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Revista PAM: 462

Número 462, Abril 2023

Onasemnogén abeparvovec (Zolgensma®): casos de muerte por fallo hepático

La AEMPS, junto con la EMA, ha informado directamente y a través de una comunicación directa a los profesionales remitida por el laboratorio titular del medicamento ▼Zolgensma® (onasemnogén abeparvovec) del riesgo grave hepático identificado con su utilización. Así, en dicha comunicación se informa de que se han notificado casos con desenlace mortal por insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con este medicamento; recomienda que se debe controlar la función hepática antes del tratamiento y periódicamente durante al menos 3 meses después de la perfusión; y los pacientes que presenten empeoramiento de las pruebas de función hepática y/o signos o síntomas de enfermedad aguda deben ser evaluados inmediatamente. Además, se debe informar a los cuidadores sobre el riesgo de desarrollar daño hepático grave y de la necesidad de un control periódico de la función hepática.

La AEMPS, junto con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), ha informado mediante Nota informativa (AEMPS, 2023a) y, para reforzar la comunicación, también a través de una comunicación directa a los profesionales de la salud (DHPC, por sus siglas en inglés), remitida por el laboratorio titular del medicamento ▼Zolgensma®, sobre los riesgos graves asociados a su utilización (AEMPS, 2023b).

El medicamento ▼Zolgensma® (onasemnogén abeparvovec) está indicado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME). Hasta la fecha, la exposición global acumulada es aproximadamente de 3000 pacientes. Se trata de un medicamento de terapia génica que expresa la proteína de supervivencia de las motoneuronas (SMN) humana. Es un vector basado en el virus adenoasociado, serotipo 9 (AAV9) recombinante, sin capacidad de replicación, que contiene el ADN complementario del gen SMN humano bajo el control del híbrido formado por el potenciador de citomegalovirus (CMV)/promotor de β-actina de pollo. Onasemnogén abeparvovec se produce en células embrionarias de riñón humano mediante tecnología de ADN recombinante. Cada ml de solución inyectable contiene una concentración nominal de 2 × 1013 genomas vectoriales (vg).

Más concretamente, el medicamento está indicado para el tratamiento de:

  • pacientes con atrofia muscular espinal (AME) en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y un diagnóstico clínico de AME tipo 1; o
  • pacientes con AME en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y hasta 3 copias del gen SMN2.

La AME tipo 1 aparece después del parto o en los primeros 6 meses de vida, y los pacientes pocas veces logran sobrevivir más de 3 años. La AME tipo 2 y 3 aparecen durante los primeros meses de vida o en la infancia, después de los 2 años. La supervivencia es más larga, en algunos casos hasta la vida adulta.

En líneas generales, la hepatotoxicidad notificada con onasemnogén abeparvovec se manifiesta como alteración de los resultados de la función hepática con elevación de las aminotransferasas (AST, ALT). Sin embargo, también se han notificado casos de daño hepático agudo grave o fallo hepático agudo, incluyendo casos con un desenlace mortal. El mecanismo subyacente posiblemente esté relacionado con una respuesta inmunitaria innata y/o adaptativa al vector. Se recomienda, por tanto, administrar un régimen profiláctico de corticosteroides y monitorizar la función hepática al inicio y de forma periódica durante al menos 3 meses después de la perfusión de onasemnogén abeparvovec. Este seguimiento incluye controles semanales durante el primer mes tras la perfusión y durante todo el periodo de reducción gradual de los corticosteroides, seguido de controles cada 2 semanas durante otro mes más y en otros momentos, si la situación clínica lo requiere.

Si se presentan signos o síntomas que sugieran disfunción hepática, los pacientes deben ser evaluados de inmediato. En caso de que los pacientes no respondan adecuadamente a la administración de corticosteroides, se debe consultar con un gastroenterólogo o hepatólogo pediátricos y considerarse el ajuste de la corticoterapia, incluyendo el aumento de la duración y/o de la dosis, o bien con una disminución más gradual para controlar la hepatotoxicidad.

Recientemente, se han notificado dos casos mortales por insuficiencia hepática aguda en dos pacientes de 4 y 28 meses de edad en tratamiento con onasemnogén abeparvovec para la AME. A continuación, se resumen las características clínicas comunes de estos dos casos:

  • El signo inicial de daño hepático fue la elevación asintomática de las aminotransferasas hepáticas dentro de las 1-2 primeras semanas tras la perfusión de onasemnogén abeparvovec, que se trató con una dosis mayor de prednisolona.
  • La manifestación clínica de hepatotoxicidad incluyó vómitos, debilidad y una segunda elevación de las aminotransferasas hepáticas. Esto se observó entre la 5ª y la 6ª semana tras la perfusión del medicamento, y aproximadamente de 1 a 2 semanas después de iniciar la reducción gradual de prednisolona.
  • La función hepática presentó un rápido deterioro, seguido de progresión a encefalopatía hepática y fallo multiorgánico. La muerte ocurrió a las 6-7 semanas de la perfusión de onasemnogén abeparvovec, durante el periodo de reducción gradual de prednisolona.

En la actualidad se está actualizando la información del medicamento Zolgensma® para reflejar lo indicado anteriormente.

Recomendaciones

Las recomendaciones acordadas para minimizar el riesgo identificado son las siguientes:

  • Se han notificado casos con desenlace mortal por insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con onasemnogén abeparvovec (▼Zolgensma®).
  • Se debe controlar la función hepática antes del tratamiento y periódicamente durante al menos 3 meses después de la perfusión.
  • Los pacientes que presenten empeoramiento de las pruebas de función hepática y/o signos o síntomas de enfermedad aguda deben ser evaluados inmediatamente.
  • Si los pacientes no responden adecuadamente a los corticosteroides, se debe consultar a un gastroenterólogo o hepatólogo pediátricos y considerarse el ajuste del régimen de corticosteroides.
  • Los corticosteroides no deben reducirse hasta que las pruebas de función hepática vuelvan a ser normales (examen clínico normal, bilirrubina total normal y niveles de ALT y AST inferiores a 2 veces el límite superior normal/LSN).
  • Se debe informar a los cuidadores sobre el riesgo de desarrollar daño hepático grave y de la necesidad de un control periódico de la función hepática.

Brivudina: recordatorio de interacción potencialmente mortal con antineoplásicos que contienen 5-fluoropirimidinas y con flucitosina

La AEMPS ha informado recientemente sobre el riesgo grave de interacciones farmacológicas que se siguen produciendo, aún a pesar de las medidas aplicadas, y algunas con resultado mortal, al simultanear la administración de brivudina (Nervinex® y Brivudina Aristo®) con antineoplásicos del grupo de la 5-fluoropirimidinas, tales como capecitabina, 5-fluorouracilo, tegafur, floxuridina, flucitosina. Por lo tanto, nunca deben administrarse simultáneamente, sino que debe respetarse un periodo de espera como mínimo de 4 semanas entre la finalización del tratamiento con brivudina y el inicio de la administración de fluoropirimidinas.

Resulta indispensable que, antes de prescribir brivudina, el profesional médico se asegure de que el paciente no está recibiendo quimioterapia antineoplásica que contenga 5-fluoropirimidinas o flucitosina. De cara a su dispensación, el farmacéutico deberá informar al paciente y recordarle que lea detenidamente la advertencia y la tarjeta de información incluida en el envase, además del prospecto.

La AEMPS ha publicado recientemente (AEMPS, 2023) una nota recordatorio, pues a pesar de la estrategia informativa realizada previamente acerca de la contraindicación de consecuencias potencialmente mortales para el paciente (ver notas informativas MUH (FV), 7/2012 y MUH (FV), 09/2017), el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) sigue recibiendo notificaciones de casos debidos a la administración conjunta de brivudina y antineoplásicos que contienen 5-fluoropirimidinas. En concreto, desde la emisión de la última nota informativa, se han notificado 6 nuevos casos de esta interacción, todos graves y 4 de ellos con desenlace mortal.

El antiviral brivudina es un análogo de nucleósidos inhibidor de la replicación del virus varicela-zóster, indicado en el tratamiento precoz del herpes zóster agudo en adultos inmunocompetentes. Actualmente en España están autorizados dos medicamentos que contienen este principio activo: Nervinex® y Brivudina Aristo®.

A través de su principal metabolito bromovinil-uracilo, la brivudina ejerce una inhibición irreversible de la dihidropirimidina-deshidrogenasa, una enzima que regula el metabolismo tanto de los nucleósidos naturales (por ejemplo, timidina) como de medicamentos tipo pirimidina (fluoropirimidinas) tales como capecitabina o 5-fluorouracilo (5-FU). Como consecuencia de la inhibición enzimática, se produce una sobreexposición y un aumento de la toxicidad de las fluoropirimidinas potencialmente mortal. En la Tabla 1 se muestran los medicamentos que contienen 5-FU y derivados actualmente disponibles en España.



Por tanto, la administración concomitante de brivudina y fluoropirimidinas está contraindicada y éstas no pueden administrarse durante el tratamiento con brivudina, ni en las 4 semanas posteriores a la finalización del mismo.

Existe a disposición de los profesionales sanitarios un documento informativo que incluye una lista de comprobación para el médico prescriptor con el fin de ayudarle a asegurar la idoneidad del paciente para recibir el tratamiento con brivudina y una tarjeta de información para el paciente, incluida en el envase del medicamento (Madurga, 2021).

La interacción entre brivudina y 5-fluoropirimidinas aparece ampliamente descrita en la ficha técnica y el prospecto de los medicamentos que contienen dicho principio activo, además de incluirse una advertencia en el envase del medicamento. Para una mayor información puede acceder a la ficha técnica, el prospecto y los materiales informativos disponibles en el Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA).

Recomendaciones

Teniendo en cuenta los datos expuestos anteriormente, la AEMPS considera necesario recordar muy intensamente lo expuesto a continuación.

Información para profesionales sanitarios:

  • Es indispensable que, antes de prescribir, el médico se asegure de que el paciente no está recibiendo quimioterapia antineoplásica ni ninguna preparación tópica que contenga 5-fluoropirimidinas (ver Tabla 1).
  • No se debe administrar brivudina (Nervinex® y Brivudina Aristo®) a pacientes que recientemente han recibido o estén recibiendo quimioterapia antineoplásica con medicamentos que contienen 5-fluorouracilo (5-FU), incluyendo también sus preparaciones tópicas, sus profármacos (por ejemplo, capecitabina, tegafur), combinación de fármacos que contengan estos principios activos u otras fluoropirimidinas o tratamiento antifúngico con flucitosina.
  • No se debe comenzar tratamiento con los medicamentos citados en el punto anterior en pacientes que hayan finalizado el tratamiento con brivudina en el último mes: es necesario esperar al menos 4 semanas desde la finalización del tratamiento con brivudina.
  • En caso de administración accidental de brivudina a pacientes que recientemente han recibido o están recibiendo fluoropirimidinas, es preciso suspender la administración de ambos fármacos y tomar las medidas adecuadas para reducir la toxicidad de las fluoropirimidinas. Se recomienda hospitalización inmediata y medidas para prevenir infecciones sistémicas y la deshidratación. Los síntomas de toxicidad por fármacos fluoropirimidínicos se manifiestan con náuseas, vómitos, diarrea y, en casos graves, estomatitis, mucositis, necrólisis epidérmica tóxica, neutropenia y depresión de la médula ósea.
  • En el momento de la dispensación de brivudina en las farmacias comunitarias, es necesario informar y recordar al paciente que lea: a) las advertencias del envase; b) la tarjeta de información incluida en el mismo; y c) el prospecto del medicamento.

Información para pacientes:

  • Antes de comenzar a tomar Nervinex® o Brivudina Aristo®, medicamentos para el tratamiento del herpes zóster, lea la tarjeta de información para el paciente que viene incluida en el envase y el prospecto del medicamento para prevenir reacciones adversas que pueden ser graves. Consulte cualquier duda con el profesional médico o farmacéutico.
  • Si está recibiendo algún medicamento para el tratamiento del cáncer o el medicamento Ancotil® para una infección por hongos, no tome los medicamentos Nervinex® ni Brivudina Aristo® durante todo el tiempo de tratamiento.
  • Si ha tomado Nervinex® o Brivudina Aristo® debe esperar un mínimo de 4 semanas antes de recibir un tratamiento para el cáncer con cualquier medicamento citado en la Tabla 1. Si por error ha tomado brivudina y alguno de esos medicamentos, debe interrumpir la toma de ambos medicamentos y acudir a un hospital para recibir tratamiento inmediato.

Formulación magistral en el embarazo

Resumen

El embarazo es una etapa crucial en la vida de la mujer durante la cual su cuerpo experimenta cambios tanto en su interior como en el exterior. A la hora de recomendar cualquier tratamiento farmacológico frente a un problema de salud, se debe tener en cuenta la vulnerabilidad del feto, por lo que las dosis tienen que ser las mínimas necesarias y durante el menor tiempo posible. La industria farmacéutica no siempre es capaz de dar respuesta a estos requerimientos especiales y en estos casos la formulación magistral llega a dar soluciones mediante el diseño de fórmulas específicas para la mujer gestante.

El presente artículo revisa cuáles son aquellos problemas de salud relacionados con el embarazo en los que la prescripción y el uso de fórmulas magistrales es más frecuente, planteando algunos ejemplos de fórmulas en cada caso.

Estrías gravídicas

La aparición de estrías es una de las preocupaciones de la mujer durante este periodo. Un alto porcentaje de embarazadas (hasta un 90%) desarrollan alguna principalmente a partir del sexto mes de gestación. Son consecuencia de la dilatación de los tejidos y el aumento de peso que se produce durante estos meses, que origina roturas en las fibras de colágeno y elastina de la dermis, apareciendo estas pequeñas cicatrices. Se localizan normalmente en vientre, caderas, muslos y/o senos.

Las de aparición reciente son de color púrpura o violeta, lo que indica que todavía tienen riego sanguíneo. Después pasan a ser rosadas y adquieren un color blanquecino nacarado a medida que disminuye la vascularización.

Para evitar las estrías es conveniente:

  • Beber abundante agua y aplicar cremas hidratantes, para mantener la piel bien hidratada.
  • Llevar una dieta adecuada, rica en vitaminas (A, C y E) y otros antioxidantes.
  • Mantener un buen tono muscular practicando ejercicio físico moderado.
  • Las fórmulas magistrales que se utilizan para tratar y/ o prevenir la aparición de estrías suelen contener los principios activos reflejados en la Tabla 1.

