Según la Organización Mundial de la Salud, la tosferina es una infección del tracto respiratorio altamente contagiosa, causada por la bacteria Bordetella pertussis. Se transmite a través del aire por las gotitas de las vías respiratorias de las personas infectadas. Afecta exclusivamente a la especie humana, y aunque se aísla en todos los grupos de edad, es especialmente grave en los primeros meses de vida. En los niños, los síntomas característicos son tos paroxística que puede o no ir acompañada de estridor inspiratorio o «gallo», y suele durar de 4 a 6 semanas. Podemos ver casos de apnea y cianosis, sobre todo en recién nacidos y bebés prematuros. Presenciar una de estas crisis no se olvida, es muy angustioso ver cómo el bebé tose y no es capaz de inspirar, quedándose sin respiración durante muchos segundos. En general, toda tos en accesos, de más de 14 días de duración y que ocurre fundamentalmente por la noche, debe ser investigada por si se tratara de una tosferina. En los lactantes pequeños, el diagnóstico de sospecha debe realizarse antes, en cuanto se produzcan los típicos accesos de tos.

La tosferina es una infección endémica con ciclos epidémicos que ocurren cada 3-4 o más años y estos ciclos se presentan incluso en países con altas coberturas vacunales. Los brotes afectan a todos los grupos de edad, siendo los adolescentes y adultos quienes actúan como principales transmisores ya que su inmunidad, natural o adquirida, ha ido disminuyendo con el tiempo. Hay más incidencia de tosferina en invierno y primavera y, en general, se ha observado un aumento de los casos de tosferina en los últimos años. Dos factores desencadenantes de este aumento son, por una parte, que hubo un cambio en la composición de las vacunas, como veremos más adelante, y que han emergido cepas que escapan a la inmunidad que proporcionan las vacunas.

En España, la tosferina es una enfermedad de declaración obligatoria e infradiagnosticada, ya que se declaran menos de la mitad de los casos. Desde el año 2010 la tosferina se encuentra en una epidemia sostenida declarándose un promedio de 4000 casos al año según el Instituto de Salud Carlos III.

Un problema de salud pública

El 90 % de las hospitalizaciones por tosferina se dan en niños menores de 1 año por presentar complicaciones como imposibilidad para realizar las tomas, apneas, sobreinfecciones respiratorias bacterianas, encefalopatía con convulsiones e incluso puede ser causa de muerte súbita. Dentro de los bebés, los menores de 3 meses son los que están expuestos a mayor riesgo: de 43 534 casos de tosferina declarados entre 2005 y 2020, se produjeron 10 281 hospitalizaciones por este motivo, el 82,7% en menores de 3 meses. En este grupo de edad es también donde se produjeron la totalidad de las defunciones, que fueron 56. La mayoría de los fallecimientos por tosferina ocurren por un cuadro conocido como tosferina maligna, en el que se produce un fallo cardiorrespiratorio con leucocitosis, hipertensión pulmonar refractaria asociada a shock cardiogénico y fallo multiorgánico. Los ingresos descienden de forma notable a partir de los 4 meses, momento en el que se administra la segunda dosis de la primovacunación. Entre los 8 y los 11 meses el número de hospitalizaciones se mantiene estable con cifras muy bajas.

Aunque la carga de la tosferina es más alta en niños, los datos disponibles sugieren que los ancianos y pacientes con enfermedades crónicas también la padecen y tienen riesgo de complicaciones. En una reciente revisión sistemática se concluye que hay acumulada una cantidad significativa de evidencia en la que se correlaciona tosferina con determinadas enfermedades de base, sobre todo en lo que se refiere a enfermedades respiratorias crónicas.

Padecer patologías de base o ser mayor aumenta la duración y severidad de tosferina. En cuanto al asma o EPOC, en uno de los estudios analizados se determinó que el 43,5% de los adolescentes hospitalizados con tosferina padecían asma, así como que más de la cuarta parte de los adultos hospitalizados por esta causa también padecían asma o EPOC. Otros factores que aumentan el riesgo y la gravedad de la tosferina son el tabaquismo presente o pasado, inmunocompromiso, diabetes, enfermedad cardiovascular y la edad.

