Resumen

Bedaquilina es un nuevo antibiótico oral con actividad frente a la tuberculosis multirresistente, que actúa inhibiendo de manera específica a la enzima ATP sintasa micobacteriana, esencial en la producción de energía para el microorganismo: produce así un efecto bactericida tanto en las bacterias en reproducción como en las bacterias en reposo (fase latente). Se encuentra actualmente autorizado y está comercializado como medicamento huérfano, estando indicado en pacientes adultos y pediátricos (de 5 a menos de 18 años y un peso de al menos 15 kg) para ser utilizado como parte de un adecuado tratamiento combinado de la tuberculosis pulmonar multirresistente (MDR-TB) cuando un régimen de tratamiento efectivo no puede instaurarse por motivos de resistencia o tolerabilidad.

Se dispone de los datos de eficacia de dos estudios de fase 2 en pacientes adultos con MDR-TB que han apoyado la autorización del fármaco en la UE. El ensayo pivotal C208 fue un estudio controlado por placebo, doble ciego y aleatorizado, cuyos resultados indican una reducción estadísticamente significativa de 42 días en el tiempo mediano hasta la conversión del cultivo de esputo en pacientes tratados con un régimen que incluyó bedaquilina (83 vs. 125 días). En el ensayo C209, de fase 2b y de un solo brazo, con la misma variable de eficacia, se obtuvo un tiempo mediano hasta la negativización del cultivo de esputo de 57 días, con una estrategia terapéutica más individualizada, semejante a la práctica clínica habitual. Más recientemente se han publicado los resultados de un ensayo de fase 3 que indican la superioridad del tratamiento combinado con bedaquilina en comparación con un régimen sin este fármaco en relación a la tasa de respuesta (83% vs. 71%; p< 0,0001). Los estudios que sustentan la indicación pediátrica se encuentran todavía en marcha, pero se ha considerado que la eficacia y seguridad de bedaquilina son extrapolables a partir de los resultados obtenidos en población adulta, con el debido ajuste de dosis.

Respecto a la seguridad del nuevo fármaco, durante los estudios clínicos de fase 2 se observó una elevada proporción de eventos adversos, cercana al 100%, aunque similar en el brazo de tratamiento y en el brazo de placebo. Los eventos adversos reportados en mayor medida con bedaquilina fueron artralgias, dolor de cabeza y hemoptisis. Los eventos adversos graves fueron poco frecuentes y, aunque ligeramente más incidentes con bedaquilina (7% vs. 2%), ninguno tuvo una frecuencia superior al 1%. En su perfil toxicológico preocupa potencial arritmogénico (capacidad para alargar el intervalo QT) y una potencial hepatotoxicidad, que requieren de monitorización en estudios de fase 3 para una mejor caracterización del beneficio-riesgo.

En definitiva, se trata de la primera arilquinolina aprobada para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente, con un innovador mecanismo de acción en la indicación (inhibición de la ATP sintasa de M. tuberculosis). Su inclusión en un régimen combinado de tratamiento, especialmente junto con un aminoglucósido inyectable y/o una fluoroquinolona, permitirá incrementar la eficacia en la erradicación de las micobacterias, además de relacionarse con un perfil de seguridad aceptable, a pesar de las incertidumbres en cuanto a su potencial arritmogénico y su hepatotoxicidad. En el contexto de un tratamiento complejo y de larga duración en el que la aparición de resistencias intra-tratamiento es frecuente, bedaquilina puede contribuir a afrontar una necesidad médica no cubierta, pero la limitación de su indicación a la ausencia de alternativas impide por ahora considerarlo como un progreso disruptivo en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente.

Aspectos fisiopatológicos

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa provocada por el bacilo Mycobacterium tuberculosis, una bacteria intracelular que produce una infección respiratoria. Aunque se estima que aproximadamente una tercera parte de la población mundial se encuentra infectada por la bacteria, solo una pequeña parte de las personas desarrolla la enfermedad (5-10% de los infectados), generalmente como consecuencia de una disminución de la competencia del sistema inmunitario, en muchos casos relacionada con la infección por el VIH.

Las especies del complejo M. tuberculosis son patógenos intracelulares y, a nivel estructural, se caracterizan por presentar una pared celular hidrofóbica muy rica en unos lípidos denominados ácidos micólicos, que le confieren propiedades ácido-alcohol resistentes que son relevantes en el proceso de diagnóstico y que también se relacionan con la resistencia a muchos fármacos, desinfectantes, a la desecación y a la congelación.

Tras alcanzar los alveolos pulmonares, el sistema inmunitario del paciente desencadena una respuesta inmunitaria que inicialmente consiste en la fagocitosis por los macrófagos, pero que no suele ser eficaz para la erradicación e incluso puede contribuir a la diseminación de la infección a los ganglios linfáticos regionales, al torrente sanguíneo y a otros órganos y tejidos. La micobacteria presenta un crecimiento lento que estimula una respuesta adaptativa a través de células T y anticuerpos, que salvo en caso de que el foco infeccioso sea muy reducido, tampoco logra erradicar la infección pero sí controlar el crecimiento bacteriano, permaneciendo latente durante largos periodos, de meses o años, hasta que se produce una reducción de la inmunocompetencia.

