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Virus dengue atenuados (▼Qdenga®) en prevención del dengue

Resumen

La nueva vacuna tetravalente del dengue es una vacuna de virus vivos atenuados cuyo mecanismo de acción consiste en la estimulación de la producción de anticuerpos de larga duración que confieren protección frente a los cuatro serotipos conocidos del virus del dengue como consecuencia de la replicación viral que se produce tras la vacunación. El medicamento es capaz de activar distintos tipos de mecanismos inmunitarios, incluyendo la producción de anticuerpos de unión, activación anticuerpo-dependiente del sistema del complemento, producción de anticuerpos frente a la proteína no estructural 1 (NS1) y la proliferación de linfocitos T y células NK; en base a ello, ha sido autorizado con indicación en la prevención del dengue en personas a partir de los 4 años de edad, siempre que se sigan las recomendaciones oficiales de vacunación.

La eficacia clínica de la vacuna fue evaluada en un estudio pivotal de fase 3 doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en participantes sanos de entre 4 y 16 años residentes en zonas endémicas de dengue, con el objetivo principal de determinar la disminución del riesgo de enfermedad a partir de los 30 días siguientes a la administración de la segunda dosis hasta pasados 12 meses. Los resultados publicados respaldan el cumplimiento del objetivo primario del estudio: se estimó una eficacia del 80,2% (IC95%: 73,3-85,3%; p< 0,001), ampliamente por encima del límite preestablecido del 25% en el extremo inferior del intervalo. También se cumplió el principal objetivo secundario: se observó una eficacia estimada del 90,4% en la prevención de la hospitalización en los 18 meses posteriores a la segunda dosis. Aunque había cierta tendencia al descenso de la eficacia vacunal con el paso del tiempo, una dosis de refuerzo a los 36 meses supuso un nuevo incremento de la protección. El perfil de seguridad de esta vacuna parece benigno y los eventos adversos asociados a su administración son por lo general leves o moderados y pasajeros, sin que se hayan identificado riesgos preocupantes. Los eventos más frecuentes asociados a la recepción de la vacuna en los estudios controlados con placebo fueron dolor en el sitio de inyección (42%) dolor de cabeza (34%), mialgia (28%) y malestar general (23%). En el caso de la población pediátrica de > 4 años, se observaron fiebre, infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, faringoamigdalitis y enfermedad gripal en mayor proporción que entre los adultos. No se ha podido excluir la posibilidad de dengue grave en individuos seronegativos al infectarse por los serotipos 3 o 4 tras recibir la vacuna.

A pesar de no tratarse de la primera vacuna tetravalente de virus vivos atenuados frente al dengue –pues Dengvaxia® fue autorizada por la Comisión Europea en 2018–, Qdenga® parece superar las limitaciones de su predecesora, con una capacidad de prevención elevada frente a todos los serotipos del virus –aunque probablemente mayor frente a DENV-2– y un perfil de seguridad benigno, en el que no se ha identificado hasta ahora un mayor riesgo de dengue grave entre las personas vacunadas e inicialmente seronegativas, aunque esto deberá ser confirmado en análisis basados en datos del mundo real, con un número de vacunados muy superior al de los estudios clínicos. Por tanto, teniendo en cuenta las limitaciones relativas a la prevención basada en evitar en contacto y a la ausencia de otras medidas farmacológicas de prevención o tratamiento con antivirales, la nueva vacuna tetravalente supone un significativo avance en la lucha frente a una infección actualmente en expansión y de consecuencias potencialmente muy graves.

Aspectos fisiopatológicos

El virus del dengue se clasifica dentro de la familia Flaviviridae, en el género Flavivirus. Aunque es habitual referirse al virus del dengue de forma singular, se distinguen al menos cuatro serotipos distintos del virus, denominados por lo general como DENV-1, DENV-2, DENV-3 y DENV-4, todos ellos patogénicos y capaces de ocasionar desde una infección asintomática hasta enfermedad grave. La trasmisión a humanos se produce a través de la picadura de distintas especies de mosquitos del género Aedes (A. albopictus y A. aegypti)¹, cuya distribución se ha ido expandiendo desde zonas subtropicales y tropicales hacia regiones de clima moderado en todo el mundo (Figura 1). Se estima que se producen entre unos 300 y 500 millones de infecciones cada año, de las cuales unos 100 millones provocan algún síntoma (Bhatt et al., 2013), con 2500 millones de personas en riesgo de infección. Las áreas consideradas endémicas son principalmente las zonas tropicales y subtropicales: América Latina –incluyendo México, pero con baja o nula presencia en Chile y Argentina– y el Caribe, sudeste y sur de Asia y buena parte del África subsahariana. Se debe tener en cuenta que A. albopictus está presente en amplias zonas del continente europeo y que en esta región ya se han reportado algunos casos autóctonos², aunque la mayor parte de los casos registrados en Europa son adquiridos e importados desde zonas endémicas.

Tras la entrada del virus al torrente sanguíneo como consecuencia de la picadura del mosquito se produce su introducción en las células, un proceso mediado por la glicoproteína de la envoltura (E) viral. La infección de las células desencadena una respuesta inmunitaria, tanto innata como adaptativa: por un lado, se activa la producción de interferones antivirales (como el IFN-α); sin embargo, el virus del dengue tiene la capacidad de inhibir la producción de interferones y su actividad antiviral (Jones et al., 2005). Además, la producción de anticuerpos frente a antígenos virales (como la proteína E o la proteína precursora de la membrana) media la lisis y la citotoxicidad celular y bloquea la capacidad del virus para penetrar en las células. Estos anticuerpos producen una inmunidad de larga duración frente a la infección posterior por un virus del mismo serotipo, pero no confieren protección frente al resto.

Aunque los niños de corta edad, especialmente los menores de un año, son el principal grupo de riesgo de dengue grave, en la población infantil la enfermedad es con frecuencia asintomática o se manifiesta con escasos síntomas. En cambio, en los adultos es más frecuente que se presente de forma sintomática. Los síntomas suelen ocurrir tras entre 4 y 7 días desde la picadura del mosquito y comienzan con una fase febril, caracterizada por fiebre alta (> 38,5ºC), con dolor de cabeza, vómitos y mialgias. En esta fase se pueden presentar hemorragias (en la mucosa gastrointestinal, por ejemplo) o signos de fragilidad capilar, como petequias. La fase febril puede progresar a una fase crítica de entre 1 y 2 días de duración, especialmente en niños menores de un año o en pacientes inmunocomprometidos. Durante esta fase también pueden ocurrir manifestaciones hemorrágicas y un síndrome de extravasación vascular que puede conducir a sangrados, shock y fallo orgánico. Finalmente, se puede distinguir una fase de recuperación que dura entre 2 y 4 días en la que se resuelven la extravasación y las hemorragias, aunque otros síntomas, como la fatiga extrema, pueden mantenerse durante varias semanas.

Se asume que buena parte de los síntomas del dengue y, especialmente, del dengue grave, están relacionados con la respuesta que se desencadena en el huésped tras la infección. En este sentido, la gravedad de la enfermedad se ha vinculado con determinadas variantes genéticas –por ejemplo, las variantes alélicas del complejo mayor de histocompatibilidad HLA-AA24 o HLA-AB51³– y también con la activación del sistema inmunitario a través de la función de los linfocitos y de la producción de citocinas proinflamatorias y de anticuerpos. De hecho, la fiebre hemorrágica, una de las complicaciones más graves de la infección y que está relacionada con la permeabilidad capilar, se produce en buena parte de los casos con una viremia baja o incluso indetectable (Murugesan et al., 2020).

Aunque la infección puede ser asintomática, en la mayor parte de los casos se producirán al menos algunos síntomas que, junto con otros factores, entre los que destaca el haber estado en una zona endémica de dengue, orientarán el diagnóstico. En este sentido, la Organización Mundial de la Salud (OMS), elaboró en el año 2009 una clasificación que establece tres categorías de gravedad de la infección por el virus del dengue.

No existe por ahora ningún antiviral específico para tratar la infección, por lo que el tratamiento estándar es de soporte en función de los síntomas presentes. Los casos leves se pueden abordar a nivel domiciliario con antipiréticos y analgésicos –paracetamol o AINEs, principalmente– y una correcta hidratación. En pacientes que requieren de hospitalización, a estas medidas se añadirán, en su caso, las necesarias para abordar la extravasación plasmática –que pueden ir desde la rehidratación en casos leves hasta la transfusión de sangre en casos graves–, el shock hipovolémico o las hemorragias.

La prevención de la infección comprende tanto las medidas orientadas a evitar el contacto con el mosquito como la vacunación. Entre las primeras, el uso de repelentes en zonas endémicas puede reducir el riesgo de picadura, mientras que también se han implementado medidas públicas de control del mosquito como el uso de insecticidas en espacios públicos, cuya eficacia se ve limitada porque en estas zonas es común que los mosquitos desarrollen su ciclo vital dentro de los hogares. A las personas que viajan a zonas endémicas se les recomienda el uso de repelentes y de prendas que cubran la mayor cantidad de superficie corporal posible mientras se encuentren al aire libre. En interiores, el uso de aire acondicionado y mantener ventanas y puertas exteriores cerradas pueden reducir el riesgo de contacto con los mosquitos.

Por otro lado, en 2018 la EMA autorizó el uso de la primera vacuna frente al dengue (Dengvaxia®) con indicación en la prevención de la enfermedad provocada por cualquiera de los 4 serotipos conocidos del virus (vacuna tetravalente) en personas de entre 6 y 45 años con infección confirmada mediante un test diagnóstico. Se trata de una vacuna de virus vivos atenuados y que, de acuerdo a los resultados de los estudios clínicos que condujeron a su aprobación, presenta una eficacia de entre el 80% y el 95% en la prevención de dengue grave (asociado a fiebre hemorrágica o necesidad de hospitalización).

A pesar de estar autorizada en la Unión Europea, esta vacuna nunca ha llegado a comercializarse en España. Con posterioridad a su autorización, se han observado determinados problemas de eficacia y algunos aspectos relativos a su seguridad que han limitado su utilización. Concretamente, la eficacia vacunal en personas seronegativas es baja y, además, en estos casos la vacunación parece incrementar el riesgo de dengue grave, algo que no ocurre en personas seropositivas antes de la vacunación. Por tanto, teniendo en cuenta la tendencia expansiva que presenta actualmente el vector del dengue y la alta prioridad concedida por la Organización Mundial de la Salud a la estrategia de prevención basada en la vacunación frente al dengue, se entiende la importancia de disponer de una vacuna con una alta eficacia y con un adecuado perfil de seguridad con independencia del estado serológico previo.

Acción y mecanismo

Aspectos moleculares

La vacuna compuesta por los cuatro serotipos vivos y atenuados del virus del dengue, que expresan tanto el antígeno precursor de la membrana (prM) como el antígeno de la envoltura (E) de cada uno de los serotipos. Todos tienen en común el esqueleto genético del serotipo 2 del virus.

La atenuación viral se ha conseguido fundamentalmente a través de tres mutaciones clave: la primera de ellas, en la región 5’ no codificante, en la que la citosina de la posición 57 se cambió por timina; la segunda se realizó sobre el gen que codifica para la proteína no estructural 1 (NS1) en la posición 2579, con un cambio de guanina por adenina, que produce un cambio en la traducción del codón del aminoácido glicina por ácido aspártico; por último, se realizó un cambio en el gen de la proteína no estructural 3 (NS3) en la posición 5270 al sustituir una adenina por una timina, lo que resulta en la sustitución en la traducción de un residuo de ácido glutámico por uno de valina.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de la vacuna tetravalente del dengue han sido adecuadamente evaluadas en un ensayo pivotal de fase 3 doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en participantes sanos de entre 4 y 16 años residentes en zonas endémicas de dengue⁴. Un total de 20 099 sujetos fueron aleatorizados en proporción 2:1 para recibir por vía subcutánea la vacuna (dos dosis separadas 90 días y una posterior dosis de refuerzo a los 48-54 meses de la primera dosis) o bien un placebo equivalente.

El estudio se estructuró en 5 partes: la parte 1, que sirvió para el análisis de la variable primaria de eficacia, comenzó en el día de vacunación y se alargó hasta la confirmación de 120 casos de dengue tras un seguimiento mínimo de 12 meses desde la segunda dosis; la parte 2 consistió en un periodo de 6 meses para el análisis de las variables secundarias de eficacia; la parte 3 permitió analizar la eficacia a largo plazo (con una duración de entre 2,5 y 3 años); y las partes 4 y 5 se refieren al periodo tras la dosis de refuerzo, con una duración de al menos 25 meses adicionales. La variable primaria de eficacia se definió como la disminución del riesgo de enfermedad (fiebre por dengue) a partir de los 30 días siguientes a la administración de la 2ª dosis hasta el final de la parte 1⁵, mientras que la variable secundaria más relevante fue la prevención de la hospitalización desde los 30 días siguientes a la 2ª dosis hasta el final de la parte 2. Las características sociodemográficas estuvieron adecuadamente balanceadas entre los dos brazos de tratamiento, destacando el hecho de que el 72,3% de los participantes eran seropositivos para al menos un serotipo de dengue.

Según los resultados de eficacia publicados (Biswal et al., 2020), se alcanzó el objetivo principal: 12 meses después de la segunda dosis la proporción de participantes con fiebre por dengue fue del 0,5% en el grupo que recibió la vacuna vs. 2,4% en el brazo de placebo, estimándose una eficacia vacunal del 80,2% (IC95% 73,3-85,3%; p< 0,001). El extremo inferior del IC95% bilateral fue superior al 25%, de modo que se cumplió el criterio de la variable primaria de eficacia. Con respecto al principal objetivo secundario, la tasa de hospitalización por dengue al final de la parte 2 del estudio fue significativamente inferior en el grupo de vacunados (0,1% vs. 1,0%), con una eficacia estimada para la vacuna del 90,4% en la prevención de los ingresos (IC95% 82,6-94,7%; p< 0,001) que también cumplió el criterio predeterminado de al menos un 0% en el extremo inferior del IC95% bilateral.

El análisis de la eficacia a largo plazo (hasta 54 meses después de la segunda dosis) indica una protección que tiende a decaer con el tiempo: desciende hasta el 76,2% (IC95% 50,8-88,4) en la prevención de la hospitalización y al 56,2% (IC95%: 42,3-66,8) respecto a la prevención de la fiebre a los 24 meses de la segunda dosis, y hasta el 70,8% (IC95% 49,6-83,0) y el 45,0% (IC95% 32,9-55,0), respectivamente, a los 36 meses (Rivera et al., 2022). A partir de este punto se planificó la administración de una dosis de refuerzo, de modo que la eficacia vacunal a los 48 meses aumentó hasta el 96,4% (IC95% 72,2-99,5) para prevenir la hospitalización y hasta el 62,8% (IC95% 41,4-76,4) en la prevención de la fiebre (AEMPS, 2022).

Cabe mencionar dos aspectos importantes en relación con la eficacia de la nueva vacuna. Por un lado, que la capacidad de prevención de la hospitalización y la fiebre, aunque elevada, es variable dependiendo del serotipo, resultando superior frente a la infección por DENV-2. Además, la inmunoprotección también fue superior en aquellos participantes que eran seropositivos al inicio del estudio (Tabla 2).

En este sentido, los títulos detectados de anticuerpos un mes después de la segunda dosis fueron superiores en los participantes inicialmente seropositivos (MGT⁶ mínima: 1129,4 frente a DENV-4; MGT máxima: 4897,4 frente a DENV-2). Entre los individuos seronegativos en el periodo basal, el título de anticuerpos también fue superior frente al serotipo 2 del virus pasado un mes desde la segunda dosis (MGT mínima: 143,9 frente a DENV-4; MGT máxima: 1729,9 frente a DENV-2).

En términos de seguridad se dispone de datos procedentes de 18 estudios clínicos con un total de 27 573 participantes que recibieron vacuna, siendo los más robustos los que proceden de ensayos aleatorizados y controlados con placebo (incluido el pivotal); se tienen datos consolidados para un subconjunto de 5555 participantes (3830 recibieron la vacuna y 1725, placebo).

Si se consideran los eventos adversos reportados en respuesta a una solicitud concreta del investigador⁷, la mayor parte fueron de intensidad leve o moderada, con un 1,3% de eventos locales y un 4,1% de eventos sistémicos de grado 3. Los más frecuentes (> 20%) fueron: dolor en el sitio de inyección (41,8% con la vacuna vs. 25,4% con placebo), dolor de cabeza (33,8% vs. 30,1%), mialgia (28,0% vs. 20,5%) y malestar general (22,9% vs. 20,7%). La incidencia de eventos adversos reportados de manera espontánea fue similar en el grupo de la vacuna (21,3%) y de placebo (22,8%), considerados en su mayoría como no relacionados con el fármaco en estudio. Entre los que sí se relacionaron con el medicamento, la incidencia fue algo superior en el grupo de la vacuna (3,0% vs. 1,7%), en especial para los casos de nasofaringitis (2,6%). Aunque con una incidencia baja, en el estudio pivotal se observó una mayor proporción de casos de dengue grave entre los participantes que recibieron la vacuna hasta el tercer año desde la segunda dosis (0,13% vs. 0,05%).

No parece haber diferencias sustanciales en el perfil de reacciones adversas en la población pediátrica (4 a 17 años) en comparación con los adultos. De acuerdo a los datos recogidos en la ficha técnica, los eventos adversos informados con mayor frecuencia en población pediátrica fueron fiebre (11% vs. 3% en adultos), infección del tracto respiratorio superior (11% vs. 3%), nasofaringitis (6 % vs. 0,6 %), faringoamigdalitis (2% vs. 0,3%) y enfermedad de tipo gripal (1% vs. 0,1%). En cambio, el eritema en el lugar de inyección fue más frecuente en adultos (27% vs. 2%).

Aspectos innovadores

El nuevo medicamento es una vacuna de virus vivos atenuados cuyo mecanismo de acción consiste en la estimulación de la producción de anticuerpos de larga duración que confieren protección frente a los cuatro serotipos conocidos del virus del dengue como consecuencia de la replicación viral que se produce tras la vacunación. La vacuna es capaz de activar distintos tipos de mecanismos inmunitarios, incluyendo la producción de anticuerpos de unión, activación anticuerpo-dependiente del sistema del complemento, producción de anticuerpos frente a la proteína no estructural 1 (NS1) y la proliferación de linfocitos T y células NK. En base a este mecanismo, ha sido autorizada con indicación en la prevención del dengue en personas a partir de los 4 años de edad, debiéndose seguir las recomendaciones oficiales para su uso.

La eficacia clínica de la vacuna tetravalente del dengue se ha examinado en un estudio pivotal de fase 3 doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en participantes sanos de entre 4 y 16 años (N: 20 099) residentes en zonas endémicas de dengue. Los resultados revelan que se cumplió el objetivo principal: se estimó una eficacia vacunal –en términos de disminución del riesgo de enfermedad a partir de los 30 días siguientes a la administración de la segunda dosis hasta el final de la parte 1 del estudio– del 80% (p< 0,001), ampliamente por encima del límite preestablecido de significación estadística. Entre las variables secundarias, destaca una eficacia estimada del 90% en la prevención de la hospitalización tras 18 meses desde la segunda dosis. Si bien la eficacia vacunal parece descender con el tiempo (hasta el 45% en la prevención de fiebre a los 36 meses desde la 2ª dosis y hasta el 71% en la prevención de la hospitalización por dengue), la revacunación permite recuperar una elevada protección (esos valores crecen hasta el 63% y el 96%, respectivamente).

De manera consistente, se ha observado a lo largo del estudio una mayor eficacia vacunal en los participantes que eran inicialmente seropositivos para el serotipo 2 del virus (DENV-2), unos resultados coherentes con la mejor respuesta inmunitaria observada en estos individuos en términos de presencia de anticuerpos neutralizantes frente al virus (títulos hasta 10 veces superiores que frente al resto de serotipos). El perfil de seguridad de la vacuna parece benigno y los eventos adversos asociados a la administración son por lo general leves o moderados y pasajeros. Los eventos más frecuentes entre quienes recibieron la vacuna en los estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo fueron dolor en el sitio de inyección (42%) dolor de cabeza (34%), mialgia (28%) y malestar general (23%). Entre la población pediátrica (> 4 años) se observó una incidencia mayor que en adultos de fiebre, infecciones del tracto respiratorio superior y enfermedad gripal. Pese a que en el análisis de seguridad no se ha hallado ningún riesgo importante para la vacuna, en el EPAR se mencionan como riesgos potenciales las reacciones anafilácticas, la probabilidad de sufrir dengue debido a una pérdida de la eficacia con el tiempo y el dengue grave por los serotipos 3 y 4 en participantes seronegativos. Además, no se conoce su tolerabilidad en mujeres embarazadas, debido a que el embarazo y la lactancia fueron criterios de exclusión en los distintos estudios.

Esta no es la primera vacuna tetravalente de virus vivos atenuados autorizada en la Unión Europea frente al dengue, pues Dengvaxia®, autorizada en 2018, era del mismo tipo. Sin embargo, los problemas de eficacia y seguridad de esta vacuna en individuos seronegativos comprometieron seriamente su utilización. A tenor de lo expuesto, Qdenga® parece superar esta limitación de su predecesora, con una capacidad de prevención elevada en individuos tanto seropositivos como seronegativos, frente a todos los serotipos del virus –probablemente mayor frente a DENV-2– y un perfil de seguridad benigno, en el que no se ha podido identificar hasta ahora un mayor riesgo de dengue grave entre las personas vacunadas e inicialmente seronegativas, aunque esto deberá ser confirmado en análisis basados en datos del mundo real, con un número de vacunados muy superior al de los estudios clínicos. Por tanto, teniendo en cuenta las limitaciones relativas a la prevención basada en evitar en contacto y a la ausencia de otras medidas farmacológicas de prevención o tratamiento con antivirales, la nueva vacuna tetravalente supone un significativo avance en la lucha frente a una infección actualmente en expansión y de consecuencias potencialmente muy graves.

Fenfluramina (▼Fintepla®) en síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut

Resumen

Fenfluramina (FFA) es un nuevo antiepiléptico que actúa estimulando la liberación de serotonina, lo que produce una activación de los receptores de este neurotransmisor: actúa como agonista sobre los receptores 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT1D. El incremento de los niveles de serotonina a nivel cerebral se ha asociado con un efecto anticonvulsivante y el agonismo sobre los receptores mencionados podría ser el principal responsable del mecanismo de acción del fármaco, aunque el mecanismo preciso no se conoce completamente, y una acción antagonista sobre los receptores glutamatérgicos NMDA también podría contribuir a su eficacia. El medicamento, designado como huérfano, está aprobado con indicación en el tratamiento oral de las crisis convulsivas asociadas al síndrome de Dravet y al síndrome de Lennox-Gastaut, como tratamiento complementario a otros medicamentos antiepilépticos para pacientes de 2 años de edad igual o mayores.

Su eficacia ha sido evaluada en dos estudios clínicos de fase 3 aleatorizados, doblemente ciegos, de grupos paralelos y controlados con placebo en pacientes con síndrome de Dravet (SD), mientras que en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) se dispone de los datos de un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Con un diseño similar, la variable principal de eficacia en los estudios pivotales fue el cambio en el número de convulsiones durante el periodo de tratamiento respecto al periodo basal. En comparación con placebo, el tratamiento con fenfluramina en SD se asoció con una reducción estadísticamente significativa de la media de días con episodios de convulsiones durante el periodo de titulación y mantenimiento. La reducción estimada de los episodios de convulsiones frente a placebo fue superior con las dosis más elevadas del fármaco (34% para FFA 0,2 mg/kg/día, 54% para FFA 0,4 mg/kg/día y 64% para FFA 0,7 mg/kg/día). En pacientes con SLG, se alcanzó significación estadística en la variable principal solo con FFA 0,7 mg/kg/día (-27% en la mediana de episodios).

