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Fedratinib (▼Inrebic®) en esplenomegalia asociada a mielofibrosis

Resumen

Aspectos fisiopatológicos

Las enfermedades mieloproliferativas crónicas comparten la característica de ser clonales, es decir, se originan en una célula madre de la médula ósea con capacidad de diferenciación pluripotente. En dichas patologías se produce una proliferación, diferenciación y maduración efectiva de las células en la médula ósea, generando una médula hipercelular y un número incrementado de células maduras en sangre periférica; asimismo, es frecuente encontrar hepatoesplenomegalia debida a hematopoyesis extramedular o al secuestro de los hematíes en el bazo hipertrofiado (Álvarez et al., 2017).

Según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, los síndromes mieloproliferativos crónicos incluyen a la leucemia mieloide crónica Filadelfia+ BCR/ABL+, la leucemia neutrofílica crónica, la leucemia eosinofílica crónica/síndrome hipereosinofílico, la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la mielofibrosis crónica idiopática, junto con otras enfermedades mieloproliferativas inclasificables.

En concreto, la mielofibrosis primaria (MFP) se caracteriza por una intensa fibrosis de la médula ósea, esplenomegalia, hematopoyesis extramedular y leucoeritroblastosis (granulocitos y eritrocitos inmaduros) en sangre periférica y glóbulos rojos en forma de lágrima (dacriocitos). En su fase temprana, se caracteriza por un número elevado de células CD34+ en la médula, mientras que las fases posteriores de fibrosis medular muestran una disminución de células CD34+ en la médula y un aumento de congestión esplénica y hepática con células CD34+. Además, hay formas secundarias de mielofibrosis, que derivan secundariamente de otros trastornos mieloproliferativos, especialmente la policitemia vera y la trombocitemia esencial¹.

La mielofibrosis (MF) se origina por una mutación somática en una célula madre hematopoyética pluripotente, lo que le confiere ciertas ventajas proliferativas respecto a los progenitores normales. Esa población celular anormal libera diversas citocinas y factores de crecimiento (PDGF, TGF-β, VEGF, bFGF y calmodulina) en la médula, dando lugar a fibrosis, osteoesclerosis y angiogénesis, y la colonización de órganos y sitios extramedulares, como el hígado y el bazo, en los que produce un sobrecrecimiento (hepato y esplenomegalia).

Presenta una incidencia de 4-14 casos por millón de habitantes/año, con una mediana de la edad de presentación de 65 años, aunque aproximadamente la tercera parte de los pacientes están asintomáticos al diagnóstico. Se suele diagnosticar entre los 50 y 80 años (menos del 10% son menores de 45 años), pero puede ocurrir a cualquier edad, y afecta tanto a hombres como a mujeres.

Aunque en muchos casos se ignora la etiología de esta enfermedad, en un 50% de los casos está presente una mutación del gen JAK2 y en un 10% una mutación del gen MPL². La expresión de los genes JAK conduce a la síntesis de la familia de tirosina cinasas Janus (Janus tyrosine kinases, JAK), un miembro de la superfamilia de los receptores de citocinas. Las JAK parecen ejercer un papel esencial en los procesos de transducción de señales bioquímicas de diversas citocinas; de hecho, la eritropoyetina, la trombopoyetina y el factor de estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) actúan exclusivamente sobre receptores que utilizan homodímeros de JAK2 en sus procesos de señalización intracelular.

En respuesta a la activación del receptor de citocinas, estas tirosina cinasas (que no forman parte propiamente de dicho receptor) son rápidamente fosforiladas dando lugar a una activación celular en cascada que supone la activación de varias vías de transducción de señales que determinan la aparición de cambios en la expresión génica que promueven la progresión y maduración celular.

La mutación de JAK2 no parece ser la causa primaria de la enfermedad sino más bien una mutación somática secundaria. Aunque la mutación JAK2 V617F³parece ser la más común (aproximadamente, el 65%) de las asociadas a la MFP, se han identificado otras mutaciones que activan anormalmente al receptor JAK2, como la MPLW515L/Kin del receptor codificado por MPL. Sea como fuere, los altos niveles de citocinas encontrados en los pacientes con mielofibrosis, particularmente de interleucina 6 (IL-6), parecen ser los responsables del estado hipercatabólico y de los síntomas constitucionales de la enfermedad (pérdida de peso, fatiga, etc.). Muchas de estas citocinas utilizan tirosina cinasas de tipo JAK1 en su mecanismo señalizador celular.

Las principales causas de muerte en los pacientes con mielofibrosis son la insuficiencia medular evolutiva, la transformación a leucemia no linfoblástica aguda, las infecciones oportunistas, las complicaciones trombo-hemorrágicas, la insuficiencia cardiaca y la hipertensión portal. Los factores pronósticos más relevantes son:

Edad de 65 años o más.
Anemia (hemoglobina < 10 g/dl). Síntomas inespecíficos: fiebre, sudores nocturnos o pérdida de peso. Leucocitosis (> 25 × 109/l).
≥ 1% de blastocitos circulantes.

La mediana de supervivencia en los pacientes con MFP es de 5-7 años (Alegre et al., 2017). Sin embargo, los pacientes sin ninguna característica adversa, excepto la edad, tienen una mediana de supervivencia de más de 10 a 15 años (mediana de 135 meses), pero la presencia de uno de los mencionados factores adversos la reduce a 95 meses (7,9 años), dos factores a 48 meses (4 años) y tres o más a 27 meses (2,25 años) (Tabla 1). Las anomalías cariotípicas también pueden afectar al pronóstico. En este sentido, algunas series retrospectivas han permitido observar que las deleciones 13q y 20q y la trisomía 9 se han correlacionado con una mayor supervivencia y ninguna transformación leucémica, en comparación con el peor pronóstico de la trisomía 8, un cariotipo complejo, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p- o el reordenamiento 11q23.

Los pacientes asintomáticos de riesgo bajo solo requieren un seguimiento clínico, sin ninguna intervención terapéutica, que solo estaría justificada en caso de aparición de anemia sintomática, leucocitosis marcada, sudores nocturnos abundantes, pérdida de peso, fiebre o esplenomegalia sintomática.

El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento curativo de la mielofibrosis, pero su aplicabilidad está limitada por la avanzada edad de la mayoría de los pacientes y por la existencia de diversas condiciones comórbidas.

La hidroxiurea (o hidroxicarbamida) se utiliza como tratamiento citorreductor y tiene indicación específica en esplenomegalia. Sin embargo, solo permite obtener respuestas parciales y de corta duración (AEMPS, 2023). La introducción de ruxolitinib, un inhibidor selectivo de las tirosina cinasas de tipo Janus JAK1 y JAK2, permitió obtener mejores respuestas en los síntomas asociados a la esplenomegalia, aunque su utilidad clínica en la mejora de la supervivencia no está clara (EMA, 2021). Sin embargo, no se dispone de alternativas farmacoterapéuticas para los pacientes que no responden o en los que se pierde la respuesta a ruxolitinib.

Acción y mecanismo

Aspectos moleculares

Desde el punto de vista de su estructura química, fedratinib es el N-(1,-dimetiletil)-3-[(5-metil-2-[[4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]fenil]amino]-4-pirimidinil]amino] bencenosulfonamida, y se corresponde con la fórmula molecular C27H36N6O3S. Su masa molecular es de 524,7 g/mol.
La sustancia pura es un polvo sólido cristalino de color blanco o blanquecino, no higroscópico. Su solubilidad en agua es pH-dependiente, siendo libremente soluble en soluciones ácidas y prácticamente insoluble en solución tamponada neutra (pH 6,8).

Fedratinib es capaz de establecer interacciones por puente de hidrógeno con el residuo Leu932 y de tipo carbono-hidrógeno con los residuos Leu855 y Glu930 de JAK2, entre otro tipo de uniones débiles (Shawky et al., 2022).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de fedratinib han sido evaluadas en dos estudios pivotales. El primero de ellos (JAKARTA) se trató de un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, con pacientes con mielofibrosis (MFP, MF post-policitemia vera o MF post-trombocitemia esencial) de riesgo intermedio 2 o alto y esplenomegalia.

El objetivo principal de este estudio fue la determinación del efecto de fedratinib en la reducción del volumen del bazo (RVB) al final de 6 ciclos de tratamiento⁴ en términos de la proporción de pacientes con una RVB ≥ 35% (tasa de respuesta, TR), confirmada en una exploración de seguimiento 4 semanas después. Entre los objetivos secundarios, se examinó la reducción de síntomas en base a la puntuación TSS calculada a partir del cuestionario MFSAF⁵ tras 6 ciclos y la duración de la respuesta.

En el estudio se aleatorizó a un total de 289 pacientes que no habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de JAK en proporción 1:1:1 para recibir placebo, fedratinib 400 mg o fedratinib 500 mg en una única toma diaria por vía oral. 71 de los pacientes asignados aleatoriamente a placebo fueron realeatorizados para recibir fedratinib 400 mg o fedratinib 500 mg tras completar 6 ciclos o sufrir progresión de la enfermedad antes de este momento.

En cuanto a las características sociodemográficas de los pacientes, el 59% fueron hombres, mayoritariamente caucásicos (89%) y tenían en la línea de base una edad mediana de 65 años, con una mayor proporción de pacientes de 65 o menos años en el brazo de fedratinib 400 mg (64%) que en el brazo de placebo (46%) y de fedratinib 500 mg (51%).

En el caso de las características basales de la enfermedad, éstas estuvieron bien balanceadas entre los tres brazos. Sin embargo, una menor proporción de pacientes que recibieron la dosis de 400 mg del nuevo fármaco presentaba enfermedad de alto riesgo (41%) en comparación con aquellos que recibieron placebo o la dosis de 500 mg (52% en cada caso). El volumen mediano del bazo de los participantes en la línea de base fue de 2568 ml (normal: 215 ml).

De acuerdo a los resultados publicados (Pardanani et al., 2015; Pardanani et al., 2021), la tasa de respuesta (TR) en términos de RVB ≥ 35% confirmada cuatro semanas después de la finalización de 6 ciclos de tratamiento fue del 36,5% con fedratinib 400 (IC95%: 26,8 – 46,1%) y del 40,2% con la dosis de 500 mg (IC95%: 30,4 – 50,0%) vs. el 1,0% de los pacientes en el brazo de placebo (IC95%: 0 – 3,1%), siendo esta diferencia estadísticamente significativa en ambos casos en comparación con placebo (p < 0,0001). En ausencia de la confirmación a las 4 semanas, la TR fue sensiblemente superior tanto con la dosis de 400 mg (46,9%) como con la dosis más alta (49,5%), sin modificaciones en el brazo de placebo.

Para los pacientes realeatorizados a los brazos de fedratinib, la RVB fue del 28,6% con la dosis inferior y del 44,4% con la dosis de 500 mg tras 6 ciclos de tratamiento.

En relación al objetivo secundario de mejora de los síntomas, en los dos brazos de tratamiento activo se observó una respuesta clínica estadísticamente significativa en comparación con placebo. La proporción de pacientes con una reducción en la TSS ≥ 50% tras 6 ciclos fue del 8,2% en el brazo de placebo, del 39,6% con fedratinib 400 y del 34,1% con fedratinib 500 mg (p ≤ 0,001).

La duración mediana de la respuesta fue de 18,2 meses con la dosis inferior y de 19,7 meses con la dosis de 500 mg.

Se dispone asimismo de los resultados de otro estudio pivotal (JAKARTA2) de fase 2, no aleatorizado, abierto, de un solo brazo y multicéntrico en el que se evaluó la eficacia de fedratinib en pacientes sintomáticos de riesgo intermedio 1 y en pacientes de riesgo intermedio 2 o alto con MF (MFP, post-policitemia vera o post-trombocitemia esencial), cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y la seguridad de la administración de fedratinib 400 mg en pacientes previamente tratados con ruxolitinib, en términos de la TR, definida como la proporción de pacientes con una RVB ≥ 35% al final del ciclo 6 de tratamiento. Aunque en el estudio participaron 97 pacientes, se dispuso de evaluación del volumen esplénico tanto en la línea de base como tras 6 ciclos en 83. Así, de acuerdo a los resultados publicados (Harrison et al., 2017) de estos 83 pacientes, en el 48,2% se observó una RVB ≥ 35% al final de 6 ciclos de tratamiento (IC95%: 37,1 – 59,4%), incluyendo en esta TR a todos los pacientes en los que la última observación disponible cumplía el requisito de RVB de al menos el 35% (análisis LOCF)⁶.

Debido al diseño de un solo brazo, se realizó una evaluación más conservadora considerando como “sin respuesta” a todos aquellos pacientes para los cuales no se dispusiera del dato de volumen esplénico tras 6 ciclos de tratamiento. En este caso, la TR fue del 36,1% (IC95%: 25,9 – 47,4%).

En cuanto al análisis de la seguridad de fedratinib, se dispone fundamentalmente de los datos de los pacientes expuestos a fedratinib en los dos estudios pivotales (N= 290). Por lo que respecta a la dosis aprobada de 400 mg, en los estudios pivotales estuvieron expuestos 203 pacientes durante una mediana de 35,6 semanas. El 63% estuvieron expuestos al menos 6 meses y el 38% al menos 12 meses.

Todos los pacientes que recibieron fedratinib y el 93,7% de los que recibieron placebo experimentaron al menos un evento adverso⁷. El 90,6% de los eventos observados se consideraron relacionados con el tratamiento (38,9% en aquellos que recibieron placebo). Los eventos adversos de grado 3 o 4 fueron frecuentes en el tratamiento con fedratinib 400 mg (68,0%; 49,8% relacionados con el tratamiento) y fueron superiores con la dosis no aprobada de 500 mg (78,4%; 66,0% relacionados con el tratamiento), frente al 30,5% (9,5% relacionados con el tratamiento) entre quienes recibieron placebo.

Los eventos adversos más comunes (frecuencia > 20%) con fedratinib 400 mg en los estudios pivotales fueron diarrea (67,5% vs. 15,8% con placebo), náuseas (61,6% vs. 15,8%), anemia (51,7% vs. 13,7%), vómitos (44,8% vs. 5,3%), trombocitopenia (21,7% vs. 8,4%) y fatiga (20,7% vs. 9,5%). De los pacientes que recibieron fedratinib 400 mg, la diarrea (56,7%), las náuseas (56,2%), los vómitos (40,5%) y la anemia (33,0%) fueron los eventos relacionados con el tratamiento más frecuentes.

En cuanto a los eventos adversos de grado 3 o 4, los más comunes fueron los relacionados con el sistema circulatorio y linfático, principalmente anemia (41,4% vs. 7,4% con placebo) y trombocitopenia (16,7% vs. 6,3%). Tanto la anemia (26,1%) como la trombocitopenia (11,8%) fueron asimismo los eventos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento más frecuentemente observados.

El 5,9% de los pacientes tratados con fedratinib 400 mg en los estudios pivotales falleció durante el periodo de estudio (6,3% entre aquellos que recibieron placebo). Se registraron dos eventos adversos relacionados con el tratamiento como causa del fallecimiento en dos pacientes (shock cardiogénico y leucemia aguda; uno en cada paciente). El 24,1% de los pacientes tratados con esta dosis discontinuó el tratamiento a consecuencia de un evento adverso (vs. 8,4% con placebo), siendo el más común la trombocitopenia (3,0% vs. 0% con placebo).

Entre los eventos adversos de especial interés se consideró la encefalopatía grave (incluyendo encefalopatía de Wernicke), observada en 8 pacientes que recibían fedratinib (7 de ellos en una dosis de 500 mg), de los cuales uno falleció.

Aspectos innovadores

Fedratinib es un nuevo inhibidor de la proteína JAK2 y de la tirosina cinasa 3 similar a FMS (FLT3), de tipo natural y mutada. FLT3 es una proteína con actividad tirosina cinasa relacionada con la diferenciación, proliferación y supervivencia de las células progenitoras hematopoyéticas. Las mutaciones que conducen a su actividad constitutiva promueven la proliferación celular y la resistencia a la apoptosis. Su actividad inhibidora sobre JAK2 permite reducir la fosforilación y la consiguiente activación de las proteínas activadoras de la transcripción STAT3/5. En base a estas acciones, fedratinib ha sido autorizado y comercializado en un medicamento designado como huérfano, con indicación en el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria, mielofibrosis posterior a policitemia vera o mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial que no han recibido inhibidores de la cinasa asociada a Janus (JAK) previamente o han recibido tratamiento con ruxolitinib.

La eficacia y la seguridad clínicas de fedratinib han sido evaluadas en dos estudios pivotales.

JAKARTA fue un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, en el que participaron pacientes con mielofibrosis (MFP, MF post-policitemia vera o MF post-trombocitemia esencial) de riesgo intermedio 2 o alto y esplenomegalia. Su objetivo principal fue la evaluación de la TR al tratamiento con fedratinib en términos de la proporción de pacientes con una RVB ≥ 35% tras recibir 6 ciclos de tratamiento.

Tras aleatorizar a 289 pacientes en tres brazos de tratamiento (en proporción 1:1:1), se obtuvo una TR –en términos de RVB ≥ 35% confirmada cuatro semanas después de la finalización de 6 ciclos– del 37% con fedratinib 400 (IC95%: 27 – 46%) y del 40% con la dosis de 500 mg (IC95%: 30 – 50%) vs. el 1% de los pacientes en el brazo de placebo (IC95%: 0 – 3%), con una diferencia estadísticamente significativa en comparación con placebo en los dos casos (p < 0,0001).

En relación al objetivo secundario de la mejora de los síntomas, la proporción de pacientes con una reducción en la TSS ≥ 50% tras 6 ciclos fue del 8% en el brazo de placebo, del 40% con fedratinib 400 y del 34% con fedratinib 500 mg.

Por otro lado, JAKARTA2 fue un estudio de fase 2, no aleatorizado, abierto, de un solo brazo y multicéntrico en el que se evaluó la eficacia de fedratinib en pacientes sintomáticos de riesgo intermedio 1 y en pacientes de riesgo intermedio 2 o alto con MF (MFP, post-policitemia vera o post-trombocitemia esencial), llevado a cabo con el objetivo principal de evaluar la eficacia de la administración de fedratinib 400 mg en pacientes previamente tratados con ruxolitinib, en términos de la TR, definida como la proporción de pacientes con una RVB ≥ 35% al final del ciclo 6 de tratamiento.

En el 48% de los pacientes para los que se disponía de respuesta en cualquier momento del estudio se observó una RVB ≥ 35%. Sin embargo, debido al diseño de un solo brazo, se realizó una evaluación más conservadora considerando como “sin respuesta” a todos aquellos pacientes para los cuales no se dispusiera de un dato final de volumen esplénico tras 6 ciclos de tratamiento. En este caso, la TR fue del 36% (IC95%: 26 – 47%).

En los estudios pivotales, el tratamiento con fedratinib se asoció con una aparición generalizada de eventos adversos, aunque estos también fueron muy frecuentes con placebo (100% vs. 94%), siendo también elevada la frecuencia de eventos relacionados con el tratamiento (91% vs. 39% con placebo). Los eventos adversos más comunes (frecuencia > 20%) con fedratinib 400 mg en los estudios pivotales fueron diarrea (68% vs. 16% con placebo), náuseas (62% vs. 16%), anemia (52% vs. 14%), vómitos (45% vs. 5%), trombocitopenia (22% vs. 8%) y fatiga (21% vs. 10%). De los pacientes que recibieron fedratinib 400 mg, la diarrea (57%), las náuseas (56%), los vómitos (41%) y la anemia (33%) fueron los eventos relacionados con el tratamiento más frecuentes.

En cuanto a los eventos adversos de grado 3 o 4, los más comunes fueron anemia (41% vs. 7% con placebo) y trombocitopenia (17% vs. 6%). Tanto la anemia (26%) como la trombocitopenia (12%) fueron asimismo los eventos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento más frecuentemente observados.

La aparición de casos de encefalopatía y encefalopatía de Wernicke es un aspecto preocupante de la seguridad de fedratinib. No obstante, el nuevo principio activo no produjo otros signos relevantes de toxicidad neurológica y es probable que los casos observados, 8 en total, se encuentren relacionados con un déficit de tiamina, por lo que podrían prevenirse con una adecuada monitorización y, en su caso, suplementación.

A este respecto, los casos de encefalopatía motivaron la finalización temprana de los dos estudios pivotales, lo que limita la interpretación sobre la duración de la respuesta y el conocimiento respecto a los datos de seguridad.

Otra limitación importante de los estudios pivotales es la ausencia de comparador activo, que impide establecer una comparación precisa con la principal alternativa disponible, ruxolitinib. Además, la ausencia de datos maduros respecto a la supervivencia global y a la supervivencia libre de progresión debido a la corta duración de los estudios es un factor especialmente importante en el contexto del tratamiento de una neoplasia maligna.

No obstante, a pesar de estas limitaciones, los efectos positivos observados con fedratinib, tanto en cuanto respecta a la esplenomegalia como a los síntomas asociados, son relevantes en el manejo de los pacientes con MF. La tasa de respuesta del 37% en la variable principal de eficacia es similar a la obtenida por ruxolitinib (~42%) en el estudio pivotal COMFORT-I (EMA, 2020), aunque se requiere de comparaciones directas o de datos a más largo plazo provenientes de la experiencia clínica con ambos fármacos para caracterizar su eficacia de forma comparada.

Fedratinib, como inhibidor de la cinasa asociada a Janus, no incorpora un mecanismo de acción totalmente novedoso, aunque la inhibición dual de JAK2 y FLT3 es una aproximación innovadora en el tratamiento de la MF. Su perfil de eficacia y seguridad parece comparable al de ruxolitinib, con algunas diferencias relacionadas con la mayor selectividad del nuevo fármaco por JAK2, como una mayor toxicidad gastrointestinal y menor toxicidad hematológica (EMA, 2020). A pesar de las incertidumbres respecto a la duración de la respuesta y al riesgo de aparición de encefalopatía, fedratinib se posiciona como la principal alternativa en el manejo de la esplenomegalia asociada a MF en pacientes refractarios o no candidatos a recibir ruxolitinib.

Valoración

Dostarlimab (▼Jemperli®) en cáncer de endometrio

Resumen

Aspectos fisiopatológicos

El cáncer de endometrio es un tipo de neoplasia caracterizada por la proliferación descontrolada del tejido endometrial en el útero (Figura 1). Desde un punto de vista epidemiológico, el cáncer de endometrio es la cuarta neoplasia más frecuente en mujeres, con más de 6700 casos diagnosticados en 2018, de acuerdo a los datos de la Sociedad Española de Oncología Médica¹. La edad mediana al diagnóstico es de 63 años y más del 90% de los casos se diagnostican en mujeres de más de 50 años. La gran mayoría de los casos se diagnostican en estadio I, con tasas de supervivencia a 5 años muy elevadas (90%); no obstante, esta tasa de supervivencia desciende en caso de diseminación regional (68%) o a distancia (17%).

