Resumen

Berotralstat es un nuevo fármaco de molécula pequeña, activo por vía oral, diseñado para actuar como un inhibidor potente y selectivo de la actividad serina proteasa de la calicreína plasmática, una enzima que fisiológicamente participa en la activación del complemento mediante la escisión del cininógeno de alto peso molecular para liberar bradicinina. El potencial terapéutico del nuevo fármaco se explica por su capacidad de suprimir la producción de bradicinina en células endoteliales, de utilidad en pacientes con deficiencia o disfunción de la proteína inhibidora de la C1-esterasa (INH-C1), en quienes está patológicamente aumentada la actividad de la calicreína plasmática y la liberación de bradicinina. Así, el medicamento ha sido autorizado para la prevención rutinaria –terapia oral diaria– de las crisis recurrentes de angioedema hereditario (AEH) en pacientes adultos y adolescentes de al menos 12 años de edad, no pudiéndose usar para el tratamiento de las crisis agudas.

La aprobación de berotralstat en la pauta de 150 mg/día se sustentó en los resultados de un estudio pivotal de fase 3, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 3 grupos paralelos y diferenciado en 3 partes, que incluyó a 121 pacientes con AEH de tipo I y II. En la parte 1, se demostró que un tratamiento durante 6 meses con el fármaco reducía en un 44 % la tasa mensual de crisis de AEH confirmadas por el investigador (variable primaria) en comparación con placebo, alcanzando significación estadística (p< 0,001). La eficacia, no obstante, fue superior en hombres (reducción del 65 % de la tasa mensual de crisis frente a placebo vs. -29 % en mujeres). En la parte 2 del estudio se confirmó que la eficacia de berotralstat se mantiene a largo plazo (48 semanas): los pacientes tratados con el fármaco todo ese tiempo pasaron de una tasa basal de 3,1 crisis mensuales a 1,1.

En términos de seguridad, el fármaco ha mostrado un perfil toxicológico relativamente benigno. Entre las reacciones adversas más comunes a berotralstat destacan las de tipo digestivo (≈15%; sobre todo dolor abdominal, diarrea y vómitos, en su mayoría pasajeras) así como infecciones del tracto respiratorio superior (incluida nasofaringitis) y cefalea, en su práctica totalidad leves-moderadas. En todo caso, se requieren más datos a largo plazo para esclarecer el perfil beneficio-riesgo en profilaxis prolongada en el contexto de una patología crónica.
Con un mecanismo de acción prácticamente idéntico a lanadelumab, con el que comparte indicación, berotralstat puede ser un tratamiento eficaz y bien tolerado en la prevención de las crisis de angioedema a largo plazo.

Parece que va posicionarse como una opción terapéutica más, alternativa a los tratamientos ya disponibles (sobre todo, en pacientes que no toleren o no estén adecuadamente protegidos con otro fármaco o no hayan sido controlados satisfactoriamente con terapia aguda repetida), respecto a los cuales no parece demostrar ningún beneficio incremental salvo la diferencia de la vía oral (frente a la intravenosa o subcutánea de sus alternativas), que podría impactar potencialmente en una mejor conveniencia para el paciente, aunque no se ha estudiado si mejora la adherencia al tratamiento. La principal guía de práctica clínica europea de la enfermedad recomienda el uso de lanadelumab, los inhibidores de C1 y berotralstat como tratamiento de primera línea para la profilaxis a largo plazo de los pacientes con AEH tipo I o II, sin marcar preferencia de un fármaco sobre otro, de lo que se deduce que berotralstat no va a revolucionar la terapéutica estándar.

Aspectos fisiopatológicos

De forma general, el angioedema se define como una extravasación de líquidos al espacio intersticial que genera una hinchazón de la piel que suele ser autolimitada. Resulta de una pérdida de la integridad vascular que permite que el fluido se desplace hacia los tejidos: la exposición de los vasos a los mediadores inflamatorios provoca la dilatación y el aumento de la permeabilidad de los capilares y vénulas.

El angioedema hereditario (en adelante, AEH) es un trastorno genético de herencia autosómica dominante caracterizado por la aparición episódica de edemas locales subcutáneos y submucosos que afectan fundamentalmente al tracto respiratorio superior y al tracto gastrointestinal. Se trata de una patología rara y grave (potencialmente mortal) que se manifiesta en aproximadamente 1 de cada 60-90 000 individuos europeos¹ (algunos autores hablan de una prevalencia en España de 1,09 casos/100 000 habitantes), aunque posiblemente la frecuencia sea mayor, permaneciendo muchos casos sin diagnosticar. Se produce por la falta de regulación de la vía de activación del complemento, siendo clave distinguir el AEH del angioedema inducido por fármacos IECA².

El angioedema hereditario o familiar existe bajo dos variantes moleculares y fenotípicas, aunque clínicamente indistinguibles. En el de tipo I, que supone el 85 % de los casos, los niveles séricos de la proteína inhibidora de la C1-esterasa (INH-C1, esterasa –serina proteasa– del componente C1 del complemento) están por debajo del 35 % del normal, y se debe al deficiente funcionamiento o alteración del gen SERPING1, localizado en dos cromosomas (el 11 y el 13: 11q11-q13.1), que regula la síntesis de dicha proteína; los pacientes con este tipo de AEH presentan una carencia heterocigota de INH-C1. Por otro lado, en el AEH de tipo II los niveles de INH-C1 son normales o incluso elevados, pero la proteína es estructuralmente anómala y tiene una funcionalidad reducida. Hay otros tipos de AEH minoritarios en que los niveles de INH-C1 son normales: por ejemplo, en el año 2000 se describió un tercer tipo de AEH (tipo III) con niveles y funcionalidad de la INH-C1 normales, para el que se sabe que existen variantes asociadas a determinadas mutaciones (se han identificado mutaciones en genes como el del factor XII de la coagulación, la angiopoyetina-1 o el cininógeno-1) que determinan diferentes síntomas y respuestas a tratamientos; los casos de AEH tipo III en que no se identifica ninguna mutación se conocen como AEH de origen desconocido (AEMPS, 2023).

En condiciones fisiológicas, la proteína INH-C1, perteneciente a la superfamilia de las serpinas, está implicada en la vía generadora de cininas, con una función reguladora tanto para la cascada de coagulación por contacto como para el sistema del complemento. Concretamente, es la responsable de inactivar aproximadamente el 40 % de la calicreína plasmática por unión covalente a esta, de tal forma que una deficiencia funcional o carencia de la INH-C1 provoca el incremento de los niveles de calicreína, que es la principal enzima responsable de la generación de bradicinina a partir de cininógeno. Por otro lado, la INH-C1 actúa como inhibidor del factor XIIa (Factor Hageman activado) de la coagulación, que permitiría la activación de calicreína a partir de su forma precursora en plasma, la pre-calicreína (que está unida al cininógeno de alto peso molecular).

Así pues, la disfuncionalidad o carencia de INH-C1 en ambos sistemas puede contribuir a la formación de edemas, adquiriendo un papel central la bradicinina producida en mayor cantidad: a través de su unión a los receptores específicos B2 de las células endoteliales, es responsable de la intensa extravasación de plasma desde los vasos sanguíneos a la zona tisular lesionada –lo que se traduce en la formación de edema– al tiempo que induce una marcada vasodilatación capilar –sensación de calor y enrojecimiento locales– y contrae la musculatura lisa, produciendo espasmos y dolor. En condiciones normales, la liberación de bradicinina queda inhibida por efecto de la proteína INH-C1, de ahí que su deficiencia o carencia se traduzca en la liberación de una cantidad de bradicinina muy superior a lo normal; este parece ser, en última instancia, el elemento determinante de la formación de edemas y de las crisis del AEH, como manifestación física del aumento transitorio de permeabilidad vascular.

El inicio de las manifestaciones de la enfermedad puede ocurrir a cualquier edad, aunque es más común en la población pediátrica, sin diferencias entre sexos. Los niños afectados de AEH pueden permanecer asintomáticos durante la primera infancia, si bien la mayoría de ellos presenta síntomas desde una edad temprana y las manifestaciones suelen agravarse y aumentar de frecuencia durante la adolescencia. La mayoría de los pacientes con AEH sufren episodios recurrentes e impredecibles de hinchazón transitoria (edema), fundamentalmente de las extremidades, abdomen, cara y vías aéreas superiores. Los síntomas son fluctuantes, manifestándose con ataques o crisis que ocurren espontáneamente a lo largo de la vida del paciente (con frecuencia y gravedad variables³⁾, posiblemente desencadenados por diversas circunstancias o estados, como la ansiedad, el estrés, pequeños traumatismos, cirugía, así como procesos infecciosos. La duración del edema propiamente dicho oscila entre 24 a 72 h.

Por lo general, los episodios de edema son dolorosos o, al menos, molestos e implican limitación funcional. Cuando afectan a la pared del tracto gastrointestinal, resultan en dolor abdominal intenso, náuseas y vómitos y, en algunos casos, diarrea líquida. Los que afectan a la cara y la garganta son particularmente graves y requieren tratamiento inmediato, ya que el edema laríngeo (hasta el 0,9 % de todas las crisis) que cursa con inflamación puede impedir el aporte de aire y causar potencialmente la muerte por asfixia; más de la mitad de los pacientes presenta alguna crisis de este tipo a lo largo de su vida y es típico que la inminencia de un edema laríngeo venga indicada por la dificultad al tragar y un cambio en el tono de voz. Además, el AEH ha sido relacionado con alteraciones linfoproliferativas de células B a largo plazo, tales como la leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple o crioglobulinemia esencial (Gómez et al., 2014).

Los enfermos de AEH son particularmente vulnerables a la cirugía dental, lo que obliga a adoptar medidas precautorias especiales en pacientes con este tipo de historial. En las mujeres, la menstruación y el embarazo parecen incidir significativamente en la patología, aumentando la frecuencia de los ataques; el uso de anticonceptivos orales también está asociado con una mayor frecuencia y gravedad de los ataques, lo que contraindica su uso en estas pacientes. Por otro lado, algunos pacientes experimentan síntomas a modo de aura –cosquilleo o tensión en la zona–, sugerente de un próximo ataque desde 30 min a 24 h después de su aparición. Asimismo, una parte de los pacientes (25 %) con AEH sufren una erupción eritematosa generalizada antes y durante los ataques.

El sistema del complemento

Distribuido entre el plasma sanguíneo y la superficie celular, consiste en un complejo conjunto formado por una veintena de proteínas bioactivas (enzimas proteolíticas, proteínas inflamatorias, receptores de superficie y proteínas con capacidad de provocar lisis celular) que se caracteriza por una estrecha regulación. Es un sistema proteico capaz de lisar células por inserción de sus componentes en las membranas, cuya activación en cascada (y la interacción entre los elementos a que dan lugar) condiciona numerosas funciones efectoras de la inmunidad y la inflamación.

En condiciones fisiológicas, el complemento actúa en los procesos inmunitarios de defensa frente a microorganismos, y su objetivo final es la lisis de los mismos mediante la formación del denominado complejo de ataque de membrana (CAM). El paso más importante para su función biológica es la activación de su tercer componente, C3. La formación de la proteasa responsable de la fragmentación del C3 se puede producir por 3 posibles vías (Figura 1): a) vía clásica, que se inicia por la activación del C1 sobre el anticuerpo (IgG o IgM) unido al antígeno extraño; b) vía alternativa, cuya activación es espontánea o bien consecuencia de la activación previa de la vía clásica, a la que amplifica; y c) vía de las lectinas, incluida frecuentemente dentro de la “vía alternativa”, y que se activa cuando la lectina ligadora de manosa (MBL) reconoce azúcares bacterianos.

Cada una de las vías de activación del complemento cuenta con elementos reguladores. La vía clásica es bloqueada por el inhibidor de la C1-esterasa (INH-C1), la proteína que se une a C4, y el factor I, mientras que la vía alternativa es regulada por el properdina, el factor H o factor acelerador de la degradación de complejo C3C, Bb y el factor I. En todo caso, con independencia de cuál sea la vía de activación de la C3 convertasa, ésta divide al C3 en dos fragmentos: C3a, que es liberado, y C3b, que continúa la cascada de activación y dará lugar a C5 convertasa, la cual, a su vez, interacciona con C5 para liberar C5a y C5b. Este último (C5b) se incorpora a la formación del CAM (C5b-9): cuando el CAM se une a los extremos hidrofóbicos de la bicapa lipídica de las células diana forma finalmente canales transmembrana que provocan la lisis celular.

En resumen, el complemento funciona como una cascada proteolítica en la que un componente activado escinde al siguiente, dando lugar a dos fragmentos activos, uno de mayor peso molecular que se fija a la superficie activadora, y otro de menor peso molecular con función quimiotáctica. Los fragmentos pesados C3b y C5b son necesarios para la formación de poros en la superficie activadora, y los ligeros, como el C3a y C5a (anafilotoxinas), se unen a receptores en mastocitos y basófilos, y provocan la liberación de histamina y otros mediadores anafilácticos. El C5a actúa, además, como quimioatrayente para neutrófilos y monocitos.

En la terapéutica del AEH se pueden identificar tres enfoques o estrategias diferentes, que se resumen a continuación. El objetivo terapéutico, tanto de la profilaxis como del tratamiento agudo, consiste en evitar o disminuir al máximo las crisis de edema, sobre todo si afectan a las vías respiratorias superiores, así como mejorar la calidad de vida de los pacientes (AEMPS, 2023).

-Para el tratamiento sintomático de las crisis agudas ya instauradas es prioritaria la protección de las vías respiratorias, pudiendo ser necesaria la intubación y, en casos muy graves, la traqueotomía. Si bien en los años 2000 se podía emplear plasma fresco congelado, a día de hoy las guías clínicas contemplan de forma indiferente el tratamiento de elección en los cuadros graves mediante la administración intravenosa de concentrado plasmático –derivado de plasma humano– de inhibidor de la C1-esterasa (Cinryze® o Berinert®) o la administración subcutánea del otro fármaco autorizado en esta indicación, icatibant⁴ (Firazyr®), que normalmente logran reducir el angioedema en 30 min-2 h (y una completa remisión de los síntomas en 24 h); presentan tasas de respuesta que oscilan entre el 65 % y 80 %. Además, la forma intestinal del ataque requiere un tratamiento analgésico intenso, así como una terapia de rehidratación apropiada.

-Más recientemente se ha incluido conestat alfa entre las opciones disponibles para el tratamiento agudo de las crisis de AEH. Se trata de un análogo recombinante de INH-C1, producido en leche de conejas transgénicas, de uso por vía intravenosa en adultos, adolescentes y niños (a partir de 2 años) con AEH debido a un déficit de inhibidor de la C1-esterasa. Con tasas de respuesta parecidas a las del derivado plasmático, demostró eficacia significativa en la reducción del tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas de aproximadamente 120 min frente a placebo, y en el tiempo hasta la aparición de síntomas mínimos de unos 850 min.

-Los pacientes con diagnóstico de AEH establecido –con confirmación bioquímica– pueden requerir una profilaxis a corto plazo en determinadas circunstancias, especialmente cuando vayan a ser sometidos a procedimientos quirúrgicos o dentales, o ante otras situaciones y/o eventos anticipados que puedan precipitar un ataque. En este supuesto concreto, en que antes se solían emplear fármacos androgénicos atenuados (por ejemplo, danazol⁵) y antifibrinolíticos (por ejemplo, ácido tranexámico), ahora se prefiere el inhibidor de la C1-esterasa.

-Por último, tras una exhaustiva valoración individual (considerando calidad de vida y preferencias del paciente), puede ser necesaria una profilaxis a largo plazo en aquellos pacientes que experimentan un ataque o más de angioedema, a fin de disminuir el número total y la gravedad de las crisis. Hasta hace poco, en España solo tenían esta indicación aprobada el inhibidor de la C1-esterasa –Cinryze® intravenoso y Berinert® subcutáneo⁶–, en pauta de dos dosis semanales (una cada 3 o 4 días), y todavía en ocasiones se recomienda el tratamiento de 1ª línea con antifibrinolíticos en menores de 18 años y andrógenos atenuados en adultos y valorar, en caso de no mejoría o efectos secundarios, la administración de concentrado plasmático INH-C1.

Hace poco se incorporó lanadelumab, un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la calicreína plasmática e inhibe de forma dosis-dependiente su actividad proteolítica, tanto en su forma soluble como unida a membrana, de modo que reduce la proteólisis de cininógeno y la subsiguiente liberación de bradicinina: el control sostenido de lanadelumab sobre la generación de bradicinina limita el efecto de ésta sobre sus receptores B2, reduciendo la inflamación y la extravasación. El nuevo medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para su administración por vía subcutánea cada 2-4 semanas en la prevención rutinaria de las crisis recurrentes de AEH en pacientes a partir de los 12 años. En los ensayos clínicos, un tratamiento de 26 semanas demostró ser significativamente más eficaz que placebo al reducir la tasa de ataques mensuales en pacientes con AEH en hasta un 87 %; también redujo el número de crisis que precisaron tratamiento agudo, aumentando notablemente la proporción de pacientes sin crisis durante el tratamiento (31-44 % vs. 2 % con placebo).

En cualquier caso, pese al tratamiento preventivo a largo plazo con estos fármacos, algunos pacientes continúan padeciendo ataques severos frecuentes, por lo que es interesante la incorporación de nuevas opciones farmacológicas.

Acción y mecanismo

Berotralstat es un inhibidor sintético de la calicreína plasmática activo por vía oral: es capaz de reducir la actividad serina proteasa de la calicreína, enzima de la vía de activación del complemento que escindiría el cininógeno de alto peso molecular para liberar bradicinina (potente vasodilatador que aumenta la permeabilidad vascular). Se comprende, por tanto, que puede tener potencial terapéutico en pacientes con deficiencia o disfunción del INH-C1, en quienes está patológicamente aumentada la actividad normal de la calicreína plasmática y la producción de bradicinina, causante último de las crisis de edema. Así, el medicamento ha sido autorizado para la prevención rutinaria –terapia oral diaria– de las crisis recurrentes de angioedema hereditario (AEH) en pacientes adultos y adolescentes de 12 años en adelante, no pudiéndose usar para el tratamiento de las crisis agudas de AEH.

Los estudios pre-clínicos han probado que berotralstat ejerce una inhibición potente sobre la calicreína plasmática (Ki= 44 nM) y de aceptable selectividad respecto a otras serina proteasas relacionadas (CI50= 0,88 nM para calicreína vs. 3967 nM para plasmina y > 50 000 nM para otras proteasas); si bien no se puede descartar su efecto in vivo sobre otras dianas similares, no parece que esto tenga consecuencias clínicas. También se ha demostrado que el fármaco suprime la producción de bradicinina en células endoteliales humanas con una CE50 de 5,6 nM tras la activación del sistema de la coagulación, lo que respalda su mecanismo de acción en AEH (EMA, 2021).

Aspectos moleculares

El nuevo fármaco es una molécula sintética relativamente pequeña (Figura 2) obtenida racionalmente mediante una estrategia de “diseño guiado por estructura” (Kotian et al., 2021). Tiene por nombre químico el (R)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida, y se presenta en forma de su sal dihidrocloruro, correspondiéndose con la fórmula C30H26F4N6O·2HCl y con un peso molecular relativo de 635,5 g/mol.

El principio activo es un polvo higroscópico blanquecino con solubilidad dependiente del pH. La molécula exhibe estereoisomería por la presencia de un centro quiral, siendo el isómero R la forma activa.

