Resumen

A pesar de los numerosos estudios realizados, el cáncer sigue siendo una de las enfermedades más graves y uno de los mayores desafíos para la salud humana en todo el mundo, siendo una de las principales causas de muerte en los países industrializados. Durante más de medio siglo, se han desarrollado y utilizado diversos fármacos quimioterapéuticos para el tratamiento de tumores; sin embargo, todavía no existen opciones curativas disponibles en entornos clínicos. Los agentes naturales con fuertes actividades anticancerígenas podrían considerarse nuevos compuestos potenciales para el desarrollo de fármacos antineoplásicos más eficientes y selectivos.

En este artículo se revisa de forma exhaustiva la literatura científica disponible sobre el papel potencial de los productos naturales como agentes anticancerígenos, con una descripción detallada de sus dianas en las cascadas de señalización.

INTRODUCCIÓN

El cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Se describe generalmente como una condición patológica caracterizada por un crecimiento y proliferación incontrolados de células debido a la acumulación de mutaciones genéticas. La incidencia y la tasa de mortalidad del cáncer aumentan exponencialmente, con 19,3 millones de nuevos casos de cáncer y aproximadamente 10 millones de muertes en 2020. Constituye la segunda causa de muerte entre las enfermedades no transmisibles, después de las enfermedades cardiovasculares.

Los cánceres más frecuentes en ambos sexos son los de mama, pulmón, colon, próstata y estómago (excluido el cáncer de piel no melanoma). Se calcula que en 2040 la incidencia del cáncer en la población mundial aumentará hasta los 30,2 millones de casos y la tasa de mortalidad hasta los 16,3 millones de casos, respectivamente.

El uso de productos naturales como agentes anticancerígenos es un enfoque terapéutico aceptable en base a su accesibilidad, aplicabilidad y citotoxicidad reducida. Los productos naturales han sido una fuente de gran valor de moléculas contra el cáncer en lo que podemos considerar la era moderna del descubrimiento de fármacos. Junto con sus derivados y análogos, desempeñan un papel importante en el tratamiento del cáncer al regular el microambiente del tumor y diferentes vías de señalización, principalmente vías de muerte celular (apoptosis y autofagia) y vías de desarrollo embrionario.

Las vías de señalización celular, que se encuentran alteradas en diferentes tipos de tumores, son redes de comunicación, complejas e interconectadas, de moléculas que interactúan y que regulan las actividades biológicas de las células. Las células reciben e integran información que les permite regular diferentes procesos celulares como la proliferación y muerte celular, la síntesis de proteínas, la motilidad celular y la diferenciación. Estos procesos se realizan a través de múltiples vías de señalización que regulan el desarrollo/supervivencia y proliferación celular a la vez que provocan cambios en los diferentes tipos de células, de tal forma que las células cancerosas pueden proliferar a través de una vía de señalización alternativa cuando, por ejemplo, un inhibidor bloquea una vía activada por mutación.

Así pues, comprender la complejidad y los cambios en la señalización de estas vías es esencial para conocer el comportamiento de las células tumorales y poder identificar posibles dianas terapéuticas. Entre las vías que se alteran con frecuencia en los procesos neoplásicos se encuentran el ciclo celular y las vías PI3K/Akt y Ras/MAP-cinasa. Además, también se han observado alteraciones en la señalización de Wnt/β-catenina en diferentes tipos de tumores. A pesar de tener un amplio conocimiento del mecanismo molecular de estas vías de señalización celular asociadas al cáncer, los enfoques quimioterapéuticos dirigidos a los biomarcadores oncogénicos son limitados. Es por ello que el tratamiento avanzado requiere terapias combinadas eficaces, como el empleo de inhibidores de la señalización o una combinación de inhibidores de la señalización con agentes quimioterapéuticos que dañan el ADN.

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR EN EL CÁNCER

Entendemos por señalización celular a los procesos relacionados con un complejos sistema de comunicación molecular en el que está implicado varias proteínas de señalización. El mecanismo molecular asociado con estas proteínas es altamente específico de cada tipo de célula, de tal forma que la alteración de su homeostasis conduce a diversas patologías. Más concretamente, en el caso del cáncer, la alteración en la señalización y comunicación celular conduce a la modulación en la expresión de varios genes asociados con el funcionamiento normal de las células. El descubrimiento de muchos oncogenes como RAS, RAF, MYC y KIT y varios otros genes supresores de tumores (TP53, PTEN y BRCA1) han llevado a la identificación de varias lesiones genéticas asociadas al cáncer. Actualmente, las vías de señalización celular y sus redes moleculares asociadas están documentadas por su importante papel en la regulación de los procesos celulares de supervivencia y, por lo tanto, están predominantemente implicadas en la aparición del cáncer y en su tratamiento. Entre las vías de señalización asociadas con el desarrollo del cáncer, se encuentran la vía del receptor VEGF que activa la vía RAS/RAF/MEK/ERK, y la vía del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos que estimula múltiples vías, incluidas PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MEK/ERK y actúa como transductor de señal y activador de vías de transcripción.Específicamente, dos vías, la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR y la vía Ras/MAPK, se alteran significativamente en muchos tumores sólidos.