Fórmula 1. Aceite de rosa mosqueta, extracto de centella asiática, elastina y colágeno en emulsión O/W.

Composición:

Aceite de rosa mosqueta………………………………………………………………………………………………..5%
Extracto glicólico de centella asiática……………………………………………………………………………2%
Elastina…………………………………………………………………………………………………………………………..5%
Colágeno soluble…………………………………………………………………………………………………………….5%
Butil hidroxitolueno (BHT)………………………………………………………………………………………….0,1%
Euxyl ®PE 90101 …………………………………………………………………………………………………………….1%
Base Soft Care 17222……………………………………………………………………………………………………..22%
Trietanolamina ……………………………………………………………………………………………………c.s. pH 5,5
Perfume……………………………………………………………………………………………………………………………c.s.
Agua purificada……………………………………………………………………………………………………c.s.p. 100 g.

Modus operandi:
  • Colocar la Base 1722 y el BHT (fase grasa) en un vaso de precipitados y ponerlo al baño María (70ºC) agitando hasta disolución.
  • En otro vaso de precipitados poner el agua (fase acuosa) y colocarlo en el mismo baño.
  • Cuando el contenido de ambos vasos haya alcanzado los 70ºC de temperatura añadir el aceite de rosa mosqueta en la fase grasa y el extracto de centella en la acuosa e inmediatamente verter la fase acuosa sobre la grasa bajo agitación.
  • Incorporar la elastina y el colágeno cuando la emulsión esté por debajo de los 40ºC.
  • Añadir el Euxyl® PE 9010 y el perfume y ajustar el pH con trietanolamina, si es necesario, hasta 5,5-6.
  • Envasar en tubo de plástico.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 6 meses.

Fórmula 2. Aceite de semillas de uva, aceite de rosa mosqueta, colágeno, alantoína y vitamina E en emulsión O/W.

Composición:

Aceite de semillas de uva………………………………………………………………………….10%
Aceite de rosa mosqueta…………………………………………………………………………….5%
Colágeno hidrolizado…………………………………………………………………………………3%
Vitamina E acetato oleosa3………………………………………………………………………..3%
Alantoín………………………………………………………………………………………………….. 0,5%
Neo PCL® O/W4………………………………………………………………………………………..25%
Propilenglicol………………………………………………………………………………………………5%
Phenonip XB®……………………………………………………………………………………….0,65%
Agua purificada………………………………………………………………………………..c.s.p. 100 g

Modus operandi:
  • Colocar el agua, el propilenglicol y la alantoína en un vaso de precipitados (fase acuosa) y ponerlo al baño María (75-80ºC) agitando hasta disolución.
  • En otro vaso de precipitados poner el Neo PCL® O/W y el Phenonip XB® (fase grasa) y colocarlo en el mismo baño.
  • Cuando el contenido de ambos vasos haya alcanzado los 75-80ºC de temperatura, añadir el aceite de semillas de uva y el aceite de rosa mosqueta en la fase grasa y verter inmediatamente sobre ella la fase acuosa bajo agitación.
  • Continuar agitando hasta que el preparado alcance la temperatura ambiente.
  • Añadir poco a poco el colágeno hidrolizado y la vitamina E acetato a la emulsión mezclando hasta homogeneidad.
  • Envasar en tubo de plástico.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 6 meses.

Fórmula 3. Aceite de rosa mosqueta, aceite de germen de trigo, aceite de aguacate y extracto de centella asiática en emulsión O/W.

Composición:

Aceite de rosa mosqueta…………………………………………………………………………………4%
Aceite de germen de trigo……………………………………………………………………………….4%
Aceite de aguacate…………………………………………………………………………………………..4%
Extracto glicólico de centella asiática……………………………………………………………10%
Neo PCL® O/W……………………………………………………………………………………………….25%
Propilenglicol……………………………………………………………………………………………………5%
Vitamina E acetato oleosa…………………………………………………………………………………3%
Phenonip XB®………………………………………………………………………………………………0,65%
Agua purificada………………………………………………………………………………………c.s.p. 100 g

Modus operandi:
  • Colocar el agua y el propilenglicol en un vaso de precipitados (fase acuosa) y ponerlo al baño María (75-80ºC).
  • En otro vaso de precipitados poner el Neo PCL® O/W y el Phenonip XB® (fase grasa) y colocarlo en el mismo baño.
  • Cuando el contenido de ambos vasos haya alcanzado los 75-80ºC de temperatura, añadir los aceites de rosa mosqueta, germen de trigo y aguacate en la fase grasa, el extracto glicólico de centella asiática en la fase acuosa y verter ésta sobre la grasa bajo agitación.
  • Continuar agitando hasta que el preparado alcance la temperatura ambiente.
  • Añadir la vitamina E acetato poco a poco a la emulsión mezclando hasta homogeneidad.
  • Envasar en tubo de plástico.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 6 meses.

Fórmula 4. Aceite antiestrías.

Aceite de germen de trigo……………………………………………………………………………………..40%
Aceite de rosa mosqueta……………………………………………………………………………………….40%
Aceite de aguacate…………………………………………………………………………………………………..4%
Vitamina E acetato oleosa……………………………………………………………………………………….3%
Esencia de rosas5……………………………………………………………………………………………………..c.s.
Aceite de almendras dulces…………………………………………………………………………..c.s.p. 100 g

Modus operandi:

-Pesar el aceite de germen de trigo, el aceite de rosa mosqueta y el aceite de almendras dulces y colocarlos en un vaso de precipitados.
-Remover bien con ayuda de una varilla para que todos los aceites se integren.
-Añadir la vitamina E acetato y mezclar.
-Envasar en frasco topacio de plástico6.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 6 meses.

Varices / piernas cansadas

Se debe recordar que el sistema venoso durante la gestación está comprometido debido principalmente a tres factores: i) aumento de progesterona y estrógenos, que ejercen un efecto dilatador sobre la pared venosa; ii) incremento del flujo venoso, principalmente a partir del segundo trimestre, que provoca un enlentecimiento del flujo sanguíneo distal; y iii) compresión del útero gravídico sobre la vena cava, dificultando el retorno venoso.

Algunos consejos para prevenir la aparición de varices son:

  • Prevenir el estreñimiento.
  • Procurar no pasar muchas horas de pie y/o sentada.
  • No cargar excesivo peso.
  • Evitar el uso de ropa ajustada y zapatos de tacón alto.
  • Descansar manteniendo las piernas en alto.
  • Utilizar medias de compresión.
  • Realizar masajes ascendentes desde los tobillos para activar la circulación y proporcionar alivio en las piernas. Para ello se pueden emplear alguna de las fórmulas magistrales descritas a continuación.

Fórmula 1. Gel para varices con extracto de hiedra, centella asiática y ruscus.

Composición:

Extracto glicólico de hiedra…………………………………………………………………………………………………….10%
Extracto glicólico de centella asiática………………………………………………………………………………………5%
Extracto glicólico de ruscus……………………………………………………………………………………………………..10%
Carbómero 940…………………………………………………………………………………………………………………………..1%
Trietanolamina ………………………………………………………………………………………………………….c.s. pH 6-6,5
Agua conservante ………………………………………………………………………………………………………….c.s.p. 100 g

Modus operandi:

  • Colocar el carbómero 940 en un vaso de precipitados y dispersarlo en la mezcla de propilenglicol y agua conservante con la ayuda de una varilla.
  • Dejar reposar durante 24 h.
  • Ajustar el pH mediante la adición de trietanolamina hasta un valor de 6-6,5 para completar la gelificación.
  • Una vez preparado el gel: añadir los extractos glicólicos de hiedra, centella asiática y ruscus poco a poco al gel y mezclar hasta homogeneidad.
  • Envasar en tubo de plástico.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 6 meses.

Fórmula 2. Gel circulatorio con extracto de ginkgo biloba, castaño de indias
y hamamelis.

Composición:

Extracto glicólico de ginkgo biloba……………………………………………………………………………………………8%
Extracto glicólico de castaño de indias………………………………………………………………………………………8%
Extracto glicólico de hamamelis………………………………………………………………………………………………..8%
Carbómero 940……………………………………………………………………………………………………………………………1%
Propilenglicol………………………………………………………………………………………………………………………………5%
Trietanolamina……………………………………………………………………………………………………………c.s. pH 6-6,5
Agua conservante…………………………………………………………………………………………………………….c.s.p. 100 g

Modus operandi:

  • Colocar el carbómero 940 en un vaso de precipitados y dispersarlo en la mezcla de propilenglicol y agua conservante con la ayuda de una varilla.
  • Dejar reposar durante 24 h.
  • Ajustar el pH mediante la adición de trietanolamina hasta un valor de 6-6,5 para completar la gelificación.
  • Una vez preparado el gel: añadir los extractos glicólicos de ginkgo biloba, castaño de indias y hamamelis poco a poco y mezclar hasta conseguir un gel homogéneo.
  • Envasar en tubo de plástico.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 6 meses.

Fórmula 3. Solución venotónica, emoliente, hidratante y descongestiva con extracto de castaño de indias, manzanilla y malva.

Composición:

Extracto glicólico de castaño de indias…………………………………………………………………..10%
Extracto glicólico de manzanilla…………………………………………………………………………….10%
Extracto glicólico de malva……………………………………………………………………………………..10%
Glicerina…………………………………………………………………………………………………………………..20%
Parahidroxibenzoato de metilo sódico…………………………………………………………………..0,2%
Agua de hamamelis………………………………………………………………………………………c.s.p. 100 ml

Modus operandi:
  • Colocar el parahidroxibenzoato de metilo en un vaso de precipitados y disolverlo en 40 ml de agua de hamamelis mediante agitación.
  • Añadir la glicerina y los extractos glicólicos de castaño de indias, manzanilla y malva y mezclar.
  • Colocar la solución en una probeta y enrasar con agua de hamamelis hasta 100 ml.
  • Envasar en envase tipo spray.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 3 meses.

Fórmula 4. Cremagel para piernas cansadas con extracto de hiedra y ruscus.

Composición:

Extracto glicólico de hiedra……………………………………………………………………………………………………5%
Extracto glicólico de ruscus…………………………………………………………………………………………………..5%
Carbómero 940……………………………………………………………………………………………………………………0,5%
Propilenglicol………………………………………………………………………………………………………………………….5%
Neo PCL® O/W7…………………………………………………………………………………………………………………..25%
Phenonip XB®…………………………………………………………………………………………………………………..0,65%
Trietanolamina………………………………………………………………………………………………………..c.s. pH 6-6,5
Agua purificada……………………………………………………………………………………………………………c.s.p. 100 g

Modus operandi:

Por un lado, se prepara el gel:

  • Colocar el carbómero 940 en un vaso de precipitados y dispersarlo en la mitad del propilenglicol y del agua con la ayuda de una varilla.
  • Dejar reposar durante 24 h.
  • Ajustar el pH mediante la adición de trietanolamina hasta un valor de 6-6,5 para completar la gelificación.

Por otro, se prepara la emulsión:

  • Colocar el resto de agua y propilenglicol en un vaso de precipitados (fase acuosa) y ponerlo al baño María (70ºC).
  • En otro vaso de precipitados poner el Neo PCL® O/W y el Phenonip XB® (fase grasa) y colocarlo en el mismo baño.
  • Cuando el contenido de ambos vasos haya alcanzado los 70ºC de temperatura, añadir la fase acuosa sobre la grasa bajo agitación.
  • Continuar agitando hasta que el preparado alcance la temperatura ambiente.

Una vez preparadas las dos bases:

  • Añadir el gel sobre la emulsión poco a poco.
  • Agregar los extractos glicólicos de hiedra y ruscus y agitar hasta conseguir una mezcla homogénea.
  • Envasar en tubo de plástico.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 6 meses.

Celulitis

La celulitis es un trastorno circulatorio que se produce cuando los adipocitos se acumulan y aumentan su tamaño. Debido a ello, los vasos sanguíneos y linfáticos se obstruyen y provocan una mayor presión sobre la piel, los tejidos pierden elasticidad y flexibilidad y aparece la “piel de naranja”. La aparición de celulitis durante el embarazo se atribuye principalmente a cambios hormonales, entre los que sobresale el aumento de los estrógenos, que facilitan que el cuerpo acumule grasa y retenga líquidos, y la elevación de los niveles de prolactina, que intensifican la aparición de células grasas.

Como medidas preventivas de la celulitis, de forma general pero también durante el embarazo, se recomienda:

  • Realizar ejercicio físico moderado.
  • Beber agua para mantener una buena hidratación.
  • Cuidar la alimentación.
  • Usar ropa cómoda y holgada, así como calzado adecuado.
  • Utilizar cremas anticelulíticas.

A continuación, la Tabla 2 recoge la acción de los principios activos que se utilizan en las fórmulas magistrales que se emplean con mayor frecuencia para el tratamiento de varices, piernas cansadas y celulitis.

Fórmula 1. Crema anticelulítica con extracto de hiedra, fucus, castaño de indias y ruscus.

Composición:

Extracto fluido de hiedra…………………………………………………………………………………………………….4%
Extracto fluido de fucus………………………………………………………………………………………………………5%
Extracto fluido de castaño de indias…………………………………………………………………………………..4%
Extracto fluido de ruscus……………………………………………………………………………………………………2%
Aceite de aguacate*…………………………………………………………………………………………………………….4%
Base L-200®………………………………………………………………………………………………………………………25%
Propilenglicol……………………………………………………………………………………………………………………….5%
Phenonip XB®…………………………………………………………………………………………………………………..0,65%
Agua purificada……………………………………………………………………………………………………………c.s.p. 100 g

*puede ser reemplazado por otro aceite

Modus operandi:

  • Colocar el agua y propilenglicol en un vaso de precipitados (fase acuosa) y ponerlo al baño María (75-80ºC).
  • En otro vaso de precipitados poner la Base L-200®, el aceite de aguacate y el Phenonip XB® (fase grasa) y colocarlo en el mismo baño.
  • Cuando el contenido de ambos vasos haya alcanzado los 75-80ºC de temperatura, añadir la fase acuosa sobre la grasa bajo agitación.
  • Continuar agitando hasta que el preparado alcance la temperatura ambiente.
  • Añadir poco a poco los extractos de hiedra, fucus, castaño de indias y ruscus, y mezclar hasta conseguir una emulsión homogénea.
  • Envasar en tubo de plástico.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 6 meses.