Desde el punto de vista de la seguridad, el nuevo tratamiento se asoció con una mayor proporción de eventos adversos respecto a placebo (95-96% vs. 81-86%). Los eventos adversos más frecuentes entre quienes recibieron FFA durante el periodo doble ciego de los estudios pivotales fueron: reducción del apetito (34-36%), diarrea (16-24%), pirexia (16-21%), fatiga (13-16%) y somnolencia (11-16%). La proporción de eventos graves fue similar en los pacientes tratados con FFA (12%) y en los que recibieron placebo (13%), estando los más frecuentes relacionados con la enfermedad de base (estado epiléptico: 5%; convulsiones: 3%).

El mecanismo de acción de fenfluramina en la prevención de las convulsiones asociadas a SD y a SLG, aunque conocido solo parcialmente, constituye una novedad en el abordaje de estas dos encefalopatías. Los efectos demostrados sobre la reducción de los episodios de convulsiones y la proporción de pacientes que alcanzan una reducción de al menos el 50% de estos episodios resulta de relevancia clínica, si bien se requiere de datos más amplios en distintos grupos de la población, especialmente en adultos. Su perfil toxicológico se puede considerar en buena medida similar al de otros fármacos anticonvulsivantes, con ciertos aspectos que requieren de un estrecho seguimiento, como la toxicidad cardiovascular y el efecto sobre el apetito. En todo caso, en el contexto de dos enfermedades de difícil manejo en que el control de las convulsiones resulta problemático a pesar de la politerapia, la introducción de fenfluramina puede contribuir a reducir la frecuencia de episodios y, de este modo, a mejorar la calidad de vida.

Aspectos fisiopatológicos

El síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut son dos enfermedades raras que se enmarcan entre las llamadas encefalopatías epilépticas y del desarrollo (EED) y se consideran dos formas complejas, graves, crónicas y altamente incapacitantes de epilepsia infantil, con un impacto perturbador en las familias. Suelen detectarse en los primeros años de vida y conllevan graves consecuencias neurológicas para los pacientes (asociadas a dependencia en la edad adulta), desde crisis epilépticas prolongadas y difíciles de controlar hasta comorbilidades diversas tales como alteraciones cognitivas, problemas de conducta y del habla, alteraciones de la coordinación motora e infecciones respiratorias frecuentes. Si se quiere profundizar en la fisiopatología de la epilepsia y en las características de las distintas formas clínicas y sus tratamientos se recomienda consultar la monografía previamente publicada al respecto en esta revista (Fernández-Moriano, 2021).

El síndrome de Dravet (en adelante, SD), antes conocido como epilepsia mioclónica grave de la infancia, suele cursar con crisis refractarias de distintos tipos –generalizadas, tónico-clónicas, ausencias atípicas, espasmos mioclónicos, crisis focales o hemiconvulsivas– que se manifiestan antes del primer año de vida (entre los 2 y los 18 meses, mayoritariamente antes de los 6 meses) y van cambiando con la edad del niño¹ y a menudo se desencadenan por aumento de la temperatura corporal por fiebre, vacunaciones, actividad física o baños en agua caliente, entre otros factores. Son comunes las crisis de larga duración y el estatus epiléptico (EE). Pero, además de la epilepsia, a partir del primer año de vida puede observarse en los pacientes un retraso en el desarrollo, retraso intelectual (afecta a casi todos los pacientes, grave en la mitad de ellos) y alteración de lenguaje y del comportamiento (hiperactividad, irritabilidad e incluso rasgos autistas); se trata de trastornos derivados de la propia enfermedad pero que se acentúan si las crisis se tratan inadecuadamente. Con el paso del tiempo pueden aparecer alteraciones motoras (ataxia y una característica marcha agazapada) y hasta rasgos parkinsonianos.

Descrito por primera vez en 1978, no fue hasta 2001 cuando se encontraron las bases genéticas que explican la etiología de la enfermedad: el SD se asocia con mutaciones en el gen SCN1A (subunidad 1 del canal de sodio dependiente de voltaje alfa) en el 80% de los casos. La mayoría son mutaciones sin sentido de novo que determinan una proteína más corta y disfuncional, aunque también se pueden dar otras mutaciones que generan una proteína de longitud normal, pero función alterada (común en familias que tienen un síndrome denominado de epilepsia genética con convulsiones febriles). En el resto de los casos (≈20%) se han descrito diversos genes que pueden estar implicados en la patogénesis del SD, tales como SCN2A, SCN8A, SCN9A, SCN1B, GABRA1, GABRG2 o PCDH19, entre otros.

La enfermedad tiene una mala respuesta a los fármacos antiepilépticos, en especial a los que actúan mediante el bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje (pueden agravar la clínica) y se asocia con una alta tasa de mortalidad prematura (15-20%) –sobre todo por muerte súbita (SUDEP, por sus siglas en inglés) y por estatus epiléptico–, mayor que la de otras epilepsias farmacorresistentes. Afortunadamente, su incidencia es baja, entre 2,5 y 6,4 casos por cada 100 000 nacimientos en España, alcanzando una prevalencia del 3-6% entre las epilepsias que debutan en la infancia (solo una media del 22% de los casos se diagnostican en adultos), con una afectación similar en ambos sexos.

Desde el punto de vista de su tratamiento, el objetivo principal será el de controlar las crisis epilépticas, para así evitar el EE y mejorar la calidad de vida de pacientes y cuidadores, habida cuenta de que la erradicación completa de las crisis es prácticamente imposible. Por su complejidad, el SD requiere un abordaje mediante la administración de varios fármacos, aunque siempre con el mínimo número de ellos a fin de minimizar los efectos secundarios que puedan suponer empeoramiento de otras manifestaciones (deterioro cognitivo, agitación o agresividad) o la aparición de interacciones farmacológicas.

En España se dispone actualmente de dos fármacos autorizados específicamente para el tratamiento del SD: estiripentol (asociado a valproato y clobazam) y cannabidiol (asociado a clobazam). Dejando a un lado el manejo agudo de las crisis, la mayoría de guías clínicas establecen que en primera línea deben usarse valproato y clobazam, recurriendo a estiripentol o cannabidiol si no se controlan adecuadamente las crisis; topiramato también puede constituir una alternativa, aunque con el inconveniente del potencial agravamiento de las alteraciones cognitivas. Dado que deben evitarse los fármacos antiepilépticos que actúan bloqueando los canales de Na+ voltaje-dependientes (por ejemplo, fenitoína, carbamacepina, oxcarbacepina, eslicarbacepina, lacosamida, rufinamida, lamotrigina y vigabatrina) por el riesgo de empeorar las crisis del SD, otras opciones de tratamiento incluirían los antiepilépticos etosuximida (solo frente ausencias), levetiracetam, clonazepam, zonisamida o fenobarbital.

A pesar de que también existen otras opciones complementarias no farmacológicas (como la dieta cetogénica o la estimulación del nervio vago), la mayoría de los casos de SD son farmacorresistentes, lo que demuestra que continúa siendo una laguna terapéutica para la que la disponibilidad de nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción alternativos que permitan controlar la sintomatología es una necesidad (AEMPS, 2023).

Por su parte, el síndrome de Lennox-Gastaut (en adelante, SLG) es otra patología rara de inicio pediátrico y presentación clínica heterogénea, en la que se combinan diversos signos clínicos y alteraciones típicas del electroencefalograma². Aunque comparten la alta frecuencia de crisis, la farmacorresistencia y la asociación con importantes retrasos cognitivos (evidentes a partir del segundo año) y alteraciones neuroconductuales y motoras (consecuencia, al menos en parte, de las lesiones cerebrales repetidas por convulsiones no tratadas adecuadamente), se diferencia del SD en lo relativo a la etiología, edad de inicio y patrón de crisis.

Así, el SLG aparece por primera vez en la infancia (pico entre los 3 y 5 años de vida) y puede llegar a la edad adulta, pero se acepta que aparece con mayor frecuencia antes de los 11 años. La enfermedad no se asocia con una causa única, sino que un 60% de los casos se relacionan con una condición neurológica preexistente, como malformaciones del desarrollo cortical, tumores, síndromes neurocutáneos, encefalopatías hipóxico-isquémicas, meningitis o traumatismos craneales, y solo ocasionalmente con alteraciones genéticas.

No se dispone de datos precisos sobre la epidemiología del SLG en España, pero se estima una incidencia global de 1 caso por cada 100 000 nacimientos, con mayor frecuencia en varones. Se han reportado datos de prevalencia en Europa y Norteamérica que la sitúan entre 10 y 15 casos por cada 100 000 habitantes, lo que se traduce en una prevalencia del 5 al 10% de todas las epilepsias y del 1-2% de todas aquellas epilepsias de inicio en la infancia (Maldonado et al., 2009).

Como en el caso del SD, en los pacientes con SLG aparecen crisis epilépticas de distintos tipos que pueden coexistir y desembocar en convulsiones prolongadas y EE. En particular, las crisis más características en el SLG son las crisis tónicas axiales, sobre todo durante el sueño, las crisis atónicas o drop attacks, con caídas repentinas de la cabeza, el tronco o todo el cuerpo, y las ausencias atípicas, que pueden evolucionar a un estado de ausencia; también pueden presentar crisis mioclónicas, generalizadas tónicoclónicas, focales o espasmos. De pronóstico pobre, la tasa de mortalidad por SLG, motivada por la muerte súbita y el EE (con ahogamiento), es del 3-7%, más baja que en el SD.

El abordaje del SLG tiene los mismos objetivos citados para el SD, esto es, no se busca erradicar las convulsiones sino más bien reducir la frecuencia e intensidad de las crisis –para mejorar la calidad de vida– mediante una polimedicación compleja a largo plazo, evitando comorbilidades adicionales. Con indicación específica están autorizados en Europa los siguientes fármacos antiepilépticos: felbamato, valproato, lamotrigina, rufinamida, topiramato, clobazam, clonazepam, nitrazepam y cannabidiol; también suelen emplearse otros como otras benzodiazepinas, levetiracetam o zonisamida. No se recomienda el uso de carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, tiagabina y fenitoína por el riesgo potencial de agravamiento de los ataques de caída con componente mioclónico.

El tratamiento inicial del SLG suele ser la monoterapia con uno de esos agentes aprobados³, agregándose un segundo agente si no se tiene éxito. En cualquier caso, es común que la gran mayoría de los pacientes (80-90%) presenten farmacorresistencia, con un control subóptimo de las crisis y epilepsia de por vida⁴ a pesar del uso de 2 o más antiepilépticos, lo que revela la conveniencia de la investigación clínica en otros agentes que actúen por mecanismos de acción distintos.

Acción y mecanismo

Fenfluramina es un nuevo antiepiléptico que actúa estimulando la liberación de serotonina, lo que produce una activación de los receptores de este neurotransmisor: actúa como agonista sobre los receptores 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT1D, y también sobre el receptor sigma. El incremento de los niveles de serotonina a nivel cerebral se ha asociado con un efecto anticonvulsivante y el agonismo sobre los receptores mencionados podría ser el principal responsable del mecanismo de acción del fármaco, aunque el mecanismo preciso no se conoce completamente. El medicamento ha sido designado como huérfano en la UE y está aprobado con indicación en el tratamiento de las crisis convulsivas asociadas al síndrome de Dravet y al síndrome de Lennox-Gastaut, como tratamiento complementario a otros medicamentos antiepilépticos para pacientes de 2 años de edad igual o mayores.

Pese a que no se ha definido detalladamente la acción farmacológica de fenfluramina en los síndromes mencionados, la relación entre la liberación de serotonina estimulada por fenfluramina y el efecto anticonvulsivante del fármaco está bien establecida: en ratones a los que se les provocó una depleción completa de la serotonina no se observó actividad anticonvulsivante al administrar el fármaco. Además de los efectos de la serotonina, estudios en un modelo de pez cebra demostraron un efecto antagonista del fármaco sobre el receptor adrenérgico alfa-1, que podría estar también implicado en su mecanismo de acción (EMA, 2023).

Aspectos moleculares

Desde el punto de vista de su estructura química, la fenfluramina (Figura 1) es el (RS)-etil-(α-metil-3-trifluorometilfenetil)amina. El nuevo fármaco es, por tanto, un derivado anfetamínico (concretamente, de la etilanfetamina) meta-sustituido con un grupo trifluorometilo. Se corresponde con la fórmula molecular C₁₂H₁₆F₃N y tiene un peso molecular de 231,26 g/mol.

La sustancia activa se formula comercialmente en forma de hidrocloruro, presentándose como un polvo cristalino blanco o blanquecino no higroscópico. Sin conocerse formas polimórficas, la molécula contiene un centro quiral y su desarrollo químico conduce a una mezcla racémica de dexfenfluramina y levofenfluramina.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínica de fenfluramina (FFA) han sido adecuadamente evaluadas en dos estudios clínicos de fase 3 aleatorizados, doblemente ciegos, de grupos paralelos y controlados con placebo en pacientes con síndrome de Dravet [estudio 1 y cohorte 2 del estudio 1504 (en adelante, estudio 2)].

En el estudio 1 se incluyó a un total de 119 pacientes que fueron aleatorizados (1:1:1) para recibir fenfluramina a la dosis de 0,2 mg/kg/día o de 0,7 mg/kg/día o placebo, mientras que el estudio 2 aleatorizó a 87 pacientes (1:1) para recibir fenfluramina 0,4 mg/kg/día o placebo; todos los tratamientos se administraron en dos dosis diarias por vía oral. Aunque con un diseño similar, en el estudio 1 se excluyó la posibilidad de tratamiento concomitante con estiripentol, que fue precisamente el fármaco que se administró concomitantemente a fenfluramina en el estudio 2. Ambos estudios tuvieron un periodo de titulación (2 y 3 semanas, respectivamente) y una duración de 12 semanas adicionales en el periodo de mantenimiento. Compartieron, además, la variable principal de eficacia: el cambio respecto al inicio en el número de convulsiones durante el periodo de tratamiento. Entre los objetivos secundarios más importantes, investigaron la proporción de pacientes con una reducción de ≥ 50% en la frecuencia de convulsiones respecto a la línea de base y el máximo periodo de tiempo libre de convulsiones.

En relación a las características sociodemográficas basales de los participantes, en el estudio 1 la edad media de los participantes fue de 9,0 años, con mayoría de varones (54%) y de raza caucásica (82%), y los tratamientos concomitantes más empleados fueron ácido valproico (60%), clobazam (59%) y topiramato (25%). En el estudio 2, la edad media fue de 9,1 años, con mayoría de varones (58%) y de raza caucásica (60%), todos los cuales seguían tratamiento concomitante con estiripentol + clobazam y/o ácido valproico.

Los resultados de los estudios pivotales revelan que, en comparación con placebo, el tratamiento con fenfluramina se asoció con una reducción estadísticamente significativa de la media de días con episodios de convulsiones (Tabla 1) durante el periodo de titulación y mantenimiento (T + M).

En cuanto a las variables secundarias de eficacia (Tabla 2), la proporción de pacientes que alcanzó una reducción ≥ 50% en el número medio de episodios de convulsiones respecto a la línea de base fue significativamente superior en los grupos de fenfluramina en ambos estudios. Asimismo, el tratamiento con fenfluramina permitió aumentar el periodo de tiempo libre de episodios de convulsiones.

Adicionalmente, se dispone de los datos de 232 pacientes procedentes de un análisis intermedio de un estudio abierto de extensión en el que se incluyó a participantes en los dos estudios de fase 3. Tras una mediana de tratamiento de 256 días, se observó una reducción mediana en la frecuencia de episodios de convulsiones del 66,8% respecto a la línea base de los estudios pivotales (p < 0,001) (Sullivan et al., 2020).

La eficacia de fenfluramina ha sido también evaluada en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut en un estudio pivotal de fase 3, abierto, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (estudio 1601), que aleatorizó a 263 pacientes en proporción 1:1:1 para recibir fenfluramina en dosis de 0,2 o 0,7 mg/kg/día o placebo en adición al tratamiento de base. Su objetivo principal fue la evaluación de la eficacia de la dosis alta frente a placebo en términos de la reducción en la frecuencia de episodios de convulsiones de tipo drop-attack⁵ respecto a la línea de base, mientras que la comparativa entre la dosis de 0,2 y placebo en los mismos términos fue uno de los objetivos secundarios, como también lo fueron la proporción de pacientes que alcanzaron una reducción de ≥ 50% de los episodios de convulsiones de tipo drop-attack respecto a la línea de base con cada uno de los regímenes de dosificación.
La edad media de los pacientes incluidos fue de 13,7 años, con un 30% de entre 18 y 35 años. Los participantes habían fracasado a una mediana de 7 tratamientos previos y utilizaban en la línea de base una mediana de 3 tratamientos, a pesar de lo cual una elevada proporción continuaba presentando convulsiones tónicas (77%) o tónico-clónicas generalizadas (44%).

Tras un tratamiento de 14 semanas (2 en titulación + 12 en mantenimiento), los resultados (Tabla 3) ponen de manifiesto una reducción estadísticamente significativa en la mediana del número de episodios convulsivos –de tipo drop-attack– únicamente con la dosis mayor de FFA, mientras que la proporción de pacientes que redujeron a al menos la mitad las convulsiones asociadas a caídas fue significativamente superior a placebo con ambas dosis. Nótese las notables diferencias entre grupos en cuanto al número de episodios convulsivos en el momento basal.

De manera adicional, se han presentado resultados correspondientes a un estudio abierto de extensión (OLE), todavía en marcha, con 241 pacientes que participaron en la primera parte del estudio 1601. Tras una media de exposición⁶ de 299 días (aproximadamente 43 semanas), se observó una reducción mediana del 28,6% en los episodios de convulsiones para el conjunto de pacientes tratados respecto al periodo basal de la primera parte del estudio, aunque la reducción fue superior en aquellos que recibieron una dosis ≥ 0,6 mg/kg/día (37,6%).

El análisis de la seguridad de fenfluramina en SD se basó en los datos de 112 pacientes incluidos en los estudios pivotales, con una duración de la exposición total de 16-17 semanas. La mayor parte de ellos experimentó algún evento adverso, con mayor frecuencia entre los tratados con FFA (96% vs. 81% con placebo), pero sin diferencias reseñables entre dosis del fármaco. En SLG, tras una mediana de exposición de 471 días, la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento adverso fue similar y también superior con FFA (95% vs. 86%). Los eventos adversos más frecuentes durante el periodo doble ciego de los estudios pivotales fueron: reducción del apetito (34-36% con FFA vs. 8-12% con placebo), nasofaringitis (7-15% vs. 9-24%), anormalidades en el ecocardiograma (4-16% vs. 3-6%), letargo (9-14% vs. 5-6%), convulsiones (7-16% vs. 14-19%), somnolencia (11-16% vs. 7-16%), pirexia (16-21% vs. 11-16%), fatiga (13-16% vs. 4-17%) y diarrea (16-24% vs. 7-9%).

La reducción del apetito es uno de los eventos considerados de especial interés, siendo mayor con las dosis más altas del fármaco. También se consideraron de especial interés las valvulopatías, con una incidencia de regurgitación superior en los grupos de fenfluramina respecto a placebo (21% vs. 10%). En cualquier caso, la mayoría de las reacciones adversas fueron leves-moderadas y la incidencia de eventos graves fue similar en los grupos de fenfluramina y de placebo (12,3% y 13,1%, respectivamente en los estudios en SD), destacando entre ellos el estado epiléptico (4,9% vs. 2,4%), las convulsiones (2,5% vs. 6,0%) y el letargo (1,6% vs. 0% con placebo).

Aspectos innovadores

Fenfluramina es un nuevo antiepiléptico que actúa estimulando la liberación de serotonina, conduciendo a una activación de los receptores de este neurotransmisor, con un efecto agonista sobre los receptores 5-HT2C y 5-HT1D. El incremento de los niveles de serotonina a nivel cerebral se ha asociado con un efecto anticonvulsivante y el agonismo sobre los receptores mencionados podría ser el principal responsable del mecanismo de acción del fármaco, aunque el mecanismo preciso no se conoce completamente. Así, fenfluramina ha sido autorizada y se encuentra comercializada en un medicamento designado como huérfano en la UE con indicación en el tratamiento de las crisis convulsivas asociadas al síndrome de Dravet y al síndrome de Lennox-Gastaut, como tratamiento complementario a otros medicamentos antiepilépticos para pacientes de 2 años de edad igual o mayores.

La eficacia de FFA ha sido evaluada en dos estudios clínicos de fase 3 aleatorizados, doblemente ciegos, de grupos paralelos y controlados con placebo en pacientes con síndrome de Dravet, en ls que se midió como objetivo primario el cambio en el número de convulsiones durante el periodo de tratamiento respecto al periodo basal. En comparación con placebo, el tratamiento con fenfluramina se asoció en los dos estudios pivotales con una reducción estadísticamente significativa de la media de días con episodios de convulsiones durante el periodo T + M (-34% para FFA 0,2, -54% para FFA 0,4 y -64% para FFA 0,7). Entre las variables secundarias de eficacia, el tratamiento con FFA se asoció tanto a una mayor proporción de pacientes con una reducción de al menos el 50% en los episodios de convulsiones (+41% para FFA 0,2, +54% para FFA 0,4 y +71% para FFA 0,7) como a un mayor periodo medio libre de episodios.

En síndrome de Lennox-Gastaut, el beneficio con FFA se investigó en un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con un diseño similar al de los citados estudios en SD. En este caso, únicamente se alcanzó significación estadística respecto al objetivo principal de reducción de los episodios de convulsiones (drop-attack) con la dosis alta de FFA (-27% en la mediana de episodios). Un estudio de extensión probó el mantenimiento del efecto hasta aproximadamente la semana 43 de tratamiento (-29%). Los dos regímenes de dosificación se asociaron en la fase doble ciego con una mayor proporción de pacientes en los que se redujo al menos a la mitad el número de episodios (25-28% vs. 10% con placebo).

Desde el punto de vista de la seguridad, el tratamiento con FFA se asoció con una mayor proporción de eventos adversos respecto a placebo (95-96% vs. 81-86%). Los más frecuentes entre quienes recibieron FFA durante el periodo doble ciego de los estudios pivotales fueron: reducción del apetito (34-36%), diarrea (16-24%), pirexia (16-21%), fatiga (13-16%) y somnolencia (11-16%). En todo caso, la proporción de eventos graves fue similar en los pacientes tratados con FFA (12%) y en los que recibieron placebo (13%), estando los más frecuentes relacionados con la enfermedad de base (estado epiléptico: 5%; convulsiones: 3%). Cabe destacar que la reducción del apetito motivada por fenfluramina está relacionada con las características estructurales del fármaco –de tipo anfetamina– y con su actividad sobre los receptores de la serotonina, habiéndose asociado a una reducción del peso en el 9% de los pacientes tratados con FFA vs. el 1% de los que recibieron placebo. Otros riesgos conocidos para este fármaco, como las valvulopatías y la hipertensión pulmonar, presentaron una incidencia muy baja en las dosis empleadas en los estudios pivotales.