El único reservorio es el ser humano y el contagio se produce a través de las secreciones respiratorias (tos, estornudos), aunque la capacidad infectiva de este microorganismo es baja, requiriéndose un contacto íntimo y prolongado para que se produzca el contagio.

La tuberculosis es difícil de diagnosticar porque puede simular cualquier otro cuadro infeccioso, con síntomas inespecíficos como fiebre, pérdida de peso o astenia. No obstante, el esputo sanguinolento es un signo característico y también puede aparecer dificultad para respirar y sudoración nocturna. Estos síntomas corresponden a la tuberculosis pulmonar, que es la forma más habitual de presentación. Sin embargo, en ciertos casos, especialmente en individuos inmunodeprimidos, se puede producir tuberculosis extrapulmonar, que puede afectar a cualquier órgano.

La prueba de la tuberculina o de Mantoux permite detectar la infección latente en base a una reacción de hipersensibilidad retardada, pero en la actualidad el principal método diagnóstico para un caso sospechoso es la detección de interferón gamma, dado que un resultado positivo en la prueba de la tuberculina no indica necesariamente infección activa y un resultado negativo tampoco permite descartar una infección reciente. La visualización del bacilo en una muestra de esputo también es útil de cara a establecer el diagnóstico.

La infección por M. tuberculosis se considera actualmente un problema de salud pública a nivel internacional, especialmente por la aparición de casos de multirresistencia (MDR-TB), caracterizados por resistencia a los dos fármacos antituberculosos más utilizados, isoniazida y rifampicina, y de tuberculosis extensamente resistente (XDR-TB), en la que existe resistencia también a los tratamientos inyectables de segunda línea y a las fluoroquinolonas. En España, de acuerdo al Ministerio de Sanidad (MS) en el año 2021 se notificaron 3600 casos de tuberculosis, de los cuales 58 fueron casos de MDR-TB o XDR-TB (MS, 2023). En ocasiones se distingue un escalón intermedio denominado pre-XDR-TB, para casos con tuberculosis resistente a isoniazida y rifampicina y sensible o bien a inyectables de segunda línea o bien a fluroquinolonas, pero no a ambos. Se estima que la mortalidad por tuberculosis no tratada alcanza el 50% y, en el caso de la MDR-TB, a pesar del tratamiento aproximadamente un 15% fallece debido a la enfermedad (OMS, 2022).

El tratamiento de la enfermedad es complejo y requiere de varios meses de duración. Se consideran fármacos antituberculosos de primera línea isoniazida, pirazinamida, rifampicina, rifabutina y estreptomicina durante dos o tres meses, seguidos de cuatro meses de tratamiento de continuación con isoniazida y rifampicina en casos no multirresistentes (Cuéllar, 2016).

La isoniazida tiene un efecto bactericida frente a las micobacterias en crecimiento y bacteriostático durante la fase de reposo. Actúa mediante la inhibición de un precursor de los ácidos micólicos, impidiendo que las células crezcan y se reproduzcan. La pirazinamida es un análogo de la isoniazida que solo presenta actividad bactericida frente a M. tuberculosis intracelular de crecimiento lento y también modifica el pH del medio, lo que dificulta el crecimiento del bacilo. La isoniazida puede provocar reacciones neurotóxicas, como neuritis periférica, por aumento de la excreción de piridoxina, por lo que se administra conjuntamente con vitamina B6. Se utiliza también en la profilaxis.

Las rifamicinas (rifampicina y rifabutina) únicamente presentan actividad bactericida sobre las bacterias en fase de crecimiento. Actúan mediante la inhibición de la síntesis bacteriana de ARNm por interferencia con una ARN polimerasa ADN-dependiente. Esta enzima está también presente en las mitocondrias humanas, pero las rifamicinas no son capaces de atravesar la membrana mitocondrial, lo que les confiere selectividad sobre las micobacterias. La rifampicina produce una coloración rojiza de las secreciones (orina, sudor, saliva, semen, lágrimas) y es un potente inductor enzimático. La resistencia a rifampicina se desarrolla muy rápidamente cuando se utiliza en monoterapia.

El etambutol actúa impidiendo la síntesis de la pared micobacteriana mediante la inhibición competitiva de la transferencia de los ácidos micólicos, por lo que su actividad es selectiva sobre las micobacterias. Únicamente es activo frente a microorganismos en fase reproductiva, no en la fase latente. Una de sus ventajas es que las resistencias a este fármaco se producen más lentamente e incluso es capaz de retrasar la aparición de resistencias a otros antituberculosos, por lo que suele combinarse con isoniazida, rifampicina y/o pirazinamida en el tratamiento de primera línea.

La estreptomicina es un aminoglucósido con efecto tuberculostático sobre los bacilos intracelulares. Las resistencias a este fármaco se producen rápidamente cuando se administra en monoterapia, por lo que siempre se utiliza en asociación, principalmente con isoniazida y/o rifampicina. Su mecanismo de acción es el propio de los aminoglucósidos, esto es, la interferencia con la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos.