Hemorroides

Las causas más frecuentes de la aparición de hemorroides durante el embarazo son: el estreñimiento, el aumento de tamaño del útero, el incremento de los niveles de progesterona y los esfuerzos realizados durante el parto.

Las recomendaciones para la prevención son:

  • Evitar estar sentada demasiado tiempo; es conveniente dar breves paseos para reducir la presión de las venas rectales.
  • No permanecer sentada en el baño más de 10 min ni realizar esfuerzos bruscos al defecar.
  • Realizar ejercicios de Kegel, que ayudan a fortalecer la musculatura pélvica.
  • Dormir de lado y evitar hacerlo boca arriba, para disminuir la presión de la zona anal.
  • Utilizar ropa interior de algodón que favorezca la transpiración.

Para el tratamiento se recomienda seguir las siguientes pautas, aunque dependerán fundamentalmente de las necesidades de cada paciente y de la gravedad del problema:

  • Aumentar la cantidad de fibra y agua en la dieta.
  • Realizar baños de agua fría en la zona afectada.
  • Utilizar una crema antihemorroidal, como la fórmula magistral descrita a continuación.

Fórmula 1. Ictiol y alantoína en emulsión O/W.

Composición:

Ictiol…………………………………………………………………………………………………………..1%
Alantoína………………………………………………………………………………………………..0,5%
Neo PCL® O/W8………………………………………………………………………………………25%
Propilenglicol…………………………………………………………………………………………….5%
Phenonip XB®………………………………………………………………………………………0,65%
Agua purificada……………………………………………………………………………….c.s.p. 100 g

Modus operandi:
  • Colocar parte del agua, la alantoína y propilenglicol en un vaso de precipitados (fase acuosa) y ponerlo al baño María (70ºC), agitando hasta disolución.
  • En otro vaso de precipitados poner el Neo PCL® O/W y el Phenonip XB® (fase grasa) y colocarlo en el mismo baño.
  • Cuando el contenido de ambos vasos haya alcanzado los 70ºC de temperatura, añadir la fase acuosa sobre la grasa bajo agitación.
  • Continuar agitando hasta que el preparado alcance la temperatura ambiente.
  • Colocar el ictiol en un vaso de precipitados9 y disolverlo en el resto del agua.
  • Añadir la emulsión poco a poco y agitar hasta conseguir una mezcla homogénea.
  • Envasar en tubo de plástico.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 3 meses.

Hiperpigmentación: melasma

El melasma gestacional o cloasma es una alteración de la pigmentación cutánea que afecta a mujeres embarazadas principalmente en el rostro. Los factores que pueden desencadenar su aparición son los cambios hormonales propios de la gestación, la predisposición genética y la excesiva exposición al sol. Frente a este problema de salud lo más importante es la prevención, y para ello se deben tomar tres medidas clave: usar crema solar con un factor de protección 50+, usar sombrero para aumentar la protección del rostro y evitar la exposición a la luz azul de los móviles y otros dispositivos.

Las cremas solares que se utilicen pueden ser comerciales o prepararse como fórmulas magistrales, como la descrita a continuación.

Fórmula 1. Crema w/s resistente al agua con filtro físico.

Composición:

Dióxido de titanio micronizado oleodispersable………………………………………………………………….10%
Pantenol…………………………………………………………………………………………………………………………………..2%
Cloruro sódico………………………………………………………………………………………………………………………….2%
Metil parahidroxibenzoato sódico……………………………………………………………………………………….0,2%
Neo PCL® O/W10…………………………………………………………………………………………………………………….25%
Propilenglicol……………………………………………………………………………………………………………………………5%
Agua purificada………………………………………………………………………………………………………………c.s.p. 100g

Modus operandi:
  • Colocar el agua, el propilenglicol, el cloruro sódico y el metil parahidroxibenzoato sódico en un vaso de precipitados (fase acuosa) y ponerlo al baño María (70ºC), agitando hasta disolución.
  • En otro vaso de precipitados poner el Neo PCL® O/W (fase grasa) y colocarlo en el mismo baño.
  • Cuando el contenido de ambos vasos haya alcanzado los 70ºC de temperatura, añadir la fase acuosa sobre la grasa bajo agitación.
  • Continuar agitando hasta que el preparado alcance la temperatura ambiente.
  • Poner el dióxido de titanio micronizado y el pantenol en un mortero y añadir la emulsión en pequeñas porciones sin dejar de mezclar.
  • Envasar en tubo de plástico.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 3 meses.

Cuando la prevención no es suficiente, pueden usarse varias fórmulas magistrales para el tratamiento del melasma. No deben emplearse principios activos como la hidroquinona, el ácido retinoico o corticoides durante la gestación.

Fórmula 2. Crema de ácido kójico, aloe vera y vitamina C.

Composición

Ácido kójico…………………………………………………………………………………………………..3%
Aloe vera………………………………………………………………………………………………………..5%
Vitamina C………………………………………………………………………………………………………2%
Crema Nourivan® Antiox11………………………………………………………………….c.s.p. 45 g

Modus operandi:
  • Pulverizar en un mortero el ácido kójico y la vitamina C.
  • Añadir el aloe vera y mezclar.
  • Agregar poco a poco la crema Nourivan® Antiox y mezclar con un pistilo hasta conseguir una emulsión completamente homogénea.
  • Envasar en un tubo de metal recubierto o envase tipo airless.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 3 meses.

También se pueden utilizar las fórmulas magistrales descritas anteriormente en el artículo sobre hipercromías, hiperpigmentaciones o melanodermias de esta misma sección de Panorama Actual del Medicamento (véase número 454).

Estreñimiento

El estreñimiento es un problema frecuente durante el embarazo, que puede afectar hasta a un tercio de las mujeres gestantes. Entre las causas que producen estreñimiento en el embarazo se encuentran el aumento de la progesterona, que ocasiona un descenso de la actividad del músculo liso del colon y un incremento en el tiempo de tránsito, el agrandamiento del útero, la disminución de la actividad física y la prescripción de suplementos de hierro.

Entre las recomendaciones de medidas no farmacológicas suele contemplarse las siguientes: aumentar el consumo de fibra en la dieta; incrementar la ingesta de agua y realizar ejercicio físico moderado. Además, para el tratamiento de este trastorno pueden utilizarse cápsulas de metilcelulosa preparadas por el farmacéutico como formulación magistral; estas deben tomarse con gran cantidad de agua para evitar obstrucción intestinal.

Fórmula 1. Cápsulas de metilcelulosa.

Composición:

Metilcelulosa……………………………………………………………………………………………………….450 mg
Excipiente para cápsulas…………………………………………………….c.s. `para una cápsula nº100

Modus operandi:
  • Pesar la cantidad necesaria de metilcelulosa para la realización de la totalidad de las cápsulas (45 g) y pulverizarla en un mortero.
  • Medir el volumen que ocupa el polvo en una probeta o copa graduada.
  • Calcular la cantidad de excipiente a añadir según el siguiente método:
  • Medir el volumen de la metilcelulosa (V1).
    • Dividir este volumen por el número de cápsulas a preparar V1/100=V2.
    • Buscar en la tabla de volumen de cápsulas el valor inmediatamente superior a V2 (Vc); el número de cápsula cuyo volumen sea Vc será el adecuado para esta fórmula.
    • Multiplicar Vc por 100 para obtener el volumen total de las cápsulas a elaborar (V3).
    • La diferencia entre V3 y V1 es la cantidad de excipiente que se debe añadir.
  • Añadir el excipiente y trabajar con el pistilo hasta asegurarse de que se obtiene un preparado homogéneo.
  • Rellenar las cápsulas con el volumen total medido utilizando el capsulador.
  • Cerrar manualmente cada una de las cápsulas y limpiarlas con un paño que no libere fibras.
  • Envasar en un tarro para cápsulas o blíster.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 6 meses.

Náuseas y vómitos

Quizás los trastornos gastrointestinales más frecuentes durante el embarazo, afectan a un alto porcentaje de mujeres gestantes, pero, normalmente, tras el primer trimestre suelen desaparecer. Pueden presentarse de distintas formas: las náuseas matutinas clásicas, acompañadas en ocasiones de vómito no alimenticio; los vómitos alimenticios, también a menudo matutinos; o las náuseas y vómitos intensos y persistentes (hiperemesis gravídica).

Las causas exactas se desconocen, pero la mayoría de los expertos coinciden en que es probable que se deban a: i) cambios hormonales, pues las mujeres con náuseas matutinas graves presentan altos niveles de gonadotropina coriónica humana y estrógenos; ii) aumento de la sensibilidad olfativa; y iii) reflujo gástrico, frecuente en la mujer gestante.

Para evitarlos se pueden utilizar medicamentos antieméticos como, por ejemplo, la fórmula magistral que se describe a continuación.

Fórmula 1. Metoclopramida en gotas.

Metoclopramida clorhidrato12…………………………………………………………………………..0,5%
Sacarina sódica………………………………………………………………………………………………..0,075%
Propilenglicol………………………………………………………………………………………………………..10%
Sodio metabisulfito……………………………………………………………………………………………….0,1%
Agua conservante…………………………………………………………………………………….. c.s.p. 100 ml

Modus operandi:
  • Colocar el sodio metabisulfito, la metoclopramida clorhidrato, la sacarina sódica y el propilenglicol en un vaso de precipitados y añadir 50 ml de agua conservante.
  • Mezclar mediante agitación magnética hasta que se disuelvan completamente. Si es necesario, añadir un poco de calor para facilitar la disolución.
  • Enrasar en una probeta hasta el volumen total con el resto del agua.
  • Envasar en frasco de plástico topacio.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 1 mes.

Conviene subrayar que no se recomienda el uso de la metoclopramida durante la lactancia ni el último trimestre del embarazo.

Acidez y reflujo

La acidez durante el embarazo está causada por el aumento de nivel de progesterona, que relaja la musculatura del esfínter esofágico, lo que permite que el ácido del estómago retorne hacia el esófago y ralentice el vaciamiento gástrico.

Para tratar los síntomas asociados, se recomiendan distintas medidas:

  • Realizar comidas frecuentes de poco volumen.
  • Evitar alimentos y condimentos irritantes.
  • Prescindir de alimentos que retrasan el vaciado gástrico, tales como bebidas carbonatadas, café, té o chocolate.
  • Aumentar la ingesta de fibra.
  • Consumir los líquidos entre las comidas y no durante las mismas, con el fin de no aumentar el volumen del contenido del estómago.
  • Evitar acostarse inmediatamente después de comer.
  • Elevar la cabecera de la cama unos 10 cm.
  • No utilizar prendas ajustadas en el abdomen.
  • Evitar aumentar de peso excesivamente.
  • Utilizar medicamentos antiácidos.

En línea con este último punto, se puede preparar y emplear la siguiente fórmula magistral.

Fórmula 1. Hidróxido de aluminio y magnesio en suspensión.

Composición:

Hidróxido de aluminio……………………………………………………………………………….36 g
Hidróxido de magnesio……………………………………………………………………………….32 g
Bentonita…………………………………………………………………………………………………….0,5 g
Goma xantan……………………………………………………………………………………………….0,2 g
Sorbitol 70%…………………………………………………………………………………………………20 g
Saborizante……………………………………………………………………………………………………c.s.
Agua conservante……………………………………………………………………………..c.s.p. 100 ml

Modus operandi:
  • Colocar en un vaso de precipitados la bentonita, la goma xantán y 50 ml de agua conservante.
  • Calentar al baño María aproximadamente hasta que la solución alcance los 80ºC y mezclar.
  • Retirar del baño.
  • Añadir los hidróxidos de aluminio y magnesio y el sorbitol y mezclar hasta completa disolución.
  • Cuando la mezcla se haya enfriado, añadir el saborizante y enrasar en una probeta hasta el volumen total con el resto del agua, agitando hasta homogeneidad.
  • Envasar en frasco de plástico topacio.

Conservación: a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Caducidad: 1 mes.

Avanzando en inmunización frente al virus respiratorio sincitial

En esta sección del número 432 de Panorama se habló ampliamente sobre el Virus Respiratorio Sincitial (en adelante, VRS), pero desde entonces hasta ahora se ha avanzado tanto respecto a inmunizaciones en este campo, que se ha considerado interesante hacer una actualización. Además, se trata de un tema de máxima actualidad por el reciente anuncio desde determinadas Comunidades Autónomas de la introducción de inmunizaciones frente a este patógeno en sus respectivos calendarios vacunales.

UN PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA

El VRS pertenece al género Orthopneumovirus, familia Pneumoviridae. Tiene dos grupos antigénicos principales de cepas, A y B, y múltiples genotipos dentro de los dos grupos. Es uno de los principales agentes productor de infección respiratoria a nivel mundial, y una de las principales causas de muerte dentro de ese tipo de infecciones, junto a neumococo y Haemophilus influenzae tipo b, gripe y COVID-19. La infección sigue un marcado patrón estacional, con una incidencia máxima en el hemisferio norte entre noviembre y marzo y un pico máximo en diciembre y enero. Las infecciones por VRS del subgrupo A tienen una mayor incidencia y transmisibilidad que las del grupo B, aunque ambos son detectables durante la misma temporada epidémica.

El VRS se multiplica en la mucosa orofaríngea produciendo infecciones de vías respiratorias altas con síntomas leves similares a los del resfriado, tales como fiebre, pérdida del apetito, moqueo, tos o sibilancias. Sin embargo, en ocasiones, se ve afectado el tracto respiratorio inferior y se origina un proceso de inflamación a nivel bronquiolar con necrosis y descamación del epitelio celular que, sumado al edema de la mucosa e hipersecreción, origina un cuadro de bronquiolitis o neumonía. Se trata de un virus muy contagioso porque se elimina por las secreciones de los pacientes durante mucho tiempo: en niños muy pequeños esta expulsión se puede prolongar hasta 3 o 4 semanas. El contagio se produce a través de las gotículas de las secreciones nasofaríngeas, como otros tantos virus respiratorios, de forma que se puede propagar mediante la tos y los estornudos. Las personas también lo pueden contraer al tocar superficies que tengan el virus y luego llevarse las manos a los ojos, la nariz o la boca.