Habitualmente se distinguen dos grandes tipos de carcinoma endometrial: los carcinomas de tipo I, que representan entre un 80% y un 90% del total de casos, se denominan también como endometroides desde un punto de vista histológico y se desarrollan en un endometrio normal o hiperplásico. Están causados principalmente por la estimulación estrogénica y suelen detectarse en estadios tempranos, por lo que presentan un diagnóstico generalmente favorable. En cambio, los carcinomas de tipo II presentan un curso más agresivo y peor pronóstico y no están relacionados con la estimulación por los estrógenos. Desde un punto de vista histológico, se trata de carcinomas de tipo seroso y se desarrollan en un endometrio atrofiado y escasamente proliferativo.

A nivel molecular, también podemos encontrar diferencias entre ambos tipos de carcinoma. Por lo general, en los carcinomas de tipo I se encuentran pocas alteraciones genéticas, siendo las más frecuentes las de los genes PTEN, KRAS, ARID1A, CTNNB1 y PIK3R1; en cambio, las mutaciones en TP53, FBXW7 y PPP2R1A son más comunes en los carcinomas de tipo II. Además, la inestabilidad de microsatélites (MSI, por sus siglas en inglés) se encuentra presente en un 25-40% de los casos de carcinomas de tipo I, pero es muy poco frecuente en los de tipo II (Lax, 2017).

No obstante, además de estas diferencias, la OMS distingue cuatro subtipos moleculares de cáncer de endometrio (Crosbie et al., 2022):

–POLE mutado (mutación en ADN polimerasa épsilon): POLE es un gen relacionado con la replicación y reparación del ADN. Se trata de tumores con una frecuencia muy alta de mutaciones somáticas y en ellos a menudo hay una elevada presencia de linfocitos infiltrantes de tumor². Las pacientes con este subtipo presentan un buen pronóstico incluso cuando existen características de agresividad tumoral –por ejemplo, tumores de alto grado–.

-Déficit de mecanismos de reparación de apareamientos incorrectos en el ADN (dMMR): la mayor parte de los casos están relacionados con el silenciamiento de MLH1. Se asocia en buena medida con alteraciones en las vías de señalización RTK/RAS y PTEN/PI3K/AKT, relacionadas con una elevada inestabilidad de microsatélites (MSI-H, por sus siglas en inglés). En algunas ocasiones, este subtipo se encuentra relacionado con el síndrome de Lynch³.

-Subtipo sin perfil molecular concreto: en estos casos se observa un buen desempeño de los mecanismos de reparación de ADN y no hay mutaciones en POLE ni alteraciones en la expresión de la proteína p53. Suele relacionarse con neoplasias de tipo endometroide con alta expresión de receptores hormonales (estrogénicos y progestagénicos) y altos niveles de respuesta a la terapia hormonal.

-Proteína p53 alterada: frecuentemente se asocia a mutaciones en el gen TP53. Presenta un peor pronóstico, con una alta carga de mutaciones somáticas. La gran mayoría de carcinomas de tipo seroso y carcinosarcomas están relacionados con alteraciones en p53.

El cáncer de endometrio se presenta en la mayoría de los casos a través de un sangrado uterino anormal, aunque la cantidad de sangrado no correlaciona bien con el pronóstico. En caso de detección temprana, el útero puede ser presentar un tamaño normal, pero en caso de enfermedad más avanzada es habitual que esté hipertrofiado.

El tratamiento depende en buena medida del riesgo asociado al tipo de cáncer de endometrio. En los casos de bajo riesgo⁴, el tratamiento de elección es la cirugía, consistente en la histerectomía y extirpación de ovarios y trompas de Falopio (salpingo-ooforectomía), pues la probabilidad de recidivas es muy baja en los estadios más precoces, incluso si se ha producido invasión de la mitad o más del miometrio (estadio IB). En caso de que la mujer desee preservar la fertilidad, en estadio IA (tumores limitados al endometrio o a menos de la mitad del miometrio) y tumores de grado I, se recomienda el tratamiento hormonal con una progestina.

La mayor parte de los casos de enfermedad metastásica o avanzada corresponderán a pacientes previamente tratadas para la enfermedad localizada, que posteriormente habrán sufrido una recidiva o progresión de la enfermedad. En una pequeña proporción de los casos, el diagnóstico se establece una vez que el tumor se ha diseminado, situación en la que se debe considerar si la paciente es candidata a beneficiarse de la cirugía para reducir la extensión del tumor. El tratamiento de primera línea actualmente del cáncer de endometrio metastásico o avanzado consiste en una terapia sistémica combinada a base de carboplatino y paclitaxel.

En la enfermedad metastásica se puede considerar la adición de otros fármacos adyuvantes con el objetivo de reducir la progresión de la enfermedad e incrementar la supervivencia. La terapia hormonal es una opción en algunas pacientes con tumores en los que existe una alta expresión de receptores estrogénicos o progestagénicos. Como tratamiento de inmunoterapia, hasta ahora ha estado disponible pembrolizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido a bloquear el receptor de muerte celular programada de tipo 1 (PD-1), que ha demostrado un incremento de la supervivencia libre de progresión (SLP) en estas pacientes, especialmente en aquellas con el subtipo dMMR/MSI-H, con una estimación de SLP del 74% a 12 meses, frente al 38% con placebo (Eskander et al., 2023)

Sin embargo, en pacientes que han progresado tras un régimen basado en un derivado de platino no existe un consenso en las principales guías de práctica clínica sobre el tratamiento estándar y las tasas de respuesta objetiva con las distintas alternativas⁵ –doxorubicina liposomal, oxaliplatino, docetaxel, topotecán y bevacizumab– son por lo general bajas (de entre el 7% y el 14%), con una mediana de supervivencia global de 6 a 11 meses (AEMPS, 2023).

Acción y mecanismo

Dostarlimab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 cuyo mecanismo de acción consiste en el bloqueo selectivo del receptor de muerte celular programada de tipo 1 (PD-1, por sus siglas en inglés), impidiendo la interacción con sus ligandos PD-L1 y PD-L2. La activación de vías inhibitorias de la acción de los linfocitos T a través de PD-1 es aprovechada por los tumores para escapar al control inmunitario. Al bloquear estas vías, dostarlimab potencia la actividad de los linfocitos T, que incluye citotoxicidad y la producción de anticuerpos y citocinas. En base a este mecanismo, el fármaco ha sido autorizado con indicación en el tratamiento en monoterapia de pacientes adultas con cáncer de endometrio (CE) con pérdida del mecanismo de reparación de apareamiento de bases (dMMR) / inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) en recaída o avanzado que han progresado durante o después de un tratamiento previo basado en platino.

La capacidad de dostarlimab de bloquear la activación de PD-1 e inhibir así el crecimiento tumoral fue demostrada en estudios preclínicos en un modelo murino singénico de cáncer de colon (EMA, 2021).

Aspectos moleculares

Dostarlimab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 dirigido de forma selectiva frente al receptor de muerte celular programada de tipo 1 (PD-1), producido en línea celular de ovario de hámster chino (CHO). Se trata de un homodímero glicosilado compuesto por dos cadenas pesadas idénticas entre sí, y dos cadenas ligeras idénticas entre sí, con 12 puentes disulfuro intracatenarios y 4 intercatenarios. Se ha demostrado que dostarlimab no induce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de dostarlimab han sido evaluadas en un estudio clínico de fase I (GARNET) multicéntrico, abierto y de un solo brazo en pacientes con tumores sólidos avanzados o recurrentes y escasas alternativas terapéuticas.

El estudio estuvo compuesto por dos partes: en la parte 1 se examinó la toxicidad limitante de la dosis, la seguridad y los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de la dosis en función del peso de la paciente. La parte 2 se subdividió en una parte 2A, en la que se evaluó la seguridad y tolerabilidad de un régimen de dosis fija de 500 mg cada 3 semanas (Q3W) para las cuatro primeras dosis seguido de una dosis de 1000 mg cada 6 semanas (Q6W); y en una parte 2B, en la que se utilizó este mismo esquema de dosificación y que se compuso de varias cohortes, entre las cuales la cohorte A1 agrupó a pacientes con déficit de los mecanismos de reparación o alta inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H, por sus siglas en inglés), y es la relevante para la indicación aprobada.

Las pacientes incluidas en la cohorte A1 (N= 108), debían haber recibido no más de 2 terapias previas para la enfermedad en recidiva o avanzada (estadio IIIB o superior) y presentar un buen estado de salud general (ECOG ≤ 1).

El objetivo principal del estudio para esta cohorte fue la evaluación de la actividad antitumoral de dostarlimab, determinada por un comité independiente, siendo las variables principales de eficacia la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DR) tras un seguimiento de al menos 24 semanas, o menos de 24 semanas en caso de suspensión del tratamiento por toxicidad o progresión de la enfermedad. Las principales variables secundarias de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y las variables relacionadas con el sistema inmunitario –tales como la SLP relacionada con el sistema inmunitario (irSLP) y la tasa de respuesta objetiva relacionada con el sistema inmunitario (irTRO).

La mayor parte de las participantes eran caucásicas (78%) y tenían una edad mediana en la línea de base de 64,5 años. En cuanto a las características basales de la enfermedad, de acuerdo a la evaluación más reciente en la línea de base el 66% se encontraba en estadio IV y el 18% en estadio III.

Los resultados de eficacia (Oaknin et al., 2022) indican una TRO (respuestas completas, RC, más respuestas parciales, RP) del 43,5% (10,2% de RC y 33,3% de RP) (IC95%: 34,0 – 53,4%). Tras una mediana de seguimiento de 16,3 meses, el 78,7% de las pacientes mantuvo la respuesta al menos 6 meses y en este periodo no se alcanzó la mediana de DR. De acuerdo a una estimación de Kaplan-Meier, la probabilidad de mantener la respuesta durante 18 meses es elevada (80,1%), aunque desciende respecto a la probabilidad a los 6 meses (97,9%) y a los 12 meses (90,9%).

En relación al análisis de la supervivencia, se observaron 57 eventos de SLP (52,8%) y se estimó una tasa de SLP a 12 meses del 47,5%. La mediana de SG no se alcanzó en el momento de corte de datos (1 de marzo de 2020) y se estimó una probabilidad de supervivencia del 69,2% a los 12 meses.

El análisis de las variables de eficacia relacionadas con el sistema inmunitario incluyó a 116 pacientes con cáncer de endometrio determinado a criterio del investigador que habían recibido al menos una dosis de dostarlimab 24 semanas antes del momento de corte de datos. En este punto, la irTRO fue del 44,8% (IC95%: 35,6 – 54,3%) y no se alcanzó la mediana de irSLP, que se estimó en un 46,6% a los 12 meses.

El análisis de la seguridad de dostarlimab en pacientes con cáncer de endometrio y un subtipo dMMR/MSI-H se basó en los datos de 129 pacientes, expuestas durante una mediana de 26 semanas (48,8% durante al menos durante 24 semanas) en el estudio GARNET.

El 95,3% de las pacientes experimentó algún evento adverso y un 48,1% sufrió eventos de grado ≥ 3 (3,9% de grado 5). Se reportaron eventos que motivaron la discontinuación permanente del tratamiento en el 11,6% de las pacientes; el 24,0% interrumpió temporalmente el tratamiento debido a un evento adverso.

Los eventos adversos más comúnmente informados (frecuencia ≥ 20%) fueron náuseas (32,6%), diarrea (27,9%), anemia (27,1%), fatiga (24,8%) y astenia (21,7%). La mayor parte de ellos fueron de intensidad leve o moderada, aunque en el caso de la anemia un 14,7% de las pacientes sufrió eventos de grado 3.

Se dispone también de datos de exposición en 515 pacientes que han recibido tratamiento con dostarlimab en la dosis recomendada (500 mg Q3W para las 4 primeras dosis y 1000 mg Q6W posteriormente) en el estudio GARNET6. En este caso, la duración mediana de la exposición fue de 20 semanas (41,7% durante al menos 24 semanas) y el perfil de reacciones adversas fue muy similar al descrito para la cohorte A1.

De los 36 fallecimientos reportados en la cohorte A1, 31 se debieron a progresión de la enfermedad y 5 a eventos adversos (aspiración, derrame pleural, neumonía, sepsis y shock). Entre la población tratada con dostarlimab en la dosis recomendada se produjeron 14 eventos adversos que produjeron la muerte del paciente. En ningún caso, ni en el conjunto de pacientes del estudio GARNET⁶ ni en la cohorte A1, se consideró relacionado el tratamiento con dostarlimab con el evento que produjo el fallecimiento.

En el estudio GARNET se detectaron anticuerpos antifármaco en 315 pacientes, con una incidencia del 2,5%. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en el 1,3% de los pacientes, pero estos no se asociaron con una disminución de la eficacia ni con un cambio en el perfil de seguridad del fármaco.

Aspectos innovadores

Dostarlimab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG4 dirigido de forma selectiva al receptor de muerte celular programada de tipo 1 (PD-1, por sus siglas en inglés), al cual bloquea impidiendo la interacción con sus ligandos PD-L1 y PD-L2. La actividad de este receptor se relaciona con la inhibición de las acciones efectoras de los linfocitos T, circunstancia que es aprovechada por los tumores para escapar al control inmunitario. Al bloquear la interacción de PD-1 con sus ligandos, dostarlimab potencia la actividad de los linfocitos T, que incluye citotoxicidad y la producción de anticuerpos y citocinas. En base a este mecanismo, el fármaco ha sido autorizado con indicación en el tratamiento en monoterapia de pacientes adultas con cáncer de endometrio (CE) con pérdida del mecanismo de reparación de apareamiento de bases (dMMR) / inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) en recaída o avanzado que han progresado durante o después de un tratamiento previo basado en platino.

La eficacia de dostarlimab en esta indicación ha sido evaluada en la cohorte A1 (N= 108) de un estudio clínico de fase I (GARNET) multicéntrico, abierto y de un solo brazo en pacientes con tumores sólidos avanzados o recurrentes y escasas alternativas terapéuticas. Esta cohorte estuvo compuesta por pacientes con cáncer de endometrio y un perfil dMMR/MSI-H.

El objetivo principal del estudio para esta cohorte fue la evaluación de la actividad antitumoral de dostarlimab, determinada por un comité independiente, siendo las variables principales de eficacia la TRO y la DR tras un seguimiento de al menos 24 semanas, o menos de 24 semanas en caso de suspensión del tratamiento por toxicidad o progresión de la enfermedad. Entre las variables secundarias de eficacia se encontraron la SLP, la SG y las variables relacionadas con el sistema inmunitario –tales como la irSLP y la irTRO–.

La TRO (RC + RP) obtenida fue del 43% (10% de RC y 33% de RP). En cuanto a la DR, tras una mediana de seguimiento de 16,3 meses, el 79% de las pacientes mantuvo la respuesta al menos 6 meses y en este periodo no se alcanzó la mediana de DR. De acuerdo a una estimación de Kaplan-Meier, la probabilidad de mantener la respuesta durante 18 meses es elevada (80%), aunque desciende respecto a la probabilidad a los 6 meses (98%) y a los 12 meses (91%).

En relación a los objetivos secundarios, se estimó una tasa de SLP a 12 meses del 48%. La mediana de SG no se alcanzó en el momento de corte de datos (1 de marzo de 2020) y se estimó una probabilidad de supervivencia del 69% a los 12 meses. Respecto a las variables de eficacia relacionadas con el sistema inmunitario, la irTRO fue del 45% y no se alcanzó la mediana de irSLP, que se estimó en un 47% a los 12 meses.

El análisis de la seguridad de dostarlimab se basó principalmente en los datos de 129 pacientes, expuestas durante una mediana de 26 semanas (49% durante al menos durante 24 semanas). Se observaron eventos adversos en el 95% de las pacientes, y un 48% sufrió eventos de grado ≥ 3 (4% de grado 5). Se reportaron eventos que motivaron la discontinuación permanente del tratamiento en el 12% de las pacientes; el 24% interrumpió temporalmente el tratamiento debido a un evento adverso.

Los eventos adversos más habituales (frecuencia ≥ 20%) fueron náuseas (33%), diarrea (28%), anemia (27%), fatiga (25%) y astenia (22%). Aunque la mayor parte de ellos fueron de intensidad leve o moderada, en el caso de la anemia un 15% de las pacientes sufrió eventos de grado 3.

En la cohorte A1 se notificaron 5 fallecimientos debidos a un evento adverso. Sin embargo, ninguno de estos eventos se consideró relacionado con el tratamiento con dostarlimab.

La inmunogenicidad es un aspecto relevante y bien documentado para los anticuerpos que bloquean la interacción entre PD-1 y sus ligandos. En el estudio GARNET se reportaron 315 casos de anticuerpos antifármaco y en una pequeña proporción de pacientes (1,3%) se hallaron anticuerpos neutralizantes, sin implicaciones en la eficacia o seguridad de dostarlimab.

Aunque se puede considerar que, en el contexto de una enfermedad grave en el que las alternativas terapéuticas ofrecen un beneficio limitado, dostarlimab parece presentar un balance beneficio-riesgo positivo, el estudio pivotal cuenta con importantes limitaciones para una valoración pormenorizada tanto de la eficacia como de la seguridad del fármaco. Por un lado, la ausencia de un brazo de control, la inmadurez de los datos relacionada con un corto periodo de seguimiento, un reducido tamaño muestral que descarta el análisis por subgrupos o la selección de variables intermedias de eficacia son factores que dificultan la extracción de conclusiones sobre el beneficio clínico de dostarlimab. Por cuanto respecta a la seguridad, aunque el perfil del fármaco parece comparable al de otros anticuerpos de su clase, se requiere de un seguimiento a más largo plazo con el fin de caracterizarlo de manera más completa, especialmente en relación a los posibles eventos relacionados con el sistema inmunitario.

Por estos motivos, dostarlimab ha obtenido una autorización de comercialización condicional, a la espera de nuevos datos con un mayor periodo de seguimiento y un mayor número de pacientes –pues el estudio continúa en marcha y se ha ampliado la muestra–.

Dostarlimab, como anticuerpo monoclonal dirigido a bloquear la activación del receptor PD-1, no incorpora un nuevo mecanismo de acción. De hecho, otro anticuerpo de la misma clase terapéutica, pembrolizumab, cuenta con indicación en el tratamiento del cáncer de endometrio. Sin embargo, no se dispone por ahora de comparaciones directas ni indirectas entre ambos fármacos y éstas podrían no ser apropiadas debido al diferente diseño de los ensayos y a las distintas poblaciones de pacientes incluidos en ellos (AEMPS, 2023).

La autorización condicional de dostarlimab en monoterapia se justifica por la escasez de alternativas terapéuticas en segunda línea en el marco del cáncer de endometrio metastásico o avanzado. Con unos resultados de eficacia que, a la espera de datos más amplios y consolidados, parecen superiores a los de los tratamientos hasta ahora disponibles tras el fracaso de la terapia estándar basada en un régimen combinado de carboplatino y paclitaxel, dostarlimab ofrece una opción de tratamiento para una necesidad médica actualmente no cubierta, aunque su incorporación en segunda línea no supone un cambio disruptivo en la terapéutica de este tipo de cáncer.

Valoración

Inebilizumab y satralizumab (▼Uplizna y ▼Enspryng®) en trastornos del espectro de la neuromielitis óptica

Resumen

Aspectos fisiopatológicos

La neuromielitis óptica (NMO) o enfermedad de Devic es un trastorno autoinmunitario e inflamatorio que afecta principalmente al nervio óptico y a la médula espinal y que se caracteriza por la aparición de crisis recurrentes de neuritis óptica y mielitis. Actualmente se tiende a utilizar el término trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO), que engloba a casos con afectación parcial y a aquellos en los que se ven comprometidas estructuras adicionales en el sistema nervioso central (Cree et al., 2019).

La enfermedad afecta fundamentalmente a mujeres (en proporción 10:1 respecto a varones) y la edad de inicio se sitúa entre los 30 y los 40 años, aunque existen casos infantiles o en los que el debut se produce más tardíamente.

Los TENMO se asocian a la muerte de astrocitos, con una intensa desmielinización e inflamación en la médula espinal y los nervios ópticos. En los pacientes se han identificado anticuerpos anti-acuaporina 4 (AQP4)¹ de tipo IgG, que correlacionan positivamente con las lesiones en la médula espinal y con la actividad sintomática de la enfermedad. Los pacientes en muchas ocasiones sufren otras enfermedades autoinmunes, como anemia perniciosa, miastenia grave o lupus eritematoso sistémico. La elevada concentración de AQP4 en los astrocitos explica que estas células se vean más afectadas que otros tipos de células gliales, como los oligodendrocitos.

La enfermedad se presenta en forma de brotes recurrentes en más de un 90% de los casos, con una duración de varios días. La recuperación es parcial y puede demorarse semanas o varios meses. Los ataques agudos provocan fundamentalmente neuritis óptica o mielitis transversa, que en ocasiones pueden aparecer de forma concomitante.

La neuritis óptica se caracteriza por una pérdida de visión en grado variable, aunque en ocasiones puede ser severa, y con dolor ocular. Comúnmente se produce en un solo ojo, pero pueden verse afectados los dos ojos al mismo tiempo (neuritis óptica bilateral).

La mielitis transversa consiste en una inflamación de la médula espinal que produce parálisis de los miembros (paraparesia simétrica o cuadriparesia)², pérdida de la sensibilidad por debajo de la médula espinal, espasmos en el tronco y las extremidades y disfunción vesical.

Además, se pueden presentar otros síntomas como consecuencia de la afectación medular. Si se ve afectada el área postrema, son característicos los vómitos, náuseas e hipo, que en ocasiones no responden al tratamiento específico. La afectación del tronco encefálico puede conducir a un fallo respiratorio agudo que puede ser mortal. En caso de que se afecte el hipotálamo, los pacientes pueden experimentar narcolepsia o excesiva somnolencia, hipotensión, bradicardia, hipotermia y tendencia a la ganancia de peso.

Aunque el inicio de la enfermedad puede confundirse con la esclerosis múltiple (EM), que también es más común en mujeres que en hombres³, en la EM son poco frecuentes los casos de neuritis óptica bilateral o de mielitis grave o transversa. Además, los casos de TENMO no suelen presentar el curso progresivo que es característico de la EM, sino que se produce un deterioro brusco del estado de salud del paciente como consecuencia de un ataque agudo concreto.

El tratamiento de la NMO puede dividirse según esté dirigido al abordaje de los ataques agudos o a su prevención. Habitualmente se recomienda mantener la terapia preventiva durante toda la vida debido al curso agresivo de la enfermedad.

