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Terapias avanzadas

Los medicamentos de terapia avanzada (MTA o Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) ofrecen nuevos e innovadores tratamientos para las enfermedades. Están basados en la terapia génica, la terapia celular somática o la ingeniería tisular. El marco legal para las ATMP en la Unión Europea está establecido en la Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products1 que asegura el libre movimiento de estas medicinas dentro de la Unión Europea y el acceso a los mercados. La regulación (EC) nº 1394/2007 también establece el nuevo Comité en Terapias avanzadas (CAT)2,3, cuya responsabilidad fundamental consiste en preparar un proyecto de opinión sobre cada nueva solicitud de medicamento de terapia avanzada planteada a la Agencia Europea de Medicamentos, antes de que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) de la misma adopte una opinión definitiva sobre la concesión, modificación, suspensión o revocación de una autorización de comercialización para el medicamento en cuestión.

PRODUCTOS DE TERAPIA AVANZADAS

1 http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/reg_2007_1394/reg_2007_1394_en.pdf

2 http://www.ema.europa.eu/htms/general/contacts/CAT/CAT.html

3 http://www.ema.europa.eu/pressoffice/cat.htm

Tiopental sódico (Tiobarbital Braun®): riesgo de hipopotasemia durante la infusión y posterior hiperpotasemia de rebote

La información disponible indica que durante la administración de tiopental en pacientes neurológicos con aumento de la presión intracraneal, se puede presentar hipopotasemia severa, que puede ser refractaria a los suplementos de potasio, seguida de hiperpotasemia de rebote posterior a la infusión de tiopental.

El Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) ha evaluado1 como señal de farmacovigilancia la identificación de varios casos de hipo e hiperpotasemia asociados al uso de tiopental en pacientes neurológicos con aumento de la presión intracraneal, comunicados por notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas en Europa.

La información analizada ha sido la procedente de notificación espontánea y de la publicación de casos individuales y algunas series de casos en revistas biomédicas. La información disponible indica que durante la administración de tiopental en pacientes neurológicos con aumento de la presión intracraneal, se puede presentar hipopotasemia severa, que puede ser refractaria a los suplementos de potasio, seguida de hiperpotasemia de rebote posterior a la infusión de tiopental.

Recomendaciones

Se recomienda a los profesionales sanitarios tener en cuenta este riesgo de hipopotasemia en pacientes neurológicos durante la infusión de tiopental. La ficha técnica de tiopental sódico (disponible en España como Tiobarbital® Braun) se actualizará con esta nueva información.

Referencias

1 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Tiopental sódico: riesgo de hipopotasemia durante la infusión y posterior hiperpotasemia de rebote. Boletín Mensual de la AEMPS, Diciembre 2013, 16 enero 2014 Disponible en la web: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_01-2014-ranelato-estroncio.htm (consultado 04 febrero 2014).

Capecitabina (Xeloda®): riesgo de reacciones cutáneas graves

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha revisado la información remitida por el laboratorio titular del medicamento capecitabina (Xeloda®) ya que existe el riesgo de reacciones cutáneas graves. Todo paciente en tratamiento con estos medicamentos debe informar a su oftalmólogo de la utilización de estos medicamentos, en el caso de planear una cirugía de cataratas.

La AEMPS ha propuesto informar a los profesionales sanitarios mediante cartas personalizadas remitidas por los laboratorios farmacéuticos con el texto1 revisado, y uniforme para todos estos medicamentos, explicando el riesgo detectado. Todos los textos de estas cartas o DHPC (del inglés, Dear Healthcare Professional Comunications) han sido revisados por la AEMPS antes de su envío, en cuyo sobre se indica que esta circunstancia.

En esta carta1 se informa a los profesionales sanitarios acerca de la notificación de casos de reacciones cutáneas graves como síndrome de Steven-Johnson (SSJ) y Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET):

Durante el tratamiento con Xeloda®, se han notificado, casos de reacciones cutáneas graves como Síndrome de Steven-Johnson (SSJ) y Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET), en algunos casos con desenlace mortal. La frecuencia de estas reacciones adversas se ha estimado como muy rara (menos de 1 de cada 10.000 pacientes).

Los profesionales sanitarios deben permanecer alerta respecto a estas reacciones y deberán interrumpir el tratamiento con Xeloda® inmediatamente en el caso de que ocurriesen.

Xeloda® se debe interrumpir permanentemente, en pacientes que experimenten una reacción cutánea grave, durante el tratamiento.

Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de esas reacciones adversas y advertirles que acudan urgentemente al médico cuando les aparezca cualquier síntoma de reacción cutánea grave.

Las reacciones cutáneas graves, especialmente el SSJ y NET están asociadas a una importante morbilidad y mortalidad. Esta morbi-mortalidad puede reducirse en pacientes en los que se suspende la medicación sospechosa en fase temprana, comparado con los pacientes que continúan con la medicación sospechosa tras la aparición de las ampollas.

Referencias

1 Roche. Reacciones cutáneas graves asociadas con Capecitabina (Xeloda®). Comunicación dirigida a profesionales sanitarios, 13 de diciembre de 2013. Texto revisado por la AEMPS. Disponible en la página web de la AEMPS:

Temozolomida (Temodal®, Temozolomida EFG): riesgo de toxicidad hepática grave

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha revisado la información remitida por el laboratorio titular del medicamento temozolomida (Temodal® y EFG) ya que se ha identificado riesgo de toxicidad hepática, por lo que deben hacerse controles de función hepática al inicio del tratamiento y de forma periódica.

La AEMPS ha propuesto informar a los profesionales sanitarios mediante cartas personalizadas remitidas por los laboratorios farmacéuticos con el texto1 revisado, y uniforme para todos estos medicamentos, explicando el riesgo detectado. Todos los textos de estas cartas o DHPC (del inglés, Dear Healthcare Professional Comunications) han sido revisados por la AEMPS antes de su envío, en cuyo sobre se indica que esta circunstancia.

La carta1 que se ha distribuido informa a los profesionales sanitarios acerca de la notificación de casos de reacciones hepáticas graves y las pruebas de función hepática que deben realizarse antes y durante el tratamiento con temozolomida:

Se han notificado casos de daño hepático, incluyendo insuficiencia hepática mortal, en pacientes tratados con temozolomida.

La toxicidad hepática puede ocurrir varias semanas, o incluso más tiempo, después de iniciar el tratamiento con temozolomida o después de la interrupción del mismo.

Deben llevarse a cabo pruebas de función hepática:

– antes de iniciar el tratamiento. En caso de resultados anómalos, se debe evaluar detenida-mente la decisión de iniciar el tratamiento con temozolomida, valorando los beneficios y riesgos para cada paciente;

– después de cada ciclo de tratamiento.

En los pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de ciclo.

En pacientes con alteraciones significativas de la función hepática, se deben evaluar detenidamente los beneficios y riesgos de continuar el tratamiento.

Se ha realizado recientemente una revisión de los casos graves de hepatotoxicidad, incluyendo los mortales, notificados en todo el mundo. En total, se han identificado 44 casos de lesiones hepáticas, incluyendo casos de insuficiencia hepática mortal, en pacientes en tratamiento con temozolomida. Los casos de insuficiencia hepática mortal se notificaron entre los 42 y los 77 días tras el inicio del tratamiento con temozolomida. También se notificaron casos de toxicidad hepática no mortal con inicio en periodos de tiempo variables, de hasta 112 días.

Referencias

1 MSD y otros laboratorios. Temozolomida (Temodal®, Temozolomida EFG): riesgo de toxicidad hepática grave. Comunicación dirigida a profesionales sanitarios, DHPC, diciembre de 2013. Texto revisado por la AEMPS. Disponible en la web de la AEMPS: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2013/DHPC_Temodal&TemozolomidaEFG.pdf (consultado 04 febrero 2014)

IMPORTANTE

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H.

¿Qué notificar?

Se deben notificar las sospechas de RAM:

– con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS,

– principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento,

– con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con triángulo negro en la web de la AEMPS, en la sección de CIMA con el criterio de búsqueda del “Triángulo negro”: http://www.aemps.gob.es/cima/pestanias.do?metodo=accesoAplicacion

– las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

– las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿Cómo notificar?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente. NUEVO MÉTODO: se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaram.es/, y el sistema electrónico le hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿Dónde consultar las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos?

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es >> seleccionando >> ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT Plus.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Úlceras cutáneas

Concepto

Las úlceras cutáneas son lesiones localizadas de la piel que implican la pérdida total de la epidermis y parte de la dermis e incluso la hipodermis, todo ello con escasa o nula tendencia a la cicatrización espontánea y que cuando se consigue sanar deja una cicatriz. Pueden ser primarias o secundarias a otras lesiones de la piel, de carácter extenso o puntiforme, en cuyo último caso reciben en nombre de fístulas. Si la ulceración es lineal, se llama fisura; mientras que si afecta una mucosa se llama afta. Son úlceras también las lesiones secundarias a la destrucción de una ampolla, que pueden ser más o menos extensas e implican un riesgo de infecciones si no se cuidan.

Tradicionalmente, las úlceras cutáneas se han clasificado en función de origen patogénico. Así, hay úlceras vasculares (venosas y arteriales), úlceras por presión (por decúbito persistente) y úlceras de origen neuropático. También hay úlceras de origen iatrogénico, pero tienen un comportamiento similar al de las úlceras por presión, generalmente de menor profundidad y extensión. Por su parte, las úlceras de origen tumoral o maligno son lesiones cutáneas que no cicatrizan, aumentan progresivamente de tamaño y destruyendo el tejido circundante; frecuentemente, llevan asociadas complicaciones post-radioterapia, post-quirúrgicas, infecciones y sangrado.

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Las úlceras cutáneas de origen vascular suelen tener un carácter crónico, debido a que es frecuente que persista la causa que las originó. Como consecuencia de ello, no son raras las recidivas, incluso después de la cicatrización. Las más comunes (70%) son las venosas (de estasis), que aparecen como consecuencia de una disminución del flujo venoso de retorno por incompetencia del sistema valvular venoso y/o por obstrucción de la vía venosa profunda. En este sentido, se pueden clasificar en postflebíticas (60% de las venosas) y varicosas (40%). Por su parte, las úlceras arteriales representan el 20% de todas las vasculares y aparecen como consecuencia de procesos isquémicos crónicos, lo que conlleva a una disminución del metabolismo celular, que se traduce en que la piel se vuelve muy vulnerable. La mayoría (90%) de las úlceras cutáneas de origen arterial son de origen arteriosclerótico (macroangiopáticas); el resto (10%) son de origen hipertensivo (microangiopáticas). Un 10% de úlceras vasculares que tienen un carácter mixto, arterial y venoso, en un grado diverso de participación.

La hipertensión venosa de la extremidad inferior es más frecuente en mujeres que presentan sobrepeso. Comienza en la parte inferior de la pierna alrededor de los tobillos1. Comúnmente se encuentran signos de inflamación de la piel con descamación, enrojecimiento y picor. El edema es el resultado de la hipertensión venosa y se agrava si el paciente padece insuficiencia cardiaca. La célulitis2 constituye una complicación del edema, ya que la piel se endurece, se vuelve leñosa al tacto y adquiere el aspecto de una botella en posición invertida, con el tercio inferior muy adelgazado y los dos tercios superiores tumefactos. La piel, en estas condiciones, posee una capacidad de defensa muy disminuida y la cicatrización se encuentra muy comprometida. A veces un pequeño traumatismo, golpe, rascado o presión desencadena la aparición de la úlcera. La zona predilecta para la aparición de la úlcera varicosa es la parte interna del tercio distal de la pierna; pero pueden aparecer varias que, al aumentar de tamaño, confluyen. Su morfología es variable. Se cubren de exudado purulento, aunque siempre se observa el intento de cicatrización con mayor o menor cantidad de tejido de granulación. El borde es neto y las ulceras crónicas lo tienen muy pronunciado.

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Las grandes pueden provocar dolor, y las pequeñas se toleran bien. Pueden permanecer años sin curar y a menudo reaparecen tras el tratamiento. Las úlceras se suelen infectar por bacterias o por levaduras (Candida albicans). Incluso puede aparecer un carcinoma escamoso (úlcera de Marjolin) sobre las úlceras de larga evolución (figura 1). Fisiopatológicamente, a consecuencia del edema y la inflamación aparece una isquemia tisular de origen arterial que juega un papel muy importante en la falta de resultados terapéuticos de las úlceras por insuficiencia venosa crónica.