Pero, además, la evidencia que encontramos también indica que en presencia de una enfermedad crónica subyacente la tosferina puede conducir a la exacerbación de la comorbilidad. Sólidos resultados de estudios de EE. UU., Canadá, Finlandia y Suiza, utilizando diversas fuentes de datos y métodos analíticos mostraron que las personas con asma o EPOC que sufren tosferina terminan teniendo una capacidad respiratoria más pobre, más exacerbaciones de asma y EPOC, mayor uso de broncodilatadores y un aumento de hospitalizaciones.

En conclusión, un paciente crónico tiene más riesgo de tosferina grave, y además, el hecho de padecer tosferina puede agravar su patología de base.

Vacunas comercializadas

Las primeras vacunas que se utilizaron en la inmunización fueron las vacunas de células enteras inactivadas (wPV). Son suspensiones de organismos enteros de B. pertussis que son inactivadas generalmente por formalina o tratamiento térmico. Estas vacunas se utilizaron para la vacunación infantil desde mediados de la década de los cuarenta, y en España desde mediados de los años sesenta, formando parte ya del primer calendario de vacunación infantil publicado en 1975, acompañada en la fórmula por los toxoides diftérico y tetánico (DTwP). A partir de 1998, año en el que se introducen las vacunas acelulares en España, las vacunas de células enteras comienzan a ser sustituidas, por su mayor reactogenicidad, por las vacunas acelulares. En la actualidad, estas vacunas no se utilizan en nuestro país.

Un hallazgo reciente y muy curioso relacionado con la vacuna wPV es que su administración protege frente a la neumonía causada por diferentes cepas de Pseudomona aeruginosa. Al usar las técnicas de ELISA y de Western Blot, los autores identificaron que se generaban anticuerpos postvacunales que se unían a P. aeruginosa independientemente de la vía de inoculación o del adyuvante empleado.

• Vacunas acelulares (aPV). Estas vacunas han reemplazado a wPV en la mayoría de los países industrializados por su mejor perfil de seguridad. La primera aPV, desarrollada en Japón por Sato y colaboradores contenía toxina pertussis desintoxicada químicamente (PT) y hemaglutinina filamentosa (HAF). Posteriormente se añadieron pertactina (PRN) y uno o dos tipos de proteínas fimbriales (FIM-2 y FIM-3), lo que aumentó la potencia de las vacunas. Las vacunas utilizadas en la primovacunación, con carga antigénica estándar, se conocen con el acrónimo «Pa» mientras que las utilizadas como refuerzo y que tienen menor carga antigénica de tosferina se denominan «pa». Estas últimas son las únicas que pueden administrarse a adolescentes y adultos. No se han comercializado vacunas monocomponentes frente a la tosferina, aunque actualmente están en estudio para evaluar su inmunogenicidad y seguridad para su posible aplicación en los recién nacidos.

Hoy en día, la mayoría de los aPV también se combinan con toxoides diftérico y tetánico y con otros antígenos más en las vacunas multicomponente. Las vacunas comercializadas a fecha de publicación de esta artículo son:

• Con difteria, tétanos y tosferina: Triaxis® y Boostrix®. Ambas de baja carga frente a tosferina y difteria (dTap). Indicadas a partir de los 4 años de edad. Se emplean para dosis de recuerdo. También en este grupo tenemos Infanrix (DTaP), que se administra desde los 2 meses hasta los 7 años de edad.
• Con difteria, tétanos, tosferina y poliomielitis tenemos la vacuna Boostrix Polio® (dTap-IPV), que puede administrarse a partir de los 3 años de edad y se utiliza también como vacunación de recuerdo.
• Finalmente tenemos el grupo de hexavalentes, donde añadimos también en la fórmula hepatitis B y Haemophilus. Las especialidades son Infanrix Hexa®, Hexyon® y Vaxelis®. Se administran a partir de las 6 semanas de edad y se utilizan para la primovacunación en la infancia.