Eficacia y seguridad clínicas

Los datos de eficacia y seguridad de berotralstat en la pauta aprobada (150 mg en una toma oral diaria) para la profilaxis de crisis de angioedema hereditario derivan fundamentalmente de un ensayo clínico pivotal aleatorizado de fase 3 (estudio APeX-2), multinacional y multicéntrico, de grupos paralelos, doblemente ciego y controlado por placebo, en que participaron 121 pacientes con diagnóstico confirmado de AEH7 de tipo I y II (114 adultos y 6 niños de > 12 años).

Para su inclusión se debía confirmar que los pacientes habían sufrido, en las 8 primeras semanas antes de su aleatorización y la primera dosis (periodo de pre-inclusión en que se estableció la tasa basal de crisis), al menos 2 crisis de AEH separadas ≥ 48 h y requeridoras de tratamiento o causantes de deterioro funcional. A partir de ahí se asignaron al azar (1:1:1) a recibir berotralstat a una de las dos dosis evaluadas de 110 mg/día (n= 41) y 150 mg/día (n= 40) o un placebo equivalente (n= 40) y el estudio se dividió en 3 partes con objetivos diferentes: i) parte 1, que buscó evaluar la eficacia de las dos dosis frente a placebo durante 24 semanas; ii) parte 28, investigó también seguridad y tolerabilidad a largo plazo del fármaco, sin placebo como control, desde la semana 24 a la 48; y iii) parte 3, con el mismo objetivo que la anterior, pero en un periodo abierto de extensión entre las semanas 48 y 96 de tratamiento.

Las características demográficas y clínicas de los participantes se balancearon adecuadamente entre grupos de tratamiento, salvo por sexos. Sobresale que un 95 % de los pacientes eran adultos (7 % mayores de 65 años) con una media de edad de 42 años, el 93 % de raza blanca (el 72 % procedía de Norteamérica) y una mayoría eran mujeres (58 % en el brazo de berotralstat 150 mg). Además, en torno a la mitad de los pacientes (52 %) había debutado con manifestaciones de la enfermedad antes de los 12 años (33 % entre los 12 y los 17), tuvieron una media de edad al diagnóstico de 20 años, el 84 % tenía antecedentes familiares de AEH y tres de cada cuatro pacientes había usado medicación profiláctica previamente; las regiones anatómicas donde se notificaban con mayor frecuencia las crisis al inicio eran estómago/abdomen (97 %), manos/brazo (93 %) y pies/piernas (88 %), si bien una alta proporción también reportó haber tenido afectación laríngea (74 %; media de casi 10 crisis laríngeas a lo largo de la vida).

La variable principal de eficacia fue la tasa de crisis de AEH confirmadas por el investigador en un periodo de 28 días tras 24 semanas de tratamiento, mientras que como objetivos secundarios más relevantes se consideraron los efectos de berotralstat en la calidad de vida (medidos por el validado Cuestionario de calidad de vida en pacientes con angioedema AE-QoL y el cuestionario de satisfacción con la medicación TSQM) así como en el número y proporción de días con síntomas de angioedema.

Por ahora se han divulgado los resultados derivados del análisis por intención de tratar de la parte 1 (Zuraw et al., 2021), que fue el conjunto de datos evaluados por la EMA y de la parte 2 (Wedner et al., 2021). Los análisis de sensibilidad han respaldado los resultados del análisis primario.

Si se considera que la mediana de la frecuencia basal de crisis era de 2,9 al mes, resulta estadística y clínicamente significativa la reducción que frente a placebo determinó el tratamiento con berotralstat 150 mg/día en la parte 1: 1,31 crisis mensuales de AEH tras 24 semanas de tratamiento frente a 2,35 crisis con placebo, suponiendo una reducción porcentual del 44 % frente al control (IC95 % 23,0-59,5; p< 0,001). Cabe destacar que la diferencia sustancial entre tratamientos se observa desde el primer mes y se mantiene hasta el final del periodo evaluado en esta primera parte del estudio (6 meses). Más de la mitad de los pacientes que recibieron el fármaco (58 %) redujo la frecuencia de crisis en ≥ 50 % respecto al valor basal, frente a solo un cuarto (25 %) en el grupo de placebo; con respecto a la frecuencia de crisis que requirieron tratamiento agudo9, la reducción con la dosis alta del fármaco fue del 49 % en comparación con placebo (frecuencia en 28 días de 1,04 frente a 2,05). El análisis por subgrupos no reveló diferencias notables de eficacia del fármaco –la reducción de la tasa de crisis era consistente– según factores como la edad (incluidos los pacientes adolescentes) o la frecuencia basal de ataques, pero se observaron diferencias por sexos: los hombres alcanzaron una mayor reducción en la tasa de crisis de AEH (-65 % con berotralstat 150 mg/día frente a placebo) que las mujeres (-29 % frente a placebo).

El beneficio con la dosis de berotralstat de 110 mg/día fue menor: la tasa de crisis de AEH confirmadas en un mes se redujo en un 30 % respecto a placebo al final de los 6 meses de tratamiento, sin alcanzar significación estadística.

Entre las variables secundarias, destaca el efecto positivo observado con el nuevo fármaco sobre la calidad de vida según puntuación del cuestionario AE-QoL, reflejado en una reducción a la semana 24 de -14,6 puntos¹⁰ con la pauta autorizada que, no obstante, no alcanzó significación estadística en la comparación con placebo (-9,7 puntos; diferencia media entre brazos de -4,9 puntos, IC95 % -12,2 a 2,4; p= 0,19); la mejora más pronunciada se apreció en la puntuación del dominio de funcionamiento (diferencia de -9,1 puntos entre brazos), en mayor medida que en los de miedo/vergüenza (diferencia de -5 puntos), nutrición (-2,7 puntos) y fatiga/estado de ánimo (-2,2 puntos). Asimismo, la puntuación del grado de satisfacción global reportado por los pacientes según el cuestionario TSQM también se mostró favorable para el nuevo tratamiento: tras 24 semanas se vio una diferencia media respecto a placebo de 18,9 puntos (p= 0,01¹¹).

Otras variables secundarias revelan, por ejemplo, que la pauta autorizada de berotralstat, siempre comparada frente a placebo, se tradujo en una reducción de aproximadamente 13 días más sin síntomas de angioedema en los primeros 6 meses (p= 0,006) o en una reducción del 47 % en la tasa de crisis de AEH confirmadas por el investigador durante el periodo de tratamiento efectivo, esto es, tras alcanzar el fármaco el estado estacionario (p< 0,001). Se redujo también la tasa de crisis de AEH a nivel abdominal, periférico y laríngeo, así como la incidencia de crisis moderadas y graves, y se verificó una disminución del uso de medicación para el tratamiento de las crisis agudas (AEMPS, 2021; AEMPS, 2023).

En la parte 2 del estudio, los pacientes que completaron las 48 semanas de tratamiento con la pauta aprobada del fármaco pasaron de tener 3,06 crisis mensuales al inicio a tener 1,06 crisis tras casi un año de tratamiento, o sea, una reducción del 67 %; la reducción fue algo menor –del 52 %– con la dosis de 110 mg/día (de 2,97 a 1,35). Así pues, parece evidente que la mejora de la frecuencia de crisis observada en la primera parte del estudio continuó en la segunda, demostrando una clara durabilidad de la respuesta al tratamiento con el nuevo fármaco. Entre los pacientes realeatorizados de placebo a berotralstat 150 mg/día al inicio de esta parte, la tasa media de crisis mensuales se redujo de forma constante y consistente (hasta 0,57 crisis/mes a la semana 48).

En cuanto a las variables secundarias, se vio que los pacientes que continuaron en terapia con el fármaco mantenían la mejoría en la puntuación total del cuestionario AE-QoL desde la semana 4 y hasta la 48. E, igualmente, los pacientes realeatorizados de placebo a berotralstat vieron reducir –mejorar– sus puntuaciones totales de AE-QoL al iniciar el tratamiento, con dos tercios (67 %) alcanzando la mínima diferencia clínicamente importante en la semana 48, y mantuvieron la mejoría en el grado de satisfacción con el tratamiento según puntuación del cuestionario TSQM.

Adicionalmente, se han publicado los resultados de soporte de otro ensayo clínico de fase 3 (estudio APeX-J), realizado en Japón con un diseño similar al pivotal (aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo y de grupos paralelos), en 3 partes diferenciadas, y también criterios de inclusión y variables semejantes. Enroló a 19 sujetos de ≥ 12 años con AEH tipo I y tipo II (95 % de raza asiática, 84 % mujeres y edad media de 42 años), quienes fueron asignados al azar (1:1:1) a recibir berotralstat 110 mg/día (n= 6) y 150 mg/día (n= 7) o un placebo equivalente (n= 6).

El análisis por intención de tratar de los datos obtenidos en la parte 1 del estudio (Ohsawa et al., 2021) ponen de manifiesto que el tratamiento durante 24 semanas con el fármaco en su pauta aprobada reduce significativamente, en comparación con placebo, la tasa mensual de crisis de AEH confirmadas por el investigador: al final del periodo se verificó una tasa de 1,11 crisis mensuales con el fármaco y de 2,18 con placebo, lo que suponía una reducción del 49 % (p= 0,003). Entre las variables secundarias, la más relevante fue la proporción de días con síntomas de angioedema en la parte 1, para la que no se alcanzó significación estadística en la comparación frente a placebo.

Con respecto a la seguridad, la evidencia deriva de hasta 381 pacientes con AEH que han recibido el fármaco a lo largo de su desarrollo clínico, si bien los más robustos son los del ensayo pivotal, donde hasta 108 pacientes llegaron a recibir al menos una dosis en su parte 2. El análisis combinado de los datos demostró que los eventos adversos son más frecuentes con berotralstat 150 mg/día que con placebo, destacando una mayor frecuencia de: nasofaringitis (28 % vs. 23 %), cefalea (14 % vs. 5 %), diarrea (13 % vs. 0 %), dolor abdominal (12 % vs. 5 %), infecciones del tracto respiratorio superior (10 % vs. 2,6 %), vómitos (8 % vs. 2,6 %), infecciones del tracto urinario (6 % vs. 0 %) y reflujo gastroesofágico (5 % vs. 0 %). Las alteraciones bioquímicas más comúnmente observadas fueron la elevación de los niveles de transaminasas hepáticas, y se notificó hipersensibilidad/rash en el 3 % de los pacientes tratados con berotralstat.

No obstante, de los eventos adversos que se consideraron relacionados con el tratamiento (21 %), la práctica totalidad fueron leves-moderados en severidad. Por ejemplo, los episodios gastrointestinales, de los más comunes con el tratamiento, se registraron mayoritariamente en los 3 primeros meses de tratamiento y se resolvieron en unos 3-4 días sin farmacoterapia específica y sin necesidad de interrumpir la pauta profiláctica. Los eventos considerados graves, ninguno de ellos relacionado con el tratamiento, también fueron más frecuentes con berotralstat (10 % vs. 5 % con placebo), siendo la crisis de AEH el más común (3,5 %). En cualquier caso, no se registró ninguna muerte en los estudios y la discontinuación de la profilaxis por motivos de seguridad no fue muy frecuente (8 % vs. 3 % con placebo). Respecto a grupos etarios, el perfil de seguridad descrito en pacientes adolescentes es similar al observado en adultos, pero los pacientes más mayores reportaron mayor incidencia de alteraciones hepáticas potencialmente relacionadas con el fármaco, efectos adversos gastrointestinales y mayor incidencia de anormalidades de laboratorio más relevantes (AEMPS, 2023).

Aspectos innovadores

Berotralstat es un nuevo fármaco de molécula pequeña, activo por vía oral, específicamente diseñado para actuar como un inhibidor potente y selectivo de la actividad serina proteasa de la calicreína plasmática, una enzima que fisiológicamente participa en la activación del complemento mediante la escisión del cininógeno de alto peso molecular para liberar bradicinina. Dado que la bradicinina es un potente vasodilatador que aumenta la permeabilidad vascular y desencadena las crisis de edema, se comprende que el nuevo fármaco, capaz de suprimir la producción de bradicinina en células endoteliales, puede tener potencial terapéutico en pacientes con deficiencia o disfunción de la proteína inhibidora de la C1-esterasa (INH-C1), en quienes está patológicamente aumentada la actividad normal de la calicreína plasmática y la liberación de bradicinina. Así, el medicamento ha sido autorizado para la prevención rutinaria –terapia oral diaria– de las crisis recurrentes de angioedema hereditario (AEH) en pacientes adultos y adolescentes de al menos 12 años de edad, no pudiéndose usar para el tratamiento de las crisis agudas.

En ese supuesto terapéutico de profilaxis, hasta ahora se disponía de otros tratamientos eficaces: los inhibidores de C1 esterasa de origen plasmático (de administración intravenosa o subcutánea) y el anticuerpo monoclonal lanadelumab (subcutáneo). Las principales guías de práctica clínica y las recomendaciones de expertos coinciden en que estas opciones son utilizadas habitualmente en la práctica clínica de forma indistinta.

La aprobación de berotralstat en la pauta de 150 mg/día se sustentó en los resultados de un estudio pivotal de fase 3 y adecuado diseño (aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 3 grupos paralelos y diferenciado en 3 partes), que incluyó a 121 pacientes con AEH de tipo I y II. En la parte 1, se demostró que un tratamiento durante 6 meses con el fármaco reducía en un 44 % la tasa mensual de crisis de AEH confirmadas por el investigador (variable primaria) en comparación con placebo¹², alcanzando significación estadística (p< 0,001). La eficacia del fármaco se observa desde el primer mes y se mantiene hasta el final de ese periodo, cuando casi un 60 % de los pacientes (vs. 25 % con placebo) ha reducido la frecuencia de crisis a más de la mitad respecto al inicio, con una reducción relativa del 49 % frente a placebo también en la incidencia de crisis que requieren tratamiento agudo. Hay que citar, no obstante, que se vio una diferencia por sexos en la eficacia, superior en hombres (reducción del 65 % de la tasa mensual de crisis frente a placebo vs. -29 % en mujeres), y que, aunque la tendencia es favorable, el fármaco no ha podido demostrar una mejora estadísticamente significativa frente a placebo en las escalas de calidad de vida según reporte de los pacientes. En la parte 2 del estudio se confirmó que la eficacia de berotralstat se mantiene a largo plazo, al menos en tratamientos de casi 1 año de duración (48 semanas): los pacientes tratados con el fármaco todo ese tiempo pasaron de una tasa basal de 3,1 crisis mensuales a 1,1, lo que supone una reducción del 67 %.

Un estudio de soporte de similar diseño¹³, también dividido en 3 partes y realizado en población japonesa (N= 19), aportó resultados que sustentan los divulgados para el pivotal: frente a placebo, un tratamiento con la pauta aprobada de berotralstat redujo en un 49 % la tasa de crisis mensuales de AEH (al final del periodo tenían 1,1 crisis mensuales vs. 2,2 con placebo).

Si bien los resultados de estas investigaciones se pueden considerar representativas y extrapolables a la práctica clínica¹⁴, la evidencia no está exenta de limitaciones, entre las que sobresale la ausencia de un comparador activo (como INH-C1 o lanadelumab), que habría sido más adecuada y deseable; la ausencia de significación estadística en la escala de calidad de vida o en la eficacia según localización anatómica de la crisis, que pondría en cuestión la relevancia clínica de la reducción de la tasa de crisis; o el pequeño número de pacientes adolescentes y la ausencia de pacientes mayores de 75 años o de menos de 40 kg de peso.

En términos de seguridad, el fármaco ha mostrado un perfil toxicológico relativamente benigno y bien tolerado. Aunque se relaciona con una incidencia de eventos adversos mayor que placebo, en menos de un cuarto de los pacientes se relacionan con el tratamiento. Entre las reacciones adversas más comunes a berotralstat destacan las de tipo digestivo (≈15 %; sobre todo dolor abdominal, diarrea y vómitos, en su mayoría pasajeras) así como infecciones del tracto respiratorio superior (incluida nasofaringitis), cefalea, alteraciones hepáticas e hipersensibilidad/rash. Pero en su práctica totalidad son leves-moderadas, en ningún caso fatales, y no se relacionan con una alta tasa de interrupciones del tratamiento. En todo caso, se requieren más datos con su uso a largo plazo para esclarecer el perfil beneficio-riesgo en profilaxis prolongada en el contexto de una patología crónica.

El posicionamiento de berotralstat en el arsenal terapéutico se complica por la ausencia de comparaciones directas con las otras alternativas aprobadas en su indicación. Si se recurre a comparaciones indirectas, de robustez estadística que limita la extracción de conclusiones (por las diferencias metodológicas y de población incluida), se puede aludir a un meta-análisis en red recientemente publicado que ha comparado la efectividad del nuevo fármaco con la de lanadelumab basándose en los resultados de estudios de fase 3. Sus hallazgos apuntan a que lanadelumab es significativamente más efectivo que berotralstat en cuanto a la tasa de crisis mensuales de AEH y a la proporción de pacientes con reducción de ≥ 90 % en las crisis agudas (Watt et al., 2023). De hecho, en el ensayo pivotal de lanadelumab se vio que su pauta subcutánea bisemanal de 300 mg redujo en hasta un 87% la frecuencia de crisis frente a placebo tras 6 meses (Fernández-Moriano, 2021).

En definitiva, con un mecanismo de acción prácticamente idéntico a lanadelumab, con el que comparte indicación, berotralstat puede ser un tratamiento eficaz y bien tolerado en la prevención de las crisis de angioedema a largo plazo, mejor que la ausencia de tratamiento preventivo. Parece que va posicionarse como una opción terapéutica más, alternativa a los tratamientos ya disponibles (sobre todo, en pacientes que no toleren o no estén adecuadamente protegidos con otro fármaco o no hayan sido controlados satisfactoriamente con terapia aguda repetida¹⁵), respecto a los cuales no parece demostrar ningún beneficio incremental salvo la diferencia de la vía oral (frente a la intravenosa o subcutánea de sus alternativas), que podría impactar potencialmente en una mejor conveniencia para el paciente, aunque no se ha estudiado si mejora la adherencia al tratamiento. La principal guía de práctica clínica europea de la enfermedad –WAO/EEAIC 2022 (Maurer et al., 2022)– recomienda lanadelumab, los inhibidores de C1 y berotralstat como tratamiento de primera línea para la profilaxis a largo plazo de los pacientes con AEH tipo I o II, de lo que se deduce que el nuevo fármaco no va a suponer una revolución de la terapéutica estándar.

Resumen

CEMTROCELL es un nuevo medicamento de terapia avanzada –producto de ingeniería tisular – cuyo principio activo son condrocitos adultos diferenciados autólogos, obtenidos a partir de una biopsia de cartílago articular y expandidos ex vivo, para los que se ha postulado que, una vez distribuidos sobre la membrana de colágeno y colocados sobre la lesión del cartílago, promueven la proliferación y diferenciación de las células cultivadas, probablemente originando la síntesis de tejido de reparación cartilaginoso de tipo hialino. En base a ello, el medicamento, que será elaborado de forma individualizada, se ha autorizado para su uso exclusivo en la Clínica CEMTRO de Madrid para la reparación –en un procedimiento quirúrgico de implantación intraarticular– de lesiones sintomáticas del cartílago de la rodilla (grado III o IV de la ICRS) en pacientes adultos. Se contraindica en pacientes con artrosis avanzada de rodilla o en quienes el fémur aún esté en crecimiento.

