Archive

Anifrolumab (▼Saphnelo®) en lupus eritematoso sistémico

Resumen

Anifrolumab es un nuevo anticuerpo monoclonal que se une con alta afinidad y especificidad a la subunidad 1 del receptor del interferón de tipo 1 (IFNAR1). En condiciones fisiológicas, la unión del interferón de tipo 1 (IFN-1) a este receptor activa la cascada de señalización JAK-STAT, que regula la expresión de los genes relacionados con los interferones. Esto permite reducir la producción de IFN-1, habitualmente sobreexpresado en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) y que parece estar relacionado con la etiopatogenia debido a la estimulación que induce en la maduración de las células dendríticas, la producción de autoanticuerpos, la producción de inmunocomplejos o la inflamación orgánica. Anifrolumab ha sido autorizado con indicación en el tratamiento del LES con autoanticuerpos positivos, activo de moderado a grave en pacientes adultos, en combinación con el tratamiento estándar.

Su eficacia ha sido examinada principalmente en el estudio pivotal TULIP-2, un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, en el que participaron pacientes adultos con LES crónico de moderado a grave a pesar de recibir el tratamiento estándar. La variable principal de eficacia en este estudio fue la tasa de pacientes con respuesta en la semana 52 según criterios BICLA, para la que anifrolumab fue superior a placebo (48% vs 32%; p= 0,0013). Respecto a las variables secundarias, la tasa de respuesta en la semana 52 fue también superior en el brazo de anifrolumab en el grupo de pacientes con alta expresión del gen de IFN (48% vs. 31%; p= 0,0022). Además, el 52% de los pacientes del brazo de anifrolumab vs. 30% del brazo de placebo pudieron reducir la dosis a ≤ 7,5 mg/día de prednisona o equivalente. Estos datos se ven apoyados por los resultados a largo plazo de un estudio de extensión en pacientes que completaron los estudios de fase 3, especialmente en la variable de reducción de corticoides, con un resultado favorable para anifrolumab tras un periodo de 4 años (29% con placebo vs. 10% en el grupo de anifrolumab requerían una dosis ≥ 7,5 mg/día de prednisona).

En relación al perfil de seguridad de anifrolumab, se dispone fundamentalmente de los datos de los estudios de fase 3 TULIP-1 y TULIP-2, con una exposición media de 761 días a anifrolu mab y de 487 días a placebo. La mayoría de participantes experimentó algún evento adverso, siendo más comunes en los grupos del nuevo fármaco respecto a placebo (88% vs. 81%). Los más frecuentes fueron nasofaringitis (18% vs. 11% con placebo), infecciones del tracto respiratorio superior (17% vs. 10%), bronquitis (11% vs. 5%) y herpes zóster (6% vs. 1%). En cambio, los eventos graves fueron más frecuentes en el brazo de placebo (16% vs. 11%).

En definitiva, anifrolumab incorpora un nuevo mecanismo de acción en el tratamiento del LES. Dada la escasez de tratamientos específicamente dirigidos a dianas relacionadas directamente con la patogenia de la enfermedad y teniendo en cuenta el alcance de los efectos adversos asociados al tratamiento crónico con corticosteroides e inmunosupresores, se puede considerar que, aunque de magnitud escasa, la eficacia de anifrolumab resultaría de relevancia clínica. La posibilidad de reducir la dosis de corticoides al introducir el fármaco podría explicar en parte la menor proporción de eventos adversos graves observados en los estudios de fase 3. Si bien sus efectos adversos a largo plazo no se conocen completamente y requieren de seguimiento dado su carácter inmunosupresor, los datos disponibles parecen apuntar a un perfil toxicológico más benigno que el asociado a las dosis altas de corticoides. Así, anifrolumab se posiciona por el momento como una alternativa a belimumab únicamente en pacientes adultos sin complicaciones renales o neuropsiquiátricas.

Aspectos fisiopatológicos

El lupus eritematoso sistémico (en adelante, LES) forma parte de un amplio conjunto de patologías, referidas habitualmente como enfermedades autoinmunes sistémicas, provocadas por una reacción anómala del sistema inmunitario del paciente frente a estructuras normales del propio paciente (autoinmune), capaces de afectar a varios órganos y/o tejidos (sistémico). En particular, el LES es un proceso muy heterogéneo en su presentación clínica (Figura 1): aunque las manifestaciones clínicas más frecuentes son las cutáneas, son también muy frecuentes la astenia y las artralgias. Además, puede presentarse artritis de forma intermitente, que afecta especialmente a las manos, pero también a otras articulaciones. La afectación visceral es frecuente y dispersa, pudiendo verse afectado cualquier órgano, desde el riñón, en forma de glomerulonefritis, hasta el sistema nervioso central (lupus neuropsiquiátrico) o los aparatos cardiovascular, pulmonar o digestivo. Es precisamente la diversidad de las posibles afectaciones orgánicas es la que determina la condición de sistémico del LES.

A nivel diagnóstico se recurre a una serie de criterios que permiten distinguir el LES de otras enfermedades autoinmunes en las que pueden presentarse manifestaciones clínicas similares, como la artritis reumatoide. Uno de los documentos más empleados es el elaborado de manera conjunta por la European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) y el American College of Rheumatology (ACR) (Aringer et al., 2019), que puede consultarse en la Tabla 1. De acuerdo a estos criterios, se podrá considerar que un paciente padece LES cuando cumpla el criterio de entrada, al menos un criterio clínico y tenga una puntuación total igual o mayor a 10, considerando criterios clínicos e inmunológicos.

El LES afecta con mayor prevalencia a las mujeres, aunque con diferencias entre grupos de edad, lo que hace presumir que al menos hasta cierto grado existe en la etiopatogenia de la enfermedad un componente hormonal relacionado con los estrógenos. Además, la enfermedad suele tener una presentación bimodal: la mayoría de los casos se da en torno a los 30 años y otro pico menor en torno a los 55 años. Se estima que solo el 3-5% de los pacientes con LES cuenta con otros miembros familiares afectados.

Por otra parte, el pronóstico de la enfermedad ha cambiado sustancialmente: mientras que la supervivencia del LES a los 5 años del diagnóstico rondaba el 50% en 1955, actualmente ronda el 95% a los 5 años y el 93% a los 10 años. Los factores que más influyen en su evolución son la afectación aguda (peor cuanto más precoz) y crónica (daño acumulado) por la enfermedad. El mantenimiento de la inflamación crónica parece inducir la presencia acelerada de daño ateromatoso en las arterias, independientemente de la presencia de otros factores de riesgo vascular clásicos (hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo, colesterol, etc.). También son importantes las complicaciones infecciosas, tanto por el uso de fármacos inmunosupresores como por la pérdida de las estructuras defensivas primarias por el efecto de la propia enfermedad (las alteraciones de la piel pueden favorecer las infecciones cutáneas, la presencia de hematuria y la proteinuria puede favorecer las infecciones urinarias, etc.). También la raza y la situación socioeconómica baja tienen repercusión en el pronóstico de estos pacientes: por ejemplo, la raza latina y la negra presentan peor supervivencia en LES.

Desde el punto de vista de su tratamiento, el objetivo terapéutico en pacientes con LES es disminuir el número y la duración de los brotes, evitando la pérdida y/o destrucción de tejidos con la menor toxicidad y efectos secundarios posibles. Además de evitar el daño agudo, es recomendable el control del proceso inflamatorio crónico, por los efectos deletéreos a largo plazo (afectación vascular, acumulación de daño orgánico, pérdida de calidad de vida, etc.).

En este sentido, hay dos grandes grupos de fármacos: los dirigidos a controlar la inflamación de una manera global a nivel tisular y aquellos que, de manera selectiva, inhiben un paso fundamental para el desarrollo del proceso inflamatorio, ya sea a nivel celular o humoral. Entre los primeros destacan los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los corticosteroides o los inmunosupresores clásicos (azatioprina, metotrexato, ciclofosfamida, etc.), mientras que en el segundo grupo se incluye principalmente a los fármacos biológicos, considerados fundamentales para el control de la enfermedad moderada o grave.

Estos últimos permiten la actuación sobre puntos específicos de las vías de señalización implicadas en la respuesta inmune, interfiriendo y deteniendo el proceso inflamatorio que perpetúa la enfermedad: en LES se ha visto que el principal elemento que contribuye a la etiopatogenia son los linfocitos B, de ahí el interés en producir fármacos que inhiban específicamente la actividad de este tipo celular, bien favoreciendo su lisis, como el rituximab, o bien inhibiendo los elementos que las activan, como es el caso de belimumab.

Rituximab, autorizado para su uso en artritis reumatoide, se está usando también en pacientes con LES o vasculitis graves (especialmente afectación renal), aunque tal indicación no está reconocida oficialmente, y en cualquier caso, en combinación con algún inmunosupresor (como el micofenolato). Por su parte, belimumab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante de tipo IgG1λ que se une selectivamente e inhibe la actividad biológica del estimulador de linfocitos B soluble (BLyS), implicado en la promoción de la supervivencia y la diferenciación de los linfocitos B. Belimumab cuenta con indicación en el tratamiento adyuvante en pacientes adultos con LES activo, con autoanticuerpos positivos y con un alto grado de actividad de la enfermedad (por ejemplo, anti-ADNdc positivo y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento estándar. Su acción inhibitoria sobre el BLyS en pacientes con LES permite reducir la cantidad de subpoblaciones seleccionadas de linfocitos B y de autoanticuerpos, y normalizar los niveles de inmunoglobulinas y del complemento.

Hay un tercer grupo de fármacos con potencial terapéutico, el de los inmunomoduladores, donde se incluirían sustancias capaces de influir sobre ciertos aspectos del sistema inmunitario, pero sin determinar inmunodepresión. El ejemplo más representativo de este grupo es la hidroxicloroquina¹, un agente antipalúdico ampliamente utilizado en el tratamiento del LES, con acción lisosomotropa y capaz de inhibir el procesamiento antigénico.

Acción y mecanismo

Aspectos moleculares

Anifrolumab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1κ dirigido frente a la subunidad 1 del receptor del interferón de tipo 1 (IFNAR1). Cuenta con una masa molecular de aproximadamente 148 KDa, con dos cadenas pesadas idénticas entre sí de 49 KDa cada una y dos cadenas ligeras también idénticas entre sí de 23 KDa cada una. Se realizó una modificación sobre la región constante en tres aminoácidos con el objetivo de eliminar el receptor Fc gamma de tipo I/IIA/IIB/IIIA y la unión al componente C1q del complemento, lo cual permite eliminar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la citotoxicidad dependiente del complemento.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de anifrolumab (300 mg por vía intravenosa cada 4 semanas) han sido examinadas en tres estudios clínicos, de los cuales se consideró pivotal el estudio TULIP-2, de fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, en el que participaron pacientes adultos con LES crónico de moderado a grave a pesar de recibir el tratamiento estándar. Los estudios TULIP-1, también de fase 3, y MUSE-2, de fase 2, se consideraron de soporte².

En TULIP-2, los participantes (N= 362) recibieron 300 mg de anifrolumab por vía intravenosa o placebo (1:1) cada 4 semanas durante 48 semanas, con una duración total del estudio de 52 semanas. Tanto en este estudio como en los de soporte se incluyeron pacientes diagnosticados de acuerdo a criterios ACR y con un tratamiento concomitante y estabilizado con un corticoide y un inmunosupresor, pero no con un fármaco biológico (belimumab). Con exclusión de pacientes con formas renales y neuropsiquiátricas graves de LES, las características sociodemográficas basales de los participantes estuvieron equilibradas entre los distintos brazos de tratamiento en el estudio pivotal y también fueron comparables en los estudios de soporte. Hubo mayoría de mujeres (> 90%) y la edad media fue de 39-43 años.

La variable principal de eficacia en el estudio pivotal fue la tasa de pacientes con respuesta en la semana 52 de acuerdo a criterios BICLA, tras no observarse una mejora significativa al utilizar criterios SRI-4 en TULIP-1³. Entre los objetivos secundarios se incluyeron la eficacia en pacientes con elevada expresión del gen del IFN-1 –tasa de respondedores según BICLA en la semana 52–, la reducción de la dosis de corticoides, la tasa anualizada de brotes o la eficacia sobre las lesiones cutáneas.

De acuerdo a los resultados divulgados (Morand et al., 2019), la tasa de respuesta a anifrolumab fue significativamente superior a placebo en la semana 52 (47,8% vs 31,5%; p= 0,0013). En el grupo de pacientes con alta expresión del gen de IFN (83,1% del total), el resultado fue numéricamente similar a favor de anifrolumab y también fue una diferencia estadísticamente significativa (48,0% vs. 30,7%; p= 0,0022). Además, se observó que el 51,5% de los pacientes tratados con anifrolumab vs. el 30,2% de los tratados con placebo consiguieron reducir la dosis de corticoide a ≤ 7,5 mg/día de prednisona (o equivalente) hasta la semana 52 (p= 0,0135). En cambio, no hubo diferencias notables respecto a la tasa anualizada de brotes, aunque numéricamente la tendencia fue menor en el grupo de anifrolumab (0,43 vs. 0,64). Respecto a la eficacia sobre las lesiones cutáneas, la proporción de pacientes con una reducción en la semana 12 de al menos el 50% en la escala CLASI⁴fue superior en el brazo de anifrolumab (49,0% vs. 25,0%; p= 0,0392) entre quienes tenían una puntuación basal ≥ 10 puntos.

Los estudios de soporte, también de 52 semanas de duración, contaron con objetivos similares a los del pivotal. Sin embargo, en TULIP-1 la dosis autorizada de anifrolumab no fue superior a placebo en términos de la variable principal de eficacia –con criterios SRI-4–, al obtenerse una tasa de respuesta del 36,1% en el brazo del nuevo fármaco vs. del 40,2% en el brazo de placebo. En cambio, en línea con lo descrito en TULIP-2, la respuesta según criterios BICLA sí fue favorable a anifrolumab (47,1% vs. 30,2%; p= 0,001) en un análisis post-hoc no ajustado. En el otro estudio de soporte de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, la respuesta con anifrolumab fue superior a placebo tanto con criterios BICLA (53,5% vs. 25,7%) como con criterios SRI-4 (62,6% vs. 40,2%).

Se dispone asimismo de los resultados de un estudio de extensión aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, de 3 años de duración, en el que participaron 547 pacientes que habían completado el periodo de 52 semanas en los estudios de fase 3. Si bien su objetivo principal fue evaluar la seguridad del fármaco a largo plazo, se analizaron con carácter exploratorio algunas variables de eficacia: el tratamiento con anifrolumab permitió durante este periodo la reducción de la dosis de corticoides, de manera que solo el 9,9% de los pacientes vs. el 29,3% del grupo de placebo requería de una dosis > 7,5 mg/día de prednisona (o equivalente) al final del periodo de extensión (Kalunian et al., 2023). La tasa anualizada de brotes al final del estudio fue de 0,1 en el grupo de anifrolumab frente a 0,2 en el grupo de placebo.

En cuanto al perfil de seguridad, durante su desarrollo clínico un total de 1029 participantes estuvieron expuestos al nuevo fármaco, 837 de ellos pacientes de LES que lo recibieron por vía intravenosa. La duración media de exposición a la dosis aprobada (300 mg) en los estudios de fase 3 (n= 360) fue de 761 días (vs. 487 para placebo; n= 365), con una proporción elevada de pacientes que sufrió algún evento adverso (88,3% vs. 80,8%). Las infecciones fueron el tipo de evento adverso más frecuente (71,7% en el brazo de anifrolumab vs. 57,8% con placebo), destacando entre las reacciones de incidencia superior con anifrolumab las nasofaringitis (17,8% vs. 11,2%), infecciones del tracto respiratorio superior (16,9% vs. 9,9%), bronquitis (10,6% vs. 4,7%), herpes zóster (6,4% vs. 1,4%) y artralgia (5,6% vs. 2,2%). No obstante, en su mayoría fueron leves-moderadas, y la frecuencia de eventos graves en los estudios de fase 3 fue inferior en los pacientes que recibieron la dosis de 300 mg de anifrolumab frente a placebo (11,1% vs. 16,4%).

El perfil de eventos adversos a largo plazo en el estudio de extensión fue similar al de los estudios TULIP-1 y TULIP-2, con una tendencia temporal a la reducción de los eventos graves, desde el 11,8% de los pacientes en el año 1 hasta un 5,6% al final del periodo de extensión. En global, se reportaron 9 fallecimientos durante la evaluación clínica de anifrolumab, de los cuales 2 se consideraron debidos a eventos relacionados con el fármaco: en concreto, dos casos de neumonía, uno de los cuales se produjo en el estudio pivotal. Otros eventos adversos considerados de especial interés han sido las reacciones de hipersensibilidad, en su mayoría leves, de aparición durante las primeras 24 semanas de tratamiento y más comunes entre los pacientes tratados con anifrolumab (3,3% vs. 0,8%), y un posible aumento del riesgo de neoplasias⁵ que, por su relevancia y relación con el mecanismo de acción del fármaco, requiere de un seguimiento a largo plazo.

Aspectos innovadores

Anifrolumab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG1κ que se une con alta afinidad y especificidad a IFNAR1. En condiciones fisiológicas, la unión del interferón de tipo 1 (IFN-1) a este receptor activa la cascada de señalización JAK-STAT, que entre otras acciones regula la expresión de los genes relacionados con los interferones. Su acción bloqueante sobre los receptores permite al nuevo fármaco reducir la producción de IFN-1, habitualmente sobreexpresado en pacientes con LES y que parece estar relacionado con la patogenia de la enfermedad al estimular la maduración de las células dendríticas, la producción de autoanticuerpos, la producción de inmunocomplejos o la inflamación orgánica. En base a ello, anifrolumab ha sido autorizado para el tratamiento por vía intravenosa del LES con autoanticuerpos positivos, activo de moderado a grave en pacientes adultos, en combinación con el tratamiento estándar.

Su eficacia superior a placebo ha sido adecuadamente contrastada en el estudio pivotal TULIP-2, un fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con placebo, en el que participaron pacientes adultos con LES crónico de moderado a grave a pesar de recibir el tratamiento estándar. Los resultados revelaron que la tasa de pacientes con respuesta en la semana 52 de acuerdo a criterios BICLA (variable primaria) fue significativamente mayor con anifrolumab respecto a placebo (48% vs 32%; p= 0,0013), algo que se corroboró en igual medida en el subgrupo de pacientes con alta expresión del gen de IFN (83% del total). Las principales variables secundarias de eficacia arrojaron resultados también favorables al nuevo fármaco: por ejemplo, el tratamiento con anifrolumab permitió reducir la dosis de corticoides (a ≤ 7,5 mg/día de prednisona o equivalente) en mayor número de pacientes (52% vs. 30% con placebo) y se vio una mejora significativa de las lesiones cutáneas a la semana 12 en casi el doble de ellos (49% vs. 25% con placebo).

Dichos hallazgos se ven respaldados por los resultados a largo plazo de un estudio de fase 3 de extensión. Así, en pacientes que completaron los estudios de fase 3 de 1 año de duración se vio que la capacidad de anifrolumab para reducir la dosis de corticoides se mantuvo superior a placebo tras un total de 4 años de tratamiento: solo el 10% de los pacientes tratados requirió una dosis alta, frente al 29% en el grupo de placebo.

No obstante, los resultados de eficacia presentan ciertas limitaciones, entre las que destaca, en primer lugar, el planteamiento original del solicitante de incluir también el estudio TULIP-1 como pivotal, pero cuyo resultado negativo respecto a la variable primaria obligó a descartar tal opción y motivó el cambio desde el índice SRI-4 a BICLA como criterio para la variable principal. Por otro lado, en el estudio pivotal se registró una elevada tasa de discontinuación que podría afectar a la estimación del efecto, reduciendo la diferencia absoluta entre brazos desde el 16-17% hasta el 10-11% (EMA, 2022). Además, tampoco está claro si existen diferencias de relevancia clínica entre subgrupos de pacientes, pues la eficacia de anifrolumab parecia superior entre quienes tenían un perfil de niveles bajos en los componentes C3 o C4 del complemento o con anticuerpos anti-ADNdc positivos en la línea de base.

Finalmente, el perfil toxicológico del fármaco, bien caracterizado a investigar en profundidad el riesgo de carcinogenicidad a largo plazo, parece aceptable y clínicamente manejable. La mayoría de los pacientes tratados experimenta algún evento adverso, con una solo incidencia ligeramente superior a placebo (88% vs. 81%). Las reacciones adversas más frecuentes fueron las de tipo infeccioso, principalmente nasofaringitis (18% vs. 11%), infecciones del tracto respiratorio superior (17% vs. 10%), bronquitis (11% vs. 5%) y herpes zóster (6% vs. 1%), pero en su mayoría leves-moderadas, pues los eventos graves tuvieron mayor incidencia con placebo (16% vs. 11%). En cualquier caso, el carácter inmunosupresor asociado al mecanismo de acción de anifrolumab se añade a los efectos del tratamiento que habitualmente se utiliza de manera concomitante en pacientes con LES, como los corticosteroides o los inmunosupresores clásicos, lo que implicará un mayor riesgo de infecciones. Pese a que la vacunación de estos pacientes estaría especialmente recomendada, se desconoce aún el efecto que anifrolumab puede ejercer sobre el desarrollo de una adecuada respuesta inmunitaria tras la vacunación.

No se dispone por ahora de comparaciones directas ni indirectas que evalúen la eficacia de anifrolumab respecto a otros fármacos biológicos usados en LES, lo que dificulta su posicionamiento. En una revisión sistemática a partir de 14 estudios clínicos en los que se evaluó de forma separada la seguridad de belimumab, rituximab o anifrolumab, se encontró una mayor asociación de estos dos últimos con la incidencia de herpes zóster en comparación con belimumab, pero no un mayor riesgo de infecciones por el virus de la gripe (Steiger et al., 2022).

En resumen, anifrolumab incorpora un nuevo mecanismo de acción en el tratamiento del LES. Dada la escasez de tratamientos específicamente dirigidos a dianas implicadas en la patogenia de la enfermedad y teniendo en cuenta el alcance de la toxicidad asociada al tratamiento crónico con corticosteroides e inmunosupresores, se puede considerar que, aunque de magnitud escasa, la eficacia de anifrolumab resultaría de relevancia clínica en pacientes adultos con LES activo y grave. Aunque sus efectos a largo plazo no se conocen completamente y requieren de seguimiento por su carácter inmunosupresor, los datos disponibles parecen apuntar a un perfil de seguridad más benigno que el asociado a dosis altas de corticoides⁶. De acuerdo con los datos disponibles, el IPT de la AEMPS indica que anifrolumab se posicionaría como una alternativa a belimumab en pacientes adultos sin complicaciones renales o neuropsiquiátricas.