Todos los pacientes con un ataque agudo requerirán de tratamiento, siendo la inmunosupresión la principal estrategia terapéutica. Para ello, con frecuencia se recurre al uso de glucocorticoides en dosis altas –por ejemplo, metilprednisolona por vía intravenosa–. Sin embargo, el tratamiento en monoterapia con glucocorticoides ofrece a menudo bajas tasas de respuesta completa (remisión), por lo que se recurre a estrategias adicionales como terapia de rescate. Entre ellas, una de las más empleadas es la plasmaféresis o intercambio terapéutico de plasma, que permite mejorar las tasas de respuesta cuando se inicia en momentos tempranos del ataque agudo en combinación con glucocorticoides.

Los ataques agudos de NMO provocan un deterioro sostenido y acumulativo de la salud del paciente. Con el objetivo de prevenirlos se utilizan estrategias de inmunoterapia basadas en anticuerpos monoclonales, además de otros tratamientos inmunosupresores que incluyen glucocorticoides y otros agentes. En España, el único anticuerpo que hasta ahora ha contado con indicación específica en TENMO es eculizumab, un anticuerpo humanizado dirigido frente al componente C5 del sistema del complemento que inhibe la formación del complejo de ataque a membrana y ha mostrado eficacia en la prevención de los ataques agudos en pacientes seropositivos para anticuerpos anti-AQP4-IgG, con una reducción absoluta del riesgo del 33% frente a placebo (Pittock et al., 2019).

Aunque sin indicación específica en el manejo de TENMO, también se han utilizado con un propósito profiláctico otros tratamientos inmunoterapéuticos como rituximab (dirigido a CD20) o tocilizumab (dirigido a la interleucina 6). Sin embargo, por el momento no se dispone de datos suficientemente consolidados que respalden su uso en esta indicación. Otros fármacos empleados con el objetivo de prevenir los ataques agudos son inmunosupresores como azatioprina o micofenolato, que en estudios retrospectivos se han asociado con reducciones en la tasa anual de recidivas de aproximadamente el 80%.

La escasez de datos procedentes de estudios clínicos aleatorizados y controlados que avalen la eficacia del tratamiento preventivo de los ataques agudos en pacientes con TENMO es un factor que limita el establecimiento de una estrategia terapéutica estándar. Por ahora, los datos más maduros provienen de un estudio pivotal de fase 3 aleatorizado y controlado con placebo con eculizumab, aunque con importantes limitaciones, como la heterogeneidad de la muestra, la variabilidad en el uso de la terapia inmunosupresora concomitante, el bajo número de participantes y el corto periodo de seguimiento (AEMPS, 2023a). Por tanto, el tratamiento preventivo en TENMO se considera actualmente una necesidad médica no cubierta.

Acción y mecanismo

Inebilizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG1κ que se une de forma específica al receptor CD19 presente en las células B precursoras y maduras. El receptor CD19 es esencial para la diferenciación y proliferación normal de los linfocitos B, así como para la producción de anticuerpos de alta afinidad en respuesta a la interacción con un antígeno. La actividad de inebilizumab se relaciona con la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés) y con la fagocitosis dependiente de anticuerpos (ADCP, por sus siglas en inglés) frente a los linfocitos B. En base a este mecanismo, inebilizumab ha sido autorizado en la Unión Europea con indicación en el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) que son seropositivos para los anticuerpos antiacuaporina-4 de inmunoglobulina G (AQP4-IgG).

Satralizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG2 que se une y bloquea de manera específica el receptor de la interleucina 6 (IL-6R) soluble y de membrana, impidiendo la señalización derivada de su interacción con IL-6, que promueve, entre otras acciones, la supervivencia de las células plasmáticas inmaduras, que son productoras de anticuerpos y favorecen la formación de AQP4-IgG. En base a este mecanismo, satralizumab ha sido autorizado en la Unión Europea en un medicamento con designación de huérfano, con indicación en el en monoterapia o en combinación con tratamiento inmunosupresor (TIS) para el tratamiento del trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) en pacientes adultos y adolescentes mayores de 12 años con anticuerpos positivos IgG frente a la acuaporina-4 (AQP4-IgG).

Inebilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1κ producido en una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) dirigido de forma selectiva al receptor CD19 de las células B. La línea celular fue modificada para reducir la expresión de fucosiltransferasa, de modo que la N-glicosilación sobre residuos de asparagina (concretamente, sobre el residuo Asn-301) se encuentran afucosilados, lo que permite incrementar la ADCC y la ACDP (EMA, 2022).

Por su parte, satralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG2 producido asimismo en la línea celular CHO dirigido de forma selectiva al receptor de la interleucina 6 (IL-6R). En la producción de satralizumab se realizaron modificaciones tales como la sustitución de distintos aminoácidos con el objetivo de reducir las funciones efectoras de la IL-6 y de conseguir una unión pH-dependiente a IL-6R y la unión al receptor neonatal para Fc (FcRn). El anticuerpo se compone de dos cadenas pesadas de 443 aminoácidos cada una y de dos cadenas ligeras, con 214 aminoácidos cada una. Su masa molecular es de aproximadamente 143,4 KDa al tener en cuenta únicamente las cadenas peptídicas. La cadena pesada contiene un sitio conservado de glicosilación en el residuo Asn295 del dominio Fc (EMA, 2021).

Aspectos moleculares

Eficacia y seguridad clínicas

Inebilizumab

La eficacia y la seguridad clínicas de inebilizumab han sido evaluadas en un estudio pivotal de fase 2/3 doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo en el que participaron pacientes con diagnóstico de TENMO.

La variable principal de eficacia del estudio fue el tiempo hasta el primer brote⁴ de acuerdo a un comité independiente. Entre las variables secundarias de eficacia se analizaron la evolución de la puntuación en EDSS⁵ respecto a la línea de base, el cambio en la puntuación basal de agudeza visual binocular de bajo contraste o el número de hospitalizaciones asociadas a la enfermedad.

En el estudio se aleatorizó a un total de 231 pacientes en proporción 3:1 para recibir inebilizumab o placebo durante 197 días (6 meses). La edad media de los participantes fue de 43 años, con mayoría de mujeres (94%). El 92% de los pacientes presentaban anticuerpos anti-AQP4-IgG.

Los resultados del estudio (Cree et al., 2019) indican que, tras 6 meses de tratamiento, inebilizumab reduce el riesgo de sufrir un brote de NMO en un 72,8%. El 12,1% de los pacientes del brazo de inebilizumab y el 39,3% de los que recibieron placebo sufrió un brote (HR: 0,272; IC95%: 0,150 – 0,496; p < 0,0001). Sin embargo, este beneficio clínico se circunscribe a los pacientes seropositivos para AQP4-IgG (HR: 0,227; IC95%: 0,121 – 0,423; p < 0,0001), y no se ha observado beneficio en los pacientes que no presentaban anticuerpos frente a AQP4.

En cuanto a los objetivos secundarios, el empeoramiento de la puntuación en la escala EDSS respecto a la línea de base a los 6 meses se produjo en menor medida en los pacientes tratados con inebilizumab que con placebo (15,5% vs. 33,9%), con una diferencia estadísticamente significativa (OR: 0,370; IC95%: 0,185 – 0,739; p = 0,005). En los pacientes seronegativos para los anticuerpos anti-AQP4 no se observaron diferencias significativas entre ambos brazos (OR: 0,911; p = 0,949).

El tratamiento con inebilizumab también permitió reducir el número de hospitalizaciones en los pacientes seropositivos respecto a placebo (RR: 0,258; IC95%: 0,090 – 0,738; p = 0,012). Sin embargo, en la evaluación de la agudeza visual no se observaron diferencias entre los dos brazos de tratamiento (p = 0,903).

El estudio contó con una fase abierta de extensión (Open-Label Period, OLP) con una duración máxima de 3 años, en la que la eficacia del principio activo se evaluó en función del cambio en la tasa anualizada de brotes⁶ (TAB) respecto a la línea de base. En el OLP participó el 94% de los pacientes seropositivos incluidos en el estudio aleatorizado.

El 85,1% de los pacientes seropositivos se mantuvo sin brotes durante el primer año y la TAB descendió desde 0,840 en la línea de base hasta 0,130 al final del periodo aleatorizado (26 de octubre de 2018) y hasta 0,118 en el momento de la actualización de seguridad del OLP (6 de junio de 2019).

La seguridad de inebilizumab ha sido contrastada a partir de los datos de exposición de los pacientes incluidos en el estudio pivotal que recibieron al menos una dosis del fármaco (N= 225), tanto en la fase aleatorizada y controlada como en el OLP, con una mediana de duración de la exposición de 1178 días.

Durante el periodo aleatorizado (197 días), la proporción de pacientes que experimentó algún evento adverso fue similar en los brazos de inebilizumab (73,0%) y de placebo (73,2%). Los eventos adversos graves o de al menos grado 3 fueron más frecuentes en el brazo de placebo (12,5% vs. 8,6%). En cuanto a los eventos considerados relacionados con el tratamiento, fueron igualmente similares en frecuencia en ambos brazos, ligeramente más comunes con placebo (25,0% vs. 24,1%), también aquellos de al menos grado 3 (16,1% vs. 10,9%).

Los eventos adversos más frecuentemente reportados tras el tratamiento con inebilizumab fueron las infecciones del tracto urinario (11,5% vs. 8,9% con placebo), artralgias (10,3% vs. 5,4%), reacciones relacionadas con la perfusión (9,2% vs. 10,7%) y dolor de espalda (7,5% vs. 3,6%).

Se consideraron eventos adversos de especial interés las infecciones, las reacciones relacionadas con la perfusión, los eventos hematológicos y las neoplasias. Tanto las infecciones (39,1% vs. 41,1%) como las reacciones relacionadas con la perfusión fueron más comunes en el brazo de placebo. En cambio, los eventos hematológicos fueron más frecuentes con inebilizumab, especialmente la linfopenia (20,2% vs. 8,9%) y la neutropenia (5,8% vs. 0%). Por otro lado, durante el estudio se detectó un caso de cáncer de colon en estadio III en el brazo de inebilizumab, aunque el riesgo a largo plazo no puede ser caracterizado exhaustivamente dado el corto periodo de seguimiento en este estudio.

Durante el periodo aleatorizado no se registró ningún fallecimiento, pero sí se produjeron 3 casos durante el OLP. Uno de ellos se produjo probablemente debido a una leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), aunque el diagnóstico no pudo establecerse con certeza. Sin embargo, esta enfermedad provocada por la infección por el virus JC se considera que puede estar relacionada con el mecanismo de acción del fármaco. Los otros dos casos registrados de muerte se consideraron no relacionados con el tratamiento.

Satralizumab

La eficacia y la seguridad clínicas de satralizumab se han examinado en dos estudios pivotales de fase 3. El primero de ellos, BN40898, fue un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en el que participaron pacientes con diagnóstico de TENMO y un tratamiento inmunosupresor establecido con corticoides, azatioprina o micofenolato de mofetilo.

El segundo, BN40900, fue también un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron pacientes con diagnóstico de TENMO que recibieron satralizumab en monoterapia.

La variable principal de eficacia de ambos estudios fue el tiempo hasta el primer brote durante las 24 semanas que duró el periodo doble ciego de acuerdo a un comité independiente. Entre las variables secundarias, se analizó en ambos estudios el cambio respecto a la línea de base en la escala VAS⁷ para el dolor y el cambio en la escala FACIT⁸ para fatiga.

Los pacientes del estudio BN40898 (N= 83) fueron aleatorizados en proporción 1:1 para recibir satralizumab o placebo en adición a su tratamiento de base. La edad media de los participantes en la línea de base era de 42,1 años y el 92,8% eran mujeres. Un 66,3% presentaba anticuerpos anti-AQP4 (66,7% en el brazo de placebo y 65,9% en el brazo de satralizumab).

En el caso del estudio BN40900, los pacientes (N= 95) fueron aleatorizados en proporción 2:1 para recibir satralizumab o placebo en monoterapia. La edad media de los pacientes fue de 43,7 años, con un 81,1% de mujeres (96,9% en el brazo de placebo y 73,0% en el brazo de satralizumab). El 67,4% presentaba anticuerpos anti-AQP4 (71,9% en el grupo de placebo y 65,1% en el de satralizumab).

En la semana 24, el tratamiento con satralizumab redujo de manera significativa en ambos estudios el riesgo de sufrir un brote en comparación con placebo en términos del tiempo hasta el primer brote, así como la proporción de pacientes en los que no se produjo un brote en las semanas 48 y 96 (Tabla 1).

Diferenciando según el estatus de anticuerpos se puede observar que el efecto positivo se limita a los pacientes seropositivos para AQP4-IgG. Considerando ambos estudios de forma combinada (N= 178), en los pacientes seropositivos el riesgo de brote en la semana 24 se redujo un 75% (HR: 0,25; IC95%: 0,12-0,50; p < 0,0001), mientras que en los pacientes seronegativos no hubo diferencias estadísticamente significativas (HR: 0,97; IC95%: 0,41-2,33; p= 0,9540).

Satralizumab también redujo respecto a placebo la necesidad de utilizar un tratamiento de rescate (corticoides, inmunoglobulina por vía intravenosa o plasmaféresis) en el estudio BN40900 (OR: 0,26; IC95%: 0,09-0,79; p= 0,02) y en el estudio BN40898 (OR: 0,31; IC95%: 0,13-1,15; p= 0,09), aunque en este último caso el resultado no fue estadísticamente significativo (AEMPS, 2023a).

Respecto a los objetivos secundarios más relevantes, en ningún caso se obtuvo un resultado estadísticamente significativo en la semana 24. En cuanto a la escala VAS; el tratamiento con satralizumab se asoció con un incremento medio de 2,87 puntos en el estudio BN40898 frente a un descenso de 3,51 puntos con placebo, mientras que en el estudio BN40900 satralizumab se asoció a un descenso medio de 2,74 puntos en esta escala y de 5,95 puntos en el brazo de placebo; en la escala FACIT, mientras que en el estudio BN40898 el incremento de puntuación fue menor con satralizumab (0,15 vs. 2,23), en el estudio BN40900 este incremento fue mayor con el nuevo fármaco (5,71 vs. 3,60).

El análisis de la seguridad de satralizumab se fundamentó principalmente en los datos de exposición de 145 pacientes tratados con el nuevo fármaco en los dos estudios pivotales, con una duración media de la exposición de 114 semanas.

En un análisis agrupado de ambos estudios, la proporción de eventos adversos (86,5% con placebo vs. 91,3% con satralizumab) y de eventos adversos graves (18,9% vs. 18,3%) fue comparable entre ambos grupos de tratamiento. 6 pacientes tratados con placebo (8,1%) y 4 tratados con satralizumab (3,8%) abandonaron cualquiera de los dos estudios debido a un evento adverso.

Los eventos adversos más frecuentes fueron infecciones o infestaciones, tanto en los pacientes que recibieron placebo (54,1%) como en los que fueron tratados con satralizumab (59,6%), siendo las más habituales las infecciones del tracto urinario (20,3% con placebo vs. 17,3% con satralizumab) y del tracto respiratorio superior (16,2% vs. 19,2%). Otros eventos adversos frecuentes fueron dolor de cabeza (10,8% vs. 19,2%), nasofaringitis (10,8% vs. 18,3%), reacciones en el sitio de inyección (9,5% vs. 12,5%), náuseas (6,8% vs. 13,5%) y artralgia (1,4% vs. 13,5%).

Entre otros, las infecciones, las reacciones en el sitio de inyección la depresión/ideación suicida y las neoplasias se consideraron eventos adversos de especial interés.

En la línea de base se reportó una mayor frecuencia de pacientes con ideación suicida en el brazo de satralizumab (20,2% vs. 6,8%). Sin embargo, esta proporción disminuyó al final del estudio, siendo solo ligeramente superior con satralizumab (4,8% vs. 4,1%).

En cuanto a las neoplasias, se detectaron tres eventos, dos en los brazos de placebo y uno entre los pacientes tratados con satralizumab (un carcinoma de células escamosas), considerado no relacionado con el fármaco.

Entre los eventos adversos de intensidad 3 o 4, los que afectaron a una mayor proporción de pacientes fueron las infecciones, tanto con placebo (15,6%) como con satralizumab (19,0%). No se reportaron fallecimientos durante los estudios pivotales.

Con el uso de satralizumab se han reportado casos de neutropenia en mayor proporción que con placebo (31,7% vs. 21,6%; de grado 3 o 4: 9,6% vs. 5,4%) y un efecto hiperlipidémico, con aumento en los niveles de colesterol en mayor medida en los pacientes que recibieron el nuevo fármaco (10,6% vs. 1,4%) y también en la trigliceridemia (20,2% vs. 10,8%).

En cuanto a la inmunogenicidad del fármaco, se observó una mayor proporción de anticuerpos anti-satralizumab en el estudio BN40898 que en el estudio BN40900 (71-72% vs. 41-52%). La presencia de estos anticuerpos no se asoció con un peor perfil de seguridad o eficacia, aunque se requiere de datos más amplios y con mayor periodo de seguimiento para caracterizar el efecto que puedan ejercer.

Aspectos innovadores

Inebilizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG1κ dirigido específicamente a bloquear el receptor CD19 presente en las células B precursoras y maduras. El receptor CD19 es esencial para la diferenciación y proliferación normal de los linfocitos B, así como para la producción de anticuerpos de alta afinidad en respuesta a la interacción con un antígeno. La actividad de inebilizumab se relaciona con la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, por sus siglas en inglés) y con la fagocitosis dependiente de anticuerpos (ADCP, por sus siglas en inglés) frente a los linfocitos B. En base a este mecanismo, inebilizumab ha sido autorizado en la Unión Europea con indicación en el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) que son seropositivos para los anticuerpos antiacuaporina-4 de inmunoglobulina G (AQP4-IgG).

La eficacia de inebilizumab ha sido evaluada en un estudio pivotal de fase 2/3 doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo en el que participaron pacientes con diagnóstico de TENMO, siendo la variable principal de eficacia el tiempo hasta el primer brote. También se analizaron, como variables secundarias, la evolución de la puntuación en EDSS respecto a la línea de base, el cambio en la puntuación basal de agudeza visual binocular de bajo contraste y el número de hospitalizaciones asociadas a la enfermedad.

Tras seis meses de tratamiento, el tratamiento con inebilizumab redujo el riesgo de sufrir un brote de NMO en un 73%. El 12% de los pacientes del brazo de inebilizumab y el 39% de los que recibieron placebo sufrió un brote (HR: 0,27; p < 0,0001). Sin embargo, este beneficio clínico únicamente se observó en los pacientes seropositivos para AQP4-IgG (HR: 0,23; p < 0,0001).

Además, los pacientes tratados con el nuevo fármaco experimentaron un menor grado de empeoramiento en la puntuación de la escala EDSS respecto a la línea de base (16% vs. 34%), con una diferencia estadísticamente significativa (OR: 0,37; p = 0,005). En los pacientes seronegativos para los anticuerpos anti-AQP4 no se observaron diferencias significativas entre ambos brazos (OR: 0,91; p = 0,95). También se observó una menor probabilidad de hospitalización en el brazo de inebilizumab (RR: 0,26; p = 0,01). Sin embargo, en la evaluación de la agudeza visual no se observaron diferencias entre los dos brazos de tratamiento (p = 0,90).

Se dispone también de datos de eficacia procedentes de un OLP con una duración máxima de 3 años, en el que la eficacia del principio activo se evaluó en función del cambio en la TAB respecto a la línea de base. El 85% de los pacientes seropositivos se mantuvo sin brotes durante el primer año y la TAB descendió desde 0,84 en la línea de base hasta 0,13 al final del periodo aleatorizado (26 de octubre de 2018) y hasta 0,12 en el momento de la actualización de seguridad del OLP (6 de junio de 2019).

En cuanto al perfil de seguridad de inebilizumab, durante el estudio aleatorizado la proporción de eventos adversos en los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco (N= 225) fue similar en ambos brazos (73%), con mayor proporción de eventos graves en el brazo de placebo (13% vs. 9%). Los más frecuentes fueron las infecciones del tracto urinario (12% con satralizumab vs. 9% con placebo), artralgias (10% vs. 5%), reacciones relacionadas con la perfusión (9% vs. 11%) y dolor de espalda (8% vs. 4%). Se detectó una mayor frecuencia de casos de linfopenia (20% vs. 9%) y neutropenia (6% vs. 0%) con inebilizumab respecto a placebo.

En el OLP se registró un fallecimiento debido a un posible caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC que podría estar relacionado con una mayor susceptibilidad a las infecciones como consecuencia del mecanismo de acción de inebilizumab. A pesar de que durante la fase aleatorizada del estudio la frecuencia de las infecciones fue similar en ambos brazos, no se puede descartar la posibilidad de que el uso a largo plazo pueda asociarse con un mayor riesgo de sufrir infecciones graves.

En este sentido, también existe incertidumbre sobre un posible aumento del riesgo de sufrir neoplasias con el uso crónico del fármaco. Durante el OLP se detectó un caso de cáncer de colon en estadio III, aunque dado el corto periodo de tratamiento no es posible establecer una asociación clara entre ambos eventos.

También se requiere de mayor información acerca de otros aspectos, como la posible inmunogenicidad del fármaco, que no fue analizada de forma pormenorizada en el estudio pivotal, o acerca de la seguridad en determinados grupos de la población, como los mayores de 65 años, dado el bajo número de pacientes de este grupo de edad –concretamente 6– expuestos al fármaco durante el estudio.

El estudio que ha conducido a la autorización de inebilizumab cuenta con algunas limitaciones. En primer lugar, la ausencia de un comparador activo dificulta la determinación del beneficio clínico adicional que puede aportar el nuevo fármaco, especialmente en comparación con eculizumab. Las comparaciones indirectas también se ven obstaculizadas por el diferente diseño de los estudios. Frente a éste, inebilizumab presenta como ventajas, por un lado, un intervalo posológico más amplio en la fase de mantenimiento, de 6 meses frente a la administración cada dos semanas requerida para eculizumab y, por otro lado, la ausencia de restricción en la indicación autorizada a casos recidivantes, como ocurre en el caso de eculizumab. No obstante, los casos recidivantes constituyen una amplia mayoría, de modo que el curso monofásico de la enfermedad solo se presenta en un 5-10% de los casos.

Se desconoce la posible interacción de inebilizumab con otros tratamientos indicados en la prevención de los brotes de NMO debido a que no se permitió la administración concomitante de tratamiento inmunosupresor, motivo por el cual inebilizumab se ha aprobado exclusivamente como monoterapia.