La evaluación de su eficacia se ha llevado a cabo a partir de la experiencia clínica en la Clínica CEMTRO, con datos de 83 pacientes adultos de mediana edad, en su mayoría con lesiones únicas del cóndilo o de la rótula, de superficie mediana de 4 cm2 y afectación superior al 50 % del grosor del cartílago. Tomando como referencia el periodo de seguimiento de 2 años desde la administración, se ha visto que el medicamento reduce notablemente el dolor asociado a la lesión; también mejora de forma relevante la funcionalidad de la articulación y se asocia con un mejor patrón radiológico, indicativo de reparación del cartílago.

Asimismo, su perfil de seguridad parece encontrarse en la línea de tratamientos similares de implantación de condrocitos autólogos. Las principales reacciones adversas que se notifican en relación con el procedimiento quirúrgico de administración intraarticular son: inflamación, dolor o fibrosis de la articulación, menor amplitud de movimiento y pirexia; estas son en general leves y desaparecen con el paso del tiempo. En los 2 primeros años de seguimiento, solo un paciente había notificado eventos adversos relacionados con el medicamento, 2 a los 3 años y 1 a los 5 años: se describen como reacciones adversas el fracaso del tratamiento y la delaminación.

En ausencia de comparaciones directas con otras estrategias terapéuticas usadas en este contexto clínico, especialmente Spherox®, no se pueden sacar conclusiones claras sobre el posicionamiento de este nuevo fármaco. Su carácter de tratamiento unicéntrico y el hecho de que las variables de eficacia empleadas difieren parcialmente de las investigadas con otras terapias avanzadas aprobadas hasta la fecha en indicaciones similares impiden la realización de comparaciones indirectas. A la vista de la bibliografía existente y habida cuenta del tipo de tratamiento, CEMTROCELL parece representar una alternativa interesante –aunque con un procedimiento más complejo– frente a la microfractura en el manejo de lesiones pequeñas de cartílago (< 4 cm2), sobre todo si son lesiones recientes. Puede mejorar la sintomatología y funcionalidad de la rodilla, pero, en cualquier caso, no representa una cura y la eficacia a largo plazo de las terapias a base de condrocitos autólogos ha sido puesta en entredicho, como en el caso del parecido ChondroCelect®, por lo que es necesario disponer de datos de mayor calidad y con mayor seguimiento para concluir sobre el beneficio clínico que realmente aporta CEMTROCELL.

Introducción

En términos generales, la autorización de comercialización de los medicamentos de terapia avanzada (MTA) se realiza mediante el procedimiento centralizado que dicta la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001. Sin embargo, el Reglamento (CE) Nº 1394/2007, sobre medicamentos de terapia avanzada, contempla la exclusión de algunos de estos medicamentos del procedimiento centralizado de autorización si se fabrican en un hospital a medida para un solo paciente con prescripción facultativa y sujetos a normas de calidad específicas. Es lo que se conoce como “cláusula de exención hospitalaria”1, cuya competencia de concesión corresponde a las autoridades nacionales (en España, a la AEMPS), que exigen unas normas de fabricación equivalentes a las de los medicamentos industriales, así como datos de seguridad y eficacia.

Al amparo de lo estipulado a nivel estatal en el Real Decreto 477/20142, de 13 de junio, por el que se regula la autorización de medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) autorizó el pasado 31 de octubre de 2023 el medicamento “CEMTROCELL 50.000 células/microlitro – Suspención para implantación”, aprobando para él una ficha técnica y prospecto, como tienen el resto de los medicamentos.

Desarrollado por la Clínica CEMTRO de Madrid, se trata del tercer medicamento de terapia avanzada de fabricación no industrial –entre la comunidad biomédica, también se les conoce coloquialmente como medicamentos académicos o terapias avanzadas académicas– que recibe una autorización de uso por parte de la AEMPS, tras el medicamento NC1 del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda y el ARI-0001 del Hospital Clínic de Barcelona, que fueron autorizados, respectivamente, en 2019 para el tratamiento de lesiones medulares traumáticas y en 2021 frente a casos en recaída y refractariedad de leucemia linfoblástica aguda de células B CD19+ (Fernández-Moriano, 2020; Fernández-Moriano, 2021).

Este tipo de autorización de uso (AU) presenta ciertas características diferentes a las autorizaciones de comercialización comúnmente concedidas a los medicamentos de fabricación industrial, pues habilita a la producción y administración del medicamento exclusivamente a un hospital en concreto (se trata de un medicamento calificado como de Uso Hospitalario por la AEMPS), responsable del tratamiento y el único centro que por ahora podrá llevarla a cabo. No obstante, conviene recordar que el procedimiento para la solicitud de una AU no es diferente a la presentación de cualquier otro dossier para la autorización de un medicamento, debiendo acreditar, con las especificidades propias de las terapias avanzadas, los datos preclínicos, clínicos y de calidad suficientes para evaluar el balance beneficio/riesgo positivo.

Las AU contienen generalmente elementos de condicionalidad (se conceden por 3 años y son revisables) que obligan y comprometen a su titular a continuar con la investigación clínica –y presentar un informe anual– para mantenerla, igual que ocurre con el resto de las terapias avanzadas a nivel de la UE, por lo que podría considerarse como un proceso similar a una autorización condicional por procedimiento centralizado. Tiene, por tanto, un doble objetivo: permitir el acceso a pacientes que no tienen otras alternativas de tratamiento y continuar generando conocimiento sobre el medicamento hasta que, eventualmente, consiga una autorización de comercialización centralizada para toda la UE.

Aspectos fisiopatológicos

Las lesiones del cartílago de la rodilla, también llamadas condrales u osteocondrales, ya sean de naturaleza aguda o crónica, que se producen como consecuencia de una sobrecompresión del tejido cartilaginoso o de cizallamiento a nivel subcondral, suelen acabar en un proceso degenerativo.

En las personas mayores esta degeneración del cartílago articular requiere inevitablemente la sustitución total de la articulación por una prótesis artificial; afortunadamente, sin embargo, en los pacientes jóvenes este tipo lesiones cartilaginosas pueden ser solucionados o reparadas antes de que se transformen en un cuadro degenerativo abierto.

El posible origen de las lesiones condrales es diverso, aunque las causas más frecuentes son las debidas a traumatismos directos o por torsión, así como a una osteocondritis disecante. Las lesiones de origen traumático consisten en fisuras, colgajos condrales o desgarros, o en la pérdida de un segmento de cartílago articular, pudiendo presentarse de manera aislada o junto a otras lesiones articulares, como rotura del ligamento cruzado anterior, especialmente en deportistas. Aunque sobre la rodilla pueden actuar diferentes fuerzas, la mayoría de las lesiones ocurren por fuerzas de cizallamiento; por su parte, la osteocondritis disecante puede ser el resultado de la insuficiente o inadecuada consolidación de una fractura osteocondral. En este sentido, lo que se conoce como laminación consiste en la separación del cartílago del hueso subcondral por dichas fuerzas de cizallamiento.

Básicamente, pueden producirse tres tipos de lesiones a nivel del cartílago de la rodilla:

• Alteraciones de las células y la matriz extracelular sin lesión macroscópica de la superficie articular.
• Lesión macroscópica del cartílago articular sin afectación del hueso subcondral.
• Lesión macroscópica del cartílago articular y el hueso subcondral subyacente: fractura osteocondral.

Las lesiones microscópicas del cartílago articular pueden ser debidas a un traumatismo único o a microtraumatismos repetidos. Independientemente de la causa, se observan bandas de condrocitos muertos que dificultan los procesos de degradación y síntesis de la matriz extracelular. Como consecuencia de esto último, hay una disminución de proteoglicanos y una desorganización ultraestructural del colágeno y un aumento de la hidratación tisular. Estos cambios provocan un aumento de la permeabilidad y una disminución de su rigidez.

Las lesiones condrales abarcan la capa cartilaginosa más blanda y suelen localizarse en el cóndilo femoral lateral y en la superficie medial de la rótula. Estas lesiones aparecen habitualmente en personas en las que su esqueleto ha completado su madurez, mientras que las fracturas osteocondrales afectan habitualmente a pacientes con esqueleto inmaduro.

En las lesiones condrales traumáticas, se pueden apreciar en las zonas en que se ha producido el impacto daños macroscópicos del cartílago, generalmente consistentes en fisuras o fragmentos desprendidos, pero que raramente afectan al hueso subcondral. Tales lesiones no suelen ocasionar hemorragia intraarticular ni respuesta inflamatoria, ya que el tejido cartilaginoso carece de vasos sanguíneos. Aunque los condrocitos responden sintetizando matriz, no lo hacen en cantidad insuficiente para reparar todo el defecto, lo que implica que la capacidad de cicatrización espontánea del cartílago articular es mínima; por el contrario, las lesiones cartilaginosas inducen una destrucción progresiva de la superficie articular.

Además, las citocinas, péptidos y componentes macromoleculares del líquido sinovial pueden potenciar la lesión del cartílago. En definitiva, aunque el daño queda limitado al cartílago articular durante los estadios iniciales, la evolución subsiguiente de la lesión implica la afectación del hueso subcondral y de las estructuras óseas de la epífisis.
La clasificación más usada para describir las lesiones condrales es la Clasificación modificada de la Sociedad Internacional de Reparación del Cartílago (ICRS, por sus siglas en inglés), que incluye 5 grados, de menor a mayor nivel de afectación:

• Grado 0: cartílago articular normal.
• Grado I: reblandecimiento y tumefacción del cartílago articular en un área irregular, con lesiones superficiales.
• Grado II: fragmentación y fisuración de menos del 50 % de profundidad del cartílago.
• Grado III: la fragmentación y fisuración se extienden hasta el área del hueso subcondral, habiendo presencia de defectos cartilaginosos en más del 50 % del grosor, pero sin llegar a atravesar hueso subcondral.
• Grado IV: hay exposición del hueso subcondral, lo que implica ulceración o incluso pérdida completa del cartílago.

En la fractura osteocondral, a diferencia de la que está limitada solo al cartílago, se produce hemorragia y formación de coágulo de fibrina, lo que activa la respuesta inflamatoria con alteración del líquido sinovial. Esta reacción inflamatoria y el coágulo de fibrina se extienden sobre la superficie articular afectada, y las plaquetas presentes liberan factores mediadores vasoactivos y factores de crecimiento y otras citocinas. Dado que hay compromiso óseo, la matriz extracelular participa a este nivel y contribuye de manera importante a la curación, estimulando la invasión vascular y la migración de células indiferenciadas que evolucionarán a condrocitos con todas sus capacidades funcionales. Por su parte, en la parte ósea de la lesión se genera tejido óseo inmaduro que posteriormente se transformará en maduro. Al final se produce un tejido cartilaginoso estructuralmente similar al normal, pero que con el paso del tiempo va perdiendo condrocitos y proteoglicanos y la matriz extracelular acaba consistiendo en colágeno tipo I. Generalmente a lo largo del primer año tras la lesión, especialmente si es grande, este tejido se desintegra dejando expuestas zonas de hueso subcondral.

En cualquier caso, la imposibilidad del cartílago para reparar sus propias lesiones hace que el tratamiento de las pérdidas focales del cartílago no esté resuelto definitivamente.

La artroscopia es considerada como el mejor método para confirmar el diagnóstico, así como la localización y el tipo de lesión, permitiendo además instaurar una corrección quirúrgica en el mismo acto. Se han propuesto diversas técnicas quirúrgicas para tratar los defectos condrales, incluyendo técnicas de reparación, como lavado artroscópico o estimulación del hueso subcondral y técnicas de regeneración como aloinjertos osteocondrales, injerto osteocondral autólogo (mosaicoplastia), implantación de condrocitos autólogos cultivados y el implante de fibras de carbón, basado en su capacidad para inducir la formación de colagenasa y una reacción fibrosa que cubra el daño condral. En las pequeñas lesiones o defectos del cartílago articular (< 4 cm2, sin eficacia en lesiones de mayor extensión) se suele utilizar con buenos resultados la técnica de la microfractura, que consiste en practicar una incisión en el hueso subcondral provocando la consiguiente hemorragia, lo que es capaz de inducir la formación de un coágulo de fibrina y estimular la formación de fibrocartílago, resultando todo ello en mejorías funcionales de la articulación (Cuéllar, 2013).

Entre las alternativas farmacológicas más recientes, destaca la comercialización entre 2009 y 2016 (retirado a instancias del laboratorio titular por motivos comerciales) del primer medicamento de terapia avanzada, ChondroCelect®, considerado un medicamento de ingeniería tisular que consistía en una suspensión de condrocitos autólogos3 (del propio paciente), viables y caracterizados, cultivados ex vivo, que expresan marcadores proteicos específicos. Estaba indicado para la reparación de lesiones sintomáticas únicas del cartílago del cóndilo femoral de la rodilla (grado III o IV de la clasificación ICRS) en adultos, pudiendo existir lesiones cartilaginosas asintomáticas concomitantes (grado I o II de la ICRS).

La demostración de eficacia se basó en los resultados de un ensayo clínico pivotal de fase 3, controlado (con el procedimiento de microfractura para reparación de lesiones sintomáticas únicas del cartílago de los cóndilos femorales de la rodilla), aleatorizado y multicéntrico, en pacientes adultos (18-50 años) con lesiones de entre 1 y 5 cm2, en el que, tras la administración de los condrocitos4, se cerró la superficie con periostio y se selló con cola de fibrina, si bien para futuras aplicaciones se valoraba cubrir el defecto mediante una membrana de colágeno biodegradable.

Tal como recogía la ficha técnica, los resultados de la exploración histológica de la biopsia a los 12 meses del tratamiento indicaron una reparación estructural superior en el grupo del medicamento (n= 51) en comparación con el control (n= 61). Hubo una mejora continua de hasta 36 meses en la medida de la variable clínica KOOS5 (puntuación en la escala de valoración de la artrosis y las lesiones de rodilla, Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score) en los 2 grupos de tratamiento, siendo el beneficio estimado mayor con ChondroCelect®, pero sin alcanzar significación estadística. Los pacientes que hacía menos de 3 años que presentaban síntomas fueron quienes más se beneficiaron del medicamento, no viéndose diferencias significativas entre grupos en los pacientes con mayor duración de las manifestaciones. El seguimiento de los pacientes a más largo plazo (5 años) permitió confirmar el efecto de los tratamientos, pero no se vieron diferencias estadísticamente significativas de los beneficios clínicos entre el grupo de ChondroCelect® y el de microfractura en la población global, sino solo en el subgrupo de pacientes con aparición reciente (< 3 años) de los síntomas.

Los datos de seguridad obtenidos en estos pacientes no indican ningún problema específico y confirman una incidencia de hipertrofia menor. Se observaron reacciones adversas en el 78 % de los pacientes durante un periodo de seguimiento postoperatorio de 36 meses. Entre las reacciones adversas más frecuentes o graves relacionadas con el medicamento se observaron artralgia, hipertrofia del cartílago, crepitación articular, derrame sinovial, fracaso del tratamiento o deslaminación. Las reacciones adversas –esperables– relacionadas con la intervención quirúrgica incluían inflamación articular (postoperatoria), artralgia, pirexia, artrofibrosis o menor amplitud de movimiento de la rodilla; fueron en su mayoría leves y desaparecieron en las semanas siguientes a la cirugía.

Otro medicamento de ingeniería tisular similar, autorizado en 2013 en la UE (pero suspendido desde 2014 –y después retirado definitivamente– por el cierre del lugar de fabricación por decisión comercial del laboratorio), ha sido MACI®, acrónimo del inglés matrix applied characterised autologous cultured chondrocytes, que hace referencia a que el principio activo del medicamento eran condrocitos autólogos viables caracterizados, cultivados ex vivo, que expresan marcadores específicos de condrocitos y van sembrados en una membrana de colágeno de tipo I/III (de 14,5 cm2) de origen porcino con marcado CE; cada implante contenía entre 500 000 y 1 millón de células/cm2 de membrana, a recortar por el cirujano según la medida y la forma de la lesión, asegurando que la zona afectada queda cubierta con las células hacia abajo. Se indicaba para la reparación de lesiones sintomáticas completas del cartílago de la rodilla (grado III o IV de la escala modificada de Outerbridge) de 3 a 20 cm2 de extensión en pacientes adultos con esqueleto maduro.

Su aprobación se sustentó en los resultados de un ensayo clínico pivotal aleatorizado, controlado (con microfractura), abierto y de grupos paralelos (SUMMIT2), en que participaron 144 pacientes adultos (media de edad de 35 años) con lesiones focales del cartílago de la rodilla de una mediana de 4 cm2 (rango 3-20) y grado III-IV según la clasificación de Outerbridge, por lo general pretratados con cirugías ortopédicas de rodilla. El medicamento se mostró significativamente superior a la microfractura: hubo una mejora clínica y estadísticamente relevante desde el estado basal hasta la semana 104 tanto en la escala KOOS de funcionalidad como en el dolor en los pacientes tratados con MACI® sobre el comparador (p= 0,001). Sin embargo, no se vieron diferencias reseñables respecto a la reparación estructural del cartílago hialino (relleno de la lesión evaluado por resonancia magnética) ni a la calidad del tejido de reparación (evaluado mediante análisis histológico).

El perfil de seguridad de MACI® se relacionó fundamentalmente con complicaciones del procedimiento de la propia cirugía (como trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar), de otras patologías de la rodilla (de ligamentos o de menisco) o de la extracción de la biopsia. Entre las complicaciones asociadas con el propio implante se han descrito hipertrofia sintomática del injerto y delaminación del injerto (total o parcial, posiblemente dando lugar a cuerpos libres en la articulación o a un fracaso del injerto).

Por último, es preciso citar al único medicamento de ingeniería tisular hoy en día disponible en la UE –autorizado en 2017, aunque se comercializaba previamente en ciertos países (incluido España)– para la indicación en adultos de reparación de lesiones sintomáticas del cartílago articular de la rodilla –cóndilo femoral y rótula– de grado III o IV de la ICRS y tamaño de < 10 cm2: Spherox®. El medicamento consiste en una suspensión en solución isotónica de NaCl de agregados esféricos (esferoides) de condrocitos autólogos humanos cultivados ex vivo6 y unidos a una matriz para su implantación intraarticular. Cada jeringa precargada contiene un número especifico de esferoides que depende del tamaño de la lesión a tratar, y también debe ser administrado por procedimiento quirúrgico (preferiblemente artroscopia o mini-artrotomía) en un centro sanitario.

Tras probarse en modelos animales que no parece haber riesgos derivados del uso de esferoides en humanos, su autorización se basó en los hallazgos de un estudio de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, no controlado (la microfractura no se recomienda en lesiones extensas) y abierto, en el que participaron 75 pacientes adultos (media de 34 años) con lesiones condrales focalizadas (grado III o IV de la ICRS y superficie afectada de 4-10 cm2), quienes recibieron distinta cantidad de esferoides por grupos. Los cambios observados en cada uno de los tres niveles de dosis evaluados fueron similares y en todos se observó una mejoría significativa (p< 0,05) en la puntuación de KOOS en comparación con el estado basal: el análisis combinado reveló un aumento desde un promedio de 57 puntos hasta 73, 75 y 77 puntos tras 12, 24 y 36 meses, respectivamente. Las medidas con otras escalas validadas, incluida la IKDC (subjetiva), mostraron resultados consistentes con los anteriores. Incluso las investigaciones por resonancia magnética indicaron una mejora en los primeros 3 años después del tratamiento (aumento de puntuación según el sistema MOCART, Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue).