Eptinezumab (▼Vyepti®) en profilaxis de la migraña

Resumen

Aspectos fisiopatológicos

La migraña es el tipo de cefalea primaria más frecuente en la práctica clínica habitual (> 50% de los casos consultados en unidades especializadas en cefalea) y mejor estudiado. Se define esta enfermedad neurológica como un trastorno paroxístico con gran carga genética y se caracteriza por la aparición de crisis de dolor de cabeza recurrente e intenso que suelen durar entre 4 y 72 horas si no se tratan o se tratan sin éxito. Las crisis de migraña se producen en personas cons-titucionalmente predispuestas, de forma recurrente, y se desencadenan en el hipotálamo (parte del cerebro responsable de la regulación hormonal, los ciclos de sueño, el hambre y la temperatura corporal), favorecidas o no por factores desencadenantes. Se define como estatus migrañoso a una crisis característica de migraña con duración superior a las 72 horas, que a menudo se relaciona con el abuso de fármacos.

En relación a su epidemiología, la migraña tiene una prevalencia aproximada del 12% en la población general, siendo del 17% en mujeres y del 6,5% en hombres; la prevalencia suele ser máxima entre los 30 y los 50 años de edad. En España, se ha descrito específicamente una prevalencia que oscila entre un 7% para los varones y un 16% para las mujeres, y las cifras se mantienen estables desde hace décadas. Pero algunos datos apuntan a que esta patología está altamente infradiagnosticada (solo un 30-40% de pacientes recibe la atención médica necesaria) y puede afectar a más de 5 millones de personas en España (casi 1 millón en su forma crónica).

El dolor asociado a la migraña suele ser, de forma característica, unilateral (localizado en un lado o mitad de la cabeza), aunque a veces tiene localización bilateral, de intensidad moderada-grave, de carácter pulsátil (“latido dentro de la cabeza”), que empeora con el esfuerzo físico, se asocia a náuseas y vómitos, y se acompaña de fotofobia y fonofobia (hipersensibilidad a la luz y al ruido, respectivamente). En muchas ocasiones impide el desarrollo de las actividades profesionales, sociales y familiares de los pacientes, reduce enormemente la calidad de vida y tiene un elevado coste para el sistema sanitario y la sociedad.

Clínicamente, se distinguen dos grandes subtipos de migraña: migraña con aura¹ (20% de las migrañas) y migraña sin aura (80%). Por la frecuencia de los episodios de cefalea, la migraña se ha clasificado tradicionalmente como episódica, caracterizada por menos de 15 días de cefalea al mes (la migraña episódica con presencia de aura es la que se considera migraña clásica), o crónica, cuando se reportan 15 días o más de cefalea al mes con al menos 8 días de migraña –con o sin aura– durante más de 3 meses. En torno al 2,5% de pacientes con enfermedad episódica progresa a migraña crónica en el curso de 1 año, y la patología crónica en ocasiones remite a episódica (tasa de transición superior al 50% a los 3 años). El abuso de fármacos, la elevada frecuencia de crisis, la predisposición genética, la alteración de neurorreceptores nociceptivos, factores psicopatológicos y mecanismos de sensibilización central y periférica se han identificado entre los mecanismos de cronificación, que puede suceder en meses o años. Sin embargo, el pronóstico de la migraña es ampliamente variable, pudiendo reducirse los síntomas gradualmente con el paso de los años o incluso desaparecer completamente, mientas que en otros pacientes pueden continuar con la misma frecuencia y severidad o incluso empeorar y volverse más frecuentes.

El dolor asociado con la migraña aparece cuando se estimulan las aferencias trigeminales de la duramadre; se inicia con perturbaciones en la frecuencia de descarga de las neuronas del tronco cerebral, específicamente en los núcleos del rafe y locus coeruleus. La perturbación de sus neurotransmisores (serotonina y noradrenalina) ocasiona una oleada de oligohemia a nivel cortical que se relaciona con la sintomatología de la migraña: el aura se asocia con la depresión inicial de potenciales corticales, y la inflamación vascular neurogénica, asociada a la estimulación anormal de receptores 5-HT1B y 5-HT1D, ocasiona la sensación dolorosa. Otros síntomas, como las náuseas, se deben a la alteración sobre el centro del vómito, y la fotofobia y la fonofobia a la estimulación anormal de receptores de serotonina corticales. Paradójicamente, aunque las molestias parecen originarse en el cerebro, conviene recordar que el propio tejido cerebral carece de receptores del dolor. En cambio, otras estructuras extracraneales (piel, mucosas, músculos, arterias, venas y periostio) e intracraneales (duramadre y vasos sanguíneos intracraneales) sí son sensibles al dolor, recibiendo inervación del nervio trigémino² y de fibras procedentes de las dos primeras ramas cervicales; las fibras parasimpáticas y simpáticas también contribuyen a la inervación de las estructuras intracraneales. El estímulo doloroso se transmite hacia el núcleo espinal del trigémino a nivel del tronco del encéfalo y, posteriormente, hacia el tálamo y el córtex cerebral (Figura 1).

Aunque no se conocen en detalle las causas de la migraña o de la susceptibilidad a presentar episodios migrañosos, aproximadamente un 70% de las personas que la sufren tiene antecedentes familiares, lo que sugiere una causa genética del trastorno que posiblemente implica numerosos genes, haciendo que las manifestaciones sean muy variables.

Según se ha sugerido previamente, existen una serie de desencadenantes del dolor que provocan alteraciones en el hipotálamo y, desde allí, se envían señales hacia el tronco cerebral, donde se localiza el denominado generador de la migraña (núcleos del rafe y locus coeruleus). Este centro pone en marcha los mecanismos responsables del dolor: actúa a través de las fibras nerviosas del nervio trigémino y produce la dilatación e inflamación de los vasos sanguíneos del cerebro (fundamentalmente como efecto de los mediadores vasodilatadores CGRP y VIP) y las estructuras que lo recubren (duramadre), provocando el dolor. Por ello, los fármacos vasoconstrictores alivian la migraña.

El tratamiento sintomático de las crisis de migraña debe realizarse en todos los pacientes, y tiene como objetivo la supresión del dolor y la sintomatología acompañante. Puede realizarse con fármacos no específicos (paracetamol y antiinflamatorios no esteroideos, fundamentalmente), fármacos específicos (triptanes, derivados ergóticos) y fármacos coadyuvantes (como los antieméticos y los procinéticos). Las principales guías clínicas (por ejemplo, de Sociedades Europeas, de la American Academy of Neurology y de la Sociedad Española de Neurología) recomiendan en primera línea el uso de triptanes –agonistas selectivos de los receptores de serotonina 5-HT1 (sobre todo, de los subtipos B y D, que participan en la vasoconstricción de vasos sanguíneos cerebrales)– en pacientes con crisis de migraña moderadas o graves y también en las crisis leves que no responden a fármacos no específicos, siempre que no exista contraindicación para su uso. En la actualidad, los derivados ergóticos, como la ergotamina, no se recomiendan en los pacientes migrañosos de novo, fundamentalmente por la menor eficacia respecto a los triptanes y por su perfil de efectos adversos (Díaz et al., 2019).

En pacientes con más de 3 episodios de migraña al mes³ está indicado el tratamiento preventivo, a fin de reducir la cronicidad (la frecuencia de los días de migraña) y mejorar la calidad de vida, reduciendo el impacto de la migraña en su funcionalidad; se considera una profilaxis eficaz si a los 3 meses de tratamiento se ha alcanzado una reducción al menos del 50% de los ataques mensuales. No obstante, la profilaxis farmacológica debe ser parte de un paradigma de tratamiento multimodal, incorporando también aspectos no farmacológicos como la nutrición, el ejercicio físico o las intervenciones psicológicas, que han demostrado ser beneficiosos para los pacientes con migraña.

Los fármacos profilácticos más comúnmente empleados en la UE y recomendados en las guías clínicas son: antiepilépticos (topiramato o valproato), betabloqueantes (propranolol, metoprolol), antidepresivos (amitriptilina), calcioantagonistas (flunarizina) y, por último, la toxina botulínica tipo A⁴ en casos refractarios o con contraindicación de betabloqueantes y topiramato.

Pero conviene destacar que, en los últimos años, la investigación clínica se ha orientado hacia el diseño de anticuerpos monoclonales frente al CGRP. Estos novedosos fármacos biológicos se han mostrado más eficaces que los tratamientos “clásicos” y han abierto nuevos horizontes en la profilaxis de migraña. En 2019 se incorporaron al mercado farmacéutico español erenumab y galcanezumab, dos nuevos anticuerpos monoclonales que muestran actividad antimigrañosa por su capacidad de inhibir los efectos biológicos del neuropéptido CGRP. Mientras que erenumab se une al dominio extracelular del receptor de CGRP, galcanezumab se une específicamente al propio CGRP, pero ambos fármacos previenen, en última instancia, los efectos vasodilatadores y de modulación de las señales nociceptivas mediados por la unión del CGRP a su receptor, fundamentalmente en áreas cerebrales relevantes en la patogénesis de la migraña, como el ganglio del trigémino. En base a ello, ambos medicamentos (Aimovig® y Emgality®), administrados por vía subcutánea una vez al mes, han sido aprobados para la profilaxis de la migraña en adultos con al menos 4 días de migraña al mes. Un año después se produjo la incorporación de fremanezumab (Ajovy®), que comparte mecanismo de acción, vía de administración e indicación autorizada con galcanezumab. En conjunto, se trata de fármacos por lo general bien tolerados, que se asocian a reacciones adversas leves-moderadas y transitorias (con una incidencia de eventos adversos sin grandes diferencias frente a placebo) y a bajas tasas de abandono.

Acción y mecanismo

Eptinezumab es un nuevo anticuerpo monoclonal recombinante dirigido a las formas α y β del CGRP humano, a las que se une con elevada afinidad (Kd: 4 y 3 pM, respectivamente). El CGRP es un neuropéptido que induce vasodilatación en la circulación coronaria, cerebral y sistémica, lo que se relaciona con la patogenia y la sintomatología de la migraña. La alta afinidad y una biodisponibilidad del 100% como consecuencia de la administración intravenosa del fármaco conducen a un bloqueo rápido de los efectos del CGRP. En base a estos efectos, el medicamento ha sido autorizado con indicación en la profilaxis de la migraña en adultos que padecen al menos 4 días de migraña al mes.

En ausencia de modelos animales de migraña, la actividad in vivo de eptinezumab ha sido demostrada en estudios preclínicos en animales (rata y macaco) a los que se indujo vasodilatación por capsaicina o por inyección intradérmica de CGRP. En estos estudios, el fármaco redujo sustancialmente la vasodilatación dérmica (EMA, 2022).

Aspectos moleculares

Eptinezumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-CGRP de tipo IgG1. Se trata de una proteína soluble que tiene un peso molecular aproximado de 143,3 KDa y está formada por cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas pesadas idénticas entre sí y dos cadenas ligeras idénticas entre sí. Las cadenas ligeras y pesadas contienen regiones variables con secuencias humanas y humanizadas de conejo.

El fármaco se presenta como una solución acuosa concentrada estéril y no pirogénica para administración intravenosa después de la correspondiente dilución.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de eptinezumab en su pauta autorizada (100-300 mg/12 semanas) han sido contrastadas en dos estudios pivotales de fase 3 aleatorizados, doblemente ciegos y controlados por placebo. El primero de ellos (estudio 006) se llevó a cabo en pacientes con migraña episódica frecuente (4-14 episodios de cefalea mensuales al inicio), mientras que el segundo (estudio 011) reclutó a pacientes con migraña crónica (≥ 15 y ≤ 26 días de cefalea al mes, de los cuales al menos 8 debían presentar características propias de la migraña⁵).

En el estudio 006 se trataron 888 pacientes con migraña episódica frecuente, quienes fueron aleatorizados (1:1:1:1) a recibir por vía intravenosa eptinezumab en dosis de 30 mg, 100 mg o 300 mg o un placebo equivalente, con el objetivo principal de estudiar comparativamente la eficacia del fármaco en términos del cambio en la frecuencia de días con migraña entre las semanas 1 y 12. Como objetivos secundarios se valoró la proporción de pacientes con reducción ≥ 75% en el número de días con migraña en las semanas 4 y 12 y el porcentaje de pacientes con migraña en el día posterior a la administración. Las características sociodemográficas estuvieron adecuadamente balanceadas entre los distintos grupos de tratamiento, con una edad media de 39,8 años, mayoría de mujeres (84%) y de caucásicos (84%); en cuanto a las características clínicas basales, el número medio de días con migraña al mes fue de 8,4, con una duración media de 12,9 horas.

El tratamiento con eptinezumab (Ashina et al., 2020) se asoció con una reducción estadísticamente significativa de los días con migraña en comparación con placebo en la semana 12. También mejoró notablemente los resultados de placebo en las variables secundarias de eficacia (Tabla 1), con la excepción de la proporción de pacientes con respuesta ≥ 75% en la semana 12 para la dosis de 100 mg y la proporción de pacientes sin migraña en el día posterior a la administración de la dosis de 30 mg.

Por otro lado, la evaluación de la eficacia de eptinezumab en el estudio 011 se basó en el tratamiento de 1072 pacientes con migraña crónica, aleatorizados (1:1:1) en tres grupos de tratamiento: eptinezumab 100 mg, eptinezumab 300 mg y placebo. La variable principal fue el cambio en la frecuencia de los días con migraña respecto a la línea de base en la semana 12, con unas variables secundarias similares a las previamente descritas. Las características basales de los pacientes estaban equilibradas entre los distintos brazos de tratamiento, destacando una edad media de 41 años, mayoría de mujeres (88%) y de raza caucásica (91%); el 37% de los participantes utilizaba al inicio algún tipo de medicación profiláctica para la migraña y presentaba una media basal de días con migraña al mes de 16,1 días. En líneas generales, y en consonancia con el otro estudio pivotal, el tratamiento experimental consiguió reducir el número de días con migraña en la semana 12 de forma estadísticamente significativa en comparación con placebo (Lipton et al., 2020) y también mejoró los resultados en las principales variables secundarias (Tabla 2).

Se dispone asimismo de los datos de un estudio de fase 3b aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 891 pacientes con migraña tanto crónica (46%) como episódica (42%) que habían fracasado a entre dos y cuatro tratamientos preventivos previos (Ashina et al., 2022). Dicho ensayo constó de un periodo doble ciego de 24 semanas y un periodo de extensión ciego de 48 semanas, siendo los pacientes aleatorizados (1:1:1) al inicio a recibir eptinezumab en dosis de 100 o 300 mg o placebo. Sus resultados revelan que el fármaco se asocia a una mejora significativa frente a placebo respecto a la variable principal de eficacia –variación en el número de días mensuales con migraña– en la semana 12, con una reducción media de 4,8 días con eptinezumab 100 mg, de 5,3 días con eptinezumab 300 mg y de 2,1 días con placebo (p < 0,0001 para ambas comparaciones) (AEMPS, 2023). Finalmente, el análisis de la seguridad de eptinezumab se basó en los datos de exposición de 2076 pacientes que han recibido al menos una dosis del fármaco durante la investigación clínica. El 55% de los pacientes tratados con eptinezumab y el 52% de los que recibieron placebo en los estudios pivotales sufrió algún evento adverso, con un 14% y el 8%, respectivamente, considerados como eventos relacionados con el tratamiento; solo una pequeña proporción de eventos fueron graves (1,7% en el brazo de eptinezumab y 1,5% en el brazo de placebo), y no se reportó ningún fallecimiento ni ningún evento adverso de grado 4 asociado al uso del fármaco. Los eventos adversos más comunes fueron las infecciones, tanto en los pacientes que recibieron eptinezumab (28%) como placebo (27%), sin diferencias relevantes entre dosis del fármaco. Las únicas reacciones adversas con frecuencia > 5% fueron las infecciones del tracto respiratorio superior (7,6% con eptinezumab vs. 6,1% con placebo) y nasofaringitis (7,1% vs. 5,8%). Se consideraron de especial interés las reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad, la ideación o intento de suicidio, los eventos cardiovasculares, del sistema nervioso, hepáticos y los asociados con la administración del fármaco (el más frecuente con el fármaco fue la hipersensibilidad tras la administración, notificada en el 0,9% vs. 0% con placebo, aunque ningún caso fue grave). En términos de inmunogenicidad, se detectó una incidencia del 16% de anticuerpos anti-fármaco y un 7% de anticuerpos neutralizantes, no habiéndose podido relacionar claramente con problemas de seguridad o eficacia.

Aspectos innovadores

Eptinezumab es un nuevo anticuerpo monoclonal recombinante de tipo IgG1 dirigido a las formas α y β del CGRP humano, a las cuales se une con elevada afinidad (Kd: 4 y 3 pM, respectivamente). El CGRP es un neuropéptido que, al activar a sus receptores, induce vasodilatación en la circulación coronaria, cerebral y sistémica, lo que se relaciona con la patogenia y la sintomatología de la migraña. La alta afinidad de eptinezumab por dichos receptores de CGRP y una biodisponibilidad del 100% –consecuencia de la administración intravenosa– conducen a un bloqueo rápido de los efectos del CGRP, en base a lo cual el medicamento ha sido autorizado con indicación profilaxis de la migraña en adultos que padecen al menos 4 días de migraña al mes.

Su superior eficacia sobre placebo ha sido bien caracterizada a los tres meses de uso en dos estudios pivotales de similar diseño (fase 3, aleatorizado, doblemente ciego y comparado con placebo). En el primero de ellos, el tratamiento de pacientes (N= 898) con migraña episódica frecuente redujo entre 0,7 y 1,1 días la media de días de migraña al mes en comparación con placebo (variable primaria), mientras que en el segundo ensayo pivotal, que incluyó a pacientes con migraña crónica (N= 1121), la reducción del número de días de migraña mensuales con eptinezumab osciló entre 2 y 2,6 días en comparación con placebo. Tales resultados se vieron respaldados por los hallazgos en las variables secundarias, como la proporción de pacientes que alcanzan una reducción de los síntomas de al menos un 75% a la semana 12 (22%-30% con eptinezumab en pacientes con migraña episódica vs. 16% con placebo, y entre el 26%-33% en pacientes con migraña crónica vs. 15% con placebo). En su pauta aprobada (100-300 mg/12 semanas), el nuevo fármaco también permitió reducir de manera significativa la probabilidad de sufrir migraña en el día posterior a la administración en ambos estudios.

Adicionalmente, los datos de un estudio de soporte (de fase 3b, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo) que enroló tanto pacientes con migraña episódica frecuente como con migraña crónica (N= 891) confirman un resultado significativo y favorable a eptinezumab en cuanto al número de días de migraña al mes, con una reducción media de entre 2,7 y 3,2 días en comparación con placebo. Todo lo anterior es indicativo de un beneficio clínico de escasa magnitud asociado a eptinezumab, ya que, aunque ofrece una mejora estadísticamente significativa en comparación con placebo en la práctica totalidad de variables de eficacia, en números absolutos la reducción marginal de la carga de la enfermedad se limita a un descenso medio de entre 1 y 2 días de migraña al mes.

Con respecto a la seguridad, los datos apuntan a un perfil de seguridad relativamente benigno, en consonancia con el de otros anticuerpos monoclonales previamente autorizados con indicación en la profilaxis de la migraña (erenumab, galcanezumab o fremanezumab). La proporción de pacientes que sufre algún evento adverso es similar a placebo (55% vs. 52%), en su gran mayoría leves-moderados (< 2% graves, con similar incidencia entre grupos); los notificados con más frecuencia son: infecciones del tracto respiratorio superior (8% con eptinezumab vs. 6% con placebo) y nasofaringitis (7% vs. 6%).

Ningún evento adverso grave tuvo una frecuencia superior al 0,1%, ni se produjeron eventos de grado 4 o 5 en los pacientes que recibieron el nuevo fármaco. Entre los eventos de especial interés, solo las reacciones de hipersensibilidad asociadas a la administración del fármaco tuvieron una incidencia mayor que con placebo (0,9% vs. 0%). No parece que la inmunogenicidad sea un factor relevante en balance beneficio-riesgo.

Sea como fuere, la evidencia disponible cuenta con limitaciones reseñables: además del modesto beneficio clínico, no se analizó la posible influencia del uso concomitante de medicación analgésica no sujeta a prescripción; el tiempo de exposición al fármaco ha sido limitado y se requieren estudios más amplios para definir en mayor detalle su seguridad a largo plazo, así como en pacientes mayores de 65 años; y la respuesta a placebo es notablemente superior a la de otros estudios similares. Pero, sobre todo, no se dispone de comparaciones directas del nuevo fármaco frente a otros comercializados para la profilaxis de migraña y que actúan sobre la misma diana farmacológica, lo cual habría facilitado el posicionamiento de eptinezumab en el arsenal terapéutico. Diversos metaanálisis que realizaron comparaciones indirectas –de inherente robustez estadística limitada– con otros monoclonales dirigidos a bloquear los efectos de CGRP no encontraron diferencias significativas en relación a la eficacia, y otra comparación frente a topiramato, el nuevo fármaco tampoco se probó superior a ninguna dosis, mientras que erenumab, galcanezumab y fremanezumab sí mostraron superioridad en alguna de las dosis estudiadas (AEMPS, 2023).

En definitiva, eptinezumab no aporta un nuevo mecanismo de acción en la profilaxis de la migraña, compartiendo con galcanezumab y fremanezumab diana biológica e indicación terapéutica. Aunque superior a placebo, su eficacia no parece diferir sustancialmente de los conocidos para dichos fármacos biológicos anti-CGRP, y por ahora no hay datos que avalen su uso en caso de fracaso de estas alternativas disponibles, por lo que a priori no ofrece un beneficio clínico adicional relevante en comparación con ellas. Su única ventaja podría residir en la conveniencia para el paciente de la administración trimestral de eptinezumab (frente a la administración mensual de los otros anti-CGRP), si bien la necesaria implicación de un profesional sanitario para su administración por vía intravenosa limita esta potencialidad⁶. Conviene recordar que la exposición a fármacos que bloquean los efectos de CGRP puede implicar riesgos aún insuficientemente descritos en pacientes con comorbilidades de diversos tipos, sobre todo a nivel cardiovascular.

Gilteritinib (▼Xospata®) en leucemia mieloide aguda FLT3+

Resumen

Gilteritinib es un nuevo agente antineoplásico que actúa como inhibidor no específico de la proteína cinasa FLT3. FLT3 es un receptor de membrana que regula la diferenciación, proliferación y supervivencia de las células progenitoras hematopoyéticas. Las mutaciones en el gen FLT3 que conducen a una actividad aberrante –constitutiva– de esta tirosina cinasa tienen como consecuencia una proliferación celular descontrolada y resistencia de las células mieloides a la apoptosis. Por la actividad antiproliferativa que ha demostrado el nuevo fármaco al inhibir FLT3, el medicamento, designado como huérfano, ha sido aprobado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria (LMA R/R) con mutación FLT3.