La primera de estas dos vías, la vía PI3K/Akt/mTOR, desempeña un papel importante en la regulación de varias actividades celulares normales que también son importantes para la carcinogénesis, como la supervivencia celular, la migración, la progresión del ciclo celular y la angiogénesis. La señalización de PI3K/Akt es una vía importante formada por dos partes: fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) y una serina/treonina proteína cinasa B.

Las fosfoinosítido-3-cinasas (PI3K) son una familia importante de enzimas lipídicas que se activan mediante la fosforilación del grupo hidroxilo en 3 del fosfatidilinositol en la membrana plasmática. La regulación o activación anormal de la cascada PI3K/Akt/mTOR está implicada principalmente en el desarrollo de diversos tumores como el linfoma agudo, la leucemia linfoblástica aguda de células T, el cáncer de mama, el cáncer de ovario, el cáncer de próstata, y linfoma de células del manto. La activación de la vía PI3K/Akt/mTOR comienza en la respuesta a estímulos extracelulares y factores de crecimiento que conducen a la activación de los receptores tirosina cinasas que realizan la autofosforilación de residuos de tirosina y la transfosforilación de proteínas adaptadoras. La activación de la fosfatidilinositol-3-cinasa se produce cuando sus dominios de homología Src se unen con la unidad reguladora p85 a residuos de fosfotirosina específicos en el receptor activado o proteínas adaptadoras asociadas, lo que ayuda a la enzima a pasar del citosol a la membrana plasmática, activando la unidad catalítica p110. Las PI3K activadas fosforilan el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para producir el fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato, que además desempeña un papel crucial en forma de segundo mensajero celular para controlar el crecimiento, proliferación y supervivencia celular. PIP3 inicia la activación de Akt que se traslada al citosol y al núcleo, donde fosforila diferentes proteínas, entre ellas, Bcl-2 y la glucógeno sintasa cinasa-3α/β que facilitan el crecimiento y la supervivencia celular. Además, Akt activa indirectamente mTOR regulando positivamente diferentes funciones celulares al promover la síntesis de proteínas y la inhibición de la autofagia por sus efectos inhibidores sobre el complejo GTPasa Rheb relacionado con Ras. En términos generales, PI3K se activa mediante señales extracelulares, como factores de crecimiento, citocinas y hormonas. Cada vez más estudios han demostrado que la hiperactivación de la vía PI3K/Akt contribuye a la carcinogénesis, proliferación, invasión, metástasis y resistencia a los medicamentos de las células tumorales. La vía PI3K/Akt/mTOR no sólo participa en la regulación de la proliferación y apoptosis de las células cancerosas sino que también promueve la angiogénesis normal y tumoral (Figura 1).

En cuanto a la vía de señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), en cuya cascada de señalización intervienen diferentes componentes, se ha observado que está alterada en varios tipos de tumores, concretamente, la hiperactivación de las vías Ras/RAF/MEK/ERK (MAPK) se aprecia en más del 40 % de los casos de cáncer. La activación de diversas cinasas regula diversas actividades celulares, incluida la proliferación, diferenciación, apoptosis, crecimiento y migración celular. Concretamente, la activación anormal del receptor tirosina cinasa o las mutaciones en los genes RAS o RAF son las principales causas de alteración en la vía RAS-MAPK en el cáncer, constituyendo esta vía uno de los objetivos terapéuticos en su tratamiento. La exposición a estímulos da lugar a la autofosforilación del receptor tirosina cinasa, generando los sitios de unión para las moléculas adaptadoras SHC y GRB2 que reclutan SOS y RasGEF (factor de intercambio GTPasa) a la membrana plasmática, desencadenándose así la activación de la vía RAF/MEK/ERK.

Ambas vías, PI3K y MAPK, están interconectadas facilitando la transmisión de señales desde los receptores tirosina cinasa hasta las proteínas efectoras intracelulares, regulando el ciclo celular.

En el proceso del cáncer intervienen, además, otras vías de señalización vinculadas con el proceso de activación del receptor de factor de crecimiento epidérmico EGFR, como la fosfolipasa Cg y la JNK, las cuales participan principalmente en procesos de proliferación, migración y transformación celular.

En muchos tumores sólidos, se ha observado que la regulación de receptores tirosina cinasa, como mecanismo clave de las células tumorales para evitar los controles fisiológicos de supervivencia y crecimiento, está alterada, lo que conduce, no sólo a la sobreexpresión y amplificación del receptor de factor de crecimiento epidérmico, EGFR, sino también a una estimulación celular inadecuada.

PRODUCTOS NATURALES

El conocimiento de la biología de la carcinogénesis y, con ello, la identificación de posibles objetivos moleculares que intervienen en el proceso, ha dado lugar a importantes avances en el tratamiento de esta enfermedad.

Una de las fuentes más importantes de compuestos biológicamente activos es el reino vegetal. Actualmente, hay más de 350 000 especies de plantas vasculares registradas en el mundo; esta cifra aumenta cada año, incorporándose nuevas especies, por lo que sigue siendo un amplio e inexplorado campo de estudio para el descubrimiento de fármacos debido, entre otros factores, a su alta diversidad molecular y su biofuncionalidad.

