol y bromuro de tiotropio, si bien se trata de estudios que no fueron diseñados específicamente para mostrar equivalencia o no inferioridad entre los tratamientos estudiados. Es también relevante que la eficacia broncodilatadora parece mantenerse a lo largo de al menos un año y aunque en los estudios se aprecia un leve deterioro de la FEV₁ valle a lo largo de ese periodo, es imposible determinar si se trata de una desensibilización al tratamiento o a la progresión de la propia EPOC.

No se han encontrado diferencias significativas con placebo en la reducción del riesgo de excerbaciones agudas de la EPOC durante el tratamiento, aunque con la dosis de 400 µg se aprecia una clara tendencia estadística (reducción del 36% de padecer una exacerbación vs. placebo, p=0,0513), si bien se aleja de la significación cuando solo se consideran las exacerbaciones moderadas o graves (27%; p=0,206).

En términos de seguridad, el bromuro de aclidinio presenta una buena tolerabilidad, sin diferencias apreciables entre las dos dosificaciones. Presenta un perfil toxicológico similar al del bromuro de tiotropio, dominado por su comportamiento anticolinérgico. No parece que el uso prolongado del fármaco, como ocurre con sus antecesores, se relacione con un incremento de la incidencia de efectos adversos. Aunque las diferencias en eficacia clínica entre las dosis de 200 y 400 µg no alcanzaron en ningún caso la significación estadística, se apreció una clara tendencia favorable a la dosis de 400 µg y ello, junto con el hecho de que en algunos puntos la dosis inferior no se diferenciase estadísticamente del placebo y la similar tolerabilidad de ambas dosis, determinaron que la única presentación comercial sea la dosis de 400 µg.

Obviamente, su comparador natural es el bromuro de tiotropio, por perfil farmacológico y por duración de efectos, aunque el bromuro de aclidinio requiere dos dosis diarias, frente a una sola con el tiotropio. Frente a este inconveniente, que suele relacionarse con una mayor dificultad para mantener la adherencia del paciente al tratamiento, el bromuro de aclidinio viene presentado en un dispositivo para inhalación del polvo seco (Genuair®) que permite un fácil y cómodo uso por el paciente y que garantiza la comprobación por éste – tanto visual como acústicamente – de que la administración se ha realizado correctamente. Por otro lado, el dispositivo está específicamente diseñado para funcionar correctamente incluso con débiles flujos aspiratorios, característicos de los pacientes con EPOC, que aseguran la administración completa de la dosis. En definitiva, una nueva opción eficaz en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC, pero sin aparentes ventajas sobre los tratamientos actualmente disponibles.

Por su parte, los datos clínicos disponibles glicopirronio han demostrado su eficacia en pacientes con EPOC moderada a grave, mostraron una mejoría estadísticamente significativa en la variable principal utilizada, la variación media experimentada en el FEV₁ determinada justo antes de la dosis diaria (FEV₁ valle o through) desde el inicio hasta las primeras 12 semanas (+97-108 ml con relación al placebo), similar a la observada con tiotropio y que puede ser considerada como clínicamente relevante; también se registraron mejoras en torno a un punto de promedio en el índice de transición de la disnea (TDI) a las 26 semanas y reducciones medias significativas en la escala SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire), en torno a 3 puntos de promedio (aunque es preciso tener en cuenta que en esta escala, solo se consideran clínicamente relevantes las variaciones de al menos 4 puntos. Es importante, igualmente, destacar la eficacia demostrada también en términos funcionales, además de los específicamente respiratorios, con efectos beneficiosos sobre la hiperinflación pulmonar dinámica y la tolerancia al ejercicio físico. Toxicológicamente, el bromuro de glicopirronio presenta el característico perfil benigno de los broncodilatadores anticolinérgicos de larga duración, con una incidencia global de eventos adversos incluso menor que la del placebo, salvo en el caso de la sequedad de boca, de origen claramente anticolinérgico, pero de escasa incidencia y relevancia clínica.

No se dispone de comparaciones directas entre el glicopirronio y el bromuro de aclidinio; sin embargo, una valoración en paralelo de sus perfiles de eficacia y seguridad, sugiere que no existen diferencias sustanciales, más allá de las dos dosis diarias (cada 12 h) requeridas por el aclidinio frente a la única (cada 24 h) de glicopirronio y tiotropio. En resumen, son nuevas opciones eficaces en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC, pero sin aparentes ventajas sobre los tratamientos actualmente disponibles.