En las úlceras arteriales es característica la aparición de dolor intenso en la extremidad inferior, cuando el paciente eleva sus extremidades por la noche al introducirse en la cama. Otras veces el dolor aparece durante la marcha, tras un periodo más o menos largo, que obliga al paciente a pararse varias veces sucesivas y que se conoce en clínica como claudicación intermitente. Son característicos el aspecto pálido de la extremidad, la frialdad de la piel y la sensación de acorchamiento. La piel, que parece muy fina, puede presentar una ligera descamación o un eritema en parches. Al elevar la extremidad se acentúa la palidez. El vello de la parte inferior de la pierna desaparece o es escaso. Las uñas de los dedos de los pies aparecen engrosadas o deformadas, y el paciente nota que ha de cortárselas menos frecuentemente.

La aparición de la úlcera se produce por isquemia arterial intensa, lo que provoca necrosis de la piel. Las lesiones están bien circunscritas, tiene un color violáceo o negro intenso y poseen una gruesa capa necrótica que las cubre inicialmente y que posteriormente se desprenderá. Pueden aparecer en la región tibial posterior (figura 2) o en el talón, en el dorso de los pies o en los dedos; lugares bastante diferentes de los de la úlcera por insuficiencia venosa. Los pulsos arteriales están disminuidos o ausentes. El estadio final es una gangrena. En algunos casos de insuficiencia arterial por arteriosclerosis la afectación de los dedos se presenta de forma precoz. La piel afectada toma color negro y se cubre de costras. Es bastante común que aparezcan lesiones por hongos en la uñas (onicomicosis), por levaduras o bacterias oportunistas.

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Las úlceras por presión o por decúbito se producen por un aplastamiento de los tejidos entre dos planos duros, las prominencias óseas del paciente y una superficie externa (como una cama o un asiento), sometidas durante un periodo de tiempo (aproximado de 2 a 4 horas) a una compresión que excede la presión capilar normal (32 mm de Hg). Existe un retardo entre el momento que actúa la fuerza, con presión suficiente para producir la úlcera, y el tiempo de aparición de la misma, que puede durar de 12 a 24 días.

En las úlceras por presión el eritema aparece inicialmente con la amplitud del área de contacto; es un enrojecimiento no muy acentuado que se aclara fácilmente con la presión (cuadro 1 de la figura 3). La segunda fase corresponde a una leve hinchazón por la extravasación capilar de un exudado que eleva la zona (2). Posteriormente, aparece la ampolla que deja ver un contenido translúcido o serosanguinolento (3) y, finalmente, aparece la zona de necrosis cubierta con una costra de color oscuro (4) y posterior ulceración en las zonas de apoyo. Habitualmente son la región sacra, la parte posterior de los talones, los maléolos laterales del tobillo, los trocánteres en el tercio superoexterno del muslo y, menos frecuentemente, las tuberosidades isquiáticas (puntos de apoyo de la pelvis cuando se está sentado) y las regiones escapulares de la espalda o el cuero cabelludo.

Por su parte, las úlceras de origen neuropático están localizadas también en las zonas de presión y, muy especialmente, en los pies de los pacientes diabéticos, y son una secuela de dos de las complicaciones crónicas más habituales de la diabetes: la neuropatía periférica y la insuficiencia vascular. Están localizadas en las zonas donde la piel está sometida a algún tipo de presión (codos, tobillos, glúteos, etc.), como consecuencia de la actividad cotidiana o de la inmovilización prolongada en cama o en silla. En este sentido, la presión intrínseca debida a movilidad articular limitada, las cabezas metatarsianas prominentes y alteración del almohadillado metatarsiano conducen a la úlcera plantar neuropática clásica. La presión extrínseca causada por dedos en garra o juanetes en un calzado inadecuado, talones desprotegidos durante períodos de inmovilidad y zapatos apretados provocan úlceras dorsales del talón e interdigitales.

Las úlceras de origen iatrogénico se producen por un mecanismo de presión y roce derivados del uso de dispositivos o productos sanitarios empleados en un tratamiento (sonda vesical, sonda nasogástrica, tubo endotraqueal, gafas de oxigenoterapia, sistemas de fijación y sujeción, férulas, etc.), en ocasiones de forma inadecuada.

Epidemiología

Se estima que un 1% de la población se encuentra afectada por dicho proceso y los costes sanitarios que generan son considerables. En este sentido, son especialmente relevantes las úlceras por presión – o decúbito – y a las úlceras venosas por su alta prevalencia, así como por sus repercusiones sociales y económicas. La localización más frecuente de todas ellas es en las piernas, variando sus características clínicas según la etiología.

Las úlceras venosas aparecen preferentemente en mujeres mayores de 40 años, en tanto que las arteriales aparecen más frecuentemente en hombres mayores de 45 años y en mujeres de 55. La localización preferente de las úlceras venosas es la región perimaleolar (en torno al tobillo), se presenta como una única úlcera, poco dolorosa, de carácter unilateral (afecta solo a una de las extremidades), de extensión moderada, de bordes irregulares, base superficial y tejido rojizo. Por su parte, las arteriales afectan mayoritariamente al area pretibial, así como a los dedos, falanges y el talón, y suelen ser bilaterales, presentándose generalmente en grupos de varias úlceras de extensión reducida y bordes bien definidos, muy dolorosas, de tejido oscuro y base profunda y pálida.

La neuropatía es la complicación más frecuente de la diabetes mellitus (40%). Al menos un 15% de los diabéticos padecerá durante su vida ulceraciones en el pie. Un 85% de los diabéticos que sufren amputaciones han padecido previamente una úlcera cutánea.

Etiología

Es variada, ya que una úlcera cutánea puede ser una manifestación tanto de enfermedades cutáneas como sistémicas. La más frecuente es la causada por enfermedades vasculares periféricas venosas, pero también tienen una alta prevalencia las originadas por alteraciones vasculares arteriales y por neuropatías. Existen una serie de enfermedades sistémicas que se relacionan con la aparición de úlceras, entre las cuales la más importante es la diabetes.

En general, las úlceras cutáneas de origen vascular son la consecuencia de un déficit del aporte sanguíneo del sistema arterial o bien una disminución del retorno venoso. El retorno de la sangre desde las extremidades hacia el corazón posee dos sistemas venosos que no son independientes, ya que se comunican entre sí por medio de venas perforantes o comunicantes. Uno es el sistema venoso superficial, de calibre suficiente como para poder ser vistas a simple vista bajo la piel, y que dispone de una vena ascendente a cada lado de la extremidad: la safena menor por el lado externo, con trayecto hasta la parte posterior de la rodilla (fosa poplítea), en donde comunica con el sistema profundo; y la safena mayor, que asciende por el borde interno de la extremidad en un largo recorrido que la lleva hasta la región inguinal, en donde es afluente de la vena femoral en el sistema profundo.

El sistema profundo acompaña a las arterias, subiendo entre las masas musculares que actúan como bombas de drenaje hacia el corazón, siempre que el sistema valvular venoso se mantenga intacto y no haya reflujo en sentido distal. Si falla cualquier integrante de estos sistemas venosos, se produce hipertensión venosa, lo que causa elongación de los capilares, que se dilatan dejando escapar fibrinógeno, que en los tejidos forma fibrina. La fibrina rodea a modo de manguito a los capilares e impide la difusión de oxígeno y nutrientes. Las piernas se hacen pesadas y aparece la incapacidad funcional, que agrava el proceso cuando aparecen los leucocitos del interior de los vasos, taponando los capilares y empeorando las condiciones de la nutrición local en la piel. El fallo del sistema venoso de retorno se produce por:

  • Ausencia de válvulas competentes en las venas. Es de naturaleza genética, y existen antecedentes familiares de venas con varices. Aparece en personas muy jóvenes.
  • Fallo del mecanismo de bombeo muscular. Debido a enfermedades neuromusculares degenerativas, infecciosas (poliomielitis) o a falta de ejercicio muscular por la aparición de dolor en artritis.
  • Trombosis venosas. Cualquier paciente con inmovilización prolongada es candidato a padecerlas; especialmente si está en la convalecencia de una intervención quirúrgica (posparto, prótesis de cadera, etc.). Los anticonceptivos orales predisponen a las trombosis venosas. Las venas se obstruyen y las válvulas se vuelven incompetentes.

La insuficiencia en el riego arterial produce malnutrición cutánea que acaba ulcerando la piel. La aparición de las úlceras arteriales en la extremidad inferior es un fenómeno que tiene como etiología la arteriosclerosis. Ésta posee varios factores en su aparición, tales como el estrés, el tabaquismo, la diabetes, la hipertensión arterial, la dieta, factores socioeconómicos y genéticos.

Las úlceras por presión o por decúbito se producen por un aplastamiento persistente de los tejidos entre dos planos duros y las úlceras de origen iatrogénico tienen un mecanismo similar, en este caso ligado al uso inadecuado y reiterado de determinados dispositivos o productos sanitarios. Las úlceras de origen neuropático son lesiones debidas a una falta de sensibilidad de los tejidos. Las enfermedades comúnmente responsables de estas lesiones son: diabetes, tabes dorsal, espina bífida y lesiones nerviosas periféricas. El mecanismo patogénico fundamental se basa en el retraso de la cicatrización, debido a una descenso de la actividad y del número de fibroblastos presentes, ya que que la respuesta inmune está disminuida en el diabético, con una reducción de los procesos de quimiotaxis, fagocitosis y de la actividad intracelular bactericída. Por tanto, su principal defecto se encuentra a nivel de la inmunidad celular.

El componente principal en alrededor del 90% de ulceraciones en el pie del diabético es la neuropatía periférica diabética. Aunque la insuficiencia vascular sola represente menos del 10% de las úlceras del pie, participa en aproximadamente la mitad de todas las úlceras. Los pacientes con úlceras de origen neuropático diabético presentan un retraso en la cicatrización debido a la existencia de dificultades en la síntesis del colágeno, que se encuentra disminuida en estas lesiones en la fase inflamatoria. Presentan escasa proliferación celular en el lugar de la úlcera, que implica una disminución de la actividad de leucocitos y macrófagos, también provoca un inadecuado crecimiento de fibroblastos y síntesis del colágeno. También presentan una mayor tendencia a la hipercoagulabilidad y a la trombosis, tanto macro como microvascular, debido a cambios en las plaquetas (hiperagregabilidad), eritrocitos y fibrinógeno.

Los factores de crecimiento o citocinas estimulan la migración y proliferación celular y la síntesis de nuevos tejidos, actuando como señales intercelulares que permiten la comunicación química intercelular. Asimismo, participan en las tres fases de la cicatrización (inflamación, proliferación celular y remodelación), regulando la mayoría de las funciones intracelulares, incluyendo la síntesis proteica. Por otro lado, la coagulación juega un rol importante en el inicio de estos fenómenos, puesto que la activación plaquetaria y la cascada de la coagulación constituyen una de las primeras reacciones a la lesión. En concreto, las plaquetas participan en este proceso, liberando:

  • Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas (PDGF)
  • Factor Transformante Beta (TGF b)
  • Factor de Angiogénesis derivado de Plaquetas (PDAF)
  • Factor de Crecimiento Epidérmico derivado de Plaquetas (PDEGF)
  • Factor de Crecimiento de Células Endoteliales
  • Factor Plaquetario (PF)

Por su parte, el tejido conectivo responde con la división y migración de fibroblastos, síntesis de colágeno y formación de nuevos capilares en los bordes de la herida. Luego, otras señales bioquímicas reclutan macrófagos tisulares y monocitos circulantes, las cuales relevan a las plaquetas en su rol regulador a las 24 horas y continúan produciendo estos polipéptidos mitogénicos para mantener y amplificar la reparación hasta completarla.

Tratamiento

Antes de plantear cualquier acción terapéutica es fundamental actuar sobre los agentes causales de la úlcera, tanto los directos (objetos, colchones, etc.) como los indirectos (enfermedades cutáneas y sistémicas favorecedoras).