En relación con los fármacos antitumorales, los productos naturales representan aproximadamente el 50 %, ya sean derivados directamente de plantas u obtenidos por semisíntesis. Actualmente, muchos fármacos antitumorales de origen vegetal se encuentran en uso clínico, como los taxanos, la vinblastina y vincristina y los análogos de podofilotoxina. En 1971, el paclitaxel (Taxol®) se aisló por primera vez de Taxus brevifolia Nutt (tejo del Pacífico), siendo uno de los taxanos diterpénicos que se utilizan como principal agente quimioterapéutico contra varios tipos de cáncer, incluidos los de ovario, pulmón y mama. Durante la década de 1980, se obtuvo a partir de Taxus baccata (tejo europeo) otro fármaco taxano semisintético llamado docetaxel (Taxotere®). Mencionar también compuestos como el tenipósido y el etopósido (sintetizado en 1966 y aprobado por la FDA como agente anticancerígeno en 1983), análogos semisintéticos de la podofilotoxina, descubierta en 1880 en Podophyllum peltatum L.

Así pues, los productos naturales han sido y siguen siendo una fuente importante de agentes anticancerígenos, utilizándose tanto las moléculas, tal como se encuentran en la naturaleza, como modificando sus estructuras y obteniendo nuevas moléculas que se emplean como quimiosensibilizadores, en inmunoterapias y/o en terapias combinadas junto con otros fármacos anticancerígenos, además de ser la base para nuevas formulaciones de productos naturales.

Se ha demostrado que los compuestos de origen natural, tal como se describe a continuación, actúan en diferentes etapas del proceso: suprimen eficazmente la proliferación celular, regulan el ciclo celular e interfieren con varias vías de señalización carcinogénica, anteriormente mencionadas, como la fosfatidil-inositol 3-cinasa (PI3K), las metaloproteinasas de matriz (MMP), MAPK/ERK conocida como la vía Ras-Raf-MEK-ERK, y la vía AKT, entre otras. Además, los productos naturales pueden estimular los mecanismos de reparación del ADN actuando sobre los genes p21, p27, p51 y/o p53 y las proteínas Bax, Bak y Bid, que provocan la síntesis de enzimas protectoras como las caspasas 3, 7, 8, 9, 10, 12; además de modular enzimas antioxidantes como SOD, CAT, GST, GSH y GPx. Los efectos quimiopreventivos se producen al inhibir acciones involucradas en el inicio del tumor, como la eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la mejora de la reparación del ADN.

Entre los compuestos de origen natural con actividad terapéutica, estudiados por sus posibles propiedades anticancerígenas y su posible utilidad en el tratamiento del cáncer, se incluyen polifenoles, terpenos, alcaloides, aceites esenciales y una variedad de compuestos procedentes del metabolismo primario y secundario del vegetal.

COMPUESTOS POLIFENÓLICOS

Los compuestos fenólicos constituyen un amplio grupo de metabolitos secundarios derivados principalmente de la fenilalanina y la tirosina. Presentan en su estructura un anillo bencénico con, al menos, un hidroxilo fenólico, en la mayoría de los casos funcionalizado. Sus vías de síntesis más frecuente son la del ácido sikímico y la del acetato. Recientemente, cada vez más evidencias en la literatura científica indican que los compuestos fenólicos poseen un efecto inhibidor eficaz sobre la invasión y metástasis del cáncer.

Dentro de los polifenoles, catequinas como epicatequina, epigalocatequina, epicatequina-3-galato y epigalocatequina-3-galato (EGCG) (Figura 2), son los compuestos más abundantes y representativos presentes en el té (Camellia sinensis L., Theaceae). En concreto, el EGCG, que representa entre el 50 % y el 80 % del contenido de catequinas, ha sido identificado como uno de los compuestos más eficaces como modificador epigenético, mostrando actividad anticancerígena, junto con otros polifenoles, en diferentes modelos de cáncer. Lin et al. demostraron que EGCG (10–100 µM) inhibe el activador del receptor del ligando del factor nuclear κB e induce la actividad de NF-kB en una línea celular de preosteoclastos murinos RAW 264.7. Además, diversos estudios indican el importante potencial inhibidor del crecimiento de EGCG (40–80 µM) en diferentes modelos de cáncer, como el cáncer de próstata, colorrectal y de hígado. Otro estudio informó de la inhibición de la proliferación y migración celular en células cancerosas orales (H400 y H357) mediante el tratamiento con EGCG a través de la expresión reducida del receptor del factor de crecimiento epidérmico fosforilado (EGFR). También en células de carcinoma hepatocelular, la EGCG (0,01 % y 0,1 %) actúa sobre la inhibición del crecimiento del eje VEGF-VEGFR.

Un estudio in vitro ha demostrado que el tratamiento con EGCG y una nano-emulsión de EGCG aumenta la expresión de la fosforilación de AMPK en células de cáncer de pulmón H1299. Tanto EGCG como la formulación en nano-emulsión lograron regular diversas actividades biológicas, incluida la supresión de la proliferación celular, la inhibición de la migración celular y la invasión mediante la activación de la vía de señalización AMPK en células de cáncer de pulmón H1299 mencionadas.El tratamiento a ratas con catequina (50 mg/kg) muestra la inhibición de la señalización NF-κB, TNFα, óxido nítrico y especies reactivas de oxígeno debido a su efecto antioxidante. Además, el tratamiento con EGCG indujo la actividad de las células natural killer (NK), inició la proliferación de células B y T y aumentó la citotoxicidad mediada por células NK en modelos murinos de leucemia y cáncer de vejiga.