Estrategia de vacunación

• Vacunación de la embarazada: el objetivo de la vacunación es proteger al recién nacido frente a la tosferina en los tres primeros meses de vida. Se recomienda la vacunación con dTpa en cada embarazo, incluso si la mujer tiene antecedentes de tosferina o vacunación previa, e incluso si los embarazos consecutivos ocurren dentro un periodo de 12 meses. Se recomienda la vacunación en cada embarazo con una dosis dTpa entre la semana 27 y la 36, aunque lo ideal es que la embarazada se vacune en la semana 27 o 28. El motivo de la vacunación en estas primeras semanas es evitar, ante un parto prematuro, que no hayamos tenido tiempo de proteger al bebé convenientemente.
• Vacunación del recién nacido: la pauta establecida por el Ministerio es vacunación a los 2, 4, 11 meses con fórmulas hexavalente (DTPa/VPI/Hib/HB) y un recuerdo a los 6 años con (DTPa/VPI) salvo a los niños que fueron vacunados en la primovacunación a los 2, 4, 6 y 18 meses (4 dosis en total), que recibirán como recuerdo la dosis de dTpa sin VPI. Las vacunas combinadas con componentes frente a tosferina están contraindicadas en caso de haber presentado una encefalopatía de etiología desconocida en los 7 días siguientes tras la administración de una dosis anterior. En estos casos se podrá administrar vacuna Td (frente a tétanos y difteria de baja carga).
• Adultos con condiciones de riesgo. El Ministerio recomienda la vacunación de tosferina a pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido y en espera de trasplante o de progenitores hematopoyéticos, así como en cáncer o hemopatías malignas. En los pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos se recomienda el uso de vacunas de alta carga. La pérdida de la inmunidad justifica la repetición de la vacunación de estas personas y se recomienda el uso de vacuna pediátrica en todas las edades debido a la mayor carga antigénica y la seguridad aceptable de estas vacunas en las personas con inmunodeficiencias. La pauta recomendada frente a difteria, tétanos, tosferina, poliomielitis, Hib y hepatitis B es común, recomendándose la vacunación con vacuna combinada hexavalente con 4 dosis a los 6, 7, 8 y 18 meses del trasplante.
• Vacunación en sanitarios. Con respecto a la vacunación frente a tosferina en sanitarios, debe tenerse en cuenta que una vez implantado el programa de vacunación frente a la tosferina en el embarazo, con excelentes coberturas en todas las CCAA, la población infantil más susceptible, y donde es más grave, es la de los grandes prematuros antes de que inicien la vacunación sistemática del lactante. A pesar del escaso impacto de la vacuna acelular en la colonización nasofaríngea por B. pertussis, estaría indicada la administración de una sola dosis de vacuna dTpa con carácter profiláctico y siempre que no la hayan recibido con anterioridad, en los sanitarios que desarrollen su actividad profesional en áreas de obstetricia y neonatología. No está indicada la administración de dosis de recuerdo.

Perspectivas de futuro: inmunización en las mucosas

Las estrategias actuales de vacunación contra la tos ferina son subóptimas ya que, a pesar de que son altamente protectoras contra la tosferina severa, no previenen la colonización bacteriana de las vías respiratorias superiores, y cuando queremos evitar la transmisión de enfermedades respiratorias es fundamental que la primera acción contra la replicación del virus se produzca en la mucosa nasal.

Se han estudiado diversas estrategias de vacunación que incluyen candidatos vacunales no replicantes y replicantes administrados por tres vías mucosas diferentes: oral, nasal o rectal. Se probaron varios adyuvantes y formulaciones de partículas para mejorar la eficacia de las vacunas no replicantes administradas por vía mucosa y el desarrollo de vacunas en nuevas plataformas, como vesículas de membrana externa.

Sin embargo, estos estudios se encuentran en estadios iniciales: la gran mayoría de vacunas candidatas se han probado en modelos animales, principalmente ratones y tan solo uno de los modelos ha sido estudiado en humanos. Los objetivos principales son, por un lado, que las vacunas proporcionen inmunidad mucosal, y por otro, ampliar el tiempo de protección que proporciona la vacuna.