En un solo ensayo de fase 3 de adecuado diseño, que comparó gilteritinib frente a quimioterapia –comparador activo– en pacientes con LMA R/R y mutación FLT3 (N= 371), un tratamiento oral diario con el nuevo fármaco redujo significativamente el riesgo de muerte por cualquier causa en un 36% (HR: 0,637; p= 0,0007), prolongando la mediana de SG en casi 4 meses (9,3 meses vs. 5,6 meses en el brazo de quimioterapia); entre los tratados con gilteritinib una mayor proporción de pacientes estaban vivos tras un año (37% vs. 17%), reportándose también una tasa de remisión completa de más del doble (34% vs. 15%) y una mayor duración de la SLE (mediana de 2,8 vs. 0,7 meses).

No obstante, el perfil toxicológico del nuevo fármaco es importante: la proporción de eventos adversos es muy elevada (99% vs. 98% con quimioterapia), y una gran proporción de ellos se consideran relacionados con el tratamiento (83% vs. 65%). Las reacciones adversas más frecuentes asociadas específicamente al fármaco son la elevación de transaminasas hepáticas (25% vs. 4-6%) y la anemia (20% vs. 23%). Un tercio de los eventos son graves, entre los que hay que prestar especial atención a la neutropenia febril (8%), la elevación de transaminasas (3%), neumonía, daño renal agudo y anemia (2% cada uno). Además, se ha advertido del riesgo de síndrome de encefalopatía posterior reversible y de síndrome de diferenciación, que aunque han presentado una baja incidencia en los estudios clínicos, pueden ser graves y requerir tratamiento urgente.

La evidencia disponible para gilteritinib es aún limitada y no se dispone de comparaciones directas o indirectas con otros tratamientos alternativos de reciente autorización en LMA, como midostaurina o gemtuzumab ozogamicina, aunque estos cuentan con una indicación diferente. Sin incorporar un mecanismo de acción novedoso en la terapéutica antineoplásica (FLT3 es también una diana de otros inhibidores de tirosina cinasa como sorafenib, sunitinib o midostaurina, este último indicado en LMA), gilteritinib es el primer fármaco autorizado específicamente para pacientes con LMA que ha recaído o es refractaria a otros tratamientos, un contexto con mal pronóstico y escasez de alternativas terapéuticas eficaces. La magnitud de la mejora en la supervivencia que ha demostrado frente a la quimioterapia estándar es modesta, pero la administración por vía oral puede suponer también una importante ventaja en relación a la conveniencia para el paciente. En la elección del nuevo fármaco se deberá considerar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo en cada paciente, teniendo en cuenta que su perfil de seguridad se caracteriza por una amplia variedad de eventos adversos. Gilteritinib se sitúa a día de hoy como la opción más eficaz en pacientes con LMA R/R y mutación confirmada en FLT3, aunque no va a representar una cura de la enfermedad.

Aspectos fisiopatológicos

Las neoplasias hematológicas suponen algo más del 10% de los tumores en humanos. Son más frecuentes en general en la edad avanzada, con la excepción de las leucemias linfoides agudas, que son la principal causa de cáncer infantil, y el linfoma de Hodgkin (LH), que ocurre en edades medias de la vida. Esta incidencia se ve incrementada en casi todos los casos en los pacientes de edad avanzada, multiplicándose unas 10 veces a partir de los 80 años.

A diferencia de la leucemia de tipo crónico, que progresa lentamente con células leucémicas de apariencia más madura, la leucemia aguda progresa rápidamente, con muchas células inmaduras neoplásicas, y suponen cuadros neoplásicos específicos de células hematopoyéticas de tipo pluripotencial; es decir, se trata de diferentes formas de expansión de un clon maligno específico de células sanguíneas.

Las leucemias agudas se pueden clasificar en dos grandes grupos: leucemias linfoides agudas (LLA) y leucemias mieloides agudas (LMA). La LMA se puede definir como una proliferación neoplásica de células inmaduras de estirpe mieloide que proceden de un progenitor hematopoyético con capacidad de maduración alterada y que se expande desplazando a las células normales de la médula ósea. Su origen habitualmente reside en un clon de células madre mieloides se maligniza como consecuencia de la acumulación de una serie de mutaciones en un glóbulo blanco inmaduro (mieloblasto) y anómalo que será incapaz de proseguir su diferenciación normal en glóbulos blancos sanos, quedando en un estado indiferenciado. Por ejemplo, en algunas formas de LMA se produce un excesivo número de células madre que se transforman en glóbulos rojos o plaquetas anormales.

La LMA es el tipo más común de leucemia aguda en adultos (80% de los casos) y representa un 40% de las muertes por leucemias en el mundo occidental. Según los datos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (SEER), la incidencia anual de nuevos casos es de 4,2 por cada 100 000 habitantes, una tasa que es superior en hombres (5,1) respecto a mujeres (3,3); el porcentaje de nuevos casos en menores de 20 años es de un 5,1% y entre los 65 y 84 años, aumenta hasta el 46,5%. Para el año 2019 se estiman unos 21 500 casos (que representarían el 1,2% del total de casos de cáncer) y unas 11 000 muertes por LMA en aquel país (supondrían el 1,8% de muertes por cáncer). En la Unión Europea cada año se diagnostican anualmente alrededor de 18 400 nuevos casos, con una tasa de incidencia de 3,7 nuevos casos por cada 100 000 habitantes y una mediana de edad en el momento del diagnóstico en torno a los 67-68 años.

Entre los posibles factores de riesgo de LMA están el sexo masculino (proporción 1,3:1 frente a mujeres), el hábito tabáquico, un tratamiento previo con quimioterapia (un 10-20% de todos los casos) o radioterapia, haber padecido leucemia linfoblástica aguda infantil, estar expuesto a la radiactividad o al benceno y tener antecedentes de trastornos hematológicos proliferativos, como el síndrome mielodisplásico. Por otro lado, el riesgo de desarrollar LMA es 3 veces mayor entre personas con parentesco en primer grado de pacientes.

El inicio de la enfermedad es relativamente rápido. Los síntomas¹ son consecuencia de la anemia producida por el déficit de glóbulos rojos (cansancio, mareos, palidez), de plaquetas (hematomas, sangrado de encías, nariz u otras mucosas) y de granulocitos (fiebre e infecciones). En ocasiones puede observarse el crecimiento de los ganglios linfáticos, así como hepato y/o esplenomegalia. Pueden observarse síntomas neurológicos, que denotan una infiltración del sistema nervioso central (dolor de cabeza, vómitos, somnolencia, etc.), aunque también pueden afectar a piel (nódulos diseminados o zonas de piel engrosada), mucosas (inflamación de las encías), ocular (visión borrosa, ceguera), etc. Sin tratamiento precoz, la LMA puede avanzar rápidamente y provocar la muerte en un periodo de tiempo de semanas o meses.

Entre las mutaciones identificadas en la LMA con cariotipo normal, una de las más relevantes es la mutación en el gen FLT3² (13q12), que está presente en aproximadamente un casi 1 de cada 3 casos de nuevo diagnóstico en adultos y se asocia con un peor pronóstico, con tasas de recaída de hasta el 85% a los 5 años del diagnóstico y una supervivencia baja, del 15% a 5 años. Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes con mutaciones en el gen FLT3 tienen una mutación de tipo duplicación interna en tándem de aminoácidos dentro del dominio yuxtamembrana del receptor (FLT3-ITD o internal tandem duplication mutation), las cuales se identifican en el 20-30% de los pacientes adultos con LMA y se asocian con un peor pronóstico. En algo menos del 10% de los pacientes se identifica el subtipo FLT3-TKD (Tyrosine Kinase Domain), asociado a mutaciones puntuales en el dominio de la segunda tirosina cinasa y cuyo pronóstico es más favorable (Fathi, 2017).

Grosso modo, los tratamientos requeridos para inducir la remisión de la LMA son muy agresivos, lo que les contraindica en caso de edad avanzada o en caso de graves patologías concomitantes. Por ello, el 70% de los pacientes con > de 65 años no recibe tratamiento intensivo y su supervivencia es de solo unos dos meses. En esos casos, las opciones terapéuticas son escasas y con resultados insatisfactorios: tratamiento activo sistémico con citarabina a dosis bajas o agentes hipometilantes como la azacitidina y la decitabina, con o sin tratamiento de soporte (no intensivo) con hidroxiurea y transfusiones sanguíneas.

Para adultos más jóvenes el tratamiento de la LMA habitualmente recomendado por las actuales guías clínicas consta de dos fases: 1) terapia de inducción de la remisión, que busca destruir las células leucémicas en la sangre y en la médula ósea, e inducir la remisión de la leucemia; y 2) terapia posremisión (continuación o consolidación de la remisión), cuyo objetivo es destruir cualquier célula leucémica aislada que quede, que tal vez no esté activa pero que pueda comenzar a volver a crecer y producir una recaída.

Desde los años 70, se ha consolidado como tratamiento de inducción estándar, en pacientes de hasta 60 años, el esquema 3×7, en el que se combinan 3 días de daunoblastina (60-90 mg/m2/día) o idarubicina (12 mg/m2/día), con 7 días de citarabina a dosis de 100-200 mg/m2/24 h en infusión continua. Se puede sustituir la daunoblastina por otros inhibidores de la topoisome-rasa II como idarubicina, mitoxantrona o etopósido, con resultados similares. A la administración de un 3×7 en inducción sigue una aplasia de 3-4 semanas de duración, obteniéndose la remisión completa (RC) en un 50-60% de los casos con un solo ciclo. En los casos de persistencia blástica > 10%, particularmente si se confirma fenotipo leucémico por estudios de EMR (enfermedad mínima residual, muchos casos se benefician al administrar inmediatamente un segundo ciclo 3×7 con el que se puede conseguir hasta un 10-20% más de RC (estos casos no serían de especial mal pronóstico). Pero si tras la quimioterapia de inducción la blastosis medular es > 20%, sobre todo si la LMA mostraba desde el diagnóstico marcadores de mal pronóstico, en pacientes jóvenes o sin comorbilidad limitante, el segundo ciclo de inducción debe intensificarse utilizando citarabina a dosis altas (HDARAC), combinado o no con un análogo de nucleósidos.

En conjunto, se considera que la tasa general de RC tras la inducción (1 o 2 ciclos) en LMA es del 60-80% y la mortalidad tóxica en inducción del 10-20%. Un 15-20% de pacientes son primariamente resistentes (primary induction failure, PIF) y requieren terapias de inducción de segunda línea con HDARAC, incluso terapias secuenciales con TPH (trasplante de progenitores hematopoyéticos) alogénico.

Sea como fuere, el 90% de los pacientes en RC recaerá en el plazo de 4-6 meses si el tratamiento no continúa tras la inducción. Cualquier modalidad de terapia posremisión puede prolongar la duración de la remisión, incluyendo quimioterapia de consolidación o intensificación, mantenimiento o nuevos fármacos. Las mejores tasas de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y una posibilidad de curación del 40-60% en pacientes jóvenes de bajo riesgo se obtienen con una terapia posremisión de 3-6 meses de duración con 3-4 ciclos de máxima intensidad que contengan citarabina a dosis intermedias o altas, seguida de un TPH (alogénico o autólogo) como intensificación final en casos de alto riesgo. En pacientes mayores de 60 años que alcancen la remisión, las opciones incluyen consolidación a dosis intermedias, trasplante de intensidad reducida, terapia de mantenimiento y nuevas terapias experimentales.

El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), bien sea autólogo o alogénico, se considera una forma de intensificación en primera RC para lograr la curación y puede efectuarse en distintos momentos de la terapia de la LMA, a pacientes con un amplio espectro de edades y situación basal. Todavía hoy en día, la LMA de alto riesgo es la indicación más frecuente de trasplante alogénico en el mundo. El trasplante autólogo carece de efectos aloinmunes y, por tanto, toda su eficacia se basa en la potencia antileucémica del acondicionamiento. En cambio, el alogénico cuenta además con el efecto injerto contra leucemia (ICL) ejercido por las células efectoras inmunes del donante.

Finalmente, el tratamiento de soporte se basa en el manejo y la prevención de las complicaciones surgidas durante el tratamiento específico. Incluye, según necesidades, la transfusión de componentes sanguíneos, el empleo de sistemas de aislamiento y antibioterapia para la prevención/tratamiento de las infecciones durante el periodo de aplasia, la prevención del síndrome de lisis tumoral mediante la hidratación y el uso de agentes hipouricemiantes y el tratamiento de la hiperleucocitosis mediante citorreducción con hidroxiurea o leucoaféresis.

Con los esquemas de tratamiento actualmente disponible, la LMA tiene una supervivencia al año de solo el 50% y a los 5 años del 19-28%, y se ha llegado a un tope de curación inferior del 35-40% para los pacientes más jóvenes y menor del 10% para los pacientes mayores de 60 años no aptos para recibir tratamientos intensivos.

Las innovaciones más recientes en el tratamiento de la LMA incluyen el fármaco inmunoconjugado gemtuzumab ozogamicina y el inhibidor de tirosina cinasa midostaurina. El primero consta del anticuerpo monoclonal humanizado gemtuzumab (dirigido contra CD33 humano) enlazado covalentemente con la molécula pequeña N-acetil-γ-calicheamicina, un producto natural semisintético citotóxico. Así, el fármaco se dirige específicamente contra las células que expresan CD33 en su superficie, principalmente linfoblastos leucémicos mielodes (y células inmaduras de linaje mielomonocítico), y una vez internalizado, libera el derivado de calicheamicina, cuya activación induce roturas del ADN bicatenario de la célula cancerígena, provocando posteriormente la interrupción del ciclo celular y la muerte de la misma por apoptosis. Está indicado en combinación con daunorubicina y citarabina en el tratamiento de pacientes a partir de los 15 años de edad con LMA CD33+ no tratada previamente. Por su parte, midostaurina³ es un inhibidor de múltiples tirosina cinasas, con mayor afinidad por los receptores FLT3 y KIT. El fármaco cuenta con indicación en LMA de nuevo diagnóstico con mutación FLT3+, en combinación con la quimioterapia estándar de inducción (daunorubicina y citarabina) y de consolidación (altas dosis de citarabina) seguido de un tratamiento de mantenimiento en monoterapia con midostaurina en pacientes que hayan alcanzado respuesta completa.

No obstante, ambos fármacos se dirigen a casos de LMA de nuevo diagnóstico y las opciones en pacientes con enfermedad recidivante o refractaria son escasas y ofrecen una supervivencia muy reducida, por lo que sigue existiendo una clara necesidad de nuevos tratamientos.

Acción y mecanismo

Gilteritinib es un nuevo agente antineoplásico que actúa como inhibidor preferente de la proteína cinasa FLT3. FLT3 es un receptor de membrana que regula la diferenciación, proliferación y supervivencia de las células progenitoras hematopoyéticas. Las mutaciones en el gen FLT3 que conducen a una actividad constitutiva de esta tirosina cinasa tienen como consecuencia una proliferación celular descontrolada y resistencia de las células mieloides a la apoptosis. La actividad derivada de su mecanismo de acción ha conducido a la autorización de gilteritinib, en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento por vía oral en monoterapia de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria con mutación FLT3.

La capacidad de gilteritinib de inhibir la tirosina cinasa FLT3 ha sido contrastada en estudios in vitro, en los que se ha podido comprobar por métodos electroforéticos que una concentración de 1 nmol/l inhibe la actividad de esta tirosina cinasa en aproximadamente un 87%, mientras que concentraciones de 5 nmol/l conducen a una inhibición superior al 95% de su actividad. No obstante, esta inhibición no es específica de FLT3; a estas concentraciones, se produce una inhibición in vitro de similar magnitud de las tirosinas cinasas LTK y ALK, entre otras.

Conviene recordar que en España están autorizados otros fármacos antineoplásicos que comparten con gilteritinib el mecanismo de inhibición de la cinasa FLT3, considerados “de primera generación”, tales como midostaurina, lestaurtinib, sunitinib y sorafenib. Aunque todos ellos se han usado en solos o en asociación con otros fármacos en protocolos de quimioterapia estándar, ninguno de ellos está aprobado en LMA recidivante/refractaria. Se trata de fármacos poco específicos para FLT3, que también inhiben otras cinasas (como KIT, PDGFR, VEGFR y JAK2): estas acciones colaterales pueden ser responsables tanto de la alta toxicidad como de su baja eficacia clínica que tienen en pacientes con FLT3 no mutado.

Aspectos moleculares

Gilteritinib (Figura 1) es, desde el punto de vista de su estructura química, el 6-etil-3-[3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]anilino]-5-(oxan-4-ilamino)pirazina-2-carboxamida, con la fórmula molecular C29H44N8O3 y una masa molecular de 552,7 g/mol.

En estado puro, la sustancia activa se presenta en forma de cristales no higroscópicos de color amarillo. Es libremente soluble en solución acuosa ácida (pH 1-3), soluble a pH 5 y prácticamente insoluble a pH neutro o alcalino (pH 7-11). Comercialmente se formula como gilteritinib fumarato –una molécula de fumarato une dos moléculas de gilteritinib–.

Se ha podido comprobar que la interacción de gilteritinib con FLT3 se produce a través del sitio de unión del ATP de la tirosina cinasa cuando esta se encuentra en una conformación activa; además, el fármaco también establece interacciones hidrofóbicas con el residuo F691 (Mori et al., 2017).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de gilteritinib por vía oral han sido contrastadas en un único ensayo pivotal (estudio ADMIRAL) de fase 3 abierto, multicéntrico y aleatorizado, en el que gilteritinib se ha comparado con quimioterapia en pacientes con LMA refractaria o recidivante (LMA R/R) con mutación FLT3. Dicho estudio aleatorizó a 371 pacientes con buen estado funcional (ECOG ≤ 2) a recibir (2:1) gilteritinib 120 mg en una única dosis diaria (n= 247) o quimioterapia de rescate (n= 124)⁴. Se permitieron reducciones de dosis en caso de eventos adversos, así como aumentos hasta 200 mg/día en pacientes que no respondiesen a la dosis inicial.

Los objetivos coprimarios del estudio fueron la determinación del beneficio clínico con gilteritinib en términos de supervivencia global (SG) y la de su eficacia en términos de la tasa de remisión completa / remisión completa con recuperación hematológica parcial (RC/RCh), esta última solo en el primer análisis intermedio⁵. La variable secundaria más relevante fue la supervivencia libre de evento (SLE), o sea, ausencia de recidivas, fracaso del tratamiento o muerte en los 30 días siguientes a la última dosis de gilteritinib; también se determinaron la duración de la respuesta (DR) y la supervivencia libre de leucemia (SLL).

Entre las características basales de los pacientes, equilibradas entre los dos brazos de tratamiento, sobresale que la edad media de los participantes fue de 58,5 años, con una mayoría de mujeres (54%) y de raza caucásica (59%). La mayor parte de los participantes (88%) presentaba la mutación FLT3-ITD, mientras que solo un 8% presentaba la mutación FLT3-TKD y un 2%, ambas.

Los resultados publicados (Perl et al., 2019) demuestran que gilteritinib se asoció al final del estudio con un riesgo de muerte por cualquier causa significativamente reducido en comparación con el tratamiento con quimioterapia (HR: 0,637; IC95%: 0,49-0,83; p= 0,0007) y con una mediana de SG notablemente aumentada (9,3 meses para gilteritinib vs. 5,6 meses en el brazo de quimioterapia). La tasa de supervivencia fue también superior para el nuevo fármaco tras 1 año (37,1% vs. 16,7%) y tras 2 años de tratamiento (19,0% vs. 13,8%), como también lo fue la tasa de RC/RCh (34,0% vs. 15,3%). Entre las variables secundarias destaca el aumento de la duración mediana de la SLE hasta los 2,8 meses en el grupo de gilteritinib, en comparación con los 0,7 meses en el de quimioterapia. La mediana de la duración de las RC fue de 14,8 meses en el brazo de gilteritinib frente a solo 1,8 meses en el brazo de quimioterapia, pero el análisis estadístico no halló significación por la incapacidad para estimar los intervalos con los datos disponibles. La SLL solo se analizó en pacientes con RCc (remisión completa compuesta: tasa de remisión de todas las RC), observándose una mediana de 4,4 meses en el brazo de gilteritinib.

El resultado favorable a gilteritinib fue consistente en los distintos subgrupos de pacientes analizados, o sea, diferenciando por edad, respuesta a la terapia de primera línea, riesgo de LMA o si elegibilidad para tratamiento de alta o baja intensidad. No obstante, el pequeño tamaño de los subgrupos limita la robustez de los resultados desagregados (AEMPS, 2023).

Se dispone también de los datos de dos estudios de soporte. El primero (estudio CHRYSALIS), fue un estudio de fase 1/2 abierto y de escalada de dosis en que participaron un total de 157 pacientes con LMA y mutaciones en FLT3. Para los que recibieron gilteritinib en una dosis > 80 mg/día, la mediana de SG fue superior a 7 meses (218 días), con una mediana de duración de la RCc de unos 5 meses (147 días). Otro estudio de fase 1 abierto llevado a cabo con pacientes japoneses con LMA R/R (N= 27) halló una tasa de RCc del 60% en pacientes con la mutación FLT3 (n= 5).

Desde el punto de vista de la seguridad, se dispone de datos de exposición de 319 pacientes a una dosis inicial de 120 mg/día del nuevo fármaco, incluyendo a 246 participantes en el estudio pivotal que lo recibieron durante una mediana de 111 días; en el 26% de los pacientes se realizó al menos una reducción de dosis y casi la mitad (45%) interrumpió el tratamiento por algún evento adverso. Todos los pacientes tratados reportaron algún evento adverso, siendo los más frecuentes (> 30%): anemia (45% con gilteritinib vs. 35% con quimioterapia), neutropenia febril (44% vs. 37%), pirexia (41% vs. 29%), diarrea (35% vs. 29%), elevación de las transaminasas AST (38% vs. 12%) y ALT (38% vs. 9%) y fatiga (30% vs. 13%). Entre los considerados relacionados con el tratamiento (83% con gilteritinib vs. 65% con quimioterapia) destacan la elevación de transaminasas hepáticas (25% vs. 4-6% con quimioterapia) y la anemia (20% vs. 23%). Respecto a gilteritinib, también se han considerado de especial interés los eventos oculares (39%, cambios en la agudeza visual y retinopatía, ninguno grave), los eventos gastrointestinales graves (11%) y los eventos de hipersensibilidad (40%).

Más de un tercio de los pacientes que recibieron el nuevo fármaco (34%) notificó al menos un evento adverso grave relacionado con el tratamiento, indicativo de un perfil toxicológico más importante que la quimioterapia (15%), lo cual motivó que un 10% de los pacientes detuvieran definitivamente su tratamiento. Aquellas reacciones adversas más graves fueron: neutropenia febril (7,5%), elevación de transaminasas (3%), neumonía (2,2%), daño renal agudo y anemia (ambos 1,6%). Un tercio (95/226) de las muertes registradas fueron debidas a un evento adverso, siendo el más común la propia enfermedad (11,9%).

Aspectos innovadores

Es preciso citar que, aunque en el estudio pivotal se permitió la continuación del tratamiento con gilteritinib tras un trasplante de progenitores hematopoyéticos, no se realeatorizó a los pacientes sometidos a este procedimiento, por lo que el balance beneficio-riesgo en estos pacientes no ha podido ser establecido.