Para abordar el posicionamiento del nuevo fármaco, se dispone de un reciente metaanálisis y revisión sistemática de varios fármacos indicados en SD. Concretamente, se comparó la eficacia y seguridad de estiripentol, fenfluramina, cannabidiol y soticlestat a partir de 8 estudios clínicos aleatorizados y doble ciego, con un total de 409 pacientes tratados con cualquiera de estos fármacos. Sus resultados (Lattanzi et al., 2023) no indican diferencias significativas entre los distintos tratamientos a la hora de reducir los episodios de convulsiones asociados al SD, pero sí parece que una menor proporción de pacientes responde al tratamiento con cannabidiol respecto a FFA. En el caso del SLG, no se dispone por el momento de comparaciones directas ni indirectas con otros fármacos empleados en el tratamiento de este tipo de encefalopatía epiléptica, por lo que no es posible establecer la superioridad o inferioridad de un fármaco sobre otro en esta indicación.

En resumen, el mecanismo de acción de fenfluramina en la prevención de las convulsiones asociadas a SD y a SLG se conoce solo parcialmente, pero parece relacionarse con un efecto agonista sobre receptores serotoninérgicos posiblemente complementado por una acción antagonista sobre los receptores NMDA de glutamato, lo que constituye una novedad mecanística en el abordaje de estas dos enfermedades. Los efectos demostrados sobre la reducción de los episodios de convulsiones y la proporción de pacientes que reducen al menos a la mitad tales episodios resulta de relevancia clínica. No obstante, se requiere de datos más amplios en distintos grupos de la población, especialmente en pacientes adultos. Con un perfil de seguridad en buena medida similar al de otros anticonvulsivantes, con ciertos aspectos que requieren de un estrecho seguimiento (como la toxicidad cardiovascular y el efecto sobre el apetito), la introducción de fenfluramina, que no es un tratamiento curativo, puede contribuir a reducir la frecuencia de episodios y, con ello, a mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados por dos enfermedades hasta ahora de difícil manejo (no suelen controlarse bien las convulsiones incluso a pesar de la politerapia).

Nirsevimab (▼Beyfortus®) en enfermedad por virus respiratorio sincitial

Resumen

Nirsevimab es un novedoso anticuerpo monoclonal humano recombinante que presenta una actividad de larga duración neutralizante de la conformación prefusión de la proteína F del VRS. Se une a un epítopo altamente conservado en el sitio antigénico zero Ø de la estructura cuaternaria de la proteína de prefusión (lugar de unión distinto al de palivizumab, con el que no se superpone), de forma que inhibe el paso esencial de fusión de membrana en el proceso de entrada viral, neutralizando el virus y bloqueando la fusión célula-célula, aunque no inhibe como tal la adhesión de los viriones a las células. El medicamento ha sido aprobado para su uso, siguiendo las recomendaciones oficiales, con el objetivo de la prevención de la enfermedad de las vías respiratorias inferiores producida por el virus respiratorio sincitial en neonatos y lactantes durante su primera temporada del VRS.

La eficacia del fármaco –ajustada según peso– ha sido contrastada en dos ensayos pivotales de diseño multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado por placebo, que han incluido, respectivamente, lactantes moderadamente o muy prematuros (edad gestacional de al menos 29 semanas) y lactantes nacidos a término o prematuros tardíos, expuestos a su primera temporada del VRS. En el primero de ellos (N= 1453, mayoría con edad gestacional entre 32 y 35 semanas), los resultados tras 5 meses de seguimiento revelaron una eficacia del 70% de nirsevimab vs. placebo frente a la infección de las vías respiratorias bajas por VRS atendida médicamente (variable primaria), alcanzando significación estadística. Esa protección aumenta hasta el 78% para los casos que requieren hospitalización y hasta el 88% para los que, además, requerían aporte adicional de O2 líquidos intravenosos. Por su parte, en el segundo de los estudios (N= 1490, mayoritariamente con edad gestacional > 37 semanas) se halló una eficacia del 75% frente a las infecciones que requerían atención médica a los 5 meses, siendo este resultado estadísticamente significativo. Un análisis con una mayor muestra de pacientes de este último estudio (N= 3012) tuvo resultados más reveladores, con una reducción vs. placebo del 76% del riesgo relativo de infección atendida médicamente, del 77% en las que requerían hospitalización y del 79% en los casos muy graves. La eficacia protectora del fármaco se muestra consistente en los distintos subgrupos de pacientes, con independencia de factores como edad gestacional, sexo o raza de los niños.

Se dispone de una comparación directa con palivizumab en un ensayo controlado de fase 2/3 que enroló pacientes (N= 925) con mayor riesgo de enfermedad grave, incluidos los extremadamente prematuros y aquellos con enfermedad pulmonar crónica o cardiopatía congénita. Sus hallazgos apuntan a una reducción del riesgo de incidencia de infección por VRS atendida médicamente del 40% con nirsevimab en los primeros 5 meses (0,6% vs. 1,0% con palivizumab).

El análisis de la seguridad no ha revelado ningún hallazgo particularmente preocupante, con un perfil comparable a palivizumab en lactantes a término y en prematuros de EG ≥ 29 semanas. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron muy escasos (1,6% vs. 1,8%). La reacción adversa más frecuente fue la erupción de intensidad leve a moderada (0,7%) que se produce en los 14 días posteriores a la dosis. Además, se notificaron algunos casos de fiebre (0,6%) y reacción en el lugar de la inyección (0,4%), ambos dentro de los 7 días posteriores a la dosis.

En definitiva, pese a tener un mecanismo de acción similar al de palivizumab, nirsevimab puede cambiar el paradigma en el manejo estándar de la enfermedad por VRS y transformar la prevención de esta infección, al menos hasta que se disponga de una vacuna segura y eficaz, lo cual parece cercano en el tiempo. A inicios de octubre de 2023 se están realizando amplias campañas de inmunización pasiva en diversas Comunidades Autónomas con este fármaco, y se prevé que pueda minimizar el impacto de la enfermedad por VRS en la población pediátrica, reduciendo sustancialmente la carga sanitaria y socio-económica asociada a esta infección.

Aspectos fisiopatológicos

La infección por el virus respiratorio sincitial (en adelante, VRS) es una enfermedad vírica de las vías respiratorias inferiores que afecta esencialmente a lactantes y niños pequeños, siendo la causa más frecuente de neumonía y bronquiolitis en niños menores de 2 años y también posible responsable de enfermedad respiratoria en adultos inmunodeficientes y en ancianos. Constituye, sin lugar a duda, un importante problema de salud pública.

El VRS se encuadra taxonómicamente dentro el género Orthopneumovirus, que pertenece a la familia Paramyxoviridae. Es un virus ARN que consta de genoma viral (ARN de cadena sencilla con 10 genes que codifican 11 proteínas, 8 de ellas estructurales), nucleocápside y una envoltura lipídica donde se anclan 2 proteínas de membrana: la glicoproteína G, que determina las cepas o subtipos A y B del virus y es responsable de la adhesión a las células ciliadas de las vías respiratorias y a las células planas de los alvéolos pulmonares; y la glicoproteína F, responsable de la fusión de las membranas virales a las celulares para que el virus penetre y como consecuencia destruya las células, dando como resultado los característicos sincitios (grandes masas protoplasmáticas con los restos de los núcleos celulares que pertenecían a las células intactas).

Las proteínas F y G inducen anticuerpos neutralizantes, si bien la F es la diana preferida para el desarrollo de vacunas, anticuerpos monoclonales y antivirales, porque varía muy poco entre los subtipos del VRS y porque provoca la producción de altas concentraciones de anticuerpos neutralizantes debido a sus 6 sitios antigénicos (≥ 90% de los anticuerpos se dirigen contra esta proteína). En el proceso de infección celular, la glicoproteína F adopta dos formas diferentes. Antes de fusionarse, el virus presenta una forma fusiforme y tiene la mayoría de las proteínas F en forma prefusión (pre-F), exponiendo los sitios antigénicos más sensibles al reconocimiento por parte de las inmunoglobulinas (los anticuerpos que se unen a la proteína en esta conformación son los más potentes, tanto en términos de neutralización como de avidez, lo que resalta su interés en el desarrollo de estrategias de inmunización). Una vez que el virus se ha fusionado, se redondea, y las proteínas F en su mayoría cambian su forma a posfusión (pos-F), donde dejan de exponer los sitios antigénicos superiores, y ya no volverán a la conformación anterior.

Según se ha sugerido, el VRS es uno de los principales agentes productores de infección respiratoria a nivel mundial, y una de las principales causas de muerte dentro de ese tipo de infecciones, junto al neumococo y Haemophilus influenzae tipo b, gripe y SARS-CoV-2. La infección por VRS sigue un marcado patrón estacional, con una incidencia máxima en el hemisferio norte entre noviembre y marzo y un pico máximo en diciembre y enero. Las infecciones por VRS del subgrupo A tienen una mayor incidencia y transmisibilidad que las del grupo B, aunque ambos son detectables durante la misma temporada epidémica.

Si bien el VRS afecta a todas las edades, el 60% de los menores de 1 año y casi el 100% de los menores de 2 años padecen la enfermedad, en ocasiones más de una vez en la misma temporada. Se estima que cada año se producen unos 33 millones de casos en niños menores de 5 años, 3 millones de hospitalizaciones y casi 100 000 fallecimientos en todo el mundo (el 99% de estas muertes se producen en países en vías de desarrollo). Es la segunda causa de muerte infecciosa en el mundo en niños de 1 a 12 meses después del paludismo. Los lactantes más pequeños, sobre todo entre las 6 semanas y los 6 meses de vida, sufren las formas más graves con mayor frecuencia.

En Europa¹, la infección por VRS es también la causa principal de hospitalización pediátrica en periodos epidémicos (un riesgo de hospitalización hasta 16 veces mayor que en caso de gripe): el 70% de las hospitalizaciones por bronquiolitis se deben al VRS y uno de cada 56 niños de menos de 2 años sufre un ingreso hospitalario por esta infección. La presencia de anticuerpos no protege contra la infección o la reinfección²(de hecho, una característica típica del VRS es su capacidad para infectar a pesar de la presencia de anticuerpos maternos recibidos a través de la placenta), pero sí contra las formas graves de la enfermedad. Se cree que la modificación antigénica de las glucoproteínas de la envoltura viral juega un papel importante en la incapacidad del sistema inmunitario para evitar las infecciones.

Además, cada vez hay más evidencia respecto a su impacto en la población adulta, especialmente en mayores de 65 años, donde el VRS es responsable de aproximadamente 1,5 millones de episodios de infección respiratoria de vías bajas en Europa. En Estados Unidos, se calcula que cada año son hospitalizados entre 60 000 y 120 000 mayores y entre 6000 y 10 000 mueren debido a una infección por VRS. Por tanto, ser mayor de 65 años o padecer enfermedad pulmonar o cardiaca crónica, así como el estar inmunodeprimido, son factores de riesgo ante las derivas más graves de la patología.

Debido a las medidas implementadas para la contención de la pandemia por COVID-19, en la temporada de otoño-invierno 2020-2021 apenas se detectaron casos de VRS en los dos hemisferios; sin embargo, tras la relajación de las medidas preventivas de contagio, se vieron epidemias más o menos importantes de VRS en los meses cálidos, fuera del patrón estacional, algo llamativo para la comunidad científica. Así, el ECDC (Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades) publicó el pasado el 12 de diciembre de 2022 un documento de evaluación de riesgos, alertando de un más que posible e importante aumento en la presión asistencial sobre los sistemas de salud debido al aumento en las hospitalizaciones pediátricas por VRS desde finales de octubre de 2022, siendo la incidencia mayor y de aparición más temprana que en el periodo previo a la pandemia.

Con respecto al curso clínico, es preciso subrayar que el periodo de incubación de la enfermedad es de 4 a 5 días. En muchos casos –más entre niños mayores y adultos– solo se desarrolla un cuadro de infección de las vías superiores, similar a un resfriado común, e incluso la infección puede pasar inadvertida; esos casos probablemente no precisarán de ningún tratamiento. Pero en hasta el 40% de los casos en lactantes, la infección progresa hacia las vías respiratorias inferiores y provoca bronquitis, bronquiolitis y neumonía, requiriendo hospitalización y una estrecha observación para garantizar una respiración adecuada. La enfermedad en los lactantes puede durar entre 7 y 12 días, pudiendo ser especialmente grave en niños inmunodeficientes, prematuros o si existen malformaciones congénitas cardiacas o displasia broncopulmonar, en quienes suele ser frecuente la hipoxemia, hasta el punto de requerir la administración suplementaria de oxígeno. La infección por VRS es responsable de una importante proporción (≈15%) de los ingresos hospitalarios por exacerbación aguda de bronquitis crónica, también en adultos, pudiendo implicar la necesidad de asistencia respiratoria.

Para comprender bien el impacto sanitario y socioeconómico de la infección por VRS se debe considerar que, adicionalmente a la carga de hospitalización, la carga sanitaria en el ámbito extrahospitalario es considerable y abarca fundamentalmente todo el primer año de vida de los niños: la enfermedad tratada en el ámbito ambulatorio es casi tan grave como la observada en hospitales, con respiración dificultosa en el 73-85% de los niños que visitan consulta pediátrica o urgencias. Un estudio realizado en EE.UU. estimó que el VRS representa el 18% de las visitas a urgencias y el 15% de las visitas ambulatorias por infecciones respiratorias agudas en niños < 5 años de edad durante la temporada del VRS, y otro en Inglaterra con niños de ese rango de edad vio que hasta el 16% de todas las consultas a médicos generales por enfermedades respiratorias agudas durante todo el año se atribuyeron al VRS. Con ello, los costes socioeconómicos de la infección pediátrica por VRS en la productividad familiar y laboral también son muy notables: por ejemplo, un trabajo cifró entre el 49% y el 73% el absentismo laboral medio de los padres de niños menores de 1 año hospitalizados por VRS en Canadá, Finlandia y EE.UU., alcanzando el deterioro laboral general el 78% y el 81% (EMA, 2022).

Hasta hace unos años, el único tratamiento eficaz disponible para la infección por VRS era el antiviral ribavirina, usado en forma de aerosol en aplicación continua (12-20 h al día, durante 3-7 días). No tiene indicación específica autorizada en España, pero se vio que en muchos casos consigue mejorar la oxigenación y reducir la duración de la enfermedad en casos graves.

Con fines de profilaxis, en el año 2000 se comercializó por primera vez en nuestro país palivizumab: un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 humanizado dirigido frente a un epítopo en el sitio antigénico A de la proteína de fusión F del VRS (se une a ella tanto en la conformación prefusión como posfusión) que tiene una actividad inhibitoria de la fusión celular y es un potente neutralizante frente a cepas virales A y B. En la actualidad está autorizado para la prevención de las enfermedades graves del tracto respiratorio inferior que requieren hospitalización provocadas por el VRS en niños con alto riesgo de enfermedad por VRS: nacidos a las 35 semanas o menos de gestación y menores de 6 meses de edad al inicio de la estación de riesgo de infección por VRS; menores de 2 años de edad que hayan requerido tratamiento para la displasia broncopulmonar durante los últimos 6 meses; y menores de 2 años de edad y con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa. Requiere una administración intramuscular al mes, dosificada según el peso del paciente (15 mg/kg), durante los periodos previstos en que exista riesgo de infección por VRS.

Acción y mecanismo

Aspectos moleculares

Nirsevimab es un anticuerpo monoclonal completamente humano y recombinante (producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ARN recombinante) de tipo IgG1ĸ, que se aisló originariamente de células B de memoria obtenidas de donantes humanos. La molécula se compone de dos cadenas pesadas idénticas entre sí y dos cadenas ligeras también iguales, y ha sido modificada con una sustitución de 9 aminoácidos para incrementar su afinidad por la proteína F y reducir la antigenicidad, y otra de 3 aminoácidos en la región Fc, que busca potenciar su afinidad hacia el receptor Fc neonatal y, con ello, prolongar su semivida plasmática (permite el rescate del anticuerpo y su reciclaje de la degradación lisosomal). Contiene un único sitio de N-glicosilación en cada cadena pesada, localizado en el dominio CH2 de la región constante Fc (asparagina en posición 306), de modo que el peso molecular total del fármaco es de aproximadamente 150 KDa.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de nirsevimab por vía intramuscular a la dosis aprobada (administración única de 50 o 100 mg para lactantes con peso de < 5 kg o ≥ 5 kg, respectivamente) han sido adecuadamente contrastadas en dos ensayos pivotales de similar diseño –aleatorizados (2:1), controlados con placebo, doble ciego y multicéntricos–, uno de fase 2b (estudio D5290c0003) y otro de fase 3 (estudio MELODY). En ellos se investigó el uso del fármaco en la prevención de la infección respiratoria de las vías bajas por VRS atendida médicamente en lactantes a término y prematuros (edad gestacional de al menos 29 semanas) que se exponen a su primera temporada del VRS. Se excluyeron lactantes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica (displasia broncopulmonar) o cardiopatía congénita con complicaciones.

Las características demográficas y clínicas basales estuvieron bien balanceadas y fueron comparables entre los brazos de tratamiento de nirsevimab y de placebo en ambos estudios. El primero enroló a 1453 lactantes muy prematuros y moderadamente prematuros, de los cuales un 20% tenía una edad gestacional entre 29 y 32 semanas y el 80% entre 32 y 35 semanas; un 17% tenía ≤ 1 mes de edad, el 36% tenía entre 1 y 3 meses y el 33% tenía entre 3 y 6 meses; un 52% eran varones, un 72% de raza blanca y un 60% pesaba < 5 kg (17% incluso < 2,5 kg). El perfil de los 1490 pacientes incluidos en el ensayo MELODY era distinto: lactantes a término y prematuros tardíos de edad gestacional superior a 35 semanas, de los cuales hasta el 86% habían sido gestados durante ≥ 37 semanas; un 25% eran menores de 1 mes, un 33% tenía entre 1 y 3 meses de edad y otro 32%, entre 3 y 6 meses; un 52% eran varones, un 54% de raza blanca y un 28% de origen africano, y un 40% pesaba menos de 5 kg.

La variable primaria de eficacia, igual en los dos estudios, fue la incidencia de infección de las vías respiratorias inferiores³ –bronquiolitis o neumonía– por VRS atendidas médicamente (incluida la hospitalización) y con confirmación microbiológica por PCR hasta 150 días después de la administración. Entre las variables secundarias se consideraron la incidencia de hospitalización por dicha infección VRS+ (bien nueva hospitalización o bien empeoramiento del estado respiratorio en un paciente ya ingresado) y la incidencia de casos de infección muy grave (que requería hospitalización y aporte adicional de oxígeno suplementario o líquidos intravenosos).

Los principales resultados de eficacia obtenidos del análisis primario en los estudios pivotales se resumen en la Tabla 1, en base a la reducción de riesgo relativo respecto a placebo. Los análisis por subgrupos de la variable primaria muestran que la eficacia de nirsevimab es consistente, con independencia de factores como la edad gestacional, el sexo o la raza. Cabe destacar que se evaluó el grado de severidad entre los ingresados por la infección y se vio que la proporción de sujetos hospitalizados que requirió oxígeno suplementario fue de casi la mitad en el brazo de nirsevimab respecto al grupo control: 44,9% (4/9) vs. 81,0% con placebo (17/21). También se constató una protección importante con el uso del fármaco para la necesidad de presión positiva continua en las vías respiratorias (11,1% vs. 23,8%) y de cánula nasal de alto flujo (0% vs. 28,6%) en los sujetos ingresados en la UCI.

Tras el análisis primario, el estudio MELODY siguió aleatorizando pacientes hasta un total de 3012 lactantes (2009 tratados con nirsevimab y 1003 con placebo). Con esa mayor muestra, los resultados fueron incluso más significativos de la protección aportada por nirsevimab frente a la enfermedad por VRS: con un seguimiento de 150 días desde la administración, se vio una reducción del riesgo relativo en comparación con placebo del 76,4% (IC95% 62,3-85,2) en la incidencia de infección atendida médicamente, del 76,8% (IC95% 49,4-89,4) en la incidencia de infección que requería hospitalización y del 78,6% (IC95% 48,8-91,0) en la incidencia de infección muy grave.

Por otra parte, se deben citar los resultados de un ensayo de soporte aleatorizado de fase 2/3 (estudio MEDLEY), multicéntrico, doble ciego y controlado por palivizumab⁴, que enroló a 925 pacientes lactantes que entraban en su primera temporada de VRS con mayor riesgo de enfermedad grave, esto es, edad gestacional de < 35 semanas y, sobre todo, los extremadamente prematuros (< 29 semanas) y aquellos con enfermedad pulmonar crónica o cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa. Si bien ese ensayo evaluó fundamentalmente seguridad y farmacocinética, sus resultados, que permiten la extrapolación de eficacia de nirsevimab, revelan una reducción relativa del riesgo de incidencia de infección por VRS atendida médicamente del 40% en los primeros 5 meses: las tasas de incidencia fueron del 0,6% con nirsevimab (4/616) y del 1,0% en el brazo de palivizumab (3/309) (Domachowske et al., 2022).

Finalmente, la base de datos de seguridad incluye los relativos a un total de 2966 lactantes nacidos a término y prematuros (edad gestacional de > 29 semanas) en su primera temporada de VRS que recibieron el nuevo fármaco. En líneas generales, hasta casi 1 año posinyección la tasa de eventos adversos reportados en los grupos de nirsevimab es muy similar a placebo (87% con ambos tratamientos), siendo los más frecuentes con el fármaco las propias infecciones del tracto respiratorio inferior (41,7% vs. 39,7% con placebo) y gastroenteritis (10,8% vs. 9,1%); los calificados como graves fueron menos incidentes con nirsevimab que con placebo (6,8% vs. 7,3%).

La frecuencia de eventos considerados como posiblemente relacionados con el tratamiento fue baja y también menor con el fármaco (1,6% vs. 1,8%); la mayoría fueron leves-moderados en severidad y reflejo de una reactogenicidad leve. Así, la reacción adversa más frecuentemente descrita con la administración de nirsevimab fue la erupción cutánea (0,7%, incluyendo las de tipo macular o maculopapular), que se produjo en los 14 días posteriores a la dosis; además, se notificaron pirexia (0,5%) y reacciones en el lugar de la inyección (0,3%, ninguna grave), tales como dolor, inflamación o edema, dentro de los 7 días posteriores a la dosis. Ninguna de las muertes, reportadas con la misma frecuencia en ambos brazos (0,3%), se consideró relacionada con el tratamiento.

El estudio comparativo con palivizumab muestra un perfil toxicológico muy similar para ambos anticuerpos en lactantes con mayor riesgo de padecer enfermedad grave por VRS, comparable al de lactantes a término y prematuros. Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad para nirsevimab, pero se considera un riesgo bajo, ya que hasta ahora ningún estudio ha revelado casos relevantes de desarrollo de anticuerpos anti-fármaco.

Aspectos innovadores

Nirsevimab es un novedoso anticuerpo monoclonal humano recombinante de segunda generación dirigido frente a la proteína F del virus respiratorio sincitial (VRS) que ha sido modificado para reducir su antigenicidad y prolongar su semivida plasmática. Ha demostrado una actividad neutralizante de larga duración de la conformación prefusión de la proteína F del VRS mediante su afín unión a un epítopo altamente conservado en el sitio antigénico Ø de dicha proteína (sitio de unión distinto al de palivizumab, con el que no se superpone). Así, inhibe el paso esencial de fusión de membrana en el proceso de entrada viral, neutralizando el virus y bloqueando la fusión célula-célula. En base a ello, el medicamento ha sido aprobado para la prevención de la enfermedad de las vías respiratorias inferiores producida por el VRS en neonatos y lactantes durante su primera temporada de circulación del virus; debe usarse siguiendo las recomendaciones oficiales.