La MDR-TB se considera una enfermedad rara en la Unión Europea, Estados Unidos y Japón. En MDR-TB se utilizan fármacos considerados de segunda línea, principalmente los aminoglucósidos inyectables amikacina y kanamicina, las fluoroquinolonas, delamanid y otros fármacos no disponibles en España, como capreomicina, etionamida o cicloserina. Estos fármacos se reservan para casos de resistencia debido a que se consideran en general menos activos frente a las micobacterias y a la elevada toxicidad asociada al tratamiento. El régimen de tratamiento se alarga durante 4-6 meses en una fase intensiva en la que se utiliza un aminoglucósido junto con tres o cuatro fármacos adicionales, incluyendo una fluoroquinolona, seguido de una fase de continuación sin el aminoglucósido inyectable, con una duración total del tratamiento de 18-24 meses (OMS, 2019).

Amikacina y kanamicina comparten mecanismo de acción con estreptomicina, mientras que las fluoroquinolonas actúan sobre la ADN girasa, una topoisomerasa de tipo II, que impide el enrollamiento de las hebras de ADN.

Delamanid es un antituberculoso oral de tipo nitroimidazol que actúa como bactericida al inhibir la síntesis de ácidos micólicos (metoximicólico y cetomicólico).

En resumen, la aparición de resistencias frente a los fármacos habitualmente empleados en esta enfermedad constituye un problema de gran relevancia sanitaria, dada la elevada tasa de mortalidad que la tuberculosis presenta cuando no se establece un tratamiento o en los casos en que este no resulta efectivo, y actualmente se considera que en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente existe una necesidad médica no cubierta. Por ello, se requiere de antibióticos que amplíen el arsenal terapéutico frente a esta enfermedad.

Acción y mecanismo

Bedaquilina es un nuevo antibiótico oral con actividad frente a la tuberculosis. Actúa inhibiendo de manera específica a la enzima ATP sintasa micobacteriana, esencial en la producción de energía para el microorganismo, lo que produce un efecto bactericida tanto en las bacterias en reproducción como en las bacterias en reposo (fase latente). Se encuentra actualmente autorizado y está comercializado como medicamento huérfano, estando indicado en pacientes adultos y pediátricos (de 5 a menos de 18 años y un peso de al menos 15 kg) para ser utilizado como parte de un adecuado tratamiento combinado de la tuberculosis pulmonar multirresistente (MDR-TB) cuando un régimen de tratamiento efectivo no puede instaurarse por motivos de resistencia o tolerabilidad.

El fármaco presenta actividad inhibitoria in vitro frente a cepas multirresistentes de M. tuberculosis con una concentración mínima inhibitoria (CMI) de entre ≤ 0,008 y 0,12 μg/ml. Se han observado también in vitro propiedades bactericidas que, a diferencia de lo que ocurre para otros antituberculosos, como isoniazida y rifampicina, parecen más potentes frente a micobacterias latentes que frente a los bacilos en reproducción.

En modelo murino, bedaquilina en monoterapia mostró una eficacia bactericida similar a la combinación de rifampicina, isoniazida y pirazinamida, y superior a la de rifampicina sola. En cobayas, un modelo en el que la fisiopatología de la enfermedad muestra aspectos muy similares a los que produce en humanos, bedaquilina en monoterapia mostró una eficacia incluso superior a la de la combinación mencionada, con una erradicación casi completa de las micobacterias tras seis semanas de tratamiento (EMA, 2013).

Por último, se han descrito como mecanismos de resistencia a bedaquilina mutaciones en el gen atpE, que codifica para la diana de la ATP sintasa, y en el gen Rv0678, que regula la expresión de una bomba de eflujo (AEMPS, 2021).

Aspectos moleculares

Bedaquilina es químicamente el (1R,2S)-1-(6-bromo-2-metoxi-3-quinolil)-4-(dimetilamino)-2-(1-naftalenil)-1-fenil-2-butanol, con la fórmula molecular C32H31BrN2O2 y un peso molecular de 555,50 g/mol.

Se formula junto con ácido fumárico en proporción 1:1. El fumarato de bedaquilina es un polvo no higroscópico blanco o casi blanco. Es prácticamente insoluble en agua y soluble en solventes orgánicos. Se trata de una sustancia de clase 2 de acuerdo al Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (con baja solubilidad y alta permeabilidad).

Eficacia y seguridad clínicas

La evaluación de la eficacia y la seguridad clínicas de bedaquilina por vía oral en adultos se ha sustentado en el ensayo C208, de fase 2, controlado por placebo, doble ciego y aleatorizado, y en el estudio C209, de fase 2b y de un solo brazo. Asimismo, se dispone de los datos de seguridad de un ensayo de fase 2 (estudio C211), multicéntrico, de un solo brazo y abierto que incluyó dos cohortes de edad con población pediátrica (entre 5 y 12 años y desde 12 a 18 años).

