Resumen

Abrocitinib es un nuevo inhibidor oral de la Janus cinasa 1 (JAK1), una enzima con actividad tirosina cinasa con múltiples funciones fisiológicas, entre las que se encuentra la transmisión de cascadas de señalización intracelular que modifican la respuesta de las células inmunitarias. Las JAK fosforilan y activan transductores de señales y activadores de la transcripción como STAT, que modifican la expresión génica. La vía de señalización JAK-STAT está estrechamente relacionada con procesos inmunitarios y con trastornos dermatológicos como la dermatitis atópica (DA). En base a los efectos derivados de este mecanismo de acción, abrocitinib ha sido autorizado con indicación en el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamiento sistémico.

Los datos de eficacia del nuevo fármaco proceden de 5 estudios de fase 3 ya completados y de otro ensayo, también de fase 3, todavía en marcha. Se ha comparado abrocitinib con placebo en tres estudios clínicos, en los cuales el nuevo fármaco mostró superioridad estadística, en mayor medida al utilizar la dosis más elevada (200 mg/día) en términos de IGA 0/1 y de EASI75, consideradas variables coprimarias de eficacia. También se dispone de la comparación con dupilumab, frente al cual abrocitinib parece mostrar una mayor eficacia al inicio del tratamiento, aunque la significación estadística de esta diferencia no ha sido establecida; no obstante, a partir de la semana 16 se ha observado una tendencia a la igualación de la proporción de pacientes con IGA0/1 (en torno al 40-45%) y EASI75 (en torno al 65-70%). En estudios a largo plazo se ha podido establecer la eficacia de abrocitinib en pacientes refractarios a dupilumab.

Los datos de seguridad apuntan a un perfil toxicológico en general similar al de otros inhibidores de JAK. En comparación con placebo, destaca una mayor frecuencia de nasofaringitis (11% vs. 8%), náuseas (10% vs. 2%) y dolor de cabeza (7% vs. 4%). En los estudios clínicos, la incidencia de eventos adversos graves fue baja, incluso en tratamientos de hasta 1 año, siendo el único evento destacable (frecuencia > 1%) las infecciones, aunque menos frecuentes que con placebo (1,4% vs. 1,9%). Sin embargo, existe incertidumbre sobre los posibles efectos de abrocitinib sobre el desarrollo óseo, especialmente en la población pediátrica, lo que ha provocado la restricción de la indicación del fármaco exclusivamente a la población adulta. Tampoco se conocen adecuadamente los efectos a largo plazo respecto al riesgo de neoplasias y otros efectos propios de los inhibidores de JAK, como miopatías (incluyendo rabdomiólisis), perforación gastrointestinal y eventos cardiovasculares graves.

Sin un mecanismo de acción novedoso, en ausencia de datos comparativos directos o indirectos con otros tratamientos sistémicos de uso habitual en el abordaje de la DA de moderada a grave, como ciclosporina A y otros inhibidores de JAK, y teniendo en cuenta las dudas que existen sobre el perfil de seguridad del nuevo fármaco en el tratamiento de esta enfermedad crónica y su restricción a la población adulta, la introducción de abrocitinib no parece que vaya a suponer un cambio sustancial en la terapéutica estándar de la DA.

Aspectos fisiopatológicos

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria de la piel de carácter crónico o crónicamente recurrente caracterizada por la presencia de lesiones eccematosas, sequedad de la piel (xerosis) y prurito intenso. Suele cursar con brotes de duración e intensidad variable, entre los que se intercalan periodos de remisión, aunque, en algunos casos, los síntomas pueden ser continuos. El sistema inmunitario es determinante en la aparición de muchas dermatitis¹, y la dermatitis atópica, a diferencia de las dermatitis de contacto, se ha asociado con reacciones de hipersensibilidad tipo I o inmediatas, pues frecuentemente se observa un incremento notable de inmunoglobulinas IgE, como también ocurre en otros trastornos como el asma o la rinitis alérgica (Montalvo-Calvo et al., 2019).

La DA es la manifestación cutánea de un estado denominado atópico o atopia, un término que se define genéricamente como la existencia de hipersensibilidad frente a proteínas heterólogas. La reacción de hipersensibilidad de tipo I se produce tras la exposición a un antígeno exógeno (polen, ácaros, etc.), provocando la liberación inmediata de una amplia variedad de sustancias activas a partir de los mastocitos –también denominados células cebadas– del organismo. Estas sustancias activas, tales como la histamina, prostaglandinas, factor activador de las plaquetas, leucotrienos, factor quimiotáctico de eosinófilos, etc., junto con el aumento de la síntesis de IgE, conforman una situación típica de alergia. La eosinofilia es otro rasgo característico de las reacciones de tipo I.

La etiopatogenia subyacente justifica la notable relación existente entre los pacientes que padecen DA con los antecedentes personales o familiares de crisis asmáticas, rinitis, reacciones cutáneas desproporcionadas tras la picadura de insectos o urticaria masiva. Así, epidemiológicamente, la DA se caracteriza por un historial familiar en el 70% de los pacientes de asma bronquial, rinitis alérgica, fiebre del heno o dermatitis. La probabilidad de padecer la enfermedad aumenta especialmente cuando ambos progenitores la sufrieron; también, aunque en menor medida, cuando únicamente la padeció uno de ellos.

Se trata de una de las enfermedades de la piel más comunes, que puede aparecer en cualquier época de la vida. Se ha estimado que un 15-20% de los niños que acuden al dermatólogo en los países desarrollados padecen este tipo de patología, frente a menos del 1% en los países en vías de desarrollo. La prevalencia en adultos a nivel mundial se cree que oscila entre el 1-3% (Avena-Woods, 2017). Por tanto, se trata de una enfermedad muy ligada al nivel de desarrollo de los países, hasta el punto de que su prevalencia parece haberse triplicado en el último medio siglo en los países desarrollados. En España, se estima que la DA grave tiene una prevalencia del 0,08% de la población. Además, puede afectar a las personas de cualquier raza, es más frecuente en el sexo femenino (1,5:1) y se presenta más a menudo en las clases socioeconómicas altas, así como en las grandes ciudades, posiblemente por una mayor exposición a estímulos capaces de desencadenar el cuadro clínico.

En cuanto a las manifestaciones, el prurito es el síntoma predominante en todos los casos (puede dar lugar a lesiones secundarias debido al rascado). La inflamación epidérmica propia de las dermatitis provoca una serie de lesiones que, progresivamente, según se agrava o se hace crónica, pasan sucesivamente por las fases² de eritema, edema, vesiculación, exudación, costra, descamación y liquenificación.

No obstante, la presentación y el curso clínico de la DA varían con la edad y suelen ser heterogéneos. En la mayor parte de los pacientes la enfermedad debuta antes de los 5 años, y ésta se resuelve espontáneamente durante la infancia en aproximadamente la mitad de los casos. Es bastante frecuente que la DA aparezca en lactantes a los 3-6 meses de edad con aparición de placas inflamatorias y supuración, o placas con descamación en cara, cuello, superficies de extensión y en la ingle. También es relativamente frecuente su desaparición espontánea entre los 3 y los 5 años de edad, pero puede mantenerse como una condición crónica durante la edad adulta hasta para un 40% de pacientes. Cuando debuta en la edad adulta, la DA suele presentarse como un cuadro eccematoso de aparición alrededor de los 20 años.

Se estima que casi dos tercios (60%) de los pacientes adultos con DA padecen al menos un tipo de comorbilidad atópica, como asma o rinoconjuntivitis alérgica (las tres patologías constituyen la clásica triada de la atopia). También se ha descrito un mayor riesgo de comorbilidades no atópicas, como otros trastornos cutáneos, ciertas enfermedades cardiovasculares, trastornos inmunitarios sistémicos o cáncer. Además, la pérdida de la barrera protectora de la piel y la alteración del sistema inmunitario aumentan el riesgo de infecciones cutáneas, las cuales pueden ser potencialmente graves. Por todo ello, y teniendo en cuenta que las manifestaciones clínicas producen asimismo alteraciones importantes del sueño, secuelas psicológicas y sociales, la DA –sobre todo, en sus formas moderadas y graves– representa un importante problema sociosanitario y tiene un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes.

De forma general, la severidad de la DA se determina mediante el empleo de distintas escalas de valoración validadas que consideran la extensión de las áreas de piel afectadas, la gravedad de las lesiones y los síntomas subjetivos del paciente. Las más aceptadas y ampliamente usadas son quizá SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis) y EASI (Eczema Area and Severity Index), que no incluyen síntomas subjetivos; según estas escalas se puede definir la DA moderada a partir de una puntuación SCORAD superior a 14 o un EASI desde 7,1 a 21 puntos, y la DA grave como un SCORAD superior a 40 o EASI entre 21,1 y 50 puntos (muy grave: > 50,1-72). Otras escalas muy extendidas son la IGA (Investigator Global Assessment), que valora la enfermedad del 0 al 5 (dermatitis aclarada, mínima, ligera, moderada, intensa y grave) teniendo en cuenta el eritema, la formación de pápulas y de exudados; y la escala NRS (Numerical Rating Scale), escala numérica que mide la intensidad del prurito, siendo 10 la mayor intensidad posible (AEMPS, 2023).

Según se ha sugerido previamente, en la etiopatogenia de la DA no solo intervienen mecanismos inmunitarios, sino también genéticos y ambientales, así como otros característicos de la propia piel del individuo (por ejemplo, se ha postulado el posible papel de anomalías en la sudoración y un aumento de la pérdida transepidérmica de agua), así como factores externos como la dieta, la existencia de aero-alérgenos, infecciones por microorganismos (estafilococos u hongos como Malassezia furfur) o incluso otros factores como sequedad ambiental, disminución de la temperatura, tejidos irritantes, etc., que podrían actuar como estímulos desencadenantes o agravantes de un episodio de DA.

En cualquier caso, en una alta proporción de pacientes con DA –en torno al 80%– se detecta la producción excesiva de IgE y la disminución de la inmunidad mediada por células. De hecho, existe alteración en las subpoblaciones de linfocitos T y de las células de Langerhans (células presentadoras de antígenos existentes en dermis y epidermis): se produce un predominio de células T que contribuye a incrementar la presencia de reacciones inflamatorias, con un descenso asociado de linfocitos CD8+ y un aumento del cociente CD4+/CD8+; además, las células de Langerhans de los pacientes con DA tienen en su superficie una alta expresión del receptor para IgE.

En las lesiones agudas de DA se observa un predominio de linfocitos T facilitadores (Th) de tipo Th2 (subpoblación de CD4+), mientras que en las lesiones liquenificadas y crónicas predominan las células Th1. Los linfocitos Th2 liberan diversos factores (interleucinas IL-4, IL-5, IL-6, IL-10) activadores de las células B, entre los que destaca la sobreproducción de IL-4, que estimula la producción de IgE e inhibe la de interferón gamma (IFN-γ), reduciendo la diferenciación de células T hacia Th1. Por su parte, las células Th1 median la producción de IL-2, IFN-γ y factor de necrosis tumoral (TNF), activando los macrófagos y favoreciendo la reacción de hipersensibilidad retardada. Por tanto, son las células Th2 las responsables de la producción aumentada de IL-4 e IL-13, estimuladoras de la producción de IgE, IL-5 (responsable de la activación de los eosinófilos) e IL-10 (responsable de la disminución de la inmunidad celular). Estos hallazgos son importantes ya que la IL-4 y la IL-13 inducen la expresión de moléculas de adhesión involucradas en la migración de células inflamatorias en las zonas de inflamación tisular (Figura 1).

Este conjunto de alteraciones inmunitarias condicionan, en consecuencia, la aparición frecuente de infecciones cutáneas recidivantes, tanto de origen bacteriano como vírico o fúngico. De ellas, quizás la más frecuente sea la colonización por Staphylococcus aureus, presente en el 90% de las lesiones cutáneas.

En base a todo lo anterior, los objetivos fundamentales del tratamiento de la dermatitis atópica consisten en limitar los síntomas (sobre todo, el prurito), prevenir las exacerbaciones, evitar las infecciones dérmicas y minimizar los riesgos del tratamiento. Para ello, previamente a la farmacoterapia, en esta patología es fundamental la adopción de medidas de higiene a fin de prevenir todas aquellas circunstancias que desencadenen o intensifiquen el prurito. Entre otras, será recomendable administrar cremas emolientes, evitar la temperatura elevada y una baja humedad ambiental (la calefacción por corrientes de aire caliente puede ser perjudicial), así como el uso de ropas de abrigo excesivas y el contacto con ciertos tejidos (lana, plásticos y gomas); por el contrario, el uso de guantes y la exposición solar suelen resultar beneficiosas. En cuadros de carácter crónico, es recomendable el empleo frecuente de soluciones oleosas que limpien y humedezcan la piel.

La farmacoterapia estándar frente a los síntomas de la DA se basa en la administración de agentes antiinflamatorios tópicos, sobre todo, corticosteroides (beclometasona, betametasona, fluocinolona, metilprednisolona, etc.) e inhibidores de la calcineurina (tacrolimus o pimecrolimus) en forma de cremas; sin embargo, las preparaciones tópicas producen resultados pobres (sobre todo en casos moderados-graves), posiblemente debido a su escasa penetración cutánea. Junto a estos, suelen administrarse emolientes e hidratantes de la piel, tales como vaselina blanca, vaselina hidrófila, óxido de zinc, etc. La utilización de corticosteroides sistémicos en ciclos cortos se reserva para los casos agudos o de gran extensión corporal. Además, en caso de infección cutánea sobreañadida se usan antibióticos por vía sistémica.

No es aconsejable la utilización por vía tópica de antihistamínicos, neomicina, sulfamidas ni perfumes. El tratamiento del picor asociado a la dermatitis se realiza generalmente mediante la utilización de antihistamínicos por vía oral: suele preferirse a los antiguos antihistamínicos (por ejemplo, dexclorfeniramina), que producen más somnolencia que los modernos, ya que aparentemente su eficacia se debe más a su efecto sedante que a una actividad antipruriginosa propiamente dicha. Cuando en la epidermis predomina el edema y la exudación, es útil el empleo tópico de sulfato de cobre o permanganato potásico por sus propiedades astringentes y desinfectantes.

Los pacientes con enfermedad grave o resistente a los tratamientos tópicos pueden requerir de fototerapia (UVA) o ser candidatos para la administración de tratamiento sistémico con inmunosupresores convencionales: el único autorizado en la UE, y considerado de elección, es la ciclosporina A, aunque también se emplean –con menor evidencia que respalde su uso– corticoides, azatioprina, metotrexato y micofenolato de mofetilo. La decisión de iniciar tratamiento sistémico en los pacientes con DA moderada-grave se debe de basar en la evaluación de la severidad y la calidad de vida y, al mismo tiempo, en la consideración del estado general de salud de forma individualizada para cada paciente, valorando factores como preferencias del paciente, comorbilidades y coste del tratamiento.

Dentro del arsenal para el tratamiento sistémico se han producido avances en los últimos años con la introducción de anticuerpos monoclonales e inhibidores selectivos de cinasas Janus. Entre los primeros sobresale dupilumab, un monoclonal que se dirige de forma específica a la subunidad α del receptor de la interleucina 4 (IL-4Rα), impidiendo así la señalización molecular mediada por la unión de esa citocina a su receptor tipo I y también la señalización de IL-4 e IL-13 a través del receptor tipo II. Dado que IL-4 e IL-13 son los principales mediadores de la inflamación de tipo 2, dupilumab ejerce efectos antiinflamatorios de utilidad en enfermedades relacionadas con la atopia. También se encuentra aprobado en DA moderada-grave tralokinumab, un monoclonal dirigido específicamente a un epítopo de la IL-13, que previene la unión de esta citocina tanto a los receptores IL-13Rα1/IL-4Rα como a los IL-13Rα2, y así neutraliza la actividad biológica de la IL-13.