Posteriormente, se han hecho públicos los resultados de un ensayo clínico de fase 3, también multicéntrico y aleatorizado, pero controlado (con microfractura), que incluyó a 102 pacientes adultos (37 años de edad media, 60 % mujeres) con lesiones condrales de 1 a 4 cm2 de extensión en el cóndilo femoral de la rodilla sin pretatar. Se hizo el seguimiento de los pacientes durante 5 años posteriores a la administración y se vio que, en ese punto final, con Spherox® se producía un aumento de entre 22 y 28 puntos (desde un basal de 57 puntos) en la escala KOOS, mostrándose el nuevo medicamento con una eficacia similar al procedimiento de la microfractura (Hoburg et al., 2022).

Desde el punto de vista de la seguridad, los eventos adversos más importantes que se han comunicado son los esperados tras la intervención, y comparables con tratamientos similares: se han registrado casos limitados o únicos de trombosis venosa, embolia pulmonar, retraso en la curación de la lesión, edema de médula ósea, y bloqueo doloroso, derrame e inflamación de la articulación; también se ha descrito un riesgo de delaminación e hipertrofia del trasplante, así como de falta de eficacia a causa de la delaminación. Los datos poscomercialización no han proporcionado ninguna señal de preocupación adicional, si bien el medicamento no debe usarse en pacientes con osteoartritis, con crecimiento óseo activo o con infecciones por virus de hepatitis B o C o VIH.

Acción y mecanismo

CEMTROCELL es un nuevo medicamento de terapia avanzada –producto de ingeniería tisular⁷– cuyo principio activo son condrocitos diferenciados adultos autólogos, obtenidos a partir de una biopsia de cartílago articular y expandidos ex vivo. Aunque no se han realizado estudios farmacodinámicos convencionales en su desarrollo, las pruebas clínicas y no clínicas desarrolladas con anterioridad con medicamentos similares sugieren que la distribución de condrocitos autólogos sobre la membrana de colágeno y su colocación sobre la lesión del cartílago articular promueve la proliferación y la nueva diferenciación de las células cultivadas y puede dar lugar a la síntesis de tejido de reparación cartilaginoso de tipo hialino.

El medicamento ha sido aprobado para su uso por vía intraarticular para la reparación de lesiones sintomáticas del cartílago de la rodilla (grado III o IV de la ICRS) en pacientes adultos. El medicamento se implanta localmente en un procedimiento quirúrgico que debe ser realizado en condiciones estériles por un cirujano específicamente entrenado y cualificado en el uso de CEMTROCELL. Dado su carácter autólogo, el medicamento es elaborado y utilizado individualmente en cada paciente, teniendo en cuenta que la cantidad de células a implantar depende del tamaño de la lesión del cartílago (la dosis recomendada de 5 millones de células/cm2).

El procedimiento de implantación de condrocitos autólogos (ICA) requiere la realización de una incisión para dejar expuesta la lesión, tras lo cual el tejido cicatricial enfermo se cruenta y desbrida hasta llegar al hueso subcondral sano y al cartílago sano circundante. Allí se marca la lesión con rotulador quirúrgico que va a servir para tomar la medida en un molde estéril, usando como transportador una membrana de colágeno I/III. A continuación, se corta la membrana seca del tamaño y forma de la lesión y se siembran las células en la membrana en la cara rugosa a la dosis celular requerida, quedando dispuestas entre las fibras de colágeno (una vez adsorbidas a la membrana, proceso que tarda unos 12 minutos). Después, la membrana se coloca sobre la lesión y se sutura al cartílago sano próximo, sellando entre los puntos con pegamento de fibrina y comprobando la estabilidad de la membrana mediante la movilización de la articulación. El fin de ese paso es asegurar la retención de los condrocitos implantados en la zona lesionada y su contacto directo con el lecho defectuoso. Finalmente, se realiza el cierre por planos de la articulación y se coloca un vendaje compresivo. La implantación debe ir seguida de un programa de rehabilitación adecuado durante aproximadamente un año (AEMPS, 2022).

Aspectos celulares

Según se ha indicado, CEMTROCELL es una terapia avanzada a base de condrocitos adultos obtenidos de una biopsia tomada –por artroscopia– de una zona sana del cartílago del propio paciente, de donde se aíslan las células y se cultivan posteriormente en laboratorio. En la primera se obtiene una biopsia del cartílago sano de la rodilla del paciente mediante artroscopia, lo que permite el aislamiento, cultivo y ampliación de condrocitos sanos. Las células obtenidas en esta etapa se consideran como el auténtico principio activo del medicamento; es decir, células vivas formadoras de cartílago humano autólogo. El proceso de preparación del medicamento es muy similar al descrito para ChondroCelect® (Figura 1).

CEMTROCELL se presenta como una dosis de tratamiento individual contenida en 1 a 2 viales de plástico (tubo Falcon estéril con tapón de rosca de plástico), cada uno de los cuales contiene 0,4 ml de suspensión de condrocitos diferenciados adultos autólogos expandidos ex vivo. En cuanto a su aspecto, las células tienden a sedimentar en el fondo del tubo, formando una especie de capa blanquecina rodeada del excipiente líquido transparente e incoloro, de modo que, en el momento del implante, es necesario resuspender las células agitando suavemente el tubo hasta obtener una solución viscosa de aspecto homogéneo y color blanco-amarillento.

Eficacia y seguridad clínicas

La evidencia clínica de CEMTROCELL deriva de la experiencia de uso de la técnica de implante de condrocitos autólogos en la Clínica CEMTRO de Madrid y del uso consolidado del trasplante autólogo de condrocitos (según recoge el RD 477/2014).

La ficha técnica aprobada para el medicamento (AEMPS, 2022) recoge datos de eficacia referidos a 83 pacientes adultos de hasta 54 años de edad (56 hombres y 27 mujeres, edad mediana de 36,7 años) con lesiones de rodilla tratados en esa clínica entre 2012 y 2019. Más de dos tercios (70 %) presentaba una lesión única localizada bien en el cóndilo femoral interno (28 %) o externo (18 %) o en la rótula (19 %), con una mediana de tamaño de 4 cm2 (rango 1,2 a 15,8 cm2).

En la práctica se han empleado como las principales variables de eficacia el dolor (medido mediante la Escala Visual Analógica, EVA), la funcionalidad de la articulación (evaluada por la escala IKDC, International Knee Documentation Committee8) y las pruebas de imagen por resonancia magnética (siguiendo la escala MOCART).

Los resultados revelan que el dolor se reducía significativamente a los 2 años después del implante, con reducciones en la escala EVA de más de 5 puntos (valor basal de 6,7±2,6 y valor a los 2 años de 1,3±1,8), a la vez que la funcionalidad de la articulación mejoraba de forma clínicamente relevante: la puntuación medida de la escala IKDC aumentaba en casi 34 puntos, desde un valor basal de 40,3 (±14,4) puntos hasta 73,9 (±18,4) puntos a los 2 años desde el tratamiento. Si bien la tasa de pacientes con flexión completa de la rodilla creció significativamente a los 2 años seguimiento, no se vieron diferencias estadísticamente significativas en términos de extensión de la articulación. Desde el punto de vista radiológico se apreció una mejoría del patrón de reparación del cartílago, con una media de puntuación de la escala MOCART que a los 2 años alcanzaba los 74,7 (±19,2) puntos, en crecimiento desde los 70,4 (±9,4) puntos al año desde la administración.

En términos de seguridad, se vio que la proporción de pacientes tratados con el medicamento que sufrió derrame se redujo significativamente con un seguimiento de 2 años desde el tratamiento, sin detectarse diferencias destacables en el porcentaje de pacientes con inestabilidad. Solo un paciente presentó un evento adverso a los 2 años, dos pacientes a los 3 años, y un paciente a los 5 años desde la implantación del medicamento. El perfil toxicológico de CEMTROCELL está, pues, en línea con lo descrito para otros medicamentos basados en condrocitos autólogos, según se describe en el primer apartado de este artículo. Así, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con la cirugía incluyen inflamación articular posoperatoria, artralgia, pirexia, artrofibrosis y una menor amplitud de movimiento de la rodilla; todas ellas fueron en general leves y desaparecieron en las semanas siguientes a la intervención. Solo el fracaso del tratamiento y la delaminación se describen, aunque con escasa frecuencia, como las reacciones adversas más graves relacionadas con el implante.

Finalmente, se debe citar que, aunque su indicación aprobada se limita a pacientes adultos, se dispone de datos de 5 pacientes adolescentes de entre 14 y 17 años (mediana de edad de 16 años), tratados en la Clínica CEMTRO de una lesión única de rodilla localizada en ambos cóndilos o en la rótula, y de tamaño medio de 4,2 cm2 (± 1,4). Estos pacientes pediátricos también mostraron una reducción significativa del dolor según la escala EVA, desde un valor medio basal de 6,3 puntos (±2,1) hasta 1,0 puntos (±1,7) a los 2 años de seguimiento desde el tratamiento. En ese periodo, la funcionalidad de la rodilla mostró una mejoría incluso más marcada que en adultos: la puntuación de la escala IKDC creció en más de 25 puntos, desde un promedio de 39,6 (±13,6) hasta 85,3 (±23,7) puntos. Pese a que no se vieron diferencias significativas en el patrón radiológico (media del valor de MOCART de 73,8 puntos y de 73,7 puntos al año y a los 2 años, respectivamente), el perfil toxicológico de CEMTROCELL también se reveló benigno: ningún paciente presentó eventos adversos, y la tasa de derrame se redujo desde 2 pacientes a los 2 meses hasta ninguno a los 2 años desde el implante.

Aspectos innovadores

CEMTROCELL es un nuevo medicamento de terapia avanzada –producto de ingeniería tisular– cuyo principio activo son condrocitos adultos diferenciados autólogos, obtenidos a partir de una biopsia de cartílago articular y expandidos ex vivo, para los que se ha postulado que, una vez distribuidos sobre la membrana de colágeno y colocados sobre la lesión del cartílago, promueven la proliferación y diferenciación de las células cultivadas, probablemente originando la síntesis de tejido de reparación cartilaginoso de tipo hialino. En base a ello, el medicamento, que será elaborado de forma individualizada, se ha autorizado para su uso exclusivo en la Clínica CEMTRO de Madrid para la reparación –en un procedimiento quirúrgico de implantación intraarticular– de lesiones sintomáticas del cartílago de la rodilla (grado III o IV de la ICRS) en pacientes adultos. Se contraindica en pacientes con artrosis avanzada de rodilla o en quienes el fémur aún esté en crecimiento.

El fundamento farmacológico y el procedimiento de preparación del medicamento, que requiere una doble intervención quirúrgica (por la obtención inicial de una biopsia por artroscopia), son casi idénticos a lo descrito para otros medicamentos similares aprobados con anterioridad y usados con los mismos fines.

La confirmación de su eficacia deriva de la experiencia clínica en la Clínica CEMTRO, concretamente de datos de 83 pacientes adultos de mediana edad, en su mayoría con lesiones únicas del cóndilo o de la rótula, de superficie mediana de 4 cm2 y afectación superior al 50 % del grosor del cartílago.
Tomando como referencia el periodo de seguimiento de 2 años desde la administración, se ha visto que el medicamento reduce notablemente el dolor asociado a la lesión, según refleja la disminución de más de 5 puntos en la escala EVA (desde una media de casi 7 puntos basales hasta 1,3 puntos); mejora de forma relevante la funcionalidad de la articulación, con aumentos de casi 34 puntos en la escala IKDC (desde un promedio basal de 40 puntos hasta 74); y se asocia con un mejor patrón radiológico indicativo de reparación del cartílago. Asimismo, su perfil de seguridad parece encontrarse en la línea de tratamientos similares de implantación de condrocitos autólogos, y las principales reacciones adversas que se notifican en relación con el procedimiento quirúrgico de administración intraarticular son: inflamación, dolor o fibrosis de la articulación, menor amplitud de movimiento y pirexia; estas son en general leves y desaparecen con el paso del tiempo. En los 2 primeros años de seguimiento, solo un paciente había notificado eventos adversos relacionados con el medicamento, 2 a los 3 años y 1 a los 5 años: se describen como reacciones adversas el fracaso del tratamiento y la delaminación.

Sea como fuere, se trata de una evidencia clínica notablemente limitada, en contraposición con la robustez estadística que deriva de los ensayos controlados y aleatorizados. No obstante, existe una suficiente experiencia en el uso de terapias de ingeniería de tejidos basadas en condrocitos autólogos, por lo que no es esperable que haya sorpresas ni en términos de eficacia ni de seguridad después de la autorización de uso de CEMTROCELL.

En ausencia de comparaciones directas con otras estrategias terapéuticas usadas en este contexto clínico, especialmente Spherox®, no se pueden sacar conclusiones claras sobre el posicionamiento. Su carácter de tratamiento unicéntrico y el hecho de que las variables de eficacia empleadas difieren parcialmente de las investigadas con otras terapias avanzadas aprobadas hasta la fecha en indicaciones similares impiden la realización de comparaciones indirectas. A la vista de la bibliografía existente y habida cuenta del tipo de tratamiento, CEMTROCELL parece representar una alternativa interesante –aunque con un procedimiento más complejo– frente a la microfractura en el manejo de lesiones pequeñas de cartílago (< 4 cm2), sobre todo si son lesiones recientes. Puede mejorar la sintomatología y funcionalidad de la rodilla, pero, en cualquier caso, no representa una cura y la eficacia a largo plazo de las terapias a base de condrocitos autólogos ha sido puesta en entredicho (Snow et al., 2023), como en el caso del parecido ChondroCelect®, por lo que es necesario disponer de datos de mayor calidad y con mayor seguimiento para concluir sobre el beneficio clínico que realmente aporta CEMTROCELL.

Resumen

Glucarpidasa es un nuevo fármaco detoxificante para el tratamiento con metotrexato consistente en una enzima recombinante que cataliza la ruptura del carboxilo terminal (o extremo C-terminal) en residuos de glutamato procedentes del ácido fólico y sus análogos, incluyendo el metotrexato, produciendo derivados inactivos de tipo pteroato, como el ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico (DAMPA). En base a este mecanismo de acción, glucarpidasa ha sido autorizada en un medicamento designado como huérfano, con indicación en la reducción de la concentración tóxica de metotrexato plasmático en adultos y niños (de 28 días y mayores) con retraso en la eliminación de metotrexato o en riesgo de toxicidad por metotrexato.

La evidencia más robusta respecto a la eficacia clínica de glucarpidasa deriva de un metaanálisis de cuatro estudios de diseño abierto, multicéntrico, de un solo grupo y en un marco de uso compasivo en pacientes con disfunción renal y retraso en la eliminación de metotrexato tras recibir una dosis alta del fármaco para el tratamiento de distintos tipos de cáncer –con poblaciones heterogéneas en cuanto a sus características de sexo y edad entre los distintos estudios–. El objetivo principal de estos estudios fue determinar la proporción de pacientes que alcanzaba una RCI (reducción clínicamente importante) de la concentración plasmática de metotrexato (≤ 1 μmol/l). Los resultados revelan que esta RCI fue alcanzada por el 62 % de los pacientes para los que se dispone de una determinación de la concentración de metotrexato por HPLC, tras un tiempo mediano de 15 min desde la administración de glucarpidasa; la reducción mediana en ese punto fue de casi el 99 % de la concentración basal de metotrexato. Un análisis de sensibilidad confirmó que el efecto del fármaco es rápido, acusado y sostenido durante más de 24 h, aunque se observaron repuntes en cerca de un 20 % de los pacientes.

Si bien el tratamiento con glucarpidasa se asocia con una elevada frecuencia de eventos adversos (81 %), los datos relativos a la seguridad del fármaco no han arrojado aspectos de especial preocupación: la mayor parte de los eventos observados tras su infusión se corresponden con los derivados de la toxicidad propia del metotrexato, tales como estomatitis y náuseas (26 %), vómitos (25 %) o diarrea (16 %). No obstante, sí se han considerado relacionados con glucarpidasa otros como parestesia (2 %) y eventos similares, como hipoestesia, sensación de hormigueo o rubefacción, así como reacciones de hipersensibilidad, por lo general leves o moderadas.

Glucarpidasa es el primer fármaco autorizado con capacidad para reducir de manera profunda y rápida la concentración plasmática de metotrexato como consecuencia de un novedoso mecanismo de acción basado en la escisión del carboxilo terminal del fármaco, produciendo metabolitos inactivos. Sin embargo, este efecto no se produce a nivel intracelular, por lo que con frecuencia no desdeñable, de alrededor del 20 % de los pacientes, se producen repuntes en el nivel plasmático de metotrexato; también se debe tener en cuenta que el mecanismo de acción de glucarpidasa interfiere en el efecto de las alternativas más empleadas como rescate, la leucovorina y el levofolinato cálcico. Por tanto, aunque glucarpidasa aporta un beneficio clínico relevante para los pacientes en tratamiento con dosis altas de metotrexato, presenta limitaciones que reducen su impacto efectivo sobre la terapéutica estándar del manejo de la toxicidad asociada a este fármaco.

Aspectos fisiopatológicos

El ácido fólico es un compuesto esencial para la síntesis de ADN. La incapacidad del ser humano para sintetizar ácido fólico de novo dota a éste del carácter de vitamina y hace que se deba obtener obligatoriamente de la dieta. La forma biológicamente activa del ácido fólico es el tetrahidrofolato o ácido tetrahidrofólico (en adelante, THF), la cual se sintetiza a partir del ácido fólico obtenido de los alimentos: ese ácido fólico de la dieta sufre una primera reacción de reducción a ácido dihidrofólico (FH2) mediante la acción de la enzima dihidrofolato reductasa, la misma enzima que cataliza el siguiente paso reductor hasta el THF. En condiciones normales, el ácido fólico se encuentra almacenado en el citoplasma celular bajo la forma de poliglutamato, mientras que el ácido fólico funcional tiene solo un resto de ácido glutámico formando parte de la molécula.

La misión biológica fundamental del THF es participar en procesos donde es necesario aportar grupos metilo (–CH3), como ocurre en la síntesis de algunas bases nucleicas, un proceso crítico en numerosos tipos celulares de rápido crecimiento. En concreto, está implicado en la síntesis de dTMP (2’-deoxitimidina-5-fosfato) a partir de dUMP (2’-deoxiuridina-5-fosfato) (Figura 1); asimismo, facilita la activación biológica de la vitamina B12 encontrada en las fuentes naturales (cobalaminas), transformándola en sus formas coenzimáticas.

El metotrexato (Figura 2) es un análogo del ácido fólico que inhibe selectivamente la enzima dihidrofolato reductasa al competir con el dihidrofolato; de hecho, el metotrexato tiene más afinidad por la enzima que el propio sustrato natural. Presenta un grupo metilo (–CH3) anclado en el átomo N10, que es el principal responsable del efecto bloqueante de la dihidrofolato reductasa, al actuar como señuelo del auténtico FH2. El resultado es la formación de un complejo ternario estable entre metotrexato, la enzima y el NADPH, que actúa como cofactor de la reacción.

El efecto citotóxico del metotrexato está directamente relacionado con su concentración y el tiempo de exposición de las células tumorales al mismo. El objetivo del tratamiento con este fármaco es detener la proliferación celular de aquellos tejidos con tasas de división elevadas, una característica típicamente –aunque no exclusiva– de los tumores. Este tipo de antineoplásicos, denominados antimetabolitos¹, se emplean preferentemente² en cuadros neoplásicos caracterizados por una alta tasa de proliferación celular, particularmente de aquellos tipos celulares que duplican su material genético (en el proceso de división celular) por vía de la síntesis de novo de los nucleótidos. Esto ocurre especialmente en muchos de los cánceres hema-tológicos, como leucemias y linfomas.