La curcumina (bis-α,β-dicetona β-insaturada) (Figura 3) es el polifenol más abundante aislado de las raíces de Curcuma longa L. Ha demostrado una prometedora actividad quimiopreventiva y anticancerígena en diferentes modelos de cáncer, entre ellos el cáncer de próstata, de pulmón, de mama, tumores cerebrales y carcinoma de cabeza y cuello. Entre los mecanismos implicados se incluyen la regulación de diferentes vías de señalización, como la vía Akt/PI3K/mTOR (inhibe la vía Akt/PI3K/mTOR aumentando la expresión de fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato 3-fosfatasa a través de niveles reducidos de microARN-21 (miR-21) e inhibiendo la actividad de PI3K mediante la regulación positiva de miR-192-5p, miR-206 y miR-203); actúa, además, sobre la vía de señalización MAPK, activa la vía p38 MAPK al regular positivamente miR-378, que aumenta p21/27, escinde las caspasas 3 y 9 y disminuye Bcl-2 y MMP2/9. La curcumina inhibe también la señalización de Wnt/β-catenina mediante la inhibición de lncRNA H19, lincROR, miR-130 y la regulación positiva de miR-192-5p y miR-33b. Diversos estudios también indican la actividad de curcumina sobre la vía de señalización NF-kB, JAK/STAT y p53 (inhibe el lncRNA H19, miR-1246 y miR-19 para aumentar la actividad antitumoral de p53).

Además, se ha demostrado que este polifenol también regula positivamente la expresión de miR-9, con la posterior regulación negativa de la expresión de Wnt/β-catenina en células de carcinoma de células escamosas orales (la activación aberrante de la vía Wnt/β-catenina desempeña un papel fundamental en la tumorigénesis al alterar la progresión del ciclo celular, la supervivencia celular y la invasión). Asimismo, la curcumina regula la expresión de miR-7, que se ha demostrado que suprime el crecimiento y la proliferación celular, promueve la apoptosis en las células de cáncer de páncreas y reduce la expresión de histona lisina metiltransferasa (SET8), una diana de miR-7. Asimismo, se ha comprobado que la curcumina desempeña un papel esencial en el cáncer gástrico al suprimir la transición de la fase G1 a S durante la progresión del ciclo celular.

La curcumina suprime también, de manera dosis dependiente y de forma significativa la vía JAK/STAT3, la cual juega un importante papel en el inicio y desarrollo de diversos tipos de tumores, entre ellos el mieloma múltiple, inhibiendo la proliferación celular e induciendo la apoptosis dependiente de caspasa. Los estudios publicados sugieren que la curcumina inhibe la proliferación celular en numerosas líneas celulares cancerosas, como gliomas malignos, carcinoma pancreático, hepatocelular, de ovario y endometrio al regular la ruta JAK-STAT3. Esta regulación se ha demostrado también en estudio in vivo en de células NCI-H460 de cáncer de pulmón en ratones observándose la supresión del crecimiento del tumor.

Finalmente, cabe comentar que la curcumina se ha utilizado en combinación con fármacos quimioterápicos para el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Se ha comprobado, así, que sensibiliza las células tumorales al tratamiento con 5-fluorouracilo, que inhibe el crecimiento tumoral en células HCT116/modelo de xenoinjerto mediante la inhibición de la modulación AMPK/UKL1 de la vía AKT y que aumenta la actividad antitumoral de la doxorrubicina al suprimir la migración celular e inducir la apoptosis en células de neuroblastoma SH-SY5Y mediante la regulación positiva de p21, p53 y TIMP1 y la regulación negativa de MMP2. Se ha observado el efecto sinérgico de curcumina con doxorrubicina en una línea celular de cáncer gástrico.

Diversos estudios, muchos de ellos muy recientes, indican que el resveratrol (3,4’,5-trihidroxi-trans-estilbeno) (Figura 4), fitoalexina presente en más de 70 especies vegetales, posee efectos anticancerígenos frente a varios tipos de tumores, actuando sobre las etapas de iniciación y proliferación celular, además de en etapas metastásicas. Numerosos estudios in vitro e in vivo han demostrado, además, su eficacia basada en sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antitumorales directas. Entre los tumores frente a los que ha demostrado su eficacia se encuentran el cáncer de hígado y páncreas, mama posmenopáusico, próstata y colorrectal, así como frente a las neoplasias malignas de pulmón, piel y hematológicas. Ha demostrado efectos anticancerígenos en células de carcinoma renal como ACHN y A498. Redujo la proliferación, migración e invasión celular mediante la inhibición o inactivación de las vías de señalización Akt y ERK1/2 de una manera dependiente de la concentración. También se ha informado que ejerce efectos antiproliferación celular mediante la modulación de la expresión de VEGF en una línea celular de osteosarcoma.