Los apósitos proporcionan un microambiente desde la superficie a toda la herida, de forma que se produzca la cicatrización en las mejores condiciones posibles, en el menor tiempo y reduciendo al mínimo la posibilidad de infección. Según su composición, se clasifican en:

  • Hidrocoloides: constituidos por polímeros naturales o sintéticos embebidos en una masa adhesiva.
  • Hidrogeles: constituidos por polisacáridos adicionados de polímeros sintéticos (poliacrilamida, copolímeros de óxido de polietileno…. Su acción primaria – la absorción – se consigue por diferentes procedimientos dependiendo de su composición obteniendo un resultado análogo. Debido a su estructura molecular, al absorber los exudados se incorporan a ésta originando un gel coloidal. La absorción se realiza localmente de manera lineal obedeciendo el transporte de exudados a gradientes de presión osmótica lo que contribuye también a la reducción del edema, características de gran interés en especial en úlceras vasculares isquémicas. Pueden absorber gran cantidad de exudado de una forma tridimensional estando regido este fenómeno por mecanismos de presión física.
  • Alginatos: Constituidos por polisacáridos, estabilizados con iones Calcio, constituyendo Fibras. En contacto con una lesión, los apósitos de Alginato intercambian los iones Calcio que contienen, por los iones Sodio procedentes del exudado de la lesión. Este intercambio posibilita la formación de un gel que será el responsable del ambiente húmedo óptimo para que tenga lugar la cicatrización de la lesión.
  • Espumas de poliuretano: Son apósitos semipermeables impermeables a los líquidos y permeables al vapor de agua. Poseen una gran capacidad de absorción y retención de exudados, a la vez que proporcionan una prevención local de las lesiones gracias al grosor y densidad de su estructura almohadillada. Al no formar gel coloidal en contacto con la lesión resultan más fáciles de manejar y gracias a su estructura tridimensional interna son apósitos que redistribuyen las presiones evitando la aparición de recidivas.

El proceso de curación de una úlcera cutánea implica tres fases sucesivas. La primera es de desbridamiento (de limpieza), a la que sigue la de granulación (de reconstrucción), finalizando en la fase de epitelización o resolución. Durante la fase de desbridamiento, en las lesiones con poco exudado, las opciones terapéuticas más habituales consisten en un desbridamiento de carácter enzimático o de carácter autolítico. El primero tiene el inconveniente de su posible citotoxicidad y maceración de la piel perilesional, así como la exigencia de realizar curas diarias. Los desbridantes autolíticos, como los hidrogeles, puede permanecer varios días, y utilizarse en combinación con otros apósitos. El dextranómero, también de carácter autolítico, tiene el inconveniente de no digerir el tejido necrótico, sino tan sólo lo reabsorbe, y requiere realizar varias curas diarias. Los hidrogeles más utilizados está formados por asociaciones de:

  • Alginato o pectina y carboximetilcelulosa (CMC)
  • Propilenglicol y polímero de CMC o goma guar
  • Solución salina.

También se emplean la pasta o los gránulos de CMC como debridantes y para la absorción del exudado. En cualquier caso, no se recomienda en lesiones infectadas, ya que puede producir mal olor y su retirada puede ser dolorosa.

En las úlceras con moderada o elevada exudación, se recomiendan los alginatos (solos o asociados a CMC), por su elevada capacidad de absorción y capacidad debridante. También se usan hidrofibras de CMC, especialmente en lesiones con tendencia hemorrágica, debido a su baja adherencia. En todos estos casos, se debe emplear un apósito secundario para facilitar la retención de la humedad.

Durante la fase de granulación o reconstrucción, en las lesiones poco exudativas se emplean hidrocoloides del tipo CMC, evitando siempre su uso en heridas infectadas. Los apósitos hidrocelulares son apósitos semipermeables absorbentes, de carácter no adherente, que previenen la maceración de los tejidos periulcerales. También se utilizan preparados a base de colágeno. Por su parte, en las lesiones más exudativas, se emplean gránulos, gel, alginatos o copolímeros de almidón (con un apósito secundario). Se puede mantener el apósito hasta 7 días si no hay saturación, fuga u otra indicación clínica.

La aparición del tejido de granulación es esencial para el proceso de cicatrización de una úlcera. La presencia de tejido necrótico va a impedir la cicatrización, por lo que deberá procederse a la limpieza periódica con suero salino y a la debridación quirúrgica o química en caso necesario, aplicando posteriormente un antiséptico (clorhexidina, povidona iodada, permanganato potásico y peróxido de hidrógeno son los más utilizados). La limpieza de la zona y la eliminación del tejido lesionado son esenciales para la curación de la lesión. Por ese motivo, si se trata de una lesión extensa, es importante el desbridamiento de la herida, la eliminación, fundamentalmente mediante procedimiento quirúrgico, del tejido desvitalizado o necrótico. En lesiones de menor entidad puede facilitarse con el empleo de agentes debridantes.

Los apósitos son necesarios para absorber los exudados, al tiempo que evitan la infección, proporcionando un ambiente húmedo que favorece la cicatrización y evita la formación de costras. Las gasas con parafina o los preparados a base de carbohidratos proporcionan lechos hidrófilos inertes o polímeros yodados, que liberan yodo a medida que absorben secreciones.

Una parte esencial del tratamiento de las úlceras de origen venoso debe ir dirigido a corregir la alteración en el flujo del retorno venoso. La cirugía vascular permite en la actualidad esclerosar las venas varicosas o intervenir sobre las venas perforantes, si bien el efecto a largo plazo de estas intervenciones quirúrgicas no es espectacular. Los injertos de piel de espesor parcial resultan especialmente útiles en las úlceras de gran tamaño.

Durante la fase de epitelización o resolución es recomendable la aplicación directa sobre la lesión de un apósito hidrocelular, hidrocoloide (CMC) o láminas de poliuretano (apósitos semioclusivos, generalmente transparentes, que crean un ambiente húmedo y no absorben el exudado), pudiéndose mantener hasta 7 días, siempre que no haya fuga. También está indicada la utilización de otros compuestos como la catalasa o la glicerina. El extracto de Centella asiática contiene tres triterpenos (asiaticósido, ácido asiático y ácido madecásico) que incrementan la síntesis de tejido cicatrizal en las úlceras, facilitando la remodelación de la matriz de colágeno. En particular, el asiaticósido tiene efecto preferencial sobre la síntesis de colágeno, pero todos los componentes activos aumentan la producción de glucosaminoglucanos.

En las úlceras cutáneas infectadas y con evidencia de daño tisular (rubor, dolor, inflamación, supuración, etc.) puede ser necesario recurrir a un tratamiento sistémico antibiótico. Por vía tópica se apósitos no oclusivos ni semioclusivos, de diferente composición, según el nivel de exudación de la úlcera; en las muy exudativas se recomiendan apósitos de alginato cálcico, hidrofibra de CMC o ambos combinados. En las lesiones infectadas con necrosis seca se emplea una pomada de colagenasa. Por su parte, en las úlceras infectadas con tejido de granulación, lo más habitual es emplear un hidrogel de CMC, alginato sódico, CMC con alginato cálcico o copolímero de almidón.

En caso de olor intenso de putrefacción, se emplean apósitos de carbón activado o bien un gel de metronidazol, atendiendo a su potente efecto sobre bacterias anaerobias (probables causantes del olor putrefacto). Puede ser incluso conveniente utilizar el metronidazol por vía sistémica. El uso de antibacterianos por vía tópica está sujeto a una intensa controversia, al menos en estos casos.

Cuando se trata de lesiones muy dolorosas puede ser necesario recurrir al empleo de analgésicos sistémicos. Para llevar a cabo las curas, pueden emplearse anestésicos locales (gel de lidocaína al 1%).

Las barreras líquidas son tinturas oclusivas resistentes al agua que contienen agentes plastificantes, reduciendo así la maceración y el cizallamiento. Pueden aplicarse empapando gasas y algunas mediante pulverizador.

En caso de hemorragia, ésta se controla generalmente mediante compresión o la aplicación de agua oxigenada o adrenalina al 1:1.000. En caso necesario, se puede aplicarse un apósito acorde con las características de la herida (profundidad, presencia de exudado, etcétera).

Valoración

El primer paso a considerar en cuanto a las úlceras es su prevención. Considerando la susceptibilidad de un sujeto a padecer una úlcera, el farmacéutico debe informarle acerca de las medidas a tomar para evitar esta situación. Por ejemplo, evitar el tabaco en cualquier caso, controlar el peso tanto en pacientes varicosos como inmovilizados, recomendar pautas de actuación en ancianos y pacientes encamados que eviten la presión constante (cambios posturales, almohadones, colchones o camas especiales, así como evitar factores que favorecen la aparición de úlceras en estos casos, como son la fricción, la humedad o sequedad excesiva, la falta de higiene, la malnutrición y deshidratación).

En cualquier caso, el tratamiento de una úlcera cutánea requiere previamente un diagnóstico médico preciso. No obstante, a efectos meramente informativos, pueden señalarse algunas diferencias significativas entre las úlceras venosas y las arteriales. Así, las venosas son en general poco dolorosas, mientras que las arteriales suelen serlo mucho. Las venosas aparecen frecuentemente cerca de los tobillos, mientras que las arteriales se localizan frecuentemente en los dedos de los pies y en el talón; en las venosas suele haber inflamación y pigmentación, mientras que las úlceras arteriales presenten una piel pálida seca y brillante; las uñas de los pies son normales en los pacientes con úlceras venosas, mientras que están alteradas en aquellos con úlceras arteriales.

Existen una serie de medidas generales, que consisten en tratar la enfermedad sistémica subyacente, dejar de fumar y reducir el consumo de alcohol. Pero, además de éstas, existen medidas específicas, según el tipo de úlcera.

El tratamiento de las úlceras varicosas es a veces desalentador, por lo que es imprescindible motivar al paciente para que mantenga la adherencia al tratamiento, que en ocasiones es muy prolongado. Se debe recomendar al paciente:

  • La elevación del miembro en reposo. Se desaconseja la bipedestación estática prolongada. La extremidad debe quedar elevada por encima de la cadera unos 30 cm, facilitando así el retorno venoso.
  • Ejercicio físico moderado. El objetivo es hacer trabajar la bomba muscular. Caminar elevando los tobillos y producir movimientos de flexo-extensión en las articulaciones.
  • Vendajes compresivos. Van dirigidos a evitar el edema y a normalizar el flujo sanguíneo, previniendo la formación de trombos y que éstos se movilicen provocando embolias. Se recomiendan vendas que apliquen una presión moderada (de unos 40 mmHg). El paciente o sus familiares deben ser instruidos para aplicar el vendaje por la mañana antes de levantarse, y debe permanecer hasta la hora de acostarse.
  • Controlar problemas médicos asociados. Tratar la anemia, la hipertensión, la insuficiencia cardiaca. Muchos de estos pacientes tienen sobrepeso y mejorarán con dietas hipocalóricas.
  • Tratar las complicaciones asociadas, tales como el eccema o la infección. El eccema se trata con corticoides tópicos. La mayoría de las infecciones de la piel se controlan mediante los cuidados de higiene que mantienen la limpieza de las úlceras.

Por su parte, las úlceras de origen arterial requieren el establecimiento de la vascularización mientras sea posible y, a menudo, es a través de la cirugía. Además, debe realizarse:

  • Control de los factores de riesgo (diabetes, tabaquismo, etc.).
  • Ejercicios moderados que favorezcan la circulación colateral.
  • Elevación de la cabecera de la cama.
  • Mantener el miembro afectado caliente, pero sin contacto directo con fuentes de calor.
  • Extremar el cuidado de los pies.

Finalmente, en los pacientes con úlcera de origen neuropático es preciso:

  • Inspeccionar y cuidar diariamente los pies.
  • Si se padece diabetes, es fundamental acentuar el control de la misma.
  • Desbridamiento amplio de la úlcera que permita una buena reepitelización.

Dada la posibilidad de patología sistémica subyacente y la necesidad de un estrecho seguimiento, por la posibilidad de recidiva, hace imprescindible un enfoque pluridisciplinar. En cualquier caso, el tratamiento de las úlceras superficiales, en que no se ha perdido la integridad de la piel debe limitarse a la aplicación de apósitos, cremas emolientes y protectoras o barreras líquidas.