Por otro lado, aunque los datos disponibles parecen indicar una ausencia de eficacia en la población seronegativa para los anticuerpos anti-AQP4-IgG, el tamaño de esta población es demasiado reducido y limita la posibilidad de extrapolar el resultado. Por último, la confirmación del brote por el investigador en vez de por un comité independiente podría adecuarse más a la práctica clínica habitual, aunque un análisis de sensibilidad mostró resultados similares a los obtenidos en el estudio pivotal respecto a la variable principal considerando los brotes en función del criterio del investigador.

Inebilizumab es el primer fármaco específicamente dirigido a CD19 con indicación en el tratamiento de TENMO. Su uso en monoterapia aporta un beneficio clínico sustancial para unos pacientes con escasas alternativas terapéuticas en el contexto de una enfermedad rara y altamente discapacitante. Teniendo en cuenta que el fármaco está destinado a un uso crónico, persisten incertidumbres sobre la seguridad a largo plazo del fármaco, sobre el mantenimiento de la eficacia y respecto a la posibilidad utilizar terapia inmunosupresora concomitante. Sin embargo, el perfil conocido de reacciones adversas parece manejable y podría resultar menos problemático que el uso de terapia inmunosupresora de forma crónica. Por ello, la introducción de inebilizumab implica una importante novedad en el tratamiento de los pacientes con TENMO, con un amplio potencial para reducir la carga de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

Satralizumab es, por otro lado, un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG2 que bloquea específicamente el receptor de la interleucina 6 (IL-6R) soluble y de membrana, impidiendo la señalización derivada de su interacción con IL-6, que promueve, entre otras acciones, la supervivencia de las células plasmáticas inmaduras, que son productoras de anticuerpos y favorecen la formación de AQP4-IgG. En base a este mecanismo, satralizumab ha sido autorizado en la Unión Europea en un medicamento con designación de huérfano, con indicación en el en monoterapia o en combinación con tratamiento inmunosupresor (TIS) para el tratamiento del trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) en pacientes adultos y adolescentes mayores de 12 años con anticuerpos positivos IgG frente a la acuaporina-4 (AQP4-IgG).

La eficacia clínica de satralizumab fue examinada en dos estudios pivotales de fase 3 aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos, controlados con placebo en los que participaron pacientes con diagnóstico de TENMO.

En el estudio BN40898 se incluyó a 83 pacientes con un tratamiento inmunosupresor establecido con corticoides, azatioprina o micofenolato de mofetilo. En cambio, en el estudio BN40900 los pacientes (N= 95) fueron aleatorizados en proporción 2:1 para recibir el fármaco en estudio o placebo en monoterapia.

La variable principal de eficacia de ambos estudios fue el tiempo hasta el primer brote durante las 24 semanas que duró el periodo doble ciego de acuerdo a un comité independiente. A este respecto, satralizumab permitió en ambos estudios reducir el riesgo de brote en comparación con placebo, tanto con tratamiento inmunosupresor concomitante (HR: 0,38; p < 0,018), como en monoterapia (HR: 0,45; p < 0,018). Además, la proporción de pacientes libres de brotes a largo plazo (semana 96) fue también superior con satralizumab (72-78% vs. 51-59%).

Como ocurría en el caso de inebilizumab, el beneficio clínico asociado a satralizumab parece limitarse a los pacientes seropositivos para AQP4-IgG, pues en los seronegativos no se encontraron diferencias significativas.

En cuanto a los principales objetivos secundarios (análisis del dolor mediante la escala VAS y de la fatiga mediante la escala FACIT), la comparación de satralizumab con placebo no obtuvo en ningún caso un resultado estadísticamente significativo en la semana 24.

El análisis de la seguridad de satralizumab, con 145 pacientes expuestos al fármaco durante una media de 114 semanas, indica que la proporción de eventos adversos (87% con placebo vs. 91% con satralizumab) y de eventos adversos graves (19% vs. 18%) fue comparable entre ambos grupos de tratamiento. Los eventos adversos más frecuentes fueron las infecciones, tanto en los pacientes que recibieron placebo (54%) como en los que fueron tratados con satralizumab (60%), siendo las más habituales las del tracto urinario (20% con placebo vs. 17% con satralizumab) y del tracto respiratorio superior (16% vs. 19%). También fueron frecuentes (> 10% en cualquier brazo): dolor de cabeza (11% vs. 19%), nasofaringitis (11% vs. 18%), reacciones en el sitio de inyección (10% vs. 13%), náuseas (7% vs. 14%) y artralgia (1% vs. 14%).

Entre los eventos adversos graves (de intensidad 3 o 4), los que afectaron a una mayor proporción de pacientes fueron las infecciones, tanto con placebo (16%) como con satralizumab (19%). No se reportaron fallecimientos durante los estudios pivotales.

Algunos aspectos de seguridad requieren especialmente de un mayor seguimiento. Por ejemplo, en la línea de base se reportó una mayor frecuencia de pacientes con ideación suicida en el brazo de satralizumab (20% vs. 7%). Sin embargo, esta proporción disminuyó al final del estudio, siendo solo ligeramente superior con satralizumab (5% vs. 4%). Por otro lado, los eventos cardiovasculares se consideran un riesgo importante asociado al fármaco, debido tanto a su efecto hiperlipidémico como a un potencial hipertensivo y bradiarrítmico (EMA, 2021). También se requiere de mayor información en determinados grupos de la población, como las mujeres embarazadas, los pacientes mayores de 65 años o los adolescentes, especialmente en este último caso, pues a diferencia de otras alternativas como eculizumab o inebilizumab, satralizumab cuenta con indicación en el tratamiento de pacientes adolescentes (a partir de 12 años).

No se dispone de comparaciones directas de satralizumab con las principales alternativas disponibles –eculizumab e inebilizumab– y, debido a la heterogeneidad de los estudios clínicos desarrollados –en cuanto a los criterios de inclusión o las terapias concomitantes–, las comparaciones indirectas deben valorarse con cautela, aunque en un metaanálisis eculizumab pareció reducir en mayor medida el riesgo de recaída que satralizumab (AEMPS, 2023a). No obstante, la valoración de la eficacia de satralizumab se ve reforzada por la similitud de los resultados respecto a la variable principal en los dos estudios pivotales, a pesar de la heterogeneidad en las características de la población estudiada.

En cuanto al posicionamiento de satralizumab en la práctica clínica habitual debe considerarse que permite la administración por vía subcutánea, por lo que, tras un adecuado adiestramiento del paciente o de sus cuidadores, sería posible la autoadministración a nivel domiciliario, a diferencia de lo que ocurre con alternativas como eculizumab o inebilizumab, que deben ser administrados por un profesional sanitario por vía intravenosa.

Satralizumab no incorpora un nuevo mecanismo de acción, pues tocilizumab también actúa a través del bloqueo de los receptores de la IL-6. Sin embargo, éste no cuenta con indicación específica en el tratamiento de los TENMO. La eficacia de satralizumab ha sido contrastada en dos estudios clínicos, tanto en monoterapia como asociado a terapia inmunosupresora, y cuenta con una vía de administración que puede favorecer la adherencia al tratamiento y reducir el impacto que el tratamiento crónico genera para el paciente. Además, frente a eculizumab e inebilizumab extiende la indicación a población adolescente. Aunque de cara a una determinación exhaustiva de la seguridad se requiere todavía de datos consolidados a largo plazo, el perfil de seguridad conocido parece clínicamente manejable. Por tanto, satralizumab se sitúa como una alternativa eficaz en la prevención de los brotes asociados a TENMO, con una vía de administración favorable que podría resultar en una clara mejora de la calidad de vida para estos pacientes.

Valoración

Editorial

Queridos lectores,

En semanas recientes hemos celebrado con gran éxito de afluencia la II Edición de los Premios a la Innovación Social: Farmacéuticos y ODS, unos galardones que reconocen las mejores iniciativas sociales y medioambientales desarrolladas por farmacéuticos, Colegios Oficiales de Farmacéuticos y Consejos Autonómicos en el ámbito de los Objetivos de Desarrollo Sostenible. El acto, celebrado en el Círculo de Bellas Artes y presidido por el ministro de Sanidad, se enmarca dentro de una visión estratégica mediante la cual el Consejo General de Colegios Farmacéuticos desea fomentar la labor de toda la profesión farmacéutica en la consecución de una sociedad más inclusiva y equitativa.

Con este mismo propósito, el Consejo General de Colegios Farmacéuticos ha impulsado junto con el IMSERSO un protocolo de actuación para configurar la Red de Farmacias contra la soledad no deseada, un fenómeno que afecta aproximadamente al 13% de la población española. A este respecto, recientemente se han dado a conocer los resultados de una revisión sistemática que ha puesto de manifiesto una asociación entre el aislamiento social y un incremento de la mortalidad por cualquier causa de hasta un 32%. Aunque el mantenimiento de los vínculos sociales es fundamental a cualquier edad, las personas mayores son especialmente vulnerables al aislamiento. Factores como una reducción de la movilidad que limita la vida fuera del hogar, la situación de viudedad o un menor contacto con los hijos se unen al deterioro habitual de la salud asociado al envejecimiento y, de acuerdo a los datos revelados por este estudio, actúan acelerando y agravando este deterioro.

En cuanto respecta a la actualidad científica en el ámbito sanitario, cabe destacar por su relevancia la identificación por primera vez de una variante genética asociada a una progresión más rápida de la esclerosis múltiple. Se trata de un hallazgo clave que probablemente permitirá desarrollar en el futuro nuevos tratamientos específicamente dirigidos a frenar la progresión de la enfermedad. Por otro lado, la terapia CAR-T sigue ofreciendo resultados positivos en enfermedades refractarias al resto de tratamientos disponibles. Hace pocas semanas se han publicado en la prestigiosa revista The Lancet Oncology los resultados de un estudio desarrollado por investigadores españoles en el que se ha aplicado este tipo de terapia avanzada a pacientes con mieloma múltiple resistente al resto de fármacos, obteniéndose una tasa de remisión completa de la enfermedad del 67% a los 18 meses.

En este número de Panorama ofrecemos la revisión de cuatro nuevos medicamentos de reciente comercialización en España. Con indicación en el tratamiento de la neuromielitis óptica se dispone de inebilizumab y satralizumab –este último designado como huérfano–, que constituyen una importante innovación en un contexto de escasez de alternativas; fedratinib, indicado en la esplenomegalia asociada a la mielofibrosis, también se encuentra comercializado como medicamento huérfano y representa una opción en pacientes refractarios a ruxolitinib; por último, dostarlimab parece mejorar la eficacia de las alternativas disponibles en segunda línea de tratamiento del cáncer de endometrio. Entre otros contenidos, también presentamos en este número una extensa revisión sobre el cáncer de próstata, el tipo de cáncer más común en varones en España.

Esperamos que disfrutéis de la lectura.

Consumo abusivo del alcohol: un posible nuevo uso terapéutico de semaglutida

La semaglutida es un fármaco análogo del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) empleado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por su capacidad para reducir la glucemia. Tras su comercialización se pudo constatar un efecto secundario que resultaba de utilidad para muchos pacientes diabéticos: una reducción del apetito y una menor apetencia por alimentos ricos en grasas que conllevaba una notable reducción del peso corporal. Este descubrimiento se ha popularizado rápidamente y aunque semaglutida no cuenta en España con indicación en el tratamiento de la obesidad, sí se dispone de otros análogos del GLP-1 con esta indicación, como liraglutida. Pero además de este, el tratamiento con semaglutida podría tener otros efectos interesantes en terapéutica.

Concretamente, un grupo de investigadores de la Universidad de Gotemburgo (Suecia) ha analizado una posible asociación entre el uso de semaglutida y una reducción del consumo de alcohol. Para analizar esta relación diseñaron un experimento en un modelo animal con ratas macho (N= 24) y hembra (N= 24), a los cuales se administró, en proporción 1:1, semaglutida por vía subcutánea o bien un vehículo inactivo de forma diaria, y se les suministró comida y bebida a demanda, incluyendo una disolución acuosa de etanol al 20%.

De acuerdo a los resultados del estudio, la administración de semaglutida en dosis bajas (0,026 y 0,052 mg/kg) se asoció con una reducción notable y dosis-dependiente del consumo de alcohol. Tanto en los machos como en las hembras se observó una reducción estadísticamente significativa (p < 0,0001) del consumo de manera sostenida durante el tiempo que se mantuvo el tratamiento.

El mecanismo por el que se produce esta aversión o menor propensión al consumo no está totalmente claro. Se conoce bien que la liberación de dopamina representa la base del consumo abusivo debido a la estimulación de las vías de recompensa en determinadas zonas del cerebro, como el núcleo accumbens, y en este estudio se pudo comprobar una menor elevación de los niveles de dopamina liberados en respuesta al consumo de alcohol en los animales tratados con semaglutida, principalmente como consecuencia de un incremento del metabolismo de la dopamina debido a una mayor expresión de los genes COMT y MAOA.

Aunque estos resultados no pueden extrapolarse de manera precipitada a los humanos, semaglutida es un fármaco con un perfil de seguridad bien establecido, por lo que un estudio de este tipo representa el primer paso para poder examinar la eficacia en esta indicación en pacientes con un consumo abusivo de alcohol.

¿Aporta un beneficio adicional la administración continua de meropenem frente a la administración intermitente?

Meropenem es una carbapenema del grupo de los antibióticos betalactámicos que generalmente se reserva para tratar infecciones bacterianas graves y resistentes a otros fármacos. Se trata de un antibiótico tiempo-dependiente, es decir, que presenta una eficacia relacionada con el tiempo que la concentración de fármaco es superior a la concentración mínima inhibitoria (CMI). Por ello, en antibióticos de este tipo se puede optar por la administración de manera continua con el objetivo de garantizar una concentración suficiente que permita erradicar la infección. Aunque desde un punto de vista farmacodinámico este hecho está bien definido, no está claro si en la práctica clínica la administración continua reporta un beneficio adicional sobre la perfusión intravenosa intermitente cada 12 o cada 24 horas.

Para examinar esta alternativa, un grupo de investigadores ha diseñado un estudio doble ciego y aleatorizado en pacientes críticos con sepsis o shock séptico a los que se les había prescrito meropenem (N= 607). Los pacientes (edad media: 64 años; mujeres: 33%) fueron aleatorizados en proporción 1:1 para recibir el fármaco en perfusión continua o intermitente, siendo el objetivo principal del estudio el análisis de la mortalidad por cualquier causa y de la aparición de multirresistencia en el día 28 (variable compuesta). Se analizaron como objetivos secundarios, entre otros, el número de días con vida y sin requerir antibiótico hasta el día 28 y la mortalidad hasta el día 90.

Durante el estudio se produjeron 142 eventos (muerte o multirresistencia) en el grupo que recibió el fármaco en perfusión continua (47%) frente a 149 eventos en los pacientes a los que el fármaco se administró de forma intermitente (49%), con un riesgo relativo (RR) cercano a la unidad y un resultado no estadísticamente significativo (RR: 0,96; IC95%: 0,81-1,13; p= 0,60). Tras un seguimiento hasta el día 90, la mortalidad fue del 42% en ambos grupos. En cuanto a los objetivos secundarios, en ningún caso se produjo un resultado estadísticamente significativo en la comparación entre los dos grupos. En este estudio no se reportaron eventos adversos graves y característicos del grupo de los antibióticos carbapenémicos, como convulsiones o reacciones de hipersensibilidad.

Este estudio pone de manifiesto la importancia de evaluar en clínica las hipótesis derivadas de estudios preclínicos. Aunque se asume que la eficacia de meropenem está relacionada con el mantenimiento de una CMI de forma sostenida, la perfusión continua no ha permitido obtener un beneficio clínico adicional en este estudio. No obstante, no cabe descartar que en otro tipo de infecciones o en pacientes en una situación menos grave este tipo de infusión pueda resultar más efectiva que la administración intermitente en la erradicación bacteriana.

La importancia de la ingesta de lípidos para incrementar la absorción de alectinib

Los nuevos inhibidores de tirosina cinasa (ITK) han supuesto un importante avance en el tratamiento de numerosos tipos de cáncer, con la ventaja para el paciente de que pueden ser administrados por vía oral. Alectinib, que se encuentra actualmente indicado en el tratamiento en primera línea del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), es un ejemplo de este tipo de fármacos. El CPNM ALK+ representa aproximadamente el 5% de los casos de CPNM y cuenta con un mal pronóstico debido a la elevada tendencia a la aparición de metástasis en el sistema nervioso central (SNC).

Alectinib ha mostrado unos positivos resultados de eficacia en este tipo de cáncer en comparación con otros ITK como crizotinib, permitiendo aumentar la supervivencia libre de progresión, especialmente a nivel de SNC. Sin embargo, la administración por vía oral implica un proceso de absorción que puede verse afectado por los alimentos –las grasas parecen aumentar la absorción– y que puede comprometer la eficacia del tratamiento, pues se ha establecido como umbral de eficacia una concentración mínima de 435 ng/ml.

Se estima que un 37% de pacientes no alcanzan esta concentración y, debido a la importancia de este hecho, se ha llevado a cabo un estudio en el que se ha analizado la influencia de distintos tipos de alimentos en la concentración plasmática de alectinib. Aunque la posología recomendada es de dos tomas diarias (desayuno y cena), la intervención en los 20 participantes se realizó únicamente sobre el desayuno, con 3 variantes administradas de forma secuencial durante 7 días cada una (desayuno continental, yogur bajo en grasas y desayuno a elección del paciente) y un contenido de lípidos conocido.

La concentración de alectinib se midió –durante los 21 días de duración del estudio– 12 horas después de la ingesta y justo antes de la toma nocturna, punto en que se alcanza la concentración mínima (Cmin). El desayuno de yogur (3,8 gramos de grasas) se relacionó con la media de Cmin más baja (516 ng/ml) en los 20 pacientes, mientras que el desayuno a elección (19,5 gramos de grasas) y el desayuno continental (21,3 gramos de grasas) resultaron en una Cmin media de 644 ng/ml y 607 ng/ml, respectivamente. El 35% de los pacientes se encontraron por debajo del umbral de concentración de 435 ng/ml con el desayuno más bajo en lípidos, pero todos superaron este umbral con cualquiera de las otras dos variantes.

Aunque con una muestra pequeña y una duración de la exposición limitada, los resultados de este estudio parecen poner de manifiesto que una medida de sencilla implementación se puede relacionar con una mayor exposición a alectinib, incrementando la probabilidad de alcanzar una concentración plasmática suficiente para garantizar la eficacia del tratamiento.

Cáncer de próstata

Resumen

El cáncer de próstata es el tipo de cáncer más común en varones en España, con una estimación de aproximadamente 29 000 nuevos casos en el año 2023 en nuestro país. A pesar de su elevada prevalencia, se trata de una de las neoplasias malignas con mejor pronóstico, especialmente cuando el diagnóstico se realiza en fases tempranas, gracias a las propias características anatomo-patológicas y moleculares del tumor y al buen control que permiten conseguir las distintas estrategias terapéuticas, entre las que destaca un amplio arsenal de fármacos.

Con frecuencia, los síntomas del cáncer de próstata son similares a los ocasionados por la hiperplasia benigna de próstata, una condición caracterizada por un agrandamiento de la glándula prostática. Así, los principales síntomas que pueden servir de alerta son los problemas relacionados con la micción, tales como dificultad para comenzar, sensación de ardor o presencia de sangre en la orina. Cuando se han producido metástasis es característico el dolor, especialmente en la espalda o la cadera, dado que la principal localización de las metástasis es el hueso.

No existen por ahora programas de cribado poblacional para la detección del cáncer de próstata ni se ha identificado un marcador que sea lo suficientemente sensible, específico y coste-efectivo. No obstante, se ha utilizado durante años como marcador el antígeno específico prostático, conocido como PSA, que es indicador del volumen prostático, por lo que el aumento de sus niveles plasmáticos se puede relacionar con el cáncer de próstata, pero también con otras condiciones, como la hiperplasia benigna. Por ello, el hallazgo de unos niveles elevados de PSA deberá valorarse en función del resto de síntomas, pudiendo acompañarse en ciertos casos de medidas adicionales de diagnóstico, como el examen rectal o la biopsia, mientras que en otros lo más aconsejable será la espera vigilante y la repetición del test tras un intervalo de tiempo.

En la farmacoterapia del cáncer de próstata se distinguen habitualmente dos fases: en la primera de ellas se observa respuesta al tratamiento hormonal de deprivación androgénica; sin embargo, aunque con frecuencia se acaba produciendo resistencia a esta estrategia, el tratamiento hormonal habitualmente se mantiene, y puede acompañarse de quimioterapia o terapias dirigidas contra la metástasis ósea.

Teniendo en cuenta que el cáncer de próstata generalmente aparece en varones de edad avanzada y que, por tanto, es habitual que estos pacientes se encuentren polimedicados, los farmacéuticos comunitarios pueden desempeñar un papel importante en la promoción de la adherencia al tratamiento y en la optimización de los resultados, minimizando el riesgo de efectos adversos.

Introducción. Aspectos anatomo-fisiológicos y alteraciones benignas de la próstata

La próstata (Figura 1) es una glándula masculina de secreción externa que se sitúa por debajo de la vejiga urinaria de los hombres, rodeando la parte proximal de la uretra. Tiene un peso de aproximadamente 20 g y está constituida por dos partes: una interior (periuretral), de naturaleza glandular, y otra exterior, con contenido fundamentalmente fibromuscular. El tejido prostático está compuesto por tres tipos celulares: células secretoras epiteliales, células basales y células neuroendocrinas.

La principal función fisiológica de la próstata es contribuir a la formación del fluido seminal, del que es responsable en un 20-40% de su contenido en volumen. También parece ejercer otras actividades, tales como la de proteger a la vejiga y al resto del tracto urinario de las infecciones ascendentes.

La función normal del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal es fundamental para el desarrollo de la próstata, pues la liberación desde el hipotálamo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) conduce a la secreción de hormona luteinizante (LH) y de hormona estimulante del folículo (FSH) en la hipófisis, que estimulan la producción de testosterona y su secreción en los testículos.

La testosterona sintetizada en los testículos regula el metabolismo, la proliferación y la muerte de las células de la próstata normal, aunque requiere la acción de la 5α-reductasa, que transforma a esta hormona en dihidrotestosterona (DHT), la cual es capaz de penetrar en el núcleo celular y unirse al receptor de andrógenos, cuya activación o bloqueo determina el metabolismo celular.

La estimulación hormonal se considera un factor necesario en el crecimiento no fisiológico (hiperplásico) de la próstata, pero la obesidad abdominal y el nivel sérico de leptina se asocian también a su crecimiento. Así esta glándula tiende a crecer con el paso de los años y este aumento de tamaño puede dar lugar a la denominada hiperplasia benigna de próstata (HBP).