La eficacia del fármaco en su pauta intramuscular monodosis –ajustada según peso– ha sido adecuadamente contrastada en dos ensayos pivotales de adecuado diseño (multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado por placebo), que han incluido, respectivamente, lactantes moderadamente o muy prematuros (edad gestacional de al menos 29 semanas) y lactantes nacidos a término o prematuros tardíos, expuestos a su primera temporada del VRS.

En el primero de ellos (N= 1453, mayoría de edad gestacional entre 32 y 35 semanas), los resultados tras 5 meses de seguimiento revelaron que la administración de nirsevimab se asocia, en comparación con placebo, con una eficacia protectora del 70% frente a la infección de las vías respiratorias bajas por VRS atendida médicamente (variable primaria), alcanzando significación estadística. Esa protección aumenta hasta el 78% para los casos que requieren hospitalización y hasta el 88% para los que, además, requerían aporte adicional de O2 suplementario o líquidos intravenosos. Por su parte, en el segundo de los estudios (N= 1490, mayoritariamente con edad gestacional > 37 semanas) se halló una eficacia protectora del 75% frente a las infecciones que requerían atención médica a los 5 meses, también una diferencia estadísticamente significativa a favor de nirsevimab. En ese perfil de pacientes de más larga gestación, la protección frente a hospitalización (eficacia del 62%) y frente a infecciones muy graves por VRS (64%) tuvo también una tendencia favorable, pero no alcanzó significación estadística.

De manera interesante, otro análisis con una mayor muestra de pacientes del estudio MELODY (N= 3012 lactantes nacidos a término y prematuros tardíos) tuvo resultados más reveladores: frente a placebo, se veía una reducción del 76% del riesgo relativo de infección atendida médicamente, del 77% en las que requerían hospitalización y del 79% en los casos muy graves. La eficacia protectora del fármaco se muestra consistente en los distintos subgrupos de pacientes, con independencia de factores como edad gestacional, sexo o raza de los niños.

Por otro lado, el perfil toxicológico de nirsevimab, caracterizado por datos de casi 3000 niños, parece relativamente benigno. Hasta casi un año desde la inyección, la incidencia de eventos adversos es muy similar a placebo, incluso más baja en lo referente a eventos graves (6,8% vs. 7,3% con placebo). Son muy escasos los eventos posiblemente relacionados con el tratamiento (1,6% vs. 1,8%), y la práctica totalidad son leves-moderados en severidad, reflejo de una reactogenicidad leve. Con una inmunogenicidad a priori escasamente relevante, la reacción adversa a nirsevimab más frecuente es la erupción cutánea (0,7%), seguida de pirexia (0,5%) y reacciones en el lugar de la inyección (0,3%, como dolor o inflamación), concentradas en los primeros días postadministración.

Se dispone de una comparación directa de nirsevimab con palivizumab en un ensayo controlado de soporte, de fase 2/3 y similar diseño (multicéntrico, doble ciego y aleatorizado), que enroló pacientes (N= 925) con mayor riesgo de enfermedad grave, incluidos los extremadamente prematuros (< 29 semanas de gestación) y aquellos con enfermedad pulmonar crónica o cardiopatía congénita. Sus hallazgos apuntan a una reducción del riesgo de incidencia de infección por VRS atendida médicamente del 40% con nirsevimab en los primeros 5 meses (0,6% vs. 1,0% con palivizumab). El perfil de seguridad de ambos fármacos en lactantes con elevado riesgo de enfermedad grave es semejante.

Así pues, además de demostrar una eficacia aparentemente mayor que palivizumab en niños de alto riesgo, la principal ventaja que incorpora nirsevimab es su pauta de dosis única, que puede administrarse antes o durante la temporada de circulación del VRS a todos los lactantes y aporta una protección duradera por periodo de al menos 5 meses, mientras que el primero requiere una administración intramuscular al mes durante todo el periodo previsto de riesgo, lo que puede suponer un problema de adherencia, y su uso se restringe principalmente a bebés de alto riesgo nacidos pretérmino (≤ 35 semanas), lo que limita la carga sanitaria que puede atenuarse con su uso. Además, aunque alcanzan niveles séricos similares, la capacidad neutralizante de nirsevimab frente al VRS es al menos 50 veces mayor que la de palivizumab.

En definitiva, pese a tener un mecanismo de acción similar al de palivizumab (unión a la proteína F del VRS), nirsevimab puede cambiar el paradigma en el manejo estándar de la enfermedad por VRS y transformar la prevención de esta infección, al menos hasta que se disponga de una vacuna segura y eficaz, lo cual parece cercano en el tiempo. De hecho, a inicios de octubre de 2023 se están realizando amplias campañas de inmunización pasiva en diversas Comunidades Autónomas con este fármaco, y se prevé que pueda minimizar el impacto de la enfermedad por VRS en la población pediátrica, reduciendo sustancialmente la carga sanitaria y socio-económica. También tiene la ventaja de que se puede administrar con el resto de vacunas infantiles.

Selpercatinib (▼Retsevmo®) en tumores de pulmón y tiroides RET+

Resumen

Selpercatinib es el primer inhibidor altamente selectivo del receptor tirosina cinasa RET disponible en España, capaz de inhibir su forma nativa y múltiples isoformas del gen mutadas; también inhibe el dominio cinasa de otros receptores de factores de crecimiento, sobre todo VEGFR(-1 y -3). Es capaz de atenuar el impulso oncogénico debido a las formas mutantes de RET que presentan actividad constitutivamente activada con independencia del ligando, con lo que reduce la proliferación de células tumorales. El medicamento ha recibido la autorización condicional para el tratamiento diario por vía oral en monoterapia de adultos con CPNM avanzado y fusión del gen RET+ no tratados previamente con un inhibidor RET, y del cáncer de tiroides avanzado con fusión de RET+ que requiere terapia sistémica tras tratamiento previo con sorafenib y/o lenvatinib; en cáncer medular de tiroides avanzado podrá usarse también en adolescentes de ≥ 12 años, hayan recibido o no tratamiento previo.

Los datos clínicos que han sustentado esa aprobación derivan del estudio aún en marcha LIBRETTO-001, de fase 1/2, abierto y de un solo brazo multicohorte, con pacientes con tumores sólidos avanzados –casi todos metastásicos– en quienes se ha realizado un diagnóstico molecular de alteración genética en RET. Aunque la evidencia es limitada, en CPNM selpercatinib parece alcanzar tasas de respuesta (61-84%) que no se consiguen con quimio y/o inmunoterapia, pero no existen comparaciones directas ni indirectas; ello, unido a la inmadurez de los datos de supervivencia no permite concluir sobre su superioridad/inferioridad sobre otras opciones, ni en primera ni en posteriores líneas de tratamiento, por lo que podrá considerarse como una alternativa terapéutica más junto a otras disponibles. En cáncer de tiroides con fusión RET+ refractario al tratamiento sistémico con TKIs multicinasa, no se dispone de alternativas terapéuticas con autorización específica, sino que se suele recurrir exclusivamente al mejor tratamiento de soporte. A pesar también de las incertidumbres, sí parece que la innovación incorporada por selpercatinib en este contexto terapéutico de pobre pronóstico es mayor: la alta tasa de respuesta (74-81%) y una duración importante (por ejemplo, mediana superior a 2 años en el subtipo de cáncer medular), unido a su actividad frente a distintos subtipos histológicos, lo sitúan como una opción interesante tras la evaluación individual del riesgo/beneficio.

En esa evaluación, hay que considerar el perfil toxicológico del fármaco que, aunque importante, parece a priori clínicamente manejable. Una mayoría de pacientes (> 97%) presenta algún evento adverso relacionado con el tratamiento, considerados graves en el 2-12% de los casos. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (> 20%) son: sequedad bucal, hipertensión, elevación de transaminasas, fatiga, edema, cefalea y trastornos gastrointestinales (diarrea, estreñimiento, náuseas y dolor abdominal). Entre los riesgos de especial interés –por su mayor gravedad– sobresalen la hipertensión (13%), el daño hepático con elevación de transaminasas (6-8%) y la prolongación del intervalo QT (3%) con potencial desarrollo de arritmia cardiaca.

Habrá que esperar a la finalización del estudio LIBRETTO-001 y de los ensayos comparativos de fase 3 ya en marcha para ver si se confirma la ventaja en términos de supervivencia y poder concluir con garantías sobre el beneficio clínico que aporta el nuevo fármaco. Sea como fuere, selpercatinib no representa una cura, induce fundamentalmente respuestas parciales (tasas de respuesta completa en torno al 6-8%), y no parece representar una revolución en el tratamiento de sus indicaciones, pues solo beneficiará a una pequeña proporción de pacientes, habida cuenta de la rara frecuencia de las fusiones oncogénicas de RET.

Aspectos fisiopatológicos

El término cáncer de pulmón (o carcinoma broncogénico) hace referencia a distintos tipos de tumores provocados por células malignas derivadas de las vías respiratorias o del parénquima pulmonar, que se clasifican en función del tamaño y la apariencia histopatológica de dichas cé-lulas. Es el segundo más incidente tras el de mama –con una estimación de más de 31 000 nuevos casos en España en 2023 (SEOM, 2023)– y el más letal en el mundo –responsable del 19% de todas las muertes por cáncer–; provoca más muertes que los cánceres de mama, colon y próstata juntos. En España, su incidencia (~77 nuevos casos por cada 100 000 habitantes) es mayor que en el conjunto de la Unión Europea (~66 casos por 100 000 habitantes, unos 470 000 casos anuales), donde ésta ha experimentado un descenso de casi el 11% desde 2012; en mujeres, en cambio, la mortalidad ha aumentado un 5%.

El factor causal predominante del cáncer de pulmón es la exposición al humo del tabaco (90%), en la mayor parte de los casos por tabaquismo activo, aunque también puede contribuir el tabaquismo pasivo. Adicionalmente, se han identificado otros factores que pueden actuar sinérgicamente con el humo del cigarrillo y modificar la prevalencia del cáncer de pulmón, como son los siguientes: la dieta, la actividad física, la exposición ambiental a tóxicos o radiaciones ionizantes, la polución ambiental, la susceptibilidad genética del huésped, o la existencia de una neumopatía adquirida (por ejemplo, EPOC o procesos fibróticos).

Aunque existen otros tipos de cáncer de pulmón (sarcomas, carcinoides, etc.), la inmensa mayoría de los casos corresponden a carcinomas, es decir, tumores malignos que nacen de células epiteliales que se subdividen en dos tipos principales, en función de la estirpe celular de donde provengan (que también define un comportamiento cínico sustancialmente distinto). Si se originan en las células del sistema neuroendocrino se llama carcinoma indiferenciado, cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico (CPM), que representa menos del 20% de todos los casos, los de más rápido crecimiento y agresividad. Si el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (en adelante, CPNM), que supone más del 80-85% de los carcinomas pulmonares. Dentro del CPNM se pueden definir cuatro grandes variantes que acumulan ese alto número de casos: carcinoma epidermoide o de células escamosas (25-35% de todos los cánceres de pulmón), localizado preferentemente en los bronquios; adenocarcinoma o carcinoma no escamoso (35-40%)¹, que suele originarse en el tejido pulmonar periférico; carcinoma de células grandes (10-15%), de crecimiento muy rápido cerca de la superficie del pulmón; y carcinoma de células gigantes y estrelladas (< 1%).

En líneas generales, el diagnóstico del cáncer de pulmón incluye un estudio morfológico, histológico y molecular; el desarrollo actual de las técnicas genéticas permite identificar mutaciones oncogénicas de gran relevancia. La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón –con independencia del tipo– presenta síntomas en el momento del diagnóstico, debido a que el tumor se encuentra por lo general en un estadio avanzado de la enfermedad, siendo los factores pronósticos más importantes en el CPNM el estadio de extensión² y el tipo histológico: la afectación linfática y la escasa diferenciación de las células tumorales determinan un peor pronóstico.

Actualmente se conocen varias alteraciones moleculares con implicación clínica y pronóstica. Casi tres de cada cuatro adenocarcinomas de pulmón albergan una o varias alteraciones genéticas que promueven la vía de señalización RTK/RAS/RAF, incluidos genes controladores como KRAS, EGFR³, ALK, ROS1, BRAF, MET, NTRK y RET, entre otros. La disponibilidad de fármacos específicos para realizar un abordaje individualizado de algunas de ellas, sobre todo con inhibidores de tirosina cinasas (TKI, tirosine kinases inhibitors) dirigidos a las proteínas producto de dichos genes, determina su relevancia en el tratamiento.

Grosso modo, en el CPNM en estadio avanzado no operable (en torno a dos tercios de los diagnósticos se hacen cuando el tumor está ya en estadio IIIB o IV), la selección del tratamiento –diferente a la resección quirúrgica con o sin quimiorradiación adyuvante que suele intentarse en estadios I y II– viene determinado fundamentalmente por la histología del tumor y el estudio de marcadores moleculares, incluido PD-L1. El objetivo terapéutico será alcanzar la mayor supervivencia global y libre de progresión, manejar los síntomas y mejorar la calidad de vida del paciente. Para una información más detallada sobre aspectos epidemiológicos e histopatológicos, así como en relación a consideraciones clínicas y alternativas terapéuticas de los distintos tipos de cánceres de pulmón, se recomienda consultar el artículo monográfico previamente publicado en esta revista (Fernández-Moriano, 2022).

En particular, las fusiones RET oncogénicas, que son reordenamientos producidos durante la transfección (REarranged during Transfection), tienen una frecuencia baja: se identifican en el 1-2% de los pacientes con CPNM, mayoritariamente en la histología no escamosa. Los reordenamientos de este receptor de tirosina cinasa suelen provocar su activación aberrante como impulsor crítico de crecimiento y proliferación tumoral en varios tumores sólidos; por lo general son mutuamente excluyentes con otras mutaciones oncogénicas (por ejemplo, de EGFR, ROS1 o KRAS).

Los tumores pulmonares con activación RET aparecen en mayor medida en personas más jóvenes (respecto a otras alteraciones, como las mutaciones en EGFR) y no fumadoras, y tienden a ser tumores menos diferenciados. Además, se diagnostican en una amplia mayoría en estadios avanzados (> 80%), presentándose a menudo con metástasis cerebrales (20-50%), lo que determina un pronóstico pobre: se han descrito tasas de supervivencia a 5 años de solo el 8% en pacientes con metástasis al diagnóstico.

Por lo general, hasta ahora los pacientes con este tipo de tumores recibían el mismo tratamiento estándar en primera línea que los pacientes sin mutaciones conductoras, es decir, quimioterapia basada en doblete de platino y/o inmunoterapia con inhibidores de punto de control (como pembrolizumab o nivolumab), basándose las siguientes líneas de tratamiento en monoterapia con esos inmunomoduladores o quimioterapia de agente único o docetaxel. Se comprende, pues, la necesidad médica no cubierta que representa un tratamiento específicamente dirigido frente a las mutaciones de RET (AEMPS, 2023a).

Por otro lado, el cáncer de tiroides, término bajo el que se englobarían todos los tumores derivados de células tiroideas (se excluyen, pues, los linfomas y sarcomas que asientan en esta glándula), es el más frecuente y el que mayor mortalidad ocasionan del sistema endocrino; a pesar de una prevalencia notablemente creciente en los últimos años, solo representa en torno al 3% del total de casos de cáncer que se diagnostican a nivel mundial y es responsable de menos del 1% de los fallecimientos producidos por cáncer⁴. En la Unión Europea en 2020 se comunicaron 57 709 casos de cáncer de tiroides y 3993 muertes por su causa, estimándose que en España –que se sitúa en la media de los países de nuestro entorno en cuanto a incidencia– se diagnosticarán en este 2023 un total de 6084 tumores de este tipo (1433 en hombres y 4651 en mujeres), lo que supone una tasa de incidencia cercana a 5 y 16 casos por 100 000 habitantes en hombres y mujeres, respectivamente. La edad media al diagnóstico suele situarse en la 5ª década de la vida, y es 2-3 veces más frecuente en el sexo femenino⁵.

Tradicionalmente, los tumores malignos epiteliales primarios o carcinomas de tiroides se clasifican según el tipo celular en carcinomas de células foliculares, de células parafoliculares C y mixtos. Los primeros pueden ser diferenciados (papilar y folicular), poco diferenciados (insular y otros) o indiferenciados (anaplásico), mientras que el único tipo de carcinoma de células parafoliculares (células C) es el cáncer medular.

Más del 90% de las neoplasias tiroideas corresponden a tumores bien diferenciados, entre los que se distinguen el carcinoma papilar (80-85%), el folicular (10-15%) y el carcinoma de células de Hürtle (< 5%). A diferencia de lo descrito para el CPNM, cuando se diagnostican los tumores diferenciados de tiroides (frecuentemente por un nódulo tiroideo único, con ausencia de síntomas en los pacientes), el pronóstico más habitual es bueno, pues se alcanzan tasas de supervivencia elevadas, que llegan al 98% a 5 años y se mantienen en un 85% a 10 años; en cambio, los tumores indiferenciados, aunque son los menos frecuentes, son los más agresivos y de peor pronóstico. Las tasas de recidiva local pueden afectar a 1 de cada 5 pacientes, y en un 10% de los casos se observan metástasis a distancia a los 10 años.

La exposición a radiación ionizante es el factor de riesgo mejor evidenciado en la etiología del cáncer de tiroides (uno de los órganos más radiosensibles del organismo), en especial el de tipo papilar. Las principales fuentes de exposición son la irradiación terapéutica y la contaminación ambiental por accidentes industriales o detonaciones nucleares. El bocio multinodular endémico por un contenido inadecuado de iodo en la dieta que se presenta en ciertas áreas geográficas (suelos pobres en iodo normalmente alejados de zonas costeras) parece asociarse con un alto riesgo de carcinoma folicular y posiblemente de anaplásico. La presencia de nódulos tiroideos benignos también parece asociarse con una mayor incidencia de cáncer.

De forma similar a otros tumores sólidos, las alteraciones genéticas juegan un papel importante en el cáncer de tiroides. Concretamente, las del gen de fusión RET se identifican en el 6-9% de los pacientes con cáncer papilar⁶ de tiroides y en el 6% de los tumores poco diferenciados, siendo muy poco frecuentes en el cáncer folicular y el cáncer de tiroides anaplásico. Ese tipo de alteración se aprecia en mayor número de casos en niños y adultos jóvenes (en comparación con personas mayores) y su incidencia también crece en casos relacionados con la exposición a radiaciones ambientales. Aunque la fusión de RET también se ha vinculado con formas familiares, en una amplia mayoría de casos en que está presente (cerca del 95%) no se identificará ningún factor predisponente.

El abordaje terapéutico del cáncer de tiroides avanzado persigue un aumento de la supervivencia, la reducción del riesgo de recaída o refractariedad y de la morbilidad asociada, así como alcanzar el mínimo impacto negativo sobre la salud de los pacientes. En tumores diferenciados de tiroides o cáncer medular de tiroides, los fármacos inhibidores de tirosina cinasa dirigidos a evitar la angiogénesis tumoral y a actuar sobre otros receptores de la membrana de las células tumorales (como sorafenib o vandetanib) son de elección en el tratamiento sistémico, pero las alternativas en segunda y posteriores líneas de tratamiento son muy limitadas (AEMPS, 2023b). Se ha llegado a describir una SG menor a 6 meses desde el diagnóstico de carcinoma anaplásico de tiroides, así como una mediana de SLP menor a 2 meses en pacientes con cáncer de tiroides refractario al radioyodo que han progresado a los TKIs.

Acción y mecanismo

Selpercatinib es un nuevo inhibidor altamente selectivo del receptor tirosina cinasa RET, capaz de inhibir su forma nativa y múltiples isoformas del gen mutadas; también inhibe el dominio tirosina cinasa de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular VEGFR1 y VEGFR3. Así, es capaz de atenuar el impulso oncogénico debido a las formas mutantes de RET (con actividad tirosina cinasa constitutivamente activada con independencia del ligando), reduciendo la proliferación de células tumorales. Esta ha sido la base de la autorización condicional del medicamento para el tratamiento diario por vía oral en monoterapia de adultos con CPNM avanzado y fusión del gen RET+ no tratados previamente con un inhibidor RET, y del cáncer de tiroides avanzado con fusión de RET+ que requiere terapia sistémica tras tratamiento previo con sorafenib y/o lenvatinib; en cáncer medular de tiroides avanzado podrá usarse también en adolescentes de ≥ 12 años, con independencia de si han recibido o no tratamiento previo.

Según se ha indicado previamente, las fusiones de RET oncogénicas son reordenamientos producidos durante la transfección en un receptor de tirosina cinasa que normalmente requiere la unión de ligandos –de la familia del factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF)– y correceptores para su activación⁷. Tales mutaciones de fusión con genes acompañantes (en CPNM es frecuente con el KIF5B), así como otras mutaciones puntuales que pueden producirse, determinan la síntesis de proteínas quiméricas de RET con activación aberrante, que se convierte en un impulsor crítico del crecimiento y proliferación tumoral.

Estudios preclínicos han permitido demostrar que selpercatinib inhibe la forma nativa de RET y múltiples isoformas de RET mutadas (por ejemplo, RET CCDC6, RET KIF5B, RET V804M y RET M918T), así como a VEGFR1 y a VEGFR3, con valores de IC50 en el rango nanomolar (de 0,92 a 67,8 nM). Además de actuar sobre RET, a concentraciones más altas –pero clínicamente alcanzables– el fármaco también inhibe los dominios tirosina cinasa asociados a los receptores FGFR 1, 2 y 3. Otras investigaciones en ratones a los que se implantó intracranealmente xenoinjertos de pacientes con tumor con fusión de RET positiva demostraron la actividad antitumoral in vivo del fármaco (AEMPS, 2022).

Aspectos moleculares

Selpercatinib (Figura 1) es el primer inhibidor de tirosina cinasa selectivo para RET comercializado en España, cuyo nombre químico es el 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo, que se corresponde con la fórmula C₂₉H₃₁N₇O₃ y un peso molecular de 525,6 g/mol. El principio activo, un compuesto no quiral, se presenta en forma de polvo ligeramente higroscópico con un perfil de solubilidad dependiente del pH (mayor en medios ácidos y decreciente conforme aumenta el pH).

Selpercatinib está relacionado estructuralmente con otros miembros de la serie de inhibidores de tirosina cinasas. Se pueden vislumbrar ciertas características compartidas con otros miembros de esa amplia familia, las cuales son el resultado de la optimización funcional mediante modelización molecular a partir de una serie de 2-fenilaminopirimidinas, de donde surgió el imatinib, cabeza de serie del grupo. Todos los TKIs presentan heterociclos nitrogenados, guardando –en mayor o menor grado– una familiaridad química con la molécula de ATP (o, en su caso, con la de GTP, como sucede en las cinasas MAPK), con la que compiten para provocar el bloqueo de la cinasa correspondiente. Se han desarrollado modelos de relación estructura-actividad para este grupo de moléculas y, en todos los casos, las interacciones estéricas y electrostáticas han demostrado ser determinantes para el efecto inhibitorio sobre la tirosina cinasa.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de selpercatinib en sus indicaciones y pauta aprobadas (tratamiento oral diario de forma continuada, en ciclos de 28 días) han sido investigadas en un ensayo clínico multicéntrico, de fase 1/2, abierto y de un solo brazo (estudio LIBRETTO-001), aún en marcha. En la fase 1 del mismo se buscó determinar la dosis óptima (160 mg/12 h), mientras que la fase 2 tiene como objetivo primario evaluar la eficacia del fármaco en términos de tasa de respuesta objetiva (en adelante, TRO) medida por un comité independiente ciego según criterios RECIST 1.1, en cohortes de expansión de distintos tipos de cánceres sólidos que fueron tratadas hasta pérdida de beneficio clínico. También se analizaron como variables secundarias la duración de la respuesta (en adelante, DR), la supervivencia libre de progresión (en adelante, SLP) y la supervivencia global (en adelante, SG).