Según la fase de ulceración, el tratamiento tópico recomendado consiste en:

  • Eritematosa (Epidermis y dermis lesionadas pero no destruidas). Limpiar con suero fisiológico. Secar con compresa estéril. Utilización de los ácidos grasos hiperoxigenados. Apósitos protectores tipo Poliuretano transparente o Hidrogel transparente.
  • Escoriativa (Epidermis y dermis destruidas sin afectar tejidos subcutáneos. Puede haber ampollas subcutáneas y cráter superficial): Si hay ampollas vaciar conservando la piel, aplicar antiséptico y apósito: Hidrogel transparente o Hidrocelular de poliuretano. Si la epidermis y la dermis están afectadas aplicar: Tul graso, Hidrogel amorfo + gasa. Si existe cráter superficial: hidrogel.
  • Escoriativa con tejido subcutáneo destruido (Presencia ligera de exudado): Limpiar con suero fisiológico y aplicar solución antiséptica. Si es profunda y exudativa: Hidrogel amorfo + apósito o Hidrocelular de poliuretano. Si hay esfacelo pomada enzimática + apósito o hidrogel + hidrocelular de poliuretano.
  • Necrótica (Fístulas profundas que invaden el tejido muscular y óseo. Necrosis tisular): Si está limpia: Lavar con suero fisiológico, solución antiséptica; desbridamiento, pasta hidrocoloide y apósito hidrocoloide. Si está infectada: Suero fisiológico y pomada enzimática + hidrogel + gasas.

1 Tobillo es el término popular con que se denomina globalmente a la articulación que une el extremo inferior de la pierna con el pie; el término maléolo se refiere específicamente a cada una de las dos protuberancias semicirculares que sobresalen de la tibia y del peroné en la zona de transición de la pierna al pie; el de la tibia es el interno y el del peroné es el externo.

2 La celulitis consiste en la inflamación del tejido celular subcutáneo; es incorrectamente utilizado para referirse al aspecto de corteza de naranja que adquiere la piel de algunas personas por un aumento del panículo adiposo (lipodistrofia), especialmente en las en sus extremidades inferiores.

FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE ÚLCERAS CUTÁNEAS
Debridantes enzimáticos Clostridiopeptidasa Iruxol
Estreptocina-sa/Estreptodornasa Varidasa tópica
Quimotripsina, tripsina, ni-trofural, inositol, metionina, ácido carbamoilglutámico Dertrase Pomada
Antibacterianos tópicos Metronidazol (gel) Rozex
Nitrofural Botinit, Furacin
Mupirocina Bactroban, Plasmine
Sulfadiazina argéntica Flammazine, Silvaderma
Acido fusídico Fucidine, EFP
Epitelizantes Centella asiatica Blastoestimulina
Estrona, Ergocalciferol, Retinol, Tirotricina, Bálsamo del Perú, Benzocaína Cicatral
Oxido de zinc  
Antisépticos en barrera líquida Dimeticona Silidermil
Povidona iodada Betadine, Curadone, Iodine, Normovidona, Topionic
Merbromina 2% Merbromina Serra, Mercromina Film Lainco
Otros preparados tópicos Metilrosanilina (violeta de genciana) 0,5% Vigencial
Vaselina + bálsamo Perú Linitul
Vaselina + povidona iodada Betatul
Acidos grasos hiperoxigenados + corpitolinol + Tocoferol Corpitol

* Solo se especifican las denominaciones comerciales, dentro de las cuales pueden existir numerosas presentaciones con diferentes productos.

Ofatumumab (Arzerra®): detección del virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha revisado la información remitida por el laboratorio titular del medicamento ofatumumab (Arzerra®) ya que se debe detectar el virus de la hepatitis B antes de iniciar el tratamiento, pues puede haber una reactivación si existe ya de forma latente sin diagnosticar.

La AEMPS ha propuesto informar a los profesionales sanitarios mediante cartas personalizadas remitidas por los laboratorios farmacéuticos con el texto1 revisado, y uniforme para todos estos medicamentos, explicando el riesgo detectado. Todos los textos de estas cartas o DHPC (del inglés, Dear Healthcare Professional Comunications) han sido revisados por la AEMPS antes de su envío, en cuyo sobre se indica que esta circunstancia.

Esta carta1 se ha distribuido para informar acerca de la posible asociación de ofatumumab con la posible aparición o reactivación del VHB en la práctica clínica:

Tras analizar los casos de infección y reactivación del VHB en pacientes tratados con anti-cuerpos monoclonales anti-CD20, se recomienda que antes de iniciar el tratamiento con ofatumumab todos los pacientes deben ser evaluados para descartar una infección por el VHB.

Los pacientes con infección activa por el VHB no deben ser tratados con ofatumumab.

Los pacientes con serología positiva de hepatitis B (pero enfermedad no activa) deben consultar a profesionales sanitarios con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B en relación a la monitorización e inicio de la terapia antiviral para el VHB.

Los pacientes que desarrollen una reactivación del VHB mientras reciben tratamiento con ofatumumab deben interrumpir inmediatamente el tratamiento con ofatumumab y cualquier quimioterapia concomitante y comenzar otro tratamiento adecuado para el VHB.

Una revisión reciente llevada a cabo por la Food and Drug Administration (FDA) en colaboración con algunas compañías farmacéuticas ha mostrado que en pacientes tratados con anticuerpos monoclonales anti-CD20, entre los que se incluye ofatumumab, puede aparecer infección y reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos ha dado lugar a hepatitis fulminante, fallo hepático y muerte.

Estos casos se han notificado en pacientes con resultados positivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), en pacientes con resultados positivos del anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) así como en pacientes con resultados negativos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg).

Referencias

1 GSK. Ofatumumab (Arzerra®): recomendación de evaluar a todos los pacientes para descartar infección por el virus de la hepatitis B (VHB), antes de iniciar el tratamiento. Comunicación dirigida a profesionales sanitarios, 16 de diciembre de 2013. Texto revisado por la AEMPS. Disponible en la página web de la AEMPS: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2013/39-CartaDHPCGSK13OR-16-12-13.pdf (consultado 04 febrero 2014)

A. Tracto alimentario y metabolismo Hígado graso: Liraglutida en mujeres obesas con síndrome de ovario poliquístico e hígado graso

Hígado graso

Liraglutida en mujeres obesas con síndrome de ovario poliquístico e hígado graso


El tratamiento con liraglutida y/o la pérdida de peso asociada al mismo parecen reducir significativamente los niveles de PIIINP, un marcador de riesgo de cirrosis hepática en mujeres obesas con síndrome de ovario poliquístico. Esto puede ser un factor beneficioso adicional al considerar el uso de liraglutida en mujeres con dicho síndrome, obesidad e hígado graso de origen no alcohólico.

El hígado graso no alcohólico (HGNA) se ha relacionado con el síndrome de ovario poliquístico (SOP) y conlleva a un aumento significativo del riesgo de cirrosis hepática. Los niveles de péptido términal del procolágeno tipo 3 (Procollagen type 3 amino-terminal peptide, PIIINP) es un marcados biológico que ha sido identificado como un predictor independiente de la cirrosis hepática. Por este motivo, se ha llevado a cabo un estudio con el fin de evaluar si el tratamiento de 6 meses con liraglutida, un análogo del péptido similar al péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), es capaz de mejorar los marcadores de fibrosis hepática. Dicho estudio tuvo un diseño de casos y controles, comparando mujeres con SOP a los controles emparejados por edad y peso. Todos los participantes se sometieron a pruebas de función hepática y ecografía hepática para evaluar la infiltración grasa, determinándose los niveles de PIIINP en suero al inicio del estudio y después de 6 meses de tratamiento con liraglutida 1,8 mg/4 h.

Se incluyeron en el estudio un total de 19 mujeres con SOP y 17 controles, con una media de edad de 33 años y un peso medio de 101 kg. Al inicio del estudio , el grupo SOP tenían mayores niveles de testosterona (1,2 vs 0,9) , mayores índices de resistencia a la insulina (HOMA-IR1 de 5,1 vs 3, 5) , transaminasas (AST 22,4 vs 18 ,3) , PIIINP (4,4 vs 3,5) e hígado graso (siete pacientes, 35 %, frente a ninguno). Veinticinco (69%) participantes completaron el estudio ( 13 SOP, 12 controles) . Después del tratamiento, el peso se redujo en un 3,0 kg y 3,8 kg , respectivamente . Del mismo modo, se redujeron significativamente los niveles de HOMA-IR, proteína C reactiva, triglicéridos y el isoprostano urinario en ambos grupos. En concreto, los niveles de PIIINP fueron reducidos significativamente en el grupo SOP (4,4 vs 3,7), pero no así en los controles (3,5 vs 3,2).

  • Kahal H, Abouda G, Rigby AS, Coady AM, Kilpatrick ES, Atkin SL. Glucagon-like peptide-1 analogue, liraglutide, improves liver fibrosis markers in obese women with polycystic ovary syndrome and nonalcoholic fatty liver disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Nov 21. doi: 10.1111/cen.12369. [Epub ahead of print]

Diabetes mellitus

Niveles de hemoglobina glucosilada y riesgo de insuficiencia cardiaca


Un reciente estudio sugiere la existencia de una relación directa entre niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) y el riesgo de insuficiencia cardiaca

Desde hace tiempo que se sabe que la diabetes es un factor de riesgo independiente para la insuficiencia cardíaca (IC ), sin embargo, hasta ahora no se había comprobado si el control estricto de la glucemia podría reducir eficazmente la incidencia de IC en los pacientes diabéticos. Por este motivo, se llevó a cabo un estudio para investigar específicamente la posible asociación entre la evolución los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c ) con el riesgo de insuficiencia cardiaca entre los pacientes con diabetes. Este estudio prospectivo investigó dicha asociación durante una media de 6,5 años de seguimiento en Estados Unidos entre pacientes diabéticos (17.181 afroamericanos y 12.446 blancos) dentro de la sistema de Hospitales de la Universidad Estatal de Louisiana.

Durante el seguimiento se identificaron 5.089 casos de insuficiencia cardiaca de HF. Los cocientes ajustados de riesgo multivariable de insuficiencia cardiaca con relación a los diferentes niveles de HbA1c al inicio del estudio (< 6,0 % [grupo de referencia ], 6,0 a 6,9 %, 7,0 a 7,9 %, 8,0 a 8,9 %, 9,0 a 9,9 % y ≥ 10,0 %) fueron de 1,00 , 1,02 (IC95% 0,91 a 1,15 ), 1,21 (1,05 a 1,38), 1,29 (1,12 a 1,50 ), 1,37 (1,17 a 1,61 ) y 1,49 (1,31 a 1,69), en los pacientes diabéticos afroamericanos, y 1,00 , 1.09 ( 0,96 a 1,22 ), 1,09 (0,95 a 1,26 ), 1,43 (1,22 a 1,67 ), 1,49 (1,25 a 1,77 ) y 1,61 (1,38 a 1,87 ) (para los blancos, respectivamente. Esta asociación positiva se mantuvo en los pacientes diabéticos con y sin tratamiento hipoglucemiante en pacientes diabéticos con diferente edad, sexo y tabaquismo y nivel de insuficiencia cardiaca sistólica (fracción de eyección ≤ 40 % o > 40 %).

  • Zhao W, Katzmarzyk PT, Horswell R, Wang Y, Johnson J, Hu G. HbA1c and Heart Failure Risk Among Diabetic Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec 4:jc20133325. [Epub ahead of print]

1 HOMA-IR: Resistencia a la insulin, según el modelo de determinación de la homeostasis (Homeostasis Model Assessment, HOMA), el cual estima la función normal de las células beta pancreáticas (%B) y la sensibilidad a la insulina (%S), como porcentajes con respecto a la población sana).