Por otra parte, el perfil toxicológico del nuevo fármaco parece importante: en los estudios clínicos, la proporción de eventos adversos ha sido muy elevada, alcanzando el 99% con la dosis inicial recomendada (vs. 98% con quimioterapia), y una gran proporción de ellos se ha considerado como relacionados con el tratamiento (83% vs. 65%). Aunque muchos de los eventos notificados se relacionan con la enfermedad, las reacciones adversas más frecuentes asociadas específicamente al fármaco son la elevación de transaminasas hepáticas (25% vs. 4-6%) y la anemia (20% vs. 23%). Un tercio de los eventos son graves (34%), entre los que hay que prestar especial atención a la neutropenia febril (8%), la elevación de transaminasas (3%), neumonía, daño renal agudo y anemia (2% cada uno). Además, las agencias reguladoras advierten de otros riesgos relevantes asociados a gilteritinib, como el síndrome de encefalopatía posterior reversible y el síndrome de diferenciación⁷, que aunque han presentado una baja incidencia en los estudios clínicos, pueden ser graves y requerir tratamiento urgente.

Por el momento, la evidencia disponible para gilteritinib es limitada y no se dispone de comparaciones directas o indirectas con otros tratamientos alternativos de reciente autorización en LMA, como midostaurina o gemtuzumab ozogamicina, aunque estos cuentan con una indicación diferente (primera línea en LMA con FLT3+ en combinación con quimioterapia y primera línea en LMA CD33+ en combinación con quimioterapia, respectivamente). Al valorar la relevancia del beneficio clínico que pueda aportar gilteritinib en pacientes con LMA R/R y mutación en FLT3, especialmente en cuanto respecta a la mejora de la SG, debe tenerse en cuenta el mal pronóstico y la escasez de alternativas terapéuticas eficaces disponibles.

En definitiva, sin incorporar un mecanismo de acción novedoso en la terapéutica antineoplásica (FLT3 es también una diana de otros inhibidores de tirosina cinasa como sorafenib, sunitinib o midostaurina, este último indicado en LMA), gilteritinib es el primer fármaco autorizado específicamente para pacientes con LMA que ha recaído o es refractaria a otros tratamientos (AEMPS, 2022). La magnitud de la mejora en la supervivencia que ha demostrado frente a la quimioterapia utilizada en la práctica clínica habitual es modesta, pero la administración por vía oral puede suponer también una importante ventaja en relación a la conveniencia para el paciente. En la elección del nuevo fármaco se deberá considerar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo en cada paciente, teniendo en cuenta que su perfil de seguridad se caracteriza por una amplia variedad de eventos adversos, incluyendo algunos potencialmente muy graves. A la vista de los resultados comentados, gilteritinib se sitúa como la opción más eficaz en pacientes con LMA R/R y mutación confirmada en FLT3, aunque no va a representar una cura de la enfermedad.

Pegcetacoplán (▼Aspaveli®) en hemoglobinuria paroxística nocturna

Resumen

Adicionalmente, el tratamiento con pegcetacoplán se relacionó con una menor necesidad de transfusiones, que fueron evitadas por el 85% de los pacientes (vs. 15% en el brazo de eculizumab), y permitió reducir de manera muy notable el recuento de reticulocitos, una medida indirecta de la anemia hemolítica. De manera interesante, la eficacia del fármaco parece mantenerse en una magnitud similar al menos en tratamientos cercanos al año.

El perfil toxicológico del nuevo fármaco parece relativamente benigno y comparable al de eculizumab, con solo una mayor proporción de reacciones en el lugar de inyección (por ejemplo, eritema –17%– o inflamación –10%–) o de trastornos generales, como los musculoesqueléticos (39% vs. 18%) y los gastrointestinales (37% vs. 23%). En cambio, los eventos hematológicos (hemólisis o anemia) fueron menos incidentes con el nuevo fármaco, lo que podría relacionarse con su superior eficacia en el control de la enfermedad. Las conclusiones sobre seguridad se ven limitadas por el corto seguimiento y el reducido tamaño muestral, pero cabe destacar el aumento de la frecuencia de infecciones con el tratamiento a largo plazo, que se duplicó desde menos del 30% tras 4 meses hasta el 55% en un periodo de casi un año; aunque la mayor parte de estos eventos fueron de intensidad leve o moderada, es un aspecto relevante de seguridad a la vista del mecanismo de acción del fármaco.

En definitiva, pegcetacoplán incorpora un nuevo mecanismo de acción en su indicación y se sitúa como una opción interesante de tratamiento en pacientes con HPN que se mantienen anémicos tras el tratamiento con un inhibidor de C5 (eculizumab o ravulizumab). En ese contexto de escasas alternativas, será previsiblemente más eficaz que los propios inhibidores de C5 sobre el control de la anemia y no inferior en la evitación de trasfusiones, pero persisten ciertas dudas en las agencias reguladoras europeas sobre la calidad de la evidencia para cuantificar el beneficio adicional aportado. Una potencial ventaja del nuevo fármaco frente a las otras alternativas sería su vía de administración, que podría favorecer la autoadministración del medicamento una vez comprobada la tolerancia y tras la debida instrucción al paciente. En cualquier caso, no representa una cura de la enfermedad y se limitará por ahora a una segunda línea de tratamiento, por lo que no va a suponer un cambio radical en la farmacoterapia de los pacientes.

Aspectos fisiopatológicos

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una forma de anemia hemolítica crónica, progresivamente debilitante y potencialmente mortal, provocada por un defecto en la membrana de los glóbulos rojos, que tienen una sensibilidad anormal a su destrucción mediada por el sistema del complemento¹. Se caracteriza por niveles anormalmente elevados en orina (hemoglobinuria) y presencia de hemoglobina en el plasma –fuera de los glóbulos rojos– con carácter paroxístico, debido a la aparición de hemólisis intravascular en forma de crisis que generalmente se producen durante el sueño nocturno.

Es una enfermedad multisistémica de gravedad variable según grado de hemólisis, que se relaciona con la proporción y tipo de células anormales en cada paciente. Las crisis agudas de hemoglobinuria², desencadenadas por diferentes causas (tales como infecciones, esfuerzo físico, vacunaciones, intervenciones quirúrgicas o ciertos fármacos, como el ácido acetilsalicílico), tienden a agravar el cuadro de anemia hemolítica, que acaba por cronificarse y provocar además esplenomegalia, ictericia, hemosiderinuria² y leucopenia (por afectación de la hematopoyesis). A consecuencia de la neutropenia, y por defecto de la función de los granulocitos, se produce un defecto inmunitario que favorece las infecciones. Los pacientes también pueden presentar dolor abdominal, de espalda y de cabeza. Entre los hallazgos de laboratorio más importantes sobresalen la pancitopenia y los signos de hemólisis: aumento de reticulocitos, elevación de los niveles de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH) y de bilirrubina, y descenso de la haptoglobina, acompañados de ferropenia por la hemosiderinuria crónica.

La alteración fisiopatológica subyacente a la HPN –imprescindible, pero no suficiente– es un defecto genético somático adquirido en el gen GPI-A3, localizado en el cromosoma X, que conduce a la ausencia total o parcial de las proteínas CD59 y CD55 sobre la superficie de los eritrocitos, siendo el resultado un déficit de grupos GPI (glicosilfosfatidilinositol) en la misma; son precisamente estos grupos los que favorecen el anclaje de distintos inhibidores del complemento a la membrana celular. Sin la presencia de GPI, importantes proteínas no pueden fijarse a la superficie de las células y protegerlas de sustancias destructivas en la sangre. Concretamente, CD59 y CD55 actúan fisiológicamente bloqueando la formación del complejo terminal del complemento (complejo de ataque a membrana) sobre la superficie de los eritrocitos, evitando así la hemólisis. Por consiguiente, en pacientes con HPN acontece una activación continua de la vía alternativa del complemento que ejerce de forma crónica sus funciones sobre los eritrocitos, lisándolos (hemólisis intravascular crónica).

Se trata de una enfermedad rara que presenta una prevalencia estimada de 15,9 casos por millón de habitantes en Europa, siendo más frecuente en países de Asia que en los occidentales. Aparece en ambos sexos a cualquier edad, pero es algo más incidente en la adultez temprana (entre los 30-40 años) y en mujeres. No se conoce ningún factor de riesgo predisponente, salvo una anemia aplásica previa.

Por otra parte, el pronóstico de la HPN es muy variable, siendo la supervivencia media de alrededor de 15 años tras el diagnóstico. Se estima que aproximadamente la mitad de los pacientes mueren como consecuencia de las complicaciones de la enfermedad, aunque, con carácter excepcional, pueden producirse remisiones parciales espontáneas (3-4%). El principal elemento patogénico de la HPN está relacionado, según se ha indicado, con la presencia de cantidades excesivas de hemoglobina libre en plasma durante la hemólisis intravascular, que incrementa la activación plaquetaria, la actividad procoagulante y el riesgo de tromboembolismo venoso o arterial; este último constituye precisamente la principal causa de mortalidad en estos pacientes (45%), seguida de los eventos hemorrágicos y las infecciones secundarias a la aplasia medular. Los eventos trombóticos pueden provocar además secuelas como hipertensión pulmonar o insuficiencia terminal de órganos vitales, como hígado, riñones, cerebro o intestino. A menudo se observa evolución de la aplasia a leucemia mieloide aguda o trastornos mielodisplásicos (Cedena et al., 2017).

El primer tratamiento específicamente aprobado –en 2017– frente a la HPN fue eculizumab (Soliris®), un anticuerpo monoclonal humanizado que se une de forma selectiva y con alta afinidad a la proteína C5 de la cascada terminal del complemento, inhibiendo su escisión en C5a y C5b. Demostró en ensayos clínicos su eficacia en el control de la hemólisis subyacente (con uno o más síntomas clínicos indicativos de una alta actividad de la enfermedad), alcanzándose la independencia de las trasfusiones, y en la prevención de la aparición de trombos, con un impacto favorable en la supervivencia de los pacientes con HPN, que equipararía su esperanza de vida a la de los sujetos sanos. Posteriormente, se ha aprobado ravulizumab también con indicación específica en HPN, con un mecanismo de acción similar al de eculizumab. Frente a éste, ravulizumab demostró no inferioridad en dos estudios pivotales respecto a las principales variables indicativas del control de la enfermedad, tales como hemólisis y anemia. La principal ventaja que aportó ravulizumab fue su mayor intervalo posológico, pues se administra cada 8 semanas en fase de mantenimiento, frente a la administración cada dos semanas de eculizumab.

Antes de la incorporación de estos fármacos biológicos, el abordaje estándar de los pacientes con HPN se limitaba a una terapia de soporte dirigida a controlar las manifestaciones de la enfermedad (hemólisis, anemia, trombofilia e insuficiencia de la médula ósea) mediante transfusiones de componentes sanguíneos desleucocitados junto a la administración de agentes estimulantes de la eritropoyesis, corticosteroides, anticoagulantes o esteroides anabólicos. Aunque en ocasiones se puede requerir de suplementos de hierro y ácido fólico, no es demasiado aconsejable el tratamiento con hierro, pues el aumento de la eritropoyesis hace más graves e intensos los episodios de hemólisis. En general, no está indicada la esplenectomía y la aplasia medular se puede tratar con ciclos de inmunosupresores (ciclosporina) o suero antilinfocitario. En cuadros que cursan con aplasia medular grave se puede valorar el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, que es por ahora el único enfoque potencialmente curativo de la HPN, pero se asocia con una alta tasa de mortalidad y morbilidad (AEMPS, 2019; EMA, 2019).

Acción y mecanismo

Pegcetacoplán es un nuevo inmunosupresor selectivo cuyo mecanismo de acción se fundamenta en la unión al componente C3 y a su fragmento de activación C3b del sistema del complemento, bloqueando sus efectos y, así, impidiendo la activación en cascada de este sistema. La actividad de estas moléculas se relaciona directamente con la hemólisis extravascular por opsonización de los hematíes, mientras que la hemólisis intravascular depende de la formación posterior del complejo de ataque a la membrana. En base a este mecanismo, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado con indicación en el tratamiento por vía subcutánea de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que están anémicos después de haber sido tratados con un inhibidor de C5 durante al menos 3 meses.

La capacidad del fármaco para unirse a C3 y C3b ha sido elucidada en estudios in vitro en los que se ha reportado una constante de afinidad de 15 nM y 21,3 nM, respectivamente. La capacidad inhibitoria del péptido sin pegilar y pegilado es similar, lo que indica que la pegilación no es determinante en la capacidad de unión del fármaco a los componentes del complemento. Además, esa inhibición es especie-específica, pues se produce ampliamente en suero de humanos y de primates, pero no en suero de conejo o rata (EMA, 2021).

Aspectos moleculares

Pegcetacoplán (Figura 1) es una molécula constituida por dos pentadecapéptidos unidos de manera covalente a través de un residuo de polietilenglicol (PEG) de 40 kDa. El nombre químico del fármaco es N6,15,N6,15’-[poli(oxietilen), oxi-α-carbonil, ω-carbonil]-bis[N-acetil-L-isoleucil-L-cisteinil-L-valil-1-metil-L-triptofil-L-glutaminil-L-aspartil-L-triptofilglicil-L-alanil-L-histidil-L-arginil-L-cisteinil-L-treonil-2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetil-L-lisinamida, ciclo (2-12)-disulfuro], y se corresponde con la fórmula molecular C1970H3848N50O947S4. Su peso molecular es de 43,5 kDa.

La sustancia activa es un sólido blanco o blanquecino, muy soluble en agua y libremente soluble tanto en etanol como en solución acuosa al 5% de dextrosa. A 25ºC, pegcetacoplán apenas adsorbe agua (< 3%) con una humedad relativa (HR) ≤ 65%, pero esta adsorción es mayor en condiciones de HR elevada (aproximadamente del 6% con una HR del 85%).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de pegcetacoplán por vía subcutánea en su pauta aprobada (1,08 g dos veces por semana) han sido evaluadas en un estudio pivotal de fase 3, multicéntrico, abierto y con comparador activo (eculizumab) en el que participaron 80 pacientes con diagnóstico de HPN, en tratamiento previo con eculizumab y niveles de hemoglobina (Hb) < 10,5 g/dl. Los pacientes fueron aleatorizados³ (1:1) a recibir pegcetacoplán o eculizumab durante 16 semanas, seguido de un periodo abierto de 32 semanas. Durante una fase inicial pre-aleatorización, todos los pacientes recibieron conjuntamente ambos fármacos durante una mediana de 29 días⁴. La variable principal de eficacia del estudio fue el cambio del nivel plasmático de Hb hasta la semana 16 respecto a la línea de base, considerándose superioridad estadística la diferencia mínima de 1 g/dl en dicho cambio. La proporción de pacientes que requirió transfusión durante el periodo aleatorizado del estudio, así como el cambio respecto a la línea de base de diversos parámetros hematológicos, como el recuento de reticulocitos o el nivel de lactato deshidrogenasa (LDH), fueron objetivos secundarios. Las características basales de los pacientes (edad media de 48,8 años, 61% mujeres) estuvieron equilibradas entre ambos brazos de tratamiento, aunque se observan algunos desequilibrios en determinados parámetros, como la proporción de pacientes con > 4 transfusiones en el último año, superior en el brazo de eculizumab (59% vs 51%) o un mayor nivel basal de LDH en los pacientes de ese brazo (309 UI/l vs. 257 UI/l).

Los resultados publicados (Hillmen et al., 2021) muestran que a los 4 meses el tratamiento con pegcetacoplán es superior en eficacia sobre eculizumab en términos de la variable primaria: se asoció en la semana 16 con un incremento de 2,37 g/dl en el nivel de Hb respecto a la línea de base, frente a un descenso de 1,47 g/dl con el tratamiento con eculizumab, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (diferencia absoluta: 3,84 g/dl; IC95%: 2,33-5,34; p< 0,0001). En las variables secundarias (Tabla 1), pegcetacoplán demostró en líneas generales una no inferioridad respecto a eculizumab, aunque esta no se constató en el cambio en la concentración de LDH plasmática respecto al nivel basal.

Todos los pacientes que finalizaron la fase aleatorizada de 16 semanas (38 en el brazo de pegcetacoplán y 39 en el brazo de eculizumab), participaron en la fase de extensión de 32 semanas con el nuevo fármaco. Los resultados de esta fase (de Latour et al., 2022) revelan que a la semana 48 se mantiene la eficacia clínica en los pacientes previamente tratados con pegcetacoplán en la fase aleatorizada (tienen un nivel medio de 11,30 g/dl de Hb, comparable a los 11,54 g/dl en la semana 16), y se corrobora también en similar magnitud en los pacientes previamente tratados con eculizumab (llegan a 11,57 g/dl en la semana 48, frente a los 8,58 g/dl que mostraban en la semana 16). La proporción de pacientes que no requirió transfusiones de sangre también fue parecida en ambos supuestos: 73% en el grupo que recibió pegcetacoplán durante las 48 semanas y 72% entre quienes usaron el nuevo fármaco en la extensión tras tratarse con eculizumab en la fase aleatorizada (AEMPS, 2023).

Por otro lado, la seguridad de pegcetacoplán se ha caracterizado fundamentalmente a partir de los datos de exposición de los 41 pacientes que recibieron monoterapia del fármaco en el estudio pivotal durante una mediana de 110 días. En la fase aleatorizada, una proporción similar de participantes en ambos brazos experimentó al menos un evento adverso (87-88%), destacando en el brazo de pegcetacoplán las reacciones en el lugar de inyección (17% eritema y 10% inflamación) que no se reportaron en ningún paciente del brazo de eculizumab (que se administra por vía intravenosa). También fueron más comunes con el nuevo fármaco los trastornos del sistema musculoesquelético (39% vs. 18% con eculizumab) y los gastrointestinales (37% vs. 23%), especialmente la diarrea (22% vs. 3%); en cambio, los eventos adversos del sistema circulatorio fueron menos incidentes (17% vs. 41%), como es el caso de la hemólisis (10% vs. 23%) y la anemia (0% vs. 13%), relacionado en parte con la eficacia de ambos fármacos. No todos los eventos citados se asociaron con el tratamiento, pero esa asociación también fue más frecuente con pegcetacoplán (39% vs. 18% con eculizumab), lo cual se justifica por las reacciones en el sitio de inyección.

La proporción de eventos adversos graves fue similar con los dos fármacos evaluados (17% en el brazo de pegcetacoplán y 15% con eculizumab), pero no se produjo ningún fallecimiento relacionado con el tratamiento hasta la semana 48. En esa fase de extensión con pegcetacoplán resulta significativo el incremento en la frecuencia de las infecciones, que afectaron a más de la mitad de los pacientes (55%, cuando en la fase aleatorizada no superaron el 30%), siendo las más frecuentes nasofaringitis (16%), infecciones del tracto respiratorio superior (10%) e infecciones del tracto urinario (9%); en 8 pacientes (10%) se reportó una infección grave. Finalmente, los datos disponibles de inmunogenicidad no son suficientemente maduros (se vieron anticuerpos anti-fármaco en el 2,5% de pacientes tratados), por lo que se ha considerado este aspecto como un riesgo potencial importante en el perfil de seguridad de pegcetacoplán (EMA, 2021).

Aspectos innovadores

Pegcetacoplán es un nuevo inmunosupresor selectivo cuyo mecanismo de acción se fundamenta en la unión al componente C3 y a su fragmento de activación C3b del sistema del complemento, impidiendo el procesamiento por la convertasa de C3 (que produciría C3b), que es un elemento central en la activación de las vías clásica y alternativa del complemento y se relaciona directamente con la hemólisis extravascular por opsonización de los hematíes; bloqueando ese paso también atenúa la hemólisis intravascular que depende de la formación posterior del complejo de ataque a la membrana. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) que están anémicos después de haber sido tratados con un inhibidor de C5 durante al menos 3 meses.

Su eficacia clínica ha sido contrastada en un estudio pivotal de fase 3, abierto pero de adecuado diseño (aleatorizado y con comparador activo), en que participaron 80 pacientes en tratamiento activo con eculizumab y diagnóstico de HPN y anemia (niveles de Hb < 10,5 g/dl). Sus resultados revelan que un tratamiento de 16 semanas con pegcetacoplán por vía subcutánea fue superior a otro con eculizumab por vía intravenosa, asociándose a un cambio significativamente mayor en los niveles de hemoglobina respecto al inicio (incremento de +2,37 g/dl vs. descenso de -1,47 g/dl con eculizumab; diferencia absoluta de +3,84 g/dl; p< 0,0001). Adicionalmente, el tratamiento con pegcetacoplán se relacionó con una menor necesidad de transfusiones, que fueron evitadas por el 85% de los pacientes (vs. 15% en el brazo de eculizumab), y permitió reducir de manera muy notable el recuento de reticulocitos, una medida indirecta de la anemia hemolítica; aunque también se asoció a un mayor descenso medio de los niveles de LDH (medida indirecta de hemólisis), la diferencia con eculizumab no alcanzó significación estadística.

De manera interesante, la eficacia del fármaco parece mantenerse en una magnitud similar a largo plazo, al menos en tratamientos cercanos al año. La fase de extensión del pivotal también probó que los pacientes inicialmente tratados con eculizumab que cambiaban a pegcetacoplán obtuvieron resultados en el nivel de Hb y en la proporción de pacientes que evitaron las transfusiones comparables a los de los pacientes tratados durante ambas fases con pegcetacoplán.

Es preciso indicar que la comparación aleatorizada con eculizumab es adecuada, al tratarse del primer fármaco específicamente aprobado en el tratamiento de la HPN. En ausencia de comparaciones directas con ravulizumab (la otra alternativa), se dispone de una comparación indirecta –con notables limitaciones relativas a las diferencias en las características de la muestra o el diseño de los ensayos– que también apuntaría a una eficacia superior de pegcetacoplán en pacientes pretratados con eculizumab en cuanto a criterios hematológicos y de calidad de vida (AEMPS, 2023).

Por otro lado, el perfil toxicológico del nuevo principio activo parece relativamente benigno y comparable al de eculizumab, con solo una mayor proporción de reacciones en el lugar de inyección (por ejemplo, eritema –17%– o inflamación –10%–) o de trastornos generales, como los musculoesqueléticos (39% vs. 18%) y los gastrointestinales (37% vs. 23%). En cambio, eventos hematológicos como hemólisis o anemia fueron menos incidentes con el nuevo fármaco, lo que podría relacionarse con su superior eficacia en el control de la enfermedad. Si bien las conclusiones se ven limitadas por el corto periodo de seguimiento en el contexto de una enfermedad crónica y por el reducido tamaño muestral (en especial en diversos grupos de población, como enfermos renales, mujeres embarazadas o ancianos), cabe destacar el aumento de la frecuencia de infecciones con el tratamiento a largo plazo con pegcetacoplán, que se duplicó desde menos del 30% tras 4 meses hasta el 55% en un periodo de casi un año; aunque la mayor parte de estos eventos fueron de intensidad leve o moderada, es un aspecto relevante de seguridad a la vista del mecanismo de acción de fármaco.