Por otro lado, los inhibidores de cinasas Janus (JAK, del inglés Janus kinases) actúan como inmunosupresores. Las JAK cinasas son una familia de enzimas de las que hasta ahora se conocen cuatro miembros (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2), expresadas en prácticamente todas las células del organismo (con excepción de JAK3, que se restringe a células hematopoyéticas) y con múltiples funciones fisiológicas. Ciertas mutaciones en estas enzimas o fallos en su cascada de señalización intracelular se han relacionado con trastornos mieloproliferativos, autoinmunes e inflamatorios, incluyendo la DA. Baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de JAK1 y JAK2, mientras que upadacitinib es un inhibidor selectivo y reversible de JAK1 y de JAK1/3. Ambos se encuentran aprobados con indicación en DA moderada-grave en pacientes candidatos a tratamiento sistémico.

A pesar de la incorporación de estos nuevos tratamientos, el abordaje de las más severas de la DA continúa siendo actualmente un reto terapéutico y una necesidad médica no resuelta. Las limitaciones existentes en el empleo a largo plazo de ciclosporina A como consecuencia de su toxicidad, así como la elevada proporción de pacientes que son refractarios a otros tratamientos sistémicos, son factores que hacen necesaria la ampliación de las alternativas terapéuticas.

Acción y mecanismo

Abrocitinib es un nuevo inhibidor de la Janus cinasa 1 (JAK1), una tirosina cinasa con múltiples funciones fisiológicas, entre las que se encuentra la transmisión de cascadas de señalización intracelular que modifican la respuesta de las células inmunitarias. Las JAK fosforilan y activan transductores de señales y activadores de la transcripción como STAT, que actúa modificando la expresión génica. La vía de señalización JAK-STAT se encuentra estrechamente relacionada con procesos inmunitarios y con trastornos dermatológicos. En base a los efectos derivados de este mecanismo de acción, abrocitinib ha sido autorizado con indicación en el tratamiento de la dermatitis atópica de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamiento sistémico.

En estudios in vitro se ha podido demostrar una inhibición selectiva de JAK1 por parte de abrocitinib, aunque en un contexto celular la inhibición de JAK1 puede afectar a otras vías de señalización mediadas por otros miembros de la familia JAK (EMA, 2021). También en estudios preclínicos, en este caso en cultivos de células humanas, se observó que abrocitinib tenía mayor afinidad por dímeros de señalización en los que estaba presente JAK1 en comparación con aquellos dímeros en los que no se encontraba esta proteína, tales como JAK2/TYK2 o JAK2/JAK2.

Aspectos moleculares

Abrocitinib es, desde el punto de vista químico, el N-((1S,3S)-3-(metil(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclobutil)propano-1-sulfonamida. Se corresponde con la fórmula molecular C14H21N5O2S y tiene una masa molecular de 323,42 D.

Como se puede observar en la Figura 2, abrocitinib guarda una estrecha similitud estructural con otros inhibidores de JAK empleados en DA como baricitinib y upadacitinib, especialmente con el primero. Abrocitinib y baricitinib presentan un anillo de pirimidina fusionado a un anillo de pirrol, así como un grupo sulfona unido a un grupo etilo.

En forma purificada, abrocitinib se presenta como un polvo cristalino blanco a violeta pálido o rosa pálido, escasamente soluble.

Abrocitinib se une de forma preferente a la cinasa JAK1 a través de enlaces de hidrógeno con los residuos aminoacídicos Glu957, Leu959 y Asn1008. También se establecen interacciones hidrofóbicas entre los anillos de pirrol y pirimidina y varios aminoácidos de la enzima y enlaces hidrógeno-carbono con los residuos Leu88 y Leu959 (Shawky et al., 2022).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas del tratamiento por vía oral con abrocitinib en su pauta autorizada han sido adecuadamente contrastadas en hasta cinco estudios clínicos de fase 3 y continúan siendo evaluadas en un estudio de extensión a largo plazo todavía en marcha.

Los estudios pivotales Mono-1 y Mono-2, con idéntico diseño, fueron dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados por placebo, de grupos paralelos y multicéntricos en los que se evaluó la eficacia y la seguridad de abrocitinib en monoterapia, respectivamente, en un total de 387 y 391 pacientes de 12 o más años con DA de moderada a severa. Las variables coprimarias de eficacia de estos estudios fueron la respuesta al tratamiento en la escala IGA (0/1 y una reducción respecto al inicio de ≥ 2 puntos) en la semana 12 y la respuesta EASI75 o superior respecto a la línea de base en la semana 12; como variables secundarias se consideraron la mejora del prurito (de ≥ 4 puntos en la escala PP-NRS4 en las semanas 2, 4 y 12) y el cambio respecto a la línea de base en la escala PSAAD³ en la semana 12.

En cuanto a las características basales de los participantes, bien balanceadas entre los grupos de tratamiento, destaca que aproximadamente un 42% fueron mujeres, con mayoría de raza caucásica (59-72%), y la edad mediana se situó entre 29 y 31 años. La duración mediana de la enfermedad fue de alrededor de 20 años y, en cuanto a las características clínicas basales de la enfermedad, en las distintas variables de análisis se mantuvo una adecuada proporcionalidad entre ambos estudios.

Los resultados divulgados reflejan la superioridad de abrocitinib frente a placebo en el control de la DA, con una mayor eficacia de la dosis de 200 mg/día frente a la dosis diaria de 100 mg. Los principales resultados de eficacia de los estudios Mono-1 (Simpson et al., 2020) y Mono-2 (Silverberg et al., 2020) respecto a las variables coprimarias se sintetizan en la Tabla 1 y en la Tabla 2. En cuanto a las variables secundarias, la mejora del prurito en la semana 12 (así como en los puntos intermedios de análisis) también fue significativamente superior con el tratamiento con abrocitinib, tanto en la escala PP-NRS4 como en PSAAD (p < 0,001).

Por otro lado, se dispone también de los resultados del estudio COMPARE, otro ensayo de fase 3 aleatorizado, doblemente ciego, controlado por placebo, de grupos paralelos y multicéntrico en el que se evaluó la eficacia de abrocitinib y de dupilumab en comparación con placebo en 838 pacientes adultos con DA de moderada a severa que recibían tratamiento tópico de forma concomitante. Las variables coprimarias de eficacia fueron las mismas que en los estudios Mono-1 y Mono-2, mientras que la respuesta IGA 0/1 y EASI75 en la semana 16 fueron variables secundarias. Alrededor de tres cuartas partes de los pacientes (72%) eran caucásicos, con mayoría de mujeres (51%) y una edad mediana de 34 años. Las características basales de la enfermedad estuvieron adecuadamente balanceadas entre los distintos brazos de tratamiento.

Los principales resultados de eficacia del estudio COMPARE (Bieber et al., 2021) se presentan en la Tabla 2. Un tratamiento de 12 semanas con abrocitinib se mostró significativamente superior a placebo en términos de las variables coprimarias de eficacia; los resultados también parecen favorables al nuevo fármaco frente a dupilumab si se considera su dosis más elevada, aunque no se dispone de un contraste de hipótesis para las variables coprimarias entre ambos principios activos, por lo que no se puede concluir sobre la significación de este resultado.

No obstante, a la semana 16 (Tabla 3), los datos de eficacia reflejan una tendencia favorable para dupilumab frente a la dosis inferior de abrocitinib y una menor diferencia absoluta respecto de la dosis superior en comparación con la semana 12.

El mantenimiento a más largo plazo de la eficacia de abrocitinib se ha evaluado en el estudio REGIMEN, un ensayo de fase 3 de inducción con retirada aleatorizada, doble ciego, controlado por placebo y multicéntrico en el que participaron 1233 pacientes de 12 o más años con DA de moderada a severa.

De acuerdo a los resultados publicados (Blauvelt et al., 2022), del total de pacientes incluidos, en 798 (64,7%) se obtuvo respuesta a la inducción con abrocitinib 200 mg/día durante 12 semanas. Estos pacientes respondedores fueron aleatorizados posteriormente para recibir abrocitinib 100 mg/día (n= 265), abrocitinib 200 mg/día (n= 266) o placebo (n= 267) durante un periodo de mantenimiento de 40 semanas. En esa fase, la dosis más elevada de abrocitinib resultó la más eficaz en la prevención de un brote de DA, que apareció en un 16,5% de los participantes, frente al 39,6% de los tratados con la dosis de 100 mg/día y el 77,5% de aquellos que recibieron placebo hasta la semana 40. La reducción del riesgo de la dosis de 200 mg/día frente a placebo fue estadísticamente significativa (p < 0,0001).

Aquellos pacientes en quienes se observó una pérdida de respuesta o que sufrieron un brote (n= 351) entraron en una fase de rescate con abrocitinib 200 mg/día junto con medicaciones tópicas durante 12 semanas (AEMPS, 2023), con respuestas IGA 0/1 y EASI75 superiores en los pacientes previamente tratados con placebo (81,6% y 91,8%, respectivamente) y con abrocitinib 100 mg/día (58,8% y 74,5%, respectivamente) frente a quienes habían tenido pérdida de respuesta con la dosis de abrocitinib de 200 mg/día (36,6% y 55,0%).

Se dispone también de una comparación de abrocitinib frente a dupilumab en el estudio DARE (Reich et al., 2022), otro fase 3, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico en el que participaron pacientes adultos con DA de moderada a grave. A pesar de que en las semanas iniciales de tratamiento se observó una mayor proporción de pacientes con respuesta (EASI90) en el brazo de abrocitinib, las diferencias tendieron a disminuir con el tiempo, siendo en la semana 16 del 54% vs. 42% a favor de abrocitinib, mientras que en la semana 26 no hubo diferencias observables (AEMPS, 2023).

Por último, en el estudio EXTEND, todavía en marcha y en el que se evalúan la eficacia y seguridad de abrocitinib a largo plazo en pacientes de 12 o más años con DA de moderada a grave. Se trata de un estudio aleatorizado de fase 3 en que participan 3163 pacientes que habían completado alguno de los estudios anteriores. El estudio consiste en una primera fase ciega de 92 semanas de duración, seguida de una fase abierta de duración variable. Los resultados hasta ahora disponibles revelan una respuesta a las 12 semanas en pacientes que previamente habían fracasado al tratamiento con dupilumab, mayor con la dosis de 200 mg/día de abrocitinib (IGA 0/1: 47%; EASI75: 80%).

En cuanto a la seguridad de abrocitinib, se dispone de datos agregados provenientes de los estudios en los que el fármaco se comparó con placebo, con más de 1500 pacientes tratados. La incidencia de eventos adversos fue mayor con abrocitinib (63% vs. 54% con placebo), destacando una mayor incidencia de infecciones (35% vs. 26%), de molestias gastrointestinales (18% vs. 8%) y de trastornos del sistema nervioso (11% vs. 6%); en cambio, las afecciones de la piel fueron más comunes en los pacientes tratados con placebo (15% vs. 17%). En concreto, las reacciones adversas más comunes fueron nasofaringitis (11% vs. 8%), náuseas (10% vs. 2%) y dolor de cabeza (7% vs. 4%), no identificándose un perfil toxicológico distinto entre adultos y pacientes menores de 18 años.

Cabe citar que se reportaron 3 fallecimientos durante el tratamiento y seguimiento, todos en pacientes tratados con abrocitinib, aunque ninguna muerte se consideró relacionada con el tratamiento. Los eventos adversos graves en tratamientos de hasta 16 semanas fueron poco comunes tanto en quienes recibieron el nuevo fármaco como en los que recibieron placebo (2,5% vs. 3,2%). En tratamientos más prolongados, únicamente se observó una incidencia superior al 1% de eventos graves en el caso de infecciones (1,4% para abrocitinib vs. 1,9% para placebo). La EMA (2021) consideró como eventos adversos de especial interés el tromboembolismo venoso, las infecciones graves (incluyendo infecciones por herpes zóster) y la aparición de neoplasias, entre otros. En el caso de la población adolescente, existe incertidumbre sobre el posible efecto del tratamiento con abrocitinib sobre el desarrollo óseo.

Aspectos innovadores

Abrocitinib es un nuevo inhibidor de la Janus cinasa 1 (JAK1), una enzima con actividad tirosina cinasa con múltiples funciones fisiológicas, entre las que se encuentra la transmisión de cascadas de señalización intracelular que modifican la respuesta de las células inmunitarias. Las JAK fosforilan y activan transductores de señales y activadores de la transcripción como STAT, que actúa modificando la expresión génica: esta vía de señalización JAK-STAT se encuentra estrechamente relacionada con procesos inmunitarios y con trastornos dermatológicos. En base a su mecanismo de acción, abrocitinib ha sido autorizado con indicación en el tratamiento de la dermatitis atópica (DA) de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamiento sistémico.
La evaluación de la eficacia y la seguridad clínicas de abrocitinib ha sido considerada como adecuada por las agencias reguladoras, comprendiendo hasta 5 estudios de fase 3 ya finalizados y otro estudio de extensión de fase 3 todavía en marcha en pacientes con DA de moderada a grave.

Dos de ellos (Mono-1 y Mono-2), con idéntico diseño, examinaron la eficacia del nuevo fármaco en monoterapia y en comparación con placebo, con resultados estadísticamente significativos favorables a la dosis más alta de abrocitinib (200 mg/día) tras 12 semanas de tratamiento en cuanto a la proporción de pacientes que alcanzó los objetivos coprimarios de IGA0/1 y EASI75. En estos estudios, la proporción de respuesta IGA0/1 con abrocitinib 200 mg fue del 38%-44%% vs. 8%-9% con placebo y la de EASI75 fue del 61%-63% vs. 10%-12%.

En el estudio REGIMEN, también en comparación con placebo, abrocitinib se mostró superior en eficacia a más largo plazo (52 semanas sumando las fases de inducción y mantenimiento) en términos de prevención de un brote de DA, pasando de un 77,5% de pacientes que sufrieron un brote tras recibir placebo frente a un 16,5% de los que recibieron abrocitinib 200 mg. Sus resultados indican una reducción estadísticamente significativa frente a placebo (p < 0,0001) del riesgo de brote con la dosis alta en los pacientes con respuesta a abrocitinib en la fase de inducción (65%).

Por otro lado, el estudio COMPARE evaluó comparativamente la eficacia de abrocitinib frente a dupilumab. En la semana 12 de tratamiento, el tratamiento con el nuevo fármaco a la dosis más elevada resultó en mejores datos respecto a dupilumab en términos de IGA 0/1 (48% vs. 37%) y de EASI75 (70% vs. 58%), aunque no se evaluó la significación estadística de este resultado. Sin embargo, en la semana 16 los resultados de eficacia de dupilumab continuaron mejorando, mientras que los de abrocitinib se mantuvieron estables, lo cual puede ser consecuencia de que el tratamiento con dupilumab presenta un mayor periodo de latencia que retrasa el tiempo hasta que se alcanza un efecto terapéutico completo (AEMPS, 2023). En este sentido, los resultados del estudio DARE también apuntan a que en tratamientos más prolongados (de hasta medio año), la eficacia de ambos tratamientos sería similar.

Los datos con mayor seguimiento actualmente disponibles proceden del estudio EXTEND, todavía en marcha, que sugieren que en pacientes refractarios al tratamiento con dupilumab es posible obtener respuestas clínicas con abrocitinib, especialmente al emplear la dosis diaria de 200 mg (IGA0/1 de 47% y EASI75 del 80% en pacientes con respuesta).

Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil toxicológico del nuevo fármaco parece clínicamente manejable y consistente con lo conocido para otros inhibidores de JAK, destacando la aparición de eventos adversos de tipo gastrointestinal, infecciosos y del sistema nervioso; en comparación con placebo, se vio una mayor frecuencia de nasofaringitis (11% vs. 8%), náuseas (10% vs. 2%) y dolor de cabeza (7% vs. 4%). La incidencia de eventos adversos graves fue baja, incluso en tratamientos de 1 año de duración, siendo las infecciones el único evento notificado en más del 1% de pacientes, menos frecuente con abrocitinib que con placebo (1,4% vs. 1,9%). No obstante, persisten ciertas incertidumbres sobre la seguridad del fármaco, relativas a su posible influencia sobre el desarrollo óseo (en población pediátrica) y a sus efectos a largo plazo sobre el riesgo de neoplasias y otros eventos asociados a este tipo de fármacos, como miopatías o eventos cardiovasculares graves.

Debido a estos motivos, la EMA ha emitido una opinión positiva para la autorización de comercialización de abrocitinib, a la espera de que el TAC aporte datos procedentes de los informes periódicos actualizados de seguridad y desarrolle un plan de minimización de riesgos.

Abrocitinib no ha sido comparado por ahora de forma directa o indirecta con otros inhibidores de JAK empleados en DA (baricitinib, upadacitinib) ni con ciclosporina A, considerado el estándar de tratamiento de las formas moderadas o graves de la enfermedad, lo que dificulta determinar el posicionamiento del nuevo fármaco respecto a sus alternativas. Además, la comparación con dupilumab no arrojó grandes diferencias entre ambos tratamientos, aunque los datos a más largo plazo sugieren que abrocitinib podría ser útil en pacientes refractarios a dupilumab. La seguridad del nuevo fármaco en tratamientos a largo plazo es un aspecto sobre el que se requiere información adicional, a pesar de que los datos disponibles apuntan a un perfil similar al de otros inhibidores de JAK. Por tanto, de acuerdo a los resultados de eficacia y seguridad obtenidos en los ensayos clínicos, no parece que abrocitinib vaya a implicar un cambio relevante en el manejo de la DA, sin tampoco incorporar un mecanismo de acción novedoso en la indicación.

Resumen

Relugolix es un nuevo antagonista de los receptores de GnRH en la hipófisis anterior: los bloquea de forma reversible, produciendo una disminución de la secreción y los niveles sanguíneos circulantes de las hormonas hipofisarias LH y FSH. En consecuencia, inhibe la producción de estrógenos y reduce la ovulación y la producción de progesterona. En el nuevo medicamento, que ha sido aprobado para el tratamiento por vía oral de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva, se combina con otros dos fármacos disponibles en España, estradiol y acetato de noretisterona, con la finalidad de reducir la afectación ósea y los síntomas vasomotores por un déficit de estrógenos, así como el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial por efecto de los estrógenos.

En dos estudios pivotales, la triple terapia administrada diariamente por vía oral durante 24 semanas probó una mejora clínica y estadísticamente significativa frente a placebo en el sangrado menstrual, aumentando en 54-56 puntos porcentuales la tasa de respuesta (71-73% con REN vs. 15-19% con placebo), variable principal entendida como flujo menstrual de < 80 ml y una reducción de ≥ 50% del volumen en los últimos 35 días. Las variables secundarias, como la frecuencia aumentada de amenorrea (+47 puntos porcentuales, desde 3-6% con placebo hasta 50-52%) o la reducción en la intensidad del dolor asociado a los miomas (un 43-47% de pacientes logra una puntuación ≤ 1 en la escala numérica de calificación del dolor vs. 10-17% con placebo), respaldaron la eficacia de la combinación. Además de una eficacia consistente en los distintos subgrupos de paciente evaluados, parece mantenerse a largo plazo: en los estudios de extensión se verificó una tasa de respuesta tras 1 año cercana al 80%, similar a lo observado al menos hasta los 2 años (seguimiento referido a solo a 32 pacientes).

En términos de seguridad, es un medicamento bien tolerado, con un perfil toxicológico relativamente benigno y asociado a una incidencia de eventos adversos similar a placebo, entre los que sobresalen por su frecuencia los sofocos, el dolor de cabeza y las náuseas. Casi todos son leves-moderados, notificándose una baja tasa de eventos adversos graves (3% vs. 2,3% con placebo) y de discontinuaciones por ellos. A largo plazo no se identifican nuevas señales destacables, pero la seguridad a nivel óseo se mantiene como una incertidumbre relevante, por lo que se recomienda realizar una densitometría ósea anualmente durante el tratamiento.

No se dispone de comparaciones directas ni indirectas de la combinación con otras alternativas aprobadas frente a la sintomatología moderada-grave de los miomas uterinos en mujeres en edad fértil, lo que dificulta su posicionamiento. Relugolix es el primer antagonista de receptores hipofisarios de GnRH de molécula pequeña (no peptídico) disponible en España e inaugura una nueva vía terapéutica en su indicación, pues los otros antagonistas de GnRH comercializados en nuestro país tienen diferentes indicaciones. En su vía de administración radica una de sus principales ventajas, que puede favorecer la adherencia terapéutica frente a la administración subcutánea de los agonistas de GnRH aprobados en miomas uterinos (leuprorelina, triptorelina o goserelina); también puede superar la limitación de periodo máximo de uso de esos fármacos (6 meses) y de uso intermitente por la seguridad hepática de ulipristal. En todo caso, el medicamento no debe usarse en pacientes sin manifestaciones que alteren su calidad de vida ni se ha definido el mejor momento para suspender el tratamiento, por lo que no parece que vaya a modificar en gran medida la terapéutica estándar actual, posicionándose como otra alternativa farmacoterapéutica de especial interés en mujeres en edad fértil que aún quieran ser madres y rechacen la cirugía.

Aspectos fisiopatológicos

Los miomas uterinos, también llamados fibroides uterinos o leiomiomas, son tumores benignos que se desarrollan en las paredes del útero a partir de las células musculares lisas del mismo. Tienen un carácter monoclonal (se originan a partir de una única célula) y son hormono-dependientes, especialmente sensibles a los estrógenos, principales responsables de su crecimiento. Según su localización en el útero, hay miomas miometriales (en la pared muscular del útero), submucosos (bajo la superficie del revestimiento uterino), subserosos (bajo la cubierta más externa del útero) y pediculados (en forma de tallo o de pedúnculo presente en la parte más externa –“hacia fuera”– o más interna –“hacia dentro”–).

Se trata del tipo de tumor más común del tracto reproductor en la mujer en edad fértil. Se cree que llega a ser la causa de un 14% de las consultas de ginecología, hasta el punto de que puede estar presente en el 20-40% de estas mujeres, con una prevalencia¹ que aumenta con la edad (infrecuentes en mujeres menores de 20 años): se estima que aproximadamente la mitad de las mujeres tiene algún mioma hacia los 50 años, con una frecuencia máxima en el grupo de 50-54 años. También se han descrito como factores de riesgo de desarrollo de miomas uterinos los siguientes: raza negra (las mujeres afroamericanas tienen una incidencia unas 3 veces mayor que las caucásicas o asiáticas), historia familiar, hábito tabáquico, tiempo desde el último parto, hipertensión e índice de masa corporal elevado.

La mayoría de los miomas uterinos, afortunadamente, son asintomáticos y solo requieren su supervisión clínica periódica (en el caso de haber sido detectados en alguna revisión ginecológica) para determinar si ha habido algún crecimiento en volumen o en la forma. Cuando aparecen, los síntomas más comunes son: metrorragia (hemorragias eventualmente graves), dismenorrea, anemia, aumento de la frecuencia urinaria y dolor abdominal. En líneas generales, se estima que un 25% de las mujeres en edad reproductiva con miomas uterinos presenta síntomas y, de ellas, otro 25% necesitará tratamiento debido a la gravedad de las manifestaciones. Se consideran como uno de los mayores responsables de morbilidad ginecológica, con un importante impacto en la salud y calidad de vida de la mujer, pudiendo disminuir la fertilidad.

Su etiología es desconocida, aunque su crecimiento está claramente influenciado por los estrógenos. En tanto que los niveles altos de estos se mantienen durante la edad fértil, posiblemente los miomas seguirán creciendo, por lo general de forma lenta. Tras la menopausia, la drástica reducción de los niveles de hormonas sexuales determina el enlentecimiento o la detención de su crecimiento, aunque en algunas mujeres se pueden seguir desarrollando –por efecto de otros mediadores como la progesterona y factores de crecimiento locales– hasta alcanzar un tamaño ciertamente grande (pueden llegar a pesar > 2 kg), ocupando todo el volumen del útero, distorsionándolo y desplazando a otros órganos del abdomen, llegando a provocar importantes complicaciones para la mujer. En muchos casos puede haber más de un mioma, generalmente de diferente tamaño.

Su abordaje actual suele pasar por la cirugía, bien con carácter conservador (miomectomía² o ablación selectiva del endometrio) o bien con carácter radical (histerectomía o extracción completa del útero), dependiendo su elección de las características de la paciente (edad, deseo gestacional, tiempo hasta menopausia, etc.) y de su enfermedad (tipo, localización y tamaño de los miomas). El tratamiento quirúrgico procede cuando el o los miomas alcanzan un tamaño grande o provocan trastornos significativos a la mujer, en especial cuando hay hemorragias uterinas grandes (lo que determina la presencia de anemia), infertilidad o incontinencia urinaria de urgencia.

En aquellas pacientes no candidatas o que rechazan o posponen la cirugía, se suele recurrir a alternativas farmacológicas. Se han empleado varios tipos de agentes con el fin de frenar el crecimiento de los miomas e, incluso, intentar su eliminación sin recurrir a la cirugía; sin embargo, hasta el momento no se ha conseguido este objetivo y tan solo se utiliza el tratamiento farmacológico para reducir el tamaño del tumor y limitar las complicaciones que éste produce en la mujer, pero siempre como acondicionamiento previo a la cirugía. Básicamente, se utilizan fármacos que reducen o antagonizan los efectos hormonales femeninos sobre el crecimiento del mioma, como los descritos a continuación.

• Desde hace ya 4 décadas están aprobados con esta indicación los análogos de gonadorelina u hormona liberadora de gonadotropinas (en adelante, GnRH), como la leuprorelina, la triptorelina o la goserelina, que son péptidos sintéticos estructuralmente similares a la GnRH que ejercen una acción directa sobre la hipófisis: administrados por vía intramuscular (los dos primeros) o subcutánea (el tercero) inhiben la secreción de gonadotropinas y la síntesis de esteroides endógenos, limitando el crecimiento de los fibromas uterinos. Se han probado eficaces en la reducción de la hemorragia uterina y de la anemia, y son capaces de reducir modestamente el volumen del mioma y del propio útero. Su principal limitación es que solo se usan durante un máximo de 6 meses, ya que por el estado de hipoestrogenismo que producen no son bien tolerados a largo plazo, pudiendo dar lugar a un cuadro de menopausia prematura y brusca, con todos los síntomas y complicaciones –incluso exacerbadas– de ésta, tales como sofocos, sequedad vaginal, disminución de la libido y reducción de la densidad mineral ósea.
• También se utilizan progestágenos por diversas vías. Actualmente solo acetato de ulipristal tiene indicación en el tratamiento por vía oral (diario) de miomas uterinos: se trata de un modulador selectivo de los receptores de progesterona (selective progesterone receptor modulator, SPRM), un tipo de sustancias que ejercen efectos agonistas parciales o antagonistas sobre los receptores de progesterona en los diversos tejidos (Cuéllar, 2013). Ha probado su eficacia incluso 6 meses después de finalizar el tratamiento, siendo especialmente efectivo en la reducción del sangrado menstrual y del volumen del fibroma, si bien su uso a largo plazo está restringido al tratamiento intermitente debido a problemas de seguridad a nivel hepático.

Cabe citar que para el control de las manifestaciones asociadas a los miomas se ha propuesto el uso de otros fármacos³, como anticonceptivos orales (progestágenos) o sistemas intrauterinos que liberan levonorgestrel, pero no están autorizados con esa indicación porque la evidencia es limitada y su efecto controvertido (AEMPS, 2023).

En vista de lo anterior se entiende que en la UE, donde solo se dispone de un fármaco para el abordaje a largo plazo de los miomas moderados-severos (ulipristal), había hasta ahora una necesidad médica no cubierta, siendo conveniente la comercialización de nuevos tratamientos sintomáticos que permitan su uso durante largos periodos sin eventos adversos limitantes. Estos serán de especial interés en mujeres en edad fértil que aún quieran ser madres y rechacen la cirugía.

Acción y mecanismo

El medicamento analizado en el presente artículo, que ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva, consiste en una combinación de 3 principios activos, entre los que relugolix es el único novedoso, comercializado por primera en España recientemente.

Relugolix⁴ es un antagonista competitivo y no peptídico que se une a los receptores de GnRH en la membrana celular de las células gonadotróficas de la hipófisis anterior y los inhibe de forma reversible, produciendo así una disminución de la liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona foliculoestimulante (FSH) desde la hipófisis anterior. En consecuencia, se reducen los niveles plasmáticos circulantes de estas hormonas: el descenso de FSH evita el crecimiento y desarrollo folicular y se reduce la producción de estrógenos, y la evitación del pico de LH inhibe la ovulación y el desarrollo del cuerpo lúteo, reduciéndose también la producción de progesterona. Todo ello proporciona un método anticonceptivo adecuado si se toma durante al menos 1 mes.

No obstante, la situación hormonal similar a la posmenopáusica que induce relugolix ejercería efectos adversos no deseados en la densidad mineral ósea y en la frecuencia alta de sofocos. Es por ello que en el medicamento multicomponente se combina con estradiol, una hormona –de producción también endógena– que actúa como agonista potente de los distintos subtipos del receptor de estrógenos nuclear y, administrado de forma exógena, permite aliviar los síntomas asociados con un estado hipoestrogénico (como los síntomas vasomotores y la pérdida de densidad mineral ósea). El otro fármaco con el que se asocia relugolix es acetato de noretisterona, un progestágeno sintético con efectos anabólicos, estrogénicos y androgénicos (similares a los de la progesterona endógena) que pretende reducir el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio en mujeres no histerectomizadas que se produciría por el efecto de los estrógenos en la promoción del crecimiento del endometrio.

Conviene recordar que tanto estradiol como noretisterona se usan solos o en combinación para la terapia de reemplazo hormonal (por ejemplo, en el tratamiento de la deficiencia estrogénica en mujeres posmenopáusicas) y también en combinación con fines anticonceptivos.

En los ensayos clínicos se ha probado que la administración del nuevo fármaco determina reducciones rápidas y dosis-dependientes de las concentraciones circulantes de LH, FSH y de estradiol. La disminución de los niveles de estradiol es máxima con una dosis de 40 mg de relugolix dentro del intervalo posmenopáusico, y más marcada cuando se administra en monoterapia respecto a la combinación triple del nuevo medicamento. En mujeres sanas, la ingesta diaria del medicamento durante 84 días bloqueó sustancialmente el crecimiento folicular, inhibiendo la ovulación en todos los casos. Tras la interrupción del tratamiento, todas las mujeres volvieron a ovular tras una media de 24 días (AEMPS, 2021).

Aspectos moleculares

El nombre químico de relugolix es N-(4-{1-[(2,6-difluorofenil)metil]-5-[(dimetil-amino)metil]-3-(6-metoxipiridazin-3-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il}fenil)-N’-metoxiurea, que se corresponde con la fórmula C29H27F2N7O5S y presenta un peso molecular de 623,6 g/mol.