Debido a las medidas implementadas para la contención de la pandemia por COVID-19, en la temporada de otoño-invierno 2020-2021 apenas se detectaron casos de VRS en los dos hemisferios; sin embargo, en el momento en el que pasó el frío y se relajaron las medidas, ha habido epidemias más o menos importantes de VRS en los meses cálidos, fuera del patrón estacional, lo cual fue llamativo para la comunidad científica. Así, el ECDC (Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades) publicó el pasado el 12 de diciembre de 2022 un documento de evaluación de riesgos, alertando de un más que posible e importante aumento en la presión asistencial sobre los sistemas de salud debido al aumento en las hospitalizaciones pediátricas por VRS desde finales de octubre de 2022, siendo la incidencia mayor y de aparición más temprana que en el período previo a la pandemia.

Impacto en niños

Si bien el VRS afecta a todas las edades, el 60% de los menores de 1 año y casi el 100% de los menores de 2 años padecen la enfermedad, en ocasiones más de una vez en la misma temporada. Se estima que cada año se producen unos 33 millones de casos en niños menores de 5 años, 3 millones de hospitalizaciones y casi 100 000 fallecimientos (el 99% de estas muertes se producen en países en vías de desarrollo). Es la segunda causa de muerte infecciosa en el mundo en niños de 1 a 12 meses, después del paludismo. Los lactantes más pequeños sufren las formas más graves con más frecuencia.

En Europa, el VRS es la causa principal de hospitalización pediátrica en periodos epidémicos, el 70% de las hospitalizaciones por bronquiolitis se debe al VRS y uno de cada 56 niños de menos de 2 años sufre un ingreso hospitalario por esta infección. En un estudio llevado a cabo en España entre el año 2004 y 2012 se observó que más del 98% de las hospitalizaciones ocurrieron en menores de 3 meses sin factores de riesgo, si bien la presencia de algunos antecedentes como prematuridad, enfermedad pulmonar crónica, síndrome de Down, cardiopatía congénita o enfermedad neuromuscular, se asoció con una mayor mortalidad intrahospitalaria. En otro trabajo español recientemente publicado (estudio BARI) se concluyó que el coste sanitario directo medio por caso atendido médicamente por VRS fue de 3362 euros en el primer año de vida, 3252 euros en el segundo y 3514 euros entre los 2 y los 5 años, debido sobre todo a la hospitalización.

Cada vez hay más evidencia respecto a su impacto en la población adulta, especialmente en mayores de 65 años, donde el VRS es responsable de aproximadamente 1,5 millones de episodios de infección respiratoria de vías bajas en Europa. En Estados Unidos, se calcula que cada año son hospitalizados entre 60 000 y 120 000 mayores y entre 6 000 y 10 000 mueren debido a una infección por VRS. Ser mayor de 65 años o padecer enfermedad pulmonar crónica o cardiaca, así como el estar inmunodeprimido, son factores de riesgo ante las derivas más graves de la enfermedad.

ESTRUCTURA DEL VIRUS Y MECANISMO DE ACCIÓN

Para entender el mecanismo de acción de los anticuerpos monoclonales y las vacunas, conviene conocer la estructura viral, que consta de genoma viral (ARN de cadena sencilla, con 10 genes que codifican 11 proteínas, 8 de ellas estructurales), nucleocápside y una envoltura lipídica donde se anclan 2 proteínas de membrana: la glicoproteína G, que determina las cepas A o B del virus, y que es responsable de la adhesión a las células ciliadas de las vías respiratorias y a las células planas de los alvéolos pulmonares; y la glicoproteína F, responsable de la fusión de las membranas virales a las celulares para que el virus penetre y como consecuencia destruye las células. El resultado son los característicos sincitios, grandes masas protoplasmáticas con los restos de los núcleos celulares que pertenecían a las células intactas.

Las proteínas F y G inducen anticuerpos neutralizantes, si bien la F es la diana preferida para el desarrollo de vacunas, anticuerpos monoclonales y antivirales, porque es la responsable de la entrada a la célula huésped, porque varía muy poco entre los subtipos A y B del VRS, y porque provoca la producción de altas concentraciones de anticuerpos neutralizantes debido a sus 6 sitios antigénicos (≥ 90% de estos se dirigen contra esta proteína).

La glicoproteína F, a su vez, adopta dos formas diferentes. Antes de fusionarse, el virus presenta una forma fusiforme y tiene la mayoría de las proteínas F en forma prefusión (pre-F), que expone los sitios antigénicos más sensibles al reconocimiento por parte de las inmunoglobulinas. Los anticuerpos que se unen a la proteína en esta conformación son los más potentes, tanto en términos de neutralización como de avidez. Una vez que el virus se ha fusionado, se redondea y las proteínas F en su mayoría cambian su forma a posfusión (pos-F), donde dejan de exponer los sitios antigénicos superiores. Cuando las proteínas pasan a la forma Pos-F no vuelven a la conformación anterior. De todo lo anterior se puede deducir que la forma pre-F es la más interesante para el desarrollo de estrategias de inmunización.

UN NUEVO ANTICUERPO MONOCLONAL QUE TRAE CAMBIOS SUSTANCIALES: NIRSEVIMAB

Un nuevo anticuerpo monoclonal, nirsevimab (Beyfortus®, AstraZeneca & Sanofi), fue aprobado aprobado por la EMA (Agencia Europea del Medicamento) el pasado 4 de noviembre y viene a sumarse al palivizumab (Synagis®, AstraZeneca), del que se habló en el número 432 de Panorama.

Tiene considerables diferencias frente a palivizumab que plantean un escenario completamente distinto: por un lado, mientras palivizumab está indicado en niños de riesgo (nacidos a las 35 semanas o menos de gestación, niños que hayan requerido tratamiento para la displasia broncopulmonar durante los últimos 6 meses o bien niños menores de 2 años de edad y con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa), nirsevimab está indicado para la prevención de la enfermedad de las vías respiratorias inferiores producida por VRS en neonatos y lactantes durante su primera temporada de VRS. Por otro lado, palivizumab se dosifica por peso (15 mg/kg) y se administra una vez al mes durante los periodos previstos en que exista riesgo de infección por VRS, mientras que nirsevimab se administra en una única dosis antes (si puede ser) o durante la temporada. Además, se presenta en un formato mucho más sencillo, como se verá a continuación. Por último, se ha comprobado que los niveles séricos alcanzados por ambos anticuerpos monoclonales son similares, pero la capacidad neutralizante de nirsevimab es, al menos, 50 veces mayor que la de palivizumab.

Nirsevimab es un anticuerpo monoclonal humano recombinante de tipo IgG1ĸ, de larga duración neutralizante de la conformación de pre-F de la proteína VRS que ha sido modificada con una sustitución triple de aminoácidos en la región Fc para extender la semivida en suero. Ha sido producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ARN recombinante. Se presenta en una jeringa precargada con una concentración de 100 mg/ml de nirsevimab en dos formatos, uno de 0,5 ml (50 mg), indicado para los niños de menos de 5 kg de peso, y otro de 1 ml (100 mg), para los niños de 5 mg de peso o más. Para evitar errores de administración, además de la leyenda, el émbolo de las jeringas de 0,5 ml es morado, mientras que el de las jeringas de 1 ml es de color azul claro. Es estable hasta 8 h a temperaturas de entre 20 y 25ºC. Se administra intramuscularmente y se puede administrar con el resto de vacunas infantiles.

Los ensayos clínicos que demostraron su eficacia y seguridad de nirsevimab fueron, por un lado, D5290c0003 y MELODY, ensayos clínicos multicéntricos aleatorizados controlados, doble ciego, de nirsevisamab frente a placebo. En estos dos ensayos se excluyeron a lactantes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica/displasia broncopulmonar o cardiopatía congénita (excepto lactantes con cardiopatía congénita sin complicaciones). D5290C0003 reclutó a 1453 lactantes prematuros de EG (edad gestacional) entre 29 y 35 semanas, mientras que MELODY analizó un grupo de 1490 lactantes prematuros tardíos y nacidos a término (EG > 35 semanas). Se analizó la eficacia en la prevención de infecciones de vías respiratorias inferiores por VRS confirmado que requirieron asistencia médica durante los siguientes 150 días y el resultado fue de un 70,1%, un 78,4% en prevención de hospitalizaciones por este motivo y un 87,5% en prevención de infección grave en el caso de niños muy prematuros en el ensayo D5290C0003; esos resultados de eficacia fueron del 74,5%, 62,1% y 64,2%, respectivamente, en el caso del ensayo MELODY.

Por otro lado, el ensayo clínico MEDLEY analizó la misma eficacia, pero en este caso incluyó a los niños con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica/displasia broncopulmonar o cardiopatía congénita y comparó, adicionalmente, la eficacia con palivizumab. Se reclutaron 925 lactantes (21,6% con EG< 29 semanas) y se concluyó que nirsevimab tenían una mejor eficacia: 0,6% positivos en el brazo de los inmunizados con nirsevimab frente a un 1% de incidencia en el brazo de los tratados con palivizumab.

En los tres ensayos clínicos se evaluó la seguridad y el resultado fue positivo en todos los casos: el perfil de seguridad fue comparable a palivizumab y consistente con el perfil de seguridad en lactantes a término y en prematuros de EG ≥ 29 semanas. La reacción adversa más frecuente es la erupción de intensidad leve a moderada (0,7%) que se produce en los 14 días posteriores a la dosis. Además, se notificaron algunos casos de fiebre (0,6%) y reacción en el lugar de la inyección (0,4%), ambos dentro de los 7 días posteriores a la dosis. En cualquier caso, al tratarse de un medicamento de reciente autorización, como ocurre con el resto de medicamentos, está sujeto a seguimiento adicional, por lo que es especialmente importante que los profesionales sanitarios estén alerta de posibles reacciones adversas que puedan referir los padres de los niños inmunizados, para notificarlas a través de www.notificaram.es. Se debe recordar que una simple sospecha es suficiente para notificar y, aunque se trate de una reacción adversa descrita en ficha técnica, se ha de notificar igualmente.

VACUNAS FRENTE AL VRS

La vacunación frente al VRS ha supuesto un reto de más de 60 años de investigación con escollos importantes como el acaecido en 1966, cuando en el ensayo con una vacuna inactivada con formalina, de los 31 lactantes vacunados, 23 enfermaron, 18 tuvieron que ser hospitalizados y dos de ellos fallecieron. Este hecho paralizó la investigación durante largo tiempo, pero parece que finalmente se están consiguiendo vacunas eficaces y seguras.

El objetivo de las vacunas frente al VRS es la prevención a largo plazo de los grupos de edad donde se concentra la mayor carga de enfermedad: lactantes, niños pequeños y personas mayores de 60 años. Para los lactantes, la inmadurez del sistema inmunitario antes de los 6 meses frente al VRS hace que la estrategia de protección con la vacuna actualmente se dirija a la protección indirecta a través de la madre embarazada. Para niños pequeños y adultos mayores sí se busca la protección directa mediante la vacunación en esos grupos etarios. A continuación se describen las vacunas cuya autorización puede estar próxima.

Abrysbo® (Pfizer)

Esta vacuna está compuesta por subunidades proteicas F de perfusión estabilizadas recombinantes de dos subgrupos del VRS (RSVpreF), A y B, a partes iguales.

Pfizer presentó a la FDA (Food and Drug Administration) una solicitud de Licencia de Productos Biológicos de Abrysbo® el 30 de septiembre de 2022, con la indicación de «prevención de las infecciones respiratorias causadas por el virus respiratorio sincitial (VRS) en personas de 60 años de edad y mayores”. El dossier remitido a la FDA está apoyado por los resultados de la fase 3 del ensayo clínico aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, RENOIR (RSV vaccine Efficacy study NOlder adults Immunized against RSV disease), en el que se reclutaron 37 000 participantes y se demostró una eficacia frente al virus A y al virus B del 85,7% en la prevención de la enfermedad grave. La tolerancia de la vacuna fue buena. El 21 de febrero de 2023, la FDA aceptó la solicitud. El 28 de febrero se discutió la documentación presentada en el Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados (VRBPAC). En los ensayos, aunque no existieron diferencias significativas en cuanto a seguridad entre vacunados y placebo, se registró un caso de anafilaxia y dos casos de síndrome de Guillain-Barré. La FDA ha exigido vigilar ese síndrome en la poscomercialización. En cuanto a la eficacia en mayores de 80 años y en quienes tenían patologías de base, se han solicitado datos adicionales. Además, se pusieron de manifiesto reticencias sobre la posible interferencia con la vacuna antigripal, ya que se prevé que ambas vacunas se administren en el otoño de forma conjunta. Se espera una decisión final en agosto de 2023.

En noviembre de 2022, Pfizer presentó también los resultados de un ensayo clínico en fase 3 de vacunación de la embarazada con su vacuna VRSpreF, estudio MATISSE. Este es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia, seguridad e inmunogenicidad de RSVpreF frente a la enfermedad de las vías respiratorias inferiores con atención médica (MA-LRTI, por sus siglas en inglés) y MA-LRTI grave en bebés nacidos de 7400 madres sanas vacunadas durante el embarazo. Las participantes, de menos de 49 años de edad, fueron aleatorizadas en una proporción 1:1 para recibir una dosis única de 120 µg de RSVpreF de Pfizer o un placebo durante el segundo o tercer trimestre de embarazo. El ensayo también evaluó la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna en embarazadas y sus bebés. Se realizó un seguimiento a las participantes hasta 6 meses después del parto. Los lactantes fueron seguidos durante al menos un año y más de la mitad tuvieron seguimiento durante 2 años.

El estudio, llevado a cabo en 18 países, comenzó en junio de 2020, por lo que abarcó múltiples temporadas de VRS tanto en el hemisferio norte como en el sur. Obtuvo como resultado una eficacia vacunal del 57,1% en los primeros 3 meses de vida y del 51,3% hasta los 6 meses, mientras que para la prevención de la infección respiratoria grave, la eficacia fue del 81,8% en los primeros 3 meses de vida y del 69,4% en los primeros 6 meses. No se han notificado problemas de seguridad para embarazadas ni para los recién nacidos. El 21 de febrero, Pfizer emitió un comunicado en el que anunciaba que la FDA ha aceptado la revisión prioritaria del dossier científico de su estudio en embarazadas y el 21 de marzo la EMA también la aceptó.