Además del riesgo de infecciones graves, se han identificado otros riesgos potenciales como las reacciones de hipersensibilidad, la hemólisis intravascular tras la discontinuación del fármaco, la inmunogenicidad, el desarrollo de neoplasias, los trastornos hematológicos y la acumulación de polietilenglicol en diversos tejidos (EMA, 2021). Estos riesgos deberán ser evaluados de forma exhaustiva mediante un seguimiento continuado del balance beneficio-riesgo.

En definitiva, pegcetacoplán incorpora un nuevo mecanismo de acción en su indicación y se sitúa como una opción interesante de tratamiento en pacientes con HPN que se mantienen anémicos tras el tratamiento (de ≥ 3 meses) con un inhibidor de C5, como eculizumab o ravulizumab. En ese contexto de escasas alternativas, será previsiblemente más eficaz que los propios inhibidores de C5 sobre el control de la anemia y no inferior en la evitación de trasfusiones, pero persisten ciertas dudas en las agencias reguladoras europeas sobre la calidad de la evidencia para cuantificar el beneficio adicional aportado por pegcetacoplán (AEMPS, 2023). Además, una potencial ventaja del nuevo fármaco frente a las otras alternativas (intravenosas), relativa a la conveniencia para el paciente, sería su vía de administración, que podría favorecer la autoadministración del medicamento una vez comprobada la tolerancia y tras la debida instrucción al paciente. En cualquier caso, no representa una cura de la enfermedad y se limitará por ahora a una segunda línea de tratamiento, por lo que no va a suponer un cambio radical en la farmacoterapia de los pacientes.

Tafasitamab (▼Minjuvi®) en linfoma difuso de linfocitos B grandes

Resumen

Tafasitamab es un nuevo anticuerpo monoclonal con modificación en el fragmento cristalizable (anticuerpo de tipo Fcab) selectivo para CD19, receptor expresado en la superficie de los linfocitos pre-B y B maduros. CD19 es un receptor de membrana fundamental en el inicio de la respuesta de las células B a los antígenos, así como en la diferenciación y proliferación de estos linfocitos y en la producción de anticuerpos de alta afinidad en respuesta a la interacción con un antígeno. La unión de tafasitamab al CD19 conduce a la lisis de los linfocitos B a través de mecanismos de citotoxicidad celular y fagocitosis y también induciendo su apoptosis. En base a estos efectos, tafasitamab ha recibido una autorización condicional en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento que no son aptos para trasplante autólogo de células madre (TACM), primero en combinación con lenalidomida –TAF+LEN, durante un máximo de 12 ciclos– y posteriormente en monoterapia.

La eficacia y la seguridad clínicas de tafasitamab han sido examinadas en un estudio pivotal de fase 2 abierto y de un solo brazo en el que el nuevo fármaco fue administrado en combinación con lenalidomida en pacientes con LDLBG recidivante o refractario no candidatos a TACM o que habían rechazado esta opción. La variable principal de eficacia en este estudio fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), mientras que la duración de la respuesta (DR), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) fueron variables secundarias. Tras una mediana de 13,2 meses de seguimiento se obtuvo una TRO del 59%, con un 42% de RC y un 17% de RP. Tras un seguimiento de al menos 35 meses, la TRO fue del 57% (40% RC y 17% RP). Por su parte, la DR mediana a los 35 meses de seguimiento fue de 34,6 meses y la SLP mediana fue de 11,6. Tras una mediana de seguimiento de 42,7 meses, la SG mediana fue de 34 meses.

El tratamiento combinado de tafasitamab y lenalidomida se asoció a una elevada proporción de eventos adversos (99%), aunque en su mayoría reversibles y clínicamente manejables. Buena parte de los eventos observados son característicos del tratamiento con lenalidomida, pero también son frecuentes en la monoterapia con tafasitamab (en torno al 90%). Los eventos adversos más comunes fueron las infecciones (73%), los trastornos sanguíneos (65%), los trastornos gastrointestinales (64%) y los trastornos generales y del sitio de administración (58%). Entre los graves, el más preocupante es la neumonía.

En definitiva, estamos ante un nuevo fármaco en el tratamiento del LDCBG que incorpora una novedad mecanística solo relativa: es el primer monoclonal específicamente dirigido frente a CD19, pero esta molécula es también diana de las terapias CAR-T. Si bien las limitaciones de la evidencia no permiten extraer conclusiones sólidas sobre su posicionamiento hasta que se disponga de los resultados de un estudio clínico con un diseño optimizado, las altas tasas de respuesta obtenidas, consideradas clínicamente relevantes en un marco de enfermedad agresiva y escasez de alternativas, permiten considerar al nuevo fármaco como como una innovación interesante, pero que no va a representar una cura y puede verse superado por el uso generalizado de los medicamentos CAR-T en un futuro.

Aspectos fisiopatológicos

Los linfomas¹ son neoplasias del sistema linfoide que constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades definidas por aspectos morfológicos, inmunofenotípicos y genéticos que tienen su origen en los sistemas mononuclear fagocítico y linfático. Se distinguen dos grandes grupos: los linfomas de Hodgkin (LH) consisten en una proliferación –localizada o diseminada– de células tumorales que se originan en el sistema linforreticular y que afecta principalmente los ganglios linfáticos y la médula ósea, mientras que los linfomas no-Hodgkin (LNH), por su parte, incluyen a todos los linfomas que no encajan dentro de la definición de LH, incluyendo neoplasias linfoides que pueden originarse en los linfocitos B, T y células natural killer (NK; citotóxicas naturales). Además, los linfomas se pueden clasificar por la célula maligna de origen: centro germinal o no centro germinal; también se dividen entre zona del manto y la zona marginal. También es muy importante la manera en que se infiltra el ganglio; por ejemplo, el linfoma difuso de células grandes (LDCG) es un linfoma de linfocitos B de tamaño grande (por su estado de maduración) que infiltra el ganglio de forma difusa y puede infiltrarlo tanto en el centro germinal como fuera del mismo.

En los LNH, una célula linfoide inmadura, detenida en un determinado estadio madurativo, se reproduce de forma incontrolada, causando con el tiempo el aumento de tamaño del órgano en el que se producen. Dado que el tejido linfático se encuentra en todo el cuerpo, los linfomas pueden aparecer en cualquier parte del organismo y, a partir de allí, diseminarse a otros órganos y tejidos. En la mayoría de los casos empiezan con una infiltración en un ganglio, pero otras veces pueden aparecer de forma extragangionar, en otros órganos como el aparato digestivo, la piel, el cerebro, el bazo, el riñón u otros órganos.

Los LNH representan el 4-5% de los nuevos casos de cáncer diagnosticados al año (con una tasa anual próxima a los 20 casos/100.000 habitantes) ocupando el sexto lugar en frecuencia. Entre los casos de LNH, los de células B representan el 80-85% y los T el 15-20%, mientras que los de NK tienen una frecuencia marginal. En conjunto, los LNH son algo más comunes entre los hombres y entre pacientes con enfermedades del sistema inmune (SIDA, inmunodeficiencias, receptores de trasplantes de órganos, enfermedades autoinmunes), infecciones (gastritis por Helicobacter, virus de Epstein Barr) y pacientes tratados con quimioterapia o radioterapia. Aunque de forma mucho menos frecuente que la leucemia linfoblástica aguda, es un tipo de cáncer que también puede afectar a los niños, si bien la mediana de presentación se sitúa en torno a los 50 años.

La etiopatogenia de los LNH varía en los distintos tipos, aunque tienen en común ciertos factores de riesgo, como tener un sistema inmune debilitado, edad avanzada, antecedentes familiares, exposición a agentes tóxicos (herbicidas) e infecciones por algunos virus (virus linfotrópico de células T del ser humano tipo 1 –HTLV-1–, virus de la inmunodeficiencia humana –VIH–, virus de Epstein-Barr) y bacterias (Helicobacter pylori).

Los síntomas de los LNH son muy variables y dependen de cada tipo específico de linfoma y de los órganos que estén afectados. Un gran porcentaje de pacientes son diagnosticados al detectarse una adenopatía. De forma característica, los pacientes sintomáticos pueden presentar fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, fatiga e infecciones de repetición. También pueden producirse manifestaciones como consecuencia del crecimiento del tamaño del bazo (molestias abdominales), de la compresión de un órgano por un tumor de gran tamaño (tos, dolor lumbar o abdominal) o del mal funcionamiento de un órgano por su infiltración por las células cancerosas.

El linfoma difuso de células B grandes (en adelante, LDCGB)² es el tipo más común de linfoma de células B, suponiendo el 30-35% de todos los casos, por delante del linfoma folicular (20-25%; éste puede transformarse en LDCGB después de que los pacientes reciban tratamiento para el linfoma folicular), el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (7-10%), el linfoma linfocítico pequeño o leucemia linfocítica crónica (6-8%), el linfoma de células del manto (5-7%), el linfoma de Burkitt (2-3%) y el linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes (2-3%), y otros subtipos minoritarios.

Se trata de un LNH agresivo cuya incidencia media es de 50-60 nuevos casos por millón de habitantes y año y aumenta con la edad. La edad mediana de los pacientes con linfomas de células grandes es superior a 60 años. La evolución de este tipo de linfoma es agresiva y su pronóstico depende mucho de la edad del paciente, su estado general, la extensión del tumor y la respuesta al tratamiento. Se han descrito dos subtipos de LDCGB: el linfoma difuso de tipo centro germinal y el de célula B activada; este último tiene peor pronóstico. Es importante mencionar que hasta el 80% de los pacientes jóvenes se pueden curar, disminuyendo esta probabilidad conforme aumenta la edad. Sin tratamiento, la supervivencia media es menor a un año.

El tratamiento inicial del LDCGB se basa en la asociación de quimioterapia y radioterapia sobre áreas afectadas localizadas o de gran tamaño (masa mediastínica). El esquema quimioterápico más empleado en la actualidad es el CHOP+R (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona, más rituximab) con una frecuencia de administración y un número de ciclos variable según cada caso; en algunos casos, se añade etopósido. La radioterapia puede ser efectiva para tratar áreas localizadas. Con estas terapias responden algo más de la mitad de los pacientes, con una supervivencia global a 5 años de aproximadamente un 60%.

En los casos de LDCGB recidivante/refractario, el pronóstico es desfavorable y las opciones de éxito con el tratamiento son limitadas, aunque se han producido importantes novedades en los últimos años. El tratamiento convencional suele consistir en quimioterapia de rescate basada en platino: DHAP (dexametasona, citarabina, cisplatino), GDP (gemcitabina, dexametasona, cisplatino), ICE (ifosfamida, carboplatino, etopósido) o IVE (ifosfamida, etopósido, epirrubicina); la adición de rituximab ha mejorado las respuestas clínicas. El trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH), en este caso TPH autólogo, suele ser utilizado posteriormente a tales regímenes en pacientes refractarios al tratamiento de primera línea o en recaída siempre que la enfermedad permanezca quimiosensible (la mitad de los pacientes no responde lo suficientemente bien a la quimioterapia de rescate como para proceder al TPH autólogo).

No obstante, la mitad de los pacientes no son candidatos al trasplante autólogo por comorbilidades o por su edad, y de aquellos que sí reciben el trasplante, más de la mitad vuelven a sufrir una nueva recaída. Ante esa situación, quedan muy pocas opciones terapéuticas y no hay un consenso sobre el tratamiento más adecuado. Hasta 2019, el único fármaco disponible en España para estos casos de LDCGB con múltiples recaídas o refractarios al tratamiento era la pixantrona (Pixuvri®), que en monoterapia en pacientes adultos proporciona un aumento de las medianas de supervivencia libre de progresión y supervivencia global muy limitadas (< 3 meses).

La gran revolución en el abordaje de pacientes con LDCGB han sido las terapias CAR-T. En el año 2019 se introdujo tisagenlecleucel, la primera terapia génica CAR-T comercial disponible en España. El medicamento se encuentra indicado en el tratamiento del LDCGB recidivante/refractario después de dos o más líneas de tratamiento en pacientes adultos. Este tratamiento ha permitido obtener tasas de respuesta global del 53% tras una mediana de seguimiento de 40 meses (Schuster et al., 2021). Pocos meses después se produjo la comercialización de otra terapia CAR-T, axicabtagén ciloleucel, con indicación en LDCGB recidivante/refractario en los 12 meses después de haber completado inmunoquimioterapia de primera línea, con tasas de respuesta similares a las de tisagenlecleucel. Debe tenerse en cuenta que estos tratamientos tienen una compleja fabricación, requieren de un régimen de acondicionamiento previo con el objetivo de reducir la población de linfocitos (linfodepleción) y se asocian a una elevada toxicidad, siendo la reacción más característica de tisagenlecleucel el síndrome de liberación de citocinas, mientras que con axicabtagén ciloleucel destaca la toxicidad neurológica.

Además, en el año 2021 se comenzó a comercializar en nuestro país polatuzumab vedotina, un fármaco inmunoconjugado compuesto por una subunidad de polatuzumab, un anticuerpo monoclonal selectivo frente a CD79b, que se enlaza covalentemente con dos moléculas del potente agente antimitótico monometil auristatina E (MMAE). La adición de este fármaco al régimen de bendamustina + rituximab (BR) permitió aumentar la supervivencia global en casi 8 meses: se alcanzó la mediana de 12,4 meses, frente a los 4,7 meses con el régimen BR solo (Fernández-Moriano, 2022). Esa combinación que incluye a polatuzumab vedotina está actualmente indicada tanto en pacientes no candidatos a TPH en recaída o refractarios como en primera línea de tratamiento.

Acción y mecanismo

Tafasitamab es un nuevo anticuerpo monoclonal altamente selectivo y afín frente a CD19, que es un receptor expresado en la superficie de los linfocitos pre-B y B maduros, fundamental en el inicio de la respuesta de las células B a los antígenos, así como en la diferenciación y proliferación de estos linfocitos y en la producción de anticuerpos de alta afinidad en respuesta a la interacción con un antígeno. La unión de tafasitamab al CD19 conduce a la lisis de los linfocitos B a través de mecanismos de citotoxicidad celular y fagocitosis y también induciendo su apoptosis. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha recibido una autorización condicional con indicación en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento que no son aptos para trasplante autólogo de células madre (TACM), primero en combinación con lenalidomida³–durante un máximo de 12 ciclos– y posteriormente en monoterapia.

Durante el desarrollo preclínico se ha evaluado tanto la capacidad de tafasitamab de unirse a CD19 como su capacidad para inducir una respuesta citotóxica y fagocítica. En estudios in vitro se ha estimado una concentración de eficacia del 50%⁴ de 4,8 nM. También se pudo comprobar una importante inducción de la actividad citotóxica a través de la activación de las acciones efectoras de células NK y linfocitos T, y de la actividad fagocítica a través de la actividad ejercida por los macrófagos (EMA, 2021).

La actividad antitumoral fue examinada in vivo en modelo murino de linfoma de Burkitt, en que se pudo comprobar que la administración de tafasitamab resultó en una reducción significativa del crecimiento tumoral en comparación con la administración de solución salina sin principio activo (EMA, 2021).

Aspectos moleculares

Tafasitamab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido de forma específica al receptor CD19, cuya molécula ha sido optimizada para incrementar la afinidad hacia la diana mediante dos sustituciones de aminoácidos en las posiciones 243 y 336 del fragmento cristalizable gamma (Fcγ). Tal modificación permite aumentar la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, si bien la actividad del fármaco es independiente de la citotoxicidad mediada por el complemento.

Aparte de las dos modificaciones mencionadas, la secuencia proteica de tafasitamab es idéntica a la IgG1 humana en la región Fab y en la región bisagra e idéntica a la IgG2 en los dominios CH2 y CH3.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de tafasitamab han sido examinadas en un estudio pivotal de fase 2 abierto y de un solo brazo, en que el nuevo fármaco fue administrado en combinación con lenalidomida a 81 pacientes con LDCGB recidivante o refractario no candidatos a trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos o que habían rechazado esta opción. El objetivo principal del estudio fue evaluar su eficacia en combinación con lenalidomida (TAF+LEN) en términos de la tasa de respuesta objetiva (TRO, entendida como suma de respuestas completas y parciales), mientras que la duración de la respuesta (DR), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) se estimaron como variables secundarias.

Entre las características demográficas de los pacientes se aprecia una edad media de 69,3 años (56% mayores de 70 años), con ligera mayoría de varones (54%), mientras que entre las características clínicas basales destaca un buen estado de salud general (ECOG 0 o 1: 91%), a pesar de que un 75% de los pacientes presentaba el linfoma en estadio III o IV, y aproximadamente la mitad de ellos (51%) había recibido al menos dos líneas previas de terapia sistémica frente a la enfermedad.

Los resultados tras una mediana de 13,2 meses de seguimiento (Salles et al., 2020) indican una TRO del 59,3%, con un 42,0% de respuestas completas (RC) y un 17,3% de respuestas parciales (RP). Se dispone asimismo de los resultados tras un seguimiento de al menos 35 meses, con un corte de datos a fecha de 30 de octubre de 2020 (Duell et al., 2021), que reflejan una TRO del 56,8% (39,5% RC y 17,3% RP). En este último punto temporal, se observó una DR de 34,6 meses (IC95%: 26,1-mediana no alcanzada). La mediana de SLP fue de 11,6 meses (IC95%: 6,3-45,7) y la de SG de 33,5 meses (IC95%: 18,3-no alcanzada) tras una mediana de seguimiento de 43 meses; en este periodo se registraron 38 muertes (46,9%).

Además del estudio pivotal, se dispone de los resultados de un estudio de soporte (C201), de fase 2a, abierto y de un solo brazo, en el que tafasitamab se administró en monoterapia a pacientes con distintos tipos de LNH, de los cuales 35 padecían LDCGB refractario o recidivante. La TRO en este estudio fue del 17,1% (8,6% de RC y 8,6% de RP).

De cara al análisis de la seguridad, se debe tener en cuenta que la combinación TAF+LEN únicamente ha sido evaluada en el estudio pivotal (N= 81), mientras que se dispone de datos de tafasitamab en monoterapia procedentes de otros estudios en neoplasias hematológicas (N= 141). Los datos son, pues, limitados: proceden de un total de 222 pacientes que se han expuesto al fármaco durante su investigación clínica y con una mediana de 232 días en el estudio pivotal (6,2 meses a la combinación TAF+LEN y 4,0 meses a tafasitamab en monoterapia). No obstante, se acepta que la frecuencia de eventos adversos es en general muy elevada, tanto para pacientes tratados con la combinación TAF+LEN (99%) como con la monoterapia del nuevo fármaco (83-90%).

Los eventos adversos más comunes son las infecciones (73%), los trastornos de la sangre y del sistema linfático (65%), los trastornos gastrointestinales (64%) y trastornos generales o del sitio de administración (58%). De forma específica, los eventos notificados con más frecuencia (> 25%) fueron: neutropenia (51%), anemia (36%), diarrea (36%), trombocitopenia (31%) y tos (26%). Entre los graves (grado 3 o 4), que se reportan en aproximadamente la mitad de los pacientes, destaca nuevamente las alteraciones de la sangre (neutropenia -48%, trombocitopenia -18% y neutropenia febril 11%), si bien todos ellos descienden notablemente en frecuencia con la monoterapia con tafasitamab (44% vs. 23%). La neumonía (6% en la fase combinada y 5% en monoterapia de tafasitamab) es quizá el evento adverso más procupante. No se han detectado casos emergentes de anticuerpos anti-tafasitamab en los estudios clínicos, aunque en una pequeña proporción de pacientes (7%) se detectaron con carácter previo a la administración del fármaco.

Aspectos innovadores

Tafasitamab es un nuevo anticuerpo monoclonal que ha sido específicamente modificado para tener una alta selectividad frente a CD19, un receptor glicoproteico de superficie en linfocitos pre-B y B maduros que tiene un papel fundamental en la respuesta de estas células B a los antígenos, así como en su diferenciación y proliferación y en la producción de anticuerpos de alta afinidad. La unión de tafasitamab al CD19 conduce a la lisis de los linfocitos B a través de mecanismos de citotoxicidad celular y fagocitosis y también por inducción de su apoptosis. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha recibido la autorización condicional con indicación en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento que no son aptos para trasplante autólogo de células madre (TACM), primero en combinación con lenalidomida –durante un máximo de 12 ciclos– y posteriormente en monoterapia.

La eficacia clínica de tafasitamab ha sido evaluada en un estudio pivotal de fase 2 abierto y de un solo brazo, en el que el nuevo fármaco fue administrado en combinación con lenalidomida en 81 pacientes con LDCGB recidivante o refractario no candidatos a TPH alogénico de precursores hematopoyéticos o que habían rechazado esta opción. Tras una mediana de 13 meses se alcanzó una TRO del 59% (variable principal), con una mayoría (42%) de respuestas completas, mientras que datos posteriores relativos a un seguimiento de al menos 35 meses revelan una TRO del 57% (40% de respuestas completas). Por su parte, la duración de la respuesta es cercana a los 35 meses, y se correlaciona con una mediana de SLP de 11,6 meses. Tras una mediana de seguimiento de 42,7 meses, la mediana de SG (la variable más robusta en oncología) fue de 34 meses.

Si se valoran estos resultados en el contexto de las escasas alternativas disponibles y de la rápida progresión de la enfermedad en ausencia de tratamiento efectivo, una TRO del 59% se considera clínicamente significativa en pacientes con enfermedad recidivante o refractaria. Cabe recordar que el régimen combinado de polatuzumab con bendamustina y rituximab⁵(B+R) alcanzó en un estudio pivotal de fase 2 una tasa de respuestas completas de un 40% (vs. 18% con solo B+R), pero no se dispone de comparaciones directas entre tafasitamab y polatuzumab (AEMPS, 2023). En cambio, sí se ha realizado una comparación indirecta en un estudio retrospectivo de cohortes que, aunque con limitaciones estadísticas inherentes (por heterogeneidad de poblaciones comparadas y el distinto diseño de los estudios analizados), sugiere que el tratamiento con TAF+LEN reduce el riesgo de muerte respecto al tratamiento combinado de polatuzumab con B+R en más de la mitad (HR para SG: 0,44) y sería comparable a la eficacia de las terapias CAR-T en cuanto a esta misma variable (HR: 0,95) (Nowakowski et al., 2023).

Por otro lado, aunque los datos de exposición al nuevo fármaco son aún limitados y no se puede concluir sobre la seguridad a largo plazo, el perfil toxicológico de la combinación de tafasitamab y lenalidomida es importante, aunque reversibles y clínicamente manejable. Se asocia a una alta proporción de eventos adversos (99%), buena parte de ellos derivados de la toxicidad típica de lenalidomida (mayor incidencia de infecciones y de trastornos sanguíneos y gastrointestinales). Pese a la mejor tolerabilidad de la monoterapia con tafasitamab, los eventos adversos también tienen una alta frecuencia (83-90%). Los más comunes fueron las infecciones (73%), los trastornos sanguíneos (65%), los trastornos gastrointestinales (64%) y los trastornos generales y del sitio de administración (58%); entre ellos merece una mención especial la incidencia de neutropenia (51%), de anemia y de diarrea (ambas 36%). También se detecta una alta incidencia de eventos adversos graves (mayor con la asociación con lenalidomida), sobresaliendo la neumonía (6% vs. 5% con tafasitamab en monoterapia).