• Inmunización mucosal con vacunas de células enteras. Solo unos pocos estudios han evaluado las respuestas de anticuerpos después de la administración en mucosa de wPV en voluntarios humanos. En 1975, Thomas demostró que la administración respiratoria de wPV induce IgA específica de la mucosa, a diferencia de la inmunización a través de la vía intramuscular. Por desgracia, la inmunización respiratoria no logró inducir IgG sérica. Diez años después, la administración oral de cinco dosis muy altas de wPV a bebés recién nacidos demostró inducir anticuerpos en saliva así como IgG sistémica específica. Curiosamente, la respuesta inmune sistémica ocurrió significativamente antes en la administración oral que en los recién nacidos vacunados por vía parenteral, no encontrando además anticuerpos mucosales en estos últimos. Sin embargo, la respuesta sistémica de anticuerpos después de la inmunización con wPV fue bastante baja. En otro ensayo, la administración nasal de 4 dosis de una suspensión de wPV a intervalos semanales indujo respuestas de anticuerpos sistémicos y mucosales sustanciales en humanos y además se indujo IgA contra lisados de B. pertussis en fluidos nasales de todos los vacunados, pero los niveles fueron despreciables en saliva. Aunque los estudios clínicos han demostrado que las wPV administradas en mucosas son bien toleradas en lactantes, no se ha demostrado la superioridad de la vía mucosa en comparación con la administración parenteral para la prevención de la enfermedad de la tosferina.
• Inmunización mucosal con vacunas acelulares. Cuando se administra por vía parenteral, aPV induce una respuesta humoral fuerte, pero produce una inmunidad celular débil y no se genera respuesta inmunitaria en las mucosas. A diferencia de wPV, la mayoría de los antígenos proteicos purificados son poco inmunogénicos cuando se ingieren o inhalan y requieren la coadministración de potentes adyuvantes mucosos. El desarrollo de vacunas de este tipo efectivas en las mucosas lleva mucho tiempo, obstaculizado por la falta de adyuvantes apropiados y seguros que mejoren esta respuesta inmunitaria. La toxina colérica y la toxina lábil de Escherichia coli se encuentran entre los más potentes candidatos como adyuvantes mucosales.
• Vacunas de vesícula de membrana externa (OMV). Las OMV se obtienen a partir de fracciones de membrana de B. pertussis en la que los antígenos están presentes en su conformación nativa, junto con PAMPs (patrones moleculares asociados a patógenos) unidos a la membrana, que actúan como moléculas inmunoestimuladoras. Hozbor y colaboradores fueron de los primeros en sugerir este modelo para la vacuna contra la tosferina, ya que llevan una gran variedad de antígenos protectores. La vacunación intranasal con OMV indujo los marcadores inmunes innatos TNF-α, IL-6 y CCL20 y eliminó las bacterias patógenas tan rápido como con la vacunación intranasal con wPV. Por otra parte, la IgA sistémica, local, pulmonar y nasal aumentó sustancialmente.
• Vacunas recombinantes. Para la inmunización oral contra B. pertussis, se modifican genéticamente patógenos atenuados. Un ejemplo son las vacunas orales atenuadas a partir de Salmonella, que carecen de un gen (aroA) que codifica para una proteína crucial para la producción de aminoácidos aromáticos. Estas vacunas se han utilizado para liberar antígenos y para provocar respuestas inmunitarias tanto a Salmonella como a bacterias heterólogas. Estos mutantes son incapaces de multiplicarse extensamente o causar enfermedad en el huésped, pero establecen una enfermedad subclínica autolimitada. Cuando se inoculó en ratones una cepa viva atenuada de Salmonella dublin expresando una porción de B. pertussis, se detectó respuesta de IgA inducida en tejidos, pero las respuestas de anticuerpos no fueron duraderas en los animales inmunizados una vez. Otros microorganismos utilizados han sido los lactococos y los lactobacilos (LAB), que se consideran vehículos de administración mucosos seguros ya que se utilizan generalmente como probióticos. Torkashvand y colaboradores utilizaron una cepa recombinante de L. lactis que produce y secreta una proteína quimérica. La inmunización oral o nasal con esta cepa recombinante