Arexvy® (GSK)

Esta vacuna se obtiene por tecnología recombinante y contiene la glicoproteína F de perfusión (RSVPreF3) del VRS subgrupo A, a la que se añade el adyuvante AS01 (similar al de la vacuna recombinante de subunidades frente al herpes zóster, Shingrix®).

En octubre de 2022, la compañía presentó los resultados de su estudio pivotal en fase 3, AReSVi006, en el que participaron 17 países con 25 000 voluntarios de 60 años o más, y en el que se ha demostrado una alta eficacia vacunal (82,6%) frente a la enfermedad, con un buen perfil de seguridad. En concreto, la eficacia frente a la enfermedad grave causada por los virus A y B fue del 94,1%, en los de 70 a 79 años del 93,8% y del 94,6% en adultos con patologías de base. Datos recientes de una fase III paralela, AReSVi004, han mostrado que una dosis de la vacuna induce potentes respuestas inmunes humorales y celulares que permanecen por encima de los niveles prevacunales durante al menos 6 meses. Aunque la compañía también estaba llevando a cabo un ensayo clínico en fase III en embarazadas (GRACE), lo paró en febrero de 2022 junto con otros dos ensayos más también en embarazadas por recomendación del Data Monitoring Committee en base a observaciones rutinarias de seguridad.

GSK presentó una Licencia de Productos Biológicos de Arexvy® a la FDA para pacientes de 60 años o más. El 2 de noviembre de 2022, la FDA aceptó la solicitud, y el 1 de marzo de 2023 se discutió la documentación presentada por el VRBPAC. Se espera una decisión final para el 3 de mayo de 2023.

mRNA-1345 (Moderna)

La vacuna consiste en una molécula de ARN que codifica la glicoproteína F en su forma prefusión y va envuelta en una cubierta nanolipídica, igual que la vacuna frente a la COVID-19. Se trata, pues, de una vacuna de ARN mensajero, plataforma en la que está desarrollando esta compañía diferentes tipos de vacunas.

Con su estudio ConquerRSv, Moderna se une también al desarrollo de una vacuna frente al VRS para pacientes de 60 años o más. Para ello reclutó a más de 37 000 voluntarios de 22 países. En los datos preliminares de la fase II del estudio se demuestra que la vacuna tiene un aceptable perfil de seguridad a las dosis seleccionadas. La vacuna alcanzó una eficacia frente a infecciones del 83,7% (IC95% 66,1-92,2). Adicionalmente, la vacuna se toleró bien y sin ningún motivo de alarma en cuanto a su seguridad. El 30 de enero de 2023 la FDA le ha concedido la calificación de terapia innovadora. En base a estos resultados, la compañía tiene previsto remitir el dossier científico al regulatorio norteamericano en este primer semestre.

Vacunas para niños

Para niños a partir de los 6-12 meses de edad, los ensayos más avanzados se encuentran en fase 2, en dos plataformas diferentes: vacunas vivas atenuadas intranasales para niños entre 6 y 24 meses, y vacunas recombinantes vectorizadas con virus como el adenovirus para niños entre 12 y 24 meses.

Inmunogenicidad de la vacuna de la hepatitis B adyuvada en pacientes con terapias biológicas

El auge de las terapias biológicas empuja a revisar y mejorar las pautas vacunales, mientras que nuevos adyuvantes como AS04C pueden aumentar la respuesta vacunal de este tipo de pacientes. Una de las vacunas que deben recibir los pacientes sometidos a terapias biológicas es la vacuna frente a la hepatitis B. Un reciente estudio ha analiza la inmunogenicidad de la vacuna frente a la hepatitis B adyuvada con AS04C, así como los factores que podrían afectar a la respuesta inmune.

Entre enero de 2016 y septiembre de 2018 se llevó a cabo un estudio de cohortes observacional en el que se estudiaron 301 pacientes en tratamiento biológico de 18 años o más. Estos pacientes recibieron 4 dosis de la vacuna Fendrix®, vacuna de la hepatitis B adyuvada con AS04C, con una pauta de 0-1-2-6 meses. Se tuvieron en cuenta variables sociodemográficas, clínicas y farmacológicas. Para obtener los resultados se midieron los títulos de anticuerpos. La pauta vacunal administrada trajo como resultado altos niveles de seroconversión (82,1%) después de la primovacunación, que alcanzaron el 89% después del booster. El uso de corticoides a altas dosis, edades superiores a 60 años y el tipo de patología principal se asociaron con títulos más bajos de anticuerpos. La conclusión es que esta vacuna produce una respuesta inmune adecuada en pacientes con terapia inmunosupresora y que la pauta vacunal es adecuada y protectora para este tipo de pacientes.

¿Quiénes deciden empezar a vacunarse tardíamente de COVID-19 y por qué?

En otro interesante trabajo llevado a cabo en la Región de Murcia, se analizan los perfiles y motivos de las personas que deciden empezar a vacunarse de COVID-19 de forma tardía para entender mejor las reticencias vacunales y así mejorar la comunicación con nuestros pacientes.

Se realizó un estudio cuantitativo, descriptivo y prospectivo a partir de encuestas telefónicas de personas vacunadas de febrero a mayo de 2022 en la Región de Murcia. La encuesta incluyó información sociodemográfica y de antecedentes de COVID-19, autopercepción de riesgo, seguridad vacunal, miedo al COVID-19 a través de una escala perceptiva, motivos para no estar vacunados y motivos que les han llevado a vacunarse. De un total de 1768 personas que recibieron primovacunación, se contactó con 798 y 338 personas completaron la encuesta. Entre las personas entrevistadas, el 57% alegó razones no relacionadas con la salud para vacunarse, siendo la razón principal el realizar un viaje. La razón relacionada con la salud más repetida fue el miedo al COVID-19. Hubo asociación positiva significativa entre vacunación por motivos de salud y género femenino, convivencia con una persona vulnerable, mayor riesgo autopercibido y mayor confianza en la seguridad vacunal.

La carga de la epilepsia y la necesidad no cubierta en personas con crisis focales

La epilepsia es una de las patologías neurológicas más comunes y debido a su naturaleza crónica supone una carga significativa sobre los individuos y la sociedad. En concreto, las convulsiones focales (anteriormente denominadas convulsiones parciales) son el tipo de convulsión más común en adultos y niños, representando hasta el 61 % de la población con epilepsia. En este sentido, el objetivo de este estudio fue evaluar la carga epidemiológica, clínica, humanística y económica, y la necesidad no cubierta de las personas con epilepsia y sus cuidadores, centrándose en las crisis focales. Para ello, se realizó una revisión bibliográfica en marzo de 2021 sobre la literatura publicada en los últimos 20 años (desde 1999 a marzo de 2021). Se incluyeron en esta revisión un total de 104 publicaciones: 32 publicaciones de carga epidemiológica, 41 de carga clínica, 20 de carga humanística, 17 de carga económica y 7 de necesidades no cubiertas.

Según los estudios publicados, la incidencia acumulada anual de epilepsia fue de 67,77 por 100 000 personas, estando inversamente relacionada con el estatus socioeconómico, observándose un mayor riesgo en lactantes y personas mayores. Se estima que la epilepsia afecta alrededor de 52,5 millones de personas de todas las edades en todo el mundo, siendo la prevalencia de la epilepsia activa de 6,38 por 1000 personas y la prevalencia de por vida de 7,60 por 1000 personas.

Los resultados muestran que la epilepsia está relacionada con un mayor riesgo de lesión y posibilidad de muerte prematura, en comparación con la población general. La tasa de mortalidad estandarizada es superior en los países de ingresos bajos y medianos (19,8 [IC del 95 %: 9,7-45,1]) que en los países de ingresos altos (1,6 a 3,0) (Levira et al., 2017; Thurman et al., 2017). La razón de mortalidad estandarizada es ligeramente mayor en hombres adultos que en mujeres, niños y adolescentes. También es mayor en personas con epilepsia etiológicamente confirmada y en aquellas que reportan menor adherencia al tratamiento (Beghi, 2019). Además, aproximadamente el 50% de los adultos con epilepsia activa tienen una o más condiciones comórbidas. Las comorbilidades psiquiátricas son las más habituales, con una prevalencia informada del 29% al 40%, siendo esta de 7 a 10 veces mayor que las afecciones de salud mental en la población general (GBD, 2017). Además de la depresión y la ansiedad, la demencia, migraña, enfermedades cardíacas, úlceras pépticas y artritis son ocho veces más comunes en personas con epilepsia que en la población general (Keezer et al., 2016).

La calidad de vida de las personas con epilepsia también está disminuida en comparación con la población general. Esto se atribuye a varios factores como la incidencia de convulsiones frecuentes, duración de las convulsiones, comorbilidad somática, efectos secundarios de los medicamentos, depresión o ansiedad, falta de apoyo social, estigma y preocupaciones laborales. En esta enfermedad los cuidadores desempeñan un papel clave. Sin embargo, hay pocos estudios disponibles que investiguen la carga del cuidador y la mayoría de los estudios se centran en la población pediátrica.

Los resultados sobre la carga económica determinaron que el coste de la epilepsia depende de la gravedad de las convulsiones, la frecuencia y la resistencia al fármaco. Así, en un estudio realizado en España (Villanueva et al., 2013) se establece que los mayores costes directos asociados a la enfermedad corresponden a los medicamentos anticonvulsivos (67% de los costes totales), ya que estos pacientes requieren tratamientos a largo plazo, seguidos de las hospitalizaciones (21% de los costes totales). Además, un estudio alemán demostró que en personas con farmacorresistencia grave (es decir, a las que se les ha prescrito al menos cuatro medicamentos anticonvulsivos diferentes en 18 meses), las admisiones hospitalarias relacionadas con la epilepsia oscilaron entre 1,7 y 1,9 por año, con una duración promedio de cada hospitalización de 10 a 11,1 días (Strzelczyk et al., 2017). A pesar de la existencia de nuevos tratamientos, existe un 40% de pacientes que son resistentes a estos medicamentos, con una generación de costes indirectos debido a la pérdida de productividad y a las altas tasas de desempleo, tanto de pacientes como de cuidadores. En el estudio de Villanueva et al. se informa que el coste medio de los cuidadores retribuidos por caso y año aumentó en aproximadamente 95€ en aquellos cuidadores de pacientes que eran resistentes a los medicamentos.

El objetivo final de cualquier tratamiento y la principal necesidad no cubierta de los pacientes con epilepsia es disponer de medicamentos con tolerabilidad aceptable y alta eficacia dirigidos a la eliminación de las convulsiones, a una mejora en la calidad de vida y a una reducción de las comorbilidades. Sin embargo, se observa que no ha habido una mejoría significativa en los resultados relacionados con el tratamiento de la epilepsia, ni en el número de pacientes farmacorresistentes en los últimos 20 años.

El estudio concluye que existe una evidencia sobre la carga de la enfermedad y las necesidades no cubiertas, especialmente en personas con convulsiones focales que son farmacorresistentes y en sus cuidadores, ya que incurren en costes directos (medicamentos, hospitalizaciones y visitas ambulatorias) e indirectos (costes de los cuidadores y tasas de desempleo) más altos que aquellos sin convulsiones. Sin embargo, sobre los costes indirectos, una revisión reciente del impacto económico de la epilepsia encontró que existen muy pocos estudios con estimaciones razonables sobre este tipo de costes para disponer de conclusiones sólidas. Por otra parte, las opciones de tratamiento que no son óptimas tienen un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes y, en consecuencia, una carga económica considerable.

Comentario

Este estudio pretendía disponer de una visión amplia u holística, caracterizando la carga epidemiológica, clínica, humanística y económica, y las necesidades no cubiertas de las personas con epilepsia y de sus cuidadores. Con este fin, se ha realizado una búsqueda bibliográfica que pone en evidencia que aunque se dispone de diferentes alternativas terapéuticas para el manejo de la epilepsia, estas no son suficientes, ya que muchas personas responden mal al tratamiento y no logran el objetivo de reducir la frecuencia de las convulsiones. Además, con frecuencia los pacientes están polimedicados, lo que aumenta aún más el riesgo de interacciones entre medicamentos y, por lo tanto, de sufrir eventos adversos, que producen un deterioro aún mayor de su calidad de vida. Como consecuencia de ello, es evidente la necesidad de concienciar a la sociedad para mejorar el abordaje de este problema de salud pública. Además, sería conveniente la incorporación de nuevas terapias para mejorar la calidad de vida de los pacientes y de sus cuidadores, minimizando así la utilización de los recursos y disminuyendo los costes directos e indirectos.

Síntomas de salud mental un año después del brote de COVID-19 en España: el papel de los trastornos mentales preexistentes y su tipo

El COVID-19 además de ser una emergencia de salud pública también ha supuesto un impacto negativo en la salud mental a nivel mundial. Las personas que presentaban trastornos mentales antes de la pandemia han aumentado sus niveles de ansiedad y depresión durante la evolución de la enfermedad.

Estudios previos han demostrado que, en la población general, una variedad de factores psicológicos, como mayor apoyo social, resiliencia y niveles bajos de estrés, han influido en la salud psicológica durante la pandemia de COVID-19. Sin embargo, en pacientes con trastornos psicológicos anteriores se sabe relativamente poco sobre la importancia clínica de estos factores y cómo estos pueden variar según el diagnóstico psiquiátrico previo. El objetivo de este estudio fue evaluar si el tipo de trastorno mental existente influyó en los niveles de ansiedad y síntomas depresivos durante el periodo de seguimiento (desde junio de 2020 hasta febrero-marzo de 2021). Otro objetivo del estudio fue comprobar si el tipo de trastorno mental preexistente afectaba en las asociaciones entre los factores psicológicos comentados anteriormente (apoyo social, resiliencia y estrés relacionado con COVID-19) y la ansiedad y depresión en el seguimiento.