Numerosas revisiones han resumido los diversos mecanismos y vías por los cuales el resveratrol ejerce sus efectos. Entre las diferentes vías de señalización sobre las que el resveratrol podría actuar como estrategia para el tratamiento del cáncer se encuentra, además de las mencionadas, la regulación negativa de la expresión de β-catenina (catenina multifuncional que actúa como coactivador transcripcional y componente en dirección 3’ de las vías de transducción de señales mediadas por la proteína WNT, participando en la adhesión celular y en la señalización nuclear) y el bloqueo de la translocación nuclear de β-catenina a través de la alteración del ARN no codificante; suprime, además, la transición epitelial-mesenquimatosa inducida por TGF-β/Smad y el factor de transcripción Snail; reduce las expresiones de TNF-β inducida por IKK, que conduce a la inhibición de la proliferación celular mediante la desactivación de NF-κB; inhibe la acumulación nuclear de FOXO3a mediada por p-PI3K/p-AKT; suprime la fosforilación de Src-STAT3 e induce la apoptosis. Se ha demostrado también que inhibe la activación de HIF-1α inducida por AKT/MAPK y acelera la degradación de la proteína HIF-1α mediante ubiquitinación.

En las células de adenocarcinoma colorrectal (CaCo-2), el resveratrol ha mostrado una inhibición significativa del crecimiento a 25 μM debido a la detención de la fase S/G2 mediante la inhibición de la actividad de la ornitina descarboxilasa.

Diversos estudios han demostrado también el uso de resveratrol para mejorar la eficacia del tratamiento con diferentes agentes quimioterapéuticos como cisplatino y doxorrubicina en cáncer de mama y de útero, mostrando un efecto inhibidor del crecimiento aditivo. Además, la combinación de resveratrol y paclitaxel produjo efectos sinérgicos a través de la estimulación del canal TRPM2 en la línea celular DBTRG de glioblastoma, lo que resultó en estrés oxidativo e inducción de apoptosis.
Otro estudio informó que una combinación de tratamiento con resveratrol y docetaxel indujo la apoptosis en células de cáncer de próstata (C4-2B y DU-145) al inhibir el ciclo celular en la fase G2/M e inducir la expresión de genes proapoptóticos, como Bax y Bak.

Dentro de los compuestos flavónicos, la quercetina (Figura 5), un bioflavonoide que se presenta naturalmente como glucósido o como aglicona, ha demostrado su capacidad para influir en las vías de señalización asociadas a la formación de tumores. Un estudio realizado por Zhang et al. puso de manifiesto que esta molécula puede inducir la apoptosis de las células tumorales mediante la regulación de la vía de señalización NF-B y sus genes diana Bcl-2 y Bax.

El kaempferol (Figura 6) es un flavonoide que puede encontrarse también como aglicona o formando heterósido, cuya estructura contiene cuatro grupos hidroxilo en las posiciones 3, 5, 7 y 4. Posee actividad anticancerígena, antiinflamatoria, antioxidante, antimicrobiana, neuroprotectora y cardioprotectora. Su efecto citotóxico se ha demostrado en diferentes líneas celulares de cáncer colorrectal humano, incluidas las células HCT116, HT-29, HCT-15, LS174-R de colon y SW480. Un estudio también ha demostrado que el tratamiento con kaempferol en la línea celular Huh7 (línea celular de carcinoma derivada de hepatocitos) en condiciones hipóxicas podría inhibir el crecimiento tumoral mediante la inactivación de las vías p44/42 MAPK a través de la inhibición de la proteína HIF-1α. En concentraciones micromolares, kaempferol inhibe eficazmente el crecimiento de líneas celulares de cáncer de mama (VM7Luc4E2, MDA-MB-231, MCF-7). Además, inhibe notablemente los procesos antiapoptóticos inducidos por el bisfenol A y el triclosán al desempeñar un papel antagonista contra el receptor de estrógeno y la señalización de IGF1R. Causa detención celular en la etapa G2/M e incluso induce apoptosis y fragmentación del ADN en la fase sub-G0; además de aumentar los niveles de enzimas y proteínas proapoptóticas, como la caspasa-9, -7, -3, p21, p53, Bax, PARP y p-ATM escindidas. También induce la apoptosis de forma natural en las células MCF-7 mediante la activación de la poli ADP-ribosa polimerasa y a través de la vía de señalización mitocondrial caspasa-9. Un estudio in vivo sugiere que kaempferol muestra actividad inhibidora contra la metástasis de células de melanoma murino B16F10 y podría regular negativamente la expresión de la metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9) y su actividad, lo que le convierte en potencial agente anticancerígeno.

Estudios experimentales revelaron la actividad antiproliferativa del kaempferol en células de cáncer gástrico humano (MKN28 y SGC7901) al promover la autofagia, la detención del ciclo celular en la fase G2/M y la muerte celular.