M. Sistema musculoesquelético Artritis reumatoide: Los riesgos gastrointestinales de los AINE son más comunes en el tracto superior

Artritis reumatoide

Los riesgos gastrointestinales de los AINE son más comunes en el tracto superior


Los eventos adversos de los AINE en el tracto gastrointestinal superior son mucho más comunes que las del tracto gastrointestinal inferior, en pacientes con enfermedades reumáticas y con alto riesgo. Además, la adhesión a las recomendaciones sobre protección gástrica es baja en la mayoría de los pacientes.

Los datos relativos a las tasas de eventos gastrointestinales (GI) entre los usuarios de antiinflamatorios no esteroídicos (AINE) derivan principalmente de ensayos clínicos. El estudio EVIDENCE ha cuantificado la incidencia de eventos GI sintomáticos con o sin complicaciones en pacientes europeos en situación de riesgo que estaban siendo tratados con AINE en la vida real. Este estudio, de tipo no intervencionista, evaluó a 4.144 adultos con al menos un factor de riesgo que hubiera iniciado recientemente un tratamiento con AINE para el tratamiento de la osteoartritis (85%), artritis reumatoide (11%), espondilitis anquilosante (3%) o patologías reumáticas múltiples (1%). Los eventos GI fueron registrados durante las visitas clínicas a lo largo de seis meses de seguimiento.

La incidencia de eventos GI obtenida fue de 18,5 por 100 personas-año en el caso de eventos no complicados y de 0,7 para los complicados. Los eventos GI del tracto superior fueron más comunes (12%) que los del tracto inferior (1%) durante el seguimiento (media de 182 días, entre 61 y 320). Se observó asimismo que la utilización de fármacos antisecretores gástricos (inhibidores de la bomba de protones) como medida preventiva gastroprotectora varió mucho entre los diversos colectivos, tanto por servicios clínicos como por países y, en general, su uso fue minoritario (28%) entre los pacientes.

  • Lanas A, Boers M, Nuevo J. Gastrointestinal events in at-risk patients starting non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for rheumatic diseases: the EVIDENCE study of European routine practice. Ann Rheum Dis. 2013 Dec 18. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204155. [Epub ahead of print]

Trastorno de deseo sexual hipoactivo (TDSH) femenino

Los modelos de sexualidad humana definidos por el libro clásico de Masters y Johnson, de 1966, de carácter lineal y determinados biológicamente, hace tiempo que caducaron, dando paso a otros modelos no lineales y mucho más complejos en los que se tienen en cuenta además de los aspectos biológicos otros factores, como la intimidad emocional, la relación entre estímulo sexual y satisfacción, así como otros elementos de tipo psicosocial (Maclaran, 2011).

La disfunción sexual es una patología consistente en la aparición de un cambio significativo en el comportamiento sexual habitual de la persona adulta, que implique una disminución importante y persistente o la desaparición definitiva de los pensamientos y fantasías sexuales, que se traduzca en posponer o evitar las relaciones de este tipo. Además, hay una incapacidad para disfrutar, lo que crea malestar y preocupación personal, hasta el punto de afectar al estilo y la calidad de vida y a sus relaciones personales y de pareja. De hecho, el tipo de relación y los particulares problemas conyugales de la pareja son un elemento particularmente influyente en la disfunción sexual femenina; en este sentido, una buena comunicación de las necesidades sexuales de la mujer a su pareja reduce la probabilidad de experimentar una disfunción de su sexualidad (Palacios, 2011). La disfunción sexual puede tener un efecto psicológico muy negativo sobre la persona, al afectar a su autoestima, condicionando una autopercepción de menor identificación de género, más insegura y preocupada.

En el varón, la principal disfunción está relacionada con la merma o la pérdida de la capacidad eréctil del pene (disfunción eréctil); es decir, depende de una disfunción orgánica específica (pese a que en ella influyen múltiples factores). Aunque existen otras manifestaciones patológicas sexuales en los varones, el proceso de envejecimiento de estos es más lineal que en las mujeres (en las que menopausia, natural o artificial, actúa como una importante línea divisoria) y ello determina, sin duda, un notable elemento diferenciador en las patologías. En efecto, en el caso de la mujer, los trastornos sexuales son más multifactoriales, comprendiendo aspectos fisiológicos, psicológicos y sociológicos, que interactúan de forma compleja y diversa.

La quinta versión del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DMS-V), publicada en 2013, clasifica las disfunciones sexuales específicamente femeninas en tres categorías: trastornos orgásmicos, trastorno de interés/excitación sexual y trastorno genito-pélvico de dolor/penetración. No obstante, en realidad, todos o algunos de ellos están frecuentemente superpuestos, en mayor o menor medida, en las pacientes con disfunción sexual, aunque sin duda es la disminución del deseo sexual el trastorno más frecuente entre las mujeres de todas las edades. Generalmente, se utiliza el término Trastorno de Deseo Sexual Hipoactivo (TDSH) femenino1 cuando la reducción del deseo sexual provoca en la mujer un estado psicológico adverso o se relaciona directamente o indirectamente con cuadros de ansiedad o de angustia. En concreto, se define como la ausencia persistente (6 meses o más) o recurrente de fantasías sexuales y/o de deseos de actividad sexual, provocando angustia personal y problemas de relación interpersonal. También es referido como “falta de interés por el sexo”, “apatía sexual” o “falta de deseo sexual”. En definitiva, implica una pérdida importante o total del deseo sexual, de forma recurrente o persistente.

Epidemiología

En 2009 se llevó a cabo en España la Encuesta Nacional de Salud Sexual (MSSSI, 2009) por el Observatorio de Salud de la Mujer (OSM) de la Agencia de Calidad del Sistema Nacional de Salud del entonces Ministerio de Sanidad y Política Social (actualmente de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad) en colaboración con el Centro de Investigaciones Sociológicas (CIS). La encuesta fue realizada en personas a partir de 16 años residentes en viviendas familiares y los cuestionarios se aplicaron mediante entrevista personal en los domicilios del 17 de noviembre de 2008 al 29 de enero de 2009, con un tamaño de la muestra de 9.850 entrevistas.

Entre los resultados obtenidos, se desprende que el 88,2% de los varones y 83,6% de las mujeres estaban muy o bastante satisfechos con su vida sexual. Circunscribiendo los datos a los integrantes de parejas estables, los correspondientes porcentajes no varían significativamente: 84,2% para los varones y 80,3% para las mujeres. No obstante, se aprecian variaciones relacionadas con la edad, particularmente entre las mujeres; en ese sentido, la tasa de varones muy o bastante satisfechos era del 90% para edades comprendidas entre los 16 y 24 años; 83% para 25-34; 95% para 35-44; 83% para 45-54; 80% para 55-64 y 80% para mayores de 64 años. En lo que se refiere a las mujeres, los porcentajes de muy o bastantes satisfechas fueron del 84% para 16-24 años; 94% para 25-34; 79% para 35-44; 75% para 45-54; 69% para 55-64 y 68% para mayores de 64 años. Se aprecia claramente un descenso notable en las mujeres en cuanto al grado de satisfacción a partir de los 45 años, coincidiendo con el climaterio y la menopausia.

La mayoría de los encuestados, tanto varones como mujeres, consideran que la sexualidad es necesaria para el equilibrio personal y, en este sentido, el 86,3% del total de los hombres encuestados, refieren estar “muy de acuerdo” o “bastante de acuerdo” con dicha afirmación. El 78,4% de las mujeres opinan lo mismo. Esta opinión es mayoritaria en todas las edades, aunque los porcentajes más altos se encuentran en las edades centrales de la vida para ambos sexos. Al ser preguntados sobre los motivos por los que la gente mantiene relaciones sexuales, casi la mitad de las mujeres las que refieren que el más importante es “amar y ser amada”, con un 45,5%. La motivación de “deseo sexual” es del 8%, cifra que doblan los hombres con un 19,7%. Para ellos, el primer motivo es también “amar y ser amado” en un 32% de los casos, seguido de la “necesidad de unirse y conectar con otra persona” con 23,6%, porcentaje que se equipara al de las mujeres. La motivación de “tener hijos/as” es la tercera para las mujeres con un 11% y la última para los hombres con un 8,7%. Por otro lado, la mitad de hombres y mujeres coinciden en valorar como buena la información que tienen sobre sexualidad, algo más los hombres con un 60,2% de los casos que las mujeres con un 54,5%. “Mala” y “muy mala” es para el 10,5% de las mujeres y el 7,9% de los hombres.

El 74% de la población encuestada no se ha sentido preocupada por su vida sexual. Sin embargo, se refleja que un 25% de ambos sexos tienen ciertas preocupaciones que están claramente diferenciadas por sexo y por edad. En este sentido, los dos principales motivos que preocupan a los hombres son no tener pareja sexual y la falta de experiencia con un 24,6% y un 22,8% respectivamente. En cambio para las mujeres el primer motivo de preocupación es la pérdida del deseo sexual con un 27,1% sobre todo en la franja de edad de 45 a 64 años. El siguiente motivo es como en los hombres la falta de experiencia con un 20,9%. Sin embargo, solo una minoría de las mujeres (37,9%) y de los hombres (29,5%) encuestados refieren haber buscado ayuda sobre ello, mostrando un patrón de elección muy similar por sexos: la mayoría (en torno al 60%) menciona haber recurrido a profesionales, seguido de amigos (el 25% de los chicos) y amigas (el 21% de las chicas), la pareja (11% de las mujeres y 7% de los hombres) y la madre en el caso de las chicas (26%) y chicos (23%) de 16 a 24 años. De entre las 4.071 mujeres y 2.742 hombres que padecen algún trastorno o enfermedad, para el 58,8% de los hombres y el 43,1% de las mujeres no les impiden disfrutar de sus relaciones sexuales.

El amplio estudio epidemiológico PRESIDE (Prevalence of Femanle Sexual Problems Associated with Distress and Determinants of Treatments Seeking; Shifren, 2008) encontró que el escaso deseo sexual es el más común de los problemas sexuales en las mujeres de Estados Unidos, con independencia de su edad, con una prevalencia global del 39%, que al ser estratificada y cuantificada con la escala FSDS (Female Sexual Distress Scale) mostró valores específicos de prevalencia del TDSH del 8,9% en las mujeres entre 18 y 44 años, del 12,3% en aquellas entre 44 y 64 años, y del 7,4% entre las mayores de 64 años. En Europa (Gran Bretaña, Francia, Alemania e Italia), la prevalencia de TDSH en las mujeres fue estimada en el 6-16% (Dennerstein, 2006).

Un factor que debe ser adecuadamente ponderado es que aunque la prevalencia del déficit de deseo sexual aumenta con la edad, la angustia o la ansiedad asociada al mismo tienden a disminuir, motivo por el cual, el TDSH es más común en mujeres pre- y perimenopáusicas; sea como fuere, la menopausia tiene un impacto significativo en la prevalencia del TDSH y en particular cuando la menopausia es artificial (por ablación de los ovarios), como lo demuestra el que la prevalencia del  TDSH sea mayor en las mujeres más jóvenes con menopausia quirúrgica (16-26%) que en las mujeres premenopáusicas (7-14%) y en las mujeres con menopausia natural (6,6-9%). Otros factores que influyen en la prevalencia del TDSH son el nivel educativo, los antecedentes de agresiones sexuales, el índice de masa corporal, tabaquismo actual, el uso de terapia hormonal (en las mujeres menopáusicas) y la etnia. También las mujeres sometidas a tratamiento farmacológico antidepresivo y aquellas con incontinencia urinaria son más proclives al TDSH. Algunos datos recientes han confirmado que la prevalencia de disfunción sexual es netamente mayor en los pacientes con depresión que en la población general y parece que existe una relación bidireccional entre la disfunción sexual y la gravedad y duración del episodio depresivo; de hecho, se observa que cuando los síntomas depresivos mejoran hay una reducción de los problemas en la función sexual. Por tanto, la exploración de la función sexual se debe incluir en la evaluación de estos pacientes (Marina, 2013).