Desde el punto de vista de su farmacocinética, el metotrexato presenta la particularidad de poder ser administrado por vía oral, aunque su biodisponibilidad por esta vía es variable y dependiente de la dosis; también puede administrarse por vía intramuscular, intratecal o intravenosa. La eliminación es mayoritariamente renal, lo que se relaciona con una las principales fuentes de efectos adversos asociados a su uso: la nefrotoxicidad, de ahí que sea tan importante mantener las condiciones de diuresis y pH de la orina adecuadas. Precisamente, la ausencia de un amplio metabolismo hepático determina una eliminación relativamente rápida (en caso de que no haya insuficiencia renal), con valores de semivida de eliminación que oscilan entre las 2 y las 7 horas.

El efecto antiproliferativo inespecífico del metotrexato se traduce, además, en numerosos efectos adversos sobre otros tejidos y órganos que fisiológicamente presentan altas tasas de reposición celular (epitelio digestivo, dermis y epidermis, órganos sexuales, células sanguíneas, etc.). De la misma manera que este mecanismo de acción determina que la mayoría las indicaciones terapéuticas de los antimetabolitos sean neoplasias hematológicas, el perfil de seguridad de la mayoría de estos productos se caracteriza por una importante toxicidad hematológica, principalmente mielotoxicidad, anemia y trombocitopenia. Asimismo, la administración intratecal de metotrexato incrementa el riesgo de cefalea, fiebre, vómitos, meningismos, parestesias o paresias, además de mielosupresión.

En la utilización crónica a dosis bajas por vía oral, lo más característico es la hepatotoxicidad, manifestada por una elevación de los valores de transaminasas y de bilirrubina y que, a largo plazo, puede acabar en cirrosis. La toxicidad pulmonar es excepcional, pero puede aparecer con cualquier vía de administración; no parece relacionada con la dosis y no se reduce con la administración de ácido folínico. La principal toxicidad diferida es el riesgo de una leucoencefalopatía necrotizante –sobre todo si se utiliza de manera simultánea la vía intravenosa, la intratecal y la radioterapia craneal– que puede llegar a producir una demencia progresiva, coma y la muerte del enfermo.

La administración a dosis altas por vía parenteral requiere una hidratación adecuada (desde 12 h antes de la infusión hasta 36 h después), alcalinización de la orina, monitorización de los niveles séricos de metotrexato y un rescate adecuado con ácido folínico desde 24 h después de la infusión hasta conseguir unos niveles séricos no tóxicos del metotrexato. La hidratación y la alcalinización son fundamentales para evitar la precipitación del metotrexato en el túbulo renal, que puede provocar una insuficiencia renal aguda.

Existe consenso en la comunidad científica en torno a la idea de que el rescate con ácido folínico reduce la toxicidad hematológica y digestiva de metotrexato, permitiendo la administración a dosis altas que, de otro modo, serían letales (Cuéllar, 2017b). Es preciso subsayar que los antimetabolitos del ácido fólico, como el metotrexato, son también antagonistas del ácido folínico y, en contrapartida, éste puede neutralizar los efectos de este tipo de antineoplásicos cuando se empleen en dosis elevadas o cuando la respuesta tóxica sea mayor de lo tolerable.

Actualmente se utilizan en con propósito de detoxificación de dosis altas de metotrexato el folinato cálcico o la leucovorina cálcica, que es una mezcla racémica de los estereoisómeros D– y L– del folinato: hay que subrayar que solo el L–folinato o levofolinato es el esteroisómero biológicamente activo, por lo que cuando se usa directamente levofolinato cálcico se requiere la mitad de la dosis que de leucovorina. Tanto la leucovorina como el levofolinato pueden usarse por vía intravenosa o por vía oral. El tratamiento de rescate frente a la toxicidad por metotrexato debe comenzar a las 24 h de su infusión y mantenerse hasta que los niveles en sangre del metotrexato sean indetectables. Estos fármacos son muy bien tolerados y sus efectos secundarios son excepcionales, habiéndose descrito con baja frecuencia alergia o fiebre posterior a la infusión.

Si bien la toxicidad asociada al uso de metotrexato se considera una condición rara en la Unión Europea, los tratamientos disponibles no son suficientes en todos los casos para reducir o controlar en magnitud suficiente los efectos tóxicos del fármaco, por lo que es deseable la llegada de nuevas herramientas farmacológicas que permitan un mejor abordaje.

Acción y mecanismo

Glucarpidasa es un nuevo fármaco detoxificante para el tratamiento con metotrexato consistente en una enzima bacteriana recombinante con actividad exopeptidasa dependiente de zinc, que cataliza la ruptura del carboxilo terminal (extremo C-terminal) en residuos de glutamato procedentes del ácido fólico y sus análogos, incluyendo el metotrexato (Figura 3), produciendo como subproducto de la reacción derivados inactivos de tipo pteroato, como el ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico (DAMPA). Con base en este mecanismo de acción, glucarpidasa ha sido autorizada, en un medicamento designado como huérfano, con indicación en la reducción de la concentración tóxica de metotrexato plasmático en adultos y niños (de 28 días y mayores) con retraso en la eliminación de metotrexato o en riesgo de toxicidad por metotrexato.

Conviene tener presente que, ya que tanto DAMPA como glutamato son metabolizados por el hígado, glucarpidasa proporciona una ruta alternativa para la eliminación de metotrexato en pacientes con disfunción renal durante tratamiento con altas dosis del fármaco. El mecanismo de acción de glucarpidasa implica también la inactivación del ácido folínico, así como de su metabolito activo 5-metiltetrahidrofolato, cuando se utiliza como tratamiento de rescate para evitar la toxicidad asociada a dosis altas de metotrexato, por lo que se debe espaciar la administración de ácido folínico en un intervalo de 2 h antes y después de administrar glucarpidasa.

Aspectos moleculares

Como se ha avanzado en el apartado anterior, glucarpidasa es una enzima recombinante de origen bacteriano con actividad exopeptidasa dependiente de zinc que hidroliza el grupo C-terminal en residuos de glutamato procedentes del ácido fólico, derivados y análogos como el metotrexato.
La enzima está compuesta por una secuencia de 390 residuos de aminoácidos, con un peso de aproximadamente 41,4 KDa para la forma monomérica, cuya fórmula molecular es C1950H3157N543O599S7. Debido a su gran tamaño molecular, no atraviesa la membrana celular y, por tanto, no contrarresta los efectos antineoplásicos intracelulares de metotrexato.

Cada vial del medicamento contiene una cantidad nominal de 1000 unidades de glucarpidasa, producida en células de Escherichia coli mediante tecnología de ADN recombinante.

Eficacia y seguridad clínicas

Su eficacia y la seguridad han sido evaluadas en cuatro estudios de diseño abierto, multicéntrico, de un solo grupo y en un marco de uso compasivo en pacientes con disfunción renal y retraso en la eliminación de metotrexato tras recibir una dosis alta del fármaco³. El objetivo principal de todos ellos fue determinar la proporción de pacientes que alcanzaba una concentración plasmática de metotrexato ≤ 1 μmol/l (reducción clínicamente importante, en adelante RCI).

La evidencia más robusta disponible respecto a la eficacia de glucarpidasa procede de un metaanálisis de estos cuatro estudios presentado en el EPAR del medicamento (EMA, 2022), con datos de 476 pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco. De ellos, 169 pacientes constituyeron la llamada población HPLC, por disponerse del dato de concentración plasmática de metotrexato obtenido por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC son las siglas en inglés de esta técnica), considerado como gold standard para esta determinación.

A nivel sociodemográfico y respecto a las características basales de los pacientes se observan ciertas diferencias entre los cuatro estudios que pudieron condicionar los niveles plasmáticos basales de metotrexato. Por ejemplo, esos niveles antes de la administración de glucarpidasa eran mayores en los pacientes jóvenes debido a que la prevalencia de osteosarcoma era mayor en este grupo de edad, y las dosis de metotrexato administradas como tratamiento también fueron mayores; además, los pacientes con disfunción renal y/o hepática presentaron de media niveles de metotrexato basales más altos. En cuanto al uso del fármaco, la dosis mediana de glucarpidasa solo varió ligeramente entre los distintos estudios (49,5-50,0 U/kg), aunque con un rango total de entre 9,8 y 100,0 U/kg. El intervalo de tiempo mediano entre la administración de metotrexato y la primera dosis de glucarpidasa fue de 3 días, y el 70 % de los pacientes de la población HPLC recibió una única dosis, el 27 % recibió 2 dosis y el 3 % recibió 3 dosis.

Los resultados revelan que el 61,5 % de los pacientes de la población HPLC alcanzó una RCI del nivel de metotrexato tras un tiempo mediano de 15 min tras la administración de glucarpidasa (cuando la reducción mediana de la concentración de metotrexato era del 98,8 % en los pacientes respondedores⁴), aunque con importantes diferencias entre los estudios: la tasa de RCI alcanzó el 85,7 % (IC95 % 68,5-94,3 %) en el estudio 001, el 54,8 % (IC95 % 44,2-65,0 %) en el estudio 002, el 66,7 % (IC95 % 48,8-80,8 %) en el estudio 003, y el 51,9 % (IC95 % 34,0-69,3 %) en el estudio 006 (AEMPS, 2024).

Adicionalmente, se llevó a cabo un análisis de sensibilidad más restrictivo con los datos de los pacientes a quienes se les hubiera determinado la concentración de metotrexato tanto hasta 2 h después de la primera dosis de glucarpidasa como al menos 24 h después de esta dosis. Este análisis confirmó el efecto inmediato y sostenido del fármaco, con un 56,0 % de pacientes que alcanzaron una RCI. También se analizaron los repuntes⁵ en la concentración de metotrexato, detectados en el 19,4 % de la población HPLC tras un tiempo mediano de 64 h; en el 59 % de los pacientes que experimentaron un repunte, éste fue de ≤ 2 μmol/l.

De cara a analizar el perfil toxicológico de glucarpidasa, se dispone de datos de 489 pacientes que recibieron al menos una dosis y en los cuales se realizó un seguimiento mediano de 20 días (población principal de seguridad); de ellos, el 75 % de los pacientes recibió una única dosis, el 23 % recibió dos dosis y el 2 % recibió tres dosis. La mayor parte de los pacientes tratados con el nuevo fármaco experimentó al menos un evento adverso (81 %), y casi un tercio (31 %) reportó al menos un evento adverso grave, correspondiendo la mayoría con efectos adversos conocidos al emplear dosis altas de metotrexato, tales como estomatitis y náuseas (26 % cada uno), vómitos (25 %), diarrea (16 %) e incremento de creatinina en sangre (10 %). Entre los graves, los más frecuentes fueron los trastornos de tipo renal (6 %), estomatitis (4 %) y recuento anormal de neutrófilos (3 %).

Cabe destacar que solo el 11 % de los pacientes notificó algún evento que se consideró relacionado con la administración de glucarpidasa, de los cuales los más comunes fueron parestesia (2,0 %) o eventos similares, como hipoestesia, sensación de hormigueo en la piel o sensación de calor, todos ellos con una frecuencia inferior al 1 % de los pacientes. También se observaron reacciones de hipersensibilidad de tipo I (2,6 %) y de tipo III (1,2 %), como rubefacción, eritema, dermatitis alérgica o rash, por lo general de intensidad leve o moderada; los considerados graves –hipertensión e hipersensibilidad– tuvieron una frecuencia inferior al 2 %. Por otro lado, la inmunogenicidad⁶ del fármaco no parece afectar a su seguridad.

En la población de seguridad se registraron 74 fallecimientos (15 %), de los cuales 39 ocurrieron durante los 30 primeros días post-administración del fármaco, sin diferencias entre los que recibieron una o dos dosis.

Aspectos innovadores

Glucarpidasa es un nuevo fármaco detoxificante para el tratamiento con metotrexato consistente en una enzima recombinante que cataliza la ruptura del carboxilo terminal (o extremo C-terminal) en residuos de glutamato procedentes del ácido fólico y sus análogos, incluyendo el metotrexato, produciendo derivados inactivos de tipo pteroato, como el ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico (DAMPA). El medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para su uso hospitalario por vía intravenosa con indicación en la reducción de la concentración tóxica de metotrexato plasmático en adultos y niños (de 28 días y mayores) que presentan retraso en la eliminación de metotrexato o en riesgo de toxicidad por metotrexato.

La evidencia de eficacia que ha sustentado su aprobación en la UE deriva de un metaanálisis de cuatro estudios de diseño abierto, multicéntrico, de un solo grupo y en un marco de uso compasivo7 en pacientes con disfunción renal y retraso en la eliminación de metotrexato tras recibir una dosis alta del fármaco para el tratamiento de distintos tipos de cáncer, con poblaciones heterogéneas en cuanto a sus características de sexo y edad entre los distintos estudios.

Se observó que la infusión de glucarpidasa permitió que un 62 % de los pacientes de los que se había medido el dato de concentración plasmática de metotrexato por HPLC alcanzara una RCI –reducción clínicamente importante, variable principal– de esos niveles (≤ 1 μmol/l) tras una mediana de 15 min desde la administración; el descenso de la concentración de metotrexato alcanzó casi el 99 % respecto a la basal. Un análisis de sensibilidad confirmó que el efecto de glucarpidasa es rápido, acusado y sostenido durante más de 24 h. Pese a que se pueden ver repuntes de los niveles de metotrexato en cerca de un 20 % de los pacientes, esos repuntes son esperables por las características farmacocinéticas del metotrexato y fueron por lo general de pequeña magnitud (más de la mitad de < 2 μmol/l y solo en un paciente fue de > 10 μmol/l).

Con respecto a la seguridad, aunque el tratamiento con glucarpidasa se asocia con una elevada frecuencia de eventos adversos (81 %), los datos disponibles no arrojan aspectos de especial preocupación, teniendo en cuenta que la mayor parte de los eventos observados tras su administración se corresponden con los derivados de la toxicidad propia del metotrexato, tales como estomatitis y náuseas (26 %), vómitos (25 %) o diarrea (16 %).
No obstante, sí se han considerado relacionados con glucarpidasa otros como parestesia (2 %) y eventos similares, como hipoestesia, sensación de hormigueo o rubefacción, así como reacciones de hipersensibilidad, por lo general leves o moderadas, por lo que todo apunta a un perfil toxicológico aceptable y manejable para el nuevo fármaco.

A la vista de todo lo anterior, se acepta que la capacidad de glucarpidasa de reducir de manera rápida y sustancial la concentración de metotrexato es de importante relevancia clínica si se tienen en consideración los efectos tóxicos de este fármaco, que se asocian en buena medida tanto a la magnitud como a la duración de la exposición y pueden llegar a poner en riesgo la vida del paciente cuando se emplea en dosis altas. Por su mecanismo de acción, glucarpidasa puede superar las limitaciones propias del mecanismo de acción de las alternativas de rescate hasta ahora disponibles –leucovorina y levofolinato cálcico–, los cuales, aunque reducen la toxicidad asociada a ciertos órganos, especialmente la toxicidad hematológica, no siempre resultan efectivas para prevenir los efectos nocivos sobre otros órganos y tejidos, como el aparato digestivo o el riñón.

En cualquier caso, tanto leucovorina como levofolinato se consideran actualmente como tratamiento de elección para reducir la toxicidad asociada a dosis altas de metotrexato y el propio mecanismo de glucarpidasa puede interferir en la eficacia de estos fármacos al metabolizarlos de modo similar a metotrexato, por lo que no pueden ser utilizados de manera simultánea en un mismo paciente.

En definitiva, glucarpidasa es el primer fármaco autorizado con capacidad para reducir de manera profunda y rápida la concentración plasmática de metotrexato como consecuencia de un novedoso mecanismo de acción basado en la escisión de la molécula de metotrexato. Sin embargo, este efecto no se produce a nivel intracelular (por su gran tamaño molecular no atraviesa las membranas celulares), lo cual es a la vez una ventaja y un inconveniente: no contrarresta los efectos antineoplásicos intracelulares de metotrexato, pero, en una proporción no desdeñable de pacientes (alrededor del 20 %) se pueden producir repuntes de sus niveles plasmáticos. Habida cuenta de que no se puede emplear de forma concomita a las opciones más usadas en el rescate ante niveles potencialmente tóxicos de metotrexato (leucovorina y levofolinato cálcico), el beneficio clínico que aporta para los pacientes en tratamiento con dosis altas de metotrexato (de especial interés en casos de insuficiencia renal) presenta limitaciones que pueden reducir su impacto efectivo sobre la terapéutica estándar del manejo de la toxicidad asociada a este fármaco.

Resumen

Maribavir es un novedoso inhibidor competitivo con ATP de la proteína serina-treonina cinasa UL97 del citomegalovirus (CMV): sin afectar al proceso de maduración del concatenador, inhibe la cinasa en la fase de replicación del ADN viral, siendo capaz de abolir la actividad fosfotransferasa y bloquear la replicación y maduración del ADN del CMV, su encapsidación y su salida nuclear. Con base en ese mecanismo, el medicamento, designado como huérfano, ha sido aprobado para el tratamiento por vía oral de la infección y/o enfermedad por CMV refractaria –con o sin resistencia– a uno o más tratamientos previos, incluyendo ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet en pacientes adultos que se han sometido a un trasplante de células madre –progenitores– hematopoyéticas (TPH) o a un trasplante de órganos sólidos (TOS). Deben seguirse las orientaciones oficiales sobre el uso adecuado de antivirales.

La eficacia clínica de maribavir se estudió en un ensayo de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado por comparador activo, con una duración de 20 semanas, en pacientes refractarios a al menos un tratamiento previo con uno de los 4 fármacos usados en la práctica clínica para tratar infecciones por CMV (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet o cidofovir), que también constituyeron las opciones para el tratamiento del grupo control. La administración diaria del nuevo fármaco durante 2 meses fue significativamente superior frente al control en términos de reducción de viremia hasta niveles indetectables (56 % vs. 24 %). El fármaco parece aportar un menor beneficio en pacientes con carga viral intermedia-alta al inicio (aumento de 22 puntos porcentuales) o ausencia de resistencias genotípicas al resto de fármacos antivirales (aumento de 12 puntos), lo que puede limitar su potencial terapéutico. En una elevada proporción de pacientes se produce una recurrencia de la viremia (57 % vs. 34 % con los comparadores), la mayoría tras finalizar el tratamiento.

El fármaco es generalmente bien tolerado, con una mayoría de reacciones adversas asociadas al tratamiento de tipo digestivo, entre las que predominan: alteraciones del gusto (46 %), náuseas (21 %), diarrea (19 %) o vómitos (14 %), y también fatiga (12 %). Son mayoritariamente leves-moderadas y de corta duración (ocurren sobre todo al inicio del tratamiento); solamente sobresale entre las graves la diarrea (2 %).

Respecto a los fármacos usados como control, se ha reportado una menor incidencia de nefrotoxicidad aguda frente a foscarnet (9 % vs. 21 %) y de neutropenia respecto a ganciclovir/valganciclovir (9 % vs. 34 %). Se debe prestar especial atención al riesgo de interacciones farmacocinéticas que pudieran aumentar los niveles de fármacos inmunosupresores, algunos de estrecho margen terapéutico (por ejemplo, tacrólimus).

En definitiva, se trata de un fármaco que inaugura una ruta terapéutica en su indicación, con una diana farmacológica diferente respecto a los cuatro fármacos anti-CMV ya disponibles con indicación en tratamiento (no profilaxis) –ganciclovir, valganciclovir, foscarnet y cidofovir–. Maribavir se va a posicionar probablemente como fármaco de elección en segunda línea de la infección por CMV, tras fallo a alguno de los fármacos anti-CMV y como alternativa a las escasas opciones disponibles, de especial interés en pacientes que tienen carga viral detectable con o sin manifestaciones clínicas. Su vía de administración oral también puede traducirse en una mejor adherencia terapéutica, aunque no mejora la pauta de valganciclovir (una sola toma oral diaria). Además, debe subrayarse que no podrá ser usado concomitantemente con ganciclovir/valganciclovir, pues estos requieren activación por la cinasa UL97, que estaría inhibida por maribavir, y que la barrera frente a resistencias es baja. Por todo ello, no parece que maribavir vaya a suponer una revolución terapéutica.