La genisteína (Figura 7), isoflavona polifenólica (4′,5,7-trihidroxiisoflavona) presente en la soja (Glycine max Mer.; Fabaceae), ha mostrado actividades antioxidantes, antiinflamatorias, antibacterianas, antivirales, antidiabéticas, neuroprotectoras y anticancerígenas. Las propiedades anticancerígenas se han puesto de manifiesto al impedir la proliferación celular, la invasión y la angiogénesis mediadas por el receptor de estrógeno, así como la regulación negativa de la expresión de ciclina B1. El tratamiento de células de cáncer de cuello uterino HeLa, CaSki y C33A con genisteína (5 a 60 µM) durante 48 h dio como resultado la inhibición del crecimiento celular y una disminución de la viabilidad celular en las tres líneas celulares, observándose la mayor respuesta en las células HeLa, en las que provocó cambios morfológicos característicos de la apoptosis (condensación nuclear, fragmentación y aparición de cuerpos apoptóticos). Si bien el mecanismo de acción exacto no está completamente elucidado, la evidencia de los estudios sugiere que la genisteína actúa mediante la inhibición de ERK, Akt y mTOR. El tratamiento con genisteína en células de cáncer de cuello uterino aumentó la apoptósis por aumento de la actividad de las caspasas 3 y 9 y la posterior escisión de PARP, además de disminuir la migración al aumentar la actividad de MMP-9. Inhibe, además, la activación de proteínas cinasas y NF-κB. Debido a su naturaleza estrogénica y su similitud estructural con los estrógenos, dificulta la progresión de cáncer de mama ya que se une al receptor de estrógeno β. Posee actividad frente al cáncer de colon por modulación la vía de señalización Wnt/β-catenina, así como por modificaciones epigenéticas de los genes Sfrp2, Sfrp5 y Wnt5a. También en este tipo de cáncer se ha demostrado que induce la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN. Al modular las expresiones del receptor estrogénico, pAkt, IGF-1R y pIRS-1, se ha observado que provoca apoptosis en modelos in vitro (cáncer de ovario).

La genisteína sensibiliza a las células frente a los agentes anticancerígenos tamoxifeno, cisplatino y docetaxel. Un estudio reciente ha demostrado, además, el papel sinérgico de la genisteína en combinación con el fármaco quimioterapéutico FOLFOX para tratar el cáncer colorrectal metastásico.

La apigenina (Figura 8) es una trihidroxiflavona con demostradas propiedades fisiológicas y farmacológicas, incluidas las propiedades anticancerígenas, antioxidantes, antibacterianas y antivirales . El efecto anticancerígeno de la apigenina se ha observado en varios tipos de cáncer (colorrectal, próstata, pulmón, hígado, mama, melanoma y osteosarcoma).

Numerosos trabajos publicados han puesto de manifiesto que los efectos anticancerígenos de apigenina tienen lugar a través de varios mecanismos, entre ellos, la inhibición de diversas vías de señalización, inducción de la apoptosis, autofagia, detención del ciclo celular e inhibición de la migración e invasión celular. Entre las vías de señalización en las que se ha demostrado que la apigenina ejerce actividad se encuentran la via Wnt/β-catenina, JAK/STAT, AMPK, TGF-βy FAK/ERK1/2. También se ha comprobado que modula la actividad de NF-κB. Además, induce la apoptosis en células A549 de cáncer de pulmón humano mediante la activación de la vía Erk/MAPK.

El tratamiento conjunto de apigenina con cisplatino aumentó el efecto citotóxico del cisplatino en múltiples líneas celulares (MCF-7, HeLa, A549 y HCT116). Además, el tratamiento combinado de apigenina y cisplatino en células A549 elevó la expresión de p53 y promovió la fosforilación y acumulación de p53 en células A549.

Un estudio demostró el efecto de la apigenina sobre el crecimiento de tumores de xenoinjerto BT-474 en ratones expuestos a progestina (acetato de medroxiprogesterona). El estudio encontró que la apigenina inhibía eficazmente la progresión de los tumores de xenoinjerto al inhibir la proliferación, inducir la apoptosis y reducir la expresión del protooncogén HER2/neu. Además, también se descubrió que la apigenina reduce los niveles de VEGF, inhibiendo así la supervivencia celular. En la misma línea de investigación, se demostró que la apigenina inhibe la proliferación celular e induce la autofagia al suprimir la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR en carcinoma hepatocelular in vitro e in vivo. Además, el tratamiento de células HeLa de cáncer de cuello uterino con apigenina 7-O-glucósido inhibió la proliferación celular, indujo la detención del ciclo celular en la fase G0 /G1 , redujo el potencial de membrana mitocondrial y aumentó la expresión de proteínas proapoptóticas. Además, el estudio encontró que apigenina 7-O-glucósido promovía la apoptosis en células de cáncer de cuello uterino a través de la vía PTEN/Akt/PI3K.

La apigenina actúa frente al cáncer de colon al regular positivamente la expresión de E-cadherina y regular negativamente la expresión de Snail. Además, inhibe la expresión de NF-κB y reduce la actividad transcripcional de Snail, lo que demuestra que ejerce su mecanismo de acción a través de la supresión de la vía NF-κB/Snail. La actividad de la molécula frente cáncer de colon se ha comprobado, además, al observar que induce la apoptosis y la autofagia en células de cáncer de colon HT-29 resistentes al cisplatino por inhibición de la vía de señalización mTOR/PI3K/Akt.

COMPUESTOS TERPÉNICOS

Los terpenos son compuestos formados por la polimerización de unidades isoprénicas, moléculas de 5 átomos de carbono, que proceden de la ruta del ácido mevalónico. Se clasifican según el número de átomos de carbono que los constituyen: monoterpenos (C10), sesquiterpenos (C15), diterpenos (C20), triterpenos (C30) y tetraterpenos o carotenoides (C40). Una vez formados son ciclados por acción de ciclasas, dando lugar a una gran variedad de compuestos.