V. VARIOS

El edetato de cromo (⁵¹Cr) es un radiofármaco autorizado para la determinación de la tasa de filtración glomerular (TFG) en la evaluación de la función renal. Tras su administración IV, el radiofármaco es eliminado sin modificar y de forma prácticamente exclusiva por vía renal mediante filtración glomerular, siendo la excreción fecal inferior al 0,1%. Se estima que, utilizando la determinación del área bajo la curva (AUC) tras una administración IV única, pueden sobreestimar la TGF en aproximadamente un 10%.

La utilización de radioisótopos para determinar la TFG no es nueva. En España se dispone de varios radiofármacos con tecnecio-99m empleados en diagnóstico del funcionalismo renal, formando complejos con el ácido dimercaptosuccínico (DMSA), con el ácido dietilaminopentacético (DTPA) o con mertiatida (MAG3). Permiten obtener imágenes del parénquima renal (DMSA), imágenes dinámicas y morfológicas a la vez al ser eliminados específicamente por filtrado glomerular (DTPA) o informan acerca del flujo plasmático renal (MAG3). Por su parte, el edetato de cromo (⁵¹Cr), pese a ser también un emisor gamma, sus características físicas no permiten que sea detectado como imágenes, pero su aclaramiento plasmático permite valorar el filtrado glomerular. De hecho, para algunos autores el edetato de cromo (⁵¹Cr) es considerando como el referente o gold standard internacional en la determinación de la tasa de filtración glomerular consiste en determinar el aclaramiento plasmático tras la administración IV de radiofármacos, considerándose al edetato de cromo (⁵¹Cr) como de referencia en Europa.

Sin embargo, los métodos de determinación del TFG basados en el aclaramiento plasmático y/o urinario de un marcador exógeno, como la inulina o un radiofármaco, no resultan muy accesibles (por coste y por instalaciones) en la práctica clínica cotidiana, por lo que es más habitual echar mano de otros métodos, basados en la determinación de marcadores endógenos, como la creatinina o la cistatina C. Sin embargo, estos últimos son bastante imprecisos, hasta el punto de que en muchos casos no resultan útiles de cara a realizar de terminados procedimientos terapéuticos, como el ajuste de la posología de medicamentos o de agentes de diagnóstico con estrecho margen terapéutico.

En definitiva, la incorporación del edetato de cromo (⁵¹Cr) al arsenal farmacéutico español puede considerarse como la normalización del estatus de un radiofármaco considerado de referencia, al menos en Europa, con una buena correlación con la prueba de referencia (inulina) y una variabilidad de resultados similar o algo menor que la del pentetato de tecnecio (^99mTc); todo ello con un perfil toxicológico benigno.

El citrato de erbio-169 [¹⁶⁹Er] en forma de coloide biodegradable es un radiofármaco indicado en la radiosinoviortesis de las monoartrosis u oligoartrosis de las articulaciones pequeñas de la mano y del pie cuando fracasa el tratamiento intraarticular con corticosteroides, o cuando éste está contraindicado. Su administración local en la articulación inflamada da lugar a la emisión local de partículas beta, induciendo la fagocitosis a partir de la capa exterior de la membrana sinovial, provocando la apoptosis de la ablación de la membrana sinovial inflamada, previniendo la destrucción de la cavidad articular y provocando una remisión temporal pero clínicamente relevante del dolor y la inflamación articular.

La experiencia clínica documentada muestra una claro efecto sobre el dolor y la inflamación articular, aunque tal efecto tiende a disminuir al cabo de varios meses. Su comparación con la administración intraarticular de corticosteroides muestra cierto grado de superioridad, aunque estadísticamente marginal, motivo por el cual la indicación ha sido restringida para aquellos pacientes en los que los corticoides intraarticulares no hayan producido anteriormente resultados satisfactorios o estén contraindicados. La radiosinoviortesis con erbio-169 [¹⁶⁹Er] es bien tolerada por el paciente y aunque nunca pueden excluirse los riesgos ligados a la radiactividad, la baja dosis empleada y su acción muy localizada (la penetración máxima de los electrones liberados es de 0,45 mm) los hacen muy improbables.

En definitiva, un nuevo radiofármaco disponible para el tratamiento de los cuadros de artritis de pequeñas articulaciones, con un nivel de respuesta favorable aunque moderado, y con un margen de seguridad adecuado, que pueden ser una buena alternativa en los pacientes en los que la infiltración con corticosteroides no es viable o no ha producido resultados satisfactorios previamente.