Aspectos fisiopatológicos

El citomegalovirus humano (CMV), también conocido como virus del herpes tipo 5, es un betaherpesvirus ampliamente distribuido en todo el mundo, hasta el punto de que se ha estimado que están infectados por él –es decir, son seropositivos para CMV– un 95 % de los individuos adultos en los países en vías de desarrollo y un 60-80 % de los habitantes de países desarrollados; en España se estima que en torno al 70 % de la población es seropositiva. Pertenece a la misma familia viral que los otros herpetovirus –como el herpes simple, el varicela zóster o el virus de Epstein Barr (VEB)– y se transmite por contacto directo a través de fluidos corporales infectados, como saliva, orina, leche materna, sangre o lágrimas.

Normalmente adquirido en etapas tempranas de la vida, tras una infección aguda primaria, el CMV se establece como una infección permanente o latente durante el resto de la vida en determinadas células del huésped y raramente es eliminado de forma definitiva; no obstante, la inmunidad celular suele proteger de la reactivación del virus y de las enfermedades asociadas a él: en individuos con sistemas inmunitarios “sanos” la reactivación con trascendencia clínica es poco común y generalmente asintomática o subclínica (como también lo es la infección primaria).

Sin embargo, entre pacientes inmunocomprometidos –tales como pacientes con cáncer, los receptores de un trasplante de órganos tratados con inmunosupresores o enfermos con SIDA y recuento sanguíneo de < 50 linfocitos CD4+/µl– e incluso en recién nacidos¹ que son infectados in utero, tiene una alta morbimortalidad, siendo capaz de reactivarse periódicamente con una replicación incontrolada y provocar una infección –oportunista– multiorgánica grave, por invasión de los tejidos, que puede conllevar un amplio abanico de enfermedades de carácter inflamatorio; destacan, por ejemplo, las siguientes (consideradas efectos directos de la enfermedad por CMV):

-Neumonía o neumonitis intersticial: es la manifestación más grave y común en los pacientes trasplantados (aunque las medidas preventivas han reducido su incidencia);

-enfermedad ocular en forma de retinitis² en ocasiones, como conjuntivitis): puede acabar en ceguera completa y llega a afectar más del 40% de los pacientes con SIDA;

-hepatitis, generalmente asociada a intensos episodios febriles;

-patologías gastrointestinales: usualmente bajo la forma de colitis (la forma quizá más común, que se suele manifestar como diarrea), en especial en pacientes infectados por el VIH (afecta a hasta el 10% de los mismos);

-o infiltración de médula ósea, que produce una intensa mielosupresión y pancitopenia.

Algunos datos experimentales en modelos animales sugieren que ciertas citocinas, tales como IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-8, así como el óxido nítrico (NO), parecen participar en el desarrollo de estas enfermedades; sin embargo, el mecanismo por el cual la infección por CMV aumenta la producción de estas citocinas es aún desconocido. La relación entre los niveles séricos elevados de citocinas y la detección de antígenos y ADN virales sugiere que estos factores solubles pueden contribuir a las complicaciones inmunopatológicas, por lo que la inhibición de la liberación o acción de estas citocinas podría postularse como una estrategia alternativa para prevenir la morbilidad asociada a la infección por CMV en los pacientes inmunocomprometidos.

Cabe destacar que anualmente se producen en el mundo aproximadamente 30 000 trasplantes alogénicos de progenitores hematopoyéticos (TPH), una mayoría en países europeos, y la tendencia de esta práctica es creciente; así, en España se registraron 3610 TPH alogénicos en el año 2021. Por otro lado, España es líder mundial en la realización de trasplantes de órganos sólidos (TOS), el tratamiento de elección en las fases irreversibles de la insuficiencia funcional de diferentes órganos, como riñón, corazón, pulmón e hígado, siendo el único tratamiento posible para los casos de enfermedad terminal de estos tres últimos tipos de órganos. En nuestro país se realizaron en 2023 un total de 5861 TOS (un 8 % más que el récord histórico de 2019), lo que supone una tasa de 122,1 trasplantes y de 48,9 donantes por millón de población, y una media de 16 trasplantes y 8 donaciones al día.

De forma general, los receptores de estos trasplantes van a ser personas inmunocomprometidas, esencialmente por los tratamientos farmacológicos que reciben, y constituyen una población con un riesgo aumentado de padecer una infección y enfermedad por CMV como consecuencia de una reactivación del virus latente. En estos pacientes, la manifestación directa más común es una patología multiorgánica que puede cursar con mielosupresión, encefalitis, neumonía, hepatitis, gastroenteritis, retinitis, etc. Además, entre los efectos indirectos se detecta un riesgo aumentado de infecciones oportunistas por bacterias y hongos y un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Antes de la llegada de las terapias antivirales, la infección por CMV era una de las principales causas de mortalidad postrasplante.

Si bien hoy en día la enfermedad por CMV tiene en general una incidencia baja (< 5 %) debido al progreso de las medidas profilácticas, diagnósticas y de tratamiento, sigue representando una cuestión de relevancia clínica en el contexto postrasplante alogénico en pacientes seropositivos, en quienes puede aparecer enfermedad tardía (más allá de los 100 días desde el trasplante) u otras circunstancias concomitantes que pueden provocar una mayor frecuencia tanto de una primera infección como de reactivación viral (infección por VIH, hepatitis, uso de alemtuzumab u otros inmunosupresores potentes, inmunodeficiencias celulares, etc.). Los datos epidemiológicos apuntan a una incidencia durante el primer año postrasplante de un 8-10 % en pacientes sometidos a TPH alogénico, que se ha reducido desde un 30-35 % hace unos años, disminuyendo significativamente con ello la morbimortalidad directa e indirecta por CMV. No obstante, en pacientes muy inmunosuprimidos, en presencia de EICH activa o tratada con corticoides y en caso de discordancia serológica donante-receptor³, la frecuencia de infección por CMV es mayor: en esos pacientes de alto riesgo la enfermedad clínicamente significativa por CMV puede llegar a afectar hasta al 35 %, e incluso hasta el 40-80 % en ausencia de profilaxis, y sigue siendo una necesidad médica no cubierta.

Dado que no se dispone de una vacuna para prevención primaria, la prevención secundaria de la enfermedad por CMV en los pacientes trasplantados se aborda mediante la profilaxis antiviral (administración durante un tiempo determinado de fármacos antivirales precozmente tras el trasplante, aun en ausencia de sospecha clínica o datos microbiológicos de infección) y el tratamiento anticipado, esto es, el uso empírico de antivirales antes del desarrollo de síntomas cuando se detectan marcadores de replicación viral (como el ADN de CMV en sangre ) para reducir la viremia hasta niveles indetectables y, así, prevenir el desarrollo y la progresión de la infección/enfermedad orgánica.

En ambos supuestos están disponibles y se emplean antivirales que inhiben la ADN polimerasa del CMV: en 1ª línea se usan ganciclovir y valganciclovir, y en 2ª línea, cidofovir y foscarnet. Estos cuatro fármacos tienen niveles de efectividad similares, pero se asocian con efectos adversos (distintos) y existe riesgo de desarrollo de resistencia antiviral cruzada, ya que comparten mecanismo de acción.

Es frecuente la división de los agentes antivirales en derivados de nucleósidos y no nucleósidos, siendo los primeros análogos de bases púricas o pirimidínicas capaces de sustituir a las naturales e interferir en el proceso de replicación del ADN viral. Ganciclovir es un análogo estructural y farmacológico de 2´-desoxiguanosina y también del aciclovir, menos activo que éste frente a virus del herpes, pero > 30 veces más activo in vitro frente a CMV, razón por la cual tiene aplicación en infecciones oportunistas en pacientes inmunodeprimidos, pese a que no es un fármaco cómodo de usar, por la necesidad de administración por vía intravenosa y por la toxicidad hematológica (mielotoxicidad). Es bastante efectivo en estabilizar o mejorar la retinitis y la colitis, pero menos en neumonitis. La suspensión de tratamiento conlleva la reactivación del proceso, y con el uso continuado la aparición de resistencias es uno de los principales inconvenientes del fármaco, ya que la neutropenia es controlable con medidas adecuadas (pero puede ser aditiva a la de zidovudina).

Valganciclovir es el éster N-valílico de ganciclovir, que presenta la ventaja de su administración oral: sufre un metabolismo rápido por esterasas intestinales y hepáticas dado lugar a ganciclovir. A modo de ejemplo, en la práctica clínica habitual la profilaxis de la infección por CMV en trasplantados de órgano sólido se hace habitualmente con la administración de valganciclovir oral (900 mg/día) y, solo si el paciente no tolera la vía oral, se recurre a ganciclovir intravenoso como alternativa, ajustando siempre la dosis a la función renal de los pacientes. Se recomienda una duración de la profilaxis de 3 meses en trasplante de riesgo intermedio (receptor seropositivo), 6 meses en casos de alto riesgo (donante seropositivo y receptor seronegativo, o en caso de una potente depleción linfocitaria o trasplante intestinal) y de > 12 meses en trasplante de pulmón.

Por su parte, cidofovir es un análogo estructural de la citidina que suprime la replicación del CMV (una vez que penetra en las células, donde es fosforilado a difosfonato de cidofovir) mediante la inhibición de la síntesis de ADN viral a través de la inhibición selectiva de las ADN polimerasas de VHS-1, VHS-2 y CMV. Al contrario que ganciclovir, el metabolismo de cidofovir no depende ni es facilitado por las infecciones virales. Su acción prolongada se debe a que la semivida del difosfonato de cidofovir dentro de las células es de 17-65 h, y de 87 h para el conjugado de fosfato con colina. Tiene indicación específica en el tratamiento por vía intravenosa de la retinitis por CMV en adultos con SIDA y sin alteración renal, habiendo demostrado que reduce el tiempo de progresión de la retinitis por CMV hasta 120 días desde los 21 días en pacientes no tratados. Algunas cepas de CMV resistentes a ganciclovir pueden ser sensibles a cidofovir.

Foscarnet es un antiviral del grupo de los fosfonatos que actúa inhibiendo selectivamente la replicación del ADN viral en todos los tipos de virus herpes (incluyendo CMV) así como en virus de Epstein-Barr y varicela-zóster; también inhibe la replicación del VIH, de los virus de la gripe A y de la hepatitis B. Con el inconveniente de que puede tener una importante toxicidad a nivel renal (no aditiva a la de zidovudina), se ha descrito para este fármaco una alta barrera genética al desarrollo de resistencias virales: parece haber resistencia cruzada entre cidofovir y ganciclovir, pero no entre cidofovir y foscarnet, ni entre ganciclovir y foscarnet.

El perfil de seguridad de ganciclovir y valganciclovir se caracteriza por importantes efectos mielosupresores, lo cual determina que no se recomiende la profilaxis antiviral con ellos en pacientes receptores de TPH alogénico (sí en TOS), por el riesgo de retraso del injerto medular o de la EICH. Pero las guías de práctica clínica más aceptadas (Emery et al., 2013; NCCN, 2018) sí recomiendan su uso en el contexto de tratamiento anticipado, que actualmente es el enfoque más común en receptores de TPH alogénico, sobre todo en los primeros 100 días postrasplante. Si se opta por valganciclovir, se debe tener en cuenta que no exista enfermedad intestinal que dificulte su absorción; en pacientes con neutropenia, se recomienda tratar con foscarnet o cidofovir, que son también opciones en 2ª línea. La duración del tratamiento anticipado dependerá de la evolución de la monitorización del CMV en sangre o plasma, a través de la cuantificación de los niveles de ADN mediante RT-PCR: ganciclovir y valganciclovir deben mantenerse hasta obtener al menos 1 o 2 muestras con cargas virales por debajo del límite de detección, si bien muchos centros continúan después con profilaxis secundaria (EMA, 2017).

Más recientemente se ha comercializado en España letermovir, un nuevo agente anti-CMV que inauguró una vía terapéutica: actúa mediante la inhibición del complejo ADN terminasa viral, de modo que interfiere con la formación de unidades monoméricas de genoma de longitud adecuada y con la maduración, ensamblado y encapsidación de los viriones. Fue aprobado para la profilaxis por vía oral e intravenosa de la reactivación del CMV y de la enfermedad causada por este virus en adultos seropositivos para el CMV [R+] receptores de un TPH alogénico, y posteriormente se ha autorizado en adultos seronegativos que reciben un trasplante de riñón de un donante seropositivo [D+/R-].

Con una barreara genética a priori mejorada respecto al resto de agentes anti-CMV y un perfil toxicológico relativamente benigno (caracterizado mayoritariamente por reacciones adversas de tipo gastrointestinal), en su estudio pivotal en pacientes con TPH demostró que el inicio de la profilaxis en el primer mes postrasplante reduce en casi 24 puntos porcentuales respecto a placebo la tasa de fracaso de la profilaxis a los 6 meses (38 % vs. 61 %; p< 0,0001), un efecto condicionado en su mayor parte por una reducción del 60 % en la necesidad de inicio de terapia anticipada con ganciclovie/valganciclovir como consecuencia del desarrollo de infección clínicamente significativa por CMV (18 % vs. 42 %); no obstante, su beneficio clínico se vio limitado por la escasa incidencia del fármaco en el desarrollo de la enfermedad por CMV (1,5 % vs. 1,8 % con placebo), que es el objetivo final más importante de la estrategia profiláctica (Fernández-Moriano, 2021).

En vista de todo lo anterior, si se consideran las dificultades para la profilaxis antiviral y las toxicidades asociadas a los actuales agentes anti-citomegalovirus (que tratan de minimizarse mediante el uso de la menor dosis eficaz o de la administración de factores de crecimiento frente a la toxicidad hematológica), se comprende que existe una necesidad de antivirales efectivos y bien tolerados para la prevención de reactivación y enfermedad por CMV en receptores de trasplantes.

Adicionalmente, como ya se ha sugerido, uno de los mayores problemas en el tratamiento de la infección o enfermedad por CMV es la aparición de cepas virales resistentes, con refractariedad a los fármacos disponibles, recurrencias de la enfermedad y riesgo de pérdida del órgano, que puede ser fatal para determinados pacientes trasplantados por la escasez de opciones terapéuticas. Cuando se detectan resistencias virales en pacientes trasplantados se suele recurrir a una reducción de la inmunosupresión (con riesgo de rechazo del órgano), a aumentos de dosis de antivirales y a asociaciones entre los fármacos citados (con la desventaja de que esas pautas pueden requerir varias infusiones intravenosas), si bien el hecho de que todos comparten diana terapéutica –la ADN polimerasa viral– hace evidente el riesgo de resistencias cruzadas a varios o todos ellos.

A modo de ejemplo, algunos trabajos han apuntado a que la resistencia a ganciclovir se desarrolla en aproximadamente un 7 % de pacientes trasplantados de órgano sólido (donantes seropositivos/receptor seronegativo) que han recibido profilaxis oral durante unos 3 meses, si bien se ha llegado a describir una resistencia a ganciclovir en hasta 1 de cada 5 casos de enfermedad por CMV (mediana de aparición de 10 meses postrasplante), que suele traducirse en una hospitalización más larga, toxicidades graves por otros tratamientos y mayor mortalidad. Los mecanismos de resistencia a los agentes anti-CMV disponibles incluyen mutaciones en los genes virales que codifican para: i) la UL97 serina-treonina cinasa, enzima implicada en la fosforilación de varias proteínas celulares y virales y de ganciclovir (necesaria para su activación), de modo que esas mutaciones (por ejemplo, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S o C603W) confieren resistencia a ganciclovir/valganciclovir; y ii) la UL54 ADN polimerasa, que, cuando está mutada, hace que el virus sea resistente a todos los fármacos disponibles (EMA, 2022).

Finalmente, se alude a enfermedad refractaria por CMV cuando, además de la sintomatología asociada, se detecta carga viral (detección de proteínas o ácidos nucleicos virales⁵) en sangre o cualquier otra muestra de tejido o fluidos corporales durante 2 o más semanas a pesar del tratamiento antiviral. Se estima que ocurre en la mitad de los receptores de TPH que reciben terapia estándar, previsiblemente en los primeros 100 días postrasplante, y se relaciona con un riesgo incrementado de patología multiorgánica y mortalidad asociada al tratamiento.

Acción y mecanismo

Maribavir es un novedoso inhibidor competitivo con ATP de la proteína serina-treonina cinasa viral UL97: mediante su acción en el sitio de unión del ATP, maribavir inhibe la cinasa en la fase de replicación del ADN viral, sin afectar al proceso de maduración del concatenador. Así, es capaz de abolir la fosfotransferasa e inhibir la replicación y maduración del ADN del citomegalovirus, su encapsidación y su salida nuclear. Con base en ese mecanismo, el medicamento, designado como huérfano, ha sido aprobado para el tratamiento –pauta diaria y por vía oral– de la infección y/o enfermedad por CMV que es refractaria (con o sin resistencia) a uno o más tratamientos previos, incluyendo ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet en pacientes adultos que se han sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) o a un trasplante de órganos sólidos (TOS). Deben seguirse las orientaciones oficiales sobre el uso adecuado de antivirales.

Conviene recordar que la enzima serina-treonina cinasa UL97 es responsable de la fosforilación de ganciclovir a monofosfato de ganciclovir, proceso específico en células infectadas y paso previo necesario para su activación⁶ (por una nueva fosforilación, esta vez por cinasas celulares). En el gen UL97 codificante para esa enzima se han descrito diversas mutaciones, como M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S o C603W, que confieren resistencia a ganciclovir y, por ende, también a su profármaco valganciclovir.

En estudios in vitro el fármaco probó su capacidad de inhibir la replicación del CMV en líneas celulares humanas (valores de CE50 oscilantes entre 0,03 y 2,2 µM) y también en cultivos frente a aislados clínicos de CMV (CE50 entre 0,1 y 0,28 µM). Sin embargo, cuando se investigó su uso conjunto con otros antivirales, se observó un antagonismo fuerte con ganciclovir (esperable por su mecanismo de acción), no así con cidofovir, foscarnet y letermovir.

Desde el punto de vista de las resistencias, también se ha visto que existen distintas mutaciones en el gen UL97 (L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G, C480F, P521L e Y617del) que confieren una resistencia a maribavir que hace aumentar entre 4 y > 200 veces los valores de CE50. Las mutaciones de resistencia al fármaco que se han puesto de manifiesto con mayor frecuencia en ensayos clínicos han sido T409M, H411L/N/Y y C480F (Chou et al., 2024), habiéndose observado una resistencia cruzada entre maribavir y ganciclovir/valganciclovir, tanto en pruebas in vitro como en estudios clínicos.

Aspectos moleculares

El nombre químico de maribavir es el 5,6-dicloro-2-(isopropilamino)-1-β-L-ribofuranosil-1H-benzimidazol, el cual se corresponde con la fórmula C15H19Cl2N3O4 y con un peso molecular relativo de 376,24 g/mol.
Habiéndose observado polimorfismo, la molécula contiene 4 centros quirales en el anillo L-ribofuranosil, lo que le concede estereoisomería.