Durante las últimas dos décadas, la investigación sobre estos compuestos se ha intensificado, destacando el papel de los triterpenos en la prevención y tratamiento del cáncer, habiéndose comprobado que muchos de ellos inducen la autofagia a través de diversas vías de señalización como MAPK/ERK/JNK, PI3K/AKT/mTOR, AMPK, NF-kB y ROS.

El limoneno es un monoterpeno natural (presente en cítricos), precursor de otros monoterpenos monocíclicos oxigenados como el carveol, la carvona o el mentol. Es uno de los compuestos terpénicos estudiados como agente anticancerígeno tanto en estudios in vitro como in vivo. El mecanismo parece implicar la inducción de apoptosis activando la vía de la caspasa-3 y la supresión de la expresión de ciclina D1 (cáncer de mama y pulmón), lo que conduciría a la detención del ciclo celular.

Otro monoterpeno, la timoquinona (2-metil-5-isopropil-1,4-benzoquinona), presente en el aceite de semilla de Nigella sativa L. (Ranunculaceae), suprimió experimentalmente, en ensayos in vitro e in vivo, la carcinogénesis en líneas celulares de cáncer de colon, mama y piel; su mecanismo de acción está asociado con la supresión de las vías de señalización AKT y ERK. Además, la timoquinona a concentraciones que varían entre 50 y 100 nM, inhibió eficazmente la migración, la invasión y la formación de túbulos de células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC). Administrada por inyección subcutánea, la timoquinona (6 mg/kg) inhibe el crecimiento del tumor de próstata en un modelo de cáncer de próstata humano (PC-3) con xenoinjerto en ratones.

El geraniol, monoterpeno acíclico, representa un potencial quimiopreventivo en la carcinogénesis. En modelos experimentales in vivo e in vitro, inhibe el crecimiento del cáncer de próstata, al actuar sobre el ciclo celular y las vías de apoptosis, tanto en los cultivos celulares (línea PC-3) como en ratones injertados con tumores. Este monoterpeno moduló la expresión de varios reguladores del ciclo celular y proteínas de la familia Bcl-2 en células PC-3. Además, la combinación de dosis subóptimas de geraniol y docetaxel suprime notablemente el crecimiento del cáncer de próstata tanto en cultivos celulares como en ratones con xenoinjertos tumorales.

El partenólido, lactona sesquiterpénica, presente en Tanacetum parthenium, con propiedades antiinflamatorios y antibacterianas, ha mostrado actividades anticancerígenas contra diferentes tipos de tumores, como el colorrectal, el melanoma, el páncreas, el de mama, el de próstata, el cervical, el renal y el de tiroides. En términos generales, induce la apoptosis mediante el aumento del estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, la inhibición de las vías NF-kB y mTOR/PI3K/AKT, la estimulación de la señalización de p53, la regulación de MAPK y JNK, la interferencia con STAT3 y la regulación de Bcl-2.

Otra lactona sesquiterpénica, la artemisinina, aislada por primera vez del ajenjo dulce Artemisia annua L. y utilizada principalmente en tratamientos antipalúdicos, ha demostrado actividad anticancerígena in vitro e in vivo, comprobándose que induce la apoptosis dependiente de caspasa 3 en células tumorales, a la vez que muestra una baja toxicidad para las células normales. Además, la artemisinina induce ferroptosis al aumentar la actividad de ROS intracelular y desencadenar la degradación de los lisosomas. Dos de sus derivados, la dihidroartemisinina y el artesunato, han demostrado también propiedades antitumorales. El artesunato inhibe el crecimiento celular al actuar sobre el ciclo celular, provocando la muerte celular mediante apoptosis, ferroptosis y autofagia. Detiene el ciclo en fase G1 sin inducción de daño en el ADN en modelos de cáncer de mama. La dihidroartemisinina es el derivado más potente, con un efecto citotóxico en una amplia gama de líneas celulares de cáncer humano, teniendo, además, una menor citotoxicidad en las células normales. Presenta diversos mecanismos de muerte celular que incluyen apoptosis, autofagia, detención del ciclo celular, generación de especies reactivas de oxígeno., participación del hierro y cambio de la respuesta inmune T-helper tipo 1 (Th1).

En cuanto a los diterpenos, la oridonina, diterpeno tetracíclico presente en Rabdosia rubescens, ha mostrado propiedades antitumorales frente a diferentes tipos de células de tumores sólidos, incluidos cánceres de hígado, páncreas, cuello uterino, próstata, mama, pulmón y colorrectal, fibrosarcoma y melanoma, además de en diferentes formas de leucemia, linfoma y mieloma múltiple. Se demostró que este diterpenoide influye en varios procesos celulares, como la detención del ciclo celular, la apoptosis, la ferroptosis, la autofagia, la diferenciación, la angiogénesis y la metástasis, siendo, de todos ellos, la apoptosis el principal mecanismo inducido por la molécula. Varios estudios han puesto de manifiesto que este diterpenoide es capaz de bloquear la vía NF-kB al alterar la interacción proteína/ADN NF-kB. Además, en un modelo de cáncer colorrectal, el bloqueo de las vías NF-kB y p38 fue precedido por una regulación negativa de AP-1 en respuesta al tratamiento con oridonina, lo que contribuye a la apoptosis. En la apoptosis ocasionada en células tumorales intervino también la supresión de la señalización PI3K/AKT, la expresión del factor de transcripción forkhead box clase O (FOXO) y la glucógeno sintasa cinasa 3.