indujo IgG sérica específica en los pulmones de los ratones vacunados, así como respuestas de tipo Th1 en el bazo. La inmunización oral también aumentó los niveles de IgA en las heces, mientras que la inmunización nasal provocó mejores respuestas de IFN-γ en esplenocitos estimulados por antígeno. No hay información disponible aún sobre un potencial efecto protector de la inmunización mucosal con LAB recombinante. Otro microorganismo es Streptococcus gordonii. En este sistema, la administración oral de la cepa recombinante indujo niveles detectables de IgA en la saliva de los ratones. También se produjo respuesta de IgA en mucosa y una reducción significativa de la carga bacteriana en los pulmones expuestos a B. pertussis, en comparación con ratones no vacunados con una cepa de Streptococcus mutans, utilizada como vector de vacuna oral.
• Vacunas vivas atenuadas. La inmunización nasal con Bordetella viva atenuada combina la eficacia de una sola vacunación por vacunas vivas con el añadido de las respuestas inmunes a los antígenos de B. pertussis del tipo de los inducidos por wPV y OMV. El desarrollo de estas vacunas obviamente requiere la atenuación de las bacterias virulentas. Se probaron varias cepas atenuadas de B. pertussis como candidatos vacunales nasales. Por una parte, se utilizó un mutante aroA que no coloniza los pulmones de ratones en los ensayos. Se administraron tres dosis y se comprobó que protegía a los ratones contra la colonización de la cepa virulenta, además de identificarse respuesta de IgG e IgA hasta 36 días después. Otro mutante utilizado en los ensayos clínicos fue el mutante aroQ, que se demostró que persistía un poco más en los pulmones de los ratones que el aroA. Esto condujo a respuestas de anticuerpos y citoquinas, así como protección contra la colonización pulmonar después de una dosis única, pero alta, administrada por vía intranasal. Un mutante que carece del gen ptx y se denomina BPRA también confirió protección contra la colonización pulmonar después de una sola administración intranasal, incluso cuando se administró a una dosis aproximadamente 100 veces menor que el mutante aroQ. BPRA fue capaz de replicarse en el tracto respiratorio del ratón; sin embargo, es fuertemente atenuado, como lo demuestra la ausencia de efectos sistémicos. Indujo respuestas inmunitarias, IgG específica de antígeno e IgA en sitios mucosos distales, como el tracto genital de ratones hembra después de la administración intranasal.
• Para atenuar aún más BPRA, se eliminaron dos genes de toxinas, el gen ptx fue reintroducido con sustituciones de codones que inactivaron genéticamente a la toxina pertúsica. La cepa resultante se denominó BPZE1, altamente atenuada, conservando la capacidad de colonizar las vías respiratorias del ratón y proporcionando protección contra la colonización pulmonar de ratones cuando se enfrentaba a los sujetos a la cepa virulenta. Se obtuvieron respuestas inmunitarias protectoras con tan solo 103 bacterias en la dosis y se generaron anticuerpos específicos contra antígenos de B. pertussis. Además, la respuesta fue de al menos un año de duración. BPZE1 mostró una eficacia significativamente mayor para proteger a los ratones bebés contra la infección por B. pertussis que dos administraciones de aPV. Se indujo respuesta tanto humoral como mediada por células, además de protección en mucosa nasal. La vacuna mostró un buen perfil de seguridad, incluso en animales inmunocomprometidos. Posteriormente se demostró la protección de esta vacuna en primates. Las modificaciones realizadas en la vacuna para atenuarla demostraron una gran estabilidad del preparado, y recientemente se han presentado los resultados de estabilidad de un liofilizado de la fórmula, que permanece inalterada al menos dos años incluso a temperatura ambiente. Este es el modelo más avanzado, ya que se han concluido los ensayos clínicos de fase I, que han mostrado que la vacuna es segura e inmunógena en adultos. Tenemos la limitación de que los ensayos se han realizado en adultos jóvenes, con lo que queda pendiente demostrar la eficacia y seguridad de la vacuna en bebés de pocos meses, que son los más vulnerables a complicaciones de la enfermedad.