El estudio enroló a pacientes oncológicos con buen estado funcional general (estado ECOG 0-2), esperanza de vida de al menos 3 meses y confirmación prospectiva en el tumor –mediante una prueba diagnóstica validada– de alguna alteración de fusión en el gen RET, que habían fracasado o no toleraron el tratamiento estándar. Solo se incluyeron pacientes con metástasis en el SNC si estaban estables, mientras que se excluyeron los que tenían alguna otra alteración oncogénica distinta a RET, enfermedad cardiovascular activa o antecedentes de infarto de miocardio.

La cohorte de CPNM incluyó pacientes con enfermedad medible, independientemente del número de tratamientos previos recibidos (n= 356); se excluyeron candidatos con patologías graves o crónicas no controladas y se requirió un tratamiento anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 3 meses después.

Si se centra el foco en los 69 pacientes no pretratados⁸ (edad mediana de 63 años, 62% mujeres, 70% no fumadores y mediana de tiempo desde el diagnóstico de 2 meses), casi todos ellos con enfermedad metastásica (99%; 23% a nivel cerebral), los resultados divulgados se refieren a una fecha de corte de datos con un seguimiento mediano de 21,9 meses, y mínimo para cada paciente de 6 meses desde la primera dosis. Se observó una TRO del 84,1% con la administración de selpercatinib, de las cuales más del 78% eran respuestas parciales y solo el 6% tenía respuesta completa. La mediana de DR fue de 20,2 meses y la mediana de tiempo hasta la respuesta, de 1,8 meses (coincidente con la primera evaluación radiológica); de manera interesante, las respuestas fueron independientes del gen acompañante en la fusión de RET. Se reportó una mediana de SLP de casi 22 meses y no se alcanzó la mediana de SG, siendo la tasa de SG a 36 meses del 57%. Los análisis por subgrupos, aunque limitados por la escasa muestra en algunos de ellos, sugieren que en pacientes con metástasis cerebrales medibles al inicio la TRO intracraneal alcanzó el 80% y duró en torno a 9 meses.

Por otro lado, hubo 247 pacientes con CPNM que habían sido pretratados con quimioterapia basada en platino (edad mediana de 61 años, 57% mujeres, 67% no fumadores), con una mediana de terapias sistémicas previas de 2 (43% recibió ≥ 3); los tratamientos previos mayoritarios fueron: inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1 (58%), inhibidor de múltiples TKI (34%) y taxanos (35%). En estos pacientes, también con mayoría de tumores metastásicos (97%; 31% a nivel cerebral), selpercatinib logró una TRO del 61,1%, incluida una respuesta parcial del 54% y respuesta completa del 7%. La mediana de DR fue de 28,6 meses, con casi tres de cada cuatro pacientes mostrando respuestas superiores al año, lo que se correlacionó con una mediana de SLP de casi 25 meses, y una tasa de SG a los 36 meses del 59%. En el subgrupo de pacientes con enfermedad metastásica cerebral, la TRO intracraneal fue del 85%, algo superior a la constatada en pacientes naïve, con una DR mediana de respuesta a ese nivel de 9,4 meses (Drilon et al., 2023).

En el caso de la cohorte de cáncer de tiroides con fusión de RET+, se incluyeron pacientes independientemente del número de tratamientos previos pero que no hubieran recibido otros inhibidores selectivos de RET. Hasta 22 pacientes (mediana de edad de 54 años, 53% mujeres, todos con enfermedad metastásica, mediana de tiempo desde el diagnóstico de 92 meses, 59% con tumor papilar) habían sido tratados previamente con una mediana de 4 líneas de terapia sistémica (84% con yodo radiactivo, 79% con inhibidores de múltiples TKIs y el 42% con otros) y pudieron ser evaluados por al menos 6 meses. En ellos, el análisis intermedio de los datos con una mediana de seguimiento de 20,3 meses ha verificado una TRO del 78,9%, en su mayoría respuestas parciales (68%), y una mediana de DR de 18,4 meses. La SLP mediana fue de 20 meses y la tasa de SLP a 2 años, del 42%.

Analizando según el subtipo de tumoral, el estudio LIBRETTO-001 enroló a 142 pacientes con cáncer medular de tiroides no pretratados con cabozantinib ni vandetanib (edad mediana de 57 años, 41% mujeres, 98% con metástasis al inicio), para quienes se objetivó una TRO del 81,0% (65% respuestas parciales y 16% respuestas completas). En ellos, el fármaco ejerce una eficacia más duradera: no se ha podido estimar la mediana de DR, pero esa respuesta se mantiene presente en durante al menos 2 años en el 84% de los pacientes respondedores. Adicionalmente, también se incluyeron 151 pacientes con cáncer medular pretratados con cabozantinib y/o vandetanib (edad mediana de 58 años, 37% mujeres, 98% con enfermedad metastásica, mediana de 2 tratamientos sistémicos), en quienes el análisis intermedio de eficacia demostró una TRO de 73,5% (64% respuestas parciales y 9% respuestas completas), de nuevo sin poderse calcular la mediana de la DR; en cualquier caso, la tasa de DR a 2 años (65%) es algo menor que en pacientes no pretratados con esos inhibidores múltiples de TKIs (Wirth et al., 2020).

Por lo que respecta a la seguridad, los datos que han servido para caracterizar el perfil de selpercatinib proceden también del estudio LIBRETTO-001, donde casi 750 pacientes oncológicos recibieron al menos una dosis. Todos los pacientes que recibieron el nuevo fármaco presentaron algún evento adverso, la práctica totalidad relacionados con el tratamiento (> 97%). La incidencia de eventos considerados graves se verificó en aproximadamente un tercio de los pacientes (33-38%), estando relacionados con el fármaco en el 2-12% de los casos. La tasa de suspensión del tratamiento⁹ por eventos adversos rondó el 8%, pero ninguna de las muertes provocadas por eventos adversos durante el ensayo clínico se consideró relacionada con selpercatinib.

Si se analiza el conjunto de pacientes con distintos tipos de tumores sólidos, los eventos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento fueron: sequedad bucal (40%), diarrea (39%), hipertensión (36%, más incidente y grave en pacientes con hipertensión previa), elevación de transaminasas (33%), fatiga (31%), estreñimiento (27%), edema periférico (26%), cefalea (24%), náuseas (24%), elevación de creatinina (21%) y dolor abdominal (20%).

Destacan entre los de mayor gravedad –grado 3 o 4– la hipertensión (19%; relacionada con el fármaco en el 13%) y la elevación de transaminasas hepáticas (8-10%; relacionada con el fármaco en 6-8%), que fueron precisamente considerados entre los eventos adversos de especial interés junto a la prolongación del intervalo QTc (grave en el 3%); esta última, en cambio, no se asoció en ningún caso con episodios de arritmias clínicamente relevantes. Se produjeron reacciones de hipersensibilidad al fármaco en el 5% de los pacientes, aunque ninguna grave. No se vieron diferencias aparentes en su perfil de tolerabilidad entre los distintos subgrupos de pacientes según edad, sexo o raza (AEMPS, 2023a; AEMPS, 2023b).

Aspectos innovadores

Selpercatinib es el primer inhibidor altamente selectivo del receptor tirosina cinasa RET disponible en España, capaz de inhibir su forma nativa y múltiples isoformas del gen mutadas; también inhibe el dominio tirosina cinasa de otros receptores de factores de crecimiento, sobre todo VEGFR(-1 y -3). Así, es capaz de atenuar el impulso oncogénico debido a las formas mutantes de RET que presentan actividad tirosina cinasa constitutivamente activada con independencia del ligando, con lo que reduce la proliferación de células tumorales. El medicamento se ha autorizado para el tratamiento diario por vía oral en monoterapia de adultos con CPNM avanzado y fusión del gen RET+ no tratados previamente con un inhibidor RET, y del cáncer de tiroides avanzado con fusión de RET+ que requiere terapia sistémica tras tratamiento previo con sorafenib y/o lenvatinib; en cáncer medular de tiroides avanzado podrá usarse también en adolescentes de ≥ 12 años, hayan recibido o no tratamiento previo.

Los datos clínicos que han sustentado esa aprobación derivan del estudio aún en marcha LIBRETTO-001, de fase 1/2, abierto y de un solo brazo multicohorte, con pacientes con tumores sólidos avanzados –casi todos metastásicos– en quienes se ha realizado un diagnóstico molecular de alteración genética en RET.

En primera línea de pacientes con CPNM (n= 69), el tratamiento continuado con selpercatinib hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable arrojó una tasa de respuesta objetiva –variable primaria– del 84% tras un seguimiento mediano de casi 22 meses. La respuesta antitumoral fue rápida (en la mayoría de los casos antes de los 2 meses) y se prolonga durante más de 20 meses, asociándose a una mediana de SLP de 22 meses, con independencia del tipo de gen acompañante en la fusión de RET; pese a que no se pudo calcular la mediana de SG, a los 3 años estaban vivos el 57% de los pacientes. En pacientes con CPNM pretratados con quimioterapia basada en complejos de platino, con o sin inmunoterapia, selpercatinib logró una TRO algo más baja, del 61%, pero más duradera (mediana de 28,6 meses, con casi tres de cada cuatro pacientes mostrando respuestas superiores al año), lo que se correlacionó con una mediana de SLP de casi 25 meses, y una tasa de SG a los 36 meses del 59%. Se desconoce el beneficio del fármaco en pacientes con CPNM RET+ tratados solo con inmunoterapia, quienes quedan por el momento fuera de la indicación aprobada.

En el conjunto de pacientes con CPNM y enfermedad metastásica cerebral, la TRO intracraneal alcanzada por selpercatinib fue del 80-85%, con una DR a ese nivel en el entorno de los 9 meses.

Por otra parte, en el pequeño grupo de pacientes con cáncer de tiroides metastásico ampliamente pretratado (n= 22), el seguimiento de 20 meses reveló que la administración de selpercatinib se traducía en una TRO del 79%, y una mediana de DR de más de 18 meses. De nuevo, la SLP fue prometedora (mediana de 20 meses), de modo que a los 2 años de tratamiento hasta el 42% de los pacientes permanecía sin signos de progresión de la enfermedad.
Entre quienes presentaban cáncer medular de tiroides, en su práctica totalidad también metastásico, el análisis intermedio reveló respuestas de similar magnitud. Concretamente, en aquellos pretratados con cabozantinib y/o vandetanib (n= 151), selpercatinib se asoció a una TRO del 74% y una tasa de DR a 2 años del 65%. Esa eficacia es incluso mayor y más duradera en el grupo de pacientes con cáncer medular naïve para los inhibidores múltiples de TKIs (n= 142), en quienes el nuevo fármaco aportó una TRO del 81%; una respuesta que se mantiene presente durante al menos 2 años en el 84% de los pacientes respondedores.

Los datos de seguridad son también escasos, particularmente con su uso a largo plazo (> 2 años), si bien el perfil toxicológico del nuevo fármaco, aunque importante, parece a priori clínicamente manejable (incluidos ajustes en la pauta posológica), en línea con lo que cabría esperar a la vista de su mecanismo de acción. Más del 97% de los pacientes presenta algún evento adverso relacionado con el tratamiento, aunque de estos se consideran graves el 2-12% de los casos, sin asociarse la toxicidad del fármaco con ninguna de las muertes registradas. En líneas generales, las reacciones adversas a selpercatinib notificadas con mayor frecuencia (> 20%) son: sequedad bucal, hipertensión, elevación de transaminasas, fatiga, edema, cefalea y trastornos gastrointestinales (diarrea, estreñimiento, náuseas y dolor abdominal). Entre los riesgos de especial interés –por su mayor gravedad– asociados al uso del fármaco sobresalen la hipertensión (13%), el daño hepático con elevación de transaminasas (6-8%) y la prolongación del intervalo QT (3%) con potencial desarrollo de arritmia cardiaca.

Se identifican notables limitaciones en el desarrollo del ensayo clínico, como la pequeña muestra según tipo tumoral, que impide un análisis consistente por subgrupos, el uso de variables intermedias (tasa de respuesta) como medidas principales de eficacia, y la ausencia de grupo control. La escasa robustez de la evidencia disponible ha determinado que la autorización de selpercatinib en sus dos indicaciones sea condicional y supeditada a la generación de datos más sólidos. Todo ello complica el posicionamiento del fármaco y genera incertidumbres en cuanto a la magnitud del beneficio clínico que aporta frente a las opciones actuales, en especial en términos de supervivencia y calidad de vida (las variables de mayor relevancia en oncología).

Conviene recordar que, aunque no comercializado aún en España, está aprobado en la UE otro inhibidor selectivo de tirosina cinasa RET, pralsetinib, para el cual la autorización es también condicional y la evidencia escasa, en línea con lo comentado para selpercatinib; tampoco se tienen comparaciones entre ambos, ni se conoce si es mejor tratar en primera línea o esperar a una segunda línea, pese a que muchas guías clínicas aconsejan priorizar la terapia dirigida. Los inhibidores multicinasa, como cabozantinib, sorafenib o vandetanib, entre otros, han demostrado eficacia en los cánceres provocados por RET, pero su falta de especificidad generalmente se asocia con una toxicidad sustancial.

Teniendo en cuenta todo lo anterior, los IPTs del fármaco aluden a un beneficio clínico moderado en ambas indicaciones:

En CPNM selpercatinib parece alcanzar tasas de respuesta (61-84%) que no se consiguen con quimio y/o inmunoterapia, pero no existen comparaciones directas ni se pueden realizar comparaciones indirectas ajustadas por el diseño del estudio; ello, unido a la inmadurez de los datos de supervivencia no permite concluir sobre su superioridad o inferioridad sobre otras opciones, ni en primera ni en posteriores líneas de tratamiento. Por tanto, podrá considerarse como una alternativa terapéutica más junto a otras disponibles, para las que también hay incertidumbres en la población de pacientes con tumores con fusión de RET positiva.
En cáncer de tiroides con fusión RET+ refractario al tratamiento sistémico con TKIs multicinasa, no se dispone por ahora de alternativas terapéuticas con autorización específica, sino que se suele recurrir exclusivamente al mejor tratamiento de soporte. Por ello, a pesar también de las incertidumbres (variable intermedia, ausencia de comparador, etc.), sí parece que la innovación incorporada por selpercatinib en este contexto terapéutico de pobre pronóstico es mayor: la alta tasa de respuesta (74-81%) y una duración importante (por ejemplo, mediana superior a 2 años en el subtipo de cáncer medular), unido a su actividad frente a distintos subtipos histológicos, lo sitúan por ahora como una opción de tratamiento interesante tras la evaluación individual del riesgo/beneficio.

En definitiva, habrá que esperar a la finalización del estudio LIBRETTO-001 y de los ensayos comparativos de fase 3 ya en marcha para ver si se confirman los beneficios en términos de supervivencia y poder concluir con garantías sobre el posicionamiento de selpercatinib. Sea como fuere, el fármaco no representa una cura, pues aporta fundamentalmente respuestas parciales (tasas de respuesta completa en torno al 6-8%), y no parece representar una revolución en el tratamiento de sus indicaciones, ya que solo beneficiará a una pequeña proporción de pacientes, habida cuenta de la rara frecuencia de las fusiones oncogénicas de RET (se identifican solo en el 1-2% de los pacientes con CPNM).

Selumetinib (▼Koselugo®) en neurofibromatosis tipo I

Resumen

El tratamiento erradicador de los NFP, que afectan aproximadamente a la mitad de pacientes con NF1, se basa en la cirugía, pero este abordaje no siempre es una opción debido a la posibilidad de complicaciones. Los datos disponibles de eficacia en niños y adolescentes apuntan a una mejora en aspectos como la calidad de vida, la intensidad de dolor o las capacidades motoras. Sin embargo, la eficacia del fármaco podrá ser variable en los distintos pacientes dada la heterogeneidad de las manifestaciones, y por ahora se desconoce si el fármaco incidirá sobre el curso natural de la enfermedad o si afectará al desarrollo de los niños. Existe asimismo incertidumbre sobre su seguridad a largo plazo y sobre la evolución de los tumores si se discontinúa el tratamiento. A pesar de que se requiere de datos más exhaustivos, selumetinib se erige como la única alternativa terapéutica a la cirugía en casos considerados inoperables, pudiendo facilitar su administración una resección quirúrgica posterior.

Aspectos fisiopatológicos

Las neurofibromatosis son un grupo de enfermedades genéticas raras caracterizadas por una predisposición al desarrollo de tumores benignos alrededor de los nervios y en la piel. A grandes rasgos, se distinguen tres tipos, cada una asociada con un defecto genético concreto (Figura 1) y con distintas características clínicas:

Neurofibromatosis tipo 1: por lo general aparece en la infancia, con signos que suelen ser evidentes antes de los 10 años. Las manifestaciones cutáneas, neurológicas, esqueléticas y neoplásicas suelen ser progresivas y de intensidad leve a moderada, pudiendo llegar a graves.
Neurofibromatosis tipo 2: mucho menos frecuente, los signos y síntomas aparecen como resultado del desarrollo de tumores benignos que crecen lentamente en los dos oídos.
Schwannomatosis: es un tipo raro de neurofibromatosis que normalmente afecta a las personas adultas, después de los 20 años, y se caracteriza por la formación de tumores en los nervios craneales, espinales y periféricos.

En conjunto, son enfermedades hereditarias, con herencia autosómica dominante: si uno de los progenitores esté afectado, la probabilidad de que cada uno de los hijos padezca la patología es del 50%. Se trata, de hecho, de unas de las enfermedades autosómicas dominantes más comunes en los seres humanos. No obstante, hasta la mitad de los casos de neurofibromatosis diagnosticados son debidos a mutaciones espontáneas “de novo”.

De forma particular, la neurofibromatosis tipo I (en adelante, NF1) se debe a mutaciones germinales o microdeleciones del gen supresor de tumores NF1, situado en el cromosoma 17, que codifica para la proteína supresora de tumores neurofibromina 1. Esta proteína actúa en condiciones fisiológicas como activadora de la guanosina 5’ trifosfato (GTP)asa, la cual promueve a su vez la conversión de RAS-GTP activo en guanosina 5’-difosfato RAS inactivo, o sea, neurofibromina 1 actúa como un regulador negativo del protooncogén RAS, una molécula de señalización clave en el control del crecimiento celular.

La mutación de NF1 conducente a la pérdida de función de la proteína da como resultado un defecto en la inactivación de RAS, que estará constitutivamente activado. Los pacientes con NF1 comienzan su vida con 1 copia mutada (no funcional) y 1 copia funcional del gen en cada célula de su organismo, lo que determina que, aunque muchas de las características clínicas de la enfermedad son evidentes desde el nacimiento, se necesita una pérdida completa de la función del gen –mediante la aparición de una mutación somática en NF1 en células seleccionadas– para la aparición de tumores.

Ciertos estudios epidemiológicos han estimado cifras de prevalencia global de NF1 entre 20 y 24 casos por cada 100 000 habitantes, si bien los trabajos centrados en población pediátrica o adolescente apuntan a cifras ligeramente superiores, entre 18 y 34 casos por cada 100 000 habitantes en todo el mundo.

Desde el punto de vista clínico, los pacientes con NF1 tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores del sistema nervioso central y periférico. Los neurofibromas plexiformes (en adelante, NFP) son uno de los tumores benignos más comunes y ocurren aproximadamente entre el 20% y el 50% de los pacientes que sufren la enfermedad. En cambio, los tumores malignos de la vaina del nervio periférico (TMVNP) a menudo surgen en NFP preexistentes y, siendo extremadamente raros en la población general, se estima que el riesgo de que se desarrollen a lo largo de la vida de un paciente con NF1 es del 8% al 16%, con una incidencia anual del 4,6% entre pacientes con NF1 (vs. 0,0001% en población general). Otros tumores asociados con la enfermedad incluyen: gliomas de bajo grado (los gliomas de la vía óptica ocurren en ~15% de los pacientes), así como tumores malignos como gliomas de alto grado, cáncer de mama, leucemia, feocromocitomas y tumores del estroma gastrointestinal.

En general, los neurofibromas son tumores de la vaina nerviosa histológicamente benignos, que pueden clasificarse ampliamente en: neurofibromas dérmicos y neurofibromas plexiformes. Los primeros se originan a partir de ramas nerviosas terminales de la piel y rara vez se desarrollan antes de la pubertad, mientras que los NFP suelen crecer a lo largo de nervios y plexos grandes de cualquier parte del cuerpo, estando presentes desde el nacimiento.

Los NFP se manifiestan de forma muy variable, haciéndose evidentes durante la adolescencia tardía y la adultez temprana, y se diferencian de los neurofibromas localizados (“nodulares” o “atípicos”) en que tienen potencial de transformación maligna; algunos autores los consideran premalignos.

Los NFP pueden tener formas complejas y en ocasiones crecen¹ años hasta alcanzar un tamaño muy grande, de incluso el 20% del peso corporal². Su localización más común es alrededor de la órbita ocular, la cara, las extremidades superiores e inferiores, la espalda, el tórax, el abdomen, el cuello, el plexo braquial y/o el plexo lumbosacro. Presentes en número de uno o varios, no todos tienen que ser sintomáticos (los que provocan dolor y disfunción motora suelen ser los más grandes), pero pueden provocar un impacto clínico importante en las actividades de la vida diaria por asociarse a otros signos y síntomas de distinta gravedad como dolor (a pesar de la analgesia), disfunción neurológica y motora (debilidad y movilidad reducida), compromiso de las vías respiratorias, discapacidad visual o desfiguración. La resolución espontánea de estas manifestaciones es extremadamente improbable. En algunos casos, la enfermedad también se relaciona con dificultades de aprendizaje por los pacientes.

El Instituto Nacional de Salud (NIH) de EE.UU. definió en 1987 los criterios diagnósticos de consenso de la NF1, en base a criterios clínicos (pues los test genéticos no se realizan de rutina). Así, para confirmar un diagnóstico de NF1 deben cumplirse 2 o más de las siguientes características clínicas: a) 6 o más manchas café con leche (diámetro de ≥ 0,5 cm en pacientes prepúberes o ≥ 1,5 cm después de la adolescencia); b) 2 o más neurofibromas o 1 neurofibroma plexiforme; c) pecas en las axilas o ingles; d) glioma óptico; e) 2 o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris); f) una lesión ósea específica, como es la displasia del hueso esfenoides o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos; y g) un pariente de primer grado con NF1, diagnosticado según estos mismos criterios.

En los casos más graves de la enfermedad, los NFP pueden provocar complicaciones potencialmente mortales debido a la compresión de estructuras vitales, como grandes vasos o la médula espinal, o la obstrucción de las vías respiratorias. Pese a que el pronóstico de la NF1 no es demasiado malo, la enfermedad se asocia con una reducción de 8 a 15 años en la esperanza de vida promedio tanto en hombres como en mujeres, debido principalmente a neoplasias malignas y comorbilidades cardiovasculares. La mortalidad es mayor en pacientes con NFP sintomáticos³, en quienes la causa más común de fallecimiento es la presencia de TMVNP; otras causas de muerte pueden ser shock hipovolémico o insuficiencia respiratoria.