Es preciso subrayar que el estudio pivotal cuenta con limitaciones relacionadas con su diseño –un solo brazo (ausencia de comparador activo) y reducido tamaño muestral– que impactan en la calidad de los datos disponibles y, por tanto, en la posibilidad de evaluar de forma precisa los efectos del fármaco. Por este motivo, tafasitamab ha recibido una autorización de comercialización condicional en la UE, entendiendo que se requiere de datos más exhaustivos que procederán de un estudio clínico con un diseño optimizado. En cualquier caso, la EMA considera que el balance beneficio-riesgo de tafasitamab es positivo y que el fármaco aborda una necesidad médica no cubierta, puesto que en el abordaje de enfermedad recidivante o refractaria en pacientes no candidatos a trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, las novedosas terapias CAR-T –tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel– por lo general tampoco se consideran apropiadas (requieren un acondicionamiento previo de linfodepleción que se asocia con una elevada toxicidad).

En definitiva, estamos ante un nuevo fármaco en el tratamiento del LDCBG que incorpora una novedad mecanística solo relativa: es el primer monoclonal específicamente dirigido frente a CD19, pero esta molécula es también diana de las terapias CAR-T. Si bien las limitaciones de la evidencia no permiten extraer conclusiones sólidas sobre su posicionamiento hasta que se disponga de los resultados de un estudio clínico con un diseño optimizado, las altas tasas de respuesta obtenidas, consideradas clínicamente relevantes en un marco de enfermedad agresiva y escasez de alternativas, permiten considerar al nuevo fármaco como como una innovación interesante, pero que no va a representar una cura y puede verse superado por el uso generalizado de los medicamentos CAR-T en un futuro.

Carta de la directora

Queridos lectores,
Retomamos el hilo de Panorama después del descanso estival. Unas semanas a las puertas del otoño en que se vuelven a constatar aumentos notables en las tasas de casos de COVID-19… que nunca se erradicó. Valgan esas cifras para advertir nuevamente sobre la concepción de falsa seguridad ante los contagios por virus respiratorios que parece haberse instalado en la sociedad. Empezarán próximamente en nuestro país las campañas de vacunación de gripe y de COVID-19 (en este último caso, afortunadamente con vacunas adaptadas a las variantes virales de mayor expansión actual), por lo que reiteramos la recomendación de inmunización de grupos poblacionales de especial riesgo, incluidos mayores, inmunodeprimidos y profesionales sanitarios. Junto a la reciente incorporación de la mal llamada “vacuna” frente al virus respiratorio sincitial (en realidad lo que llega este año es un anticuerpo monoclonal), disponemos de diversas herramientas eficaces en la prevención de muchas enfermedades respiratorias estacionales: aprovechémoslas.

En esa línea, estamos atendiendo a un notable aumento de nuevos fármacos que se incorporan al mercado español en lo que llevamos de 2023, lo cual aporta esperanza a muchos pacientes.

Y esta publicación trata de ser espejo de ese hito: las novedades que llegan y las que llegarán. Entre estas últimas, por ejemplo, el primer fármaco oral (zuranolona) que ha sido autorizado –en EE.UU.– de forma específica para el abordaje de la depresión posparto. Aunque lo nuevo no es siempre lo mejor, como exponía un reciente trabajo divulgado por la revista BMJ, que concluía que menos de la mitad de los medicamentos que se aprueban por primera vez agregan un valor terapéutico sustancial sobre los existentes, si bien ese hándicap no siempre se refleja en el precio al que se comercializan.

En definitiva, una nueva prueba de que la evaluación –crítica y necesaria– del acceso a la innovación debe hacerse siempre de forma comparativa con las alternativas existentes.

Otro hito de la actualidad en torno al medicamento que ha acontecido durante un verano en que se publicó por primera vez la secuencia completa del cromosoma sexual masculino Y, ha sido la publicación por parte de la OMS a finales de julio de la actualización del listado de medicamentos esenciales. Este, además de añadir ciertos nuevos fármacos contra el cáncer, enfermedades infecciosas o cardiovasculares, incorpora de forma novedosa fármacos para el tratamiento de la esclerosis múltiple, contribuyendo a una mejor visibilización del impacto de esta enfermedad de las mil caras en la sociedad actual.

Con respecto a los contenidos, en este número de la revista presentamos una revisión monográfica sobre un campo apasionante de la farmacología actual (y con enorme potencial futuro): las posibilidades de las terapias basadas en ARN. Completa la sección un artículo monográfico que aporta una visión global sobre los cuidados paliativos cuando ya no se pueden intentar soluciones curativas. Entre la evaluación de nuevos principios activos comercializados por primera vez en España, se incluyen en las siguientes páginas los artículos relativos a: anifrolumab en lupus eritematoso sistémico, eptinezumab en profilaxis de migraña, gilteritinib en leucemia mieloide aguda FLT3+, pegcetacoplán en hemoglobinuria paroxística nocturna y tafasitamab en linfoma difuso de linfocitos B grandes. Ninguno de ellos parece representar un cambio sustancial en la farmacoterapia de sus indicaciones, pero alguno aporta aspectos que pueden ser diferenciales para los pacientes en determinadas circunstancias. Como podemos ver, “el conocimiento científico” sigue avanzando y esa es siempre nuestra gran esperanza como seres humanos.

Quiero en estas líneas despedirme también como directora de esta publicación, que es un referente en información científica farmacológica de rigor. Y quiero hacerlo, no sin antes agradecer a todos los lectores su confianza estos años. Para mí ha sido un honor trabajar para divulgar el conocimiento farmacológico a través de estas páginas y hacerlo con todo el equipo del Consejo General con Carlos Fernández Moriano a la cabeza. A ellos agradezco de forma muy especial su excelente trabajo, compromiso y dedicación.

Le paso el testigo a partir del mes próximo a Cristina Tiemblo, que estoy segura conducirá esta publicación con la excelencia y el rigor que siempre la han caracterizado en todos los proyectos que ha liderado.

Espero que, como siempre les deseamos, disfruten de la lectura de este nuevo número.

¡Hasta siempre!

El componente social de la salud individual: la soledad aumenta en riesgo de enfermedad y muerte

De acuerdo a la definición propuesta por la Organización Mundial de la Salud, el concepto de salud no se refiere únicamente a la ausencia de enfermedad, sino también al estado de completo bienestar físico, mental y social. Esta definición recoge así los distintos elementos que afectan a la salud de las personas y destaca la importancia del ámbito social, tanto en lo que respecta a los aspectos positivos vinculados a las interacciones sociales como a la importancia que una red familiar y social tiene en relación con el cuidado de la propia salud y con el de las personas cercanas.

En este sentido, aunque se conoce bien la relación entre la interacción social y el bienestar personal, la asociación entre factores como el aislamiento social o la soledad y variables como la mortalidad o como el desarrollo de enfermedades concretas requiere de estudios amplios y análisis complejos, debido a la gran multitud de factores que pueden afectar a estas variables.

Este análisis ha sido el propósito de una reciente revisión sistemática que ha incluido 90 estudios de cohortes con más de 2 millones de individuos mayores de 18 años. Sus resultados prueban que la ausencia de contactos sociales y la soledad se pudieron asociar de manera estadísticamente significativa con un incremento de la mortalidad por cualquier causa de entre el 14% y el 32% y con un incremento de la mortalidad por cáncer de entre el 9% y el 24%. El aislamiento social también se relacionó con un aumento del 34% de la mortalidad por enfermedad cardiovascular.

Si bien es cierto que el mantenimiento del contacto social es fundamental con independencia de la edad, se debe reconocer que las personas mayores son especialmente vulnerables al aislamiento. Factores como una reducción de la movilidad que limita la vida fuera del hogar, la situación de viudedad o un menor contacto con los hijos se unen al deterioro habitual de la salud asociado al envejecimiento y, de acuerdo a los datos revelados por esta revisión sistemática, actúan acelerando y agravando este deterioro. Por ello, y teniendo en cuenta el importante proceso de envejecimiento que afrontan sociedades como la española, resulta fundamental desarrollar políticas públicas orientadas a favorecer el contacto social de las personas mayores, pues éstas van a redundar en una mejor salud y además en una consecuente reducción del gasto sanitario que favorecerá la sostenibilidad del sistema sanitario.

En lontananza una terapia génica frente al alcoholismo

El alcoholismo o adicción crónica a las bebidas alcohólicas, clínicamente denominado trastorno por consumo o uso de alcohol (TUA), es uno de los problemas que mayores costes personales, sociales y económicos implica a nivel mundial, suponiendo más de 2 millones de muertes anuales. Buena parte de la culpa la reside en la amplia aceptación social del consumo relativamente “puntual” de este tipo de bebidas y la escasa atención prestada al daño orgánico que produce. Pero, con independencia de la causa, se acepta que uno de los principales riesgos de esta patología se refiere a los repetidos ciclos de abstinencia y recaídas que sufren los pacientes con TUA, incluso quienes recurren a la farmacoterapia para su abordaje. Recordemos que son 4 las opciones farmacológicas aprobadas para este trastorno en España: acamprosato, disulfiram, naltrexona y nalmefeno.

Sobre el conocimiento de que la ingesta crónica de etanol induce neuroadaptaciones de la señalización dopaminérgica en las neuronas del área tegmental ventral de la vía de recompensa mesolímbica y de que la disfunción sostenida de estos los circuitos de recompensa se asocia con el retorno a la conducta de beber, un grupo de investigadores ha planteado la hipótesis de que una terapia génica dirigida específicamente a corregir esa situación de deficiencia dopaminérgica puede ser un tratamiento eficaz frente al TUA.

Para testarla han empleado un modelo de monos Rhesus macho (n= 4), en los que han infundido –directamente en el área tegmental ventral– una terapia génica basada en un vector de virus adenoasociado de serotipo 2 que contiene en su interior material genético codificante para el factor neurotrófico derivado de células gliales humano (AAV2-hGDNF), un factor de crecimiento que mejora la función de las neuronas dopaminérgicas.Otros monos (n= 4) no recibieron esta terapia, sino un vehículo inocuo para conformar el grupo control. En los dos grupos se había inducido previamente un trastorno de alcoholismo por consumo crónico etanol diluido en agua.

Sus resultados, aunque limitados a un modelo animal y por ende no extrapolables a humanos, revelan que la expresión intracerebral de GDNF es capaz de eliminar la recaída al trastorno conductual de consumo de alcohol durante un periodo de 12 meses en que los monos que recibieron la terapia génica y fueron expuestos posteriormente a situaciones “desafiantes” de reintroducción de alcohol y de abstinencia: estos redujeron el consumo de alcohol en un 90% en comparación con el grupo control y durante en el periodo de estudio solo eligieron agua como bebida. Tal cambio comportamental se reveló asociado a una modulación neurofisiógica de elevación de la señalización por dopamina en el núcleo accumbens y los circuitos límbicos, que contrarresta el déficit asociado al consumo crónico de alcohol.

Pese a que se trata de una fase preclínica de la investigación con un candidato experimental, el conocimiento cada vez más creciente sobre el uso de este tipo de terapias génicas con vectores virales en humanos puede favorecer el avance por las fases clínicas. No obstante, el precio que suelen tener estas terapias, así como la necesaria cirugía para administrar el fármaco a nivel intracerebral pueden limitar notablemente su potencial aplicabilidad en humanos. Estamos ante un enfoque que a priori también tiene interés en el abordaje de trastornos por abuso de otras sustancias, si bien la potenciación de la neurotransmisión dopaminérgica puede ser perjudicial para otros comportamientos, por lo que se requiere aún una investigación más profunda.

¿Hacia una pastilla para frenar el envejecimiento?

La biología molecular ha demostrado consistentemente que, en las células eucariotas, una característica distintiva del envejecimiento es la pérdida de información epigenética, esto es, cambios en el ADN celular sin que se modifique la propia secuencia genética (o lo que es lo mismo, la afectación por factores externos –como dieta, estrés o actividad física, entre otros– de la expresión de los genes).

En la eterna búsqueda de la ciencia de encontrar remedios para frenar o retrasar el envejecimiento, un grupo internacional de investigadores probó que la inducción ectópica de los factores de Yamanaka¹ OCT4, SOX2 y KLF4 (OSK) en mamíferos puede restaurar los patrones de metilación del ADN juvenil, los perfiles de transcripción y la función del tejido, sin borrar la identidad celular, en un proceso que requiere una desmetilación activa del ADN.

La novedad de una reciente investigación radica en que, con el objetivo de identificar posibles moléculas que puedan revertir el envejecimiento sin alterar el genoma, realizaron ensayos celulares de alto rendimiento –en diversos tejidos y órganos, como el nervio óptico, el cerebro, los riñones y los músculos– en los que se consiguió distinguir las células jóvenes de las viejas y senescentes; entre otros, estudios de relojes de envejecimiento basados en la transcripción y una compartimentación nucleocitoplasmática en tiempo real.

Los autores fueron capaces de identificar seis cócteles químicos que, en menos de una semana y sin comprometer la identidad celular, son capaces de restaurar in vivo (modelo murino) un perfil juvenil de transcripción de todo el genoma y una edad transcriptómica inversa. En las mezclas de sustancias estudiadas se incluyeron compuestos experimentales pero también otras moléculas autorizadas para su uso en humanos, como es el caso del ácido valproico o la tranilcipromina. Incluso se han divulgado noticias posteriores que apuntan a que por esta vía han conseguido mejorar –regenerar– la visión tanto de ratones como de monos.

Este tipo de descubrimientos –en la línea de que el rejuvenecimiento celular se puede alcanzar no solo por técnicas genéticas sino también por métodos químicos– allanan el camino hacia una medicina regenerativa rodeada de intensos debates bioéticos, pero que se postula como un potencial abordaje de muchas enfermedades relacionadas con la edad y para la recuperación de lesiones. De nuevo, se vislumbran numerosas limitaciones: entre otras, el hecho de que la reversión del envejecimiento celular debe realizarse sin provocar su crecimiento desordenado, lo cual podría convertirlas en cancerosas.

El ARN en terapéutica

Resumen

Las terapias basadas en el ARN han experimentado un importante auge en los últimos dos años como consecuencia del éxito cosechado por las vacunas de ARN mensajero frente a la COVID-19. No obstante, la investigación clínica respecto al ARN se lleva desarrollando décadas y ha obtenido ya importantes logros, que se suman a la fundamental contribución de las mencionadas vacunas a la recuperación de la normalidad tras la pandemia sufrida desde el año 2020.

El proceso de síntesis proteica a partir de un ARN mensajero, conocido como traducción, viene precedido necesariamente de los procesos de replicación del ADN y de transcripción de este ADN a ARN para formar, tras un complejo mecanismo molecular, el ARN mensajero.

Aunque probablemente sea este tipo de ARN, abreviado comúnmente como ARNm, el más conocido a nivel social, existen otros muchos tipos de ARN que cumplen distintas funciones fisiológicas y que resultan de interés por su potencial uso clínico, tanto como dianas de fármacos diseñados para interaccionar con ellas como en forma de moléculas obtenidas por distintos procedimientos con el objetivo de administrarlas a un paciente para ejercer un efecto concreto. Ejemplos notables de aplicaciones exitosas de terapias basadas en el ARN son oligonucleótidos antisentido como nusinersén en el tratamiento de la atrofia muscular espinal, o el ARN pequeño de interferencia givosirán para tratar la porfiria hepática aguda, que han supuesto un cambio radical en el paradigma de tratamiento de enfermedades para las que no se disponía de fármacos efectivos.

Además de los importantes hitos ya alcanzados, se puede considerar que la investigación clínica en el ámbito del ARN tiene todavía un amplio potencial por delante. Actualmente se están llevando a cabo numerosos estudios clínicos con distintos tipos de ARN, aparte de los ya mencionados. Los micro ARN terapéuticos podrían ser útiles en el silenciamiento de la expresión de genes y sus aplicaciones están siendo estudiadas en diferentes áreas, como la oncología, la cardiología o el tratamiento de infecciones; los aptámeros –pequeñas secuencias de ácidos nucleicos– podrían suponer una alternativa de síntesis química y menor coste a los anticuerpos monoclonales; y las vacunas terapéuticas de ARNm están ofreciendo buenos resultados en el tratamiento de algunos tipos de cáncer de mal pronóstico, como el pancreático.

Esta revisión recoge los principales avances que se han producido tanto en la investigación clínica como en la aplicación práctica de terapias basadas en el ARN, y también pone de manifiesto la importante labor que ejercen los farmacéuticos en la investigación y desarrollo de nuevos fármacos y estrategias terapéuticas.

Introducción. Conceptos clave

Aunque la existencia del ácido ribonucleico (ARN) se conoce desde finales del siglo XIX, no fue hasta mediados del siglo XX cuando se descubrió su estructura. En la década de 1940 se consiguió descomponer tanto el ARN como el ácido desoxirribonucleico (ADN) en sus distintas partes, que son fundamentalmente bases nitrogenadas, ácido fosfórico y un azúcar, la ribosa en el caso del ARN y la desoxirribosa en el caso del ADN. Las bases nitrogenadas que componen el ADN –adenina, citosina, guanina y timina– son las mismas que están presentes en el ARN, a excepción de la timina, que es sustituida por uracilo (Figura 1). La unión de las bases nitrogenadas con ribosa o con desoxirribosa conforma los denominados nucleósidos, mientras que la unión del nucleósido a un grupo fosfato forma los nucleótidos.

De cara a comprender el papel fisiológico que ejercen los distintos tipos de ARN y, en consecuencia, el potencial terapéutico que puede derivar de ellos, es preciso introducir previamente algunos conceptos básicos sobre los procesos moleculares a los que se somete el material genético.

La replicación es un proceso que se da sobre cada una de las cadenas desapareadas del ADN, que sirven de molde para la síntesis de una nueva hebra. La replicación comienza en un punto denominado origen de replicación, a partir del cual determinadas proteínas separan las cadenas de ADN generando una burbuja de replicación desde la cual la ADN polimerasa va añadiendo los nucleótidos complementarios a los presentes en la cadena molde en sentido 5’→ 3’. La ADN polimerasa es una enzima muy eficaz, y en células eucariotas como las humanas va añadiendo alrededor de 90 000 pares de bases por segundo, con una probabilidad de error extremadamente baja¹.

La transcripción es el proceso que permite crear una cadena de ARN a partir de una cadena de ADN. Aunque el ADN está compuesto por una doble cadena, solo una de ellas será utilizada para la transcripción –cadena molde–. La transcripción comienza sobre las cadenas de ADN que han sido separadas, formando una pequeña burbuja que va avanzando por la hebra de ADN a partir de la acción de la ARN polimerasa. En este proceso se pueden distinguir tres etapas:

Iniciación: la polimerasa de ARN reconoce las bases de la secuencia de inicio –denominada secuencia promotora– y comienza el proceso al abrirse la burbuja de transcripción, que avanza en sentido 5’ → 3’.
Elongación: la ARN polimerasa avanza a través del ADN a la misma vez que éste se va separando en sus dos cadenas y cerrándose por la parte anterior.
Terminación: la ARN polimerasa detecta una secuencia de terminación en el extremo 3’ y finaliza el proceso.

Dado que la transcripción se da sobre una única cadena molde de las dos que componen el ADN, el resultado es un ARN monocatenario que posteriormente podrá someterse al proceso de traducción. Sin embargo, este ARN transcrito, conocido como transcrito primario, tiene que pasar por una serie de modificaciones destinadas a convertirlo en un ARN funcional.

Por un lado, en el extremo 5’ del transcrito primario se produce la adición de una caperuza (capping) de guanina mediante una serie de enzimas que se engloban en el complejo enzimático de capping. Por otro lado, se produce la poliadenilación del extremo 3’, con la adición de alrededor de 200 nucleótidos de adenina cuya función es proteger al transcrito de la degradación enzimática. Además, se debe tener en cuenta que en las células eucariotas los genes poseen unos fragmentos realmente codificadores denominados exones y otros fragmentos espaciadores que no son útiles para la codificación a proteína, denominados intrones. Por ello, la maduración del transcrito primario requiere del corte preciso que elimine los intrones y deje unidos los exones en un proceso denominado splicing, que está dirigido por los espliceosomas y que produce el ARN mensajero (ARNm).

Una vez que se ha producido el ARNm, esta cadena de nucleótidos está lista para pasar por el proceso de traducción, que permite generar una cadena de aminoácidos –y, por tanto, proteínas–. Este proceso implica una lectura de los nucleótidos en tripletes (codones), de modo que cada secuencia de tres bases codifica para un aminoácido concreto. Aunque existen 64 codones, solo hay 20 aminoácidos constituyentes de las proteínas, lo que significa que un mismo aminoácido puede estar codificado por distintos codones. Entre los más relevantes se encuentra el codón AUG (adenina-uracilo-guanina) que codifica para el aminoácido metionina y es el denominado codón de inicio, de modo que su reconocimiento por parte de la maquinaria de traducción permite comenzar a sintetizar la cadena peptídica. También hay tres codones –UAA, UAG y UGA– que no codifican para un aminoácido sino que señalan el final de la traducción.

El proceso de traducción está a cargo de los ribosomas, unos macrocomplejos de proteínas y ARN ribosomal (ARNr), y de los ARN de transferencia (ARNt), que son los verdaderos adaptadores del lenguaje del ARN a los aminoácidos. Los ribosomas están compuestos por más de 50 proteínas diferentes y están divididos en dos subunidades –pequeña y grande–. Además, en los ribosomas se presenta un hueco A (aminoacil) y un hueco P (peptidil), siendo el primero el encargado de producir el enlace peptídico entre los aminoácidos, mientras que al segundo pasa la cadena peptídica que se está sintetizando. Como en el caso de la transcripción, la traducción puede dividirse en tres etapas.

Iniciación: en esta etapa la subunidad menor del ribosoma se une a la cadena de ARNm por la zona en la que está presente el codón de iniciación AUG. Tras esto, se une el ARNt, que está cargado con el aminoácido metionina.
Elongación: siguiendo la cadena de ARNm y dependiendo del aminoácido codificado por cada codón, el ARNt va añadiendo los aminoácidos correspondientes en el hueco A. El proceso de elongación se produce en sentido amino carboxilo.
Terminación: cuando el complejo ribosomal llega a un codón de terminación se produce la separación de las subunidades del ribosoma, dejando la cadena peptídica libre.

Aunque se puede intuir que esta secuencia de procesos, que lleva desde la replicación del material genético hasta la producción de proteínas, está fuertemente regulada y se ve afectada por multitud de factores, su descripción exhaustiva escaparía al propósito de esta revisión.