Aunque también presenta heterociclos nitrogenados, maribavir se aleja estructuralmente de los antivirales inhibidores de la ADN polimerasa del CMV (Figura 1).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad de maribavir se han contrastado adecuadamente en su indicación y pauta aprobadas en un único ensayo clínico pivotal de fase 3 (estudio SOLSTICE), que tuvo un diseño multicéntrico y multinacional (94 centros en Norteamérica, Europa y Asia-Pacífico), aleatorizado, abierto y controlado por comparador activo, desarrollado entre 2016 y 2020. En él, un total de 352 pacientes receptores de TPH o TOS con infección por CMV refractaria⁷ a tratamiento con ganciclovir, valganciclovir, foscarnet o cidofovir (con o sin resistencia viral confirmada a 1 o varios agentes anti-CMV) fueron asignados al azar (2:1) a recibir el fármaco a una dosis oral de 400 mg/12 h (n= 235) u otro tratamiento –ganciclovir/valganciclovir, foscarnet o cidofovir– seleccionado por el investigador como control (n= 117), durante un periodo de tratamiento de 8 semanas y un seguimiento posterior de 12 semanas sin tratamiento.

Se hizo una estratificación basal por tipo de trasplante (TPH o TOS) y por niveles de ADN viral, estando las características demográficas y clínicas equilibradas entre los dos brazos de tratamiento. Destaca que la edad media de los pacientes fue de 53 años, había una mayoría de hombres (61 %), de raza blanca (76 %) y de trasplantados de órgano sólido (60 %; la mitad de riñón y un casi un tercio de pulmón). El tratamiento más frecuente previo a la aleatorización fue ganciclovir/valganciclovir (86 %), seguido de foscarnet (13 %). Al inicio, la carga de ADN viral fue considerada baja en más de dos tercios de los pacientes (68 %; intermedia en un 26 % y alta en un 6 %) y la infección por CMV era mayoritariamente asintomática (92 %).

La variable primaria de eficacia fue la reducción de la viremia confirmada hasta niveles de ADN de CMV por debajo del límite de cuantificación (137 UI/ml) al final del periodo de tratamiento, con independencia de que se interrumpiera la administración antes. Entre las variables secundarias se consideró como clave la tasa de reducción de la viremia y el control de los síntomas⁸ de infección por CMV, verificado en la semana 8 (fin del tratamiento) y mantenido hasta la 16.

Los resultados divulgados (Avery et al., 2022) demuestran que, tras 8 semanas de tratamiento, la tasa de reducción de la viremia a niveles indetectables fue significativamente mayor con el nuevo fármaco, de más del doble respecto al grupo control: 55,7 % (n= 131) con maribavir y 23,9 % (n= 28) con el tratamiento asignado por el investigador (diferencia de +32,8 puntos porcentuales; IC95 % 22,8-42,7; p< 0,001). Para el criterio de valoración secundario clave también se probó una superioridad significativa con el nuevo fármaco: se redujo la viremia asociada al control de los síntomas –y se mantuvo el efecto entre las semanas 8 y 16– en el 18,7 % de los pacientes que recibieron maribavir (n= 44) frente al 10,3 % de quienes recibieron otro tratamiento asignado por el investigador (n= 12), lo que representa una diferencia ajustada de +9,5 puntos porcentuales (IC95 % 2,0-16,9; p= 0,013).

El análisis por subgrupos respecto a la variable primaria reveló que la eficacia del tratamiento con maribavir –y la diferencia frente al control– era consistente en todos los pacientes con independencia de la edad, el tipo de trasplante o la presencia de enfermedad por CMV al inicio.
Sin embargo, el nuevo fármaco se mostró menos eficaz en quienes tenían niveles intermedios o altos de ADN viral –de ≥ 50 000 UI/ml– (en ellos la tasa de respuesta fue del 44 % con maribavir y del 22 % con el control) y en pacientes con ausencia de resistencia genotípica (respuestas del 44 % y el 32 %, respectivamente), quienes podrían beneficiarse en menor medida de esta nueva opción terapéutica.

Otra variable secundaria fue la recurrencia de la viremia por CMV, que paradójicamente se confirmó en el 57 % de los pacientes tratados con maribavir y en el 34 % de quienes se asignaron al control, si bien solo el 18 % y el 12 %, respectivamente, tuvieron esa recurrencia durante el periodo de 8 semanas de tratamiento (el resto de los casos de recurrencia, 39 % y 22 %, se registraron durante el seguimiento posterior). En este sentido, un reciente trabajo relativo a los hallazgos en muestras sanguíneas de participantes, tomadas antes y después del tratamiento, sugiere que la resistencia basal a los agentes anti-CMV clásicos (que se verificó en el 56-68 % de los pacientes) no determina la ausencia de respuesta a maribavir, pues las tasas de respuesta en esos pacientes se mantenían similares a las comentadas en la población general.

Además, si bien la resistencia viral basal a maribavir fue muy infrecuente (n= 4), el rebote de la carga viral de CMV durante y después del tratamiento confirmado en una proporción no desdeñable de participantes sugiere que el riesgo de emergencia de resistencias existe, como se vio en el 26 % de los pacientes tratados con el fármaco (Chou et al., 2024).

Por otro lado, es preciso citar los hallazgos de un análisis exploratorio que evaluó el efecto de los tratamientos sobre la necesidad de hospitalización (Hirji et al., 2023): tras un ajuste por el tiempo de exposición, quienes recibían maribavir tuvieron una reducción del 35 % en la frecuencia de hospitalización a la semana 8 y se vio también una disminución del 54 % en la duración de la estancia hospitalaria (días/persona/año) respecto al tratamiento asignado por el investigador. Teniendo en cuenta que el protocolo del estudio permitió incluir en un brazo de rescate con maribavir a aquellos pacientes inicialmente asignados al control que no tuvieran respuesta tras al menos 3 semanas de tratamiento (n= 22), se vio que la frecuencia de hospitalización tras el rescate se redujo en un 61 % respecto a la etapa anterior (p= 0,008). En cualquier caso, la mortalidad global (por cualquier causa) durante el estudio fue similar en ambos brazos (11%).

Desde el punto de vista de la seguridad, aunque se tienen datos de más de 1500 pacientes que han recibido el nuevo fármaco durante su desarrollo clínico, los más robustos proceden del estudio pivotal, concretamente de un periodo total de 20 semanas (tratamiento más seguimiento) durante el cual la media de exposición a maribavir fue de 49 días (máximo de 60 días). Las tasas de eventos adversos emergentes durante el tratamiento fueron similares en ambos grupos (97 % con maribavir vs. 91 % con el control), considerándose como las reacciones adversas relacionadas con el fármaco más frecuentes las siguientes (> 10 %): alteraciones del gusto⁹ (46 % vs. 3 % en el grupo control), náuseas (21 %), diarrea (19 %), vómitos (14 %) y fatiga (12 %). No obstante, la mayoría de casos fueron autolimitados en duración y leves-moderados en severidad: solo la diarrea se notificó como grave en un 2 % y el resto de los eventos graves no superaron el 1 % de incidencia (náuseas, disminución de peso, fatiga, aumento del niveles plasmáticos de inmunosupresores y vómitos). De modo interesante, una menor proporción de pacientes tratados con el nuevo fármaco discontinuó tratamiento por eventos adversos en comparación con los asignados al grupo control (13 % vs. 21 %). Además, maribavir se asoció con una menor incidencia de insuficiencia renal aguda respecto a foscarnet (9 % vs. 21 %) y con menor riesgo de neutropenia que ganciclovir/valganciclovir (9 % vs. 34 %).

Aspectos innovadores

Maribavir es un novedoso inhibidor competitivo con ATP de la proteína serina-treonina cinasa UL97 del citomegalovirus (CMV): sin afectar al proceso de maduración del concatenador, inhibe la cinasa en la fase de replicación del ADN viral, siendo capaz de abolir la actividad fosfotransferasa y bloquear la replicación y maduración del ADN del CMV, su encapsidación y su salida nuclear. Con base en ese mecanismo, el medicamento, designado como huérfano, ha sido aprobado para el tratamiento por vía oral de la infección y/o enfermedad por CMV refractaria –con o sin resistencia– a uno o más tratamientos previos, incluyendo ganciclovir, valganciclovir, cidofovir o foscarnet en pacientes adultos que se han sometido a un trasplante de células madre –progenitores– hematopoyéticas (TPH) o a un trasplante de órganos sólidos (TOS). Deben seguirse las orientaciones oficiales sobre el uso adecuado de antivirales.

Su autorización se sustentó fundamentalmente en los datos clínicos derivados de un ensayo de fase 3 considerado por la EMA de adecuado diseño (multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado por comparador activo), con una duración de 20 semanas (8 de tratamiento y 12 de seguimiento posterior). Los pacientes (n= 352 receptores de TPH o TOS) debían ser refractarios a al menos un tratamiento previo con uno de los 4 fármacos usados en la práctica clínica para tratar infecciones por CMV (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet o cidofovir), que también constituyeron las opciones para el tratamiento del grupo control.

La administración diaria del nuevo fármaco durante 2 meses se reveló significativamente superior frente al control en términos de reducción de viremia hasta niveles indetectables: se vio un aumento de casi 33 puntos porcentuales (56 % vs. 24 %; p< 0,001). La eficacia de maribavir fue consistente en todos los subgrupos analizados según edad, tipo de trasplante o la presencia de manifestaciones clínicas, si bien parece aportar un menor beneficio en pacientes con carga viral intermedia-alta al inicio (aumento de 22 puntos porcentuales) o ausencia de resistencias genotípicas al resto de fármacos antivirales (aumento de 12 puntos), lo que puede limitar su potencial terapéutico.

Entre las variables secundarias, que respaldan a la principal, se probó una reducción de la viremia asociada al control de los síntomas y mantenida al menos otros 2 meses de seguimiento postratamiento en una mayor proporción de pacientes tratados con maribavir, con un aumento de 9,5 puntos porcentuales (19 % vs. 10 %; p= 0,013). Esto puede traducirse en la menor incidencia de hospitalizaciones (-35 %) y, en su caso, de la duración de la hospitalización (-54 %), probadas en un análisis exploratorio posterior. Sin embargo, se ha visto que en casi dos de cada tres pacientes tratados con maribavir se produce una recurrencia de la viremia (57 % vs. 34 % con los comparadores), la mayoría tras finalizar el tratamiento, lo cual se relacionaría con la emergencia de resistencias al nuevo fármaco que acontece en un cuarto de los pacientes que lo reciben (26 %). Pese a todo, la mortalidad por cualquier causa observada en ambos brazos de tratamiento durante el estudio fue similar (11 %).

Es preciso recordar que el objetivo del tratamiento –empírico– frente al CMV en el contexto postrasplante es prevenir la progresión de la infección viral y la enfermedad para evitar el desarrollo de complicaciones (insuficiencias orgánicas terminales, pérdida del injerto y mortalidad) durante un periodo en que el paciente está inmunodeprimido. Si bien se ha valorado como criterio principal una variable subrogada, el efecto de la viremia en las manifestaciones de la enfermedad es ampliamente aceptado, y así se traduce en la práctica clínica. Otras limitaciones de la evidencia pueden aludir a la naturaleza abierta del estudio (que incrementa el riesgo de sesgos por el investigador) y los datos que apuntan a una barrera frente a resistencias débil para maribavir, lo que pone en entredicho la durabilidad de la respuesta y puede hacer necesario individualizar la duración del tratamiento según las características del paciente más allá de las 8 semanas.

Por otro lado, su perfil toxicológico es relativamente benigno, tratándose de un fármaco en general bien tolerado, con una mayoría de reacciones adversas asociadas al tratamiento de tipo digestivo, entre las que predominan alteraciones del gusto (46 %), náuseas (21 %), diarrea (19 %) o vómitos (14 %), y también la fatiga (12 %). Son mayoritariamente leves-moderadas y de corta duración (ocurren sobre todo al inicio del tratamiento); solamente sobresale entre las graves la diarrea (2 %). A su favor, se observa que la tasa de discontinuación de maribavir por eventos adversos es menor que con los tratamientos usados como control (13 % vs. 21 %), reportándose una menor incidencia de nefrotoxicidad aguda frente a foscarnet (9 % vs. 21 %) y de neutropenia respecto a ganciclovir/valganciclovir (9 % vs. 34 %). Se debe prestar especial atención al riesgo de interacciones farmacocinéticas que pudieran aumentar los niveles de fármacos inmunosupresores, algunos de estrecho margen terapéutico (por ejemplo, tacrólimus).

En definitiva, se trata de un fármaco que inaugura una ruta terapéutica en su indicación, con una diana farmacológica diferente respecto a los cuatro fármacos anti-CMV ya disponibles con indicación en tratamiento (no profilaxis), todos los cuales –ganciclovir, valganciclovir, foscarnet y cidofovir– se dirigen frente a la ADN polimerasa viral y, por tanto, son susceptibles de resistencias cruzadas. En un contexto de inmunosupresión en que el tratamiento de la infección busca suprimir la viremia para prevenir la enfermedad por CMV y sus complicaciones, maribavir se ha probado superior al resto de alternativas en pacientes que han fallado al tratamiento con alguno de esos fármacos, con una clara ventaja relativa al perfil de seguridad, en el que predominan trastornos del gusto y gastrointestinales, y que mejora algunos de los aspectos de toxicidad que más preocupan en pacientes trasplantados (por ejemplo, mielosupresión con ganciclovir/valganciclovir o daño renal por foscarnet o cidofovir)¹⁰ y que limitan su uso.

Si bien todavía resta por conocer las consideraciones del IPT, todo apunta a que maribavir se va a posicionar como fármaco de elección en segunda línea de la infección por CMV, tras fallo a alguno de los fármacos anti-CMV y como alternativa a las escasas opciones disponibles, de especial interés en pacientes que tienen carga viral detectable con o sin manifestaciones clínicas. Su vía de administración oral también puede traducirse en una mejor adherencia terapéutica y preferente para los pacientes (frente a la intravenosa de ganciclovir, foscarnet o cidofovir), aunque tampoco mejora la pauta de valganciclovir (una sola toma oral diaria). Además, debe subrayarse que no podrá ser usado concomitantemente con ganciclovir/valganciclovir, pues estos requieren activación por la cinasa UL97, que estaría inhibida por maribavir, y que la barrera frente a resistencias es baja. Por todo ello, no parece que maribavir vaya a suponer una revolución terapéutica.

Resumen

Odevixibat es un nuevo inhibidor potente, selectivo y reversible del transportador IBAT, de administración por vía oral. La inhibición de IBAT impide la reabsorción de los ácidos biliares en el tracto gastrointestinal. Con base en este mecanismo de acción, se ha autorizado –por procedimiento acelerado y bajo circunstancias excepcionales– el uso de odevixibat en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento de la colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) en pacientes de 6 meses de edad o mayores.

La eficacia clínica de odevixibat se examinó en un estudio pivotal de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron pacientes con CIFP de tipo 1 y 2, que analizó la eficacia del nuevo principio activo en términos de la proporción de pacientes que alcanzan una reducción ≥ 70 % de la concentración plasmática de ácidos biliares desde el nivel basal o con un nivel en la semana 24 de tratamiento ≤ 70 μmol/l.

De acuerdo a los resultados del estudio, esta proporción fue del 33,3 % de los pacientes tratados con odevixibat vs. 0 % con placebo. La proporción de pacientes con respuesta fue superior en aquellos que recibieron una dosis de 40 μg/kg/día (43,5 %; p = 0,0003) que en los que recibieron una dosis de 120 μg/kg/día (21,1 %; p = 0,0174). En un análisis desagregado por subgrupos, los pacientes con CIFP2 presentaron una mayor proporción de respuesta que los pacientes con CIFP1 (40 % vs. 17 %). Los datos relativos al mantenimiento de la eficacia de odevixibat a largo plazo (hasta la semana 46-48), todavía escasos, proceden de un estudio abierto de extensión de fase 3 en el que 34 pacientes con CIFP1 y 2 previamente enrolados en el estudio pivotal experimentaron un descenso medio en el nivel de ácidos biliares de 201 μmol/l respecto al nivel basal del estudio pivotal.

La reducida absorción sistémica de odevixibat condiciona un aparente buen perfil de seguridad, con una incidencia similar e incluso algo inferior de eventos adversos en los estudios de fase 3 respecto a placebo (79 % vs. 85 %). Los más comunes con odevixibat fueron pirexia (26 %), infecciones del tracto respiratorio superior (25 %), diarrea (20 %), tos e hiperbilirrubinemia (ambos 16 %). Aquellos considerados relacionados con el tratamiento sí fueron más comunes con odevixibat (42 % vs. 15 %), aunque por lo general de intensidad leve a moderada, destacando el aumento de bilirrubina y de transaminasas hepáticas.

Odevixibat incorpora un novedoso mecanismo de acción en el tratamiento de la CIFP que se asocia con una reducción de la concentración plasmática de ácidos biliares, aunque con una significación clínica todavía incierta debido al corto periodo de seguimiento disponible de los pacientes y al reducido número de participantes –aunque comprensible teniendo en cuenta la baja prevalencia de la enfermedad–. Las incertidumbres asociadas tanto a la mejora en la calidad de vida y en la modificación del curso clínico de la enfermedad –que con frecuencia implica el trasplante hepático a edades tempranas–, así como a la seguridad del fármaco a largo plazo, dificultan posicionar al fármaco como una alternativa disruptiva en su indicación, aunque no es descartable que aporte un beneficio clínico relevante para algunos pacientes.

Aspectos fisiopatológicos

El árbol biliar es una estructura canalicular cuya misión es posibilitar el flujo de la secreción biliar al duodeno, función ligada a la actividad motora que desarrollan dos estructuras: la vesícula biliar y el esfínter de Oddi.

El aparato excretor biliar (Figura 1) se divide en:

• Conductos biliares intrahepáticos: estas vías están recubiertas con un epitelio que tiene funciones de secreción y absorción de agua y electrolitos, modificando la composición de la bilis.
• Vía biliar extrahepática: está formada por la unión de los conductos hepáticos derecho e izquierdo, a nivel de la base del lóbulo derecho, denominándose conducto hepático común. Esta vía se continúa con el colédoco, que adquiere este nombre al unirse al conducto cístico. Dicho conducto se dirige hacia abajo y adentro para unirse con el conducto pancreático a nivel de la ampolla de Vater y terminar en el duodeno.
• Vesícula biliar: es un receptáculo músculo-membranoso situado en la cara inferior del hígado y en contacto con la pared abdominal. Normalmente almacena de 30 a 60 ml de bilis, siendo su máxima capacidad de 200 a 250 ml. El cuello de la vesícula continúa con el conducto cístico que desemboca en el colédoco.

La contracción de la vesícula se realiza bajo control colinérgico y hormonal. El principal estímulo para su vaciamiento es la llegada de alimentos y grasa al duodeno, que genera contracciones rítmicas al liberarse colecistocinina (CCK, por sus siglas en inglés) y acetilcolina. Además, para que la bilis pase a la luz intestinal es necesaria la relajación simultánea del esfínter de Oddi, que es favorecido por la CCK, las contracciones vesiculares y, especialmente, las ondas peristálticas del duodeno.

En condiciones fisiológicas normales, la bilis formada en los lobulillos hepáticos es secretada por el hígado en los espacios portales en cantidades de 600 a 1200 ml/día. Esta cumple las siguientes funciones principales: i) permitir la digestión, transporte y absorción de las grasas, ya que los ácidos biliares las emulsifican para que puedan ser degradadas por la lipasa pancreática; y ii) eliminar productos de desecho como la bilirrubina, fármacos y otras sustancias.).