Desde un punto de vista estructural, el nuevo fármaco difiere sustancialmente de otros antagonistas competitivos de los receptores hipofisarios de GnRH disponibles en España, como cetrorelix, ganirelix o degarelix (los dos primeros aprobados para la estimulación ovárica en técnicas de reproducción asistida y el tercero frente al cáncer de próstata), que tienen estructura peptídica análoga a la de la hormona GnRH hipotalámica y requieren administración subcutánea. También está alejado de la estructura de ulipristal, el cual, como mifepristona o levonorgestrel, mantiene la base tetracíclica de las hormonas esteroideas. En cambio, su molécula sí se asemeja notablemente a la de elagolix, otro antagonista oral de GnRH de molécula pequeña –no peptídica– que fue aprobado (2018) en EE.UU. frente al dolor por endometriosis (Figura 1).

Se trata de una molécula aquiral que exhibe polimorfismo y se presenta como un sólido de color blanco o blanquecino hasta ligeramente amarillento cuya solubilidad decrece con el aumento del pH del medio (EMA, 2021).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de la asociación de relugolix/estradiol/noretisterona (en adelante, REN) han sido adecuadamente contrastadas en su indicación y pauta posológica aprobadas (40/1/0,5 mg en una toma diaria) en dos ensayos pivotales de fase 3, internacionales y multicéntricos, con similar diseño: aleatorizado, controlado por placebo, doble ciego y de 24 semanas de duración.

Estos estudios (LIBERTY 1 y LIBERTY 2) incluyeron a mujeres premenopáusicas adultas (18 a 50 años de edad) con sangrado menstrual importante asociado a miomas uterinos –confirmados por ecografía–, excluyéndose aquellas con déficits de densidad mineral ósea al inicio o antecedentes de osteoporosis, y las que estuvieran usando anticoncepción hormonal o pretendieran usar hasta después del estudio algún tipo de anticoncepción no hormonal. Ambos comprendieron tres grupos de tratamiento: las pacientes fueron asignadas al azar a recibir la dosis aprobada de REN durante 24 semanas, placebo durante 24 semanas o relugolix (40 mg/día) durante 12 semanas seguido de REN otras 12 semana. En el momento basal, la edad media de las mujeres fue de 42 años, la mayoría eran obesas (índice de masa corporal medio de 31,7 kg/m2) y la práctica totalidad eran de raza negra (49%) o blanca (45%).

Los principales resultados de eficacia de los estudios pivotales (Tabla 1; Al-Hendy et al., 2021) reflejan una superioridad del tratamiento con REN respecto a placebo en términos del porcentaje de pacientes con respuesta (variable primaria compuesta), definida como reducción del volumen de sangrado menstrual hasta < 80 ml y una reducción de ≥ 50% de dicho volumen en los últimos 35 días de tratamiento; se observan en los dos ensayos valores parecidos para los dos covariables que la integran, por lo que no parece que ninguno de los componentes individuales vaya a influir en mayor medida en su resultado. Entre las variables secundarias más interesantes se valoró el número de pacientes con amenorrea durante los últimos 35 días, con mejora de 2 g/dl en los niveles de hemoglobina en la semana 24, que alcanzan un valor ≤ 1 en la escala numérica del dolor (NRS) asociado a fibroma uterino y el porcentaje de cambio en el volumen del fibroma uterino.

Un análisis por subgrupos con los datos de ambos estudios obtuvo resultados consistentes con los comentados para la población general, mostrándose la eficacia de REN independiente de factores como: raza, edad, región geográfica, índice de masa corporal y volumen de sangrado menstrual. De igual manera, resultan interesantes los hallazgos de las mediciones de densidad mineral ósea (DMO): aquellas pacientes que recibieron relugolix en monoterapia durante 12 semanas tuvieron una reducción cercana al -2%, mientras que se vio una diferencia significativa en ese cambio porcentual en aquellas que recibieron la triple terapia REN, lo que demuestra la eficacia del uso de la combinación de principios activos para reducir el riesgo de fracturas óseas.

Complementariamente, se dispone de datos de dos estudios de extensión que han investigado el tratamiento con REN a largo plazo. El primero de ellos, de un solo brazo, incluyó a las pacientes que completaron las 24 semanas de tratamiento de los distintos brazos de los ensayos pivotales. Todas recibieron la pauta experimental durante 28 semanas más, hasta un total de un año de tratamiento, periodo que fue completado por un 82% de las asignadas inicialmente al brazo de REN, 74% de las que recibieron placebo y 72% de las que iniciaron con relugolix en monoterapia. Los resultados revelan altas tasas de respuesta para la variable primaria relativa al sangrado menstrual (misma definición de respuesta) con independencia de los tratamientos recibidos en las primeras 24 semanas de los estudios pivotales: 88% entre los asignados inicialmente al brazo de REN (143/164), 76% en los de placebo (124/164) y 77% en los de relugolix en monoterapia seguido de REN (119/149).

El segundo estudio en cuestión, con diseño doble ciego y controlado con placebo, es en realidad una extensión del anterior: incluyó a las 229 pacientes que presentaban respuesta al final del primer año de tratamiento, 115 de las cuales recibieron REN y 114 placebo. Tras 24 semanas adicionales de tratamiento (hasta 76 semanas en total), nuevamente la respuesta en términos de reducción del sangrado menstrual hasta < 80 ml se verificó en una proporción sustancialmente mayor de pacientes en el brazo experimental (78% vs. 15% con placebo). Los datos a 104 semanas –2 años–, aunque solo referidos a 32 pacientes tratadas con la triple terapia durante todo el periodo, apuntan a una eficacia mantenida en el tiempo.

Por otra parte, la seguridad de la asociación que integra al nuevo fármaco parece bien caracterizada a corto plazo a partir de los datos de los ensayos pivotales: con tratamientos de 24 semanas, la tasa de eventos adversos fue similar con REN y con placebo (61% vs. 62,5%), lo que sugiere que la mayoría de ellos se deben a la patología subyacente. Por su frecuencia, sobresalen los sofocos (8% vs. 6% con placebo), dolor de cabeza (7% con ambos tratamientos), náuseas (2,8% vs. 3,9%), alopecia (2,8% vs. 0,8%), menorragia (2,8% vs. 0%), hipertensión (2,4% vs. 0,8%) y dolor abdominal (2,4% vs. 0,4%). En su práctica totalidad son de severidad leve-moderada, puedes solo se notificaron eventos graves en 8 pacientes del grupo de REN (3% vs. 2,3% con placebo), sin ningún caso de muerte.

La evidencia disponible para el nuevo régimen apunta a un perfil toxicológico a largo plazo similar al descrito, con predominio de los sofocos (11%) y el dolor de cabeza tras 2 años de tratamiento. No parece que un uso prolongado vaya a afectar notablemente a la densidad ósea, si bien a este respecto pueden persistir dudas por no haberse incluido en los estudios a pacientes con osteoporosis establecida o factores de riesgo para su desarrollo y haber discontinuado el tratamiento en aquellas excepciones con descensos importantes de dicha densidad. Además, como advertencias especiales para el uso del nuevo medicamento destaca la contraindicación en pacientes con problemas cardiovasculares o trombos, al no poderse descartar por ahora el riesgo de aparición de eventos a largo plazo, así como la necesidad de descartar el embarazo antes de iniciar tratamiento, por el potencial riesgo de aborto espontáneo si se usa en la fase temprana de la gestación (AEMPS, 2023).

Aspectos innovadores

Relugolix es un nuevo antagonista de los receptores de GnRH en las células gonadotróficas de la hipófisis anterior y los inhibe de forma reversible, produciendo así una disminución de la secreción y los niveles sanguíneos circulantes de las hormonas hipofisarias LH y FSH. En consecuencia, inhibe la producción de estrógenos, evita o reduce el crecimiento folicular y la ovulación, reduciéndose también la producción de progesterona. En el nuevo medicamento, que ha sido aprobado para el tratamiento por vía oral de los síntomas moderados a graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva, se combina con otros dos principios activos previamente disponibles en España, estradiol y acetato de noretisterona, que se asocian con la finalidad, respectivamente, de reducir la sintomatología de tipo posmenopáusica por un déficit de estrógenos (sofocos y pérdida de densidad mineral ósea) y disminuir el riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial que se produciría en mujeres no histerectomizadas por el efecto de los estrógenos.

Su autorización se sustentó en dos estudios pivotales de fase 3, considerados de adecuado diseño –aleatorizado, controlado por placebo, doble ciego– por las autoridades regulatorias. En ellos, un tratamiento oral diario de 24 semanas con los tres fármacos (relugolix/estradiol/noretisterona, REN) ha probado una mejora clínica y estadísticamente significativa frente a placebo en el sangrado menstrual, considerado como la manifestación más común y que afecta en mayor medida a la calidad de vida de las pacientes con miomas uterinos. Los resultados de los dos estudios mostraron un aumento estadísticamente significativo en el entorno de los 55 puntos porcentuales en la tasa de respuesta (71-73% con REN vs. 15-19% con placebo), variable principal entendida como flujo menstrual de < 80 ml y una reducción de ≥ 50% del volumen en los últimos 35 días.

Los resultados de las variables secundarias respaldaron la eficacia de la asociación. Destaca sobre todo la frecuencia notablemente aumentada de amenorrea con REN en los últimos 35 días de tratamiento (aumento de 47 puntos porcentuales, desde 3-6% con placebo hasta 50-52%) o la reducción en la intensidad del dolor asociado a los miomas en una mayor proporción de pacientes (un 43-47% logra una puntuación ≤ 1 en la escala numérica de calificación del dolor vs. 10-17% con placebo). Si bien el cambio en el volumen de los miomas uterinos no alcanzó significación estadística en ninguno de los estudios, la reducción del volumen total del útero sí fue mayor con REN (diferencia de entre -12 y -15% vs. placebo).

De manera interesante, la eficacia del medicamento fue consistente en los distintos subgrupos, sin afectarse por factores demográficos (edad, raza, IMC, etc.) o clínicos (volumen de sangrado menstrual), y sostenida a largo plazo, según los resultados de los estudios de extensión: se verificó una tasa de respuesta tras 1 año cercana al 80% (76-88%, dependiendo del tratamiento inicial en los estudios pivotales), que parece mantenerse al menos hasta los 2 años, si bien ese seguimiento se refiere solo a 32 pacientes. Además, los datos de densidad mineral ósea de los estudios pivotales confirman que el uso REN reduce el riesgo de fracturas por afectación de la densidad ósea en comparación con la monoterapia con relugolix. Pese a todo, es preciso subrayar ciertas limitaciones de la evidencia actualmente disponible: la ausencia de comparador activo o la escasa duración (6 meses) de los estudios pivotales y los estrictos criterios de selección de las pacientes limitarán por ahora el uso generalizado del fármaco (AEMPS, 2023).

Por otra parte, el nuevo medicamento parece bien tolerado, con un perfil toxicológico esperable en base al mecanismo del nuevo fármaco (antagonista de GnRH que disminuye los niveles de estrógenos). La incidencia de eventos adversos, notificados en casi 2 de cada 3 pacientes tratadas, fue similar a placebo; en su mayoría leves-moderados, sobresalen por su frecuencia los sofocos (8% vs. 6% con placebo), dolor de cabeza (7%), náuseas (2,8% vs. 3,9%), alopecia (2,8% vs. 0,8%) y menorragia (2,8% vs. 0%). Los eventos graves durante el tratamiento son escasos (3% vs. 2,3%), sin producirse ninguna muerte y con una baja tasa de discontinuación, que se queda en el 3% tras 1 año (sobre todo consecuencia de la reducción relevante de la densidad mineral ósea en algunas pacientes en los primeros 6 meses). A largo plazo –2 años– no se identifican nuevas señales destacables, pero la seguridad a nivel óseo se mantiene como una incertidumbre relevante, por lo que se recomienda realizar anualmente una densitometría ósea después de iniciado el tratamiento.

Conviene recordar que el tratamiento estándar actual frente a los miomas uterinos que cursan con dolor o sangrado se basa en procedimientos quirúrgicos (única opción potencialmente curativa) y el uso de algunos fármacos, empleados estos como abordaje meramente sintomático y que, por tanto, no se considera en pacientes asintomáticas. Entre las opciones farmacológicas, las principales guías de práctica clínica consideran de elección a los agonistas de GnRH, como leuprorelina, triptorelina o goserelina, siendo el acetato de ulipristal otra alternativa con menor nivel de evidencia y que requiere monitorización mensual de niveles de enzimas hepáticas.

No se dispone de comparaciones directas ni indirectas de REN frente a esos otros tratamientos aprobados frente a la sintomatología moderada-grave de los miomas uterinos en mujeres en edad fértil, lo que dificulta su posicionamiento. Los hallazgos de un estudio de fase 3 realizado en Japón apuntan a la no inferioridad de una monoterapia con el nuevo fármaco durante 12 semanas frente a leuprorelina de liberación prolongada en la reducción del sangrado mensual, con tasas de respuesta superiores al 80% en ambos casos, aunque con un efecto más rápido para relugolix (Osuga et al., 2019).

Sea como fuere, relugolix es el primer antagonista de receptores hipofisarios de GnRH de molécula pequeña (no peptídico) disponible en España, que inaugura una nueva vía terapéutica en su indicación al asociarse a la combinación de estradiol y acetato de noretisterona (usados como terapia de reemplazo hormonal), pues los otros antagonistas de GnRH comercializados en nuestro país tienen diferentes indicaciones. En su vía de administración –oral– radica una de sus principales ventajas en términos de adherencia terapéutica, frente a la administración subcutánea de los agonistas de GnRH disponibles en miomas uterinos; y también puede superar la limitación de periodo máximo de uso de esos fármacos (6 meses, por el hipoestrogenismo que determina su mala tolerabilidad) y de seguridad hepática de ulipristal. Pero el nuevo medicamento no debe usarse en pacientes sin una sintomatología que interfiera su calidad de vida ni se ha definido el mejor momento para suspender el tratamiento, por lo que no parece que vaya a modificar en gran medida la terapéutica estándar actual, posicionándose como otra alternativa farmacoterapéutica de especial interés en mujeres en edad fértil que aún quieran ser madres y rechacen la cirugía.

Resumen

Risdiplam es un nuevo fármaco de molécula pequeña que actúa como modificador del empalme del pre-ARNm del gen SMN2: facilita la inclusión del exón 7 en la transcripción de ARNm, lo que se traduce en un aumento de la expresión del gen y de la producción de proteína SMN completa, estable y funcional. Ejerce, pues, una acción farmacológica similar al oligonucleótido antisentido nusinersén. Designado como huérfano, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral de pacientes de 2 meses de edad o mayores con atrofia muscular espinal (AME) ligada al cromosoma 5q, con diagnóstico de AME tipo 1, 2, 3 o que tienen entre 1 y 4 copias del gen SMN2.

En pacientes de entre 1 y 7 meses de edad (N= 41) con la forma de aparición temprana de la enfermedad (AME tipo 1), el tratamiento con risdiplam durante 24 meses demostró que el 61% de los pacientes podía mantenerse sentado sin ayuda durante 5 s (variable principal), hecho que no conseguían antes del estudio y que sería imposible sin tratamiento. Además, casi el 76% de los pacientes alcanzó ≥ 40 puntos en la escala CHOP-INTEND, el 93% estaban vivos y el 83% libre de ventilación permanente. El beneficio se comprende porque todos los resultados son superiores a los observados en las cohortes históricas de historia natural: los niños con AME tipo 1 no suelen superar los 2 años de vida, rara vez adquieren hitos de desarrollo motor, ni siquiera parciales, y solo un 8% sobrevive sin ventilación permanente a los 24 meses. Por otra parte, en la población de pacientes pediátricos y adultos con AME de inicio tardío (tipo 2 o 3; N= 180), los hallazgos no son tan concluyentes sobre el efecto del fármaco en la evolución de las capacidades motoras: tras 12 meses se vieron diferencias significativas entre risdiplam y placebo en el cambio respecto al inicio en la puntuación de la escala MFM32 (+1,36 puntos vs. -0,19 puntos), pero no se alcanzó el nivel de relevancia clínica predefinido en una diferencia de 3 puntos entre grupos. Esa modesta eficacia se mantiene a los 24 meses, pudiendo suponer la adquisición por el paciente de funciones intermedias relevantes para mejorar su independencia (por ejemplo, mejora en la motricidad fina).