La consecuencia más inmediata de la HBP es una alteración importante de la calidad de vida debido a la presencia continua o intermitente de síntomas miccionales de llenado (urgencia, frecuencia miccional aumentada, escapes de orina) o de vaciado (chorro flojo y entrecortado, goteo posmiccional), con disfunción eréctil concomitante. No obstante, si no se trata adecuadamente los pacientes pueden sufrir complicaciones relevantes para la salud, como retención de orina, infecciones y formación de cálculos y daños renales.

El proceso de la HBP implica histológicamente un aumento del número de células normales de la próstata, no del tamaño celular. Se pueden manifestar tres tipos de síntomas:

Síntomas irritativos, relacionados con el almacenamiento de la orina en la vejiga: nicturia¹, aumento de la frecuencia de micciones y urgencia de éstas.

Síntomas obstructivos, relacionados con el vaciado de la vejiga: dificultad para comenzar la micción, reducción de la velocidad de micción, sensación de vaciado incompleto de la vejiga, incapacidad para detener bruscamente la micción y, ocasionalmente, retención urinaria completa.

Síntomas posmiccionales, relacionados con la merma del control neurológico y del esfínter uretral: sensación de haber vaciado la vejiga de forma incompleta y goteo posmiccional.

Los síntomas que afectan a la micción son atribuibles al crecimiento glandular y al aumento de la resistencia uretral mediada por el tono de la musculatura lisa constitutiva de la glándula y del cuello vesical. Adicionalmente, se reconoce un papel relevante a otros factores, entre los que destaca el componente vesical del músculo detrusor, cuya función contráctil es susceptible de cambiar en relación con alteraciones del sistema nervioso y con el envejecimiento.

La HBP es la patología de localización en órganos genitourinarios más frecuente en el varón y es la primera causa de consulta al urólogo, siendo el tumor benigno más frecuente en varones de más de 50 años y la segunda causa de intervención quirúrgica y una patología habitual en la práctica clínica extrahospitalaria. Se trata de una enfermedad muy prevalente entre los hombres maduros; la próstata permanece estable en la mayoría de los varones hasta los 50 años, aunque ya entre los 30 y los 40 años la prevalencia global de HBP es del 8% y a los 40 años un 20% de los hombres la padecen. Esta incidencia aumenta progresivamente –a razón de un 2-3% anualmente– hasta llegar al 40-50% entre los 50 y los 60 años, aumentando progresivamente con la edad hasta más del 80% en los varones mayores de 80 años. Por ello, no es extraño que la prostatectomía sea la segunda de las intervenciones de cirugía mayor de un hospital después de la intervención de catarata.

No se ha establecido una relación directa entre el aumento del tamaño prostático y los síntomas asociados a la hiperplasia benigna. Igualmente, una de las cuestiones aparentemente contradictorias es que la reducción del tamaño de la próstata tampoco implica necesariamente la resolución de los síntomas que acompañan a la enfermedad. Incluso en muchos pacientes los síntomas, especialmente los de carácter subjetivo, desaparecen o se atenúan de forma espontánea, sin necesidad de ningún tratamiento.

El estudio del valor y la influencia de los síntomas en la repercusión sobre la función vesical y la calidad de vida se hace hoy utilizando un cuestionario validado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) denominado IPSS (International Prostate Symptom Score). Este cuestionario valora 7 síntomas (vaciado incompleto, aumento de frecuencia, intermitencia, urgencia, disminución del chorro miccional, tiempo de inicio de micción y nicturia) puntuados de 0 a 5 y obtiene un número que mide la intensidad de los síntomas y que puede oscilar entre 0 y 35. Valores entre 0 y 7 se consideran sintomatología menor; entre 8 y 19, moderada; y entre 20 y 35, severa.

Aunque la HBP es anatómicamente muy frecuente –50% de todos los varones– entre los 50 y 80 años –y 80% para los mayores de 80–, solo el 6% experimenta una sin-tomatología importante y el 24% moderada; es decir, prácticamente la mitad de los pacientes la HBP son asintomáticos, algunos incluso durante varias décadas. La valoración objetiva de la obstrucción se puede hacer mediante:

Flujometría: se valora cómo orina el paciente mediante la medida del pico de flujo máximo, que debe ser superior a 15 ml/s, y la medida del flujo medio, > 10 ml/s.
Determinación del volumen residual: es el volumen de orina intravesical tras la micción. Es significativo por encima de 50 ml.
Estudio urodinámico: se emplea únicamente cuando el resto de las pruebas no proporcionan un resultado concluyente. Permite valorar la capacidad vesical funcional, la relación presión/flujo, que es la medida exacta de la obstrucción, si existen contracciones involuntarias del detrusor y si hay sinergia entre el esfínter y la vejiga, datos que podrían modificar el tratamiento.

El antígeno específico prostático (PSA) es un marcador de tejido prostático. Está demostrada la relación positiva y estadísticamente significativa entre el PSA y el volumen de esta glándula, lo que le otorga la condición de eficaz marcador de crecimiento prostático. Valores de PSA superiores a 1,4 ng/ml triplican el riesgo de retención urinaria aguda. Sin embargo, a partir de los 60 años de edad se consideran valores normales los valores de PSA superiores a 4 ng/ml, aunque hasta un 25% de los hombres con cáncer de próstata pueden tener valores de PSA por debajo de este valor.

El tacto rectal (a través del ano) es un procedimiento diagnóstico clásico contemplado y recomendado por todas guías urológicas, ya que permite valorar la mucosa rectal (masas rectales o anales, fisuras, hemorroides), el tono del esfínter anal y, en lo que se refiere específicamente a la próstata:

-Sensibilidad a la palpación: con dolor en el caso de prostatitis².
-Tamaño: agrandado en HBP.
-Consistencia: blanda en la HBP.
-Límites: irregulares en carcinoma, bien delimitados en HBP.
-Movilidad: móvil en HBP, adherida en carcinoma.

El tratamiento de la HBP tiene como objetivos mejorar los síntomas urológicos asociados y la calidad de vida, evitar la progresión clínica de la enfermedad, reducir el riesgo de complicaciones y la necesidad de cirugía. Habitualmente se consideran tres opciones ante un paciente con HBP:

Espera vigilante, con supervisión clínica periódica y cambios activos del estilo de vida.
Tratamiento farmacológico: indicación de primera línea en pacientes con síntomas de intensidad moderada a grave que producen impacto en la calidad de vida, en ausencia de complicaciones y sin una indicación absoluta de cirugía.
Tratamiento quirúrgico: cuando la hiperplasia prostática comienza a provocar manifestaciones clínicas importantes (retención urinaria, infecciones urinarias frecuentes o hidronefrosis).

La terapia farmacológica es paliativa y está indicada en manifestaciones leves o moderadas del cuadro, o para el alivio de la sintomatología a la espera de la intervención, o en pacientes donde la cirugía no esté indicada. Es un tratamiento crónico, cuyo efecto se pierde al ser suspendido. Por otro lado, el desconocimiento de la etiología del cuadro supone un serio inconveniente para el desarrollo de tratamientos eficaces. Los actuales se basan en la consideración de que la disuria asociada a la hipertrofia prostática tiene dos componentes: uno “estático” derivado del aumento de tamaño de la glándula, y otro “dinámico” por aumento del tono del músculo liso del cuello de la vejiga y de la uretra intraprostática.

En este sentido, se ha estimado que aproximadamente el 40% del total de la presión uretral en hiperplasia prostática benigna es debida a la activación de receptores α1-adrenérgicos. Esto ha llevado a emplear fármacos que bloqueen estos receptores (alfabloqueantes). De hecho, estos fármacos han demostrado incrementar significativamente el flujo urinario en los pacientes tratados, obteniendo un efecto equivalente al 55% del conseguido con la prostatectomía. Estos fármacos presentan la ventaja de reducir la prevalencia de retención urinaria en los casos más avanzados. Por este motivo, se les considera preferibles en general a otros tratamientos farmacológicos de la HBP.

La proliferación de tejido prostático parece dependiente de andrógenos, en especial de la dihidrotestosterona (DHT). Esta hormona se produce dentro de la próstata a partir de testosterona exógena. La enzima que lleva a cabo la transformación es la 5α-reductasa. Esta enzima permite la conversión, en la próstata, de testosterona a DHT, mucho más potente. De hecho, la DHT es el principal andrógeno intracelular. La observación de que una deficiencia genética del enzima resultaba en retraso en el desarrollo de la próstata llevó a la introducción en terapéutica de inhibidores de la 5α-reductasa, de los cuales se dispone de finasterida y dutasterida.

Los síntomas urológicos de llenado en los varones, como polaquiuria y nocturia, son frecuentes no solo en la hiperplasia benigna de próstata, sino también en la vejiga hiperactiva y en otras situaciones que cursan con obstrucción. Todos ellos provocan síntomas miccionales, tanto irritativos como obstructivos y, en el caso de los varones, los síntomas de llenado son más comunes que los de vaciado o posmiccionales y aumentan con la edad. En la hiperplasia prostática, los síntomas de vaciado u obstructivos son más específicos, pero en realidad son los de llenado los que más afectan a la calidad de vida. Por este motivo, aquellos con coexistencia de síntomas urológicos de llenado e hiperplasia prostática con o sin vejiga hiperactiva se pueden beneficiar de un tratamiento combinado con alfabloqueantes y anticolinérgicos.

Sin embargo, ninguno de los anticolinérgicos actualmente comercializados en España para el tratamiento de la vejiga hiperactiva (fesoterodina, desfesoterodina, mirabegrón, oxibutinina, solifenacina, tolterodina y propiverina) tiene reconocida como monofármaco la indicación para el tratamiento de los síntomas urológicos asociados a hiperplasia prostática. No obstante, existe un amplio consenso para recomendar la utilización de los fármacos anticolinérgicos en pacientes con síntomas urológicos sugestivos de hiperplasia prostática, en asociación con alfabloqueantes en varones con síntomas moderados a graves, con persistencia de los síntomas de almacenamiento a pesar del tratamiento con alfabloqueantes.

Cáncer de próstata: clasificación y aspectos generales

El carcinoma de próstata es la proliferación e invasión descontrolada de células tumorales que se originan a nivel de la glándula prostática.

La clasificación del tumor mediante su estadificación y sus características clínico-patológicas nos va a orientar en nuestra decisión terapéutica y va a tener a su vez implicaciones pronósticas.

La estadificación clasifica al tumor en función de su extensión, tanto a nivel local dentro de la propia próstata y los ganglios linfáticos locorregionales, como a distancia en otras localizaciones del cuerpo.

El sistema más utilizado es el TNM, que recoge la extensión del tumor primario (T), la afectación de los ganglios linfáticos (N) y la existencia de metástasis a distancia (M). Además, esta clasificación puede ser clínica (c) basada en la exploración y las pruebas, o patológica (p) basada en el análisis de la pieza tumoral tras realizar una prostatectomía radical.

La determinación de la puntuación de Gleason (Gleason Score) es el método de elección para evaluar el grado del tumor en la valoración patológica. Este sistema tiene en cuenta la heterogeneidad tumoral que existe en el cáncer de próstata. Se evalúa el grado tumoral de los dos patrones histológicos más característicos, dando a cada uno de ellos una puntuación de 1 a 5 y sumando ambos resultados, de tal forma que los tumores son clasificados del 2 al 10³.

De acuerdo al American Joint Committee on Cancer (AJCC), se puede considerar la siguiente estadificación específica para el cáncer de próstata (Buyyounouski et al., 2017):

Considerando el tumor primario (T):

TX: Tumor primario no evaluable.
T0: No hay prueba de tumor primario.
T1: Tumor clínicamente no aparente, no palpable ni visible mediante imágenes.

T1a: Descubrimiento histológico incidental del tumor en ≤ 5% del tejido resecado.
T1b: Descubrimiento histológico incidental del tumor en > 5% del tejido resecado.
T1c: Tumor identificado por biopsia de aguja (por ejemplo, a causa de un PSA elevado).

T2: Tumor confinado dentro de la próstata⁴.

T2a: El tumor afecta a ≤ 50% de un lóbulo o menos.
T2b: El tumor afecta > 50% de un lóbulo pero no a ambos lóbulos.
T2c: El tumor afecta a ambos lóbulos.

T3: El tumor se extiende a través de la cápsula prostática⁵.

T3a: Extensión extracapsular (unilateral o bilateral).
T3b: El tumor invade la(s) vesícula(s) seminal(es).

T4: El tumor está fijo o invade estructuras adyacentes distintas a las vesículas seminales: el cuello de la vejiga, el esfínter externo, el recto, los músculos elevadores o la pared de la pelvis.

La afectación de los ganglios linfáticos regionales (N) se refiere fundamentalmente a los de la pelvis, esencialmente aquellos presentes debajo de la bifurcación de las arterias iliacas comunes. Se establecen los siguientes niveles:

NX: Ganglios linfáticos regionales no evaluados.
N0: No existe metástasis ganglionar linfática regional.
N1: Metástasis en ganglio(s) linfático(s) regional(es).

Con relación a la presencia de metástasis distales (M)⁶, los niveles son:

MX: Metástasis distales que no puede ser evaluada (no evaluada por modalidad alguna).
M0: No hay metástasis distales.
M1: Metástasis distales en:
- M1a: Ganglio(s) linfático(s) no regional(es).
- M1b: Hueso(s).
- M1c: Otro(s) sitio(s) con enfermedad ósea o sin ésta.

En definitiva, la clasificación según el estadio clínico distingue los siguientes niveles:

I. Bajo riesgo: T1a-c o T2a, N0, M0; además, niveles séricos de antígeno prostático específico (PSA) < 10 ng/ml e índice de Gleason <6.
II. Tumor localizado: Cuando no existe extensión fuera de la cápsula prostática ni afectación de ganglios linfáticos ni metástasis.
III. Tumor localmente avanzado: Cuando hay extensión extracapsular o a las vesículas seminales, pero sin afectación linfática o metastática: T3, N0, M0, con independencia de los valores de PSA y de Gleason.
IV. Cáncer diseminado: Cuando existe invasión linfática y/o metástasis o cuando el tumor invade estructuras adyacentes, con independencia de los valores de PSA y de Gleason: T4, N0, M0; cualquier T, N1, M0 (afectación linfática); cualquier T, cualquier N, M1 (metástasis distante).

El cáncer de próstata es el cáncer con mayor incidencia en varones, con aproximadamente 29 000 nuevos casos estimados para el año 2023 en España de acuerdo a los datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM, 2023). No obstante, presenta unas tasas de mortalidad relativamente bajas en comparación con otros tumores, ya que una gran parte se detecta en fases tempranas.

La implementación del antígeno prostático específico (PSA) como método de cribado en los años noventa del siglo XX produjo un aumento de la incidencia. En cambio, las últimas recomendaciones de la US Preventive Services Task Force en contra de la determinación del PSA han hecho descender su incidencia en los últimos años, especialmente en pacientes mayores.

Estadísticamente, 1 de cada 6 varones desarrollará en España un cáncer de próstata a lo largo de su vida. Esta probabilidad aumenta con la edad, ya que 9 de cada 10 casos se diagnostican en mayores de 65 años. Afortunadamente, de todos los varones diagnosticados de cáncer de próstata, el 97% se mantienen vivos a los 5 años del diagnóstico de acuerdo a los datos del National Cancer Institute⁷, de modo que la supervivencia a 5 años es del 100% para tumores localizados y regionales, pero desciende al 34% en caso de enfermedad diseminada –que constituye solo una pequeña parte de los casos–.

Etiopatogenia y aspectos clínicos del cáncer de próstata

Como ocurre con prácticamente todos los procesos neoplásicos, el cáncer de próstata es una enfermedad con una etiopatogenia compleja en la que participan numerosos elementos, de naturaleza biológica, así como también factores sociales y culturales del individuo. Entre los principales factores de riesgo identificados (Tabla 1) se encuentran la edad avanzada, un historial familiar asociado a la enfermedad, la obesidad o el hábito tabáquico. No obstante, la edad, la raza y los factores genéticos son los tres factores de riesgo mejor establecidos, siendo menor la evidencia disponible respecto al resto.

El cáncer de próstata tiende a ser multifocal y con frecuencia afecta a la cápsula glandular. Al contrario que la HBP, el cáncer de próstata predomina en la periferia de la glándula. Ambas características (multifocal y periférica) hacen muy complicada y frecuentemente impracticable la resección transuretral del tumor, especialmente cuando se encuentra en una fase avanzada.

La biología del adenocarcinoma de próstata está fuertemente influida por el grado de diferenciación celular. Los tumores de bajo grado pueden permanecer localizados durante largos periodos de tiempo. La cápsula prostática es una frontera natural que se opone a la invasión de las estructuras vecinas por el tumor, pero éste se extiende directamente hacia arriba y penetra en las vesículas seminales y en suelo de la vejiga. La propagación linfática aparece por orden decreciente en los ganglios obturadores, iliacos internos, iliacos comunes, presacros y paraaórticos. Es muy infrecuente que haya metástasis a distancia sin que estén afectados los ganglios linfáticos.

El tejido óseo es el que con más frecuencia se ve afectado por las metástasis del cáncer de próstata, generalmente de carácter osteoblástico (producción de tejido óseo), aunque ocasionalmente pueden aparecer lesiones osteolíticas (que provocan microfracturas óseas y, en general, fragilidad ósea). Las metástasis en el hueso son, por orden de frecuencia, en pelvis > vértebras lumbares > vértebras dorsales > costillas. Las metástasis en las vísceras son menos frecuentes.

A pesar de la alta incidencia de cáncer de la próstata, todavía existe controversia en cuanto al significado de los exámenes de detección y cuál es la evaluación más apropiada para su clasificación en estadios, así como el tratamiento óptimo para cada estadio de la enfermedad. No existen suficientes datos para demostrar que el cribado sistemático del cáncer de próstata por medio del tacto rectal y de la determinación del PSA reduzca la mortalidad. Lo que sí se ha demostrado es que estos métodos de cribado son capaces de detectar algunos cánceres que nunca habrían causado problemas de importancia. Este hecho podría conducir a un sobretratamiento de esta enfermedad por medio de cirugía o radioterapia del que pueden derivar graves secuelas como la disfunción eréctil y la incontinencia urinaria, entre otras.

El cribado poblacional o colectivo implica la exploración sistemática de varones asintomáticos (pero con características consideradas como de riesgo), mientras que la detección precoz o cribado oportunista conlleva búsquedas de casos individuales que son inducidas por el propio sujeto o por su médico. En cualquier caso, el objetivo principal de ambos cribados busca reducir la mortalidad por cáncer de próstata y mejorar la calidad de vida –expresada en años de vida ajustados por la calidad (AVAC)– de los pacientes.

El PSA es una glucoproteína producida y concentrada en la glándula prostática, cuyo nivel en sangre aumenta cuando existe alguna patología que altera la estructura de la próstata (prostatitis, HBP, tumores, etc.). El PSA puede circular en sangre de forma libre (PSA libre) o bien unido a proteínas como α1-antitripsina o la α2-macroglobulina (PSA complejo), siendo la suma de todos el PSA total. La determinación habitualmente se expresa en nanogramos por mililitro (ng/ml) y el nivel de referencia varía con la edad, con una tendencia a la ampliación del intervalo (Tabla 2). Los fármacos utilizados el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (especialmente los inhibidores de la 5α-reductasa) reducen hasta en un 50% sus niveles. No está definido el nivel de PSA que caracterice con certeza la existencia de un cáncer de próstata, debiendo valorarse especialmente la edad del paciente, aunque sí se ha constatado que la probabilidad de presentar un cáncer de próstata se incrementa significativamente para niveles de PSA > 4 ng/ml, pero al mismo tiempo hay que tener en cuenta que el riesgo no es en absoluto desdeñable en personas con un PSA < 4 (un 27% según algunos estudios).

La detección precoz (cribado oportunista) es valorada como una medida adecuada que debe ofrecerse a personas que estén bien informadas al respecto, de acuerdo a las recomendaciones de las principales guías clínicas sobre el cribado del cáncer de próstata (Filella, 2020). En concreto, se ha propuesto una determinación inicial del PSA a los 40 años de edad en la que podría basarse el intervalo de cribado posterior. En general, un intervalo de cribado de 8 años podría considerarse como suficiente en los varones con un valor inicial de PSA ≤ 1 ng/ml, sin que fuesen necesarias nuevas determinaciones de PSA en los varones mayores de 75 años con un PSA basal ≤ 3 ng/ml, debido a que el riesgo de fallecer por cáncer de próstata en estos pacientes es muy bajo. De acuerdo a las recomendaciones de la National Comprehensive Cancer Network (Moses et al., 2023), tras la realización de una biopsia con resultado negativo, se debería considerar la repetición de la determinación del PSA en intervalos de 6-24 meses, teniendo en cuenta que el riesgo acumulado de mortalidad por cáncer de próstata a 20 años en pacientes con una biopsia negativa es en general bajo, pero se incrementa con niveles elevados de PSA.

Con la introducción del PSA como método de screening, la gran mayoría de los tumores de próstata se diagnostican al detectarse una elevación del marcador tumoral en una analítica rutinaria, estando el paciente asintomático. No obstante, cada vez más estudios ponen de relieve la escasa conveniencia de introducir un cribado poblacional basado en la determinación del PSA, debido al alto porcentaje de falsos positivos, que implican un sobrediagnóstico y la realización de ulteriores pruebas a su vez asociadas a posibles complicaciones, como ocurre con la biopsia. En una revisión sistemática (Fenton et al., 2018), se observó un 18% de falsos positivos en una muestra de 61 000 hombres.

La sintomatología más frecuente de los pacientes que se presentan sintomáticos al diagnóstico es la clínica miccional, con aumento en la frecuencia urinaria, nicturia y urgencia similar a la ocasionada en la HBP. La existencia de enfermedad a distancia puede poner de manifiesto síntomas en la localización de la afectación metastásica, siendo la más frecuente a nivel óseo, con dolor.

Tratamiento

La gran mayoría de los pacientes van a ser diagnosticados en fases precoces de la enfermedad, y en estos estadios localizados se puede instaurar un tratamiento radical con intención curativa.

Actualmente, para el manejo de la enfermedad localizada se dispone de diferentes opciones. Para la toma de decisión, primero se debe evaluar el riesgo del paciente en función de su grupo pronóstico por las características clínico-patológicas previamente descritas. En este escenario se dispone de diferentes opciones: cirugía, radioterapia o incluso vigilancia activa.

En cambio, en los pacientes con enfermedad avanzada se instaura un tratamiento paliativo para aumentar su supervivencia y mejorar la calidad de vida. En los últimos años ha habido una proliferación tanto de fármacos como de estrategias de tratamiento. Además, es destacable el excelente perfil de toxicidad en comparación con los tratamientos citotóxicos clásicos.