Hasta ahora, las únicas opciones disponibles en el abordaje de pacientes con NF1 son el control farmacológico del dolor y la resección quirúrgica de la mayor cantidad posible de neurofibromas plexiformes. Los problemas neurológicos, ortopédicos y de las vías respiratorias son los principales motivos que conducen a la cirugía. Sin embargo, la extirpación de los NFP no está exenta de dificultades y potenciales complicaciones (alto riesgo de lesión iatrogénica de nervios relacionados y tejidos blandos circundantes, y de hemorragia), y no es una opción para muchos pacientes dado el alto grado de invasividad o proximidad a órganos vitales de la mayoría de los NFP. Cuando sí se alcanza la resección subtotal o parcial de los NFP, casi 1 de cada 5 pacientes experimenta complicaciones quirúrgicas permanentes, incluidas anomalías del habla, parálisis nerviosas y dolor, y más de la mitad (55%) tiene un nuevo crecimiento de la lesión, sobre todo cuando los NFP se resecan de forma incompleta (EMA, 2021).

Acción y mecanismo

Selumetinib es un nuevo inhibidor oral, selectivo y no competitivo con ATP, de las proteínas cinasa 1 y 2 activadas por mitógenos (MEK1/2), que inhibe la proliferación y supervivencia anormales de determinadas células tumorales, como las que forman parte de los neurofibromas. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha recibido la autorización condicional para el tratamiento de pacientes pediátricos de 3 años en adelante con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) que presenten neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables.

Las cinasas MEK1 y MEK2 son componentes críticos de la ruta de señalización bioquímica RAF-MEK-ERK regulada por RAS, la cual se activa con frecuencia en los cánceres humanos por una variedad de tipos de receptores (entre los que se incluyen receptores tirosina cinasas, receptores acoplados a proteína G y receptores de citocinas), estimulando la proliferación de las células tumorales y su supervivencia. Más concretamente, MEK1/2 son dos cinasas con especificidad dual que activan la cinasa regulada por señales extracelulares (ERK) 1/2 a través de la fosforilación de los residuos conservados de treonina y tirosina en su bucle de activación; muestran una alta homología de aminoácidos entre sí (79%) y tienen una capacidad similar para fosforilar y activar sus sustratos ERK1/2⁴. Se comprende, pues, que la actividad inhibitoria de selumetinib sobre las enzimas MEK1/2 detiene la señalización por la vía RAF-MEK-ERK, lo que puede traducirse en un efecto antiproliferativo de células tumorales en que se sobreactiva dicha vía, como las de los neurofibromas (deficitarias de la actividad inhibitoria de neurofibromina-1 sobre RAS).

Los estudios in vitro durante su desarrollo preclínico han demostrado que selumetinib, inicialmente considerado como un potencial candidato en el tratamiento de varios tipos de cáncer, es un inhibidor potente y selectivo de las cinasas MEK1/2 humanas, con valores de CI50 en el rango nanomolar (10-14 nM), siendo inactivo –o mínimamente activo– frente a otras muchas cinasas ensayadas, ni tampoco altera la señalización por las vías de ERK5, mTOR, JNK o p38, lo que puede relacionarse con un buen perfil de seguridad. Investigaciones in vivo en modelos animales con xenoinjertos de varios tipos de tumores humanos demostraron que a dosis clínicamente relevantes la máxima inhibición de la fosforilación de ERK por selumetinib está entre el 40% y el 80%. En dos estudios específicos con un modelo murino de neurofibromatosis tipo 1, esos niveles de dosis similares a las clínicamente relevantes en humanos indujeron una reducción en el número (hasta el 75%) y en el tamaño (hasta el 41%) de los neurofibromas (EMA, 2021).

Aspectos moleculares

Selumetinib (Figura 2) es un fármaco de administración por vía oral que tiene por nombre químico el de 5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-6-[(2-hidroxietoxi)carbamoil]-1-metil-1H-benzimidazol-3-io y se presenta en forma de sal de sulfato, correspondiéndose con la fórmula C₁₇H₁₇BrClFN₄O₇S y una masa molecular de 555,8 g/mol (457,7 g/mol en su forma de base). Se trata de una molécula pequeña que no exhibe estereoisomería y se presenta como un polvo cristalino no higroscópico, de color blanco a amarillo, con baja solubilidad (prácticamente insoluble en agua y solo ligeramente soluble en etanol y acetonitrilo).

Selumetinib guarda una muy estrecha relación con binimetinib, otro inhibidor selectivo de tirosina cinasas MEK1/2 comercializado en España en 2019 para el tratamiento en combinación con encorafenib de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600. Como binimetinib, el nuevo fármaco está estrechamente relacionado estructural y farmacológicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de proteína cinasas, en la que se encuadran un gran número de principios activos comercializados en España, resultantes de la optimización funcional mediante modelización molecular a partir de una serie de 2-fenilaminopirimidinas, de donde surgió el imatinib, cabeza de serie del grupo. Aunque se aprecia una diversidad estructural importante en el grupo, todos presentan heterociclos derivados azólicos y guardan –en mayor o menor grado– una familiaridad química con la molécula de ATP (o, en su caso, con la de GTP, como sucede en las cinasas MAPK), con la cual algunos de los principios activos compiten para provocar el bloqueo de la cinasa correspondiente. Se han desarrollado modelos moleculares de relación estructura-actividad para este grupo de sustancias y, en todos los casos, las interacciones estéricas y electrostáticas han demostrado ser determinantes para el efecto inhibitorio sobre la tirosina cinasa.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad de selumetinib en su indicación y pauta aprobadas (hasta 50 mg dos veces al día, con el estómago vacío) han sido evaluadas en un único ensayo de fase 1/2 de diseño abierto, multicéntrico y de un solo grupo (estudio SPRINT), aún en marcha. Los datos de eficacia inicialmente divulgados (Gross et al., 2020) se refieren a 50 niños de entre 3 y 18 años con neurofibromatosis tipo 1 enrolados en el estrato 1 de la fase 2 del ensayo, quienes debían presentar neurofibromas plexiformes inoperables⁵ relacionados con una morbilidad importante. Los pacientes fueron tratados de forma continua –en ciclos de 28 días y hasta pérdida de beneficio clínico– con una dosis del fármaco de 25 mg/m2.

La mediana de edad de los pacientes al inicio fue de 10,2 años, el 60% eran varones y el 84% de raza blanca. Desde el punto de vista clínico, la mediana del volumen del NFP diana (el que causaba síntomas o complicaciones clínicas importantes) al inicio del ensayo fue de 488 ml, el cual se asociaba en más del 20% de los casos a desfiguración, discapacidad motora, dolor, afectación de las vías respiratorias, disfunción visual y vesical/intestinal, entre otras. Se excluyeron del estudio aquellos candidatos que presentaran determinadas toxicidades oculares previas.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (en adelante, TRO), definida como la suma de respuestas completas –desaparición del NFP diana– y de respuestas parciales –reducción ≥ 20% del volumen del NFP tras 3-6 meses en comparación con el valor basal–. Para ello, se hicieron análisis volumétricos del NFP por resonancia magnética cada 4 meses los primeros 2 años (después, cada 6 meses) y se consideró la respuesta según los criterios validados REiNS⁶, midiéndose también otros resultados clínicos, como pruebas funcionales y resultados comunicados por los pacientes. La respuesta debía reconfirmarse tras al menos 3 meses.

Los resultados más actualizados, basados en un corte de datos de marzo de 2021 (AEMPS, 2022) reflejan una tasa de respuesta objetiva del 68% (IC95% 53,5-80,5). Si bien los 34 pacientes respondedores tuvieron una respuesta parcial (en ningún caso individual fue completa), es preciso subrayar que esas cifras son superiores a las estimadas por una revisión centralizada independiente según criterios REiNS, que anteriormente (con fecha de corte de datos de 2018) había apuntado a una TRO del 44%. Tras un seguimiento mediano superior a 41 meses, no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta, pero se constató que esa duración era superior a 24 y 36 meses en el 76% (26/34) y el 62% (21/34) de los pacientes respondedores, respectivamente.

Entre otras variables secundarias, destaca la mediana del tiempo hasta la aparición de la respuesta, que fue de 7,2 meses (intervalo: 3-38 meses), mientras que la mediana de tiempo hasta la reducción máxima del volumen del NFP fue de 15,1 meses desde el inicio (intervalo: 3-62 meses). En cambio, no se alcanzó la mediana del tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad durante el tratamiento (supervivencia libre de progresión, SLP). Con respecto a los resultados informados por los pacientes pediátricos, tras 1 año de tratamiento la disminución media en las puntuaciones de intensidad del dolor auto-reportada –escala NRS– fue de -2,1 puntos, lo que se considera una mejora clínicamente significativa, como también lo fue la mejora en la interferencia del dolor en la vida diaria informada por los niños y los padres (38% y 50%, respectivamente), en la calidad de vida relacionada con la salud (48% y 58%, respectivamente), y en los resultados funcionales de fuerza (56%) y rango de movilidad (38%) (Gross et al., 2020).

Más recientemente se han publicado datos de un estudio de soporte de fase 2 en el que participaron pacientes pediátricos asintomáticos con NF1 y presencia de NFP no operables que podrían potencialmente provocar síntomas, pero que en el momento de inclusión en el estudio no suponían ninguna comorbilidad significativa. El tratamiento oral diario con selumetinib indujo una respuesta parcial confirmada en el 72% de los pacientes tras una media de 41 ciclos de tratamiento (cada uno de 28 días). Durante ese periodo, la mayoría de las funciones orgánicas evaluadas al inicio, como la capacidad visual, motora, vesical/intestinal o la funcionalidad de las vías aéreas, se mantuvieron en los límites normales sin empeoramiento clínicamente significativo, indicativo de que no se desarrolló ninguna manifestación relacionada con los NFP (Gross et al., 2022).

Desde el punto de vista de la seguridad, los escasos datos disponibles proceden de 74 pacientes que recibieron selumetinib a distintas dosis durante las dos fases del ensayo SPRINT, que están en línea con el perfil toxicológico observado en adultos con varios tipos de tumores en otros estudios (n= 347, en hasta 7 estudios clínicos). Con una mediana de exposición al fármaco de 55 meses (61% tratados durante > 4 años), el tratamiento fue mejor tolerado entre los niños con NF1 de 12 a 18 años en comparación con los más pequeños. Independientemente de su gravedad, las reacciones adversas más frecuentes entre los que recibieron la pauta aprobada de selumetinib (≥ 60%) fueron: vómitos (86%), diarrea (81%), aumento de niveles sanguíneos de creatinfosfocinasa (77%), náuseas (77%), piel seca (65%), pirexia (61%) y dermatitis acneiforme (61%).

Aunque la toxicidad a nivel gastrointestinal y cutáneo constituye el aspecto más relevante del perfil de seguridad, la fatiga, infecciones de uñas, estomatitis, erupciones no acneiformes y alteraciones en la analítica sanguínea (hemoglobina y albúmina reducidas y elevación de transaminasas) también tuvieron una notable incidencia, afectando a más de la mitad de los pacientes. En consecuencia, se notificó una alta tasa de interrupción (82%) y reducciones de la dosis (39%) por eventos adversos, sobre todo vómitos (32%) y náuseas (19%), infecciones de uñas (23%), diarrea (15%) y pirexia (11%); no obstante, solo un 12% tuvieron que discontinuar el tratamiento como consecuencia de efectos tóxicos posiblemente relacionados con selumetinib. La mayoría de las reacciones adversas descritas fueron leves-moderadas en severidad, destacando entre los casos de eventos graves (grado 3) las siguientes: diarrea (3%), anemia (3%), pirexia (3%), creatinfosfocinasa elevada en sangre (3%), edema periférico (1%) y vómitos (1%).

Aspectos innovadores

Selumetinib es un nuevo inhibidor oral, selectivo y no competitivo con ATP, de las proteínas cinasa 1 y 2 activadas por mitógenos (MEK1/2), componentes críticos de la ruta de señalización bioquímica RAF-MEK-ERK regulada por RAS, la cual se activa con frecuencia en los cánceres humanos por una variedad de tipos de receptores y estimula la proliferación de las células tumorales y su supervivencia. Se comprende, pues, que la actividad inhibitoria de selumetinib detiene la señalización por dicha vía, lo que se traduce en un efecto antiproliferativo en células tumorales como las de los neurofibromas (deficitarias de la actividad inhibitoria sobre RAS de neurofibromina-1). En base a ello, el medicamento⁷, designado como huérfano, ha recibido una autorización condicional de comercialización para el tratamiento de pacientes pediátricos de 3 años en adelante con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) que presenten neurofibromas plexiformes (NFP) sintomáticos e inoperables.

Los datos –limitados– de eficacia que han sustentado esa autorización condicional derivan de la fase 2 del estudio SPRINT, con diseño abierto y de un solo grupo, en que la administración oral diaria de selumetinib hasta pérdida de beneficio clínico en niños (n= 50, mediana de 10 años de edad) con NF1 y presencia de NFP inoperables y asociados a una morbilidad importante determinó una tasa de respuesta objetiva del 68%, en todos los casos respuestas parciales (reducción ≥ 20% del volumen del NFP diana tras 3-6 meses, confirmado por resonancia); la mediana del cambio óptimo respecto al inicio fue de -28% del tamaño del NFP y ninguno de los pacientes tratados experimentó progresión de la enfermedad. Tras un seguimiento superior a 41 meses, no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta, que en casi 2 de cada 3 pacientes respondedores (62%) perduró más allá de los 3 años, sin poderse establecer la mediana de tiempo hasta progresión de la enfermedad (SLP). La mediana del tiempo hasta aparición de la respuesta estuvo en torno a los 7 meses, y la reducción del volumen del NFP fue máxima tras 15 meses desde el inicio, verificándose con independencia del estatus del neurofibroma al inicio.

Esos resultados se complementaron con los autoinformados por los pacientes y/o sus padres⁸, tales como una mejora clínicamente significativa de la intensidad del dolor en aproximadamente un cuarto de los pacientes, o una tendencia a la mejora de la interferencia del dolor en la vida diaria, de las capacidades funcionales y de la calidad de vida relacionada con la salud en algunos pacientes, pero sin correlación a nivel poblacional entre la reducción en el tamaño del tumor y la mejoría de un determinado parámetro clínico. Además, en un estudio de soporte de fase 2 en pacientes pediátricos asintomáticos con NFP inoperables con potencial de provocar síntomas, selumetinib indujo una respuesta parcial confirmada en el 72% de los pacientes, tras una media de > 38 meses de tratamiento, lo que se relacionó con ausencia de manifestaciones clínicas por los NFP.

Por otro lado, su perfil toxicológico –caracterizado también por datos limitados–, aunque importante, parece aceptable y clínicamente manejable con medidas de soporte y ajustes posológicos, en línea con lo conocido para otros inhibidores de MEK-2, como binimetinib o trametinib. Los principales signos de seguridad asociados a selumetinib son la toxicidad gastrointestinal (vómitos, diarrea y náuseas) y dermatológica (piel seca y dermatitis acneiforme), que afectan a una mayoría de pacientes (> 60%), pero con menor incidencia a mayor edad de los niños. La fiebre, la fatiga, las infecciones de uñas o las alteraciones en la analítica sanguínea son también frecuentes, reportadas en más de la mitad de los pacientes. En general se trata de reacciones adversas leves-moderadas que, aunque requieren frecuentes interrupciones o reducciones de la pauta posológica, solo suponen una tasa del 12% de discontinuación del tratamiento (sobre todo, por problemas digestivos). Entre las graves, destacan (3%) la diarrea, anemia, fiebre y aumento de creatinfosfocinasa en sangre.

En el contexto de una enfermedad neoplásica rara, crónica y severamente debilitante para la que no existe ninguna opción farmacológica aprobada (ni para curar, prevenir o manejar específicamente la sintomatología), se comprende que la inclusión de un control con placebo no se considere ético. Por ello, a pesar de las diferencias metodológicas entre estudios que limitan la robustez de las conclusiones, el EPAR de la EMA recoge la comparativa –meramente descriptiva– de los datos del citado estudio con dos controles externos: a) pacientes incluidos en el brazo placebo del estudio aleatorizado de tipifarnib en niños y adultos con NF1 y NFP progresivos, y b) datos de la historia natural de la enfermedad a partir de un estudio observacional sin intervención. Por ejemplo, en estos últimos, ningún paciente mostró un cambio > 20% en el volumen de los NFP en periodos de 1 año. En consecuencia, dado que la evolución sin tratamiento se relaciona con un aumento o, en el mejor de los casos, estabilidad del tamaño de los NFP a lo largo del tiempo, la respuesta de larga duración observada en el estudio clínico (reducción del volumen de los NFP) puede ser atribuida a selumetinib y probablemente se asociará con una menor sintomatología y morbilidad; no obstante, por el limitado seguimiento de los pacientes (aunque superior a 3 años) aún se desconoce la magnitud real del efecto sobre la supervivencia libre de progresión.

En definitiva, con un mecanismo de acción novedoso en su indicación (ya establecido en otras patologías oncológicas), parece probada la eficacia de administrar selumetinib en infancia y adolescencia (los periodos de mayor riesgo de progresión de la NF1), probablemente relacionada con la mejora en los resultados clínicos individuales, tales como la calidad de vida, la intensidad de dolor o las capacidades motoras; una eficacia que podrá ser variable en los distintos pacientes dada la heterogeneidad de las manifestaciones. Se desconoce si incidirá sobre el curso natural de la enfermedad o afectará al desarrollo de los niños, y también hay incertidumbres sobre su seguridad a largo plazo y la evolución de los tumores si se discontinúa el tratamiento, pero se espera que los estudios comparativos y mejor diseñados ya en marcha (en pacientes pediátricos de incluso menos de 3 años y en pacientes adultos) aporten una evidencia más robusta.

Hay que considerar que los neurofibromas son tumores benignos que pueden llegar a afectar a la mitad de los pacientes con la enfermedad, en quienes hasta ahora la cirugía, con sus complicaciones, era la única opción terapéutica. Esa mitad de pacientes será la que se beneficie potencialmente de selumetinib como el único tratamiento disponible frente a los NFP inoperables que general gran morbilidad: si bien no será un tratamiento erradicador, podrá facilitar una cirugía posterior.

Carta de la directora

Queridos lectores,

Hace pocas semanas se ha producido la celebración del Día Mundial de la Salud Mental, un asunto sanitario que hasta tiempos recientes había quedado relegado a un segundo plano, a pesar de que la propia definición del término «salud» propuesta por la Organización Mundial de la Salud hace una referencia explícita al bienestar mental. La conmemoración de este día sirve de oportunidad para reivindicar la importancia de la salud mental tanto para los individuos como para el conjunto de la sociedad y, en el caso de la Farmacia, también para poner de manifiesto la labor social y sanitaria de los farmacéuticos en la consecución de un completo estado de salud.

La actualidad sanitaria de este mes nos ha traído también algunas noticias esperanzadoras, como la recomendación por parte de la OMS de una vacuna para prevenir la malaria en la población infantil. Esta vacuna, denominada R21/Matrix-M, se une a la ya aprobada RTS,S, lo que permitirá aumentar la disponibilidad de estos fármacos esenciales, con una elevada eficacia, buen perfil de seguridad y, también fundamental, un bajo coste.

Precisamente, el coste de los tratamientos y de las técnicas de análisis y diagnóstico es en muchos casos un factor limitante de su disponibilidad efectiva. Sin embargo, en la evaluación respecto a su inclusión en la oferta del sistema de sanitario siempre se deberán considerar además factores de eficacia, teniendo en cuenta que la prevención de una enfermedad es casi siempre más coste-efectiva que su tratamiento. Ejemplo de la importancia de este tipo de evaluaciones es el informe recientemente publicado por el Ministerio de Sanidad, en el que, tras un completo análisis de la literatura científica disponible, se desaconseja por ahora la introducción de un programa de cribado poblacional masivo en cáncer de pulmón, al considerar que el beneficio en términos clínicos para la población general no compensa la elevada inversión económica que supone. Aunque sus resultados han sido cuestionados por ciertos expertos y gobernantes, parece que estamos en la senda correcta del debate farmacoeconómico.

En cuanto a los contenidos del presente número de Panorama, se incluye la evaluación de cinco nuevos principios activos. Entre ellos, una vacuna frente al dengue y un anticuerpo monoclonal que previene las infecciones graves por el virus respiratorio sincitial, que parecen comportar una innovación de impacto en su área terapéutica. Con menor grado de innovación, selumetinib y selpercatinib se incorporan también al arsenal de antineoplásicos disponibles, y fenfluramina puede ser útil un anticonvulsivante en algunos pacientes con síndrome de Dravet y de Lennox-Gastaut. También se presenta en este número una revisión sobre anticoncepción farmacológica, un ámbito con amplia disponibilidad de alternativas y en el que los farmacéuticos comunitarios desempeñan una importante función de educación sanitaria.

Como farmacéutica convencida de que nuestro principal valor como sanitarios es nuestro profundo conocimiento del medicamento y nuestro acompañamiento profesional y humano al paciente en el uso de su tratamiento farmacoterapéutico para conseguir los mejores resultados en salud, es un orgullo para mí iniciar esta andadura como directora de esta publicación, que a lo largo de los años se ha caracterizado por su rigor y profundidad en los contenidos… y esto no es casualidad, es consecuencia del gran trabajo realizado por las personas que en esta tarea me han precedido. Por ello, desde aquí se lo quiero agradecer.

La seguridad del paciente es un desafío en el que todos los profesionales sanitarios coincidimos. Y, en este desafío, los farmacéuticos tenemos mucho que aportar.

Sin más preámbulo, les deseamos que disfruten de la lectura de este nuevo número.

Diferente seguridad de los medicamentos según sexos: el caso de la vacuna antigripal

Como cada año, la entrada en el otoño viene acompañada de una nueva temporada de gripe y, por tanto, también de una nueva temporada de vacunación antigripal. La inmunización activa frente al virus de la gripe está especialmente recomendada en aquellas personas que presentan un mayor riesgo de sufrir complicaciones por la infección y en personas, como los trabajadores del ámbito sanitario, que pueden transmitir la enfermedad a otras personas en situación de riesgo. Los beneficios de la vacunación frente a la gripe están ampliamente contrastados, tanto para las personas vacunadas como para la sociedad y para la sostenibilidad del propio sistema sanitario. No obstante, a pesar de contar con un buen perfil de eficacia y seguridad, estas vacunas pueden producir algunos efectos adversos, por lo general leves y pasajeros, cuya frecuencia se puede relacionar en cierta medida con factores biológicos individuales, tales como la edad o el sexo.

Partiendo de la hipótesis de un diferente perfil de seguridad en función del sexo, un grupo de investigadores canadienses ha llevado a cabo un metaanálisis en el que han utilizado una muestra de 18 estudios clínicos de fase 3, aleatorizados y controlados, con datos de 34 343 adultos (54% mujeres) incluidos en los análisis de seguridad de los estudios clínicos y para los que se dispone de datos de eventos adversos.

De acuerdo a sus resultados, el dolor fue la reacción local más común, mientras que el dolor de cabeza y las mialgias fueron los eventos más frecuentes a nivel sistémico. Las mujeres que recibieron la vacuna antigripal¹ presentaron un mayor riesgo de sufrir reacciones locales en el sitio de inyección en comparación con los varones, tanto en el grupo de mujeres más jóvenes –de 18 a 64 años– (RR: 1,29; IC95% 1,21-1,37), como en las mayores de 65 años (RR: 1,43; IC95% 1,28-1,60). Con respecto a las reacciones de ese tipo consideradas graves, el riesgo de sufrirlas también fue superior para las mujeres, aunque en este caso se observó un riesgo menor para las mayores de 65 años en comparación con las más jóvenes (RR: 1,51 vs. 1,70). El riesgo de eventos sistémicos –por ejemplo: fiebre, dolor de cabeza o mialgia– también se estimó superior en mujeres que en hombres, con escasas diferencias entre los dos grupos de edad considerados (RR: 1,25-1,27). En cambio, los eventos sistémicos considerados graves fueron más comunes en las mujeres de 18-64 años (RR: 2,12 vs. 1,48).