El estudio C208 incluyó a un total de 207 pacientes con tuberculosis multirresistente por M. tuberculosis, y se dividió en una primera etapa exploratoria (n= 47) en la que el tratamiento con bedaquilina duró 8 semanas y en una segunda etapa (n= 160), considerada como estudio pivotal, en la que el tratamiento duró 24 semanas, iniciado con una dosis intensiva de 400 mg/día durante dos semanas y una posterior de mantenimiento con 200 mg tres veces por semana. El objetivo de la primera etapa fue la evaluación de la farmacocinética, de la actividad antibacteriana, de la seguridad y de la tolerabilidad del fármaco, mientras que en la segunda etapa el objetivo fue la demostración de la superioridad de bedaquilina frente a placebo en un régimen combinado frente a MDR-TB.

Antes del inicio, los pacientes discontinuaron el tratamiento previo con el objetivo de establecer un periodo de lavado de 7 días, y se excluyó a aquellos que habían sido pretratados con fármacos de segunda línea, en tratamiento por arritmias cardiacas y con complicaciones extrapulmonares o neurológicas graves derivadas de la tuberculosis.

En cuanto a las características basales en la población por intención de tratar (ITT), la mayor parte fueron varones (63,1%) y la edad mediana fue de 34 años; hubo un mayor porcentaje de pacientes positivos para la infección por VIH en el grupo de placebo (19,8% vs. 10,1%). En aquellos pacientes en los que se analizaron las características de multirresistencia (n= 111), el 76% presentaba MDR-TB, el 22% presentaba pre-XDR-TB y 3 pacientes se excluyeron de la población ITT por presentar XDR-TB. El tratamiento con bedaquilina se combinó con otros fármacos recomendados en el tratamiento de la MDR-TB, tales como kanamicina, ofloxacino, etionamida, pirazinamida y cicloserina. La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta la conversión (negativización) del cultivo de esputo en dos muestras consecutivas; otras variables de eficacia fueron la tasa de conversión del cultivo de esputo, la curación de la enfermedad y el fracaso terapéutico.

Los resultados de la primera etapa del estudio (Diacon et al, 2009) indican una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento con bedaquilina frente a placebo, en términos de negativización del cultivo de esputo (HR: 11,77; p= 0,0034) a las 8 semanas de tratamiento. En la segunda fase (Diacon et al., 2014), tras un seguimiento de 24 semanas, el tratamiento con bedaquilina resultó en una reducción estadísticamente significativa (p< 0,0001) del tiempo mediano hasta la conversión del cultivo de esputo respecto a placebo (83 días vs. 125 días). Respecto a los objetivos secundarios, la tasa de conversión a las 24 semanas fue también superior al añadir bedaquilina (79% vs. 58%; p= 0,008), con una diferencia –estadísticamente significativa– sostenida incluso 6 meses tras el final del tratamiento (62% vs. 44%; p= 0,035). Las tasas de conversión en la semana 24 fueron más altas en un régimen combinado con otros tres fármacos antituberculosos (tasa de respuesta: 85% vs. 64% con placebo) o cuatro (88% vs. 31%); con un quinto fármaco adicional no se observó una mejora en la tasa de respuesta, que incluso fue superior en el brazo de placebo (75% vs. 80%).

Por otro lado, el estudio C209 (Pym et al., 2016) fue un ensayo abierto de fase 2b, de un solo brazo (N= 233), con la misma pauta posológica que en la etapa 2 del estudio C208 y una duración de entre 72 y 96 semanas (al menos, 12 meses tras la negativización del cultivo de esputo). La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo a las 24 semanas de tratamiento. Con datos de una muestra de 205 pacientes (población por intención de tratar modificada), el tiempo mediano hasta la conversión fue de 57 días, verificándose una tasa de respuesta del 75%. Los datos de conversión en función del número de agentes antituberculosos utilizados son similares a los del estudio C208.

Se dispone también de los datos más recientes de un estudio de fase 3 aleatorizado, ciego y de no inferioridad (Goodall et al., 2022) en el que se analizó la eficacia del tratamiento para MDR-TB con bedaquilina en comparación con un régimen de control sin bedaquilina durante 9 meses en 588 pacientes. Los resultados de eficacia, determinada como la tasa de cultivos negativos en la semana 76 tras la aleatorización, mostraron superioridad de los dos regímenes que incluyeron bedaquilina, con un 83% de respuestas positivas en el régimen de bedaquilina (9 meses) y un 71% en el brazo de control (p< 0,0001).

Adicionalmente, los resultados del estudio C211 han permitido extender la indicación de uso a la población pediátrica de entre 5 y 18 años de edad. En niños y adolescentes de esos grupos etarios, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, 2020; EMA, 2021) consideró apropiado extrapolar los resultados de eficacia obtenidos en adultos con una dosis que permita obtener el mismo nivel de exposición.