Este diterpenoide inhibió la transición mesenquimatosa epitelial y detuvo la metástasis al anular la vía AKT/STAT3 en las células del carcinoma nasofaríngeo. En modelo de cáncer gástrico, se apreció también la influencia de p53, ya que se observó una reversión de la actividad antiproliferativa tras su inhibición. Otros estudios revelaron la contribución de caspasa 3 y 8, Bcl-2/Bax, ROS y citocromo c en la apoptosis inducida por oridonina. En su efecto antitumoral parece influir de forma significativa la autofagia y su asociación con la apoptosis.

Triterpenos, como el ácido betulínico, el lupeol y el ácido oleanólico, entre otros, son metabolitos de oligómeros de pirofosfato de isopentenilo, que se biosintetizan por la vía del mevalonato. Se distribuyen en la naturaleza de forma ubicua en forma libre o como glucósidos triterpénicos.

El lupeol, metabolito secundario perteneciente al grupo de los triterpenos, ha demostrado efectos citostáticos en células cancerosas mediante la modulación de la expresión de IL-2, IL-4, IL-5, ILβ, proteasas, α-glucosidasa, cFLIP y NF-κB. También induce significativamente la muerte celular mediante la alteración de los niveles de expresión de Bcl-2, Bax, diferentes caspasas y vía de señalización PI3K-AKT-mTOR en células cancerosas. Modula moléculas como ciclinas, CDK, P53, P21, PCNA, cdc25C y plk1 que participaron en la regulación del ciclo celular en diferentes tipos de cáncer. Se ha demostrado que el lupeol sensibiliza las células resistentes a la terapia contra el cáncer mediante la modulación de diversas citocinas inflamatorias como IL-6, TNF-α, IFN-γ y también las vías Bax, Bcl-2, FAS, caspasas, survivina y PI3K-AKT-mTOR y ciclinas, CDK, p21, p53 y PCNA, que participan en la regulación del ciclo celular.

El ácido betulínico es un triterpeno pentacíclico con esqueleto de lupano. Se ha informado que este compuesto posee efectos antiangiogénicos al inhibir la aminopeptidasa N, una enzima que participa en la regulación de la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento en las células endoteliales, posiblemente al afectar las funciones mitocondriales. En comparación con el ácido betulínico, se descubrió que los derivados del ácido 20, 29-dihidrobetulínico ejercen propiedades antiangiogénicas superiores al ácido betulínico. Actúa, además, sobre la fragmentación del ADN, la regulación positiva de los niveles de proteínas Bak y Bax, el aumento de la liberación del citocromo c, la activación de las caspasas 3, 8 y 9 y generación de ROS. Su potencial antitumoral se ha confirmado en varios modelos animales.

El ácido oleanólico, triterpenoide pentacíclico, tiene una marcada actividad anticancerígena en varios tipos de tumores. Su actividad antitumoral afecta el inicio, la proliferación, la detención del ciclo celular, la inducción apoptótica, la ferroptosis, la angiogénesis, la invasión, la migración y la metástasis, demostrándose también sus efectos a través de la detención del ciclo celular (células K562 de leucemia humana) y de la vía NF-ĸB (células Huh7 de cáncer de hígado y gástrico). Su acción apoptótica se ejerce al regular la proporción de Bax/Bcl-2, liberar el citocromo c a nivel mitocondrial. Su administración junto con cisplatino (nanopartículas) redujo la resistencia a al tratamiento en células de cáncer de pulmón.
Entre los triterpenos pentacíclicos, el ácido ursólico ha demostrado inhibir selectivamente el crecimiento de numerosos tipos de células cancerosas mediante la detención del ciclo celular, el aumento de p21, el estrés oxidativo y el daño del ADN, activación de p53 e inducción de apoptosis.

Recientemente, se demostró que el ácido ursólico suprime la señalización Wnt en las células madre del cáncer de mama.

Finalmente, en cuanto a los carotenoides, polienos isoprenoides de los que se han descrito más de 750 compuestos diferentes, cabe mencionar el licopeno, desarrollado originalmente como agente quimiopreventivo frente al cáncer de próstata. El principal metabolito del licopeno, el ácido Apo-10′-licopeno, puede regular positivamente la sirtuina 1 (SIRT1) estimulando la vía de señalización SIRT1, que es un NAD(+) proteína desacetilasa dependiente de la dosis e inhibición del crecimiento celular dosis-dependiente en el tratamiento de células hepáticas The-2 y Huh7.
Asimismo, estudios han demostrado que la zeaxantina puede inducir la apoptosis de células de melanoma uveal humano in vitro o inhibir el crecimiento de diversas líneas celulares tumorales. La luteína puede inhibir la vía de señalización PI3K/Akt e inducir la apoptosis en células de cáncer de pulmón (A549).