La gaxilosa es un disacárido sintético formado por galactosa y xilosa, de carácter no absorbible, que es transformada por acción de la lactasa en galactosa y xilosa. Esta última es metabolizada parcialmente y el resto es eliminada con la orina de forma inalterada, estando correlacionada la cantidad total de xilosa presente en la orina con la actividad enzimática de la lactasa intestinal; por este motivo, se ha autorizado a la gaxilosa para el diagnóstico de la hipolactasia en adultos y en pacientes ancianos que presenten síntomas clínicos de intolerancia a la lactosa.

El test de gaxilosa ha demostrado tener tasas de sensibilidad, especificidad y valores predictivos positivo y negativo mayores del 90%, superiores a los encontrados para los test de hidrógeno y glucemia. No obstante, un meta-análisis realizado sobre 19 estudios realizados para determinar la precisión diagnóstica del test de hidrógeno y la glucemia capilar en el diagnóstico de la intolerancia a la lactosa, encontró para estas pruebas diagnósticas valores medios de sensibilidad del 88% y del 94%, respectivamente, y del 85% y 90% para la especificidad. Estos valores son, en general, mayores que los encontrados en el ensayo clínico pivotal con gaxilosa: 73,2% y 69,4% de sensibilidad, y 85,6% y 78,4% de especificidad. En cualquier caso, el test de gaxilosa ha demostrado ser un método muy preciso, sencillo y seguro para el diagnóstico no invasivo de la hipolactasia, convirtiéndose en una interesante alternativa en este campo.

La somatorelina es una forma sintética de la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH o HLHC) humana. Ha sido autorizada para determinar la función somatotrópica de la hipófisis anterior en casos de sospecha de deficiencia de hormona de crecimiento.

Tradicionalmente se ha considerado a la determinación de la tolerancia a la insulina (hipoglucemia inducida por insulina, ITT) como la prueba diagnóstica más ampliamente validada para el diagnóstico de la deficiencia de hormona del crecimiento, especialmente en adultos. Sin embargo, sin embargo requiere una estrecha supervisión clínica y presenta contraindicaciones y efectos adversos significativos. Frente a ella, la prueba basada en el uso de somatorelina, asociada o no a arginina (GHRH+arginina) se ha erguido como una alternativa segura y precisa. En este sentido, un meta-análisis llevado a cabo sobre un conjunto de 23 estudios relativos a la precisión^[3] de las pruebas diagnósticas para la deficiencia de GH, encontró que los datos agrupados de sensibilidad^[4] y de especificidad^[5] para las dos pruebas de estimulación de GH más habitualmente usados fueron del 95% y 89% para la prueba tolerancia a la insulina y del 73% y 81% para la prueba de GHRH+arginina, respectivamente. Desde el punto de vista de la seguridad, la administración de somatorelina puede provocar cefalea y sofocos, así como modificaciones de los sentidos del gusto y del olfato. En general, estos efectos son leves y transitorios.

Existen otras pruebas para el diagnóstico de la insuficiente secreción de hormona del crecimiento (GH), como la prueba de estimulación con glucagón, no están validadas en todos los tipos de pacientes (edad, condición fisiopatológica, etc.). Por otro lado, están en fase experimental varios secretagogos sintéticos de GH que mimetizan a la grelina y que podrían facilitar el diagnóstico, pero, por el momento, la disponibilidad real del test de somatorelina es una buena noticia.

[1] La autorización del tofacitinib (Xeljanz®), indicado inicialmente para el tratamiento de la artritis reumatoide, ha sido rechazada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en su reunión del 23 de julio de 2013. Por el contrario, la FDA estadounidense había autorizado el medicamento en 2012.

[2] El síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) es un efecto secundario de algunos antineoplásicos, como la capecitabina. Consiste en enrojecimiento, hinchazón y dolor en las palmas de las manos o las plantas de los pies; a veces aparecen ampollas. Puede manifestarse en otras áreas de la piel, como las rodillas y los codos.

[3]Precisión (P): Es el cociente de la suma de verdaderos positivos y negativos, entre la suma de falsos y verdaderos positivos y negativos: (VP + VN)/(VP + VN + FP + FN).

[4]Sensibilidad (S). Es el cociente entre el número de verdaderos positivos y la suma de verdaderos positivos y falsos negativos: VP/[VP+FN].

[5]Especificidad (E). Es el cociente entre verdaderos negativos y la suma de verdaderos negativos y falsos positivos: VN/[VN+FP].