Sin embargo, distintos tipos de ARN juegan un papel clave en la estimulación o inhibición de la expresión génica y su actividad fisiológica ha servido de base para el descubrimiento de novedosas terapias con diferentes mecanismos de acción y con diferentes indicaciones, por lo que su introducción merece un cierto desarrollo.

Bases del uso terapéutico del ARN

Como se ha comentado, el resultado del proceso de transcripción es un ARN monocatenario cuyo destino es el procesamiento y la traducción a una secuencia de aminoácidos. Sin embargo, el descubrimiento de la capacidad de hibridación del ARN para formar ARN de doble cadena o bicatenario (ARNbc) supuso un primer paso que llevó al posterior descubrimiento de los ARN de interferencia (ARNi), entre los que se pueden distinguir el ARN pequeño de interferencia (ARNsi) o los micro-ARN (ARNmi), en los que la formación de ARNbc es un paso fundamental en la regulación de la expresión génica (Kim, 2022).

Desde finales del siglo XX se han llevado a cabo numerosas investigaciones que han examinado la influencia de estas moléculas sobre la expresión génica. El efecto más significativo que los ARNi ejercen a este respecto, descubierto inicialmente en organismos vegetales pero aplicable también a los humanos, es el silenciamiento génico postranscripcional (SGPT).

Se debe tener en cuenta que el ARNbc no es un producto normal de la célula eucariota, sino que se produce en respuesta a infecciones virales y tiene como consecuencia la inhibición de la replicación del virus al degradar el ARNm. El descubrimiento de esta función natural abrió la puerta a la investigación con propósitos terapéuticos, teniendo en cuenta el amplio abanico de posibilidades que la represión de un gen concreto puede ofrecer para el tratamiento de numerosas enfermedades relacionadas con una actividad aberrante a este nivel.

El ARNi es uno de los tipos de ARN más utilizados dentro de la tecnología antisentido, debido a que se trata de moléculas de ARN de doble cadena muy estables por no ser sustratos de las ARNasas celulares.

Las moléculas antisentido comparten el hecho de tener una secuencia y orientación que les permite unirse a moléculas de ARN con una orientación 5’ → 3’. Cuando se transcribe el ADN a ARN se generan moléculas de ARN con la misma secuencia y orientación del ADN, con la única diferencia de que la timina del ADN se sustituye por uracilo en el ARN. Así, una molécula antisentido es aquella que tiene la capacidad de hibridarse a la secuencia 5’ → 3’ del ARN. Esta molécula tendrá una secuencia complementaria de acuerdo a las normas de apareamiento de bases (AT y GC), y su sentido será tal que la zona 3’ del ARN sentido será hibridada por la parte 5’ de la molécula antisentido.

En condiciones normales, el ARN de cadena sencilla es leído por el ribosoma para dar lugar a la proteína correspondiente. Por el contrario, si la molécula antisentido está unida a la cadena sentido del ARN ésta no podrá traducirse en el ribosoma, dando lugar a un bloqueo de la síntesis de la proteína en cuestión; no obstante, esta unión no solo produce el bloqueo de la síntesis proteica, sino que también favorece la degradación del ARN. Esta fue la premisa de utilización de las moléculas antisentido para el ARN (Figura 2).

Las moléculas antisentido dirigidas contra el ARN son el ARN antisentido, los oligodesoxinucleótidos antisentido (OAS), el ARN pequeño de interferencia (ARNsi) y los micro-ARN (ARNmi).

Un OAS es un oligonucleótido de ADN de cadena simple que se hibrida al ARN diana, inhibe la traducción a proteína y activa la degradación del ARN diana a través de la ribonucleasa H (RNasa H)². La investigación respecto a los potenciales usos terapéuticos de los OAS es un campo que ha conocido un amplio desarrollo en las últimas dos décadas, con grandes avances especialmente en el ámbito de las enfermedades neuromusculares. De hecho, más de la mitad de los OAS actualmente comercializados están indicados en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne o de la atrofia muscular espinal (AME) (Arechavala et al., 2022). El diseño de un OAS es relativamente simple: se sintetiza un OAS con la secuencia complementaria y en sentido inverso a la secuencia del ARN diana. La situación del fragmento de ARN diana puede variar, pero la zona más sensible al ataque antisentido es la del inicio de la traducción. La longitud del OAS también puede variar, aunque usualmente es de alrededor de 21 bases. Dado que los OAS son susceptibles de degradación por nucleasas celulares, se han diseñado diferentes estrategias para hacerlos más resistentes, como la sustitución de un oxígeno del enlace fosfodiéster por un átomo de azufre (fosfotioato).

Un ARN antisentido es una molécula de ARN cuya secuencia es complementaria a otra molécula de ARN, obtenida por transcripción del gen normal.

Un ARNsi es una molécula de ARN de doble cadena en la cual una de sus hebras es complementaria e inversa a la del ARN del gen que se quiere reprimir. Se diferencian de los OAS en que los ARNsi están formados por una doble cadena de ARN, en vez de una cadena simple de ADN. La acción de los ARNsi depende de un complejo denominado RISC (RNA induced silencing complex) que abre las cadenas, encuentra la zona diana del ARN y lo degrada, inhibiendo la formación de la proteína correspondiente (Figura 3).

Los ARNmi son pequeños ARNi que se generan a partir de precursores específicos codificados en el genoma y que una vez transcritos se pliegan en horquillas intramoleculares que contienen segmentos de complementariedad imperfecta. La hebra antisentido del ARNmi se incorpora a un complejo similar a RISC y, dependiendo del grado de complementariedad del ARNmi con el ARNm, los ARNmi pueden o bien inhibir o bien inducir la degradación del ARNm, de modo que participan en la regulación postranscripcional de la expresión génica, por lo que pueden ser utilizados tanto con propósitos terapéuticos como de diagnóstico (Cannataro et al., 2023). Los ARNmi pueden ser objeto de ataque por moléculas antisentido denominadas anti-miR o antagomir, con utilidad terapéutica en múltiples ámbitos, como el tratamiento del cáncer. No obstante, por ahora no se dispone de ningún fármaco anti-miR autorizado en la UE.

El ARN como diana

OLIGONUCLEÓTIDOS ANTISENTIDO (OAS)

Nusinersén es probablemente uno de los ejemplos más representativos del potencial de éxito del uso terapéutico de los OAS. Nusinersén cuenta con indicación en atrofia muscular espinal (AME) y su mecanismo de acción consiste en la restauración de la expresión de la proteína SMN en las motoneuronas. El fármaco aumenta la proporción de inclusión del exón 7 en los transcritos del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del gen de supervivencia de la neurona motora 2 (SMN2), al unirse a un sitio ISS-N1 (silenciador del proceso de corte y empalme intrónico) localizado en el intrón 7 del precursor del ácido ribonucleico mensajero (pre-ARNm) del gen SMN2. Con esa unión, nusinersén desplaza los factores de corte y empalme, produciendo la retención del exón 7 en el ARNm del SMN2 y, por consiguiente, cuando se produce el ARNm de este gen se puede traducir en la proteína SMN funcional de longitud completa (Cuéllar, 2018). Los datos actualizados tras un seguimiento de al menos 2 años confirman los resultados positivos obtenidos en estudios clínicos, con mejoras significativas de las funciones motoras incluso en pacientes en los que no se había obtenido una mejora significativa tras 1 año de seguimiento (Pane et al., 2022).

Como nusinersén, eteplirsén está indicado también en el tratamiento de una enfermedad neuromuscular, en este caso en la distrofia muscular de Duchenne (DMD). La patogenia de esta enfermedad está relacionada con una mutación en el gen que codifica para la distrofina³ que provoca que el proceso de traducción dé como resultado una proteína mucho más pequeña de lo habitual, dando lugar a una sintomatología grave en la que destaca la debilidad muscular desde la infancia, con una esperanza de vida notablemente reducida⁴. Eteplirsén, no disponible en España, actúa fomentando la escisión del exón 51 del gen, lo cual permite restaurar el marco de lectura –al eliminar un codón de terminación– y que se genere una proteína semifuncional, aunque no completamente normal al carecer de este exón. No obstante, eteplirsén únicamente sería útil para una pequeña proporción de pacientes –13-14%– con mutaciones concretas, por lo que se han diseñado oligonucleótidos diferentes –tales como golodirsén, viltolarsén y casimersén– indicados en otros casos de DMD en los que están presentes distintos tipos de mutación (Zhu et al., 2022). Aunque estos fármacos han sido aprobados por la FDA en Estados Unidos, ninguno de ellos se encuentra autorizado en la Unión Europea.

En este sentido, un aspecto interesante de la tecnología basada en los OAS es la gran capacidad de adaptación, hasta el punto de que se han llegado a desarrollar fármacos personalizados empleados en estudios clínicos con una muestra de un único paciente. Es el caso, por ejemplo, de milasén, utilizado en el tratamiento de una paciente con la enfermedad de Batten⁵. Tras secuenciar su genoma se pudo comprobar que un gen –MFSD8– era afuncional, por lo que se diseñó un OAS formado por 22 nucleótidos que reconoce de manera específica la copia de ARN afectada por la inserción de un elemento genético móvil capaz de alterar el procesamiento del ARNm. El tratamiento, producido en tiempo récord, contó con un aceptable perfil de seguridad y consiguió reducir la sintomatología de la enfermedad, aunque no frenó su progresión. Actualmente continúan en investigación otros fármacos que inicialmente se diseñaron para tratar a un único paciente (Anthony, 2022). Atipeksén se diseñó para tratar una mutación específica asociada a la ataxia-telangiectasia y que genera un curso más grave de la enfermedad, aunque por ahora no se dispone de resultados publicados. Otro ejemplo es el de jacifusén en esclerosis lateral amiotrófica (ELA) causada por la mutación P525L en el gen FUS, que actualmente se encuentra en fase de ensayos clínicos con 77 participantes.

Las enfermedades oculares han sido otro ámbito de desarrollo de los OAS. No en vano, el primer OAS autorizado –fomivirsén– estaba indicado en el tratamiento de la retinitis provocada por citomegalovirus en pacientes inmunodeprimidos debido a la infección por el VIH. Sin embargo, el fármaco fue retirado del mercado a petición del laboratorio titular alegando razones comerciales, debido a que los avances en el tratamiento del VIH han hecho que la frecuencia de este tipo de retinitis se reduzca drásticamente (Crooke et al., 2018). Actualmente el OAS candidato a nuevo fármaco más avanzado en estudios clínicos en el tratamiento de enfermedades oculares es sepofarsén, encaminado a tratar la amaurosis congénita de Leber, principal causa genética de ceguera infantil. Los resultados disponibles de los estudios de fase 1 y 2 apuntan a que una única inyección intravítrea proporciona una mejora en la visión respecto a la línea de base, con un pico de mejora a los 3-6 meses tras la administración y un retorno aproximado a la visión basal a los 3-4 años (Cideciyan et al., 2023), lo que requeriría de readministración del fármaco cada dos años, aproximadamente.

Actualmente en España, además de nusinersén, se encuentran comercializados otros dos OAS. Por un lado, inotersén está indicado en el tratamiento de la polineuropatía en estadio 1 o 2 en pacientes adultos con amiloidosis familiar por transtiretina. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de la transtiretina humana (TTR) a través de una unión selectiva a la región 3’ no traducida del ARNm de la TTR, provocando su degradación. De este modo, ejerce una inhibición concentración-dependiente de la síntesis hepática de la proteína y su secreción a sangre, que se traduce en una reducción sustancial de los niveles circulantes de TTR, tanto de tipo mutado como salvaje, y con ello, en una mayor estabilización o aclaramiento de los depósitos de TTR amiloidótica y de las manifestaciones de la polineuropatía y cardiomiopatía (Fernández, 2020). Los resultados más actualizados disponibles (Brannagan et al., 2022), procedentes de un estudio abierto de extensión (OLE) y tras una exposición mediana al fármaco de tres años, apuntan a que el tratamiento se asocia a un considerable retraso en la progresión de la enfermedad⁶, con un 50% de pacientes respondedores7 tras 156 semanas de tratamiento entre aquellos que fueron tratados con inotersén tanto en el estudio pivotal como en el OLE, y un 63% durante este mismo periodo entre los que fueron tratados con placebo en el estudio pivotal y cambiaron a inotersén en el OLE. En este estudio de extensión no se encontraron nuevos eventos de seguridad destacables respecto a los ya identificados en el desarrollo del estudio pivotal, entre los que destacaron reacciones relacionadas con la administración –eritema, dolor y prurito–, náuseas, anemia, trombocitopenia y glomerulonefritis, siendo la mayor parte de intensidad leve o moderada.

Por otra parte, volanesorsén, indicado en el tratamiento de la quilomicronemia familiar en pacientes con alto riesgo de pancreatitis en los que la respuesta a la dieta y al tratamiento de reducción de triglicéridos resulta insuficiente, se diseñó para inhibir de forma específica la formación de apolipoproteína C-III (apoC-III), encargada de regular el metabolismo de los triglicéridos y el aclaramiento hepático de los quilomicrones, fundamentalmente. El fármaco se une a la región no traducida 3’ del ARNm de la apoC-III provocando su degradación e impidiendo la síntesis proteica, lo que tiene como consecuencia una activación del metabolismo de los triglicéridos por una vía independiente de la lipoproteína lipasa (Fernández, 2022). En una revisión sistemática y metaanálisis de estudios clínicos aleatorizados que han evaluado la eficacia y seguridad del fármaco (Calcaterra et al., 2022) se observó una reducción media del 74% de los niveles de triglicéridos en los pacientes que recibieron volanesorsén en comparación con los que recibieron placebo, incluyendo a pacientes refractarios a tratamientos habituales para la reducción de los triglicéridos, junto con un incremento medio del 46% en los niveles de colesterol HDL. Estos resultados sugieren un potencial efecto beneficioso sobre el riesgo cardiovascular, aunque este efecto no se ha evaluado de manera directa en los estudios clínicos, por lo que se requiere de datos a más largo plazo que permitan correlacionar los parámetros bioquímicos con resultados concretos en la salud de los pacientes.

Por otro lado, las ribozimas, también denominadas ARN catalítico, son moléculas naturales de ARN con actividad enzimática y funciones muy diversas, entre las que destacan la capacidad de eliminar los enlaces fosfodiéster en una cadena de nucleótidos o de eliminar intrones en un transcrito primario. El descubrimiento de este tipo de moléculas, que en cierto modo pueden considerarse como OAS con actividad catalítica natural (Dwivedi et al., 2018), ha conducido a la investigación sobre sus potenciales usos terapéuticos, entre los que se puede destacar la angiozima, una ribozima sintética que inhibe la angiogénesis al dirigirse al ARNm que codifica para el receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR1). Este candidato a fármaco, desarrollado hace más de dos décadas, no ha mostrado hasta la fecha resultados de eficacia suficientes que hayan podido motivar su autorización como medicamento. Otra ribozima candidata a nuevo fármaco es OZ1, en este caso encaminada a tratar la infección por VIH y cuyo mecanismo se basa en impedir la replicación del VIH-1. Se trata en realidad de una terapia génica que, tras ser administrada, permite producir in vivo la ribozima de interés. Aunque los datos de eficacia y seguridad disponibles son muy limitados, el tratamiento parece reducir la carga viral de forma significativa en comparación con placebo, con un 47% de pacientes con una carga inferior a 4 log10 copias/ml frente a un 15% de los pacientes que recibieron placebo en un estudio de fase 2 y un perfil de seguridad con eventos adversos manejables, de intensidad leve o moderada (Mitsuyasu et al., 2009).

ARN PEQUEÑO DE INTERFERENCIA (ARNSI)

El primer ARNsi autorizado como fármaco en Europa –en el año 2018– fue patisirán, indicado en el tratamiento de la amiloidosis hereditaria por transtiretina en pacientes adultos con polineuropatía en estadio 1 o 2 –por lo que comparte indicación con inotersén–. Patisirán fue diseñado para unirse específicamente a una secuencia conservada genéticamente en la región 3′ no traducida del ARNm de la proteína TTR, tanto en su forma mutante como salvaje. Se formula en nanopartículas con 4 excipientes lipídicos que protegen al fármaco de la acción de endo- y exonucleasas en la circulación sistémica y facilitan su liberación en el hígado: el fármaco, una vez en los hepatocitos, actúa a través del proceso natural denominado interferencia de ARN y produce la degradación catalítica del ARNm de la TTR humana (Figura 4), reduciendo sus niveles séricos.

El medicamento se encuentra comercializado en España desde el año 2020 y los resultados publicados de seguridad y eficacia a largo plazo en un estudio abierto de extensión y controlado (Adams et al., 2021) en el que se evaluó a pacientes que previamente habían participado en el ensayo pivotal (N= 211) indican que, tras un seguimiento de 12 meses, los pacientes tratados con patisirán obtienen un beneficio sostenido en la puntuación de mNIS+7, con una reducción mediana de 4 puntos respecto al estudio pivotal. Los eventos adversos se reportaron con mayor frecuencia en el grupo de placebo, mientras que los principales eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron aquellos relacionados con la infusión, de intensidad leve o moderada. Todavía se requiere de un seguimiento a más largo plazo que permita evaluar de manera más completa la eficacia y la seguridad del fármaco, pero los datos de este estudio indican un beneficio sostenido que se traduce en una mayor calidad de vida para los pacientes afectados por la enfermedad.

Patisirán abrió un camino al que rápidamente se han sumado otros fármacos y numerosos candidatos actualmente en fase de ensayos clínicos. En España están también disponibles los ARNsi givosirán y lumasirán.

Givosirán es un ARNsi indicado en el tratamiento de la porfiria hepática aguda. El fármaco se diseñó para ser captado selectivamente por el hígado a través del receptor de asialoglicoproteína. Una vez dentro de los hepatocitos se une específicamente al ARNm precursor de la enzima ácido aminolevulínico sintasa tipo 1 (ALAS1) y causa su degradación catalítica por el proceso de interferencia del ARN. Ello resulta en una reducción de los niveles de ARNm hepático para ALAS1, que finalmente se traduce en una menor síntesis proteica y disminución de los niveles plasmáticos y urinarios de ácido aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG), intermediarios neurotóxicos de la síntesis del hemo cuya acumulación en distintos tejidos constituye la base patológica de las porfirias. De acuerdo a la actualización de los datos del estudio pivotal de fase 3 tras 24 meses de seguimiento (Ventura et al., 2022), el 80% de los 94 pacientes no sufrió ninguna crisis aguda en este periodo y el tratamiento también se asoció a una disminución del uso de hemina, de modo que el 68% de los pacientes no requirió ninguna infusión. La introducción de givosirán supuso un cambio disruptivo en el tratamiento de esta enfermedad, reduciendo de manera significativa la carga de la enfermedad y con un perfil de seguridad aceptable, aunque puede provocar eventos renales y, sobre todo, hepáticos que contraindicarían su uso en algunos pacientes.

Por su parte, lumasirán es un ARNsi indicado en el tratamiento de la hiperoxaluria primaria de tipo 1 (HP-1) en todos los grupos de edad. Como patisirán y givosirán, lumasirán también se dirige a los hepatocitos, donde se une al ARNm del gen HAO1 codificante para la enzima hidroxiácido oxidasa 1 o glicolato oxidasa y promueve su degradación mediante el proceso de interferencia del ARN. Reduce así los niveles de síntesis de esa proteína y provoca una disminución de la cantidad de glioxilato disponible, que es un sustrato de la producción de oxalato, de modo que también reduce los niveles de oxalato en orina y en plasma. Su eficacia se ha evaluado tanto en los estudios pivotales como en estudios posteriores a través de variables bioquímicas intermedias –como la reducción de oxalato plasmático y urinario– y por ahora no se dispone de datos referentes a variables de mayor relevancia clínica, como la calidad de vida o la mortalidad. No obstante, la reducción de los niveles de oxalato es considerable tanto en los estudios clínicos –40% en población mayor a 6 años, 32% en población menor de esa edad– como en estudios posteriores –33-42%– (Michael et al., 2023), lo cual, a la espera de datos a más largo plazo, permite hipotetizar un importante beneficio clínico.

Aunque por ahora no se dispone de otros ARN pequeños de interferencia comercializados en España, probablemente a corto o medio plazo se dispondrá de nuevos fármacos basados en esta tecnología con nuevas indicaciones (Tabla 1). Quizá el más avanzado, por encontrarse ya autorizado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), es inclisirán, con indicación en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria y en la dislipemia mixta, en combinación con una dieta adecuada en pacientes que no responden a las dosis más altas de estatinas solas o en combinación con otros hipolipemiantes o en los que el tratamiento con estatinas está contraindicado. Inclisirán, un ARNsi consistente en 23 oligonucleótidos antisentido y en 21 oligonucleótidos sentido, se ha desarrollado para dirigirse específicamente a la región 3’ no traducida del ARNm de PCSK9, una proteína cuya actividad aberrante ocasionada por una mutación de ganancia de función en el gen que la codifica resulta en un menor reciclaje del colesterol LDL, produciendo hipercolesterolemia. Los estudios pivotales de fase 3 llevados a cabo (ORION 9, ORION 10 y ORION 11) han mostrado que el tratamiento semestral con inclisirán permite obtener reducciones en el colesterol LDL de aproximadamente el 50%, siendo la reducción de este tipo de colesterol el principal objetivo de las terapias hipocolesterolemiantes (EMA, 2021).

LAS APLICACIONES TERAPÉUTICAS DEL MICRO ARN (ARNMI)

Del mismo modo que los ARNsi, los ARNmi son pequeños ARN bicatenarios que presentan la capacidad fisiológica de ejercer un efecto de silenciamiento génico post-transcripcional. A nivel terapéutico difieren, no obstante, en su mecanismo de acción, pues mientras que los ARNsi actúan fundamentalmente por ruptura del ARNm mediada por endonucleasas, el ARNmi actúa inhibiendo la traducción, favoreciendo la degradación del ARNm y solo excepcionalmente actúa quebrando el ARNm a través de endonucleasas –cuando existe una alta complementariedad entre el ARNm y el ARNmi– (Lam et al., 2015).

Las potenciales aplicaciones terapéuticas del ARNmi pueden dividirse en dos categorías: inhibición del ARNmi o reemplazo del ARNmi (Zhang et al., 2023). La inhibición del ARNmi se realiza utilizando análogos de ARN monocatenario sintéticos complementarios a la cadena activa del ARNmi diana (anti-miR o antagomires) (Traber et al., 2023). Por su parte, el reemplazo puede llevarse a cabo a partir de ARNmi sintéticos que ejercen la misma función que el ARNmi diana, promoviendo así la inhibición de la acción del ARNm. En cualquier caso, no hay por ahora ningún fármaco autorizado que utilice ninguna de estas dos estrategias, aunque sí podemos distinguir algunos candidatos en fase clínica.