La bilis es un líquido isotónico compuesto principalmente por ácidos biliares (80 %), fosfolípidos (un 15 %) y colesterol no esterificado (3-4 %), junto con otros componentes en baja proporción, tales como: albúmina, electrolitos o fármacos y sus metabolitos. Los ácidos biliares primarios son el cólico y el quenodesoxicólico, sintetizados en el hígado a partir de colesterol, mientras que los ácidos biliares secundarios, desoxicólico y litocólico, son productos del metabolismo bacteriano intestinal de los ácidos primarios. Los ácidos biliares presentan una actividad detergente que facilita la excreción biliar de colesterol, y son también necesarios para la absorción de los lípidos de la dieta en el intestino.

Por acción de la CCK, que estimula la contracción de la vesícula biliar, la bilis almacenada en ella fluye hacia el duodeno y los ácidos biliares son reabsorbidos principalmente en el íleon a través de la circulación enterohepática por mecanismos de transporte activo, que permiten conservar alrededor del 95 % de estos, mientras que el resto se compensa diariamente con la síntesis hepática. En el transporte de los ácidos biliares desde el lumen intestinal hacia la circulación sistémica juega un papel crucial el transportador ileal de ácidos biliares (IBAT, por sus siglas en inglés). Por su parte, el transporte canalicular de la bilis está mediado por distintos sistemas de transporte dependientes de ATP (proteínas transportadoras de tipo ABC o ATP binding cassette), entre los que destacan el transportador ABCB1¹ –también denominado BSEP– y la bomba de extrusión ABCB1 –conocida como glucoproteína P o MDR1–, importante en la resistencia a múltiples fármacos.

Distintas mutaciones de herencia autosómica recesiva en los genes que codifican para estas proteínas transportadoras de la secreción biliar desde los hepatocitos a los canalículos se encuentran detrás de la aparición de varias formas de colestasis, denominadas de manera genérica como colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP). Se han descrito al menos 6 tipos, de los cuales los tres primeros (CIFP1, CIFP2 y CIFP3) son los más conocidos.

La CIFP se considera una enfermedad rara, con una incidencia estimada entre 1 de cada 100 000 y 1 de cada 50 000 nacimientos (Siddiqi et al., 2023), aunque con una prevalencia poco conocida. La CIFP supone alrededor del 10-15 % de los casos de colestasis en pediatría y es responsable de aproximadamente el 10 % de los trasplantes hepáticos realizados en la infancia.

La CIFP1 está causada por mutaciones en el gen ATP8B1, que codifica para una proteína denominada FIC1 con múltiples funciones, lo que determina cuadros muy heterogéneos que pueden complicar el diagnóstico y que pueden ir desde una sintomatología más o menos benigna hasta formas graves en las que es necesario practicar un trasplante hepático en edad infantil. Sin embargo, el mecanismo por el que la mutación en este gen produce colestasis no se conoce bien. Entre los signos y síntomas más comunes se encuentran la ictericia desde los primeros meses de vida, diarrea, prurito, hiperbilirrubinemia y una concentración plasmática elevada de ácidos biliares, con niveles normales de γ-glutamiltransferasa (GGT).

Diversas mutaciones en el gen ABCB11, que codifica para la bomba exportadora de sales biliares (BSEP, por sus siglas en inglés) producen CIFP de tipo 2. La intensidad de la enfermedad, que suele presentarse en los primeros meses o años de vida, depende de la cantidad de BSEP producida, que puede llegar a ser nula en los casos más graves. El cuadro clínico es similar al de la CIFP de tipo 1. La intensidad del prurito puede llegar a motivar el trasplante hepático incluso antes de que exista una insuficiencia grave de este órgano (Bull et al., 2018). La transformación neoplásica es relativamente frecuente.

Adicionalmente, se han descrito otros tipos menos comunes de CIFP asociados a mutaciones en los genes ABCB4 (CIFP3), TJP2 (CIFP4), NR1H4 (CIFP5) y MYO5B (CIFP6).

Hasta la autorización del medicamento objeto de esta revisión no ha existido ningún tratamiento específico para la CIFP de tipo 1 y 2. Entre las opciones terapéuticas disponibles, probablemente el tratamiento farmacológico con mayor experiencia de uso ha sido el ácido ursodesoxicólico, un ácido biliar que compite por su absorción con los ácidos biliares endógenos y permite reducir el prurito (quizá el síntoma que más afecta a la calidad de vida de los pacientes) y fue aprobado en Francia en pacientes con CIFP3 (EMA, 2021). La colestiramina es una resina de intercambio iónico que interfiere en la absorción de los ácidos biliares en el intestino, motivo por el cual también se ha empleado en el tratamiento de estos pacientes. Asimismo, la rifampicina, un antibiótico que actúa como potente inductor enzimático, se ha empleado en el manejo del prurito, pero, como el resto de los tratamientos, no altera el curso de la enfermedad y muchos pacientes son refractarios (Webb et al., 2018).

Por ello, el tratamiento de la CIFP comúnmente implica tratamientos quirúrgicos que van desde la derivación biliar para mejorar el flujo de la bilis hasta el trasplante hepático, que aunque puede resolver la colestasis, en muchos casos no se asocia con mejoras en otros síntomas, dado que las proteínas alteradas a causa de las mutaciones que ocasionan la enfermedad se encuentran en múltiples tejidos. De hecho, es común que la diarrea empeore en pacientes trasplantados con CIFP1.

Acción y mecanismo

Odevixibat es un nuevo inhibidor potente, selectivo y reversible del transportador ileal de ácidos biliares (IBAT, por sus siglas en inglés), que actúa impidiendo la reabsorción de los ácidos biliares en el tracto gastrointestinal; su acción es local, a nivel de la porción distal del íleon, donde reduce la recaptación de ácidos biliares y aumenta su depuración a través del colon, disminuyendo así los niveles de ácidos biliares en el suero en un grado que no se correlaciona con su farmacocinética sistémica. Con base en este mecanismo de acción, se ha autorizado –por procedimiento acelerado y bajo circunstancias excepcionales– el uso de odevixibat en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento diario por vía oral de la colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) en pacientes de 6 meses de edad o mayores.

La selectividad del fármaco por el transportador IBAT se evaluó en ensayos in vitro a partir de células humanas embriónicas de riñón modificadas por transfección, demostrando una CI50 (concentración inhibitoria 50) de 0,13 nM frente a un valor de 94 nM para el cotransportador hepático de sodio / ácidos biliares.

Aspectos moleculares

Desde el punto de vista de su estructura química, odevixibat (Figura 2) es el ácido (2S)-2-{[(2R)-2-(2-{[3,3-dibutil-7-(metilsulfanil)-1,1-dioxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1λ6,2,5-benzotiadiazepin-8-il]oxi}acetamido)-2-(4-hidroxifenil)acetil]amino}butanoico, formulado comercialmente como sesquihidrato; tiene la fórmula C37H48N4O8S2·1,5 H2O y una masa molecular de 768,0 g/mol.

La sustancia activa en estado puro es un sólido cristalino, aunque parcialmente amorfo, de color blanco o blanquecino, con una solubilidad dependiente del pH: máxima a pH neutro y mínima a pH ácido de entre 1 y 4. La molécula exhibe estereoisomería debido a la presencia de dos centros quirales. Se han identificado dos formas polimórficas, de las cuales una es estable y es la producida comercialmente.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de odevixibat se han evaluado fundamentalmente en un estudio pivotal de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado en el que participaron pacientes con colestasis intrahepática familiar progresiva de tipo 1 y 2. Su objetivo principal fue el de demostrar la eficacia del fármaco administrado por vía oral en dosis de 40 μg/kg/día o de 120 μg/kg/día en comparación con placebo en términos de la tasa de reducción de al menos el 70 % de la concentración plasmática de ácidos biliares desde el nivel basal o un nivel plasmático en la semana 24 de ≤ 70 μmol/l (28,6 μg/ml). Como variable secundaria se analizó la proporción de pacientes con mejora en el prurito durante las 24 semanas de tratamiento².

Se aleatorizaron en proporción 1:1:1 –a cada uno de los tres brazos paralelos de tratamiento– un total de 62 pacientes con diagnóstico clínico y genético confirmado de CIFP de tipo 1 o 2, con mutaciones en los genes ATP8B1 o ABCB11, y con una concentración plasmática basal de ácidos biliares ≥ 100 μmol/l. Sin embargo, se excluyeron pacientes con mutaciones en ABCB11 que implicaran la ausencia total de BSEP.

Los participantes estuvieron adecuadamente distribuidos entre grupos en función de sus características demográficas y clínicas. Así, hubo equilibrio entre sexos, la edad media fue de 4,3 años (rango de 6 meses a 16 años, un 76 % eran menores de 6 años), mayoría de raza caucásica (84 %), y el 73 % presentaba CIFP2 (mutación en ABCB11) y el 27 %, CIFP de tipo 1 (con mutación en ATP8B1). En cuanto al uso de otros fármacos para el control de la enfermedad, el 81 % utilizaba ácido ursodesoxicólico y el 66 %, rifampicina.

Los resultados publicados (Thompson et al., 2022) reflejan que, tras 24 semanas de tratamiento, un 33,3 % de los pacientes tratados con odevixibat obtuvieron respuesta respecto a la variable principal frente a ninguno (0 %) de los que recibieron placebo. La proporción de pacientes con respuesta fue superior en aquellos que recibieron la dosis de 40 μg/kg/día (43,5 %; IC95 % 23,2-65,5; p= 0,0003) que en los que recibieron la dosis superior (21,1 %; IC95 % 6,1-45,6; p= 0,0174), y esa diferencia fue también estadísticamente significativa en comparación con placebo. Un análisis desagregado por subgrupos reveló que los pacientes con CIFP2 presentaron una mayor proporción de respuesta que los pacientes con CIFP1 (40,0 % vs. 16,7 %).

Respecto a la valoración del prurito, el 53,5 % de los pacientes tratados con el nuevo fármaco obtuvo una mejora clínica, frente al 28,7 % en el grupo de placebo. Nuevamente, la diferencia media de respondedores –determinada estadísticamente por ANCOVA– respecto a placebo fue mayor en el grupo de dosis 40 μg/kg/día (28,2 %; IC95 % 9,8-46,6; p= 0,0016) que en el de dosis superior (21,7 %; IC95 % 1,9-41,5; p= 0,0163).

Se dispone también de los datos preliminares³ de un estudio abierto de extensión en el que participaron pacientes que completaron el periodo de tratamiento de 24 semanas del estudio pivotal⁴, quienes conformaron la cohorte 1 (cohorte 1A: pacientes con CIFP1; cohorte 1B: pacientes con CIFP2), y otros pacientes que no hubieran recibido previamente ninguna dosis de odevixibat (cohorte 2), y cuyo objetivo es el de analizar la persistencia de la eficacia y la seguridad a largo plazo de odevixibat, administrado en una dosis diaria de 120 μg/kg (que es la dosis que se ha aprobado para tratar a pacientes que no han alcanzado una respuesta clínica adecuada tras 3 meses de tratamiento continuo).

De acuerdo a los resultados divulgados del análisis intermedio de este estudio de extensión (Thompson et al., 2023), los pacientes enrolados en la cohorte 1A y 1B del estudio (n= 34) experimentaron un descenso medio en la concentración plasmática de ácidos biliares de 201 μmol/l hasta las semanas 22-24 de tratamiento respecto al nivel basal medio del estudio pivotal.
En cuanto a los aspectos de seguridad, se dispone de datos agrupados correspondientes a 77 pacientes incluidos en los estudios de fase 3, con una duración mediana de la exposición a odevixibat de 37,4 semanas; el 38% de ellos recibió el tratamiento durante al menos 52 semanas. Se ha descrito que la incidencia de eventos adversos en los pacientes que lo reciben (79 %) es incluso más baja que con placebo (85 %) en los estudios de fase 3; si se consideran datos solo del estudio pivotal, la proporción de eventos adversos fue similar en todos los grupos (83 % con la dosis más baja del fármaco y 84 % con la más alta). No obstante, los eventos adversos considerados relacionados con el tratamiento fueron más comunes con odevixibat que con placebo (41,6 % vs. 15 %).

Los eventos adversos más frecuentes entre los pacientes tratados con el fármaco (≥ 10 %) fueron: pirexia (26,0 % vs. 25,0 % con placebo), infecciones del tracto respiratorio superior (24,7 % vs. 15,0 %), diarrea (19,5 % vs. 5,0 %), tos (15,6 % vs. 15,0 %), hiperbilirrubinemia (15,6 % vs. 10,0 %), vómitos (14,3 % vs. 0 %), aumento de alanina aminotransferasa (13,0 % vs. 5,0 %) y prurito (11,7 % vs. 5,0 %). Entre los considerados relacionados con odevixibat, los más comunes fueron la hiperbilirrubinemia, el aumento de transaminasas (ALT y AST) y la diarrea. En cualquier caso, la mayoría de ellos fueron leves-moderados severidad, siendo la incidencia de eventos graves baja: 0 % entre los pacientes tratados con 40 μg/kg/día, 16 % con 120 μg/kg/día y 25 % con placebo. Así, la tasa de discontinuación debida a eventos adversos fue baja (5 %), de los cuales se consideró relacionado con el tratamiento exclusivamente un caso de diarrea leve en el estudio pivotal, en el grupo de dosis alta del fármaco.

Aspectos innovadores

Odevixibat es un nuevo inhibidor potente, selectivo y reversible del transportador ileal de ácidos biliares (IBAT), por lo que actúa en el tracto gastrointestinal impidiendo la reabsorción de los ácidos biliares: a nivel de la porción distal del íleon, reduce su recaptación y aumenta su depuración a través del colon, disminuyendo así los niveles de ácidos biliares en sangre en un grado no correlacionado con su farmacocinética sistémica. Con base en este mecanismo, el medicamento, designado como huérfano, se ha autorizado por procedimiento acelerado y bajo circunstancias excepcionales para el tratamiento –diario por vía oral– de la colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP) en pacientes de 6 meses de edad o mayores.

Esa aprobación se sustentó en datos de eficacia clínica procedentes de un estudio pivotal de fase 3 de adecuado diseño (doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo), de 6 meses de duración, en el que participaron 62 pacientes con CIFP de tipo 1 y 2 y que buscó evaluar la capacidad del fármaco para reducir los niveles plasmáticos de ácidos biliares (la variable primaria fue la tasa de pacientes con reducción de ≥ 70 % desde el inicio o con nivel final de ≤ 70 μmol/l), esto es, una variable bioquímica subrogada. Se vio que, tras 24 semanas de terapia, hasta un tercio de los pacientes tratados con odevixibat mostraba ese grado de respuesta, frente a ninguno del grupo placebo. La tasa de respuesta fue mayor en aquellos que recibieron la dosis de 40 μg/kg/día de odevixibat (43,5 %; p= 0,0003) que en los que recibieron una dosis de 120 μg/kg/día (21,1 %; p= 0,0174), pero ambos niveles de dosis superaban estadísticamente a placebo. Además, un análisis por subgrupos reveló que los pacientes con CIFP2 se beneficiaban en mayor medida del tratamiento, con mayor proporción de respuesta que aquellos con CIFP1 (40 % vs. 17 %). En cuanto a las variables secundarias, casi se duplicó la proporción de pacientes que obtenía una mejora en el prurito asociado a la enfermedad (54 % con el nuevo fármaco vs. 29 % con placebo), una diferencia estadísticamente significativa con ambas dosis de odevixibat.

Los datos de eficacia a largo plazo (hasta la semana 46-48) con el nuevo fármaco, aunque indicativos de un mantenimiento de ésta en el tiempo, son por ahora escasos y preliminares: proceden del análisis intermedio de un estudio abierto de extensión de fase 3 que incluyó a 34 pacientes de los tratados en el pivotal, quienes experimentaron un descenso medio en la concentración plasmática de ácidos biliares de 201 μmol/l respecto al nivel basal mediano medido en el estudio pivotal, que fue de 228 μmol/l en el grupo de odevixibat 40 μg/kg, de 189 μmol/l en el grupo de la dosis más alta de odevixibat y de 255 μmol/l en el grupo de placebo, lo que acerca a los pacientes a niveles fisiológicos normales –inferiores a 10 μmol/l–.

Además de la escasez de datos a largo plazo, pueden apreciarse otras limitaciones de la evidencia disponible respecto a la eficacia del nuevo fármaco, como el reducido número de pacientes incluidos en el estudio pivotal que, aunque aceptable en el contexto de una enfermedad rara, dificulta extraer conclusiones respecto a la relevancia del beneficio clínico –especialmente por subgrupos–; pero, sobre todo, la ausencia de datos relativos a otras variables de morbimortalidad asociadas a la enfermedad, como la reducción de derivaciones biliares, de la necesidad de trasplante hepático o una mejora en la supervivencia (AEMPS, 2023). En este sentido, en el EPAR también se menciona que no se puede concluir en base a los datos disponibles que la reducción del nivel de ácidos biliares correlacione con un menor deterioro hepático (EMA, 2021). No obstante, en el marco de una enfermedad rara con escasas alternativas de tratamiento, se ha concedido una autorización en circunstancias excepcionales debido a la imposibilidad de obtener datos exhaustivos respecto a estas variables de eficacia a corto plazo.

Teniendo en cuenta la reducida absorción sistémica de odevixibat al ser administrado por vía oral, el fármaco cuenta aparentemente con un buen perfil de seguridad, con una incidencia similar e incluso algo inferior de eventos adversos respecto a placebo (79 % vs. 85 %). Los más comunes con odevixibat fueron pirexia (26 %), infecciones del tracto respiratorio superior (25 %), diarrea (20 %), tos e hiperbilirrubinemia (ambos 16 %); pero, de los considerados relacionados con el tratamiento (42 % vs. 15 %), sobresalen solamente el aumento de bilirrubina y de transaminasas hepáticas, por lo general de intensidad leve a moderada. Los eventos adversos graves y las interrupciones del tratamiento por estos motivos son muy escasas. En cualquier caso, como ocurre con la eficacia, también son limitados los datos de seguridad a largo plazo de odevixibat (se carece de datos más allá de 1 año), y se mantienen las incertidumbres respecto a posibles efectos del fármaco a nivel hepático, así como en relación con la diarrea, uno de los eventos más comunes durante su uso (EMA, 2021).

No se dispone por ahora de comparaciones directas o indirectas de odevixibat con otros tratamientos farmacológicos empleados –off label– frente a la CIFP, si bien se trata del primer fármaco comercializado con esta indicación y, según la opinión de distintas autoridades sanitarias, como la Alta Autoridad de Salud francesa (HAS), probablemente se utilizará adicionado a otros fármacos que en la práctica clínica se utilizan en el manejo de estos pacientes para reducir los niveles de ácidos biliares y el prurito, como el ácido ursodesoxicólico o la rifampicina (AEMPS, 2023).

En definitiva, estamos ante un nuevo fármaco que incorpora un novedoso mecanismo de acción en el tratamiento de la CIFP y cuyo efecto se asocia con una reducción de la concentración plasmática de ácidos biliares, aunque de significación clínica todavía incierta debido al corto periodo de seguimiento disponible de los pacientes y al reducido número de participantes –aunque comprensible teniendo en cuenta la baja prevalencia de la enfermedad–. Las incertidumbres asociadas tanto a la mejora en la calidad de vida y en la modificación del curso clínico de la enfermedad –que con frecuencia implica el trasplante hepático a edades tempranas–, así como a la seguridad del fármaco a largo plazo, dificultan posicionar al fármaco como una alternativa disruptiva en su indicación, aunque no es descartable que aporte un beneficio clínico relevante para algunos pacientes.