Por otra parte, los datos de seguridad del nuevo fármaco en adultos provienen de un total de 380 pacientes con tuberculosis multirresistente tratados en estudios de fase 2 y de 265 participantes sanos que recibieron una dosis única o múltiple. En los estudios C208 y C209, la proporción de pacientes que sufrió algún evento adverso fue muy alta (>95%). En concreto, en el estudio C208 se observó una mayor proporción de determinados eventos adversos en el brazo de bedaquilina respecto al de placebo, principalmente artralgias (33% vs. 22%), dolor de cabeza (28% vs. 12%) y hemoptisis (18% vs. 11%); los eventos adversos graves fueron también más comunes en el brazo de bedaquilina (7% vs. 2% con placebo), aunque no se identificó ningún evento adverso que considerado individualmente tuviera una frecuencia superior al 1%. En la segunda etapa del estudio C208 se reportaron 10 muertes entre pacientes tratados con bedaquilina (vs. 2 en el brazo de placebo), pero ninguna de ellas se relacionó con el nuevo fármaco, pudiendo tratarse de un efecto del reducido tamaño muestral.

En los dos estudios con población adulta, el tratamiento con bedaquilina se asoció a un incremento significativo, aunque asintomático, del intervalo QTc¹ (diferencia mediana de +10 ms frente a placebo a la semana 18), aspecto que debe ser tenido en cuenta en su manejo. Por otro lado, se ha identificado un incremento de las transaminasas hepáticas con el uso de bedaquilina en comparación con placebo, y 3 pacientes en el estudio C208 (de un total de 102) abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos hepáticos.

En la población pediátrica, se dispone de los datos de 30 pacientes (15 en la cohorte de entre 5 y 12 años y 15 en la cohorte de 12-18 años), de modo que el reducido tamaño muestral limita la extracción de conclusiones respecto a la frecuencia de los eventos adversos observados. En cualquier caso, la frecuencia de los mismos fue similar a la vista en los estudios en adultos, y no parece que el perfil de seguridad difiera sustancialmente para un mismo nivel de exposición sistémica. En niños no se vieron cambios significativos en el electrocardiograma durante el uso del fármaco.

Aspectos innovadores

Bedaquilina es un nuevo antibiótico oral activo frente a la infección por M. tuberculosis multirresistente. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición específica de la ATP sintasa micobacteriana, esencial en la producción de energía para el microorganismo, lo que produce un efecto bactericida tanto en las bacterias en reproducción como en las bacterias en reposo (fase latente). Se encuentra actualmente autorizado y está comercializado como medicamento huérfano, estando indicado en pacientes adultos y pediátricos (desde 5 años hasta menos de 18 años y un peso de al menos 15 kg) para ser utilizado como parte de un adecuado tratamiento combinado de la tuberculosis pulmonar multirresistente (MDR-TB) cuando un régimen de tratamiento efectivo no puede instaurarse por motivos de resistencia o tolerabilidad.

Su autorización se sustentó en los datos clínicos de un estudio de fase 2, que analizó la eficacia de bedaquilina frente a placebo en un régimen multifármaco en pacientes con MDR-TB y pre-XDR-TB en términos de la reducción del tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo. En la segunda etapa del estudio (fase 2b, considerada pivotal), el tratamiento con bedaquilina redujo de manera estadísticamente significativa (p< 0,0001) la mediana de tiempo hasta la obtención de un cultivo negativo respecto a placebo, en más de 40 días (83 vs. 125 días). La tasa de conversión fue también significativamente superior al añadir bedaquilina (79% vs. 58%; p= 0,008), con una diferencia sostenida en torno a 20 puntos porcentuales incluso 6 meses tras el final del tratamiento (62% vs. 44%; p= 0,035). Otro estudio, también de fase 2b y de un solo brazo, reveló que la mediana del tiempo hasta la conversión del cultivo con un tratamiento con bedaquilina fue de 57 días: esta mayor reducción respecto al estudio pivotal podría explicarse por el hecho de que los pacientes recibieron un tratamiento más individualizado, lo que se asemeja en mayor medida a la práctica clínica habitual (AEMPS, 2023).

Los datos de eficacia en función del número de fármacos usados de forma concomitante apuntan a que los resultados son óptimos en un régimen combinado con tres antituberculosos adicionales, incluyendo a ser posible un aminoglucósido inyectable (amikacina o kanamicina) y/o una fluoroquinolona, considerados más activos frente a las formas multirresistentes de la tuberculosis que otros fármacos de segunda línea. En pacientes en los que no es posible utilizar ninguno de esos fármacos por motivo de intolerancia o de resistencia la adición de bedaquilina a un régimen combinado de tratamiento podría ser la única opción de llegar a curar la infección multirresistente (EMA, 2013).

Como para el resto de antibacterianos, la aparición de resistencias frente a bedaquilina puede comprometer su potencial eficacia. Los datos clínicos, aunque todavía prematuros, apuntarían a una baja frecuencia de aparición de resistencias con este nuevo fármaco. Es más, parece que hasta cierto punto el tratamiento con bedaquilina puede retrasar la aparición de resistencias frente a otros fármacos; de hecho, en la segunda etapa del estudio pivotal se observó la aparición de resistencia a fármacos distintos a bedaquilina en 2 casos de 10 pacientes en el brazo de bedaquilina vs. 16 casos de 31 pacientes en el brazo de placebo.

Los estudios que han permitido obtener la indicación pediátrica se encuentran todavía en marcha y en ellos se ha considerado que la eficacia y seguridad del fármaco son extrapolables a partir de los resultados obtenidos en población adulta, con el debido ajuste de dosis que garantice una exposición sistémica similar.