Desde el punto de vista de la seguridad, parece un fármaco bien tolerado durante al menos 2 años, con un perfil toxicológico en que sobresalen eventos adversos leves-moderados y relacionados con la patología subyacente (más frecuentes en pacientes con AME tipo 1), destacando por su gravedad las infecciones del tracto respiratorio. Entre las reacciones adversas relacionadas con el fármaco (14%) más frecuentes sobresalen la pirexia, la erupción cutánea, la diarrea y la cefalea. Ninguna de las 7 muertes registradas en los ensayos clínicos se asoció con el nuevo fármaco.

Con la principal ventaja de su uso por vía oral, que puede favorecer una mejor adherencia y superar las limitaciones asociadas a la administración de las otras dos terapias aprobadas en AME (nusinersén y onasemnogén abeparvovec), frente a las que no se dispone de comparaciones directas de eficacia, la evidencia disponible para risdiplam no está exenta de incertidumbres (como su uso a largo plazo), pero apunta a un beneficio clínico sobre la función motora, respiratoria y nutricional, que resulta en una mejora de la supervivencia de los pacientes con AME tipo 1. No obstante, no supone una innovación disruptiva en términos de mecanismo ni constituye un tratamiento curativo (que potencialmente sí puede representar la terapia génica con onasemnogén abeparvovec), situándose, por tanto, como una alternativa más de tratamiento en primera línea de la AME, de especial interés en pacientes en pacientes no candidatos a terapia génica o a administración intratecal.

Aspectos fisiopatológicos

Se entiende por atrofia muscular cualquier proceso patológico que implica el desgaste o pérdida del tejido muscular, y cuyo origen puede ser físico o neurológico. La atrofia por desuso ocurre en la mayoría de las personas, especialmente en aquellas con trabajos sedentarios o que padecen afecciones que limitan el movimiento, pero en general se puede contrarrestar con el ejercicio físico adecuado. Sin embargo, el tipo más grave de atrofia muscular es la neurógena, que ocurre cuando hay una lesión o enfermedad de un nervio que controla el movimiento de un músculo o grupo muscular; este tipo tiende a evolucionar más rápidamente que la atrofia por desgaste o por desuso funcional.

Las atrofias musculares espinales proximales son un grupo de trastornos musculares caracterizados por una debilidad muscular progresiva resultado de una degeneración y pérdida de las neuronas motoras inferiores en la médula espinal y en los núcleos del tronco encefálico. En concreto, la atrofia muscular espinal (en adelante, AME) implica la degeneración de las neuronas motoras del asta anterior de la médula, lo cual provoca la falta de transmisión del impulso nervioso y de estímulo al músculo inervado, con la consiguiente debilidad y atrofia progresiva de los músculos voluntarios, de predominio proximal y de un amplio espectro de gravedad.

La AME es una enfermedad hereditaria, de carácter autosómico recesivo, de aparición en la infancia temprana, y con una incidencia global de aproximadamente 10 casos por cada 60 000 (1/6000) a 10 casos por cada 100 000 recién nacidos vivos (1/10 000), con igual afectación en los dos sexos, lo que le otorga la condición de enfermedad rara. Las distintas formas clínicas de la AME constituyen la segunda causa de enfermedad neuromuscular más común tras la distrofia muscular de Duchenne y la causa de muerte de origen hereditaria más frecuente en población pediátrica (EMA, 2021). Se ha estimado una frecuencia de portadores de entre 1/40 a 1/60, de modo que algunos autores apuntan a que, en España, entre 300 y 400 familias cuentan con algún miembro afectado¹.

Desde el punto de vista de la fisiopatología, la AME es resultado de la reducción de los niveles de la proteína SMN (survival motor neuron 1) o de supervivencia de la neurona motora-1, cuya deficiencia se traduce en disfunción y, en última instancia, muerte de las neuronas motoras. Con esa característica común de degeneración neuronal, el término AME engloba a un grupo diverso de trastornos genéticos, entre los que la forma más común es resultado de mutaciones bialélicas en el gen de supervivencia de la neurona motora 1 (SMN1). Cerca del 98% de los casos están provocados por la herencia de esas mutaciones en SMN1, mientras que el restante 2% de los casos están causados por mutaciones de novo (no heredadas). Las mutaciones consisten mayoritariamente (> 95%) en deleciones –pérdida de uno o varios nucleótidos de la secuencia del gen– homocigóticas del exón 7 o de los exones 7 y 8 en el gen SMN1, localizado en el cromosoma 5 (5q12.2-q13.3), responsable de la codificación de la proteína SMN fisiológica (Figura 1).

Cabe recordar que el gen SMN1 se encuentra en una región duplicada e invertida del cromosoma que incluye una copia casi idéntica: el gen SMN2 (5q13.2). Ambos genes codifican proteínas con idéntica secuencia de aminoácidos, aunque el gen SMN2 difiere del SMN1 en 11 nucleótidos. Una de estas diferencias de nucleótidos, la que supone la sustitución de citosina por timina, se produce en posición 840 del exón 7 del gen SMN2, y da lugar a un patrón de empalme alternativo que favorece la omisión de dicho exón. El 80-90% de las transcripciones producidas a partir del gen SMN2 carecen de exón 7, lo que da como resultado un producto proteico truncado que es defectuoso e inestable, la proteína SMNΔ7, que es una proteína incompleta y parcialmente funcional (tiene una actividad del 10-40% de la función normal según los distintos tejidos). Solo una pequeña proporción de los tránscritos del gen SMN2 (10-15%) es una proteína SMN de longitud completa y plenamente funcional.

Los individuos con AME carecen, pues, de un gen SMN1 normalmente funcional, y dependen del gen SMN2: se presupone que el aumento de la cantidad de transcripción de longitud completa a partir del gen SMN2 (no de la versión truncada) da como resultado un aumento en la proteína SMN fisiológica en pacientes con AME. En este sentido, los seres humanos tienen un número variable de copias (de 0 a 8) del gen SMN2. Este número, por lo indicado anteriormente, es considerado como un importante factor predictor de la gravedad y evolución de la enfermedad, de modo que los pacientes con más copias generalmente tienen una forma menos grave, aunque también acompañada de discapacidad.

Se han definido 5 formas clínicas (o tipos) en función de la edad de aparición y de la gravedad de las manifestaciones. Todos ellos se caracterizan por debilidad muscular y atrofia de gravedad variable, que afectan principalmente a los miembros inferiores y a los músculos respiratorios. La debilidad es casi siempre simétrica y progresiva, pudiendo darse retracciones musculares, escoliosis y contracturas articulares; el estreñimiento y el reflujo gastroesofágico son también frecuentes.

El tipo 0 o AME prenatal es una forma congénita rara en el que los bebés nacen con signos clínicos de enfermedad, como graves contracturas articulares y compromiso respiratorio que, a menudo, conduce a la necesidad de ventilación mecánica al momento o poco después del nacimiento. Estos pacientes generalmente tienen 1 sola copia del gen SMN2. Muchos de los pacientes mueren o requieren ventilación permanente dentro de las semanas después del nacimiento.

El tipo 1 (AME1 o enfermedad de Werdnig-Hoffmann) o forma infantil es la forma más grave y representa el 50-60% de casos, manifestándose por lo general durante los primeros 6 meses de vida. Casi tres cuartos de los pacientes suelen tener 2 copias del gen SMN2 (ocasionalmente 3 copias). Los lactantes presentan debilidad muscular, arreflexia e hipotonía generalizada. No suele haber alteraciones de carácter sensitivo, pero la debilidad es tan marcada que algunos pacientes no llegan a sostener la cabeza y nunca consiguen la sedestación, es decir, la capacidad para mantenerse erguido por medios propios al estar sentado; por lo general necesitan apoyo para la alimentación, solo o asociado a ventilación mecánica, antes de los 12 meses de edad. Suelen fallecer antes de cumplir 2 años en más del 80% de los casos. El tipo 1 se subdivide en 1A, 1B y 1C en función del tiempo (o momento) de aparición de los síntomas; la forma más grave (tipo 1A, que suelen identificarse con el tipo 0) puede manifestarse con graves alteraciones articulares, cardiopatía y trastornos vasculares desde las 2 primeras semanas de vida, que conducen a la muerte al cabo de pocas semanas. También se han descrito alteraciones en órganos vitales como el corazón, hígado, páncreas e intestino, e incluso deficiencias metabólicas que conllevan estados de hiper o hipoglucemia.

Aproximadamente otro 30% de los pacientes están afectados por la AME tipo 2 (AME2 o enfermedad de Dubowitz) o forma intermedia, en la que los síntomas aparecen entre los 6 y los 18-24 meses, y más del 80% de estos pacientes tienen 3 o 4 copias del gen SMN2. Los niños consiguen la sedestación activa (se sientan sin apoyo), pero no llegan a caminar y se retrasan en la consecución de hitos motores. Las complicaciones respiratorias y la escoliosis y la discapacidad motora son los problemas más importantes y su expectativa de vida es variable, aunque dos terceras partes de ellos llegan a alcanzar la edad de 25 años^2.

Por su parte, el 10-20% de los casos corresponden al tipo 3 (AME3 o enfermedad de Kugelberg-Welander) o forma juvenil, en los que los síntomas –muy variables– suelen manifestarse a partir de los 18-24 meses. Los pacientes llegan a caminar y en general alcanzan la edad adulta. La gran mayoría de ellos presentan 3 o 4 copias del gen SMN2. Aquellos que manifiestan antes de los 3 años la enfermedad (tipo 3a) pierden posteriormente la capacidad de mantenerse de pie (bipedestación) y caminar (deambulación), mientras que los casos de presentación más tardía (tipo 3b) pueden mantener la deambulación por más tiempo, incluso décadas. En este y los tipos anteriores, la esperanza de vida puede ser normal, a pesar de posibles complicaciones y de una progresiva discapacidad que disminuye su calidad de vida. Cuando sobreviene la muerte, puede ser debida a una insuficiencia respiratoria y a las infecciones.

Finalmente, la forma más benigna de presentación de la enfermedad, pero menos frecuente (1-5% de los casos), es el tipo 4 (AME4) o forma adulta, la cual aparece en la segunda o tercera década de la vida. Estos pacientes tienen capacidad de caminar sin ayuda y, grosso modo, presentan una afectación clínica menos grave que las tres formas antes descritas. Suelen tener 4 o más copias del gen SMN2. Con una esperanza de vida también preservada, la debilidad muscular, que progresa lentamente, no suele afectar a la deglución o respiración.

Sea como fuere, ante la sospecha clínica de la enfermedad, el análisis genético es fundamental para confirmar el diagnóstico e identificar a familiares afectados (tanto portadores sanos como en fase presintomática). A día de hoy no se ha implementado en la práctica clínica habitual el cribado neonatal rutinario de AME, pero al estar disponible, su implementación podría ser un paso importante para el mejor manejo de la enfermedad, dada su gran carga sobre el sistema sanitario³.

Con respecto al abordaje terapéutico, es preciso subrayar que las opciones de tratamiento específico son limitadas, haciendo necesario un seguimiento integral por equipos multidisciplinares. En los pacientes con AME tipo 1, el objetivo será el de prolongar la supervivencia, evitar o ralentizar la necesidad de asistencia respiratoria permanente y estabilizar la función motora, para alcanzar y mantener el máximo posible de hitos motores propios de la edad. En cambio, en los pacientes con AME tipo 2 y 3, el tratamiento buscará una estabilización que contenga el deterioro progresivo e implique ganancia de la calidad de vida; si fuera posible, también conseguir y mantener una mejoría relevante en la función motora y respiratoria. Algo similar se pretende en el abordaje de los pacientes con AME tipo 4: una estabilización que contenga el deterioro progresivo y que implique ganancia de la calidad de vida para el paciente (Rouault et al., 2017).

Hasta hace muy poco no se disponía de ningún tratamiento causal, sino que el manejo de los pacientes, con un enfoque multidisciplinar y dirigido a aumentar la supervivencia y mejorar la función motora y la calidad de vida, se limitaba meramente a combatir los síntomas y aportar el mejor cuidado de soporte y paliativo posible, a base fundamentalmente de terapias respiratorias y ocupacionales y fisioterapia. También puede llegar a ser necesaria la ventilación no invasiva y la gastrostomía, pudiéndose necesitar un soporte nutricional. En caso de infección pulmonar se requiere terapia antibiótica, mientras que la escoliosis y las manifestaciones articulares pueden requerir una corrección quirúrgica, junto al posible uso de silla de ruedas o de un corsé o faja lumbar como soporte. Con este tipo de terapias, el pronóstico dependía en gran medida de la gravedad de la enfermedad, generalmente asociada a la edad de aparición: las formas de aparición temprana suelen tener un pronóstico peor, mientras que la esperanza de vida puede ser normal en las formas de aparición tardía (Cuéllar, 2018).

En 2017, se incorporó en Europa la primera terapia etiológica: nusinersén (Spinraza®). Se trata de un oligonucleótido antisentido (formado por 18 nucleótidos modificados) que, tras su administración repetida –cada 4 meses– por vía intratecal, se ha mostrado capaz de incrementar la producción de la proteína SMN funcional, habiendo recibido autorización como medicamento huérfano con posible uso frente a los tipos 1-4 de AME. El fármaco aumenta la proporción de inclusión del exón 7 en los tránscritos del ARNm del gen SMN2 al unirse a un sitio ISS-N1 (silenciador del proceso de corte y empalme intrónico) localizado en el intrón 7 del precursor del pre-ARNm del SMN2; al unirse, desplaza a los factores de corte y empalme, produciendo la retención del exón 7 en el ARNm del SMN2 y, por consiguiente, cuando se produce el ARNm definitivo, se puede traducir en su proteína SMN funcional de longitud completa, lo que se relaciona con la eficacia terapéutica. Aunque con numerosas limitaciones, no cabe duda de que se trató de un medicamento auténticamente innovador, por ser el primero que actuaba sobre el fundamento genético de la AME 5q, abriendo una puerta a la esperanza para los pacientes y sus familiares.

No obstante, el hecho de que los resultados no fueran espectaculares y de que emergieran riesgos de seguridad asociados a las administraciones intratecales repetidas ponía de manifiesto la necesidad aún latente de disponer de alternativas terapéuticas y el hecho de que la AME sigue representando una necesidad médica no cubierta.

Posteriormente, en 2021 se comercializó en España onasemnogén abeparvovec (Zolgensma®), una innovadora terapia de reemplazo o aumento génico de administración única por vía intravenosa que utiliza una cápside de virus adenoasociado 9 no replicante (AAV9) como vector para administrar una copia de ADN complementario del gen SMN1: favorece su expresión en las células transducidas, proporcionando una fuente alternativa de síntesis de la proteína SMN en las motoneuronas. El medicamento, también designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes con AME en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y un diagnóstico clínico de AME tipo 1, o bien que tengan una mutación bialélica en el gen SMN1 y hasta 3 copias del gen SMN2.