Por otro lado, la disfunción sexual es un efecto secundario frecuentemente asociado a los antidepresivos, antipsicóticos, litio y otros fármacos estabilizadores del ánimo. Los efectos secundarios a nivel sexual pueden incrementar el riesgo de no cumplimiento terapéutico, lo que se asocia a mayor tasa de ingresos hospitalarios y peor pronóstico en enfermedad mental grave. En concreto, hay datos epidemiológicos que detectan disfunción sexual asociada al tratamiento con estos fármacos en el 83% de los pacientes y, lo que no es menos importante, el 81% de los pacientes reconocieron que la disfunción sexual había influido en la decisión de abandonar el tratamiento. Los pacientes tratados con combinación de psicofármacos presentan prevalencias similares de disfunción sexual que aquellos tratados con monoterapia y las prevalencias menores de disfunción sexual se detectan en pacientes con trastorno bipolar (García, 2013).

Etiología

El deseo sexual experimenta importantes cambios en el transcurso de la vida de la mujer adulta, atendiendo a su evolución fisiológica (ciclo menstrual, utilización de anticonceptivos hormonales, embarazo, lactancia, menopausia, envejecimiento, etc.), así como a su historia psicológica y sociológica. En términos generales y salvo que existan condicionantes orgánicos o psicológicos específicos (enfermedades graves o extirpación de órganos genitales, abusos sexuales, etc.) pueden considerarse que tales variaciones son normales y, en consecuencia, no implican necesariamente la existencia de disfunción, en tanto que ello no repercuta de forma adversa en el estilo o en la calidad de vida de la mujer. Sin embargo, cuando la pérdida y la merma notable del deseo sexual afecta al estado de bienestar psicológico o a la autoestima de la mujer, puede inducir un estado de ansiedad o de angustia permanente, que es cuando puede hablarse propiamente de trastorno de deseo sexual hipoactivo (TDSH).

El origen del TDSH se considera multifactorial (Bitzer, 2013). Puede ser secundario a enfermedades biológicas, que incluyen trastornos ginecológicos por deficiencia de andrógenos (salpingo-ooforectomía bilateral, ovario poliquístico, insuficiencia ovárica prematura, etc.), enfermedad pélvica inflamatoria, vaginitis atrófica, endometriosis o patologías tan diversas como enfermedades de tiroides, trastornos metabólicos, trastornos de la hipófisis, trastornos neurológicos, cáncer, enfermedades cardiovasculares, trastornos inmunológicos y otras enfermedades crónicas, estado postoperatorio, etc. Otros procesos que probablemente predisponen al TDSH son los trastornos psicológicos, como la depresión o la ansiedad, el abuso físico o sexual previo, el estrés o la fatiga y factores interpersonales, intrapersonales, culturales o sociales. El abuso de sustancias y de alcohol también puede ser un factor precipitante o de mantenimiento TDSH. Como ya se ha dicho, los medicamentos también pueden influir negativamente en el deseo sexual femenino (y en el masculino), siendo particularmente marcados los efectos de los estrógenos, los corticosteroides, los anticonceptivos orales, la mayoría de los antidepresivos, los antipsicóticos y otros psicofármacos activos sobre el estados de ánimo, como el litio (Buster, 2013).

En la mujer, la estimulación sexual da lugar a la liberación de neurotransmisores vasoactivos como el óxido nítrico (NO) en los órganos genitales. Además, de esta liberación local de NO, el sistema nervioso y los reflejos espinales parecen jugar un papel muy relevante en el control de la respuesta sexual, también con mediación de una neurotransmisión nitrérgica en la que NO activaría la guanilato ciclasa responsable de la formación de GMPc (como ocurre también en el varón). De hecho, los estrógenos y la testosterona promueven la expresión de la NO sintasa, responsable de la síntesis de NO.

Existe de una intensa interrelación entre los diferentes niveles y tipos de hormonas sexuales y diversos neurotransmisores en la mujer. En concreto, los comportamientos excitatorios en el ámbito sexual y en otros diversos relacionados con los denominados circuitos de recompensa o de satisfacción parecen estar estrechamente controlados por el sistema dopaminérgico, que aumenta el deseo sexual, la sensación subjetiva de excitación y el deseo de continuar la actividad sexual una vez que la estimulación ha comenzado. Por el contrario, los comportamientos de carácter inhibitorio están ligados a las vías serotonérgicas; de hecho, la reducción del deseo sexual es un efecto adverso frecuentemente descrito con los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Algunos datos experimentales sugieren que las vías adrenérgicas tendrían un papel significativo en la excitación sexual y en el orgasmo. Asimismo, hay otros muchos factores implicados en la neurobiología de la respuesta sexual, tales como la oxitocina (excitatoria) o la prolactino (inhibitoria).

Diferentes estudios han demostrado la relación existente entre el TDSH y la menopausia, tanto la producida de forma natural, por cese de la actividad ovárica ligada a la edad, como de forma artificial, por ablación quirúrgica de los dos ovarios – ooforectomía bilateral – incluyendo o no al útero – histerectomía – o, en determinados casos, de otros elementos anatómicos genitales. En ambos casos, la relación con el TDSH parece depender fundamentalmente del cambio hormonal producido, aunque existen otros factores de índole anatómico, psicológico, etc., que pueden coadyuvar al proceso. Tanto su menopausia natural como en la artificial se produce una drástica y rápida caída de los niveles de hormonas sexuales, tanto de estrógenos (estradiol, fundamentalmente) como de andrógenos (testosterona).

Tanto la reducción drástica de los niveles de estrógenos como de los de andrógenos parecen repercutir negativamente en el comportamiento sexual en la mujer, aunque en planos diferentes. De un lado, la deficiencia estrogénica se relacionaría con la aparición de sofocos, sudación espontánea, cambios bruscos de estado de ánimo, alteración de la pauta del sueño nocturno y sequedad de la mucosa vaginal, todo lo cual, de una u otra forma, también tiene efectos sobre el comportamiento sexual de la mujer. En este sentido, un estudio epidemiológico europeo (Genazzani, 2006) mostró que un 29% de las mujeres menopáusicas presentaban dolor o sequedad vaginal.

Por otro lado, la caída brusca de los niveles de testosterona en la mujer parece estar directamente relacionada con la disminución de la sensación de bienestar, la reducción del deseo sexual, la receptividad y la excitación sexual, así como una mayor predisposición hacia la depresión.

La testosterona es la hormona androgénica primaria tanto en hombres como en mujeres. En éstas es producida por los ovarios y por las glándulas adrenales (100-400 μg/d). Sus niveles varían de forma fisiológica durante el ciclo menstrual normal, alcanzando su punto máximo en el tercio medio del ciclo, y permanecen moderadamente elevados durante la fase luteínica. Al final de la edad reproductiva se produce una alteración del ciclo androgénico, consistente en la ausencia del aumento de mitad del ciclo en la testosterona libre. Obviamente, la menopausia quirúrgica altera drásticamente tal ciclo, hasta el punto de que en las mujeres ooforectomizadas (ablación ovárica) bilateralmente los niveles de testosterona disminuyen al menos en un 50%. Pero incluso antes de la menopausia los niveles de testosterona descienden significativamente con la edad, hasta el punto de que los niveles a los 40 años son aproximadamente la mitad de los existentes a los 20.

La testosterona desarrolla importantes efectos fisiológicos en las mujeres, actuando directamente a través de los receptores androgénicos específicos en todo el cuerpo, tanto en el cerebro – especialmente hipotálamo y amígdala – como en zonas periféricas importantes, como hueso, mama, piel, músculo esquelético y tejidos adiposo, vascular y genital. Por otro lado, parte de los efectos de la testosterona son debidos a su conversión a estrógenos, mediante un proceso de aromatización enzimática (a través de una aromatasa), ya que los andrógenos son las hormonas precursoras esenciales para la biosíntesis de estrógeno en los ovarios y los tejidos extragonadales. Por este motivo se emplean inhibidores selectivos de aromatasa cuando se quiere inhibir la síntesis endógena de estrógenos, tal como ocurre en pacientes con cáncer de mama estrógeno-dependientes.

Actualmente, se considera a la testosterona como la hormona sexual más directamente determinante de la modulación del deseo sexual en la mujer. Sin embargo, aunque el TDSH ha sido relacionado con la existencia de bajos niveles de testosterona en las mujeres, la inversa no es necesariamente cierta, ya que unos niveles bajo de testosterona en la mujer no predicen necesariamente la existencia ni la gravedad del TDSH.

Tratamiento

La compleja naturaleza de la función sexual de la mujer y la etiología multifactorial  del TDSH complican notablemente la posibilidad de disponer de un tratamiento auténticamente eficaz. Obviamente, cualquier opción pasa por contrarrestar las enfermedades subyacentes, en el caso de que existan, y actuar sobre las situaciones de estrés y/o cansancio, así como sobre las propias actitudes psicológicas de la paciente. Para ello, puede echarse mano de la farmacoterapia y de la psicoterapia; de hecho, es habitual recurrir a ambos de forma complementaria para optimizar los resultados.

Tratamiento farmacológico

Testosterona

Como se ha indicado, anteriormente, aunque el TDSH ha sido relacionado con la existencia de bajos niveles de testosterona en las mujeres, estos no predicen la existencia ni la gravedad del TDSH. Por consiguiente, no puede considerarse que la administración de suplementos de testosterona sea la respuesta terapéutica global al TDSH, aun asumiendo que la caída brusca de sus niveles parece estar directamente relacionada con la disminución de la sensación de bienestar, la reducción del deseo sexual, la receptividad y la excitación sexual.

Sea como fuere, la administración de transdérmica de testosterona es el tratamiento mejor documentado científica y clínicamente del TDSH. Administrada a las pacientes en la indicación autorizada, incrementa leve pero significativamente el número relaciones sexuales satisfactorias, así como el deseo sexual, reduciendo el grado de insatisfacción personal. La paciente debe recibir el correspondiente tratamiento de restauración estrogénica, aunque es importante indicar que la eficacia del tratamiento puede verse afectada por el tipo de estrógeno utilizado. Intrinsa® es un parche para la administración transdérmica de testosterona para el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH) en mujeres ooforectomizadas bilateralmente e histerectomizadas (menopausia inducida quirúrgicamente) que reciben tratamiento concomitante con estrógenos. El parche transdérmico con el que se administra la testosterona es de tipo matriz, con un área de 28 cm2. Cada parche contiene un total de 8,4 mg de testosterona, cediendo aproximadamente unos 300 μg cada 24 horas, a lo largo de 3-4 días (lo que implica la aplicación de dos por semana), siempre que esté correctamente adherido a piel sana intacta del abdomen, sin pliegues. La paciente debe recibir el correspondiente tratamiento de restauración estrogénica.

En general, la tasa de respuesta al tratamiento del TDSH en mujeres con menopausia inducida quirúrgicamente es moderada, ya que aproximadamente un 50-55% de las mujeres no parecen responder satisfactoriamente (frente a un 70-75% en el caso del placebo), y eso que los criterios de eficacia empleados en los primeros ensayos clínicos de fase III realizados (Simon, 2005; Buster, 2005) – incremento de la frecuencia mensual de más de una relación sexual satisfactoria – no fueron muy exigentes. En concreto, un 28% obtuvieron un nivel de respuesta sustancialmente mejor – mejora en más de tres relaciones satisfactorias al mes – frente a un 16,5% con placebo. En cualquier caso, la relevancia clínica de estos datos fue confirmada por las propias mujeres participantes, a través de encuestas personalizadas y los efectos son detectables ya en el primer mes de tratamiento. La eficacia del tratamiento no parece verse modificada por la edad de la mujer, aunque sí se obtienen mejores resultados en aquellas que utilizan estrógenos por vía transdérmica, en lugar de la vía oral, así como en aquellas con bajos niveles (<160 nmol/l) de SHBG (globulina transportadora de hormonas sexuales). El perfil de efectos adversos de los parches de testosterona en las mujeres estudiadas es bastante benigno, con reacciones adversas leves, transitorias y casi exclusivamente relacionadas con la fijación del parche en la piel. No obstante, pueden aparecer ocasionalmente efectos adversos de tipo androgénico, como acné (9% vs. 7% con placebo), hirsutismo (7% vs. 5%) o incremento moderado de peso, aunque generalmente poco relevantes y sin que se aprecien efectos sobre las mamas o el aparato cardiovascular atribuibles a la testosterona. En general, la tolerabilidad es buena y apenas un 2% de las mujeres abandonan el tratamiento alegando reacciones adversas (Cuéllar, 2007).