Dentro de la enfermedad avanzada habría que diferenciar los dos pasos en la historia natural del cáncer de próstata, una primera fase de hormonosensibilidad y una posterior de resistencia a la castración, ya que tanto la evolución como el tratamiento y el pronóstico van a ser diferentes entre ellas.

Todos los pacientes con afectación secundaria se diagnostican en esta primera fase de carcinoma de próstata hormonosensible (CPHS), momento en el cual todavía no han recibido ningún tratamiento sistémico.

El tratamiento clásico de estos pacientes ha sido un tratamiento hormonal exclusivamente. A pesar de que la mayoría de los pacientes controlaban la enfermedad a largo plazo, se observaba que un porcentaje relevante de ellos presentaban una progresión rápida y agresiva de la enfermedad.

La incorporación de la quimioterapia en este grupo de pacientes ha sido uno de los avances más reseñables en el tratamiento del cáncer de próstata en los últimos años. La selección de pacientes con CPHS con enfermedad más agresiva, donde probablemente existan clones de células resistentes al tratamiento hormonal, podría explicar el beneficio de la quimioterapia.

La mayoría de los avances terapéuticos han surgido en relación con la fase de cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), en la que los pacientes se han hecho resistentes a la terapia de deprivación androgénica (TDA), de modo que han surgido en los últimos años diferentes estrategias para controlar la progresión tumoral.

Estrategias terapéuticas y criterios de selección

En estadios localizados una de las opciones de elección es la cirugía. La intervención habitual en los pacientes con carcinoma de próstata es la prostatectomía radical, que incluye la extirpación de la glándula prostática junto con las vesículas seminales.

La decisión de realizar una linfadenectomía pélvica asociada se guía por la probabilidad de presentar extensión ganglionar. En los pacientes que tengan una probabilidad superior al 2% de tener metástasis ganglionares debería completarse la cirugía de esta manera.

La cirugía ha demostrado un aumento en la supervivencia global y una disminución del riesgo de desarrollar metástasis en los pacientes con diagnóstico de carcinoma de próstata localizado.

No obstante, aunque todos los pacientes con carcinoma de próstata localizado serían candidatos al tratamiento quirúrgico, éste habitualmente se reserva para pacientes con una expectativa de vida superior a los 10 años. Ningún factor de riesgo es criterio suficiente para contraindicar la cirugía, aunque obviamente en función del grupo pronóstico del paciente, éste presentará mayor o menor riesgo de presentar una recaída posquirúrgica.

Aparte de las posibles complicaciones quirúrgicas, los dos efectos secundarios más frecuentes en los pacientes intervenidos son la incontinencia urinaria y la disfunción eréctil.

La otra opción de tratamiento local es la radioterapia externa, que tiene unos resultados similares a la cirugía en cuanto a eficacia, con una supervivencia libre de enfermedad por encima del 70% en los estudios con un seguimiento superior a los 15 años.

Respecto a los efectos secundarios, como se ha comentado, la cirugía presenta una mayor incidencia de incontinencia urinaria y disfunción eréctil; en cambio, los pacientes en los que se realiza radioterapia externa presentan más alteraciones a nivel intestinal y cistitis rádica⁸.

Además, en pacientes con un tumor de alto riesgo, se asocia TDA como adyuvancia durante 2-3 años, ya que aumenta los resultados de supervivencia libre de progresión (SLP) y global (SG).

En la enfermedad avanzada, se optará por la TDA como tratamiento fundamental, que tiene como objetivo bloquear el estímulo que producen los andrógenos sobre las células tumorales, descendiendo el nivel de testosterona hasta niveles de castración (< 20-50 ng/dl).

El fracaso de la TDA no es sinónimo de que la vía del receptor androgénico ya no sea una diana en la que fijar el tratamiento. Esta vía todavía mantiene funciones para promocionar la supervivencia y la progresión de las células tumorales. Se dispone de terapias contra la vía del receptor de andrógenos como el acetato de abiraterona, que disminuye los andrógenos circulantes, o antiandrógenos como la enzalutamida, la apalutamida o la darolutamida, entre otros, que han demostrado el beneficio de continuar bloqueando esta vía.

El tratamiento de quimioterapia fue el primero en demostrar beneficio en el tratamiento del paciente con CPRC y actualmente se emplea también en pacientes con CPHS. El mecanismo de acción de estos fármacos es doble, ya que por un lado ejercen el efecto citotóxico clásico y, además, al ser agentes anti-microtúbulos, actúan sobre el receptor androgénico impidiendo su tráfico por el citoplasma.

Farmacoterapia del cáncer de próstata

El tratamiento farmacológico del cáncer de próstata se suele dividir en función de la sensibilidad al tratamiento hormonal. La mayor parte de los medicamentos autorizados tienen un mecanismo de acción hormonal. Por otro lado, solo una pequeña parte de los tratamientos habitualmente empleados se administra a nivel hospitalario, siendo la mayoría dispensables en farmacia comunitaria. En la Tabla 3 se relacionan los fármacos con indicación en el tratamiento del cáncer de próstata comercializados en España.

Carcinoma de próstata hormonosensible

Los pacientes con tumores hormonosensibles deberán iniciar TDA con el objetivo de bloquear el estímulo que producen los andrógenos sobre las células del cáncer de próstata, descendiendo el nivel de testosterona hasta niveles de castración (< 20-50 ng/dl).

Existen diferentes tipos de TDA. Clásicamente se realizaba una orquiectomía quirúrgica bilateral, pero actualmente se realiza una castración química con antagonistas (degarelix) o agonistas (goserelina, triptorelina, leuprorelina, buserelina) de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). El tratamiento con agonistas de GnRH puede producir una elevación inicial del nivel de testosterona, por lo que se debe administrar un antiandrógeno durante al menos 7 días antes con el objetivo de impedir la acción de la testosterona en estos pacientes.

Degarelix es un decapéptido lineal. Entre sus peculiaridades estructurales destaca que 7 de los 10 aminoácidos que forman la secuencia peptídica no son naturales e incluso 5 tienen una conformación D, en lugar de la natural (L). El fármaco guarda un significativo paralelismo estructural con la GnRH, también un decapéptido lineal. Degarelix se une de forma competitiva y reversible a los receptores hipofisarios de GnRH, disminuyendo rápidamente la liberación de gonadotropinas (LH y FSH) y, con ello, reduce drásticamente la secreción testicular de testosterona. Ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes varones adultos con cáncer de próstata avanzado hormono-sensible.

A diferencia de los agonistas de GnRH, degarelix no induce la aparición de los picos de LH que son responsables del incremento inicial de los niveles de testosterona que, además de provocar la estimulación –breve– del crecimiento tumoral, se relacionan con síntomas específicos, particularmente sofocos intensos (flare) al inicio del tratamiento. Aunque es un tratamiento paliativo, la TDA consigue tasas de respuesta de PSA superiores al 80%. Además, aumenta la calidad de vida de los pacientes previniendo la aparición de síntomas al frenar la progresión tumoral. A pesar de ello, la duración de la respuesta es variable entre pacientes y la gran mayoría de ellos presentará progresión. Una vez que los pacientes progresan, presentan un CPRC.

Docetaxel es un taxano que ha mostrado su beneficio en pacientes con CPHS. En el estudio CHAARTED (Sweeney et al., 2015) se aleatorizó a 790 pacientes con CPHS metastásico para recibir tratamiento de TDA en monoterapia o en combinación con 6 ciclos de docetaxel. Los pacientes en el brazo de quimioterapia experimentaron un incremento en SG (58 vs. 44 meses; HR: 0,61; IC95%: 0,47-0,80). Cuando se separaba a los pacientes por su carga tumoral, aquellos con un mayor volumen, definido como aquellos con afectación visceral o con más de 4 lesiones metastásicas óseas, presentaban un beneficio todavía mayor del tratamiento citostático en SG (49,2 vs. 32,2 meses; HR: 0,60; IC95%: 0,45-0,81). Los pacientes con una menor carga tumoral no presentaron suficientes eventos como para poder observarse diferencias significativas. Respecto a la toxicidad, como era de esperar, un mayor número de neutropenias y fiebre neutropénica fueron descritos en el grupo de quimioterapia.

Por otro lado, en el estudio STAMPEDE (James et al., 2016) se compararon varios brazos de tratamientos de docetaxel (6 ciclos) en combinación con TDA y ácido zoledrónico frente a TDA en monoterapia. Se incluyeron 2.962 pacientes con CPHS localizada de alto riesgo y metastásico. En términos de SG, el tratamiento con docetaxel fue superior al brazo control (81 vs. 71 meses; HR: 0,78; IC95%: 0,66-0,93), sin mostrarse mejoría al añadir tratamiento con ácido zoledrónico.

Por tanto, en los pacientes con un CPHS con afectación metastásica de alta carga tumoral, definida como afectación visceral o más de 4 metástasis óseas, se debería valorar el tratamiento de entrada con quimioterapia.

También se han autorizado, con indicación en CPHS metastásico, dos nuevos inhibidores selectivos del receptor androgénico que actúan por antagonismo competitivo: apalutamida y darolutamida. El ensayo TITAN (Chi et al., 2019) fue un estudio de fase 3 doble ciego que aleatorizó (1:1) inicialmente a 1052 pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible (CPHSm) a recibir 240 mg/día de apalutamida (N= 525) o placebo (N= 527), ambos en combinación concomitante con terapia de deprivación androgénica (TDA con un análogo de la GnRH o por orquiectomía bilateral previa). Aunque tras 22,7 meses de seguimiento no se alcanzó la mediana de SG, se registró una mortalidad significativamente menor en comparación con el brazo placebo (16% vs. 22% con placebo; HR= 0,67; IC95% 0,51-0,89; p= 0,0053). En términos de SLP radiológica, la mediana no pudo estimarse en el brazo de apalutamida pero sí en el brazo control (22,1 meses); de nuevo, los datos apuntaban a una mejora con apalutamida, en cuyo brazo la tasa de progresión de la enfermedad o muerte fue del 26% frente al 44% en el grupo placebo (HR= 0,48; IC95% 0,39-0,60; p < 0,0001).

Por otro lado, en el estudio de fase 3 ARASENS (Smith et al., 2022), aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, participaron 1306 pacientes con CPHSm. Los participantes recibieron darolutamida (N= 651) o placebo (N= 655) en combinación con TDA y docetaxel. El tratamiento con darolutamida se asoció con una reducción del 32% en el riesgo de muerte (HR: 0,68; IC95%: 0,57-0,80; p < 0,001).

Tanto apalutamida como darolutamida cuentan con un buen perfil de seguridad. Las reacciones adversas descritas en los estudios clínicos con más frecuencia (> 10%) con el tratamiento con apalutamida fueron fatiga, erupción cutánea, hipertensión, sofocos, diarrea, artralgias y pérdida de peso; los eventos adversos graves (grado ≥ 3) fueron poco frecuentes, destacando los eventos adversos cutáneos (5%) y la hipertensión (2%). Respecto al tratamiento con darolutamida, el único evento adverso con una incidencia reseñable (> 10%) fue la fatiga/trastornos asténicos; de entre los graves, también sobresale la hipertensión (3%).

El acetato de ciproterona es un fármaco antiandrogénico con estructura esteroidea (Figura 2), siendo un antagonista competitivo el receptor de andrógenos y un inhibidor de la GnRH. Está indicado en el tratamiento del carcinoma avanzado de próstata hormonodependiente. Su eficacia en cáncer de próstata es inferior a la de los antiandrógenos no esteroideos y, además, se ha identificado la aparición de meningioma⁹ como posible efecto adverso, especialmente cuando se usa en dosis altas y durante periodos prolongados, como ocurre en el caso del tratamiento del cáncer de próstata (AEMPS, 2020).

Carcinoma de próstata resistente a la castración

En el tratamiento farmacológico del CPRC encontramos 4 alternativas: bloquear la vía del receptor androgénico, tratamiento de quimioterapia, terapia dirigida al hueso e inmunoterapia.

El acetato de abiraterona (Figura 2) actúa inhibiendo selectivamente la enzima 17α-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17), bloqueando así la síntesis de andrógenos a nivel del tumor, testículo y glándulas adrenales.

La eficacia del acetato de abiraterona (1000 mg cada 24 horas) en combinación con prednisona (5 mg cada 12 horas) ha sido demostrada en varios estudios fase 3, en pacientes que habían recibido tratamiento previo con docetaxel (por ejemplo, en el estudio COU-AA-301) y en pacientes sin antecedentes de tratamiento citostático (por ejemplo, en COU-AA-302).

El estudio COU-AA-301 (Fizazi et al., 2012) incluyó un total de 1195 pacientes tratados previamente con docetaxel, siendo aleatorizados a acetato de abiraterona más prednisona vs. placebo más prednisona; dicho tratamiento se mantuvo hasta progresión clínica o radiológica. Tras 20 meses de seguimiento, se observó un beneficio en SG a favor del brazo experimental con una mediana de 15,8 vs. 11,2 meses (HR: 0,74; IC95%: 0,64-0,86). Además, también se han observado diferencias estadísticamente significativas a favor de abiraterona en otros objetivos secundarios, como el tiempo hasta la progresión bioquímica o serológica, o respuesta por PSA.

En el estudio COU-AA-302 (Miller et al., 2018) se evaluó el papel del acetato de abiraterona en combinación con prednisona frente a placebo. Se incluyó a 1088 pacientes con CPRC asintomáticos o mínimamente sintomáticos que no habían recibido tratamiento previo de quimioterapia. Tras una mediana de seguimiento de 49 meses, se observó un beneficio en SG en los pacientes tratados con acetato de abiraterona con una mediana de 34,7 vs. 30,3 meses (HR: 0,81; IC95%: 0,70-0,93). Respecto a los objetivos secundarios predefinidos, todos fueron superiores para el brazo de acetato de abiraterona: tiempo hasta el inicio de quimioterapia, tiempo hasta el uso de opiáceos, progresión radiológica y por PSA, y tiempo hasta deterioro del estado general y de la calidad de vida.

Más recientemente se ha llevado a cabo un ensayo clínico de fase 3 abierto (PEACE-1) en el que se incluyó a 1173 pacientes con adenocarcinoma prostático metastásico, que fueron aleatorizados en proporción 1:1:1:1 para recibir el estándar de tratamiento (SOC), SOC más radioterapia, SOC más abiraterona o SOC más radioterapia y abiraterona. De acuerdo a los resultados publicados (Fizazi et al., 2022), tras una mediana de seguimiento de 4,4 años, los pacientes que recibieron abiraterona (n= 583) presentaron una mayor supervivencia global (HR: 0,82; p= 0,003) y mayor supervivencia libre de progresión (HR: 0,54; p < 0,0001) tras una mediana de 3,5 años de seguimiento. La adición de abiraterona no se asoció con un aumento del riesgo de eventos adversos como neutropenia o neuropatía, pero sí con una mayor frecuencia de hipertensión.

Los efectos secundarios de abiraterona son debidos a un exceso de producción de mineralocorticoides, lo cual puede producir hipertensión e hipopotasemia princi-palmente. Si no se combina con prednisona, además, puede producir insuficiencia suprarrenal. En los estudios de fase 3, los efectos secundarios más frecuentemente reportados fueron la hipopotasemia y la aparición de edemas.

En cuanto a los antiandrógenos no esteroideos (Figura 3), estos se unen al receptor androgénico en el citoplasma de las células tumorales impidiendo que se una así a su ligando. Además, impiden la traslocación del receptor al núcleo y su unión al ADN.

Flutamida (EFG, Eulexin®, Grisetin®, Prostacur®) actúa bloqueando la unión de la dihidrotestosterona (DHT) con su receptor en la célula prostática. No se puede utilizar como monoterapia, sino que se debe asociar a análogos de GnRH, para contrarrestar el aumento en la liberación de LH, con el consiguiente aumento de la secreción de testosterona que finalmente competiría con la propia flutamida por el receptor y la desplazaría. Su utilización no afecta a la esfera sexual de los pacientes y los efectos adversos más frecuentes son ginecomastia, diarrea –que puede llegar a ser lo suficientemente grave como para interrumpir el tratamiento– y alteraciones de la función hepática.

Por su parte, bicalutamida (EFG, Bicarbex®, Casodex®, Pencial®, Probic®) presenta un perfil farmacológico similar al de la flutamida, pero más adecuado clínicamente, principalmente porque su afinidad hacia el receptor androgénico es el doble que la de la flutamida (aunque es 30 veces inferior que la de la DHT). Los efectos adversos más frecuentes con su uso son mastodinia, ginecomastia y diarrea.

Enzalutamida demostró su beneficio en pacientes con CPRC en dos estudios fase 3: AFFIRM en pacientes tratados previamente con quimioterapia y PREVAIL en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con un citostático. El uso de corticoides en combinación con enzalutamida estaba permitido pero no era obligatorio en los pacientes incluidos en estos ensayos clínicos.

En el estudio AFFIRM (Scher et al., 2012) se aleatorizó a 1199 pacientes a recibir tratamiento con enzalutamida 160 mg o placebo tras haber progresado al recibir tratamiento con docetaxel. Los pacientes en tratamiento con enzalutamida mostraron un aumento en SG estadísticamente significativo en comparación con el grupo de placebo (18,4 vs. 13,6 meses; HR: 0,63; IC95%: 0,53-0,75). Además, enzalutamida también fue superior en todos los objetivos secundarios, como tasa de respuesta por PSA y radiológica, SLP por PSA y radiológica o calidad de vida.

El estudio PREVAIL (Beer et al., 2014) incluyó a 1717 pacientes con CPRC sin tratamiento de quimioterapia previo que recibieron enzalutamida o placebo. En el análisis de SG se observó un beneficio a favor del brazo de enzalutamida (35,3 vs. 31,3 meses; HR: 0,77; IC95%: 0,67-0,88). En este escenario también se observa una ventaja en términos de SLP, calidad de vida o desarrollo de evento óseo.

Respecto al perfil de toxicidad, enzalutamida es un fármaco con una excelente tolerancia. A pesar de ello, en los ensayos clínicos se ha reportado una mayor tasa de astenia, diarrea, dolor articular y cefalea en comparación con placebo.

Además de en CPHS, los antiandrógenos apalutamida y darolutamida cuentan también con indicación en CPRC.

La eficacia de apalutamida y darolutamida por vía oral en CPRC fue caracterizada en sendos estudios pivotales de fase 3, aleatorizados, de grupos paralelos, doblemente ciegos y controlados por placebo.

El ensayo SPARTAN (Smith et al., 2018), fue un estudio multinacional y multicéntrico (391 centros de 25 países) que incluyó un total de 1207 pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (CPRCnm), quienes fueron asignados al azar (2:1) a recibir 240 mg/día de apalutamida (N= 806) o placebo (N= 401), ambos en combinación con terapia de deprivación androgénica (mediante castración quirúrgica previa o castración química durante todo el estudio). Apalutamida mejoró significativamente la supervivencia libre de metástasis (SLM) respecto a placebo, prolongando la mediana hasta los 40,5 meses (frente a los 15,7 meses para placebo), lo que supone una reducción del riesgo relativo de metástasis a distancia en un 70% (HR= 0,30; IC95% 0,24-0,36; p < 0,0001). Esa mejoría fue consistente en todos los subgrupos pre-especificados, con independencia de factores como edad, raza, región geográfica, afectación ganglionar, número de tratamientos hormonales previos, nivel basal o tiempo de duplicación de PSA, y el uso de terapias dirigidas al hueso.

Por su parte, el ensayo ARAMIS (Fizazi et al., 2020) incluyó inicialmente un total de 1509 pacientes adultos con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (CPRCnm), quienes fueron asignados al azar (2:1) a recibir 600 mg/12 h de darolutamida (N= 955) o un placebo equivalente (N= 554), ambos en combinación con TDA mediante castración quirúrgica previa o castración química con un análogo de GnRH durante todo el estudio. Los resultados mostraron una mejora significativa en la mediana de la SLM: 40,4 meses en el grupo de darolutamida frente a 18,4 meses en el grupo placebo (HR= 0,41; IC95% 0,34-0,50; p < 0,0001), esto es, una reducción del riesgo de metástasis distales o muerte del 59%.

Con un mecanismo de acción diferente, también se encuentra autorizado olaparib (Figura 4) en el tratamiento del CPRC metastásico en monoterapia en pacientes con mutaciones en el gen BRCA1/2 en segunda línea tras haber fracasado una terapia previa con un nuevo agente hormonal; y en combinación con abiraterona y un corticoide (prednisona o prednisolona) cuando la quimioterapia no esté indicada a juicio del clínico. Olaparib es un agente antineoplásico que actúa como inhibidor de varios isoenzimas (1, 2 y 3) de la familia de las PARP (poli-ADP-ribosa polimerasas), implicadas en los mecanismos de reparación del ADN, tanto en células normales como neoplásicas. Olaparib actúa selectivamente sobre líneas celulares con BRCA mutante o con baja expresión BRCA, especialmente con respecto al BRCA2.

Las PARP constituyen una amplia familia de proteínas implicadas en un gran número de procesos celulares, pero fundamentalmente en los procesos de reparación del ADN y de muerte programada (apoptosis) de la célula. La importancia de este mecanismo de reparación del ADN en el tratamiento de determinadas formas de cáncer viene determinada por el hecho de que las células sanas (no malignas) disponen de otros mecanismos alternativos a dichos mecanismos reparadores, pero algunos tipos tumorales presentan tales mecanismos alternativos deteriorados o inactivados, lo que impide que los daños del ADN puedan ser subsanados y ello conduce al deterioro y a la muerte celular al activarse los mecanismos de apoptosis.

Uno de los mecanismos alternativos a las PARP consiste en la intervención de dos proteínas, BRCA1 y BRCA2. Cuando uno de estos genes tiene una mutación, el daño al ADN no puede repararse adecuadamente y, como resultado, las células tienen más probabilidad de presentar alteraciones genéticas adicionales que pueden conducir al cáncer.

La eficacia de olaparib en CPRC metastásico fue evaluada en comparación con un control activo (enzalutamida o abiraterona, a criterio del clínico) en un estudio de fase 3 aleatorizado y abierto (de Bono et al., 2020). El estudio se dividió en dos cohortes: la cohorte A (N= 245) estuvo compuesta por pacientes con mutaciones en los genes BRCA1/2 o ATM. En los pacientes de esta cohorte, la SLP fue significativamente superior en el brazo de olaparib (7,4 meses vs. 3,6 meses; HR: 0,34; p < 0,001). La mediana de SG fue de 18,5 meses en el brazo de olaparib y de 15,1 meses en el grupo control. La cohorte B (N= 142) estuvo compuesta por pacientes con alteraciones en alguno de otros 12 genes preespecificados. Sin embargo, no se realizó un análisis específico de la SLP o la SG para esta cohorte. Aunque los datos sobre el total de la muestra indican una mayor mediana de SLP para el brazo de olaparib (5,8 meses vs. 3,5 meses; HR: 0,49; p < 0,001), este resultado podría explicarse por los resultados de la cohorte A.