Acción y mecanismo

Risdiplam es un nuevo fármaco diseñado para actuar como modificador del empalme del pre-ARNm del gen SMN2: mediante la corrección del empalme de dicho gen, desplaza el equilibrio de la exclusión del exón 7 y facilita la inclusión del exón 7 en la transcripción de ARNm, provocando un aumento de la expresión del gen y de la producción de proteína SMN de longitud completa plenamente funcional y estable. En base a este mecanismo y su capacidad para compensar el déficit de esta proteína en los pacientes, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral (o sonda nasogástrica o gastrostomía) de pacientes con AME ligada al cromosoma 5q de 2 meses o mayores y con diagnóstico de AME tipo 1, 2, 3 o que tienen entre 1 y 4 copias del gen SMN2.

Dado que los seres humanos somos la única especie que presenta el gen SMN2 como complemento al gen SMN1, los estudios preclínicos se basaron en células humanas derivadas de pacientes con AME y sujetos sanos, y otros modelos animales genéticamente modificados. El efecto inductor del fármaco sobre la expresión completa del gen SMN2 y el aumento de los niveles de proteína funcional, demostrado en células de pacientes con AME1 a concentraciones clínicamente relevantes del fármaco (EC50 12 nM), se mostró 2 veces menos potente que en células sanguíneas de donantes sanos. En estudios in vitro se probó que el fármaco es selectivo por su diana y afecta escasamente al proceso de empalme de pocos genes (STRN3 y SLC25A17, por ejemplo); incluso a concentraciones 5 veces mayores de su EC90, solo parece influir significativamente sobre el procesamiento de 11 genes.

En estudios clínicos, su uso diario ha probado un aumento de los niveles en sangre de la proteína SMN funcional de más del doble del valor basal tras 4 semanas de tratamiento, en todos los tipos de AME estudiados; su efecto se mantiene, al menos, más allá de los 6 meses. Con una rápida absorción oral, también ha demostrado capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al sistema nervioso central, donde también crecen los niveles de proteína SMN.

Aspectos moleculares

El nuevo fármaco (Figura 2) es, a diferencia de nusinersén (con el que comparte fundamento farmacológico), una molécula pequeña, que tiene por nombre químico el de 7-(4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-il)-2-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona), que se corresponde con la fórmula molecular C22H23N7O. Tiene una masa molecular relativa de 401,46 g/mol.

El principio activo se presenta como un polvo cristalino no higroscópico, de color amarillo (con tonalidad variable desde el claro, al grisáceo o al amarillo verdoso) y con posible presencia de grumos. Exhibe una solubilidad dependiente de pH en el rango fisiológico: es soluble a pH= 1, pero se reduce su solubilidad hasta ser prácticamente insoluble hacia los pH neutros. La molécula ha demostrado polimorfismo: la forma A es la que existe en el medicamento aprobado.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de risdiplam en su indicación y pauta autorizadas –dosis oral diaria de entre 0,2 y 5 mg/kg, ajustable según edad y peso– han sido adecuadamente contrastadas en dos ensayos clínicos divididos ambos en dos fases independientes (los pacientes de la primera parte no participan en la segunda), de las cuales la primera de ellas fue de prueba de concepto y búsqueda de dosis, por lo que en realidad se consideraron como pivotales las segundas partes de dichos estudios.

El primero de los ensayos (estudio FIREFISH) es un fase 2/3 no controlado, multicéntrico, abierto y de un solo grupo, aún en marcha, que ha enrolado a pacientes pediátricos sintomáticos (presencia de hipotonía, ausencia del reflejo tendinoso profundo y/o fasciculaciones de la lengua), con confirmación genética de AME de tipo 1 y 2 copias del gen SMN2. Cada parte del estudio tuvo una duración de 24 meses, seguida de una fase de extensión abierta de 36 meses. El análisis de eficacia se realizó evaluando como variable primaria tras 12 meses de tratamiento la capacidad para sentarse sin ayuda durante al menos 5 segundos según el ítem 22 de la escala validada BSID-III⁴.

En la segunda parte (pivotal) se incluyeron un total de 41 pacientes de entre 1 y 7 meses de edad (mediana de 5,3 meses), en quienes la aparición de los síntomas se produjo tras una mediana de 1,5 meses de vida y la separación entre debut de la enfermedad y primera dosis del nuevo fármaco fue de 3,4 meses. Más de la mitad (54%) de los pacientes eran mujeres y de raza caucásica (un tercio asiáticos), y presentaban una puntuación basal promedio en la escala CHOP-INTEND⁵ de 22,0 puntos y en la HINE-2⁶, de 1,0 puntos. Una amplia mayoría de pacientes eran capaces de tragar (95%) y se alimentaban exclusivamente por vía oral (81%), pero ninguno podía permanecer sentado sin apoyo al inicio. Se excluyeron aquellos pacientes que tenían insuficiencia respiratoria, necesitaban ventilación estando despiertos (incluso no invasiva), habían sido pretratados con nusinersén u onasemnogén abeparvovec o presentaban sintomatología de AME tipo 0.

En la Tabla 1 se resumen los resultados de eficacia hasta ahora divulgados, que derivan de una evaluación central independiente tras 24 meses de tratamiento en la segunda parte del estudio y se refieren a la población por intención de tratar. Se incluyen algunas de las variables secundarias que midieron la función motora, como la puntuación y el cambio en las escalas CHOP-INTEND y HINE-2, o la supervivencia libre de eventos, entre otras.

La administración diaria de risdiplam (0,2 mg/kg) ha revelado un aumento estadísticamente significativo de la proporción de pacientes que consigue sentarse sin ayuda durante al menos 5 s, comparado con un umbral del 5% que deriva de la historia natural de la AME (Masson et al., 2022); ese aumento se verificó a los 12 meses, siendo incluso más destacable a los 24 meses, lo que indica que la eficacia del fármaco se mantiene e incluso aumenta con el tiempo, pues se vio que hasta el 44% de los pacientes consiguió sentarse sin ayuda durante 30 s. Cabe citar que 19 pacientes (46%) requirieron cirugía u otros procedimientos relacionados con la enfermedad (gastrostomía, sondaje gastrointestinal, apoyo ventilatorio, etc.) durante el tratamiento y hubo 3 fallecimientos por complicaciones respiratorias, una de ellas por neumonía considerada evento adverso.

Los resultados de la parte 1 del citado estudio, en que se incluyeron 21 pacientes con AME tipo 1 y características típicas de este perfil de pacientes (mediana de edad al inicio de 6,7 meses y de tiempo desde el debut clínico hasta la primera dosis de 4 meses), respaldan a los anteriores. Entre los 17 pacientes que recibieron la pauta aprobada de risdiplam, se vio que el 41% eran capaces de sentarse independientemente durante ≥ 5 s al mes 12, proporción que alcanzaba el 59% a los 24 meses. Tras al menos 33 meses de tratamiento, el 81% de los pacientes (17/21) estaban vivos y libres de eventos, con una edad superior a 37 meses (mediana de 41 meses), habiéndose registrado solo 3 muertes (Baranello et al., 2021).

Por otro lado, el segundo ensayo de fase 2/3 –estudio SUNFISH–, aún en marcha, también tiene una segunda parte de diseño multicéntrico, doblemente ciego y controlado por placebo, en que se ha investigado el nuevo fármaco en un total de 180 pacientes pediátricos y adultos de entre 2 y 25 años de edad, no ambulantes (incapaces de caminar sin ayuda material ni asistencia durante ≥ 10 m), con diagnóstico genético confirmado y sintomatología atribuible a la AME tipo 2 (71%) o tipo 3 (29%), la mayoría con 3 copias del gen SMN2 (87%). Estratificados por grupos etarios, estos pacientes con inicio tardío de la enfermedad fueron aleatorizados (2:1) a recibir risdiplam en su pauta autorizada o un placebo equivalente durante 12 meses, tras lo cual los pacientes que inicialmente recibieron placebo pasaron a risdiplam de forma cegada, hasta que transcurrieron al menos 24 meses; continuarán durante 3 años en tratamiento en la extensión abierta.

Para ser incluidos, los pacientes debían ser capaces de llevarse a la boca una o ambas manos sin peso y de mantener la posición sentada durante 5 s con el apoyo de uno o ambos brazos, mientras que se excluyeron aquellos pacientes que habían recibido previamente un tratamiento etiológico de los disponibles frente a la AME, los que requerían ventilación invasiva o traqueotomía, los que tenían antecedentes o previsión de cirugía articular, o estaban en tratamiento con broncodilatadores. Entre las características demográficas y clínicas basales, bien equilibradas entre los brazos de tratamiento, destacan: una mediana de edad al inicio de 9 años (30% de 2 a 5 años, 32% de 6 a 11, 26% de 12 a 17, y 12% de > 18 años), y de 15,5 meses al inicio de los síntomas, mediana de tiempo entre el debut de la AME y la primera dosis de 103 meses, la mitad (51%) eran mujeres, dos tercios de raza caucásica (67%, solo 19% asiáticos), y ese mismo porcentaje de pacientes tenía escoliosis (67%). Al inicio, el 11% de los pacientes se podía mantener de pie, con una puntuación media inicial de la escala MFM32 de 46 puntos y en el módulo RULM, de 20,1 puntos.

Las escalas empleadas en la medida de la eficacia difirieron respecto al estudio FIREFISH. La variable primaria fue el cambio respecto al inicio de la puntuación de la escala MFM32⁷ –función motora total– al mes 12; se consideró que un beneficio clínicamente relevante se definiría por una diferencia de 3 puntos entre los dos grupos de tratamiento. Adicionalmente, se usaron numerosas variables secundarias relativas a la función motora, función respiratoria, impresión clínica global de cambio, así como variables reportadas por el paciente y cuidador; entre ellas destacan, además de la proporción de pacientes con cambio ≥ 3 puntos en la escala MFM32, los cambios respecto al inicio en la capacidad vital forzada y en las puntuaciones de las escalas RULM⁸, HFMSE⁹ o SMAIS¹⁰.

El análisis por intención de tratar, con exclusión de datos de 6 pacientes para la variable principal, revela una mejoría estadísticamente significativa tras 12 meses de tratamiento en comparación con un empeoramiento en el grupo placebo, pero sin alcanzarse la diferencia de 3 puntos entre tratamientos (Tabla 2). Entre las variables secundarias, también se vieron diferencias significativas a favor del nuevo fármaco en la proporción de pacientes con cambio de ≥ 3 puntos en la escala MFM32 y el cambio en la puntuación del módulo RULM, pero no en la escala HFMSE o la capacidad vital forzada. Es preciso indicar que un posterior análisis a 24 meses, con exclusión de datos de un 15% de los pacientes, ha confirmado el mantenimiento de la eficacia entre los pacientes aleatorizados a risdiplam, verificándose una diferencia de +1,83 puntos (IC95% 0,7-2,9) en la escala MFM32 respecto al valor basal (AEMPS, 2022).

De nuevo, estos resultados se ven respaldados por los hallazgos de la primera parte del estudio SUNFISH: habiendo incluido a 51 pacientes con AME de tipo 2 y 3 de entre 2 y 25 años (incluyendo 7 pacientes ambulantes), el tratamiento durante 1 año con risdiplam permitió una mejora clínicamente significativa en la función motora evidenciada por un cambio medio respecto al inicio de +2,7 puntos (IC95% 1,5-3,8) en la escala MFM32, que se mantuvo en los mismos niveles hasta al menos los 2 años de uso del fármaco.

Finalmente, desde el punto de vista de la seguridad, el perfil toxicológico del nuevo fármaco ha sido bien caracterizado por datos de hasta 465 pacientes tratados durante su desarrollo clínico, la mayoría (73%) con AME tipo 2 o 3. Tras una mediana de exposición de 13 meses (solo un 15% tratados durante más de 2 años), y como reflejo de la patología subyacente, una amplia proporción de pacientes (85%) notificó algún evento adverso, más frecuentes entre los 6-12 primeros meses de tratamiento, y en pacientes con AME tipo 1 (94%) que en los de tipo 2 o 3 (83%); si bien la mayoría fueron leves-moderados, los eventos graves (tasa global del 22%) fueron también más frecuentes en los pacientes con AME tipo 1 (55%).

En líneas generales, los eventos adversos más frecuentes considerando todos los pacientes con AME fueron infecciones (66%), trastornos gastrointestinales (39%) y trastornos del sistema nervioso (17%). Pero solo en un 14% de los pacientes tratados se registró un evento adverso relacionado con el tratamiento de estudio, que supusieron una baja tasa de modificación o abandono del tratamiento (7%). Si se consideran los pacientes con AME de inicio en infancia, las reacciones adversas más frecuentes con risdiplam fueron pirexia (55%), erupción cutánea (29%) y diarrea (19%), mientras que en aquellos con AME de inicio tardío sobresalen la pirexia (22%), dolor de cabeza (20%), diarrea (17%) y erupción cutánea (17%). Todas ellas se dieron sin un patrón clínico o temporal claro y se resolvieron a pesar de la continuación del tratamiento. A lo largo del desarrollo clínico se han registrado 7 muertes en pacientes con AME tipo 1, pero ninguna se consideró relacionada con el tratamiento en estudio.

Aspectos innovadores

Risdiplam es un nuevo fármaco de molécula pequeña que actúa como modificador del empalme del pre-ARNm del gen SMN2: corrige su empalme facilitando la inclusión del exón 7 en la transcripción de ARNm, lo que se traduce en un aumento de la expresión del gen y de la producción de proteína SMN completa, estable y funcional. Ejerce, pues, una acción farmacológica similar al oligonucleótido antisentido nusinersén. Designado como huérfano, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral (o sonda nasogástrica o gastrostomía) de pacientes de 2 meses de edad o mayores con atrofia muscular espinal (AME) ligada al cromosoma 5q, con diagnóstico de AME tipo 1, 2, 3 o que tienen entre 1 y 4 copias del gen SMN2.

Los datos clínicos que sustentaron su aprobación en la UE proceden fundamentalmente de las segundas partes de dos ensayos de fase 2/3 aún en marcha; la de uno de ellos abierta y de un solo brazo con pacientes con AME tipo 1 (estudio FIREFISH), y la del segundo con diseño aleatorizado, doble ciego y controlada por placebo, con pacientes con AME tipo 2 o 3 (estudio SUNFISH).

Habida cuenta de la evolución fatal –y rápida– de la forma de aparición temprana de la AME, los resultados de la parte 2 del estudio FIREFISH en niños de entre 1 y 7 meses de edad (N= 41) son clínicamente relevantes, incluso a pesar de la ausencia de grupo control¹¹, pues la muestra incluida es representativa de la población dian^a12 . El tratamiento con risdiplam durante 24 meses demostró que hasta el 61% de los pacientes podía mantenerse sentado sin ayuda durante 5 s (variable principal), hecho que no conseguían antes del estudio y que sería imposible sin tratamiento si la enfermedad sigue su curso progresivo natural. La mejoría en la función motora se confirma con los resultados de las variables secundarias. Tras 2 años, casi el 76% de los pacientes alcanzó ≥ 40 puntos en la escala CHOP-INTEND, el 93% estaban vivos, 83% estaba libre de eventos (sin necesidad de ventilación permanente) y el 85% era capaz de alimentarse por vía oral. El beneficio se comprende porque todos los resultados son superiores a los observados en las cohortes históricas (esta comparación, aunque con notables limitaciones, se ha aceptado para otros fármacos aprobados): los niños con AME tipo 1 no suelen superar los 2 años de vida, rara vez adquieren hitos de desarrollo motor, ni siquiera parciales (por ejemplo, nunca superan los 40 puntos en la escala CHOP-INTEND), y solo un 25% y un 8% sobreviven sin ventilación permanente a los 14 y 24 meses, respectivamente.