El estudio ADORE (Panay, 2010), realizado a lo largo de seis meses sobre 272 mujeres con menopausia natural (no inducida farmacológica o quirúrgicamente), mostró una mejora estadísticamente significativa del número de episodios sexuales satisfactorios y del deseo sexual con la utilización de parches de testosterona, en relación al placebo. Sin embargo, en septiembre de 2010, el laboratorio titular (Warner Chilcott Pharmaceuticals UK Limited) notificó oficialmente a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) la retirada de su solicitud de modificación de la autorización de comercialización de Intrinsa® por la que se ampliaba el tratamiento a todas las mujeres posmenopáusicas con trastorno de deseo sexual hipoactivo. De hecho, el propio laboratorio solicitó la retirada de la autorización inicial de comercialización de Intrinsa®, alegando motivos comerciales, por lo que su autorización por la EMA fue revocada en mayo de 2012.

Otras formas de administración de la testosterona, que también parecen mostrarse eficaces, incluyen el implante subcutáneo y geles transdérmicos, sin embargo, su experiencia clínica está mucho menos contrastada en términos científicos. Un pequeño estudio piloto (Chudakov, 2007) sugiere que el gel de testosterona administrado 4-8 horas antes del acto sexual tiene efectos en la excitación sexual, aunque se necesita más investigación para definir la dosis y el horario para optimizar este efecto y determinar su relevancia clínica. Están bajo estudio formas de administración de testosterona en aerosol nasal y sublingual para su aplicación previa a las relaciones sexuales, aunque todavía no se dispone de datos clínicos contrastados.

En un estudio controlado con placebo, doblemente ciego y cruzado (Poels, 2013), realizado sobre 56 mujeres con TDSH, la combinación de testosterona sublingual (0,5 mg) y sildenafilo (inhibidor de la fosfodiesterasa PDE5) mejoró significativamente, en comparación con placebo, el funcionamiento sexual. Otro tanto se observó en un estudio (van Rooij, 2013) controlado con placebo sobre 54 mujeres con TDSH, en el que ha mostrado que el uso a demanda de la combinación de testosterona sublingual y buspirona (agonista de los receptores 5-HT1A) produce resultados prometedores, particularmente en aquellas mujeres con tendencias a la inhibición sexual.

Dihidroepiandrosterona (DHEA)

La dihidroepiandrosterona (DHEA) es un andrógeno que actúa como una prohormona. Es producida por la glándula suprarrenal y metabolizada en tejidos periféricos como mama, cerebro, hueso y ovarios, en varios esteroides diferentes, incluyendo estrógenos y testosterona. Los niveles de DHEA disminuyen con la edad y se ha postulado que puede ser responsable de una serie de síntomas relacionados con la edad. Un ensayo clínico de tres meses de duración con aplicación intravaginal diaria en mujeres posmenopáusicas con síntomas moderados o graves de atrofia vaginal han mostrado efectos favorables en los cuatro aspectos fundamentales de la función sexual (deseo, excitación, orgasmo y dolor) (Labrie, 2009).

Estrógenos

La terapia estrogénica, por vía oral, transdérmica o vaginal se ha utilizado en el tratamiento de la sequedad, la atrofia y la irritación vaginal postmenopáusica, pero no parece tener un efecto directo sobre el deseo sexual. Por ello, los estrógenos podrían estar indicados en aquellas mujeres en las que alguno de los problemas mencionados (sequedad vaginal, etc.) fuese un factor determinante para la disminución del deseo sexual.

Tibolona

La tibolona (Boltín®) es un esteroide sintético con acción estrogénica, progestágena y andrógena, que está indicado en el tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos en mujeres postmenopáusicas (más de 1 año), como sofocos, sudoración y alteraciones de la libido o del estado de ánimo. Algunos datos sugieren que, además de resultar eficaz en el alivio de estos síntomas, se ha mostrado moderadamente eficaz para mejorar el deseo sexual en estas mujeres (Nijland, 2008), aunque esta indicación no está reconocida expresamente.

Bupropión

El bupropión (Elontril®), un antidepresivo considerado como atípico, parece actuar sobre las vías específicamente relacionadas con el deseo y al satisfacción sexual, particularmente las vías dopaminérgicas. En este sentido, el bupropión presenta un perfil farmacológico muy particular, diferente de la mayoría de los antidepresivos actualmente en uso; en concreto, es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de dopamina (también lo es de noradrenalina), con un mínimo efecto sobre la recaptación de serotonina. Ello podría explicar por qué la mayoría de los antidepresivos, particularmente los inhibidores potentes de la recaptación de serotonina, tienen efectos negativos sobre el deseo sexual, mientras que en el bupropión sucede lo contrario. Un ensayo clínico controlado con placebo (Safarinejad, 2010) realizado con mujeres no menopáusicas (25-45 años) con TDSH obtuvo buenos resultados con la formulación de 150 mg retardada, mostrando mejoras en el deseo, la excitación, la lubricación vaginal y el orgasmo, con tasas globales de satisfacción en el 72% y 4% de las mujeres tratadas con bupropión y con placebo, tras 12 semanas de tratamiento. El 78% y el 5%, respectivamente, mostraron su disposición a continuar el tratamiento para esta indicción. No obstante, por el momento, el bupropión no tiene autorizada esta indicación oficialmente.

Otros fármacos

La flibanserina es un antidepresivo de investigación que actúa selectivamente sobre las vías de neurotransmisores inhibitorios y excitatorios que intervienen en el deseo sexual, se observó que aumentaba la libido en animales de laboratorio y seres humanos. Concretamente, actúa predominantemente como un agonista de los receptores 5-HT1A de la serotonina y, secundariamente, como antagonista de los 5-HT2A. Varios ensayos clínicos en Fase III (confirmatorios de eficacia y seguridad) realizados en mujeres premenopáusicas con TDSH, han mostrado que la flibanserina, en dosis de 50 y de 100 mg al día, mejora significativa en el deseo sexual e incrementa el porcentaje de experiencias sexuales satisfactorias en comparación con el placebo. En concreto, en el estudio VIOLET (Derogatis, 2012), realizado durante 24 semanas en 680 mujeres premenopáusicas con TDSH, los porcentajes de mujeres que consideraron que su deseo sexual había mejorado fueron del 40% (50 mg) y del 50% (100 mg), frente a un 30% con placebo, siendo las diferencias con el placebo estadísticamente significativas. Asimismo, el estudio DAISY (Thorp, 2012), realizado durante 24 semanas de tratamiento en 1.581 mujeres premenopáusicas con TDSH, mostró unos porcentajes de mujeres que manifestaron una mejoría en su deseo sexual del 44% (50 mg) y 47% (100 mg), frente al 30% con placebo, con diferencias igualmente significativas. A pesar de estos resultados favorables, la Food & Drug Administration (FDA) de Estados Unidos rechazó la autorización de comercialización de la flibanserina, al considerar que la relación beneficio/riesgo era desfavorable, debido a los efectos secundarios observados con el fármaco (náuseas, mareos, astenia e somnolencia).

Psicoterapia

La terapia psicológica es considerada como un aspecto verdaderamente importante del tratamiento, habida cuenta de la influencia notable que tiene la propia vida psicológica de la paciente con TDSH. La psicoterapia puede adoptar varias formas, que van desde educación sexual básica, terapia de pareja, terapia sexual, terapia cognitivo-conductual o psicoanálisis, aunque los datos clínicos contrastados son limitados sobre la eficacia de estas intervenciones. No obstante, en el caso de la terapia cognitivo-conductual un estudio (McCabe, 2001) encontró una significativa reducción de 26 puntos porcentuales (del 79,6% al 43,7%), tras diez sesiones de psicoterapia, en el número mujeres que formaban parte de parejas estables y que padecían una inhibición del deseo sexual.

Enfoque terapéutico global

Atendiendo a la multifactorialidad del TDSH parece obvio considerar la necesidad de hacer un enfoque global u holístico para intentar resolver o paliar este problema, lo que lleva a considerar la posibilidad de combinar varias estrategias terapéuticas – en particular, la farmacológica y la psicoterapia – en la mayor parte de las ocasiones. En cualquier caso, la estrategia debe enfocarse en la dirección del tratamiento del factor considerado por el médico como más relevante entre el TDSH y la excitación sexual.

Cuando el trastorno está ligado principalmente a factores específicos del estilo de vida o a patologías concomitantes, las medidas deben encaminarse hacia la mejora de tales aspectos. En particular, la mejora del estilo de vida debe pasar por actuar sobre el estrés y el consumo de drogas o de alcohol. En cuanto a otros factores patológicos implicados, debe actuarse específicamente sobre la depresión, la ansiedad, la astenia asociada a enfermedades crónicas, endocrinas o metabólicas, así como a sus medicaciones.

En el caso de que la causa principal del trastorno se relacione principalmente con deficiencias hormonales, se suele recurrir a la utilización de testosterona y de tibolona. Sin embargo, la única aplicación local de testosterona en forma de parches que tenía reconocida la indicación (Intrinsa®) fue retirada del mercado y la aplicación en forma de gel, que también ha mostrado eficacia en esta indicación, todavía no está disponible comercialmente; actualmente todavía están estudiándose los efectos de formulaciones en aerosol para administración nasal y cutánea. En cualquier caso, cabe recordar que los efectos de la testosterona sobre el deseo sexual son modestos y solo una fracción de las mujeres afirma experimentar resultados relevantes. Con todo, algunos estudios recientes apuntan interesantes expectativas con combinaciones de testosterona sublingual y sildenafilo (inhibidor de la fosfodiesterasa PDE5) e incluso con el uso a demanda de la combinación de testosterona sublingual y buspirona (agonista de los receptores 5-HT1A).

Finalmente, cuando el trastorno es debido fundamentalmente a problemas de índole psicológico, es preciso un estudio psicológico o, eventualmente, psiquiátrico para determinar de forma precisa las causas psicológicas subyacentes y, de acuerdo con ellas, fijar la psicoterapia más adecuado, ya sea con carácter personal o de pareja. Aunque el antidepresivo bupropión ha mostrado resultados clínicos interesantes, aún no tiene reconocida esta indicación oficialmente.

El papel del farmacéutico

Como señalan algunos expertos (Lodise, 2013), el papel del farmacéutico, junto con el de otros profesionales sanitarios, es esencial para enfrentarse globalmente a este problema, que afecta a una de cada diez mujeres. Como agentes sanitarios, los farmacéuticos pueden aportar un valor añadido en la detección de posibles casos de TDSH en mujeres que consideran que éste no es un problema que justifique su asistencia al médico. Atendiendo al hecho de que cada día dos millones de personas acuden a las farmacias españolas y que en ellas se ofrecen al año más de 182 millones de consejos sanitarios, parece evidente el enorme potencial divulgador del farmacéutico como profesional sanitario y el nivel de confianza de la población en la profesionalidad del farmacéutico, así como su incuestionable papel para canalizar hacia el médico a personas con problemas relevantes de salud, para un estudio clínico detallado. La oficina de farmacia constituye, también en este ámbito, un centro sanitario ubicuo capaz de suministrar una información solvente y ofrecer un servicio de máximas garantías sanitarias y con la debida confidencialidad.

Dados los condicionantes sociales, morales e incluso religiosos que todavía afectan de forma notable a toda la información relacionada con la sexualidad que llega a la población a través de muchas publicaciones no especializadas, es fundamental responder desde el rigor científico, la documentación contrastada y la profesionalidad. En este sentido, puede ser particularmente valiosa la labor de contrarrestar los anuncios e informaciones falsas o interesadamente deformadas relativas a medicamentos, complementos de la dieta o incluso dispositivos que proclaman ser “la solución definitiva al problema”. En este ámbito, la venta ilegal de medicamentos y otros productos a través de Internet es un factor enormemente negativo, que pone en riesgo la salud de las personas y agrava sus problemas, generando expectativas al margen de la realidad e induciendo al uso de productos que, en el mejor de los casos, carecen de la más mínima eficacia, además de prolongar el estado de desconocimiento al actuar retrasando la consulta con el médico. Es fácil encontrar en internet e incluso en algunas publicaciones impresas productos tales como la “Viagra femenina”, que hace alusión a diferentes productos, alguno de los cuales contienen sustancias diferentes a la de Viagra® original (sildenafilo), entre cuyas indicaciones autorizadas2 no está, obviamente, el TDSH. También se anuncian – de forma improcedente – complementos dietéticos con supuestas propiedades estimulantes sexuales, que carecen por completo de fundamento científico ni clínico. El cuerpo actual de la evidencia científica no admite que el uso de ningún afrodisíaco natural (incluyendo productos de origen vegetal o animal) sea un tratamiento efectivo para las disfunciones sexuales masculinas o femeninas (Shamoul, 2010).