El proyecto de investigación MINDCOVID se basó en la realización de una encuesta de base poblacional cumplimentada por adultos no institucionalizados y mayores de 18 años residentes en España, que no tenían problemas para la comprensión del idioma y tenían acceso a un teléfono móvil o teléfono fijo. El análisis se realizó en dos evaluaciones consecutivas: la línea de base o primera evaluación tuvo lugar al final del confinamiento en España, cuando las tasas de infección y mortalidad por COVID-19 eran bajas y se habían levantado la mayoría de las restricciones (del 1 al 30 de junio de 2020), y el seguimiento o segunda evaluación tuvo lugar al final de la tercera ola de infección en España, cuando las personas habían sufrido ya dos oleadas con altas tasas de infección y mortalidad, había comenzado la campaña de vacunación y aún se mantenían restricciones estrictas (del 18 de febrero al 12 de marzo de 2021). En la primera evaluación, participaron 3500 personas. De este total, el 57% (2000 personas) cumplimentó la encuesta en la segunda evaluación.

Se realizaron las dos evaluaciones de la ansiedad, síntomas depresivos, el estrés percibido por COVID-19 y el apoyo social. Sin embargo, la resiliencia se evaluó solo al inicio. La ansiedad se evaluó mediante la Escala de Trastorno de Ansiedad Generalizada de 7 ítems (GAD-7), los síntomas depresivos con la versión en español de la Escala de Depresión del Cuestionario de Salud del Paciente (PHQ-8), los trastornos mentales previos mediante una lista de verificación basada en la Entrevista Diagnóstica Internacional Compuesta (CIDI), el estrés percibido por COVID utilizando una versión adaptada de la escala de riesgo percibido de COVID-19, el apoyo social a través de la Escala de Apoyo Social de Oslo de 3 ítems (OSSS-3) y, por último, la resiliencia con la Escala de resiliencia de Connor-Davidson de 10 ítems (CD-RISC).

La muestra final incluyó a 1942 participantes que completaron ambas evaluaciones. La edad media fue de 49,6 años (SD: 16,7) y 51,7 % eran mujeres. El 67% de las personas no presentó trastornos mentales anteriores, el 3,6% refirió tener trastornos del estado de ánimo anteriores, el 20,4% ansiedad preexistente y el 9% depresión más ansiedad comórbida.

Se concluyó que, para la población general, los síntomas depresivos y los niveles de ansiedad aumentaron significativamente desde el inicio (junio de 2020) hasta el seguimiento (febrero-marzo de 2021). Todos los grupos mostraron mayores niveles de ansiedad y síntomas depresivos, pero según el tipo de trastorno mental preexistente, estos aumentos no fueron estadísticamente significativos para todos los grupos. Aquellas personas sin trastornos mentales previos y aquellas con ansiedad preexistente mostraron aumentos significativos tanto en los síntomas depresivos como en la ansiedad.

Aquellas con depresión más ansiedad comórbida preexistente solo tenían un aumento significativo de los síntomas de ansiedad, mientras que aquellos con trastornos del estado de ánimo previos no mostraron aumentos significativos ni en los síntomas depresivos ni en la ansiedad.

Comentario

Existe amplia información publicada, a nivel mundial, que ha demostrado el impacto negativo de la pandemia de COVID-19 en la salud mental de la población. Hasta ahora, se había estudiado si determinados factores psicológicos, como el apoyo social, resiliencia y el estrés, influían en la salud psicológica durante la enfermedad. Sin embargo, poco se había investigado sobre la importancia de padecer previamente un trastorno mental en la salud de las personas. Este estudio incide en que, independientemente del diagnóstico mental preexistente, es esencial adoptar intervenciones enfocadas en la reducción del estrés relacionado con la pandemia, aumentando el apoyo social y la resiliencia. No obstante, se necesita más investigación para dilucidar el curso completo de los síntomas de salud mental durante toda la duración de la pandemia en relación con las condiciones mentales preexistentes. Este hecho puede ser de gran utilidad, en el caso de pandemias futuras.

Evaluación de la calidad de la atención hospitalaria percibida por los pacientes con enfermedades inflamatorias inmunomediadas desde el Servicio de Farmacia: estudio SACVINFA

Las enfermedades inflamatorias inmunomediadas (IMID) son un grupo de enfermedades crónicas altamente incapacitantes. Entre las IMID más frecuentes en España se encuentran la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la psoriasis (Ps), la artritis psoriásica (APs), la artritis reumatoide (AR) y las espondiloartropatías (EspAs) (espondilitis anquilosante o indiferenciada).

Los pacientes con IMID acuden periódicamente al Servicio de Farmacia de su hospital para recoger la medicación prescrita por el especialista. Además de la dispensación, el Servicio de Farmacia ofrece atención farmacéutica a estos pacientes, ayudándoles en el tratamiento de su enfermedad, informándoles y aconsejándoles sobre el uso de medicamentos y sus efectos secundarios. A la hora de establecer una estrategia farmacológica a seguir se deben considerar las opiniones de los pacientes para asegurar aquella que mejor se adapta a cada uno de estos pacientes. Por ello, conocer la satisfacción de los pacientes crónicos es una de las estrategias sanitarias para adecuar los servicios asistenciales a sus necesidades. El objetivo de este estudio fue evaluar la satisfacción de los pacientes de las IMID más frecuentes en España con la calidad de la atención hospitalaria que recibían del Servicio de Farmacia, y la relación de las características sociodemográficas y clínicas, así como la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes.

SACVINFA fue un estudio observacional, transversal y multicéntrico en un contexto de vida o mundo real (real-world evidence) realizado por los Servicios de Farmacia de cuatro centros hospitalarios de la Comunidad de Madrid, pertenecientes al Sistema Nacional de Salud. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: pacientes adultos; diagnóstico de al menos una de las siguientes patologías (EII, Ps, APs, AR o EspAs) y asistencia a un mínimo de tres visitas al Servicio de Farmacia mencionado.

Los datos fueron recogidos entre enero de 2020 y marzo de 2021 y los materiales utilizados para la colección de información fueron un cuaderno de recogida de datos (sociodemográficos, clínicos y farmacoterapéuticos) y un diario del paciente. Este diario estaba compuesto por el cuestionario IEXPAC (Instrumento de Evaluación de la eXperiencia del PAciente Crónico; una puntuación de “0” indica la peor experiencia posible y “10” la mejor experiencia posible) sobre su satisfacción con la calidad de la atención hospitalaria, un cuestionario genérico para evaluar la CVRS (EuroQol, EQ-5D-5L) y un cuestionario sobre adherencia al tratamiento (test de Morisky-Green). El cuestionario IEXPAC se compone de 3 factores: 1) “interacciones productivas”, características y contenido de las interacciones entre pacientes y profesionales, encaminadas a mejorar los resultados; 2) “nuevo modelo relacional”, con las nuevas formas de interacción del paciente con el sistema de salud, a través de dispositivos tecnológicos o internet y la comunicación entre pacientes con experiencias o situaciones similares; y 3), “autogestión del paciente” que evalúa la capacidad del paciente para gestionar su propio cuidado y mejorar su bienestar en base a las recomendaciones de los profesionales sanitarios.

En el análisis se incluyeron 578 pacientes. El porcentaje de pacientes por patología principal fue el siguiente: el 25,3% tenían EII, el 19,7% Ps, el 18,7% EspAs, el 18,5% AR y el 17,8% APs. La edad media fue de 49,8 años y el 50,7% eran hombres. El tiempo medio con la terapia biológica actual fue de 4,2 años. En cada patología, los pacientes acudían de media entre 58,2 y 67,3 días al Servicio de Farmacia para recoger su medicación, cuya administración era diferente para cada patología.

Más del 70% de los participantes se consideraron adherentes al tratamiento. En el cuestionario EQ-5D la muestra total alcanzó una puntuación media de 0,78, con un valor de 71,5 en la Escala Visual Analógica, siendo los pacientes con Ps los que mejor CVRS reportaron. En el cuestionario IEXPAC, la puntuación global media de todos los pacientes fue de 6,6, siendo los pacientes con AR los que obtuvieron menor puntuación 5,83, lo que difirió significativamente de las puntuaciones de los pacientes con Ps (7,01; p=0,003), EII (6,83; p=0,012), y EspAs (6,80; p=0,001), que fueron las patologías con mayor puntuación (información adicional en la Tabla 1). Además, los pacientes con AR obtuvieron la puntuación más baja en cada uno de los factores que componen la puntuación global del IEXPAC. Respecto a los 3 factores de los que se compone el IEXPAC, los pacientes reportaron un alto grado de satisfacción en aspectos relacionados con las interacciones productivas (factor 1) y el automanejo del paciente (factor 3). Sin embargo, el cuestionario mostró la necesidad de mejorar en aspectos relacionados con el factor 2 (nuevo modelo relacional) para mejorar la calidad de la atención hospitalaria.

El estudio concluyó que existía una elevada satisfacción de los pacientes diagnosticados de IMID que acuden periódicamente al Servicio de Farmacia. Esta satisfacción fue mayor en el género masculino y en pacientes con mayor intervalo de frecuencia de administración del tratamiento. También influyó la administración subcutánea y el tipo de tratamiento. No obstante, se observaron áreas en las que se podría mejorar la calidad de la atención hospitalaria de los pacientes, especialmente facilitándoles y ayudándoles en la búsqueda de información sobre sus patologías en internet, creando un mejor acceso a sus historias clínicas mediante el uso de la tecnología y mejorando la comunicación entre el profesional sanitario y el paciente y entre pacientes con las mismas patologías.

Comentario

El estudio SACVINFA ha sido el primero en evaluar, en un contexto de vida o mundo real, la satisfacción y la calidad de la atención hospitalaria de los pacientes con las enfermedades inflamatorias inmunomediadas más prevalentes en España, desde la perspectiva de los Servicios de Farmacia. El cuestionario de satisfacción IEXPAC presenta varias ventajas sobre los instrumentos existentes para evaluar la experiencia del paciente en la atención crónica hospitalaria. Así, en el marco de la Medicina Basada en el Paciente (o de la Medicina Basada en la Persona, según otros autores) los hallazgos del estudio SACVINFA pueden ayudar a la toma de decisiones clínicas compartidas entre el paciente y el especialista, así como al establecimiento de prioridades para el manejo de las personas con estas enfermedades, con el objetivo de mejorar la calidad de la atención hospitalaria recibida. Por lo tanto, considerar la satisfacción, las opiniones y las necesidades de los pacientes, de forma explícita, podría ayudar a mejorar la tasa de adherencia, lograr objetivos terapéuticos, prevenir complicaciones y mejorar la interacción (y la confianza) del paciente con el sistema de salud.

Ginseng

Resumen

El término ginseng comprende un conjunto de especies vegetales pertenecientes a la familia Araliaceae que han sido utilizadas en medicina tradicional asiática desde hace miles de años. La parte utilizada o droga vegetal es la raíz que contiene múltiples sustancias activas, entre las que destacan los saponósidos, llamados ginsenósidos; mayoritariamente son heterósidos de geninas tetracíclicas de la serie del damarano. Además, se han caracterizado múltiples compuestos en la raíz del ginseng: polisacáridos, glicopéptidos (panaxanos), vitaminas, esteroles, aminoácidos y péptidos, aceite esencial (rico en hidrocarburos sesquiterpénicos), poliínos y poliacetilenos (panaxinol, panaxitriol). Numerosos estudios recientes avalan su actividad sobre el sistema inmune y cardiovascular, además de sus propiedades antiinflamatorias y anticancerígenas. El presente artículo aborda una revisión actualizada al respecto.

Introducción

El ginseng es una especie vegetal con propiedades medicinales muy apreciada y empleada desde hace más de 5 000 años como medicina tradicional, para el tratamiento de diversas enfermedades en los países de Asia oriental. El emperador chino Shen-Nung fue el primero en identificar sus propiedades medicinales, junto con otras plantas, recogidas en lo que puede considerarse la primera Farmacopea de la Historia, si bien existen evidencias del empleo del ginseng como planta medicinal desde el Paleolítico, hace aproximadamente 60 000 años. En las últimas décadas, se ha convertido en una de las plantas más populares en todo el mundo, utilizándose ampliamente.

Ginseng es el nombre empleado comúnmente para designar la raíz de varias especies del género Panax, perteneciente a la familia Araliaceae. Linneo fue el primero en proporcionar una descripción sistemática del género y lo denominó Panax L. (Linneo, 1742), nombre que deriva del griego ‘pan’ (que significa todo) y ‘asos’ (que significa medicina), reflejando la idea de las amplias propiedades curativas del ginseng. Del mismo modo, el término “ginseng” procede del chino jen-shen, que significa “hombre-planta”, posiblemente en referencia a la forma humana de la raíz. El término griego “panacea”, que comparte las mismas raíces etimológicas que “panax”, hace referencia a que la raíz de ginseng ha sido considerada como una panacea.

El género Panax se encuentra principalmente en el hemisferio norte y se cultiva en 35 países de todo el mundo, principalmente del este de Asia y de Norteamérica; estas especies de plantas medicinales crecen de forma natural sobre todo en zonas boscosas y forestales sombreadas, frescas y húmedas, bajo pinos y abetos. Dentro del género, las especies P. ginseng C.A. Meyer (ginseng chino, coreano, oriental y asiático), P. japonicus C.A. Meyer (ginseng japonés), P. quinquefolius L. (ginseng americano) y P. notoginseng (Burkill) F.H. Chen (ginseng sanqi o pseudoginseng) son las más reconocidas y utilizadas históricamente.

En cuanto a su morfología, estas especies se caracterizan por ser plantas herbáceas perennes con hojas palmeadas de márgenes dentados. Las distintas especies suelen alcanzar una altura de 60-80 cm y tienen flores de colores variados, que varían del blanco al púrpura, dispuestas en umbelas en el ápice. Además, estas especies tienen un sistema radicular complejo formado por un rizoma corto y muchas raíces tuberosas.

Los componentes bioactivos característicos del ginseng son los ginsenósidos, saponinas triterpénicas cuya estructura química explica en parte su actividad. Estructuralmente los ginsenósidos son muy similares a la hidrocortisona, molécula endógena con importantes propiedades antiinflamatorias. Tanto la hidrocortisona como la mayoría de los ginsenósidos constan de tres anillos aromáticos que forman una molécula de fenantreno unida a un ciclopentano para crear un esqueleto de ciclopentano-perhidrofenantreno.