En cuanto al perfil toxicológico del nuevo fármaco, durante los estudios clínicos de fase 2 se observó una elevada proporción de eventos adversos, cercana al 100%, aunque similar en el brazo de tratamiento y en el de placebo. Las reacciones adversas asociadas con mayor frecuencia al fármaco fueron artralgias, dolor de cabeza y hemoptisis. Los eventos graves, poco frecuentes en general, ocurrieron en mayor medida en el brazo de bedaquilina (7% vs. 2%), pero ninguno de ellos con una frecuencia superior al 1%. La seguridad de bedaquilina parece similar en la población pediátrica, aunque no se puede concluir al respecto por las limitaciones de los estudios llevados a cabo en este grupo de la población (pequeño tamaño muestral).

Dentro del perfil de seguridad del fármaco preocupa especialmente su potencial arritmogénico, derivado de su capacidad para alargar el intervalo QT, así como una potencial hepatotoxicidad, aunque se reportó una baja frecuencia de eventos adversos asociados a estos hallazgos clínicos. La mayor proporción de fallecimientos notificada respecto a placebo en el estudio pivotal, aunque sin relación de causalidad confirmada, también hace necesario disponer de datos adicionales de estudios de fase 3 que caractericen mejor el balance beneficio-riesgo del fármaco. Por este motivo, la indicación se ha restringido a aquellos pacientes en los que no se pueda establecer un régimen alternativo para MDR-TB por motivos de tolerabilidad o resistencia (EMA, 2013).

En resumen, bedaquilina es la primera arilquinolina aprobada para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente, con un innovador mecanismo de acción en su indicación que se basa en la inhibición de la ATP sintasa de M. tuberculosis. Su inclusión en un régimen combinado de tratamiento, especialmente junto con un aminoglucósido inyectable y/o una fluoroquinolona, permitirá incrementar la eficacia en la erradicación de las micobacterias. Además, cuenta con un perfil de seguridad que, aun con incertidumbres respecto al potencial arritmogénico y hepatotoxicidad, parece aceptable en relación al beneficio clínico aportado. En el contexto de un tratamiento complejo y de larga duración en el que la aparición de resistencias es frecuente, bedaquilina puede contribuir a afrontar una necesidad médica no cubierta. No obstante, con una indicación por ahora limitada a la ausencia de alternativas, no parece que vaya a suponer un cambio disruptivo en la práctica clínica diaria frente a la tuberculosis multirresistente.

Valoración

Resumen

Belantamab mafodotina es un nuevo inmunoconjugado formado por un anticuerpo monoclonal (belantamab) selectivo frente a la proteína BCMA unido covalentemente a una molécula del agente citotóxico monometil auristatina F (MMAF). Se dirige con alta afinidad contra aquellas células que expresen BCMA –antígeno de maduración de las células B– en su superficie (la práctica totalidad de las células mielomatosas), ejerciendo actividad antitumoral tras su internalización por un mecanismo multimodal: tras su escisión, MMAF destruye la red de microtúbulos y detiene el ciclo celular e induce la apoptosis, mientras que la parte proteica contribuye reclutando células efectoras y activando la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos y la fagocitosis. El medicamento, designado como huérfano, ha recibido la autorización condicional para el tratamiento en monoterapia y por vía intravenosa de pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) que han recibido al menos cuatro terapias previas y cuya enfermedad es refractaria a un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador, y un anticuerpo monoclonal anti-CD38, habiéndose demostrado progresión de la enfermedad tras la última terapia.

Aunque con notables limitaciones (como el periodo de seguimiento o la ausencia de comparador), la evidencia clínica que sustenta su aprobación derivó de un estudio abierto y no controlado de fase 2 con pacientes altamente pretratados y en recaída (n= 97), en que la monoterapia con el fármaco a la pauta autorizada indujo, tras un seguimiento de 13 meses, una tasa de respuestas global del 32% (7% remisiones completas y 11% de muy buenas respuestas parciales), alcanzando en un 5% de pacientes la enfermedad mínima residual negativa. La mediana de la duración de la respuesta fue de 11 meses y la de la supervivencia global, de 13,7 meses. De modo interesante, la mediana de SG no se alcanzó en aquellos pacientes respondedores, y la eficacia parece consistente en pacientes con insuficiencia renal moderada o con MM de riesgo citogenético alto. Por otra parte, el perfil toxicológico del nuevo fármaco, aunque importante, puede considerarse en general aceptable y manejable con ajustes posológicos o medicación profiláctica. El principal riesgo asociado al tratamiento es la toxicidad ocular (queratopatía en un 71%, y con menor frecuencia, visión borrosa o pérdida de agudeza visual), que requiere valoración oftalmológica antes y durante su uso; tampoco es desdeñable la incidencia de trombocitopenia y reacciones relacionadas con la perfusión (> 20%). Pero la mayoría de las reacciones adversas son leves-moderadas, destacando entre las graves la neumonía (7%) y la pirexia (7%). No se han descrito síndrome de liberación de citocinas ni neurotoxicidad, y la tasa de discontinuaciones no es muy alta (9%, el 3% por queratopatía).