Los eventos adversos más comúnmente asociados al tratamiento con olaparib son de tipo hematológico (anemia, neutropenia, leucopenia), gastrointestinal (náuseas, diarrea, vómitos), vasculares (tromboembolismo venoso) y fatiga.

Quimioterapia

Los agentes quimioterápicos que mayor utilidad han demostrado en cáncer de próstata son los taxanos docetaxel y cabazitaxel. Como se puede observar en la Figura 5, la estructura de ambos compuestos es prácticamente idéntica.

El tratamiento con docetaxel en combinación con prednisona fue el primero en demostrar un aumento en la supervivencia en CPRC. En estudios clínicos se pudo demostrar la superioridad del tratamiento con docetaxel frente a mitoxantrona, con una mejora de la supervivencia global. Sin embargo, la toxicidad del esquema de dosificación aprobado para docetaxel (75mg/m2 cada tres semanas) se asociaba a una elevada toxicidad, principalmente de tipo hematológico, con neutropenia y fiebre neutropénica, y también con otros efectos tóxicos como diarrea, vómitos, astenia y alopecia. Este perfil de toxicidad, unido a la fragilidad de los pacientes con CPRC, ha obligado a buscar esquemas alternativos con otros fármacos.

En este sentido, cabazitaxel es un taxano eficaz tras el fallo a una primera línea de quimioterapia con docetaxel en pacientes con CPRC.

El estudio fase 3 TROPIC (de Bono et al., 2010) comparó el tratamiento con cabazitaxel (25 mg/m2 cada 3 semanas) en combinación con prednisona frente a mitoxantrona, en pa-cientes con CPRC que hubieran progresado al tratamiento con docetaxel. Los pacientes tratados con cabazitaxel presentaron un aumento en la SG (15,1 vs. 12,7 meses; HR: 0,70; IC95%: 0,59-0,83).

A pesar del beneficio observado, el perfil de toxicidad era peor para cabazitaxel, con una mayor tasa de muertes debidas a toxicidad (4,9 vs. 2,4%), con un 7,5% de fiebres neutropénicas y un 6% de diarrea de grado 3 o superior. Debido al número de neutropenias reportadas en el estudio, se recomienda el uso de profilaxis primaria con factores estimulantes de colonias progenitoras granulocíticas.

Terapia dirigida al hueso

El hueso es la principal localización metastásica del carcinoma de próstata, por lo que el uso de agentes que impidan la progresión ósea o la aparición de fracturas patológicas, conocidas como eventos relacionados con el hueso, es un objetivo que impacta directamente en la calidad de vida de los pacientes.

Las guías de práctica clínica habitualmente recomiendan el uso de ácido zoledrónico o de denosumab con el objetivo de prevenir los eventos adversos relacionados con el hueso en pacientes con cáncer de próstata con metástasis a este nivel.

El ácido zoledrónico es un bisfosfonato que previene los eventos relacionados con el hueso en pacientes con neoplasias avanzadas y afectación ósea, mientras que denosumab es un anticuerpo monoclonal que impide la activación de RANK (receptor activador del factor nuclear κB), disminuyendo la resorción ósea. Cuenta con indicación específica en el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas.

El radio-223 (o 223Ra) es un emisor de partículas alfa que ha demostrado aumento en la supervivencia de pacientes con CPRC con afectación metastásica ósea sintomática, convirtiéndose en el primer radiofármaco aprobado para este perfil de pacientes. Actúa sobre el hueso por analogía con el calcio, formando complejos con la hidroxiapatita mineral ósea. La citotoxicidad asociada a las partículas alfa promueve la ruptura del ADN de doble cadena en las células tumorales adyacentes con una baja afectación para el tejido normal circundante (AEMPS, 2023).

Inmunoterapia

Aunque los nuevos tratamientos inmunoterápicos están todavía siendo evaluados en cáncer de próstata, la vacuna contra antígenos prostáticos sipuleucel-T (Provenge®) mostró un aumento en la supervivencia de estos pacientes. Se trata de una vacuna autóloga creada mediante la extracción de células presentadoras de antígeno del paciente que son expuestas a antígenos de células de cáncer de próstata. Recibió una opinión positiva por parte de la EMA para su autorización en el año 2013. Sin embargo, en el año 2015 se retiró la autorización de comercialización a petición del titular.

En el estudio pivotal de fase 3 que condujo a su autorización participaron 512 pacientes con CPRC mínimamente sintomáticos o asintomáticos, siendo aleatorizados a recibir tratamiento con la vacuna o placebo. Los pacientes en el brazo experimental presentaron un aumento en la supervivencia global (SG) de 25,8 frente a 21,7 meses en el brazo de placebo.

Opciones terapéuticas no farmacológicas

Se puede plantear una actitud expectante (vigilancia activa) en pacientes con un cáncer de próstata con un riesgo bajo de desarrollar enfermedad metastásica y de comprometer la supervivencia del paciente a lo largo de su vida. Esta actitud se basa en el probable sobretratamiento de pacientes con carcinomas de próstata de bajo grado, que son diagnosticados debido al cribado de PSA.

La vigilancia activa no consiste únicamente en la observación del paciente, sino en una monitorización activa del curso de la enfermedad para poder intervenir en el momento en que la enfermedad progrese. El objetivo es diferir el tratamiento y sus efectos secundarios.

También puede llevarse a cabo un abordaje quirúrgico de localizaciones metastásicas con intención paliativa. Como ya se ha comentado previamente, la principal localización metastásica del cáncer de próstata es el hueso. Cuando está afectado un hueso de carga como puede ser el fémur, es recomendable realizar un enclavado medular profiláctico para prevenir una fractura patológica durante el tratamiento.

En otras ocasiones, la afectación de una vértebra que produzca su aplastamiento y consecuentemente dolor en dicha localización puede requerir una vertebroplastia con el objetivo de reducir el dolor.

Otra de las maniobras terapéuticas que utilizamos para el control de la enfermedad ósea en el cáncer de próstata es la radioterapia, que puede tener un objetivo doble: por un lado, estabilizar las lesiones y, por otro lado, mejorar el control del dolor en el paciente.

El papel asistencial del farmacéutico

El carcinoma de próstata avanzado es un ejemplo del avance farmacoterapéutico sufrido en oncología médica en los últimos años. Hasta el año 2011, docetaxel era el único fármaco aprobado para el tratamiento de los pacientes con CPRC, pero en los últimos años se ha incorporado un importante número de fármacos al arsenal terapéutico tras la aprobación por las diferentes agencias reguladoras. Además, el tratamiento de estos pacientes se aborda desde diferentes estrategias terapéuticas, como son el bloqueo de la vía androgénica, el tratamiento citostático o la terapia dirigida al hueso.

La elevada incidencia del cáncer de próstata pone de relieve la importancia respecto a su prevención, detección precoz y tratamiento. En este sentido, la proximidad y accesibilidad del farmacéutico para el ciudadano en el ámbito de la oficina de farmacia facilita el ejercicio activo de una labor asistencial de gran calado, sin olvidar la prestación específica de dispensación, asesoramiento y seguimiento farmacoterapéutico especializado, así como otras cuestiones no menos relevantes, como los aspectos nutricionales, higiénicos, dispositivos o ayudas técnicas.

Dado que la etiología del cáncer de próstata no es bien conocida, es difícil proponer la promoción de medidas higiénico-sanitarias destinadas a su prevención. Únicamente, considerando los diversos factores implicados pueden adoptarse algunas sugerencias e informaciones útiles para los eventuales pacientes o candidatos a serlo. En particular, es recomendable –obviamente, no solo para la prevención del cáncer de próstata– moderar el consumo de grasas animales y de carnes rojas, practicar actividad física regular y adecuada a las condiciones de cada persona; mantener una adecuada higiene sexual y evitar tanto el tabaquismo como el consumo inmoderado de alcohol.

Un aspecto especialmente relevante es la existencia de antecedentes familiares, ya que cuando un familiar de primer grado padece un cáncer de próstata, se duplica el riesgo y cuando dos o más familiares consanguíneos se encuentran afectados, el riesgo aumenta entre 5 y 11 veces. En los pacientes con cáncer de próstata hereditario éste suele tener un comienzo 6-7 años antes que los casos espontáneos, pero no difiere en otros sentidos.

La colaboración de los farmacéuticos comunitarios en la detección precoz del cáncer de próstata es fundamental, en la medida en que un diagnóstico temprano puede afectar de forma decisiva a su tratamiento y evolución. Por ello, es importante que el farmacéutico, en el ámbito de la oficina de farmacia, pueda detectar algún indicio que pudieran presentar algunas personas y, en su caso, recomendar la visita al médico de familia o al urólogo a fin de confirmar o descartar cualquier sospecha inicial. En los tumores de gran tamaño, se pueden producir síntomas miccionales obstructivos o reten-ción aguda de orina por la compresión uretral que pueden ser confundidos con cuadros de adenoma prostático benigno (hiperplasia prostática). Asimismo, si el tumor invade la vejiga puede aparecer hematuria (sangre en la orina).

Sin embargo, el cáncer de próstata es generalmente asintomático en los estadios iniciales, cuando el tumor se encuentra localizado en el interior de la próstata, e incluso puede no producir síntomas aunque haya invadido la cápsula o las vesículas seminales. Los síntomas clínicos se relacionan con la presencia de metástasis en los huesos (dolor, fracturas, compresión medular) e invasión masiva de ganglios linfáticos (edemas de extremidades inferiores).

No existen suficientes datos que demuestren que el cribado sistemático del cáncer de próstata mediante la simple determinación anual del antígeno prostático específico (PSA) reduzca la mortalidad. Por este motivo actualmente no se considera apropiado el cribado colectivo y sistemático anual del cáncer de próstata, ni siquiera a partir de una determinada edad. Alternativamente, se ha propuesto la determinación inicial del PSA en los varones con 40 años de edad, a partir de la cual se establece el intervalo de cribado posterior en función de los resultados, habitualmente cada 8 años en los varones con un valor inicial de PSA ≤ 1 ng/ml, sin que sean necesarios nuevos determinaciones de PSA en los varones mayores de 75 años con un PSA basal ≤ 3 ng/ml.

En los pacientes asintomáticos, los antecedentes específicos de la enfermedad y una determinación del PSA complementada con un tacto rectal son las recomendaciones relativas al seguimiento sistemático tras el tratamiento con intención curativa (cirugía y/o radioterapia), que deben realizarse 3, 6 y 12 meses después del tratamiento, luego cada 6 meses hasta los 3 años y, posteriormente, de forma anual. En general, tras una prostatectomía radical, una concentración sérica de PSA superior a 0,2 ng/ml se asocia a enfermedad residual o recidivante.

Teniendo en cuenta que el riesgo cáncer de próstata correlaciona bien con la edad y que, por tanto, su incidencia es mayor en pacientes ancianos que con frecuencia se encontrarán polimedicados, desde la oficina de farmacia es especialmente importante ofrecer un servicio personalizado de dispensación (SPD), empleando para ello dispositivos adecuados para una correcta aplicación de las pautas posológicas y una adecuada adherencia al tratamiento de los medicamentos prescritos por el médico. Puede ofrecérsele al paciente o a su cuidador un seguimiento farmacoterapéutico que incluya la revisión del botiquín, a fin de eliminar todos los medicamentos caducados o potencialmente peligrosos que no hayan sido prescritos recientemente, así como advertir la posibilidad de peligrosas interacciones farmacológicas. En este sentido, es fundamental evitar el consumo de cualquier medicamento que no haya sido prescrito por el médico, aunque sea de uso habitual.

Ante el perfil de paciente oncológico polimedicado es muy aconsejable la evaluación y promoción de la adherencia al tratamiento prescrito durante el proceso terapéutico como uno de los pilares de la actuación asistencial farmacéutica. Hay que cerciorarse de que el paciente se involucra decidida y voluntariamente en su tratamiento y toma la medicación de manera correcta para minimizar el grado de incumplimiento terapéutico y asegurar su efectividad. Si bien es cierto que el nivel de adherencia a la pauta prescrita suele ser elevada en los pacientes con este tipo de patologías, por lo general conscientes de su gravedad, podría perderse la adherencia a largo plazo, por lo que desde la farmacia se debe reincidir en las consecuencias sobre la salud, que pueden ir desde un empeoramiento de la calidad de vida, una falta de control de la enfermedad y una mayor probabilidad de complicaciones, hasta la aparición de efectos secundarios o comorbilidades. Todo ello supone ingresos hospitalarios adicionales y otras intervenciones sanitarias que implicarán ineficiencia del gasto farmacéutico y sanitario.

Es importante asesorar a los pacientes sobre los posibles eventos adversos que pueden producirse durante el tratamiento con los fármacos utilizados en el tratamiento del cáncer de próstata. Los análogos de GnRH –leuprorelina, goserelina, triptorelina y buserelina– no son especialmente tóxicos. La mayoría de los pacientes presenta pérdida de libido, disfunción eréctil y sofocos; cuando estos últimos llegan a ser demasiado molestos, el médico responsable suele prescribir pequeñas dosis de estrógenos o de agentes antiandrógenos. En cualquier caso, el efecto adverso más relevante de estos fármacos es el flare-up, que se produce en respuesta al brusco incremento de la testosterona plasmática durante los primeros 7 días tras la aplicación de la primera dosis del análogo de GnRH. Se observa en el 6-10% de los casos y se manifiesta clínicamente en los pacientes como dolor óseo, obstrucción urinaria y, en los casos más graves –que son poco frecuentes– como compresión medular, que puede llegar a producir paraplejia. Afortunadamente, la aparición del flare-up puede paliarse o incluso evitarse con la administración de antiandrógenos desde 7 días antes de la aplicación del análogo de GnRH, por lo que es frecuente que el médico proceda a su prescripción.

Los antiandrógenos no esteroideos no se suelen utilizar en monoterapia como tratamiento del CPHS, sino en combinación con al menos algún análogo de GnRH. Son fármacos con un buen perfil de seguridad. Sus efectos adversos más frecuentes son ginecomastia, mastodinia, fatiga y diarrea. En algunos casos, como ocurre con la flutamida, la diarrea puede ser suficientemente grave como para motivar una reducción de dosis o la discontinuación del tratamiento.

En cuanto a la abiraterona, las reacciones adversas observadas con más frecuencia son hipopotasemia (que se puede manifestar como calambres musculares), hipertensión y edema periférico, mientras que con ciproterona preocupa especialmente la posibilidad de aparición de meningioma.

Trastornos frecuentes de la cintura escapular

Resumen

Es fundamental, cuando un paciente llega a consulta tras haber sufrido un traumatismo, derivar al siguiente nivel siempre que exista una sospecha de fractura o luxación. Para ello se hace imprescindible la exploración neurovascular del miembro afectado. En principio, la inmensa mayoría de los casos de fracturas así como de luxaciones de clavícula se pueden tratar mediante un mecanismo conservador con cabestrillo e inmovilización, excepto cuando no hay congruencia alguna entre las epífisis de clavícula y acromion, en cuyo caso se debe plantear un tratamiento quirúrgico.

En el caso de una luxación glenohumeral, una vez confirmada mediante pruebas de imagen, se debe intentar reducir a la mayor brevedad posible, evitando una contractura muscular refleja que haría más complicada la reducción. En los casos de patología de partes blandas del hombro, actualmente el diagnóstico definitivo se basa en la ecografía y la resonancia magnética (RM).

El tratamiento a día de hoy está muy abierto. El uso de corticoides infiltrados localmente, factores de crecimiento, ácido hialurónico e incluso proloterapia, el lavado de calcificaciones intratendinosas, o varias de estas opciones utilizadas de manera conjunta se están llevando a cabo en la actualidad con buenos resultados.

Introducción

Las enfermedades que cursan con dolor en la región del hombro son cuadros extraordinariamente comunes. Se ha comunicado en alguna ocasión que la prevalencia de hombro doloroso es quinientas veces mayor que la del lupus eritematoso generalizado y ciento cincuenta veces mayor que la de la artritis reumatoide, por citar algunos ejemplos. En la mayoría de las ocasiones la aparición de este tipo de patologías tiene relación con haber sufrido algún traumatismo, haber mantenido alguna postura inadecuada en el descanso nocturno o durante la realización de algún trabajo, falta de condición física, la no realización de un buen calentamiento antes de realizar alguna actividad deportiva o la sobreutilización de alguna estructura tendinosa o ligamentosa en el ámbito deportivo; si bien en ocasiones se asocian a enfermedades inflamatorias como gota, artritis reumatoide, etc.

Las estructuras que con mayor frecuencia se afectan son tendones y vainas tendinosas, ligamentos, bursas, músculos, fascias y nervios, estos últimos cuando se encuentran sometidos a procesos compresivos –síndromes de atrapamiento de los mismos–.

La secuencia terapéutica habitual suele ser: supresión o evitación de factores desencadenantes, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), fisioterapia y terapias físicas. En caso de que no se obtengan los resultados deseados se puede recurrir a la inyección local de esteroides, plasma rico en plaquetas (PRP) o ácido hialurónico, o bien a la cirugía.

Cuadros dolorosos traumatológicos

El dolor se presenta como uno de los síntomas claves, si no el síntoma guía, en la mayoría de las alteraciones del aparato locomotor, ya sean estas de etiología traumatológica o reumatológica. Ante un enfermo que se presenta en nuestra consulta refiriendo manifestaciones dolorosas referidas al aparato locomotor, lo primero que debemos aclarar es la pertinencia o no de derivar de manera urgente o preferente tanto al hospital como a la consulta especializada.

Ante esta situación, conviene tener presentes algunos conceptos fundamentales:

Fractura es la aparición de una solución de continuidad anatómica en el tejido óseo.
Luxación es la pérdida completa de la congruencia articular. Los huesos se encuentran desplazados, y ello implica que se ha producido la rotura de la cápsula articular, y de los ligamentos que fijan la articulación.
Subluxación es la pérdida de contacto incompleta entre los huesos que componen las superficies articulares, que dejan de ser congruentes.
Esguince es un desgarro incompleto de ligamentos responsables de la estabilidad articular.

Desde este punto de vista, siempre que nos encontremos con un enfermo que ha sufrido un traumatismo, las preguntas claves son:

¿Existe sospecha de fractura o luxación?
¿Existen alteraciones vasculares o neurológicas asociadas a la lesión?
¿Existe la posibilidad de complicaciones a corto plazo?
¿Es necesario el estudio radiográfico urgente?

Si la respuesta a cualesquiera de estas cuestiones es afirmativa, nuestra labor como agentes de salud de atención primaria habrá terminado. Derivaremos al enfermo, en las mejores condiciones y en el menor tiempo posible, al segundo nivel.

Por tanto, siempre que exista la sospecha clínica de una posible fractura o luxación debemos proceder a realizar una exploración neurovascular en la región distal al foco de fractura. Comprobaremos pulsos distales, el aspecto del miembro (sonrosado, cianótico, pálido) y si existen o no alteraciones en la sensibilidad (parestesias, anestesia, etc.) o en la fuerza (paresia); aunque este último dato es difícil de valorar pues el dolor normalmente obliga al enfermo a no realizar ningún movimiento en un acto reflejo de protección.

Cuando encontremos signos que nos hagan sospechar de la existencia de una fractura (dolor intenso espontáneo y a la palpación ósea, impotencia funcional absoluta –aunque no siempre–, crepitación, movimientos anormales de los fragmentos, deformidad, etc.) o una luxación (incongruencia articular, deformidad, dolor, mal alineamiento óseo, impotencia funcional, etc.) debemos derivar al enfermo con urgencia.

Si el traumatismo se ha producido en un accidente deportivo, se deben tener muy presente las necesidades futuras del deportista en cuestión, considerando de forma principal si nuestra actuación es la mejor opción para garantizar una precoz recuperación funcional y un adecuado regreso a la competición.

Lógicamente, siempre que sea posible se realizará un tratamiento etiológico del problema. En el caso de traumatismos importantes como fracturas y luxaciones, el tratamiento será la reducción ortopédica o quirúrgica de las mismas. En muchas ocasiones será necesaria la intervención multidisciplinar de médicos de familia, rehabilitadores, traumatólogos, reumatólogos, fisioterapeutas, etc., de manera conjunta y coordinada. Aun así, debemos tener presente que el primer contacto del enfermo la mayoría de las veces será con su médico de cabecera, lo que nos obliga a instaurar un tratamiento inicial, en ocasiones tan solo para mitigar el dolor, en tanto que el enfermo es visto por el especialista correspondiente.

Cuadros dolorosos de la cintura escapular

Recuerdo anatómico

El hombro es una articulación compleja que permite gran cantidad de movimientos. Es la articulación que se luxa con mayor facilidad. Consta a su vez de cuatro articulaciones:

Esternoclavicular.
Acromioclavicular.
Escapulotorácica.
Glenohumeral.

Es clave para su adecuado funcionamiento la estabilidad del manguito de los rotadores. Su función primordial es estabilizar la cabeza humeral para que otros músculos más potentes realicen funciones de abducción y rotación.

El manguito está compuesto por la inserción tendinosa de cuatro músculos: supraespinoso, infraespinoso y redondo menor, que se insertan en el troquíter, y el subescapular, que se inserta en el troquín. Así, en la cara anterior del hombro se localizan el supraespinoso y el subescapular, y en la cara posterior el infraespinoso y el redondo menor. Todos los músculos que conforman el manguito tienen una forma triangular con base en la escápula, donde se insertan.

Se debe recordar también la existencia de la bursa subacromial, formación situada bajo el acromion, relacionada íntimamente con el manguito y que participa en sus funciones. La porción larga del bíceps queda entre el troquín y el troquíter hasta insertarse en el reborde superior de la glena. Por encima de ella queda el supraespinoso y por debajo el subescapular.

La articulación acromioclavicular permite movimientos de escasa amplitud en sentido anteroposterior entre el extremo distal de la clavícula y el acromion. Existe una cápsula articular, un menisco fibrocartilaginoso y se asegura por los ligamentos conoides, trapezoides y el coracoclavicular.

A continuación, se revisarán las patologías más frecuentes de estas estructuras que suelen atenderse en el ámbito de la atención primaria.

Lesiones acromioclaviculares

Luxación acromioclavicular

● Mecanismo

Los esguinces y las luxaciones de la articulación acromioclavicular (Figura 1) son muy frecuentes como consecuencia de caídas con el brazo en abducción-retropulsión, o bien por traumatismos directos con caída sobre el hombro con el brazo en aducción, o incluso tras un golpe indirecto con caída sobre la mano con el codo en extensión.