A pesar de los resultados aquí expuestos, conviene tener en cuenta que incluso los eventos graves observados asociados a la vacuna frente a la gripe son transitorios y reversibles, por lo que el balance beneficio-riesgo es claramente positivo incluso en estos casos. No obstante, el conocimiento de este tipo de diferencias en el perfil de seguridad de los medicamentos es clave para establecer medidas adecuadas de tratamiento y optimizar el consejo por parte de los profesionales sanitarios.

El uso de molnupiravir se asocia con nuevas mutaciones en el SARS-CoV-2

La introducción de fármacos antivirales en la terapéutica de la COVID-19 ha sido, junto con las vacunas, una de las principales herramientas farmacológicas que han permitido conseguir el control de la pandemia ocasionada por el SARS-CoV-2, reduciendo el riesgo de enfermedad grave y, de este modo, la presión asistencial para los sistemas sanitarios. En los momentos más críticos de la expansión del virus, la necesidad de encontrar tratamientos eficaces se consideró imperiosa, y rápidamente comenzaron a surgir distintas alternativas que, en la mayoría de los casos, resultaron ser ineficaces o incluso contraproducentes.

Un ejemplo de este tipo es molnupiravir, un antiviral oral análogo de nucleósidos que inhibe la replicación del SARS-CoV-2 al incrementar el número de mutaciones en el ARN viral, de modo que el virus perdería su capacidad infectiva. Aunque molnupiravir no ha llegado a estar comercializado en la Unión Europea debido a que la Agencia Europea de Medicamentos recomendó a la Comisión Europea rechazar la concesión de su autorización, sí se ha utilizado en otros países².

En un estudio llevado a cabo en Reino Unido y publicado recientemente se ha podido comprobar que, en aquellos individuos en los que el tratamiento con molnupiravir no consigue erradicar por completo la infección, las mutaciones acumuladas en el virus no serían suficientes para convertirlo en inviable, de modo que podrían transmitirse entre personas con el potencial de generar una nueva variante. Los investigadores observaron que tras la introducción de molnupiravir se han encontrado mutaciones concretas no identificadas con anterioridad, específicamente en aquellos países en los que se ha empleado este fármaco.

Aunque por el momento no se ha descubierto ninguna variante viral de preocupación asociada a las mutaciones inducidas por molnupiravir, el hecho de que algunas partículas virales de SARS-CoV-2 conserven su capacidad infectiva implica el riesgo de que en algún momento estas mutaciones puedan comprometer la eficacia tanto de los tratamientos antivirales como de las vacunas disponibles. Por este motivo, los hallazgos de esta investigación podrían tener consecuencias en el estatus legal del medicamento en aquellos países en los que su uso ha sido autorizado, con mayor motivo teniendo en cuenta la disponibilidad actual de alternativas con eficacia contrastada y que por el momento no se han asociado a este tipo de riesgos.

Biopsia líquida en leche materna para detectar cancer de mama

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más prevalente, constituyendo la primera causa de muerte en el sexo femenino a nivel global. La detección precoz mediante la adecuada autoexploración y, de manera especial, a través de la mamografía, ha permitido, junto con el desarrollo de fármacos altamente específicos, reducir la mortalidad asociada a este tipo de neoplasias. Debido a que el desarrollo del cáncer se suele asociar con la edad avanzada, el diagnóstico puede retrasarse en mujeres más jóvenes. Más concretamente, cuando el cáncer de mama se presenta durante el embarazo las pruebas de diagnóstico basadas en imagen, como es el caso de la mamografía, resultan menos sensibles por los cambios en la morfología mamaria. Y cuando el cáncer se produce hasta 10 años después del parto, el pronóstico se ve empeorado por una tendencia incrementada a las metástasis. Estos factores dan cuenta de la importancia de desarrollar métodos específicos de diagnóstico precoz del cáncer de mama en el periodo peri y posnatal.

Con este objetivo, un grupo de investigadores españoles ha llevado a cabo un estudio –todavía en marcha– en el que se ha analizado la leche materna de mujeres sanas (grupo de control; n= 12) menores de 40 años y sin mutaciones conocidas asociadas a un riesgo incrementado de cáncer y con diagnóstico de cáncer de mama durante el embarazo o la lactancia (n= 19). En las muestras se analizó la presencia de ADN libre circulante de origen tumoral (ADNct), que resultó positivo en 13 de las 15 pacientes con cáncer. Adicionalmente se realizó una biopsia líquida en plasma, en la cual la concentración de ADN tumoral fue 90 veces inferior que en leche materna. Hubo dos casos en los que el análisis de la leche materna reveló la presencia de ADN tumoral 6 y 18 meses antes del diagnóstico mediante ecografía mamaria.

El limitado número de participantes en el estudio impide por ahora extraer conclusiones sólidas sobre la pertinencia de establecer este análisis de manera rutinaria. Para salvar esta limitación, los autores continúan su trabajo con el objetivo de analizar 5000 muestras de leche materna de mujeres embarazadas con 40 años o más, o portadoras de alguna mutación de riesgo. Aunque pendientes, pues, de confirmación, estos resultados son relevantes tanto por el hecho de confirmar la presencia de ADNct en muestras de leche materna como por haber descubierto que el material genético del tumor puede hallarse en este fluido biológico varios meses antes de que las pruebas de imagen permitan detectar la presencia del tumor. En definitiva, la aplicación de esta técnica podría tener importantes implicaciones en el pronóstico de las pacientes jóvenes con cáncer de mama.

Anticoncepción farmacológica

Resumen

El desarrollo de métodos anticonceptivos eficaces, seguros y asequibles ha comportado uno de los pilares de una revolución social y demográfica que desde los años 60 del siglo XX ha contribuido a cambiar de manera radical la posición de la mujer en la sociedad y permitió en su momento introducir en el debate público el concepto de “planificación familiar”, hoy ya plenamente asentado en sociedades como la española. Sin embargo, la accesibilidad a los distintos métodos anticonceptivos continúa siendo una cuestión problemática para buena parte de la población mundial debido a la influencia de múltiples factores, principalmente de tipo cultural y económico.

La contribución de la llamada píldora anticonceptiva a la autonomía de las mujeres resulta innegable en la actualidad, pues ha proporcionado un mayor control sobre su salud sexual y reproductiva, reduciendo significativamente el riesgo de embarazo no deseado y, con ello, las importantes implicaciones vitales que este conlleva. Originalmente, la primera píldora contenía una combinación de mestranol –un estrógeno– y noretinodrel –un progestágeno–. Seis décadas después, la combinación de un estrógeno y un progestágeno continúa siendo una de las principales estrategias anticonceptivas, debiéndose parte de su éxito a la síntesis de nuevos derivados que han permitido reducir la dosis hormonal administrada y que se consideran altamente eficaces y seguros.

Además de la introducción de nuevos compuestos, se han desarrollado también nuevas formas farmacéuticas, como los anillos vaginales, los parches transdérmicos o los implantes subcutáneos, en los que determinadas características farmacocinéticas, como la liberación o la absorción, se encuentran controladas para garantizar una exposición sistémica continuada. De este modo se amplía el intervalo de administración y se reduce el riesgo de olvido de una dosis, que constituye uno de los principales elementos que pueden mermar la eficacia de estos medicamentos.

Estos métodos se unen a otros cuya eficacia se ejerce a través de diferentes mecanismos de acción y que, además de resultar complementarios en la prevención del embarazo no deseado, en algunos casos presentan un interés adicional. El ejemplo más evidente es el del preservativo, que contribuye a prevenir numerosas infecciones de transmisión sexual.

En esta revisión se describen los distintos métodos anticonceptivos, con especial atención a las opciones farmacológicas y al importante papel ejercido por los farmacéuticos comunitarios en relación a estos medicamentos. La función de los farmacéuticos en el acceso a los distintos métodos anticonceptivos en condiciones de equidad es fundamental, aportando educación sanitaria adaptada a las necesidades de cada persona, lo que contribuirá a la toma de una decisión informada.

Introducción

El embarazo es consecuencia de la fusión de determinadas células (gametos) producidas por el hombre (espermatozoides) y la mujer (óvulos), durante su etapa vital de fertilidad. La fusión entre el espermatozoide y el óvulo tiene lugar normalmente en una de las trompas de Falopio, por donde desciende generalmente un único óvulo que ha madurado en el ovario durante el ciclo menstrual.

Los espermatozoides son capaces de sobrevivir en el entorno vaginal y uterino un máximo de 72 horas, mientras que la supervivencia del óvulo es menor, de entre 6 y 24 horas. Por ello, en términos reales, la probabilidad de embarazo a lo largo de un ciclo menstrual típico queda restringida fundamentalmente a tres o cuatro días; sin embargo, no siempre puede saberse con precisión cuándo se produce la “ventana fértil”. En general, se estima que en una pareja adulta fértil y sana que mantenga relaciones sexuales entre 1-4 veces por semana, la probabilidad de embarazo sin tomar ninguna medida anticonceptiva es del 85-90% a lo largo de un año.

Por su parte, la anticoncepción consiste en el uso de productos y/o técnicas específicas por parte de individuos o parejas para controlar su fertilidad de forma permanente o durante periodos determinados, con el fin de evitar un embarazo no deseado. La anticoncepción forma parte de la denominada salud sexual y reproductiva, que según la Organización Mundial de la Salud consiste en un estado de bienestar físico, mental y social en relación con la sexualidad, la cual no es la ausencia de enfermedad, disfunción o incapacidad. La salud sexual requiere un enfoque positivo y respetuoso de la sexualidad y de las relaciones sexuales, así como la posibilidad de tener experiencias sexuales placenteras y seguras, libres de toda coacción, discriminación y violencia.

Para que la salud sexual se logre y se mantenga, los derechos sexuales de todas las personas deben ser respetados, protegidos y ejercidos a plenitud.

Según el Libro blanco sobre la percepción de los anticonceptivos entre las mujeres españolas¹, en España es entre los 16 y los 20 años de edad cuando la mayoría de las mujeres establecen sus primeras relaciones sexuales (63,3%). En esta publicación se señala al ginecólogo como principal fuente de información y consulta de la mujer, con una influencia destacada en la toma de decisión a la hora de elegir un método anticonceptivo. Junto a este especialista, es destacable el papel de las matronas y el de los farmacéuticos, debido a la relación de confianza que mantienen con las mujeres españolas. En este mismo estudio se registra la percepción, en general, de falta de información sobre los anticonceptivos disponibles.

La utilización de métodos anticonceptivos ha sido objeto de varios estudios en nuestro país, permitiendo comprobar la evolución de los hábitos a lo largo del tiempo. En el año 2007, el 37,0% de las mujeres afirmaba utilizar métodos anticonceptivos², especialmente entre las mujeres con edades comprendidas entre 20 y 39 años (20-29: 66% y 30-39: 59%). Un 60,1% de las mujeres decía no utilizarlos (15-19: 75,3%). En el año 2014, un 72,7% de las mujeres con edades comprendidas entre 15 y 50 años los utilizaban³ (20-29 años: 82% y 30-39 años: 74%) y aunque se incluyeron a mujeres de 50 a 59 años de edad en el estudio de 2007 pero no en el de 2014, es evidente un aumento del uso de medidas anticonceptivas con carácter regular en España.

En 2007 y en 2014, los métodos anticonceptivos usados más habitualmente fueron los mismos: preservativo masculino (31,3% en 2014 vs 30,7% en 2007), anticonceptivos hormonales orales (16,2% vs. 28,6%), métodos quirúrgicos (12,7% vs. 10,2%, fundamentalmente vasectomía y ligadura de trompas), coitus interruptus o “marcha atrás” (0,8% vs. 7,1%) DIU/espiral de cobre (3,6% vs. 4,3%), anillo vaginal mensual (3,2% vs. 4,1%), parches transdérmicos (1,3% vs. 0,9%), abstinencia regular y otros métodos naturales⁴ (0,1% vs. 2,6%). Como se aprecia, se mantiene el preservativo masculino como principal método, y en este periodo se redujo el consumo de anticonceptivos orales, aumentó la utilización de métodos quirúrgicos y descendieron drásticamente las prácticas de tipo naturalístico (coitus interruptus, abstinencia periódica, etc.). Los datos más actualizados en España corresponden al estudio HBSC (Health Behaviour in School-aged Children) en el año 2018, con datos de hábitos sexuales en la población adolescente (de entre 11 y 18 años; N= 40 495). El 75,4% de los encuestados que habían mantenido relaciones sexuales coitales afirmaba haber utilizado al menos el preservativo masculino como método anticonceptivo. En cuanto al uso de anticonceptivos hormonales orales (píldora anticonceptiva), el 14,0% de las adolescentes encuestadas afirmó haberla utilizado como método anticonceptivo en su última relación sexual coital.

Por otro lado, se ha consolidado la utilización de la llamada píldora postcoital o píldora del día después (PDD) como método de emergencia anticonceptiva. Tal como recoge el Estudio poblacional sobre el uso y opinión de la píldora postcoital (2013)⁵, prácticamente ninguna mujer utiliza la PDD como método anticonceptivo habitual; de hecho, solo el 0,5% del total de mujeres de 14 a 50 años tienen en casa la PDD de manera preventiva. De acuerdo a estos datos, el 16,6% de las mujeres de 14 a 50 años había comprado alguna vez la PDD aunque no la hubiera utilizado y el 14,7% de las mujeres españolas de 14 a 50 años declaraba haberla utilizado alguna vez, manteniéndose una tasa de uso declarado muy estable. En el estudio HBSC correspondiente al año 2018, un 31,7% de las adolescentes que había mantenido relaciones sexuales coitales declaraba haber recurrido en al menos una ocasión a un anticonceptivo de emergencia. La utilización de la PDD está asociada mayoritariamente a una situación de emergencia, fundamentalmente como consecuencia de algún problema con el método anticonceptivo utilizado –principalmente el preservativo–.

Los métodos anticonceptivos se clasifican frecuentemente según su relación temporal con el coito. En este sentido, los métodos utilizados en el momento del coito (diafragma, preservativo, etc.) son menos eficaces que los no relacionados (anticonceptivos hormonales, DIU, etc.), dado que en estos últimos la intervención personal es más sencilla y eficaz. En general, los métodos anticonceptivos reúnen una serie de características o atributos determinantes para su elección. Entre ellos, los más relevantes son:

Eficacia: es definida como la capacidad de un método anticonceptivo de impedir la gestación, aunque a veces es referida incorrectamente como seguridad. Se suele valorar mediante un parámetro denominado índice de Pearl (IP), que indica el número de embarazos que presentarían 100 mujeres que usaran un determinado método durante un año. En el caso de una pareja fértil y sana con relaciones sexuales plenas frecuentes, este índice es de aproximadamente 85. Si se establece un orden de mayor a menor eficacia, en primer lugar tendríamos la esterilización, que es un método anticonceptivo permanente e irreversible –o de complicada reversión–. La anticoncepción hormonal con combinaciones de estrógenos y progestágenos o de progestágenos solos se situaría en un segundo luar, seguida del DIU (dispositivo intrauterino), de métodos de barrera y, finalmente, con una eficacia más baja, de los métodos naturales. En la eficacia debe resaltarse la diferencia entre eficacia teórica o uso perfecto, que es la que presentaría un método en las condiciones óptimas, y la eficacia de uso más común o uso típico, que es la que resultaría en el momento de su implantación y está sometida a posibles fallos del propio usuario.
Seguridad: es el atributo que describe la capacidad de un método para alterar positiva o negativamente el estado de salud del usuario o de amenazar su vida.
Reversibilidad: valora la recuperación de la capacidad reproductiva al interrumpir el uso de un método determinado. Se determina al comparar las curvas acumulativas de embarazos en un colectivo que abandona el método con este objetivo con las curvas que presentan las no usuarias de contracepción en la misma situación.
Complejidad de uso: es un factor que limita su potencial aplicación universal y que obliga a asegurarse de la capacidad de comprensión del usuario respecto al método aconsejado y la propia habilidad del usuario. Así, por ejemplo, la colocación adecuada de un diafragma exige un buen nivel de conocimiento del propio cuerpo y un mínimo de destreza para colocar adecuadamente este instrumento una vez aplicada la crema espermicida.
Relación con el coito: se pueden distinguir al respecto tres tipos de métodos: aquellos que tienen una relación inmediata, mediata y lejana. Entre los inmediatos debemos incluir el coito interrumpido y el preservativo, pues ambos afectan a la relación, pero además en el caso del segundo existe la necesidad de disponer del preservativo en el momento adecuado. Entre los métodos mediatos se pueden citar el diafragma, la esponja vaginal y los espermicidas que, aunque no interrumpen la relación, implican la disponibilidad de estos medios y del tiempo y lugar adecuados para colocarlos con anterioridad a la relación. Finalmente, se pueden considerar métodos lejanos, esto es, aquellos que se aplican de forma difusa y que, por tanto, no guardan ninguna relación temporal específica con el coito; entre ellos se encuentran la esterilización, el DIU y la anticoncepción hormonal.
Coste y disponibilidad: aunque este atributo pueda parecer de escasa importancia, sobre todo cuando se compara con los costes de una gestación no deseada, continúa siendo un factor que puede influir sustancialmente en los usuarios.

Ciclo menstrual

El ciclo menstrual forma parte del sistema reproductivo femenino, comenzando en la pubertad y finalizando en la menopausia. La duración media de cada ciclo es de 28 días, aunque esta duración presenta una amplia variabilidad tanto entre distintas mujeres como en una misma mujer, debido a la numerosa cantidad de factores que pueden influir sobre la regularidad del ciclo.

Habitualmente, el ciclo menstrual se divide en dos fases: una fase folicular o proliferativa y una fase lútea o secretora. En el punto medio del ciclo, 14 días antes de la menstruación, se produce la ovulación.

Considerando un ciclo prototípico de 28 días, la fase folicular comienza en el día 1 y se extiende hasta el día 14. En esta fase se produce un incremento de 17-β-estradiol (en adelante, estradiol), un estrógeno, como consecuencia de la estimulación que la hormona estimulante del folículo (FSH) produce sobre las células foliculares presentes en los folículos ováricos.

La ovulación se ve estimulada por la LH. Antes de la ovulación aumenta notablemente la concentración plasmática de LH, provocando la rotura del folículo, que libera al ovocito. La LH también estimula la formación del cuerpo lúteo y mantiene la producción hormonal esteroidea por el cuerpo lúteo durante la fase lútea del ciclo menstrual (Costanzo, 2011).

En esta última fase, también denominada fase secretora, la progesterona estimulada por la LH es la hormona dominante, cuya acción es preparar al cuerpo lúteo y al endometrio ante una eventual implantación de un óvulo fertilizado. Al final de esta fase, la progesterona ejerce una acción de feedback negativo sobre sobre la hipófisis anterior, lo que tiene como consecuencia la disminución de los niveles sistémicos de FSH y LH.

Métodos anticonceptivos no farmacológicos: breve resumen

Abstinencia periódica

Los métodos relacionados con la abstinencia periódica se basan, primero, en el hecho de que la ovulación tiene lugar unos 14 días antes de la menstruación (por lo general, 12-16 días antes), siendo estos los días más fértiles del ciclo (Figura 1). También se sabe que la viabilidad de los espermatozoides en el tracto genital femenino es de 4-6 días, mientras que la del óvulo es de un día. Esta es la base del denominado método Ogino. Sin embargo, la variabilidad biológica de todos estos parámetros merma la eficacia de este método, y presenta como inconveniente adicional el hecho de que obliga a largos periodos de abstinencia.

El empleo de los métodos basados en la abstinencia puede complementarse con la valoración de otros parámetros relacionados con el ciclo menstrual femenino, como el estudio del moco cervical (método Billings), que se hace más abundante, fluido, transparente y filante a medida que se acerca el día de la ovulación en respuesta al incremento de los niveles de estrógenos, perdiendo dichas características tras esta. De acuerdo con esto, la probabilidad de embarazo se reduciría pasados cuatro días tras el último día en el que el moco presente estas características.

Otro parámetro que se puede tener en cuenta es la temperatura corporal basal a primera hora de la mañana, que se eleva 0,2-0,4ºC por acción de la progesterona, indicando que se ha producido la ovulación. Es precisa la abstinencia hasta la noche del tercer día posterior al que se produjo la elevación de la temperatura. Este método resulta más fiable que el anterior, pero es más útil para determinar la fertilidad.

La determinación de estos parámetros exige un entrenamiento de la mujer y una observación cuidadosa del ciclo, lo que supone un problema añadido en mujeres con ciclos irregulares.

Actualmente están comercializados distintos sistemas de detección de la ovulación (monitor de anticoncepción), que permiten en algunos casos la valoración de la temperatura. También se puede recurrir a la determinación de los niveles de estrógenos y LH en orina o saliva que, teniendo en cuenta la supervivencia de los espermatozoides, indican de forma más fiable los días de mayor probabilidad de embarazo.

La combinación de varios de estos métodos se conoce como método sintotérmico y presenta una mayor eficacia, ya que compensa la baja fiabilidad de cualquiera de ellos considerados de manera separada. Por otro lado, la combinación con otro tipo de métodos, como los de barrera, contribuye a reducir de forma notable la probabilidad de embarazo no deseado.

Métodos de barrera

Consisten en la interposición de barreras mecánicas o químicas que impiden el ascenso de los espermatozoides a las trompas de la mujer. Son los métodos más utilizados a lo largo de la historia, y en la actualidad también están muy extendidos, debido a su inocuidad, bajo coste y a que además de evitar embarazos no deseados, son útiles para la prevención del contagio de enfermedades de transmisión sexual (ETS).

De entre los diferentes métodos de barrera comercializados, encontramos los siguientes:

–Espermicidas: contienen sustancias que destruyen la membrana de los espermatozoides. Están comercializados, generalmente, en forma de cremas, espumas, óvulos o geles, entre otros. Deben aplicarse 10-30 minutos antes del coito y son efectivos durante unas 8 horas. El más empleado es el nonoxinol-9, un agente tensioactivo que inactiva a los espermatozoides y es compatible con otros métodos, como el preservativo o el diafragma. Sin embargo, su eficacia es relativamente baja, con una estimación de la frecuencia de fallo del 21%⁶. Otras desventajas son la posibilidad de reacciones alérgicas o de sensibilidad cutánea y la ausencia de protección frente a infecciones de transmisión sexual (ITS).

-Preservativos masculinos: se elaboran habitualmente a base de látex, aunque también se pueden emplear otros materiales para su fabricación que resultan de utilidad en caso de alergia al látex (por ejemplo: poliuretano, poliisopreno o nitrilo). Su gran popularidad se debe, en gran parte, a que constituyen el método más eficaz en la prevención del contagio de ITS, como en el caso del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la hepatitis C. Su eficacia anticonceptiva y antiinfecciosa se puede incrementar incorporando un espermicida.

-Preservativos femeninos: se trata de una bolsa de poliuretano, látex o nitrilo de 15-17 cm que debe tapizar la vagina, con 2 anillos flexibles, uno interno que envuelve al cuello uterino, y otro externo. Proporcionan una adecuada protección frente a las ITS, aunque su eficacia como anticonceptivo es inferior a la del preservativo masculino. Del mismo modo que en el caso anterior, se pueden producir reacciones de hipersensibilidad en personas con alergia al látex, que deberán evitar los preservativos fabricados con este material.