En un contexto –el del MM en recaída tras refractariedad a varias líneas de tratamiento (pacientes triple-refractarios o posteriores)– con escasas opciones de tratamiento y mal pronóstico (la supervivencia no superaba los 5 meses a pesar de los fármacos disponibles), dado que las opciones recientemente autorizadas a nivel de la UE no están aún disponibles en España (como el inhibidor de exportina 1 selinexor o las prometedoras terapias CAR-T anti-BCMA idecabtagén vicleucel y ciltacabtagén autoleucel), se puede concluir que los datos clínicos obtenidos con belantamab mafodotina determinan un balance beneficio-riesgo provisionalmente positivo y lo convierten en la primera monoterapia con eficacia probada en pacientes altamente pretratados. Pese a que su mecanismo de acción es innovador por ser el primer agente anti-mieloma que actúa por el bloqueo de BCMA, y a que cubre una necesidad médica no cubierta, representa una opción de tratamiento en una 5ª línea o posteriores, por lo que no parece ser una innovación disruptiva que cambie sustancialmente la terapéutica del MM. Habrá que esperar a los resultados de los ensayos de fase 3 ahora en marcha, con mayor periodo de seguimiento en monoterapia o combinación y comparativos con otros esquemas terapéuticos, para confirmar su posicionamiento terapéutico.

Aspectos fisiopatológicos

El mieloma múltiple (en adelante, MM) o mieloma de células plasmáticas es un agresivo tumor hematológico maligno de células o linfocitos B, caracterizado por la proliferación en la médula ósea de un clon de células plasmáticas (procedentes de la maduración de células B) que, generalmente, producen y secretan una paraproteína monoclonal –inmunoglobulina o parte de ella– detectable en suero o en orina como signo subyacente al daño orgánico. Presenta algunas características similares a la leucemia y supone aproximadamente el 1-2% de los casos de cáncer y, específicamente, es la neoplasia hematológica más frecuente tras el linfoma no Hodgkin: constituye el 10% de todos los cánceres de la sangre. Además, representa el 2% de la mortalidad por cáncer y el 20% de la de tumores hematológicos.

La incidencia del MM en la UE es de 4,5-6,0 casos por cada 100 000 habitantes/año, lo que se traduce en una cifra de en torno a 40 000 nuevos casos anuales; sin embargo, la alta mortalidad (4,1 muertes/100 000/año, con una supervivencia a 5 años en torno al 47%) hace que la prevalencia no sea muy alta. En general, los países del sur de Europa –España incluida– tienen tasas de incidencia y mortalidad más bajas que los del norte, pero tanto en unos como en otros están en aumento. La mediana de edad de diagnóstico se sitúa en torno a los 65-70 años y menos de un 15% de los casos diagnosticados corresponden a pacientes menores de 50 años. En España se registran unos 3200 casos al año (más de 40 nuevos casos por cada millón de habitantes), con una incidencia variable según grupos etarios: de 1,5-2,5 casos nuevos/100 000 en menores de 65 años, pero sube a 25-30 a partir de esa edad, afectando a un número ligeramente superior de hombres que de mujeres (ratio 1,4:1).

El MM forma parte de las denominadas gammapatías monoclonales, un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una producción anormal de inmunoglobulinas (en adelante, Ig) y la aparición de tumores de células plasmáticas. Las llamadas células mielomatosas se acumulan en la médula ósea y pueden llegar al torrente sanguíneo, provocando una alteración de la función normal de la médula y del sistema inmunitario, y daños óseos. Estas células pueden también formar tumores localizados, los plasmocitomas, que pueden tener una localización tanto ósea como extraósea: es cuando coexisten varios plasmocitomas con diversas localizaciones cuando se emplea apropiadamente el término mieloma múltiple.

La característica típica de las células del MM es, pues, la producción y liberación al torrente circulatorio de una Ig monoclonal, denominada proteína M, pero también conocida como proteína mielomatosa, para-proteína o proteína en pico (así llamada por su identificación como una banda en forma de pico en el proteinograma por electroforesis). Se trata de una Ig producida como consecuencia de la aparición de una o más mutaciones en los genes responsables de la producción de Ig en la célula mielomatosa. Tiene una secuencia de aminoácidos y una estructura anormales –frente a las Ig fisiológicas– que provocan la adherencia entre las moléculas y con las estructuras celulares y tisulares: células sanguíneas, tales como la pared de los vasos sanguíneos u otros componentes de la sangre. Todo ello provoca la disminución del flujo sanguíneo, causando un síndrome de hiperviscosidad.

En un 30% de los casos se produce una mayor cantidad de cadenas ligeras de la requerida para combinarse con las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, dando lugar a la proteína de Bence-Jones¹. Otra proteína pequeña cuyos niveles se encuentran elevados en pacientes con MM activo es la beta-2-microglobulina (β2M)², si bien un 10% de los pacientes no la producen. Estas proteínas también pueden adherirse entre sí o con otros tejidos, dando lugar a amiloidosis –depósitos proteicos en cualquier tejido del organismo, como riñón, tejido nervioso o músculo cardiaco– o a la enfermedad de depósito de cadenas ligeras (dichas cadenas se depositan al azar, pero especialmente en los pequeños vasos del ojo o del riñón). Las proteínas monoclonales anormales también pueden provocar un amplio abanico de perturbaciones fisiológicas, al unirse a los factores de la coagulación (trastornos diversos de coagulabilidad) y a otras sustancias circulantes, con diversas consecuencias hormonales y metabólicas.