En la población –más heterogénea– de pacientes no ambulantes con AME de inicio tardío (tipo 2 o 3, la mayoría con 3 copias del gen SMN2), de entre 2 y 25 años de edad, los hallazgos de la segunda parte del ensayo SUNFISH (N= 180) no son tan concluyentes y hay mayores incertidumbres sobre el beneficio del fármaco en las capacidades motoras. Tras 12 meses de tratamiento se vieron diferencias estadísticamente significativas entre risdiplam y placebo en la variable principal de eficacia, con una mejoría entre los tratados con el nuevo fármaco (+1,36 puntos respecto al inicio en la puntuación de la escala MFM32 vs. -0,19 puntos con placebo). No obstante, no se alcanzó el nivel de relevancia clínica predefinido en una diferencia de 3 puntos entre grupos, pese a que la proporción de pacientes con mejora de ≥ 3 puntos fue mayor con risdiplam (38% vs. 24% con placebo).

Si bien esa modesta eficacia sobre la función motora tampoco se traduce en mejoría de la capacidad pulmonar, se mantiene en niveles similares durante al menos 24 meses de tratamiento (cambio de +1,8 puntos en la escala MFM32 entre los tratados con risdiplam) y puede suponer la adquisición por el paciente de funciones intermedias relevantes para mejorar su independencia, como pueda ser una mejora en el rendimiento de las extremidades superiores (diferencias significativas en la puntuación de la escala RULM) o en la motricidad fina.

Con respecto a su seguridad, parece un fármaco bien tolerado en tratamientos de al menos 2 años, con un perfil toxicológico relativamente aceptable en el que sobresalen eventos adversos de carácter leve-moderado y relacionados mayoritariamente con la patología subyacente (por eso son más frecuentes en pacientes con AME tipo 1), destacando por su gravedad las infecciones del tracto respiratorio. Entre las reacciones adversas relacionadas con el fármaco (14%) más frecuentes sobresalen la pirexia, la erupción cutánea, la diarrea y la cefalea. Ninguna de las 7 muertes registradas en los ensayos clínicos se asoció con el nuevo fármaco.

Una limitación importante de los estudios pivotales es que han excluido pacientes que hubieran recibido previamente cualquiera de los otros dos fármacos indicados en AME –nusinersén y onasemnogén abeparvovec–, o sea, que solo se conoce el perfil beneficio-riesgo de risdiplam en primera línea, sin datos en pacientes que no respondan a los anteriores (que con nusinersén, por ejemplo, pueden llegar a ser la mitad de los tratados). Estudios en marcha arrojarán más luz al respecto de su posible uso en pacientes refractarios, así como sobre su uso en niños presintomáticos de < 6 semanas de vida diagnosticados por cribado neonatal, que tampoco han sido evaluados.

Además, se carece de comparaciones directas de risdiplam frente a los fármacos aprobados. Solamente se dispone de una comparación indirecta ajustada por emparejamiento frente a nusinersén en pacientes con AME tipo 1, que revela diferencias estadísticamente significativas a favor de risdiplam en la eficacia sobre las mismas variables, pero la escasa robustez estadística inherente a este tipo de análisis (debido, entre otros motivos, a las diferencias en las poblaciones enroladas) impide concluir sobre el mayor beneficio de un fármaco frente a otro (AEMPS, 2022). Estudios futuros deberán también revelar el potencial beneficio del uso en combinación de risdiplam con otros tratamientos aprobados.

Entre los principales aspectos innovadores del nuevo fármaco sobresale su formulación en solución, que lo convierten en el primer fármaco de administración oral en su indicación, lo cual puede favorecer una mejor adherencia al tratamiento, a pesar de su uso diario, dada la mejor predisposición y aceptación por los pacientes de la vía oral respecto a la administración intratecal cada 4 meses de nusinersén (que, además, requiere hospitalización y es compleja¹³ en pacientes con escoliosis) o la infusión intravenosa única de la terapia génica onasemnogén abeparvovec (Gusset et al., 2021). Otro aspecto a favor de risdiplam se refiere a su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, que permite que tenga efecto en todo el organismo, incrementando los niveles de proteína SMN no solo a nivel sistémico (penetra en el músculo esquelético afectado) sino también en el sistema nervioso central, a diferencia de las otras dos opciones, cuyo efecto queda limitado a las motoneuronas del SNC.

En resumen, la evidencia disponible para risdiplam, no exenta de incertidumbres (como su uso más allá de 2 años¹⁴), apunta a un beneficio clínico relevante sobre la función motora, respiratoria y nutricional, que resulta en una mejora de la supervivencia de los pacientes con AME tipo 1 respecto al curso natural de la enfermedad. Aunque también se ve una tendencia a la mejoría, menos concluyentes son sus resultados en pacientes con AME tipo 2 y tipo 3. Sin ser una innovación disruptiva ni constituir un tratamiento curativo, puede superar algunas de las limitaciones de la administración de nusinersén y onasemnogén abeparvovec, frente a los cuales no se ha hecho una comparación de la magnitud de la eficacia. Se sitúa, por tanto, como una alternativa de tratamiento en primera línea de la AME, de especial interés en pacientes en pacientes no candidatos a terapia génica o a administración intratecal. Con una buena tolerabilidad, su semivida de eliminación (unas 50 h) permite hacer una retirada inmediata del tratamiento si aparecieran efectos secundarios que obligaran a ello.

Resumen

Velmanasa alfa es una proteína recombinante con la misma secuencia de aminoácidos que la alfa‑manosidasa humana, que complementará a la enzima endógena potenciando su actividad de degradación de oligosacáridos ricos en manosa en los lisosomas celulares. Dado el déficit congénito que los pacientes con alfa-manosidosis tienen de dicha enzima, su administración intravenosa permitirá reducir la cantidad de oligosacáridos acumulados anormalmente en los tejidos corporales. Por ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento enzimático sustitutivo (de forma crónica) para controlar las manifestaciones no neurológicas de los pacientes con formas leves a moderadas de alfa‑manosidosis.

Los datos de eficacia clínica que han sustentado su aprobación en circunstancias excepcionales son limitados, de solo 33 pacientes de entre 6 y 35 años con esta enfermedad rara de heterogénea presentación. En el ensayo pivotal (N= 25) se demostró que la nueva terapia induce una reducción significativamente mayor que placebo en los niveles séricos de oligosacáridos tras 1 año (diferencia de -3,5 µmol/l; cambio de -5,1 vs. -1,6 µmol/l con placebo; p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas, sino solo una tendencia numérica favorable, en las variables funcionales (capacidad de subir escaleras, de caminar o respiratoria), posiblemente debido a que eran pacientes con una capacidad funcional basal conservada y/o al corto periodo de seguimiento en el contexto de una enfermedad crónica. Por tanto, aunque es previsible que la mejora en el parámetro farmacodinámico subrogado (oligosacáridos séricos) se traduzca en una mejora a largo plazo de la sintomatología, los resultados de los criterios con mayor relevancia clínica no permiten disipar la incertidumbre. Para estimar el beneficio clínico real con este nuevo fármaco se necesitan datos clínicos a más largo plazo.

Algo similar ocurre con la seguridad del fármaco, aunque los datos disponibles apuntan a un perfil toxicológico aceptable y manejable clínicamente. Las reacciones adversas más frecuentes (10-20%), casi todas leves-moderadas, son: aumento de peso, reacciones relacionadas con la perfusión (hipersensibilidad, sobre todo) y diarrea. Los eventos adversos graves fueron muy escasos, controlables con las medidas habituales y reversibles, y no supusieron retirada definitiva del tratamiento en los estudios. No se han visto diferencias de seguridad ni tampoco de eficacia significativas según la edad de los pacientes (incluso en los niños de 0 a 6 años), pero hay indicios de que puede haber mayor beneficio –mejoría– entre los menores de 18 años en los criterios funcionales (los adultos parecen mostrar solo estabilización de las manifestaciones), que se mantiene en el tiempo en la práctica totalidad de pacientes respondedores, aunque podría verse contrarrestado con el aumento de la carga de la enfermedad y las infecciones respiratorias relacionadas con ella.

En definitiva, a pesar de que se deberá esperar a conocer de los datos de estudios con seguimientos más largos de los estudios en marcha para concluir sobre la influencia del tratamiento en la historia natural de la alfa-manosidosis, se puede considerar que velmanasa alfa representa una innovación importante por ser la primera terapia aprobada en una patología crónica y progresivamente degenerativa para la que no existía hasta ahora ningún tratamiento específico. Si se confirma su beneficio clínico a largo plazo (a priori será un tratamiento de por vida), parece evidente que modificará sustancialmente la terapéutica estándar, convirtiéndose en la opción de 1ª línea en todos los pacientes con diagnóstico confirmado.

Aspectos fisiopatológicos

La alfa-manosidosis es, dentro del grupo de trastornos por defectos congénitos del metabolismo, una patología de depósito lisosomal y herencia autosómica recesiva, cuya causa radica en el déficit de la enzima alfa-manosidasa. Dado que esta proteína es necesaria para la degradación de diferentes oligosacáridos y glucoproteínas, es considerada como una glucoproteinosis.

La deficiencia de alfa-manosidasa se debe a mutaciones en el gen MAN2B1 –en el cromosoma 19– que codifica para la enzima. Se han descrito más de 155 mutaciones¹ en ese gen (en casi 200 pacientes), la mayoría mutaciones únicas; pese a que ninguna de ellas es predominante, hay 3 mutaciones que se han visto presentes en más del 30% de los pacientes europeos con la enfermedad. En cualquier caso, todas ellas se traducen en déficit de enzima funcional, cuyo efecto es el bloqueo de la degradación de glicoproteínas y la consecuente acumulación de oligosacáridos ricos en manosa en todos los tejidos del cuerpo. En última instancia, la acumulación progresiva de metabolitos no degradables en los lisosomas se traduce en una disfunción generalizada de células y órganos, y en patologías multisistémicas.

Se cree que la prevalencia de esta enfermedad rara se sitúa entre 1 caso por cada 500 000 y 1 caso por cada millón de habitantes a nivel global; en Europa se estima una prevalencia aproximada de un caso por millón de habitantes (0,01/10 000), lo que equivaldría a un total de 470 personas afectadas. Se trata de una enfermedad descrita en todo el mundo, independiente su presentación de factores como la etnia o el género.

Desde un punto de vista clínico, se distinguen tres formas de presentación de la alfa-manosidosis ampliamente variables como reflejo de las formas alélicas de la enfermedad, aunque la variabilidad de su curso en pacientes con las mismas mutaciones sugiere también la influencia de factores epigenéticos. Estas formas clínicas son: a) tipo 1 o leve, que se diagnostica a partir de los 10 años de edad, tiene una progresión corta y en la mayoría de casos no determina una afectación del normal desarrollo cognitivo ni anomalías esqueléticas, solo debilidad muscular; b) tipo 2 o moderada, que se diagnostica antes de los 10 años de edad, presenta signos de anomalías esqueléticas (incluyendo debilidad muscular) y la progresión es lenta, desarrollándose ataxia a la edad de 20-30 años; y c) tipo 3 o grave, que se diagnostica, si no en el nacimiento (muchos de los neonatos afectados tienen aspecto normal), sí en el primer año de vida por la presencia de anomalías esqueléticas, y tiene una progresión rápida que determina la muerte del paciente por afectación neurológica o miopatía.

Si bien una mayoría de los casos diagnosticados se enmarcarían en el tipo 2, la forma moderada, cabe citar todos los signos y síntomas que se aprecian en la forma más severa y rápidamente progresiva de la enfermedad: los pacientes pueden presentar discapacidad intelectual (variable desde una alteración cognitiva leve hasta un retraso mental profundo), hidrocefalia, ataxia progresiva, anomalías esqueléticas y faciales, hepatoesplenomegalia y un alterado –deprimido– sistema inmunitario que aumenta la susceptibilidad de los pacientes a las infecciones bacterianas, que suelen ser recurrentes, en particular las del sistema respiratorio, pero también las del oído medio o el tracto gastrointestinal. Sea como fuere, se acepta que los fenotipos de la alfa-manosidosis no son fácilmente distinguibles entre sí, y la predicción del curso de la enfermedad en un paciente concreto representa un reto clínico, lo cual se debe, al menos en parte, al hecho de que no hay una clara relación entre el grado de reducción de la actividad enzimática de la alfa-manosidasa y el fenotipo.

El diagnóstico de la patología se hace generalmente, tras una sospecha clínica, mediante la medición de la actividad enzimática de la alfa-D-manosidasa en leucocitos sanguíneos: cuando se detecta un nivel de actividad significativamente reducido respecto de los niveles considerados normales, se puede establecer el diagnóstico. No obstante, se cree que existe de cierto grado de infra-diagnóstico de la patología como resultado del retraso en la detección motivada por la levedad que a menudo muestran los síntomas o la inconsistencia de pruebas bioquímicas. Otra opción diagnóstica es la detección por técnicas genéticas de las mutaciones en el gen MAN2B1. En cualquier caso, será necesario establecer un diagnóstico diferencial con otras enfermedades de depósito lisosomal (por ejemplo, mucopolisacaridosis), que pueden compartir los mismos síntomas.

Según se ha sugerido, el pronóstico de los pacientes con alfa-manosidosis es ampliamente variable: la esperanza de vida difiere notablemente en individuos con formas graves de aparición temprana y progresión rápida, quienes no suelen superar la infancia, de aquellos con trastornos más leves que pueden vivir bastante tiempo en la edad adulta, pero hay pocos pacientes registrados mayores de 60 años. El lento desarrollo de la enfermedad en una mayoría de casos hace que la práctica totalidad de pacientes acabe en silla de ruedas.

El abordaje de la enfermedad en pacientes de más avanzada edad y con formas menos severas ha consistido clásicamente en un tratamiento sintomático de soporte, que incluía el manejo específico de las manifestaciones y la terapia física, pero también la prevención de complicaciones (por ejemplo, hidrocefalia, pérdida de audición, trastornos neurológicos e infecciones), así como el tratamiento médico-quirúrgico pertinente en caso de que alguna de estas apareciera. En cambio, los pacientes con formas más graves de la enfermedad, quienes no suelen superar la infancia, se han postulado para trasplante de médula ósea o de progenitores hematopoyéticos (a fin de trasferir la enzima de las células madre injertadas), que ha mostrado resultados variables; en ocasiones también se ha podido recurrir a trasplante periférico de células madre sanguíneas o terapia génica. No obstante, hasta ahora no se disponía de ninguna terapia farmacológica específicamente aprobada para el tratamiento de la alfa-manosidosis.

Acción y mecanismo

Velmanasa alfa es una forma recombinante monomérica de la alfa‑manosidasa humana, cuya administración pretende complementar o sustituir a la alfa‑manosidasa natural (endógena) en su actividad de catalizar la degradación secuencial de los oligosacáridos híbridos y complejos con alto contenido de manosa en los lisosomas, de modo que permitirá reducir la cantidad de oligosacáridos acumulados. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado bajo circunstancias excepcionales² para el tratamiento enzimático sustitutivo por vía intravenosa para controlar las manifestaciones no neurológicas de los pacientes con formas leves a moderadas de alfa‑manosidosis.

Las alfa-manosidasas lisosomales son miembros de la familia 38 de glicósido hidrolasas (GH38 clase II); están implicadas en el catabolismo de los glicanos unidos a residuos de asparagina de las glicoproteínas y juegan un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis celular. En concreto, catalizan la hidrólisis de los enlaces glicosídicos α-1,2, α-1,3 y α-1,6, permitiendo la retención de la conformación del carbono anomérico del residuo de manosa liberado. Esos residuos de manosa podrán ser reutilizados por el organismo.