Por ello, la acción coordinada de los profesionales sanitarios potencia la eficacia de cada uno de ellos en su lucha contra los intereses bastardos de quienes persiguen su beneficio a costa de la salud de aquellas personas que confían ingenuamente en poder resolver de forma cuasi-mágica un problema patológico que es realmente complejo, como el TDSH, que además está sujeto a múltiples e intensos prejuicios de todo orden.

Debe tenerse muy presente que la mayoría de los pacientes tienden a no sentirse cómodos tratando temas como su sexualidad, a menos que consideren que disponen de la confianza, la privacidad y el tiempo suficientes para hablar abiertamente sobre el tema. También hay que considerar que muchos pacientes de edad avanzada a menudo asisten con sus hijos adultos a la farmacia o a la consulta médica y pueden no sentirse cómodos discutiendo temas sexuales en su presencia. Farmacéuticos y médicos deben tener en cuenta que muchas personas mayores prefieren hablar de temas sexuales con un profesional sanitario del mismo sexo y lo más cercano posible a su rango de edad.

Muchas personas mayores disfrutan de una vida sexual activa, aunque algunos de ellos presenten enfermedades que pueden complicar dicha actividad o incluso poner en riesgo la salud global. Por otro lado, algunos profesionales sanitarios creen erróneamente que sus pacientes mayores no son (o no deberían ser) sexualmente activos, sin tomar en cuenta la propia opinión de dichos pacientes. Por ello, también es necesaria una mayor formación de los profesionales sanitarios, particularmente con aquellos que trabajan con personas mayores, tanto en lo referente a las particularidades de la sexualidad en edad avanzada como en las habilidades necesarias para hablar de ello con la debida sensibilidad (Taylor, 2011).

El ofrecimiento de una información rigurosa pero fácilmente comprensible, así como la remisión al médico de aquellas mujeres que en la oficina de farmacia consultan sobre estos aspectos resulta trascendental. Y lo es, particularmente, porque no es preciso recurrir en primera instancia a médicos especialistas en problemas sexuales, ya que los médicos de familia en Atención Primaria están capacitados para analizar el problema. De hecho, existen sencillos protocolos desarrollados específicamente para médicos de familia, que permiten un primer estudio con fines diagnósticos del TDSH en mujeres antes o después de la menopausia. Obviamente, ello no obsta para que los casos que consideren pertinentes sean remitidos a los correspondientes especialistas (ginecología, psiquiatría, unidades de medicina sexual, etc.).

Uno de los protocolos básicos más utilizados para el reconocimiento médico en atención primaria del TDSH es el cuestionario denominado DSDS (Decreased Sexual Desire Screener), basado en cinco preguntas; de ellas, las cuatro primeras evalúan si la mujer ha perdido su deseo sexual y si se siente afectada o angustiada por ello. La quinta cuestión es, en realidad, una lista de factores3 que potencialmente pueden contribuir a la reducción o pérdida del deseo sexual y se inquiere a la mujer acerca de si cree que alguno de ellos ha contribuido en su caso particular, lo que permite – en el caso de respuesta afirmativa para alguno de ellos – dirigir la investigación diagnóstica específica en ese ámbito. La utilidad de este sencillo cuestionario ha sido validada tanto en Estados Unidos como en 12 países de Europa (Nappi, 2009), encontrándose índices de sensibilidad en torno al 96%.

Tras el diagnóstico procede establecer por el médico el tratamiento más adecuado, de acuerdo con los factores predominantes observados específicamente en la mujer con TDSH. Aunque, por el momento, no puede decirse que este trastorno tenga un tratamiento particularmente eficaz en la mayoría de los casos, lo que sí es cierto es que, según el tipo de TDSH, entre un 25% y un 50% de pacientes pueden obtener algún grado de mejora. Pero, sobre todo, al 100% de las diagnosticadas les va a permitir disponer de información veraz que les ayude eficazmente a conocer y comprender su situación y eliminar sus temores injustificados y sus prejuicios, lo cual supone en sí mismo un avance notable sobre su situación previa, a la espera del desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos farmacológicos o psicoterapéuticos.

1 También existe un problema análogo masculino, denominado, obviamente, TDSH masculino.

2 La única indicción autorizada para Viagra® es para hombres adultos con disfunción eréctil.

3 Los factores específicamente preguntados se refieren a la existencia de intervenciones quirúrgicas, depresión, accidentes u otras patologías médicas; utilización actual de medicamentos, drogas o alcohol; embarazo, parto reciente o síntomas menopáusicos; dispareunia (dolor durante el coito), falta de excitación o de orgasmo; existencia de problemas sexuales en la pareja; insatisfacción con la relación de pareja; estrés y/o fatiga.

BIBLIOGRAFIA

  • Bitzer J, Giraldi A, Pfaus J. Sexual desire and hypoactive sexual desire disorder in women. Introduction and overview. Standard operating procedure (SOP Part 1). J Sex Med. 2013; 10(1): 36-49. doi: 10.1111/j.1743-6109.2012.02818.x.
  • Buster JE. Managing female sexual dysfunction. Fertil Steril. 2013; 100(4): 905-15. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.08.026.
  • Buster JE, Kingsberg SA, Aguirre O, et al. Testosterone patch for low sexual desire in surgically menopausal women: a randomized trial. Obstet Gynecol. 2005; 105(5 Pt 1): 944-52.
  • Chudakov B, Ben Zion IZ, Belmaker RH. Transdermal testosterone gel prn application for hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women: a controlled pilot study of the effects on the arizona sexual experiences scale for females and sexual function questionnaire. J Sex Med. 2007; 4(1): 204-8.
  • Cuéllar S. Testosterona (Intrinsa®), en el trastorno de deseo sexual hipoactivo (TDSH) en mujeres. Panorama Actual Med. 2007; 31(307): 957-62.
  • Dennestein L, Koochaki P, Barton I, Graziottin A. Hypoactive sexual desire disorder in menopausal women: a survey of Western European women. J Sex Med. 2006; 3(2): 212-22.
  • Derogatis LR, Komer L, Katz M, Moreau M, Kimura T, Garcia M Jr, Wunderlich G, Pyke R; VIOLET Trial Investigators. Treatment of hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women: efficacy of flibanserin in the VIOLET Study. J Sex Med. 2012; 9(4): 1074-85. doi: 10.1111/j.1743-6109.2011.02626.x.
  • García MC, et al. Disfunción sexual en pacientes con tratados con antipsicóticos o eutimizantes. XVII Congreso Nacional de Psiquiatría, Sevilla, 26-28 de septiembre de 2013.
  • Genazzani AR, Scheneider HP, Panay N, Nijland EA. The European Monopause Survey 2005. Women’s perceptions on the menopause and postmenopausal hormone therapy. Gynecol Endocrinol. 2006; 22(7): 369-75.
  • Labrie F, Archer D, Bouchard C, et al. Effect of intravaginal dehydroepinandrosterone (Prasterone) on libido and sexual dysfunction in postmenopausal women. Menopause. 2009; 16(5): 923-31.
  • Lodise NM. Hypoactive sexual desire disorder in women: treatment options beyond testosterone and approaches to communicating with patients on sexual health. Pharmacotherapy. 2013; 33(4): 411-21. doi: 10.1002/phar.1209.
  • Maclaran K, Panay N. Managing low sexual desire in women. Womens Health (Lond Engl). 2011; 7(5): 571-81; quiz 582-3. doi: 10.2217/whe.11.54.
  • Marina P, et al. Disfunción sexual en pacientes deprimidos. Relación entre síntomas depresivos y disfunción sexual. XVII Congreso Nacional de Psiquiatría, Sevilla, 26-28 de septiembre de 2013.
  • Masters WH, Johnson VE. Human sexual response. Little, Brown and company, Boston, USA (1966).
  • McCabe MP. Evaluation of a cognitive behavior therapy program for people with sexual disfunction. J Sex Marital Ther. 2001; 27: 259-71.
  • Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (MSSSI). Encuesta Nacional de Salud Sexual (2009). http://www.msssi.gob.es/organizacion/sns/planCalidadSNS/pdf/equidad/EncuestaNacionaSaludSexual2009/resumenEjecutivoEncuestaSaludSexual_2009.pdf
  • Nappi RE, Dean J, Hebert A, Pyke R. Decreased Sexual Desire Screener (DSDS) for diagnosis of Hypoactive Sexual Desire Disorder (HSDD) in European women. J Med Sex. 2009; 6(Suppl 2): 46.
  • Nijland EA, Weijmar Schultz WC, Nathorst-Boös J, et al. Tibolone and transdermal E2/NETA for the treatment of female sexual dysfunction in naturally menopausal women: results of a ramdomized active-controlled tiral. J Sex Med. 2008; 5(3): 646-56.
  • Palacios S. Hypoactive Sexual Desire Disorder and current pharmacotherapeutic options in women. Womens Health (Lond Engl). 2011; 7(1): 95-107. doi: 10.2217/whe.10.81.
  • Panay N, Al-Azzawi F, Bouchard C, Davis SR, Eden J, Lodhi I, Rees M, Rodenberg CA, Rymer J, Schwenkhagen A, Sturdee DW. Testosterone treatment of HSDD in naturally menopausal women: the ADORE study. Climacteric. 2010; 13(2): 121-31. doi: 10.3109/13697131003675922.
  • Poels S, Bloemers J, van Rooij K, Goldstein I, Gerritsen J, van Ham D, van Mameren F, Chivers M, Everaerd W, Koppeschaar H, Olivier B, Tuiten A. Toward personalized sexual medicine (part 2): testosterone combined with a PDE5 inhibitor increases sexual satisfaction in women with HSDD and FSAD, and a low sensitive system for sexual cues. J Sex Med. 2013; 10(3): 810-23. doi: 10.1111/j.1743-6109.2012.02983.x.
  • Safarinejad MR, Hosseini SY, Asgari MA, Dadkhah F, Taghva A. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of bupropion for treating hypoactive sexual desire disorder in ovulating women. BJU Int. 2010; 106(6): 832-9. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09208.x.
  • Shamloul R. Natural aphrodisiacs. J Sex Med. 2010; 7(1 Pt 1): 39-49. doi: 10.1111/j.1743-6109.2009.01521.x.
  • Shifren JL, MOnz BU, Russo PA, Segreti A, Johannes CB. Sexual problems and distress in United States women. Prevalence and correlates. Obstet Gynecol. 2008; 112(5): 970-8.
  • Simon J, Braunstein G, Nachtigall L, et al. Testosterone patch increases sexual activity and desire in surgically menopausal women with hypoactive sexual desire disorder. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(9): 5226-33.
  • Taylor A, Gosney MA. Sexuality in older age: essential considerations for healthcare professionals. Age Ageing. 2011; 40(5): 538-43. doi: 10.1093/ageing/afr049.
  • Thorp J, Simon J, Dattani D, Taylor L, Kimura T, Garcia M Jr, Lesko L, Pyke R; DAISY trial investigators. Treatment of hypoactive sexual desire disorder in premenopausal women: efficacy of flibanserin in the DAISY study. J Sex Med. 2012; 9(3): 793-804. doi: 10.1111/j.1743-6109.2011.02595.x.
  • van Rooij K, Poels S, Bloemers J, Goldstein I, Gerritsen J, van Ham D, van Mameren F, Chivers M, Everaerd W, Koppeschaar H, Olivier B, Tuiten A. Toward personalized sexual medicine (part 3): testosterone combined with a Serotonin1A receptor agonist increases sexual satisfaction in women with HSDD and FSAD, and dysfunctional activation of sexual inhibitory mechanisms. J Sex Med. 2013; 10(3): 824-37. doi: 10.1111/j.1743-6109.2012.02982.x.