Hasta la fecha, se han descrito cerca de 200 ginsenósidos; algunos de ellos, como Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re y Rg1, se consideran los principales responsables de su actividad, habiéndose identificado en los últimos años numerosas dianas moleculares sobre las que ejercen su acción. Así, pueden interactuar con los canales iónicos de membrana, las propias membranas celulares y los receptores extracelulares e intracelulares y, como resultado, causar alteraciones a nivel transcripcional. Entre sus actividades farmacológicas cabe citar las propiedades antiinflamatorias y anticancerosas, estrechamente asociadas a su capacidad para modular el sistema inmunitario; pero también las antioxidantes, antibacterianas, antivirales y antifúngicas, habiéndose demostrado su potencial terapéutico en hipertensión, estrés y diferentes trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.

Composición química

El género Panax consta de once especies, entre las que se incluyen P. ginseng, P. notoginseng, P. quinquefolius, P. pseudoginseng, P. trifolius, P. zingiberensis, P. stipuleanatus, P. japonicus, P. japonicus var. angustifolius, P. japonicus var. major y P. japonicus var. bipinnatifidus, si bien las especies más utilizadas por sus propiedades farmacológicas son P. ginseng, P. notoginseng y P. quinquefolius. Estas especies contienen compuestos bioactivos de interés farmacológico, los denominados ginsenósidos, saponinas triterpénicas que pueden clasificarse en varios grupos en función de sus estructuras químicas: dammarano, ocotillol, ácido oleanólico y cadena lateral de tipo C-17, siendo los de tipo dammarano la mayoría de los constituyentes identificados y los de tipo oleanano y ocotillol, los constituyentes menores. La diversidad estructural de los ginsenósidos se debe a la presencia de varios radicales y restos de azúcar.

Los ginsenósidos de tipo dammarano pueden clasificarse a su vez en dos subgrupos: 20(S)-protopanaxatriol, que incluye compuestos como Rh1, Rg1, Rg2, Re y Rf; y 20(S)-protopanaxadiol, que comprende Rb1, Rb2, Rb3, Rc y Rd. Ambos subgrupos se diferencian estructuralmente por el grupo carboxilo en la posición C-6 (este grupo químico está presente en el 20(S)-protopanaxadiol y ausente en el 20(S)-protopanaxatriol). Entre los constituyentes menores podemos citar el ginsenósido Ro (tipo oleanano), el majonósido R2 y el 20(R)-pseudoginsenósido F(11) (tipo ocotillol).

La concentración total de ginsenósidos en las raíces es mayor a medida que avanza la edad de la planta, habiéndose observado un aumento gradual que oscila entre el 1,6% y el 2,7% del total de ginsenósidos entre el primer y sexto año de crecimiento de la planta.

La identificación y aislamiento de los primeros ginsenósidos se produjo en el período comprendido entre 1963-1965, habiéndose caracterizado desde entonces más de 200 diferentes por métodos cromatográficos principalmente, siendo los constituyentes más abundantes Rb1, Rb2, Rc, Re y Rg1 (Figura 1).


Además de las saponinas triterpénicas o ginsenósidos se han identificado en la raíz de ginseng otros componentes como minerales (calcio, magnesio y manganeso), vitaminas (vitamina C y B), aminoácidos y péptidos.

Se han encontrado diferencias en los tipos y la cantidad de ginsenósidos entre las especies de Panax. Así, los ginsenósidos R1 y Rf se encuentran principalmente en P. ginseng y P. notoginseng, mientras que el 20(R)-pseudoginsenósido F(11) es característico de P. quinquefolius. Este contenido selectivo en ginsenósidos permite distinguir entre P. ginseng y P. quinquefolius. Cuantitativamente, se ha identificado más del 60% del total de ginsenósidos en P. ginseng, el 30% en P. quinquefolius y el 44% en P. notoginseng. Además de la especie, la cantidad y diversidad de ginsenósidos varía con la parte de la planta (flores, hojas, raíces…), la edad de la misma, las poblaciones, el periodo de crecimiento y los factores ambientales, entre otros factores.

Actividad farmacológica

El ginseng es comúnmente calificado como planta adaptógena, es decir, capaz de estimular la resistencia no específica del organismo en situaciones de sobreesfuerzo. La clasificación de una droga como adaptógena implica su acción sobre diferentes órganos y sistemas.

Desde 1950 se han realizado numerosas investigaciones farmacológicas que han permitido identificar diversos efectos terapéuticos de las diferentes especies de Ginseng, tales como la acción antiinflamatoria, cardio y hepatoprotectora, los efectos inmunomoduladores, la actividad anticancerígena, la actividad hipoglucémica y los efectos sobre el sistema nervioso central, incluido el aumento del rendimiento cognitivo y la modulación de los neurotransmisores y las propiedades antioxidantes. La Figura 2 recoge algunas de las principales dianas intracelulares implicadas en los efectos farmacológicos del ginseng.

ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA

La inflamación es una respuesta fisiológica de protección frente a infecciones; además de ser una parte integral de la respuesta inmunitaria, constituye un factor de riesgo en enfermedades como las neurodegenerativas, cardiovasculares, autoinmunes, respiratorias e incluso ciertos tipos de cáncer. Por tanto, controlar o moderar la respuesta inmunitaria puede ser una estrategia útil para prevenir las complicaciones derivadas de la inflamación. Los mecanismos responsables de la misma incluyen la regulación a la baja de citocinas proinflamatorias como IL-1β, IL-6 y TNF-α, así como la modulación de la generación de especies reactivas de oxígeno (en adelante, ROS, acrónimo de sus siglas en inglés), MAPKs, NF-κB y proteína activadora 1 (AP-1).

La acción antiinflamatoria de los ginsenósidos se ejerce a través de su influencia sobre la activación de los inflamasomas, estructuras de multiproteínas citosólicas que permite la activación de las caspasas proinflamatorias. Se ha demostrado que muchos ginsenósidos suprimen la activación de los inflamasomas a través de diversas vías. Por ejemplo, Rg3, Rd, Rg1 y 25-OCH3-protopanaxadiol, presentes en Panax ginseng, pueden suprimir la activación del inflamasoma NLRP3, receptor que contiene repeticiones ricas en leucina con dominio de unión a nucleótidos. Rg3 reduce específicamente la producción de NO y la expresión de iNOS y suprime la expresión de TNF-α y la activación de NF-κB. Los estudios más numerosos se han llevado a cabo con Rg1, demostrando su capacidad de suprimir la activación del inflamasoma NLRP1 y de inhibir la activación del inflamasoma de proteína inducible por interferón (AIM2) en macrófagos. Además, Rg1 ha demostrado actividad antiinflamatoria in vivo al inhibir las respuestas inflamatorias mediadas por la activación de la quinasa asociada al receptor de interleucina (IRAK) e inhibir la activación de la vía de señalización NF-κB. En cuanto al ginsenósido Rd, inhibe la expresión de iNOS y COX-2 en etapas posteriores a la isquemia. Además, reduce la generación de NO, la producción de prostaglandina E2 (PGE2) y la activación de NF-κB.

Rb1, uno de los ginsenósidos más profusamente estudiados, posee propiedades antiinflamatorias al suprimir la degradación de IκB, proteína que desempeña un papel crucial en la inhibición del NF-κB celular; además, previene la activación del inflamasoma NLRP3 y el daño mitocondrial. Otros ginsenósidos, con estructuras químicas similares o diferentes, han demostrado tener propiedades antiinflamatorias. Así, Rb2, estructuralmente muy similar a Rb1, inhibe la producción de TNF-α en células estimuladas con LPS. Por otro lado, el ginsenósido Rh1, molécula considerablemente más pequeña que Rb1 o Rb2, muestra actividad antiinflamatoria al suprimir la expresión de COX-2 e iNOX.

Por otro lado, los ginsenósidos Re y Rp1 suprimen la vía de señalización de NF-κB, mientras que Rc inhibe la expresión de citocinas derivadas de macrófagos. Rh2 también muestra actividad antiinflamatoria en células microgliales y astrogliales, mientras que el ginsenósido Rp1, uno de los menos estudiados hasta el momento, ha demostrado capacidad para reducir la expresión de IL-1β, COX-2 e iNOS suprimiendo la actividad de NF-κB in vitro.

Finalmente, cabe mencionar que componentes no saponínicos, como la gintonina (complejo formado por carbohidratos, proteínas y lípidos) atenúa la neuroinflamación asociada a enfermedades como el Alzheimer al inhibir la formación de ROS y reducir la producción de citocinas en el cerebro. Esta glicolipoproteína desempeña un papel importante en la proliferación y migración de células en el desarrollo vascular.

ACTIVIDAD FRENTE A ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Diversos estudios han revelado que los ginsenósidos tienen un efecto protector sobre diversas enfermedades de disfunción cardiaca, como la insuficiencia, fibrosis e hipertrofia cardiaca y también sobre la apoptosis de los cardiomiocitos, actividad que se ejerce, entre otros mecanismos, a través de la estimulación de óxido nítrico e inhibición de la producción de ROS, mejorando la circulación sanguínea y ayudando a mejorar los perfiles lipídicos.

En el sistema cardiovascular, los iones de calcio (Ca2+) juegan un papel fundamental en la regulación de la contracción y la señalización intracelular, siendo vitales para la función cardiaca. Los ginsenósidos aislados también pueden inhibir la entrada de Ca2+ y, por lo tanto, mejorar las funciones del corazón. Mediante estudios in vivo se ha comprobado que el ginsenósido Rb1 puede inhibir la hipertrofia cardiaca en un modelo de rata. Otros trabajos han probado que P. ginseng ayuda a mejorar la circulación sanguínea y puede aumentar los niveles de óxido nítrico en las células endoteliales vasculares, lo que contribuye a disminuir la presión arterial.

El pretratamiento con notoginsenósido R1 atenúa la producción de citocinas inflamatorias miocárdicas inducidas por lipopolisacárido (LPS), el desequilibrio entre iNOS/eNOS, y la activación de NF-κB, mejorando la disfunción miocárdica por mecanismos que involucran la activación de las vías de señalización PI3K/Akt. R1 protege también de la lesión inducida por la privación de oxígeno y glucosa mediante la regulación al alza de microARN (miR-21) en los cardiomiocitos.

También el ginsenósido Rb3 tiene un efecto cardioprotector a través de la inhibición de la apoptosis y la regulación positiva del metabolismo energético, especialmente la oxidación de ácidos grasos mediante la activación de la vía PPARα.

Investigaciones in vivo han puesto de manifiesto que, tanto el extracto butanólico como la fracción saponínica obtenidos de P. notoginseng, regulan los niveles de colesterol total, triglicéridos y colesterol-lipoproteínas de baja densidad (LDL-C).

Algunos componentes del ginseng también poseen propiedades anticoagulantes. Así, tanto ensayos in vitro como in vivo han evidenciado que los ginsenósidos Rg1 y Rg3 inhiben la agregación plaquetaria al regular a la baja la unión de fibrinógeno potenciada por trombina y la expresión de P-selectina a través de elementos de señalización como cAMP y ERK2.

A nivel cerebrovascular, las evidencias acumuladas pueden explicar el papel de los ginsenósidos en los procesos de recuperación de accidentes cerebrovasculares, actuando sobre diversos factores como la mejora del flujo sanguíneo cerebral, la promoción de la angiogénesis cerebral, la supresión de la inflamación y la supresión del daño oxidativo.

ACTIVIDAD ANTICANCERÍGENA

El aumento de la esperanza de vida y el estilo de vida moderno han provocado un incremento en el diagnóstico del cáncer, como grupo de enfermedades más que como una entidad singular, en las sociedades occidentales. Diversos componentes del ginseng, incluidos los ginsenósidos, los polisacáridos y algunos alcaloides han evidenciado actividad en distintas fases del desarrollo del cáncer, entre ellas, el crecimiento, la proliferación y la viabilidad celular, así como en los procesos de angiogénesis y la estimulación de la muerte celular apoptótica.

Muchos estudios preclínicos han demostrado que P. ginseng inhibe el crecimiento de líneas celulares cancerígenas a través de varios mecanismos, incluidos la inhibición de la angiogénesis.

En relación con el ginseng americano (P. quinquefolius), estudios realizados con el extracto mostraron que el mismo inhibe el crecimiento en líneas celulares de cáncer colorrectal, observándose un efecto coadyuvante al administrarlo con 5-fluorouracilo (5-FU), permitiendo reducir la dosis de este agente antitumoral. En otro estudio el extracto de ginseng americano inhibió la proliferación en líneas celulares de cáncer de mama mediante la inhibición de la MAP cinasa y en estudios realizados sobre cultivos celulares de cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos, el ginseng americano inhibió el crecimiento celular mostrando un efecto sinérgico con metotrexato, ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU. El mismo extracto de ginseng americano ha exhibido actividad, en líneas celulares de cáncer colorrectal, al inducir daños mitocondriales y desencadenar la muerte celular.

En cuanto a la actividad anticancerígena de los ginsenósidos aislados, un factor importante a tener en cuenta es el número de moléculas de azúcar presentes. En general, se puede decir que la actividad anticancerígena es inversamente proporcional a la cantidad de moléculas de azúcar. Por ejemplo, los ginsenósidos Rb1 o Rc, que tienen cuatro o más fracciones de azúcar, presentan una bioactividad anticancerígena mínima.

Numerosos estudios in vitro han investigado el ginsenósido Rh1 como agente anticancerígeno. Se ha examinado frente a varios tipos de cáncer, como el carcinoma de pulmón humano (A549) o el adenocarcinoma uterino de cérvix (HeLa). También se ha demostrado que presenta actividad antiproliferativa en células de fibroblastos de ratón. Uno de los mecanismos responsables de este efecto es la inhibición de la fosfolipasa C, lo que provoca una disminución del diacilglicerol intracelular, activador endógeno de la proteína cinasa C. Además, se ha observado un efecto anticancerígeno en una línea celular de leucemia humana, que se atribuye a la inducción de la apoptosis.

En estudios in vitro se ha demostrado que el ginsenósido Rh2 suprime el crecimiento y la viabilidad de células cancerosas, induce la detención del ciclo celular tumoral y la apoptosis celular, además de desencadenar la autofagia. En el mecanismo de acción estaría implicado la liberación del citocromo C mitocondrial, reducción del potencial de membrana mitocondrial y activación de varias vías de quinasas y caspasas que conducen a procesos de apoptosis o autofagia. Otras moléculas obtenidas de diferentes especies de ginseng, como el 25-OH-protopanaxadiol, comparten esta bioactividad proapoptótica con el ginsenósido Rh2.