El rotavirus es responsable del 29,3% de las muertes relacionadas con diarrea en niños menores de 5 años. El 90% de estas muertes ocurren en países de renta media-baja. Las vacunas autorizadas frente a rotavirus ofrecen una protección directa robusta, con una eficacia hasta del 90% en países de renta alta, del 75% en países de renta media y del 50% en países de renta baja.

Este estudio analiza la protección indirecta debido a la reducción de la transmisión del virus por la vacunación. Uno de sus objetivos es identificar los factores que impulsan la protección indirecta.

Se realizó un análisis de regresión lineal para identificar los factores predictivos de la magnitud del efecto indirecto en el año de introducción de la vacuna, 5 y 8 años después, y una regresión logística para identificar la aparición de efectos indirectos negativos en los primeros 12 años después de la vacunación.

La estimación de los efectos de la vacuna varió mucho de una región a otra. En la región de Europa (EUR), el 33,1% del efecto total medio se debió al efecto indirecto medio de la vacuna, seguido del 28,3% en Sureste Asiático (SEAR), el 26,4% en América (AMR), 20,6% en Mediterráneo del Este (EMR), 10,3% en África (AFR) y 2,0% en Pacífico Occidental (WPR). En todas las regiones, el efecto indirecto máximo se produjo poco después de la introducción de la vacuna, a medida que aumentaba la cobertura. Los efectos indirectos contribuyeron al impacto de la vacunación en todas las regiones de la OMS y fueron mayores en los países con mayor mortalidad de menores de 5 años, mayor cobertura vacunal y menores tasas de natalidad. De los 112 países analizados, 18 (16%) tuvieron al menos 1 año con un efecto indirecto negativo previsto. Estos fueron más frecuentes en los países con mayor tasa de natalidad, menor mortalidad de menores de 5 años y menor cobertura vacunal y se produjeron durante periodos en los que la población susceptible aumentó rápidamente de forma transitoria debido a lapsos previstos en la cobertura vacunal o al inicio de la vacunación. Sin embargo, el valor del efecto global de la vacuna siguió siendo positivo, por lo que la vacunación continuó siendo beneficiosa.

La conclusión es que la vacunación frente al rotavirus puede tener un impacto mayor de lo que cabría esperar de los efectos directos por sí solos, pero se espera que el impacto de estos efectos indirectos varíe según el país.

Se realizó una encuesta nacional en Estados Unidos a mayores de 18 años donde se hizo seguimiento desde 1998 a 2018 analizando los datos de mortalidad hasta 2019.

La OMS y el Departamento de Salud y Servicios Humanos recomiendan que los adultos realicen más de 150 minutos a la semana de actividad aeróbica de intensidad moderada y dos o más episodios semanales de fortalecimiento muscular. Los participantes fueron clasificados en función de si cumplían estas pautas, si no cumplían pero hacían algo de ejercicio o si no hacían ejercicio alguno. Las personas pertenecientes al estudio se clasificaron en 5 categorías basadas en el volumen de ejercicios aeróbicos y de fortalecimiento muscular.

La mortalidad por gripe y neumonía se definió en función de una Clasificación Internacional de Enfermedades, en concreto basada en la décima revisión del código J09–J18 registrado en el Índice Nacional de Defunciones. El riesgo de mortalidad se evaluó utilizando riesgos proporcionales, ajustando por factores sociodemográficos y factores de estilo de vida, condiciones de salud y estado de vacunación contra gripe y neumococo. Los datos se analizaron en 2022.

Se registraron 1516 muertes por gripe y neumonía entre 577 909 participantes seguidos durante un mediana de 9,23 años. Los participantes que cumplían las dos premisas de ejercicios (aeróbico y muscular) tenían un riesgo un 48% más bajo en comparación con los participantes que no hacían ejercicio.

Las personas que hacían ejercicio aeróbico adquirían un efecto protector frente a estas muertes. Los resultados obtenidos en función de la cantidad de ejercicio realizado fueron: 10-149, 150-300, 301-600 y > 600 minutos, que a la semana se asociaron con un menor riesgo (en un 21%, 41%, 50% y 41%, respectivamente). Las personas que hacían dos días a la semana trabajo de fortalecimiento muscular también tenían un 47% menos de riesgo, pero las que hacían 7 o más veces a la semana ejercicios de fuerza, tenían un aumento de riesgo del 41%.

Como conclusión podemos afirmar que la actividad física aeróbica, incluso en cantidades por debajo del nivel recomendado, puede asociarse con una menor mortalidad por gripe y neumonía mientras que la actividad de fortalecimiento muscular demostró un efecto protector si se trataba de un ejercicio moderado, pero aumentaba el riesgo si el entrenamiento era excesivo.