De acuerdo a Rockwood et al. (2001), las luxaciones acromioclaviculares pueden clasificarse como:

De grado I: esguince de ligamentos. Distensión de ligamentos acromioclaviculares.
De grado II: rotura de ligamentos coraco-acromiales. Esguince de coracoclaviculares.
De grado III: rotura de ligamentos acromio y coracoclaviculares. Distancia coracoclavicular 25-100%.
De grado IV: rotura de ligamentos acromio y coracoclaviculares. Luxación posterior. Desplazamiento posterior de la clavícula distal.
De grado V: rotura de ligamentos acromio y coracoclaviculares. Luxación superior > 100%. Rotura de fascia delto-pectoral.
De grado VI: rotura de ligamentos acromio y coracoclaviculares. Luxación anteroinferior (subacromial o subcoracoidea). Desplazamiento inferior de la clavícula.

● Exploración

La exploración debe realizarse en bipedestación o sedestación y siempre de manera comparativa con el hombro contralateral. Existe dolor, pueden aparecer hematoma o equimosis y, si se produce desplazamiento craneal del extremo distal de la clavícula, se evidencia el “signo de la tecla” (grados II y III), que implica un movimiento anormalmente amplio de la clavícula.

Debemos buscar también la existencia de un cajón clavicular desplazando el hombro en sentido antero-posterior mientras fijamos la clavícula y objetivando, si es que existe, la presencia de un desplazamiento anormal.

● Clasificación basada en la clínica

Grado I. Esguince del ligamento acromioclavicular. Leve inflamación, escaso dolor al movilizar el brazo. No se observa desplazamiento clavicular.
Grado II. Rotura capsular, discreto desplazamiento clavicular. Distensión de los ligamentos coracoclaviculares. Dolor intenso o moderado, se palpa un reborde que sobresale en el extremo clavicular.
Grado III. Luxación completa de la articulación, rotura de los ligamentos coracoclaviculares; posibles desgarros en la inserción clavicular de deltoides y trapecio. El enfermo se presenta en posición antiálgica, sujetando el brazo lesionado con el brazo sano. Evidente prominencia del extremo distal de la clavícula. Signo de la tecla y cajón clavicular positivos.
Grados IV, V y VI. Existe desplazamiento evidente de la clavícula bien posterior o bien inferior con/sin rotura de la fascia delto-pectoral. El paciente presenta una impotencia funcional absoluta y una deformidad evidente.

● Diagnóstico por imagen

Se lleva a cabo mediante la realización de radiografías en bipedestación (proyección AP focalizada en la articulación) y, si es posible, una proyección forzada de ambos lados en carga, esto es, con peso en las manos.

En las lesiones de grado I, la RX será normal. En las de grado II se observa una mayor amplitud del espacio articular, y en las de grado III el desplazamiento de la clavícula es máximo, apareciendo el borde inferior de la misma por encima del borde superior del acromion (la incongruencia articular es completa). Existen las luxaciones de grado IV, V Y VI cuyo tratamiento es quirúrgico.

● Tratamiento

El tratamiento es conservador en los grados I y II, y existe más controversia sobre la necesidad de cirugía en el grado III.

Grado I: cabestrillo, reposo, hielo, antiinflamatorios durante 2 – 3 semanas, evitar esfuerzos y reposo deportivo durante 3 semanas como mínimo.
Grado II: vendaje inmovilizador tipo Robert-Jones durante 2 – 4 semanas (si se tolera mal se puede colocar un vendaje de Velpeau) junto a agentes antiinflamatorios por vía oral los primeros días y evitar deportes de contacto durante las primeras 12 semanas.
Grado III: en el caso de rotura completa ligamentosa se discute si realizar un tratamiento conservador a ultranza o una cirugía electiva. La intervención se selecciona en ciertos pacientes, generalmente jóvenes o con profesiones que requieran una funcionalidad del hombro adecuada.
Grados IV, V y VI. – Cirugía electiva en función del estado previo del paciente.

Fractura de clavícula

La fractura de clavícula (Figuras 2 y 3) es una lesión frecuente, sobre todo en niños y adolescentes, y se suele producir por caídas directas sobre el hombro ipsilateral. Cuando este se encuentra en posición de abducción se produce una compresión de la clavícula en su eje, forzando la incurvación del hueso. También se puede producir por impacto directo sobre la propia clavícula. Suponen hasta el 16% de todas las fracturas y hasta el 40% de las fracturas del miembro superior.

Casi el 70% de las fracturas asientan en la unión entre el 1/3 medio y el 1/3 externo. En estos casos, el fragmento medial se desplaza cranealmente debido a la tracción del músculo esternocleidomastoideo (ECM) mientras que el fragmento distal se desplaza caudalmente debido al propio peso del brazo. Su pronóstico depende del desplazamiento de los fragmentos, que a su vez está en función de la lesión concomitante de los ligamentos conoides y trapezoides que anclan la apófisis coracoides a la cara inferior de la clavícula. Suele producirse la aparición de un tercer fragmento, y si se produce la rotura ligamentosa, es posible la aparición de una fractura conminuta. Las fracturas del 1/3 externo suponen el 20% de todas las fracturas de clavícula.

Clínicamente va a aparecer una equimosis en la zona fracturada, habrá dolor, deformidad e impotencia funcional. Debemos ser cuidadosos en la exploración distal, tanto en el aspecto neurológico como en el vascular, comprobando la existencia de un correcto pulso radial y la no existencia de alteraciones sensitivas.

En ocasiones pueden aparecer trombosis tardías de la vena subclavia si esta ha sido comprimida o contusionada por la fractura clavicular.

El diagnóstico se confirma mediante la realización de una radiografía en proyección cefálica (cráneo-caudal a 30-45º).

El tratamiento de las fracturas del 1/3 medio, siempre que no exista un desplazamiento importante de los fragmentos, se realiza mediante un vendaje en ocho (“guarismo en ocho”) ajustable, y que mantenga permanentemente ambos hombros en ligera abducción y en retropulsión. Es un vendaje incómodo que suele conllevar la aparición de parestesias en ambos miembros superiores por compresión del plexo axilar. Se mantiene durante 6-8 semanas en adultos y unas 3-4 semanas si se realiza en niños, aunque en estos últimos se produce un remodelado óseo muy rápido y la mayoría de las veces es suficiente con colocar un cabestrillo o una malla que inmovilice el miembro superior.

Cuando la fractura se localiza en el 1/3 externo, es suficiente la colocación de un vendaje de Velpeau o similar (sling, Gilchrist, etc.) durante 4-6 semanas.
El paciente no debe realizar deporte antes de 3 meses ni realizar esfuerzos con ese hombro antes de 2 meses.

Luxación glenohumeral anterior

● Concepto y clasificación

Grado: se llama luxación escapulohumeral a la pérdida completa de congruencia articular entre la cabeza humeral y la cavidad glenoidea de la escápula. Si la separación es incompleta hablamos de subluxación.

Duración: se considera aguda dentro de las 24 primeras horas, crónica tras las 24 horas y hasta las 3 semanas, inveterada si persiste más allá de 3 semanas, y recidivante si se repite en más de dos ocasiones.

Localización: la cabeza humeral se luxa habitualmente por delante de la glenoides (90%), situándose en posición subcoracoidea, subglenoidea, subclavicular o intratorácica. Mucho más infrecuentes son las luxaciones posteriores, o inferior o superior.

● Mecanismo de luxación anterior

Lo que normalmente sucede en la luxación anterior es que un traumatismo indirecto con el hombro en rotación externa y antepulsión forzada del brazo (en ocasiones con el brazo en abducción) “empuja” la cabeza humeral hacia delante, fracturando con frecuencia el rodete glenoideo (lesión de Bankart), y asociándose con fracturas de la cabeza humeral y/o del troquíter, o con roturas del manguito rotador con cierta frecuencia.

● Exploración

El paciente presenta un dolor muy intenso en el hombro, que es “sujetado” por el otro brazo, permaneciendo en abducción y rotación externa (signo de Berger), sin posibilidad de aproximar el brazo al tronco. Se puede palpar la cabeza del húmero bajo el músculo pectoral, y el contorno externo del hombro se halla aplanado, la cabeza humeral no está en su sitio, dando el aspecto característico de “hombro en charretera”. Es imprescindible completar la exploración objetivando la integridad del plexo braquial, especialmente del nervio circunflejo y de la arteria axilar. Se explora la sensibilidad en la cara externa del hombro, sobre el deltoides. La afectación del nervio produce una anestesia en “insignia de regimiento” (como si fueran los galones de un militar). Debemos a su vez explorar con detenimiento el pulso radial.

● Diagnóstico por imagen

El diagnóstico definitivo nos lo ofrece la radiografía, que además permite descartar la existencia de fracturas asociadas. Es imprescindible obtener una proyección anteroposterior verdadera de hombro (en el plano de la escápula) y al menos otra proyección axilar (o axial) de la escápula.

● Tratamiento

Si se trata de una luxación reciente y el paciente es capaz de relajarse convenientemente, tras la realización de radiografías se puede intentar la reducción urgente sin anestesia, según el método de Kocher, de acuerdo a esta secuencia:

Tracción–contra tracción del hombro, en ligera abducción, se inicia lentamente la rotación externa, sin dejar de traccionar de manera suave pero constante.
En un momento dado, durante la rotación externa, notaremos un resalte, señal de que la cabeza humeral ha entrado en la glena. En ese momento iniciaremos una aducción del brazo, siempre con suavidad, pero con rapidez.
Tras aproximar el brazo al cuerpo, se realiza una rotación interna.

Existen otros métodos de reducción (Arlt, Milch, Hipócrates), que pueden emplearse si el clínico está más familiarizado con ellos.

Tras la reducción se inmoviliza el hombro en aducción y rotación interna (cabestrillo o Velpeau) durante 2-5 semanas. Si no se consigue la reducción tras 2-3 intentos debemos derivar urgente para reducción bajo anestesia. En el caso de una luxación inveterada en pacientes ancianos merece la pena intentar una rehabilitación intensa, pues a veces es más eficaz que intentar reducir la luxación si se mantiene una movilidad aceptable.

En cuanto a la rehabilitación, se debe iniciar cuanto antes, incluso a las dos semanas, con movimientos de balanceo, limitando la rotación externa hacia los 0º y la antepulsión hacia los 90º durante 4 semanas más. El paciente debe estar “protegiendo” su hombro, sin realizar actividades deportivas ni movimientos que supongan la elevación del hombro por encima del plano de la cara un mínimo de tres meses.

Otras luxaciones del hombro menos frecuentes

La luxación posterior se produce habitualmente por caídas con la mano en antepulsión y el brazo aducido, o bien por traumatismos directos sobre la cara anterior del hombro. En ocasiones se acompaña de fractura por compresión de la región posterolateral de la cabeza humeral (lesión de Hill-Sachs).

La deformidad del hombro es poco aparente, aunque se puede apreciar un aplanamiento de la cara anterior del hombro, donde protruye la apófisis coracoides. La movilidad está limitada siendo imposible efectuar la rotación externa del brazo, con el codo en extensión. Ante la sospecha clínica, se debe realizar una radiografía transtorácica para confirmar el diagnóstico.

La luxación inferior es muy rara. En ella el brazo permanece en abducción.

La luxación superior es aún más infrecuente, y requiere en su mecanismo de producción la fractura de la bóveda acromial.

La luxación recidivante aparece más frecuentemente en individuos jóvenes y el tratamiento es quirúrgico.

Otros cuadros dolorosos de la cintura escapular

● Rotura del manguito rotador

Sospechar en adultos jóvenes, tras traumatismo indirecto (caídas sobre el codo o mano o por tracción del brazo en hiperabducción). Dolor agudo e intenso en región anteroexterna del hombro. Existe dificultad o imposibilidad para mantener el brazo abducido, partiendo de la posición de elevación del hombro (signo de “drop-off”), así como para la abducción activa, produciéndose la báscula de la escápula desde los primeros grados de abducción. En las roturas crónicas el dolor puede ser leve, aunque la movilidad se encuentra muy afectada.

Dependiendo del principal tendón afectado así será la clínica predominante: abducción en el caso de rotura del supraespinoso (la más frecuente), rotación externa en el caso del infraespinoso, rotación interna en el caso del subescapular.

En el estudio radiográfico pueden objetivarse en ocasiones signos de patología crónica del manguito (disminución del espacio subacromial < 7 mm, con elevación de la cabeza humeral), aunque el diagnóstico definitivo es por artroscopia o RM.

En cuanto al tratamiento, el caso de rotura completa depende de la edad y de los requerimientos funcionales del hombro. En ancianos debe intentarse un tratamiento rehabilitador al menos durante 3 meses. En adultos jóvenes muy sintomáticos está indicada la reparación quirúrgica.

En el caso de rotura parcial, el tratamiento es el de la tendinitis del supraespinoso, aunque debemos sospechar de aquellas tendinitis que no se resuelven en 6-8 semanas. Las infiltraciones logran disminuir el dolor, pero no el rango de movilidad.

● Tendinitis del manguito rotador

La lesión más frecuente del manguito rotador es la afectación del supraespinoso. Suele aparecer en adultos jóvenes en relación con sobrecargas laborales. El dolor es mecánico, aunque se intensifica por la noche al recostarse sobre el hombro afectado.

Existe arco doloroso y dolor a la palpación del tendón dañado, con restricción dolorosa al movimiento (abducción, rotación externa y rotación interna) en función del tendón inflamado (supraespinoso, infraespinoso, subescapular).

Como en todas las tendinopatías de cualquier localización, encontramos una triada dolorosa: dolor a la palpación, al estiramiento pasivo y a la puesta en tensión de la estructura dañada.

Al inicio de los síntomas es útil la crioterapia –durante las primeras 48 horas–. Tras una semana de reposo del hombro, se iniciarán ejercicios potenciadores de la musculatura.

Si existe dolor moderado se instaurará tratamiento con AINEs por vía oral durante el tiempo preciso, en ocasiones durante varias semanas.

Si tras 3 semanas de tratamiento conservador antiinflamatorio persiste el dolor, se puede recurrir a infiltraciones con esteroides, aunque no han demostrado beneficio a medio/largo plazo.

● Tendinitis calcificante

De forma característica, produce un dolor muy agudo e intenso debido al depósito de cristales de hidroxiapatita en el seno del tendón. En ocasiones impide cualquier tipo de movimiento del hombro.

El más frecuentemente afectado es el tendón del supraespinoso. Resulta bilateral hasta en el 50% de los casos, siendo más común en mujeres sin que se demuestre antecedente traumático.

No existe una clara correlación entre el tamaño de la calcificación y las manifestaciones clínicas. En ocasiones las manifestaciones clínicas son mucho menos intensas, o solo aparecen durante el proceso de reabsorción de la calcificación.

El tratamiento se basa en AINEs, rehabilitación e infiltraciones con esteroides, reservando los lavados guiados por ecografía o la cirugía para aquellos pacientes que no responden al tratamiento conservador.

● Síndrome subacromial (impingement syndrome)

Se origina por una irritación de los tendones del manguito y de la bursa subacromial debida al pinzamiento del tendón del supraespinoso (principalmente) y de la propia bursa, entre las estructuras óseas del acromion y del troquíter, durante los movimientos de abducción. La lesión cursa en tres fases:

En la primera fase aparece edema y hemorragia, manifestándose como dolor mecánico en la cara anterolateral del hombro. El tratamiento es conservador y el pronóstico excelente.
En la segunda fase existe tendinitis y focos de fibrosis, con adelgazamiento de la bursa. El tratamiento debe ser conservador durante al menos 6 meses, si pasado ese tiempo la sintomatología persiste, se debe derivar al enfermo para valorar una bursectomía.
En el tercer estadio, se produce una degeneración del tendón, gran dificultad para la movilización al iniciar la abducción, con posibilidad de que se desarrolle una capsulitis adhesiva o una rotura tendinosa.

● Capsulitis adhesiva (hombro congelado)

Es el estado final de cualquier proceso que mantenga el hombro inmovilizado más tiempo del necesario. En general resulta un cuadro muy doloroso que afecta en mayor medida a mujeres mayores de 50 años y a pacientes diabéticos.

Si la cápsula no se moviliza con cierta frecuencia, tiene tendencia a formar adherencias y zonas fibróticas que acaban produciendo incapacidad para mover el hombro. El brazo no puede extenderse ni realizar ningún movimiento sin dolor, que resulta más severo por la noche.

Cursa en tres fases: una primera de dolor (3-9 meses), otra siguiente de rigidez (1-12 meses) y una tercera de recuperación (5-24 meses).

El tratamiento más adecuado es la movilización precoz de las lesiones del hombro. En la fase álgica utilizaremos AINEs, y en la fase de rigidez estarían indicadas las infiltraciones con esteroides para intentar movilizar la articulación.

Vendajes

Vendajes del miembro superior

Cuello puño (Figura 4): se realiza mediante la “fabricación” de un almohadillado mediante venda elástica con relleno abundante de algodón. Se coloca anclada en el cuello y fijada a la muñeca, de manera que el propio peso del brazo ayude a la resolución de la lesión. Está indicado en lesiones leves de hombro que precisen una inmovilización no estricta.

Malla cuello-puño (Figura 5): sobre el vendaje anterior se coloca una malla de manera que la inmovilización del hombro es más estricta, evitando movimientos en todos los planos. Para evitar lesiones cutáneas y posibles sobreinfecciones, es necesario almohadillar correctamente con abundante algodón todas las posibles zonas de roce óseo y en las mujeres especialmente las mamas. Dicha protección se puede cambiar diariamente por higiene ya que es importante no retirar el vendaje antes de tiempo ni que se humedezca. Está indicado tras la reducción de una luxación anterior de hombro (es mejor tolerado y más higiénico que el vendaje de Velpeau) y también en lesiones de clavícula en niños.

Vendaje de Velpeau: se realiza en cuatro tiempos.
- Primer tiempo: almohadillar todas las zonas de presión. Axilas, codos, muñeca, mamas, etc.
- Segundo tiempo: sobre el tórax se hace un vendaje espiral ascendente imbricado, que se continúa en el hombro sano, pasa por la axila lesionada, tratando de mantener la almohadilla en su lugar.
- Tercer tiempo: el brazo del lado lesionado se coloca en aducción máxima (hacia adentro), el codo flexionado contra el tórax, de manera que el antebrazo se orienta hacia arriba con la mano colocada sobre la clavícula del lado sano.
- Cuarto tiempo: con la venda que viene del hombro sano y al nivel de la muñeca del brazo del sitio lesionado, se hace un vendaje circular horizontal alrededor del tórax que incluye al brazo lesionado y antebrazo; llega a la axila sana, pasa oblicuamente de la espalda a la región supraclavicular del lado enfermo muy cerca del cuello y desciende hasta la cara externa del codo del sitio lesionado, lo contornea por debajo y pasa por delante del tórax con ligera oblicuidad y se dirige nuevamente a la espalda completándolo con una circular horizontal que fija la vuelta vertical.
Vendaje de Gilchrist o Delpeche (Figura 6): actualmente en desuso, al igual que el vendaje de Velpeau, ya que existen ortesis que realizan la función inmovilizadora correctamente y permiten una higiene adecuada de la región inmovilizada mediante la retirada temporal de las mismas. Se realiza con almohadillado de algodón en zonas de mayor apoyo o roce. Precisa de un conocimiento de la técnica e inmoviliza en todos los planos si se realiza adecuadamente. Indicado tras reducción de luxaciones de hombro.

Vendaje en fractura de clavícula

La técnica que utilizaremos es la llamada ocho de guarismo (Figura 7). Consiste en la utilización de venda algodonada, venda de gasa y venda adhesiva.

La finalidad y el buen resultado del tratamiento de esta fractura está en la distensión y posicionamiento del tórax.

Se comienza pidiendo al paciente que ponga los brazos “en jarras”. El operador se situará por detrás del mismo y empujará con su rodilla a la altura de la columna dorsal mientras que tira hacia atrás de los hombros con movimientos suaves.

Medicamentos con nuevos principios activos o biosimilares

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Valoración de la innovación terapéutica en PAM

Es importante indicar que se valora el grado de innovación. Todos los medicamentos, sean innovadores o no, tienen utilidad terapéutica, en tanto que su autorización por las autoridades sanitarias implica que han demostrado rigurosamente su eficacia, su seguridad, su calidad y las condiciones de uso (incluyendo la información contenida en la ficha técnica – sumario de características – y en el prospecto del medicamento). Por tanto, la valoración que se hace se refiere a la incorporación, en el grado que se determine, de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas.

Asimismo, debe considerarse que ésta es una evaluación que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valoración provisional de la innovación realizada en función de la evidencia clínica disponible hasta el momento, , lo que no prejuzga, en ningún caso, la disponibilidad posterior de nuevas evidencias científicas (de eficacia o de seguridad) en la indicación autorizada o el potencial desarrollo y autorización, en su caso, de nuevas indicaciones terapéuticas o la imposición de restricciones de uso en las anteriores.

Se consideran tres posibles niveles, adjudicados en función de la relevancia de la(s) innovación(es) presentes en el nuevo medicamento, siempre en relación al arsenal terapéutico disponible clínicamente en España en el momento de la comercialización:

SIN INNOVACIÓN (*). No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.
INNOVACIÓN MODERADA (**). Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
INNOVACIÓN IMPORTANTE (***). Aportación sustancial a la terapéutica estándar.

Se distinguen dos niveles de evidencia científica para los aspectos innovadores de los nuevos medicamentos:

Evidencia clínica: mediante estudios controlados, específicamente diseñados y desarrollados para demostrar la eficacia y la seguridad del nuevo medicamento, con demostración fehaciente de lo que puede ser un avance o mejora sobre la terapia estándar hasta ese momento, en el que caso de que exista.
Plausibilidad científica (potencialidad): existencia de aspectos en el medicamento que teórica y racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostrados mediante ensayos clínicos, bien por motivos éticos o bien por imposibilidad de realización en el momento de la comercialización del nuevo medicamento: perfil de interacciones, mecanismos nuevos que permiten nuevas vías terapéuticas, nuevos perfiles bioquímicos frente a mecanismos de resistencia microbiana, posibilidad de combinar con otros medicamentos para la misma indicación terapéutica, efectos sobre el cumplimiento terapéutico (por mejoras en la vía, número de administraciones diarias, etc.), mejora de la eficiencia económica, etc.

El rigor de los datos contrastados mediante ensayos clínicos controlados (evidencia clínica) es determinante en la valoración de la innovación, mientras que las potencialidades solo pueden ser valoradas accesoriamente, como aspectos complementarios de esta valoración. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innovación importante en función de sus ventajas potenciales, si no aporta otras ventajas demostradas clínicamente. Se analizan cinco aspectos de la innovación: clínica, molecular, toxicológica, físico-química y económico-tecnológica. Como ya se ha indicado, la fundamental y determinante es la novedad clínica.