También otros ginsenósidos, como Rg1, Rg2, Rg3 y Rg5, presentan propiedades anticancerígenas potenciales. Rg1 inhibe los oncogenes, mientras que Rg2 aumenta los niveles de p53 y p21, que desempeñan un papel fundamental en la regulación de la división celular. Rg3 es uno de los ginsenósidos farmacológicamente más activos, con una estructura química única que contiene un grupo hidroxilo en C20, dando lugar a dos epímeros diferentes, R-Rg3 y S-Rg3. Ambos epímeros presentan actividades antiangiogénicas y antimetastásicas, mostrando el isómero R-Rg3 una mayor potencia y eficacia en la inhibición de la migración e invasión de células de cáncer de mama in vitro.

Además de las actividades anticancerígenas demostradas por varios ginsenósidos, también se han investigado los posibles efectos anticancerígenos de las fracciones no saponínicas de los extractos. Por ejemplo, se ha confirmado que tanto los alcaloides como los polisacáridos del ginseng rojo coreano (P. ginseng) presentan actividades anticancerígenas al inhibir la proliferación celular.

Por otro lado, se ha demostrado que el compuesto K (el principal principio activo formado a través del metabolismo intestinal de fase I del ginseng) posee propiedades anticancerígenas por sus efectos citotóxicos sobre las células tumorales, actuando a través de varias vías de señalización e induciendo la apoptosis. Estas actividades anticancerígenas se han demostrado en modelos de varios tipos de cáncer, como los de pulmón, vejiga, colon, mieloma y neuroblastoma. Además, en el de cáncer de pulmón se ha observado que el compuesto K induce la apoptosis y la autofagia. Así, inhibió la angiogénesis al suprimir la migración celular inducida por esfingosina-1-fosfato a través de la modulación de la esfingosina quinasa-1. Del mismo modo, inhibió también la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento de fibroblastos básico en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) a través de la fosforilación reducida de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 y Akt. Por último, se demostró que el compuesto K inhibe la viabilidad de las células de leucemia humana HL-60 mediante la activación de caspasa-3, caspasa-8 y caspasa-9, la pérdida del potencial de membrana mitocondrial, la liberación del citocromo c, la translocación mitocondrial de Bid y Bax y la regulación a la baja de Bcl-2 y Bcl-xL.

En relación con los componentes de P. notoginseng, compuestos como 25-OH-PPD y 25-OCH3-PPD han manifestado actividad anticancerígena al inducir la apoptosis e inhibir la proliferación. Estos compuestos activan las caspasas MDM2, al tiempo que aumentan la expresión del gen p21. Además, el notoginsenósido R1 ha demostrado actividad anticancerígena al inhibir el TNF-α y la proliferación de células cancerosas.

Finalmente, merecen una mención un estudio in vivo realizado en ratones, en el que se vio que Panax ginseng inhibía la metástasis pulmonar y la angiogénesis. También en ratones se ha podido comprobar que la administración de ginsenósido Rh2 aumenta la supervivencia en animales tras la implantación de células de cáncer de ovario humano. Un estudio realizado con células de cáncer de cuello de útero observó que el uso de ginseng asiático (ginseng rojo) aumentó la actividad anticancerosa del paclitaxel y epirrubicina.

La Tabla 1 resume los resultados de los estudios sobre la actividad antitumoral del ginseng.

ACTIVIDAD INMUNOMODULADORA

Una de las actividades más investigadas –y confirmadas– del ginseng ha sido su actividad inmunomoduladora. Diversos estudios han demostrado que los ginsenósidos aislados, entre ellos RT5, Rh2, Rh1, Rg3 o Rb1 intervienen también en esta respuesta biológica. Los mecanismos responsables de esta actividad han sido dilucidados parcialmente, concluyendo que depende principalmente del estímulo de TNF-α, pero también intervienen otras moléculas como NO, IL-6 o IL-1α. Además, se ha observado una inducción de la respuesta inmune Th1 y de las vías NF-K B, MAPK y PI3K.

Si bien los polisacáridos se consideraban inicialmente los principales responsables de la actividad inmunomoduladora del ginseng, estudios posteriores han demostrado que los ginsenósidos, junto con otras moléculas, desempeñan un papel importante a través de diferentes mecanismos. El ginsenósido RT5 y el ginsenósido Rh2 han mostrado un aumento de la producción de IL-2 en estudios in vitro. En estos trabajos se observó que los triterpenoides de tipo oleanano presentan una acción inmunomoduladora mayor que los de tipo dammarano. Además, el ginsenósido Rh2 aumenta el número de células T en ratones con melanoma, lo que vincula su efecto inmunomodulador con las propiedades anticancerígenas anteriormente mencionadas.

Estudios in vitro han demostrado la actividad inmunomoduladora del ginsenóido Rh1. Su acción es complementaria a la de los polisacáridos, que regulan mediadores proinflamatorios como TNF-α o IL-6. Este ginsenósido reduce la expresión de varios mediadores proinflamatorios como TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17 y NO; además, inhibe enzimas como la metaloproteinasa de matriz 1 (MMP-1), la iNOS y la COX-2. En ratones obesos, se ha probado que Rh1 presenta propiedades inmunomoduladoras al suprimir también citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6.

Otros ginsenósidos han mostrado también propiedades inmunomoduladoras. Así, Rg3 aumenta la fagocitosis mediada por el receptor Fc gamma en macrófagos por mecanismos relacionados con la activación de ERK 1/2 y p38. Rb1 incrementa la inmunidad humoral y la respuesta inmune mediada por células por diferentes mecanismos: induce células presentadoras de antígeno, que secretan TNF-α y células T, que secretan IFN-γ e IL-10. Rb1 induce también la producción de ciertas inmunoglobulinas, como IgA, IgG1 o IgG2a y potencia la expresión de IFN-γ desencadenada por virus.

En relación con Rg1, ejerce su actividad inmunomoduladora también a través de diferentes mecanismos. Estudios realizados tanto in vivo como in vitro han demostrado que esta molécula puede activar la vía de señalización del factor nuclear eritroide 2 (Nrf2), generando protección hepática frente a toxinas y enfermedades. Además, se ha demostrado que tanto el ginsenósido Rg1 como los extractos de ginseng mejoran la actividad de las células natural killer (NK).

En relación con los polisacáridos, el extracto acuoso de polisacáridos obtenido a partir de la raíz de ginseng aumentó los niveles de TNF-α y NO, adicionalmente a la capacidad de suprimir el aumento fisiológico de estos mediadores proinflamatorios inducido por LPS. Esto podría explicarse si consideramos que el ginseng ejerce una acción inmunomoduladora en lugar de una acción estimulante o supresora.

ACCIÓN SOBRE EL METABOLISMO

Se ha demostrado que el ginseng ejerce efectos beneficiosos sobre el metabolismo de los lípidos y la glucosa. Las investigaciones realizadas en animales y modelos celulares, además de ensayos clínicos, han puesto de manifiesto que tanto diferentes extractos de la planta como diversos ginsenósidos aislados poseen efectos beneficiosos sobre la diabetes, especialmente la diabetes tipo 2. La mayoría de los estudios con ginsenósidos individuales se han centrado en Rb1, Re o Rg1, que son los componentes principales, habiéndose concluido que pueden reducir los niveles de glucosa al aumentar su captación, disminuir su producción, inhibir la gluconeogénesis hepática y reducir la glucosa en sangre. Las evidencias acumuladas han indicado que la reducción farmacológica de la captación de glucosa intestinal mediada por los transportadores de glucosa dependientes de sodio 1 (SGLT1) puede ser un enfoque terapéutico eficaz para combatir o tratar la diabetes; en esta línea, el ginsenósido Rg1 reduce la captación de glucosa intestinal mediada por el mencionado transportador. También los ginsenósidos Rg1, Rg3, Re, Rb1, Rb3, Rg2, Rg5, Rk3, Rb2 y el Compuesto K, exhibieron un efecto hipoglucemiante significativo en modelos animales diabéticos inducidos por dieta rica en grasas o por estreptozotocina (STZ) y modelos celulares in vitro.

Aunque el mecanismo antidiabético del ginseng no se ha aclarado por completo, los datos disponibles indican que la regulación de la glucosa en sangre por el ginseng posiblemente esté relacionada con diferentes aspectos, que resumiremos a continuación.

Extractos de ginseng modulan los niveles de glucosa en la sangre al mejorar la función de las células β y mejorar la sensibilidad a la insulina, habiéndose demostrado que un extracto de bayas de P. ginseng aumentó la proliferación de células β y la secreción de insulina mejorando el control glucémico en ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina (en adelante, STZ). Este extracto también podría mejorar la sensibilidad a la insulina en ratones C57BL/6 de más de 15 meses, probablemente al aumentar la activación de IRS-1 y AKT.

En relación con la actividad de los componentes de los extractos, han sido estudiados en estudios in vivo tanto los ginsenósidos de tipo protopanaxadiol (PPD) como los ginsenósidos de tipo protopanaxatriol (PPT). Así, el ginsenósido Rb1, uno de los principales ginsenósidos de tipo PPD, reduce los síntomas de disminución de la sensibilidad a la insulina y aumento de la glucosa en sangre causados por la inducción de una dieta rica en grasas en ratones diabéticos. En otro trabajo con un modelo de rata diabética inducida por STZ, los investigadores encontraron que un ginsenósido principal de tipo PPT, Rg1, puede reducir la resistencia a la insulina y la glucosa en sangre, y también mejorar el perfil de lípidos en sangre y la función hepática, lo que sugiere que Rg1 puede ser una terapia adyuvante potencial para pacientes diabéticos tipo 2 con enfermedad de hígado graso.

En segundo lugar, el ginseng puede mejorar la captación de glucosa al aumentar la expresión de los transportadores de glucosa (GLUT), reduciendo tanto el peso corporal como los niveles de glucosa en sangre, de forma que las expresiones de GLUT1 y GLUT4 pueden estar significativamente reguladas por el ginseng tanto en el hígado como en el músculo, tal como se ha comprobado en estudios con distintos tipos de ginseng (rojo fermentado y negro). Los ginsenósidos Rg1 y Re aumentaron las expresiones de GLUT4 a través de las vías de AMPK en las células musculares C2CI2 y mediante el aumento de la actividad de PPAR-γ en las células 3T3-L1, respectivamente. Además, también se observaron otros cambios fisiológicos beneficiosos, como una reducción del colesterol total y los triglicéridos, y un aumento de PPAR-γ y PEPCK después de la administración de ginseng.

También contribuye al efecto antidiabético la acción supresora del estrés oxidativo a través del aumento de la actividad de SOD y la disminución de la producción de MDA observada tras tratamiento con polisacáridos de ginseng en ratones diabéticos inducidos por STZ, o ginsenósido Rg1 en ratas diabéticas inducidas por STZ. Además, en un modelo de rata diabética tipo 1 inducida por STZ, el ginsenósido Rh2 redujo la glucosa en sangre en ayunas y mejoró la función cardíaca al mejorar la señalización de PPAR-δ en ratas diabéticas con fibrosis cardíaca. En un modelo de ratón LDL, el extracto de ginseng rojo enriquecido con Rg3 disminuyó significativamente los niveles de glucosa, triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa en comparación con el grupo control, mientras que en un modelo de ratón C57BL/6 con alto contenido de grasas inducido, el ginsenósido Re redujo significativamente los niveles de glucosa en sangre en ayunas y los parámetros bioquímicos relacionados, incluidos el colesterol, el colesterol-LDL, los triglicéridos totales, la transaminasa glutámico-pirúvica y la transaminasa glutámico-oxalacética. Re también reguló el nivel de ACh, AChE y los parámetros relacionados con el estrés oxidativo (MDA, SOD, GSH) a través de la vía JNK.

Además de los tres posibles mecanismos antidiabéticos anteriormente citados, el ginseng también puede mostrar actividad antidiabética a través de otras vías ya mencionadas, como regulando la expresión de TNF-α o eNOS, lo que sugiere que la diabetes está asociada con la inflamación y, por tanto, la demostrada actividad antiinflamatoria del ginseng puede prevenir el desarrollo de resistencia a la insulina. Recientemente se ha observado que Rg1 liberado en el tejido cerebral mediante sistemas de administración de nanofármacos reduce el volumen del infarto cerebral y mejora la recuperación neuronal en ratas diabéticas con infarto cerebral, indicando una posible vía de acción central en la regulación del efecto hipoglucemiante de Rg1.

Conclusiones

El ginseng ha sido calificado como planta adaptógena, es decir, capaz de estimular la resistencia no específica del organismo en situaciones de sobreesfuerzo. Las diferentes especies de ginseng contienen compuestos con importantes propiedades y diversas actividades biológicas. Entre sus compuestos activos se encuentran no solo los ginsenósidos (saponinas pertenecientes a un grupo de glucósidos responsables de un gran número de actividades), sino también polisacáridos, compuestos poliacetilénicos y alcaloides. El presente artículo de revisión destaca las características más importantes y las posibles aplicaciones del ginseng sobre la salud.

Numerosos estudios han revelado que los ginsenósidos y sus derivados tienen un gran potencial farmacológico en la prevención y tratamiento de diferentes enfermedades. Entre las actividades farmacológicas más estudiadas, en cuanto al número de estudios realizados, se encuentran la anticancerígena y antiinflamatoria, principalmente ejercidas a través de la actividad inmunomoduladora.

Se ha documentado que el ginseng actúa sobre el sistema cardiovascular modificando la estructura del corazón en la hipertensión, reduciendo la frecuencia cardiaca e inhibiendo la hipertrofia y la insuficiencia cardiacas. En relación con la actividad anticancerígena promueve la apoptosis de las células cancerosas y altera vías de señalización importantes para el crecimiento celular. En términos de su influencia sobre el metabolismo, mejora la sensibilidad de los tejidos a la insulina e inhibe la formación de tejido adiposo. Además, los polisacáridos presentes en el ginseng estimulan el sistema inmunológico. En general, los estudios que muestran los efectos sugieren más de un objetivo molecular responsable de los mismos, lo que sugiere el interés de profundizar en las investigaciones.

Quedan muchos compuestos en el ginseng que todavía están poco estudiados, entre ellos, algunos ginsenósidos cuya presencia no es mayoritaria en las raíces de ginseng, polisacáridos o diferentes moléculas que potencialmente pueden tener grandes y diferentes actividades si se logra aislarlos y estudiarlos individualmente.