Miravirsén y RG-101 son dos anti-miR dirigidos específicamente al ARNmi-122 –también denominado miR-122–, un ARNmi que, además de cumplir numerosas funciones fisiológicas, es necesario para la replicación del virus de la hepatitis C. En estudios clínicos de fase I y II se ha podido comprobar la seguridad de estos tratamientos (Drury et al., 2017), pero no se dispone de datos consolidados de eficacia por el momento. Por otro lado, lademirsén es un anti-miR cuyo mecanismo de acción consiste en bloquear la actividad de miR-21 en pacientes con síndrome de Alport⁸. Aunque no se dispone por ahora de resultados clínicos, la investigación preclínica en modelo murino ha mostrado un retraso en la progresión de la enfermedad cuando lademirsén se añade a un tratamiento de base con un inhibidor de la enzima convertidora de angiontensina (IECA), incrementando la supervivencia en un 116% respecto a placebo (Rubel et al., 2022). Cobomarsén es otro anti-miR, concretamente anti-miR-155, investigado en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T asociado a micosis fungoide. Como ejemplo de ARNmi de reemplazo puede citarse el caso de remlarsén, que imita la función de miR-29 y está en estudio para el tratamiento de los queloides –crecimientos exacerbados de tejido cicatricial producidos tras una lesión–. Se ha completado un estudio de fase 2 con 14 pacientes cuyos resultados de eficacia no han sido divulgados, mientras que los datos de seguridad apuntan a un perfil manejable, siendo los eventos más comunes la elevación de la lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre y nasofaringitis⁹.

APTÁMEROS

Los aptámeros son secuencias cortas de ácidos nucleicos monocatenarios con capacidad para unirse con gran afinidad y especificidad a una diana concreta, pudiendo ejercer efectos agonistas o antagonistas, y también pueden servir como vehículos para llevar a otros fármacos a su diana. Partiendo de este concepto queda patente su similitud con los anticuerpos monoclonales; sin embargo su desarrollo se encuentra todavía en ciernes, a pesar de que presentan potenciales ventajas sobre aquellos, por ejemplo: la estabilidad y vida media de los aptámeros es por lo general superior a la de los anticuerpos monoclonales y además pueden ser producidos por métodos químicos, lo que reduce la complejidad y el coste del proceso de producción, así como la variabilidad entre lotes, a la vez que incrementa las opciones de introducir modificaciones sobre posiciones concretas (Thiviyanathan et al., 2012).

En la Unión Europea llegó a estar autorizado desde el año 2006 un fármaco basado en un aptámero, pegaptanib, que en 2018 fue retirado del mercado a solicitud del laboratorio titular debido a motivos comerciales, teniendo en cuenta, no obstante, la opinión negativa mostrada por el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA en relación a la relación beneficio-riesgo ofrecida por pegaptanib a largo plazo. El fármaco estaba indicado en el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad y su mecanismo de acción consistía en la inhibición del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

En investigación se encuentran otros aptámeros como olaptesed pegol, que se dirige a la quimiciona CXCL12 con el objetivo de tratar el glioblastoma; o ApTOLL, un aptámero que bloquea específicamente TLR4¹⁰ con el objetivo de modular la respuesta inmunitaria que se inicia cuando se produce un accidente cerebrovascular. Los datos disponibles de un estudio de fase 1/2 doble ciego y aleatorizado para ApTOLL apuntan a una disminución de la zona infartada, a un menor grado de discapacidad y mejores resultados neurológicos en comparación con placebo (Hernández-Jiménez et al., 2023).

LA TECNOLOGÍA CRISPR-CAS APLICADA A LA MANIPULACIÓN DEL ARN

El descubrimiento de las secuencias CRISPR por el microbiólogo español Francisco Mojica ha supuesto la apertura de un nuevo campo cuya traslación a la práctica clínica está viviendo sus primeros pasos. De forma natural, el sistema CRISPR-Cas9 es un componente del sistema inmunitario adaptativo de las células procariotas, compuesto por dos moléculas de ARN y la endonucleasa Cas9 y con capacidad para “cortar” o eliminar secuencias muy concretas de ADN extrañas –procedentes de patógenos como virus bacteriófagos, por ejemplo–, sirviendo como mecanismo de defensa.

Aunque por el momento no se ha autorizado ningún medicamento basado en esta estrategia, se están llevando a cabo estudios clínicos en distintos campos. Por ejemplo, EDIT-101 es un candidato a fármaco de edición genética cuya seguridad está siendo actualmente examinada en un estudio clínico de fase 1/2 con pacientes con amaurosis congénita de Leber. El mecanismo de acción del fármaco consiste en eliminar una secuencia muy concreta en el intrón 26 del gen CEP290, que provoca que la proteína traducida no sea funcional (Maeder et al., 2019).

Por otro lado, para el tratamiento de la enfermedad de Huntington no se dispone actualmente de cura. La enfermedad está causada por una expansión en el gen de la huntingtina que provoca la expansión del triplete CAG, que codifica para glutamina. Utilizando la tecnología CRISPR-Cas13d se ha desarrollado una estrategia dirigida de forma específica al ARNm que codifica para el gen mutado de la huntingtina en un ensayo en modelo murino, con una mejora duradera –de al menos ocho meses– en el desempeño motor y en la coordinación, sin efectos adversos observados (Morelli et al., 2023).

Otros candidatos actualmente en estudio se dirigen al tratamiento de enfermedades como la anemia de células falciformes, la beta-talasemia o el mieloma múltiple. No obstante, se debe tener en cuenta que esta estrategia está todavía sujeta a limitaciones que pueden comprometer la eficacia de los tratamientos y que deben ser optimizadas. Entre éstas, puede citarse la distribución y liberación selectiva del fármaco en las células y tejidos diana y los posibles efectos sistémicos derivados de una falta de selectividad (Feng et al., 2021).

El ARN como fármaco

Aunque, como se ha podido comprobar, la investigación respecto a las aplicaciones terapéuticas del ARN cuenta ya con un largo historial y con importantes resultados en forma de novedosos fármacos, el desarrollo de las vacunas de ARNm para prevenir la infección por la COVID-19 ha sido sin duda el hito que ha supuesto tanto la popularización a nivel social del ARN en terapéutica como el acicate necesario para aumentar la inversión en investigación en este amplio y diverso campo de estudio.

LAS VACUNAS DE ARNM EN LA PREVENCIÓN DE LA COVID-19

Las vacunas de ARNm incorporan una tecnología novedosa, ya que a diferencia de las estrategias “clásicas” para inducir la respuesta inmunitaria empleadas por las vacunas hasta ahora disponibles –por ejemplo, la inclusión de subunidades proteicas, de virus vivos atenuados/virus inactivados o de vectores virales–, fundamentalmente basadas en usar antígenos de los virus (o de bacterias), éstas contienen material genético del virus, es decir, su ARNm, sin introducir partes del virus en sí. Concretamente, las vacunas autorizadas para la prevención de la COVID-19 son vacunas específicamente diseñadas para proporcionar a las células humanas la secuencia codificante para la proteína S del SARS-CoV-2 (Fernández, 2021).

Desde un punto de vista estructural, la vacuna BNT162b2, tozinamerán o Comirnaty®, es un ARN mensajero de única cadena, con el extremo 5´ tapado (con la llamada “capucha”), codificante para la glicoproteína S de cadena completa del virus SARS-CoV-2. La secuencia genética optimizada, seleccionada a partir de las primeras muestras virales secuenciadas en Wuhan, codifica para una variante de la proteína S en la que se han introducido dos mutaciones consecutivas de sustitución a prolina (“variante 2P”), para bloquear la conformación prefusión de la proteína y, en particular, de su dominio RBD (dominio de unión al receptor). El ARNm se genera mediante la transcripción in vitro usando una plantilla de ADN (producida a través de plásmidos de ADN procedentes de células de Escherichia coli modificadas) y ha sido formulado en nanopartículas lipídicas (NPL) que lo protegen de la degradación por ARNasas y permiten una mejor transfección de las células hospedadoras tras la administración intramuscular. En esas NPL destaca la presencia de dos novedosos excipientes, como el lípido catiónico ALC-0315 [4-hidroxibutil)azanodiil)bis(hexan-6,1-diil)bis(2-hexildecanoato] y el lípido pegilado ALC-0159 [2-(polietilenglicol)-2000]-N,N-ditetradecilacetamida), no pudiéndose excluir que la composición de las nanopartículas pueda contribuir a la inmunogenicidad global de la vacuna.

Por su parte, la vacuna mRNA-1273, elasomerán o Spikevax® es un ARNm de cadena única, con una “capucha” en 5´ (Figura 5) y con una secuencia de nucleósidos modificada codificante para una proteína S del SARS-CoV-2 de cadena completa con dos sustituciones de aminoácidos por prolina (K986P y V987P) en el dominio de repetición en héptada (“variante 2P”), que la estabilizan en la conformación prefusión. También contiene un residuo de N1-metil-pseudouridina en sustitución de uridina. De nuevo, el ARNm se formula en NPL que actúan de protectores y portadores del ARNm, entre los que destacan dos nuevos compuestos: el lípido ionizable SM-102 [heptadecan-9-il 8-((2-hidroxietil)(6-oxo-6-(undeciloxi)hexil)amino)octanoato] y el lípido pegilado PEG2000-DM (1,2-dimiristoil-rac-glicero-3-metoxipolietilenglicol-2000).

El mecanismo de acción común para estas vacunas podría resumirse de la siguiente manera: el ARN mensajero no replicativo con nucleósidos modificados, formulado o encapsulado en nanopartículas lipídicas que posibilitan su entrada a las células huésped, codifica para la traducción transitoria de la proteína S (de la espícula) del SARS-CoV-2 en el ribosoma citoplasmático de las células humanas; esa proteína S viral es de longitud completa, con dos mutaciones puntuales en la hélice central que la estabilizan en una conformación prefusión preferida desde el punto de vista antigénico. Una vez sintetizada, la proteína S se expresa de forma “anclada” a la membrana plasmática de la célula huésped y, cuando es reconocida como un antígeno extraño por las células del sistema inmunitario, desencadena una respuesta adaptativa contra el antígeno tanto de anticuerpos neutralizantes (mediada por linfocitos B) como de inmunidad celular (mediada por linfocitos T, particularmente a través de una respuesta regulada por Th1), contribuyendo a la protección frente a la COVID-19 en una posible exposición futura al SARS-CoV-2. En principio, los anticuerpos neutralizantes específicos generados serán capaces de prevenir la infección mediante el bloqueo de la interacción entre la proteína S y su RBD con la célula del hospedador, pero también por aclaramiento viral mediante el proceso de opsonización.

En líneas generales, después de la inyección intramuscular, se produce una inflamación local transitoria que promueve el reclutamiento de neutrófilos y células presentadoras de antígenos¹¹ (CPAs): las células del lugar de la inyección y los ganglios linfáticos drenantes toman la nanopartícula lipídica por endocitosis, liberándose posteriormente de forma eficaz el ARNm desde el endosoma al citosol, con lo que se permitirá su traducción a la proteína viral. Es importante subrayar que el ARNm introducido no penetra en el núcleo celular ni interacciona con el genoma, es de tipo no replicativo y se expresa de forma transitoria, principalmente por células dendríticas y macrófagos del seno subcapsular.

La eficacia de estas vacunas –junto con otras autorizadas de otros tipos también indicadas en la prevención de la COVID-19 grave– fue clave para reducir el impacto de la enfermedad, por lo que su contribución a la recuperación paulatina de la normalidad fue decisiva incluso a pesar de la aparición de nuevas mutaciones en el SARS-CoV-2, debido a la capacidad de adaptación asociada a esta tecnología. Los resultados de los estudios pivotales indican una capacidad de prevención de la enfermedad grave superior al 90%, tanto para Comirnaty® (Ministerio de Sanidad, 2022a) como para Spikevax® (Ministerio de Sanidad, 2022b).

VACUNAS DE ARNM: MÁS ALLÁ DE LA COVID-19

El éxito obtenido por las vacunas de ARNm frente a la COVID-19 ha impulsado la investigación sobre nuevas aplicaciones de este tipo de vacunas, tanto en la prevención de infecciones como en el tratamiento de otras enfermedades. Frente al virus del Zika, varios años antes de la pandemia ocasionada por la COVID-19 se desarrolló una vacuna con ARNm que codifica para la glicoproteína de la envoltura viral, incluido en una nanopartícula lipídica (Richner et al., 2017). No obstante, por ahora no se dispone de ninguna vacuna de ARNm comercializada que prevenga la infección por este virus, pero actualmente se están llevando a cabo diversos estudios clínicos con resultados preliminares que parecen indicar una buena tolerabilidad e inmunogenicidad de los candidatos a nuevo fármaco (Essink et al., 2019).

Cabe destacar de modo especial el auge que se está produciendo en las vacunas terapéuticas de ARNm frente a distintos tipos de cáncer, con esperanzadores resultados en algunos casos. Por mencionar solo algunos ejemplos, actualmente hay estudios clínicos en marcha con este tipo de vacunas frente a melanoma avanzado, cáncer de pulmón no microcítico, mieloma múltiple o cáncer de páncreas, aunque en otros casos se está estudiando la posible utilidad de una misma vacuna para tratar distintos tipos de tumores sólidos, habitualmente en combinación con otros fármacos, como los inhibidores de los puntos de control inmunitario (fundamentalmente, anticuerpos monoclonales dirigidos a PD1 o PD-L1).

Uno de los candidatos más prometedores, dada la escasez de alternativas terapéuticas eficaces, es una vacuna personalizada para tratar el adenocarcinoma ductal pancreático, el tipo más común de cáncer pancreático y uno de los de peor pronóstico, pues con las terapias disponibles la supervivencia a 5 años es tan solo de aproximadamente el 12%. En el estudio clínico, de fase 1a/1b, abierto, multicéntrico y de escalada de dosis, se ha evaluado la seguridad, tolerabilidad, la respuesta inmune y la farmacocinética de esta vacuna, denominada autogén cevumerán, tras la administración del anticuerpo monoclonal atezolizumab, que bloquea a PD-L1 y en combinación con mFOLFIRINOX¹². El fármaco consiste en ARNm encapsulado que codifica para hasta 10 neoepítopos identificados en cada paciente, con capacidad para estimular la respuesta específica de las células T (Guelman et al., 2022). Tras un seguimiento mediano de 18 meses, los 8 pacientes que respondieron a la vacuna (50%) no alcanzaron la mediana de supervivencia libre de progresión, frente a 13,4 meses en los no respondedores (p = 0,003), observándose una correlación entre la respuesta inmune inducida por la vacuna y el resultado clínico (Rojas et al., 2023). No obstante, se requiere de datos más amplios con una mayor muestra que permita analizar de manera exhaustiva tanto la seguridad como la eficacia de este tipo de vacuna personalizada.

OTRAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS BASADAS EN EL ARN

Una aproximación diferente al uso del ARNm es su posible empleo como terapia de reemplazo aplicada a distintas enfermedades o situaciones patológicas. Por ejemplo, en pacientes con fracción de eyección ventricular reducida (FEVR) –por lo general asociada a insuficiencia cardiaca– es fundamental la formación de nuevos vasos sanguíneos de cara a recuperar la función cardiaca, y en este proceso se ha demostrado la importancia de una isoforma del factor de crecimiento endotelial vascular A –concretamente, la isoforma VEGF-A165–. En un ensayo clínico pionero de fase 2a aleatorizado y doble ciego se ha administrado ARNm desnudo codificante para esta isoforma del VEGF directamente en el corazón en pacientes sometidos a bypass coronario con FEVR (Anttila et al., 2020), con resultados todavía pendientes de divulgación.

Esta misma estrategia se puede aplicar a enfermedades ocasionadas por la deficiencia de una determinada proteína, aprovechando la versatilidad que ofrece el diseño de ARNm específicos para codificar cualquier proteína deseada. La mayor parte de los estudios que se están realizando actualmente están orientados al tratamiento de enfermedades metabólicas relacionadas habitualmente con el déficit de una proteína concreta. Así, esta opción está siendo estudiada para el tratamiento, por ejemplo, de la fibrosis quística, de la acidemia metilmalónica o de la acidemia propiónica (Zhang et al., 2023).

El ARNm también está comenzando a ser utilizado en investigación para mejorar los resultados de la terapia celular. La estrategia consiste en extraer las células del paciente o de un banco celular y modificarlas ex vivo con un ARNm concreto que codifique para una proteína de interés, de modo que una vez producida la proteína las células se reinfunden en el paciente para tratar la enfermedad (Damase et al., 2021). Un ejemplo es la inmunoterapia ECI-006, que combina ARNm que codifica para moléculas que activan células dendríticas (CD40L, CD70 y TLR4ca) y antígenos específicos de tumor asociados al melanoma (como tirosinasa y gp100). Esta estrategia, en combinación con ipilimumab, consiguió inducir una respuesta robusta de células T CD8+ en pacientes con melanoma en estadios III y IV, aunque se requiere de datos a largo plazo para valorar la duración de la respuesta (De Keersmaecker et al., 2020).

Además del ARNm, existe interés por utilizar terapéuticamente otros tipos de ARN. Ejemplo de ello es el ARN circular (ARNcirc), un tipo de ARN monocatenario no codificante con forma de anillo presente en células eucariotas, aunque inicialmente descubiertos en viroides –agentes infecciosos consistentes en ARNcirc con capacidad infecciosa y patogénica–. La estructura circular dota a estas moléculas de una gran estabilidad, siendo resistentes a la degradación por numerosas exonucleasas (Zhang et al., 2023). Su interés terapéutico radica fundamentalmente en su potencial para regular la expresión génica. En investigación preclínica se ha utilizado un ARNcirc en modelo murino con el objetivo de atenuar el daño neurológico sufrido tras un ictus isquémico (Bai et al., 2018).

Cabe destacar también un candidato a fármaco basado en un ARN pequeño activante (ARNpa), un tipo de ARN bicatenario que, al contrario que muchos otros fármacos vistos hasta ahora, presenta un mecanismo basado en la activación de la transcripción génica en vez de en su silenciamiento. Actualmente se está llevando a cabo un estudio de fase 2 en pacientes con cáncer hepático avanzado en el que el fármaco en investigación, MTL-CEBPA, se administra en monoterapia o en combinación con sorafenib. Por ahora solo se dispone de los resultados del ensayo de fase 1 abierto y de incremento de dosis, que carece de potencia estadística para concluir sobre la eficacia del tratamiento. Las respuestas completas o parciales observadas –en 12 de 24 pacientes, 50%– podrían estar relacionadas con el perfil molecular presente en los tumores de tales pacientes (Sarker et al., 2020).

El papel del farmacéutico en la investigación de nuevos fármacos

Los farmacéuticos, como profesionales sanitarios expertos en el medicamento, pueden participar a cualquier nivel en la investigación clínica de nuevas opciones farmacoterapéuticas, con una particular perspectiva integradora. El perfil profesional del farmacéutico se ha ido especializando en distintos campos, si bien el conocimiento de los medicamentos es la esencia de la profesión en todos ellos.

A nivel de investigación básica, los farmacéuticos que se desempeñan en el ámbito de la docencia y la investigación están capacitados y familiarizados con la identificación y aislamiento de principios activos de distintas fuentes, la síntesis química, la química analítica, la biotecnología y los estudios farmacológicos a diferentes escalas. Desde el ámbito de la farmacia industrial y galénica, especialización propia de la profesión, los farmacéuticos contribuyen al desarrollo de novedosas formas de administración, mejorando e ideando formas farmacéuticas y optimizando procesos de obtención.

En el área de la investigación en estudios clínicos, los farmacéuticos especialistas participan con frecuencia en el desarrollo experimental desde la farmacia hospitalaria, ya que el investigador principal delega habitualmente las tareas relacionadas con la gestión de los medicamentos en investigación, siendo los farmacéuticos los encargados de la recepción, custodia y preparación de los mismos. Entre sus tareas se encuentran las de registrar todos los movimientos del producto en investigación, su entrada, dispensación, devolución o gestión de los residuos, incluyendo su posible destrucción; también es habitual que el farmacéutico lleve una contabilidad de la medicación.

Por otra parte, dentro de la industria farmacéutica, ejercen farmacéuticos en aquellos departamentos implicados en investigación clínica, a los que acceden por lo general tras formaciones específicas de posgrado. El departamento comúnmente llamado de operaciones clínicas es el encargado de iniciar y desarrollar un ensayo, y en él se pueden encontrar farmacéuticos en puestos de coordinación y como monitores, fundamentalmente. También trabajan farmacéuticos dentro del departamento de gestión de datos, principalmente en tareas de coordinación, encargados de asegurar que los datos procedentes del ensayo son completos y exactos; participan también en el diseño del cuaderno de recogida de datos y de la base de datos, transmiten las consultas para su resolución y se encargan de unificar la terminología médico-científica para que todas las entradas a la base de datos sean iguales para el mismo concepto (por ejemplo, cefalea para dolor de cabeza, jaqueca, cefalalgia, etc.). Otro campo de actuación del farmacéutico dentro de la industria tiene lugar en los departamentos médicos, colaborando en el diseño de protocolos, la elaboración de informes, enmiendas y cualquier otro documento relacionado con un ensayo clínico de carácter técnico.

Finalmente, es preciso subrayar el papel del farmacéutico como informador sobre investigaciones clínicas. Aunque en España no es todavía muy habitual que una persona interesada en participar en un ensayo clínico se dirija a una farmacia comunitaria o servicio de farmacia hospitalaria para solicitar información y consejo, sí es habitual en otros países en los que la investigación clínica está más a pie de calle (por ejemplo, en EEUU). Los pacientes demandan cada vez más información sobre las fases de la investigación y los laboratorios están cada vez más implicados en transmitir a la población información fácilmente comprensible sobre la investigación de nuevos medicamentos.

Por ello, el farmacéutico debe tener unos conocimientos básicos sobre los ensayos clínicos –sobre sus fases y características (Figura 6), entre otros conceptos– para ser capaz de responder a cuestiones generales sobre el tema. Puede incluso orientar a un paciente en la búsqueda de un ensayo clínico que pudiese resultarle interesante, así como en la búsqueda de información útil para sopesar o no su participación (beneficios/riesgos, tratamientos disponibles, pruebas a realizar, estancias hospitalarias, etc.).

Por ello, el farmacéutico debe estar familiarizado con las fuentes de información oficiales que operan como bases de datos de ensayos clínicos. ClinicalTrials.gov (https://www.clinicaltrials.gov/), desarrollada y actualizada por la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU., es quizás la más conocida y completa a nivel internacional. En nuestro país, el Registro Español de Estudios Clínicos (https://reec.aemps.es/reec/public/web.html) incluye información sobre los ensayos clínicos y estudios observacionales autorizados en España y sobre otros estudios registrables con carácter voluntario que al menos tengan dictamen favorable de un Comité de Ética de la Investigación; entre sus objetivos se encuentran los de garantizar que se ponen a disposición de la sociedad datos y resultados tanto positivos como negativos de investigaciones, facilitar que los sujetos participantes en dichas investigaciones tengan información previa de calidad y evitar estudios repetitivos o no aceptables, especialmente en niños, ancianos y otras poblaciones vulnerables que encuentran dificultades para poder tomar una decisión por sí mismos.