-Diafragma: es una cúpula circular elaborada con látex o silicona y provista de un anillo metálico flexible. Se sitúa adaptándose de forma que cubra el cuello uterino. El tamaño debe corresponder exactamente a las dimensiones vaginales y se debe insertar dentro de las 6 horas previas al coito, debiendo mantenerse hasta 6 horas después. Se trata de un dispositivo reutilizable que por lo general incluye en su forma comercial un agente espermicida (siendo el nonoxinol-9 el más empleado). La correcta colocación requiere de una adecuada instrucción a la persona usuaria. Su eficacia es inferior a la del preservativo masculino y puede presentar algunos efectos adversos, como irritación vaginal o un mayor riesgo de infecciones del tracto urinario (ITU), probablemente asociadas a cambios en la microbiota vaginal provocados por el agente espermicida (Schreiber et al., 2006).

-Capuchón cervical: tiene forma de dedal, es generalmente de goma, y debe adaptarse firmemente en torno al cérvix uterino. También debe insertarse 6 horas antes del coito y mantenerse hasta 8 horas después. Como el diafragma, es también reutilizable y presenta una eficacia similar o algo inferior la de este, utilizándose también en combinación con un espermicida.

-Esponja anticonceptiva: se trata de una esponja de poliuretano impregnada en agentes espermicidas que se coloca cubriendo el cérvix. Se trata de un método actualmente poco utilizado.

Anticoncepción hormonal

El mecanismo de acción de los fármacos anovulatorios se basa en la inhibición de la secreción de gonadotropinas por acción de retroalimentación negativa sobre la hipófisis y el hipotálamo. Comúnmente, están compuestos por una combinación de estrógenos y progestágenos de síntesis y son activos por vía oral. El progestágeno suprime la secreción de la LH, impidiendo la ovulación, y el estrógeno suprime la de la FSH, evitando así la selección y desarrollo de un folículo (Tresguerres et al., 2010). También ejercen efectos sobre el endometrio, las trompas de Falopio y el moco cervical, de forma que impiden tanto la migración de los espermatozoides a través del cuello uterino, como una posible implantación del oocito al desarrollar un endometrio no adecuado.

Los anticonceptivos hormonales se emplean desde la década de los 60 del siglo XX. En la década de los 70 comenzaron a aparecer comunicaciones acerca de sus efectos secundarios y complicaciones, lo cual condujo a la búsqueda de preparados que contuvieran la menor dosis de fármaco, de forma que ejercieran un mínimo impacto en el metabolismo, sin perder su eficacia. Esta estrategia ha permitido mejorar el perfil de seguridad al reducir la dosis de estrógenos, lo que reduce la incidencia de trombosis; además, el cambio en los años 80 de los progestágenos sintéticos derivados de andrógenos a otros de tercera generación también se asoció con una reducción de dichos efectos.

Los efectos adversos por efecto del primer paso hepático (vía oral) se han reducido, además, por el uso de vías de administración alternativas como la transdérmica.

Anticonceptivos orales combinados

Se componen de un estrógeno (Figura 2) y un progestágeno (Figura 3). El estrógeno más comúnmente empleado es el etinilestradiol. Los preparados modernos contienen 30-35 μg o incluso 20 μg de etinilestradiol, reduciendo así notablemente los efectos adversos de los estrógenos.

Los progestágenos empleados clásicamente eran los derivados de la 19-nor-testosterona. Sin embargo, en los últimos años se han desarrollado nuevos progestágenos con actividad antiandrogénica, lo cual minimiza algunos de los efectos adversos relacionados con la androgenización inducida por los compuestos antiguos, como la seborrea, el acné y el hirsutismo. Dentro de estos progestágenos podemos encontrar compuestos como el acetato de ciproterona, utilizado desde hace tiempo, o algunos más novedosos como el acetato de clormadinona, dienogest, gestodeno o desogestrel. Un compuesto particularmente interesante es la drospirenona, un derivado de la 17-α-espironolactona, que tiene efecto antiandrogénico y antimineralocorticoide, reduciendo así el incremento de peso y el edema, resultado de la retención de fluidos asociada al componente estrogénico. Su eficacia es muy alta, y el control del ciclo, excelente, presentando escasos efectos adversos.

Debido a su mecanismo de acción y al buen perfil de seguridad con el que cuentan estos medicamentos, cuentan también con indicación en otro tipo de condiciones, tales como los ciclos menstruales irregulares, el síndrome de ovario poliquístico (SOP), el hiperandrogenismo o incluso la reducción del riesgo de determinados tipos de cáncer, como el de endometrio o el de ovario, en mujeres con un riesgo elevado debido a la presencia de mutaciones concretas, por ejemplo, en el gen BRCA (Moorman et al., 2013).

Con el objetivo de prevenir el embarazo, se administran en ciclos de 4 semanas, en los que se ingiere el preparado diariamente durante 3 semanas, dejando una cuarta semana de descanso durante la cual ocurre la menstruación. Existen presentaciones con 21 comprimidos, y otras (apellidadas “diario”), que incluyen 21 comprimidos con principio activo + 7 placebos, con el objetivo de reducir el riesgo de olvidos en la administración. Su tasa anual de fracasos es muy baja cuando se siguen de manera estricta las recomendaciones indicadas en la ficha técnica y el prospecto (0,3%), pero en la práctica se considera que el uso habitual incluye la posibilidad de olvidos o un uso que se separa parcialmente de las recomendaciones, con lo que se estima que la tasa de fracasos puede aumentar hasta el 7% (Trussell, 2011).

Actualmente existen datos que apoyan un régimen de uso 24/4 frente al tradicional de 21/7, esto es, la administración de la combinación estrógeno-progestágeno durante 24 días seguida de una reducción a dosis bajas de estrógeno o supresión del fármaco durante solo 4 días permiten mantener o incluso incrementar la eficacia (Dinger et al., 2011) con una menor tasa de efectos adversos debidos a la retirada e incluso con una mejor supresión de la actividad folicular (Vandever et al., 2008).

Uno de los riesgos más característicos asociado a este tipo de medicamentos, aunque no el más común, es el tromboembolismo venoso, que se asocia al componente estrogénico de la combinación, aunque algunos derivados progestagénicos parecen contribuir a este efecto, especialmente con aquellos con actividad mineralocorticoide como la drospirenona o la ciproterona (Dragoman et al., 2018). Este efecto está relacionado con un estimulación de la cascada de la coagulación por parte de los estrógenos y, aunque el riesgo absoluto es bajo para la población de mujeres jóvenes, se incrementa con la edad y con la presencia de comorbilidades asociadas a la trombofilia, y con otras condiciones como el hábito tabáquico, la obesidad o el SOP (Dulicek et al., 2018).

Considerando el hecho de que el etinilestradiol es el estrógeno más empleado en este tipo de medicamentos, conviene recordar que el etinilestradiol es un sustrato importante del CYP3A4, por lo que administración de fármacos inductores de esta isoenzima puede conducir a una disminución del efecto del componente estrogénico, con riesgo de pérdida de actividad del anovulatorio. Ejemplo de estos inductores son muchos de los antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, oxcarbazepina, primidona, topiramato), con los que además hay que considerar que los anticonceptivos hormonales pueden provocar convulsiones en pacientes previamente controlados (al disminuir la disponibilidad del antiepiléptico, lo que podría requerir ajustes de la dosis) y pueden aumentar la toxicidad de fármacos como la fenitoína. En estos casos, debe valorarse la utilización de métodos alternativos o adicionales. Asimismo, debe tenerse en cuenta la utilización de medidas anticonceptivas adicionales conjuntamente con antivirales (por ejemplo, nevirapina o ritonavir). En el caso de pacientes con VIH son precisos, además, los métodos de barrera para evitar la transmisión del virus. Otros inductores enzimáticos que pueden dar lugar a pérdida de la eficacia anticonceptiva son griseofulvina, rifampicina, rifabutina, aprepitant, bosentán o modafinilo.

Este tipo de interacción será especialmente relevante en los preparados con dosis más bajas de estrógeno, y debe tenerse en cuenta un ciclo después de haber suspendido el tratamiento con el inductor.

Además, los estrógenos son excretados en la bilis como compuestos conjugados y, al ser hidrolizados por la flora bacteriana, son susceptibles de circulación enterohepática, lo cual prolonga su efecto. Esta es la razón de que los antibióticos de amplio espectro, como amoxicilina o doxiciclina, reduzcan igualmente los niveles de estradiol al afectar a la flora bacteriana implicada en la circulación enterohepática de los estrógenos, con el consiguiente riesgo de pérdida de eficacia anticonceptiva. Este fenómeno es más probable con preparados con dosis bajas de estrógeno y en mujeres con una tasa de recirculación (dependiente de la flora) alta. En estos casos, debe recomendarse igualmente la adopción de medidas anticonceptivas adicionales hasta 7 días después de finalizado el tratamiento. Si durante ese tiempo se finaliza el envase de anticonceptivo de 21 comprimidos, se considerará comenzar otro sin respetar el periodo de descanso.

Por otro lado, aparte de los preparados con dosis fijas de estrógeno y progestágeno, existen anovulatorios orales denominados secuenciales en los que las dosis combinadas de estrógeno y progestágeno varían a lo largo de cada una de las semanas de tratamiento del ciclo. Así, se consigue reducir al máximo la dosis de progestágeno en las primeras fases del ciclo, para minimizar sus efectos adversos sin merma en su eficacia. De este modo, podemos diferenciar presentaciones monofásicas y multifásicas: las presentaciones monofásicas contienen la misma dosis de estrógeno y progestina en cada uno de los comprimidos incluidos. En cambio, las presentaciones multifásicas contienen comprimidos con dos (bifásicos) o tres (trifásicos) dosis diferentes de compuesto activo. No existen pruebas suficientes para sustentar el uso de presentaciones multifásicas frente a las monofásicas; además, las presentaciones bifásicas se han asociado con un mayor riesgo de sangrado y con un peor control del ciclo (Van Vliet et al., 2006), por lo que actualmente no se utilizan.

Una cuestión habitual relativa a la administración de estos medicamentos es el momento de inicio una vez realizada la prescripción. Se ha observado que la máxima eficacia durante el primer ciclo se consigue administrando el medicamento en el primer día de la menstruación, es decir, en el primer día de sangrado. En caso de que la primera dosis se retrase unos días tras el inicio de la menstruación, es aconsejable tomar medidas adicionales de prevención del embarazo, como por ejemplo emplear métodos de barrera. En cualquier caso, el inicio del tratamiento puede producirse en cualquier momento a lo largo del ciclo menstrual siempre que esté excluida la posibilidad de embarazo (Curtis et al., 2016). Por cuestiones de conveniencia, para algunas mujeres puede ser preferible iniciar el tratamiento en domingo, teniendo en cuenta que de este modo se evitará el sangrado en fin de semana.

Anillos vaginales

La vía vaginal constituye una vía alternativa a la oral para la administración de la combinación de estrógenos y progestágenos. En España, se dispone de anillos vaginales que combinan etonogestrel y etinilestradiol, liberando una dosis de 120 μg y 15 μg cada 24 horas, respectivamente.

El anillo se mantiene insertado durante tres semanas, seguido de una semana en la que se discontinúa el tratamiento. Tras este periodo, se debe colocar de forma inmediata un nuevo anillo para mantener el efecto anticonceptivo.

Las contraindicaciones y advertencias respecto a la posibilidad de fenómenos trombóticos aplica del mismo modo que en el caso de los comprimidos orales.

Parches transdérmicos

Se dispone asimismo de presentaciones en forma de parche transdérmico que combinan estrógenos y progestágenos a dosis fijas. Concretamente, en España está comercializada la combinación de norelgestromina y etinilestradiol, que liberan 203 μg y 33,9 μg cada 24 horas, respectivamente.

De manera análoga al esquema de utilización de los comprimidos orales y de los anillos vaginales, los parches transdérmicos se mantienen colocados durante tres semanas, comenzando la administración en el día 1 del ciclo y dejando una semana final sin administración. Cada parche se mantiene colocado durante siete días, de modo que por cada ciclo se requiere de tres parches.

La absorción de los fármacos contenidos en el parche transdérmico no se ve afectada de forma significativa en distintas condiciones, como de alta humedad o de ejercicio aeróbico intenso (AEMPS, 2022), por lo que esta forma farmacéutica permite mantener concentraciones plasmáticas constantes durante su periodo de uso.

Anticonceptivos hormonales con progestágenos solos

En este caso se utilizan pequeñas dosis de progestágenos diariamente de forma ininterrumpida, que actúan sobre el endometrio y el moco cervical. Están indicados como anticonceptivos y constituyen una alternativa eficaz en mujeres en las que la administración de estrógenos está contraindicada. En España, únicamente se comercializan como anticonceptivos orales progestagénicos desogestrel 75 μg y drospirenona 4 mg en comprimidos. Levonorgestrel a dosis de 1,5 mg por vía oral está autorizado en España como anticonceptivo de urgencia (PDD).

Tanto desogestrel como drospirenona, además de presentar efectos sobre el endometrio y de reducir el volumen de moco cervical y aumentar su viscosidad, actúan como supresores de la ovulación. Actualmente, estos fármacos se consideran alternativas seguras y de eficacia comparable a las presentaciones en combinación con estrógenos, resultando preferibles en pacientes con riesgos cardiovasculares conocidos o con mayor riesgo de eventos trombóticos (ACOG, 2019).

Presentación de acción prolongada

Además de las presentaciones orales de acción inmediata, se dispone de algunas formas de liberación modificada que permiten ampliar el intervalo de administración. Concretamente, en España se dispone de un implante subcutáneo de etonogestrel y de un preparado en forma de solución inyectable de medroxiprogesterona.

Aunque están comercializados otros medicamentos monofármaco a base de medroxiprogesterona, concretamente con indicación en anticoncepción se dispone de una presentación depot, que es una solución inyectable por vía intramuscular de acción prolongada como consecuencia de su lenta absorción y que debe administrarse cada tres meses. La administración por vía subcutánea, no disponible en España, permite obtener una absorción sostenida de manera más constante que la administración por vía intramuscular.

Esta presentación de medroxiprogesterona se utiliza, como los progestágenos orales, en pacientes en los que está contraindicado el uso de estrógenos y, de manera concreta, es especialmente útil en pacientes en las que la administración diaria resulta problemática por distintos motivos, como en adolescentes, un grupo de población en el que la tendencia a olvidar la toma de la dosis puede ser superior respecto a otros grupos etarios (Tolaymat et al., 2007) o condiciones físicas o intelectuales que puedan suponer un problema en este sentido. Se debe tener en cuenta que la recuperación de la fertilidad puede retrasarse durante algunas semanas o meses después de la última dosis.

En cuanto a etonogestrel, metabolito activo de desogestrel, se dispone de un implante no biodegradable que se administra por vía subcutánea que puede mantenerse durante un máximo de tres años y, a diferencia de la forma de absorción prolongada de medroxiprogesterona, permite recuperar de forma rápida la fertilidad.

Anticoncepción de emergencia

La anticoncepción de emergencia o poscoital se basa en la interferencia en la implantación y supervivencia del oocito, aunque también puede afectar a la ovulación. Inicialmente se utilizaban estrógenos a altas dosis, pero este método fue abandonado por su alta tasa de dolores en el área uterina y alteraciones gastrointestinales. Posteriormente, se desarrollaron preparados combinados de estrógenos y gestágenos, permitiendo así disminuir la dosificación de hormonas (etinilestradiol en combinación con norgestrel o levonorgestrel), y actualmente solo de progestágenos (levonorgestrel). La tasa de fracasos con estos métodos ronda el 2%, y debe tenerse en cuenta el posible efecto de las hormonas sobre el feto en caso de existir embarazo. Levonorgestrel actúa impidiendo o retrasando la ovulación al bloquear el pico de LH. Se debe emplear dentro de las 72 horas tras un coito sin protección.

Ulipristal (Figura 4) es un fármaco, estructuralmente relacionado con la mifepristona, autorizado como anticonceptivo de emergencia en las 120 horas siguientes a un coito sin protección. Impide la ovulación al bloquear el desarrollo folicular o inhibir su ruptura (dependiendo del momento de la administración), y produce modificaciones endometriales que pueden impedir la implantación. Su eficacia durante las primeras 72 horas es similar al levonorgestrel, pero le supera en el periodo posterior, hasta las 120 horas (Glasier et al., 2010).

Dispositivo intrauterino (DIU)

El dispositivo intrauterino, ampliamente conocido como DIU, es un método anticonceptivo que puede utilizarse en la anticoncepción de emergencia, aunque su utilidad no se limita a estas situaciones. Se trata de pequeños dispositivos con forma de T de unos 30 mm de longitud que son insertados por un profesional sanitario en la cavidad uterina. Su eficacia anticonceptiva se basa en la inducción de modificaciones locales celulares y bioquímicas en el endometrio, que interfieren con el transporte y capacitación espermáticos y con la implantación del oocito. En aquellos que contienen gestágenos, hay que añadir el aumento de la viscosidad sobre el moco cervical, incluso en algunos dispositivos no puede excluirse algún tipo de influencia sobre el folículo y la ovulación.

Aunque teóricamente uno de sus mecanismos de acción sea impedir la implantación, diversos estudios han demostrado que no hay prácticamente presencia de espermatozoides en las trompas de las portadoras de estos dispositivos, y nunca se han encontrado óvulos fertilizados, por lo que, en principio, no deberían considerarse métodos abortivos.

A grandes rasgos, se pueden distinguir dos tipos de DIU: los hormonales, que contienen un progestágeno (levonorgestrel, habitualmente) y los de cobre.

Los DIU de cobre no impiden la ovulación, pero su eficacia como método anticonceptivo es significativamente inferior a la de aquellos que contienen levonorgestrel, de acuerdo a los resultados de un estudio de cohortes prospectivas con datos de más de 58 000 mujeres (Heinemann et al., 2015). En general, se estima que la eficacia de cualquier tipo de DIU es superior al 99% en la prevención del embarazo.

Dentro de los posibles efectos adversos encontramos la posibilidad de expulsión espontánea (frecuentemente desapercibida), irregularidades menstruales, que disminuyen con el tiempo, y dolor abdominal. El riesgo de infección y enfermedad inflamatoria pélvica es bajo, y suele estar asociado al momento de la inserción.

Específicamente en el caso de la anticoncepción de emergencia, el DIU es un método altamente eficaz durante los cinco primeros días tras el contacto sexual sin protección, mientras que los datos de eficacia respecto a su implantación pasado este intervalo de tiempo son limitados. No obstante, por ejemplo, en una revisión que incluyó tres estudios prospectivos observacionales y un estudio clínico aleatorizado (N= 187) en los que se administró un DIU hormonal pasados 6-14 días desde el contacto sexual sin protección, únicamente se observó un caso de embarazo (Boraas et al., 2021).

El papel asistencial del farmacéutico

Tal y como se ha indicado previamente, el uso de métodos anticonceptivos farmacológicos está ya plenamente establecido en la sociedad española. No obstante, se debe tener en cuenta que, a excepción de los medicamentos indicados en la anticoncepción de urgencia, todas las presentaciones comercializadas se encuentran sujetas a prescripción médica. Es por ello que el farmacéutico comunitario ejerce una función de gran interés social, al aportar información sanitaria a la población, aprovechando además la posición de cercanía que los farmacéuticos establecen con los usuarios y pacientes que acuden regularmente a las farmacias.

Junto con otros profesionales sanitarios, el farmacéutico puede ofrecer asesoramiento con el objetivo de que las decisiones relativas a la salud sexual y reproductiva se tomen de manera consciente e informada, de acuerdo a las necesidades y peculiaridades de cada persona en el marco de los Servicios Profesionales Farmacéuticos Asistenciales.

De modo concreto, en relación a las opciones farmacológicas, el farmacéutico deberá tener en cuenta en primer lugar el estado de salud general de la mujer y cualquier comorbilidad preexistente que podría resultar en una contraindicación de distintas opciones farmacológicas. Principalmente, se tendrá en cuenta el riesgo cardiovascular y trombofílico, pues estos factores podrían hacer descartar aquellos medicamentos que contengan estrógenos, teniendo en cuenta que la valoración y decisión final sobre el medicamento concreto a utilizar corresponderá al médico de atención primaria o al ginecólogo.

En cualquier caso, antes de la elección de un método farmacológico, el farmacéutico comunitario es el profesional idóneo para ofrecer educación sanitaria sobre las características de cada tratamiento y sobre sus ventajas y desventajas, estableciendo un diálogo orientado a garantizar una decisión informada para la mujer. Se debe tener en cuenta como un aspecto relevante y común a todos estos medicamentos el hecho de que no protegen frente a las ITS.
En este sentido, podemos recordar de manera sucinta los aspectos esenciales de las distintas opciones anticonceptivas farmacológicas:

-Anticonceptivos orales combinados: son anticonceptivos altamente eficaces cuando se utilizan de acuerdo a las instrucciones contenidas en el prospecto y la ficha técnica y presentan aspectos beneficiosos adicionales en ciertos casos, como SOP o en mujeres con ciclos menstruales irregulares. Sin embargo, su eficacia está muy vinculada a la administración diaria, por lo que los olvidos o un uso no apropiado incrementarán el riesgo de embarazo. Pueden ocasionar algunos efectos adversos, que por lo general son leves y poco frecuentes, como náuseas o cambios de humor; están contraindicados en mujeres con determinadas comorbilidades, de tipo cardiovascular o con riesgo aumentado de trombosis.

-Anticonceptivos a base de progestágenos solos: su eficacia es comparable aunque ligeramente inferior a la de los anticonceptivos combinados. Resultan especialmente adecuados en aquellos casos en los que los estrógenos estén contraindicados.

-Presentaciones de progestágenos de acción prolongada (implante de etonogestrel y medroxiprogesterona depot): su principal ventaja es que incrementan el intervalo de administración hasta los tres meses en el caso de la forma depot de medroxiprogesterona y hasta los tres años en el caso del implante subcutáneo de etonogestrel. Requieren de la administración por parte de un profesional sanitario e implican una forma de administración más invasiva. Además, en el caso de la medroxiprogesterona, la recuperación de la fertilidad puede demorarse varios meses tras la discontinuación del fármaco.

-Parches transdérmicos: su principal ventaja está relacionada con el intervalo de administración, que es semanal (frente a la administración diaria de los comprimidos). Su eficacia es similar a la de los anticonceptivos orales combinados y son útiles también en SOP o ciclos irregulares. Sin embargo, para algunas mujeres pueden resultar indiscretos debido a la visibilidad del parche sobre la piel. Además de los efectos adversos asociados a las hormonas, en algunos casos pueden resultar irritantes para la piel.

-Anillos vaginales: su intervalo de administración es mensual, un aspecto que favorece la correcta adherencia al tratamiento. Además, permiten obtener concentraciones muy estables y bajas, ofreciendo un buen control anticonceptivo y escasos efectos adversos. Requieren de una correcta colocación, por lo que es necesaria la previa instrucción a la usuaria. En caso de inserción de modo incorrecto, se puede producir la expulsión del anillo, comprometiendo la eficacia anticonceptiva.

-DIU hormonal⁷: son eficaces durante hasta 8 años y proporcionan una alta fiabilidad, comparable a la de los comprimidos orales combinados. Además, permiten recuperar rápidamente la fertilidad una vez son retirados. Sin embargo, la inserción en la cavidad uterina la debe realizar un profesional sanitario. Pueden resultar molestos, especialmente al inicio del tratamiento y muy raramente pueden expulsarse, incluso de forma inadvertida.

Una vez seleccionado un método, el farmacéutico puede realizar un seguimiento farmacoterapéutico que garantice su seguridad y su eficacia, promoviendo el uso correcto y disminuyendo el riesgo de interacciones.