Las investigaciones in vivo –en modelos murinos– realizadas durante el desarrollo del fármaco han evidenciado un efecto corrector sobre la acumulación tisular de oligosacáridos dependiente del tiempo, del tejido y de la dosis. Los estudios de dosis única han mostrado un orden de actividad variable en los tejidos: hígado > corazón > pulmón > bazo > timo > riñón > cerebro. A las 24 h post-inyección, la actividad de la enzima se reducía en un 50% a nivel corporal, excepto en cerebro, donde se probó una reducción en el depósito de oligosacáridos superior al 50% y que parece ser más sostenida en el tiempo; en algunos tejidos –como el bazo– la “limpieza” de los oligosacáridos acumulados era del 100% (EMA, 2018). Pero el hecho confirmado de que velmanasa alfa no atraviesa la barrera hematoencefálica humana ha limitado su indicación solo a los síntomas no neurológicos de la enfermedad (AEMPS, 2021).

Aspectos moleculares

Velmanasa alfa es una forma recombinante de la alfa-manosidasa humana con una secuencia de aminoácidos idéntica a la enzima humana natural, que se produce mediante tecnología de ADN recombinante en células de mamífero de ovario de hámster chino (CHO). Se expresa inicialmente como un precursor de 1011 aminoácidos que incluye una secuencia de señalización N-terminal de 49 residuos. El peso molecular del monómero de velmanasa alfa es de 130 KDa, incluyendo su glicosilación (se ha descrito que tiene 11 sitios potenciales de N-glicosilación, de los cuales 10 están completa o parcialmente glicosilados); pero en su estado activo nativo, la enzima forma un homodímero (2×130 KDa).

Igual que otros fármacos de terapia enzimática de reemplazo, velmanasa alfa presenta en su superficie residuos de manosa-6-fosfato (M6P) en las cadenas de los oligosacáridos para permitir la unión del enzima a los receptores de la superficie celular y favorecer su internalización, primero celular y luego liposomal (a través de los receptores de M6P independientes de cationes). Se ha postulado que este es el mecanismo que media su captación celular a bajas concentraciones del fármaco, si bien a mayores niveles pueden verse implicados otros receptores o mecanismos. Una vez que el homodímero de la enzima se internaliza en el lisosoma sufre un proceso de maduración adicional consistente en su procesamiento hasta 5 péptidos que se mantienen unidos en su estructura tridimensional por puentes disulfuro y fuerzas hidrofóbicas o iónicas. En esa estructura, el centro activo de la proteína coordina la presencia de un átomo de Zn2+ y presenta 4 puentes disulfuro y un grupo tiol libre.

Eficacia y seguridad clínicas

Los datos clínicos que sustentaron la aprobación de velmanasa alfa en circunstancias excepcionales derivan fundamentalmente de un único ensayo pivotal de fase 3 (estudio rhLAMAN-05), con diseño multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, de 56 semanas de duración. Este estudio incluyó un total de 25 pacientes³ con confirmación diagnóstica de alfa-manosidosis (actividad enzimática < 10% de la considerada normal en leucocitos sanguíneos) y edades comprendidas entre los 6 y 35 años, quienes fueron estratificados por edad y asignados al azar (3:2) a recibir el nuevo fármaco por vía intravenosa (1 mg/kg semanalmente) o un placebo equivalente durante 1 año. Se excluyeron pacientes con el fenotipo de mayor gravedad y rápida progresión de la patología, limitándose los incluidos a formas leves o moderadas de la enfermedad (tipos 1 y 2).

Las características demográficas y clínicas basales de los participantes, aunque ampliamente variables en cuanto a manifestaciones y edad de debut de la patología o a la capacidad para realizar pruebas de resistencia, estuvieron bien balanceadas en los dos brazos del estudio, destacando las siguientes: una media de edad de casi 19 años (solo 6 pacientes con < 12 años), casi la mitad de los pacientes incluidos fueron mujeres, lograban una media de 54 pasos/minuto en el test de escalones subidos por escaleras en 3 minutos (por sus siglas en inglés, 3MSCT) y tenían unos niveles promedio de 6,7 µmol/l de oligosacáridos en suero. Con excepción de uno, ninguno de los pacientes había recibido tratamiento previo con velmanasa alfa. En su conjunto presentaron basalmente un 20% de reducción en la resistencia y en la capacidad pulmonar en comparación con sujetos sanos, así como, en el caso de los pacientes pediátricos, un desarrollo cognitivo de unos 6 años por detrás respecto a niños sanos de similares características.

La eficacia se midió a las semanas 26 y 52, considerándose como covariables primarias la mejora en el test 3MSCT (criterio funcional) y la reducción de los niveles de oligosacáridos en suero (criterio farmacodinámico). Se consideró superioridad sobre placebo cuando había una mejora estadísticamente significativa en cada una de esas variables (p= 0,05 y p= 0,025, respectivamente), o si solo se cumplía la reducción significativa en los niveles séricos de oligosacáridos, pero también había una tendencia a la mejora en la escala 3MSCT y en alguna de las variables secundarias prioritarias, que fueron los resultados del test de la marcha de los 6 minutos (6MWT) o la capacidad vital forzada (CVF), ambos criterios funcionales.

Los resultados de mayor relevancia se muestran en la Tabla 1 (Borgwardt et al., 2018). Cabe destacar que los análisis post-hoc no mostraron diferencias sustanciales con respecto a los niveles séricos de oligosacáridos en función de la edad de los pacientes (menores vs. mayores de 18 años), si bien sí evidenciaron mejores resultados entre los menores de 18 años en los criterios funcionales (covariable primaria 3MSCT y variables secundarias prioritarias).

Adicionalmente, se dispone de los resultados del estudio rhLAMAN-10, de carácter exploratorio, y sin comparador, que evaluó la eficacia del tratamiento con velmanasa alfa en su pauta autorizada en un total de 33 pacientes (19 pediátricos y 14 adultos) que habían participado en 5 estudios anteriores de fase 1, 2 o 3 (20 hombres y 13 mujeres, media de edad de 17,1 años), de modo que se alcanzaron seguimientos de hasta 4 años en 9 pacientes. Tanto los objetivos como las variables co-primarias fueron los mismos que en el estudio pivotal.

El análisis de datos con una mediana de exposición al tratamiento de 29,3 meses puso de manifiesto el mantenimiento de la eficacia con el tratamiento a largo plazo. Los niveles promedio de oligosacáridos séricos se redujeron significativamente desde una media basal de 6,90 µmol/l a 2,31 µmol/l, en lo que supone una reducción absoluta de -4,59 µmol/l, esto es, de casi el 63% respecto al valor basal (p < 0,001). Con el mayor seguimiento se vio también una mejora estadísticamente significativa en los resultados del test 3MSCT: hubo un aumento desde una media de 53,60 pasos/minuto en el momento basal hasta 59,98, lo que supone un aumento neto de 6,38 pasos/minuto, o sea, un crecimiento de casi un 14% (p < 0,025). Asimismo, con el uso de velmanasa alfa durante un mayor tiempo se detectaron mejorías a lo largo del tiempo en la función pulmonar (+11% en la CVF), la IgG sérica y el cuestionario de calidad de vida validado EQ 5D 5L, con unos efectos que fueron más pronunciados en pacientes menores de 18 años (Lund et al., 2018).

La evidencia disponible sugiere que los efectos beneficiosos del tratamiento con el nuevo fármaco disminuyen con el aumento de la carga de la enfermedad y las infecciones respiratorias relacionadas con ella. Un análisis multiparamétrico realizado a posteriori con los datos agrupados de pacientes respondedores respalda el beneficio con su uso a largo plazo en el 88% de quienes tienen mejoría en al menos dos dominios de entre los farmacodinámicos, funcionales y de calidad de vida.

En términos de seguridad, el nuevo fármaco se ha caracterizado a partir de los estudios de fase 2 y 3, con datos de un total de 33 pacientes. Si bien una amplia mayoría de ellos sufrió algún evento adverso (88%), solo una escasa proporción de ellos fue grave o relacionada con el fármaco, de modo que el perfil toxicológico parece aceptable. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, de severidad leve-moderada, fueron: aumento de peso (18%), reacciones relacionadas con la perfusión⁴ (13%), diarrea (12%), cefalea (9%), aumento del apetito (6%) y dolor en las extremidades (6%). Solo se registraron 4 casos de eventos graves posiblemente relacionados con el tratamiento: pérdida de conciencia en un paciente (tras 14 meses de tratamiento), insuficiencia renal aguda en un paciente (con posible contribución del tratamiento concomitante con ibuprofeno a dosis altas) y escalofríos e hipertermia en 1 paciente; todos se recuperaron sin secuelas y no supusieron la retirada definitiva del fármaco. La inmunogenicidad (aparecen anticuerpos anti-fármaco en aproximadamente un cuarto de los pacientes) no parece ser un factor que modifique su perfil de seguridad ni de eficacia.

Por último, es preciso recordar que el uso de velmanasa alfa en población pediátrica de 0 a 6 años se sustenta en los resultados del estudio rhLAMAN08, que investigó la farmacocinética, eficacia y seguridad de velmanasa alfa en 5 pacientes con alfa-manosidosis de ese grupo etario. En líneas generales, no se vieron diferencias en el balance beneficio-riesgo de la misma pauta usada en pacientes mayores. Se detectaron hasta 12 reacciones relacionadas con la perfusión en 2 pacientes, dos de ellas graves, pero todas ellas controlables y que no motivaron la retirada del tratamiento. Los datos de eficacia apuntan a un beneficio con el tratamiento precoz en niños menores de 6 años, habiéndose probado una reducción de los niveles de oligosacáridos séricos y una mejora de la resistencia y de la audición.

Aspectos innovadores

Velmanasa alfa es una proteína recombinante con la misma secuencia de aminoácidos que la alfa‑manosidasa humana, cuya administración complementará a la enzima endógena potenciando su actividad catalítica en los lisosomas celulares de degradación de oligosacáridos ricos en manosa. Dado el déficit congénito que los pacientes con alfa-manosidosis tienen de dicha enzima, la administración del fármaco permitirá, tras su captación desde el torrente sanguíneo, reducir la cantidad de oligosacáridos acumulados en los tejidos corporales. Por ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento enzimático sustitutivo por vía intravenosa para controlar las manifestaciones no neurológicas de los pacientes con formas leves a moderadas de alfa‑manosidosis.

La extremadamente baja prevalencia de la enfermedad impide que la evaluación clínica sea todo lo amplia y precisa que sería deseable^5. La aprobación bajo circunstancias excepcionales de su pauta semanal se sustentó en los resultados del estudio pivotal controlado rhLAMAN-05 (N= 25 pacientes entre 6 y 35 años), aleatorizado y de grupos paralelos, que evidenció una mejora estadísticamente significativa en una variable ligada al mecanismo de acción del fármaco: frente a placebo, permitió una reducción de -3,5 µmol/l en los niveles promedio de oligosacáridos en suero a la semana 52 (cambio de -5,1 vs. -1,6 µmol/l; p < 0,001), esto es, una disminución relativa de más del 70%. En cambio, tras 1 año de tratamiento solo se vio una mejora numérica –no estadísticamente significativa– en aquellos parámetros relativos a la capacidad funcional de los pacientes: en la covariable primaria del test 3MSCT la diferencia ajustada frente a placebo fue de +2,6 pasos/minuto (cambio de +0,5 vs. -2,2; p= 0,406), algo similar a lo que sucedió con las variables secundarias prioritarias (test MWT y CVF).

Por tanto, aunque la reducción en los niveles de oligosacáridos previsiblemente se traducirá en una mejora a largo plazo de la sintomatología de la enfermedad, los resultados de las variables funcionales (solo tendencia a la mejoría) no permiten disipar la incertidumbre. La ausencia de diferencias significativas en esos criterios puede deberse al menos en parte a la corta duración de los estudios en el marco de una enfermedad crónica; limitación que puede superarse cuando se conozcan los resultados de los estudios en marcha que están midiendo esas variables –de mayor relevancia clínica– a largo plazo.

Adicionalmente, se tienen resultados de soporte procedentes de un estudio de carácter exploratorio y sin comparador, pero con similares objetivos que el pivotal, que investigó el tratamiento con mayor seguimiento de los pacientes tratados inicialmente en otros ensayos anteriores (N= 33; 19 pediátricos y 14 adultos). Tras una mediana de 29,3 meses de uso del fármaco, se verificó una disminución promedio de -4,6 µmol/l en los oligosacáridos séricos (desde 6,9 µmol/l a 2,3 µmol/l), esto es, una reducción de casi el 63% respecto al valor basal (p < 0,001). Pero, además, detectó una mejora significativa en las variables funcionales: aumento neto de 6,4 pasos/minuto en el test 3MSCT, desde la media basal de 53,6 pasos/minuto (+14%; p< 0,025), y mejorías a lo largo del tiempo en la función pulmonar (+11% en la CVF) y la calidad de vida (según el cuestionario EQ 5D 5L).

En líneas generales, los análisis por subgrupos –de muy escasa robustez estadística– no probaron diferencias sustanciales en la eficacia según la edad de los pacientes, pero sugieren una tendencia a un mayor beneficio –mejoría– entre los menores de 18 años en los criterios funcionales (los adultos parecen mostrar solo estabilización de las manifestaciones), que se mantiene en el tiempo en la práctica totalidad de pacientes respondedores, pero que podría verse contrarrestado con el aumento de la carga de la enfermedad y las infecciones respiratorias relacionadas con ella.

Por otra parte, el nuevo tratamiento parece bien tolerado, con un perfil toxicológico aceptable. Las reacciones adversas más frecuentes, casi todas leves-moderadas, fueron: aumento de peso (18%), reacciones relacionadas con la perfusión (13%, sobre todo hipersensibilidad), diarrea (12%) y cefalea (9%). Los eventos adversos graves fueron muy escasos (uno de insuficiencia renal aguda, uno de pérdida de conciencia y dos de hipersensibilidad), manejables con las medidas habituales y reversibles, y no supusieron retirada definitiva del tratamiento en los estudios. No se han detectado diferencias de seguridad (tampoco de eficacia) según la edad de los pacientes, a la vista de los datos del estudio específico que está evaluando el fármaco en niños de 0 a 6 años.

En resumen, se ha demostrado la eficacia de velmanasa alfa en tratamientos de 1 año sobre el aclaramiento de oligosacáridos plasmáticos (esperable por el mecanismo de acción), confirmando su actividad biológica, pero su carácter de variable bioquímica subrogada y la tendencia solo numérica a una mejora en los parámetros funcionales no permite aún confirmar el beneficio clínico a largo plazo de los pacientes. Además de que no se conocen sus efectos sobre manifestaciones patológicas a nivel orgánico, otra importante limitación para la extrapolación de resultados es que todos los pacientes tratados tenían una capacidad funcional conservada (fenotipos leve-moderados de la enfermedad), permaneciendo también la duda sobre el beneficio en pacientes con mayor deterioro al inicio, pues el fármaco no va a permitir una reversión de las complicaciones irreversibles, como las esqueléticas. En este tipo de patologías, el inicio precoz del tratamiento puede determinar un mayor beneficio si se evita que se instaure y perpetúe el daño, pero las incertidumbres todavía existentes hacen necesario evaluar cuidadosamente el beneficio funcional y clínico en cada paciente, debiéndose suspender el tratamiento en caso de falta de respuesta.

Sea como fuere, a pesar de que la terapia de reemplazo enzimático no es un concepto farmacológicamente novedoso y que se deberá esperar a conocer los datos de estudios poscomercialización con seguimientos más largos para concluir sobre la influencia del tratamiento en la historia natural de la enfermedad, se puede considerar que velmanasa alfa representa una innovación importante por ser la primera terapia aprobada en alfa-manosidosis, una patología crónica y progresivamente degenerativa para la que no existía hasta ahora ningún tratamiento específico⁶. Si se confirma su beneficio clínico a largo plazo (a priori será un tratamiento de por vida), parece evidente que modificará sustancialmente la terapéutica estándar, convirtiéndose en la opción de 1ª línea en todos los pacientes con diagnóstico confirmado.