La etiología del MM, como para la práctica totalidad de tumores, se considera multifactorial. No se conocen con exactitud las causas directas y, aunque no se ha detectado un factor genético concreto que determine el desarrollo de la patología, suelen predominar eventos oncogenéticos primarios o secundarios que originan una proliferación descontrolada de un clon celular neoplásico; por ejemplo, se ha descrito que las traslocaciones entre el cromosoma 14q32 y sus vecinos y la desregulación del oncogén c-myc parecen jugar un papel clave en las etapas iniciales de la enfermedad. De igual modo, se ha asociado el MM con la exposición a radiaciones ionizantes, y se ha propuesto un mayor riesgo asociado a exposiciones ocupacionales –a sustancias químicas como benceno, asbesto, pesticidas o pinturas y disolventes– relacionadas con la agricultura, refinerías, industrias del corcho, metal, plástico o de la madera, o si se ha trabajado como conductor de camiones. También se ha sugerido la posible relación con algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide.

Sea como fuere, el crecimiento descontrolado de las células mielomatosas tiene importantes consecuencias clínicas: destrucción del esqueleto, insuficiencia de la médula ósea (la anemia es uno de los signos más destacados), hipervolemia e hiperviscosidad sanguíneas, supresión de la producción de Ig normales e insuficiencia renal. Pese a que el MM puede permanecer asintomático durante muchos años, en la fase sintomática el dolor óseo es el cuadro de presentación más común; las células mielomatosas y el aumento del número de osteoclastos parecen ser los responsables de la destrucción ósea. El tejido nervioso se ve afectado también con frecuencia en los pacientes con MM, tanto por los efectos directos de los anticuerpos de las proteínas mielomatosas frente a la mielina como por el depósito de fibrillas proteicas (amiloide), que resultan en neuropatías periféricas: tanto en huesos como en tejidos blandos puede producirse una compresión o desplazamiento de los nervios procedentes de la médula espinal o del tallo cerebral.

Además, las infecciones virales de los tejidos nerviosos son muy frecuentes en estos pacientes, en especial por varicela zóster. Esta predisposición a las infecciones es probablemente el rasgo más característico de los pacientes con MM junto con la enfermedad ósea, debido a la inhibición de las funciones inmunitarias: producción deficitaria de anticuerpos normales, daño de la función de los linfocitos T y activación anómala de la función monocito/macrófago. Junto a las virales, los pacientes son particularmente susceptibles a las infecciones por bacterias encapsuladas, como el neumococo.

Dado el carácter heterogéneo de la clínica del MM, se acepta que el pronóstico de los pacientes depende de gran variedad de factores, como su edad, el estadio de la enfermedad y el estado funcional general. Para el estadiaje de la enfermedad, últimamente se emplea mucho el R-ISS (de las siglas en inglés Revised International Staging System), el cual incorpora, a los niveles de albúmina y beta-2-microglobulina, los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) y la presencia o no de determinadas alteraciones citogenéticas de mal pronóstico, tales como la deleción 17p y las traslocaciones t(4;14) y t(14;16).

Desde el punto de vista de la terapéutica, el objetivo del tratamiento del MM se basa fundamentalmente en la supresión de las células mielomatosas³: el objetivo, sobre todo en las primeras líneas de tratamiento, debe ser siempre el de alcanzar la mayor profundidad de respuesta (idealmente, valores indetectables de enfermedad mínima residual), como principal determinante de la supervivencia libre de progresión (en adelante, SLP) y de la supervivencia global (en adelante, SG). En cambio, en pacientes con MM en recaída o refractario (MMRR) tras > 1 tratamiento previo el objetivo clínico será alcanzar una respuesta objetiva y prolongar la supervivencia.

En la farmacoterapia del MM se dispone de múltiples opciones, algunas de las cuales han permitido una mejoría significativa del pronóstico en los últimos años. Entre los fármacos más usados en MM destacan los siguientes [para una información más detallada sobre el abordaje de la enfermedad, véase la revisión monográfica publicada por (Fernández-Moriano, 2020)]:

• Quimioterapia clásica: melfalán es quizá el antineoplásico más comúnmente empleado, incluso como agente único, pero sobre todo combinado a altas dosis con prednisona en el protocolo MP, que aporta tasas de respuesta objetiva (en adelante, TRO) cercanas al 60%. Ciclofosfamida o bendamustina son alternativas de quimioterapia a melfalán.
• Inhibidores del proteasoma 26S: con un carácter más selectivo, bortezomib y carfilzomib son dos agentes ampliamente usados en MM por su capacidad para bloquear el ciclo vital celular e inducir la apoptosis de las células mielomatosas. Permitieron una gran mejora de la supervivencia sobre todo en pacientes con MMRR.
• Inmunomoduladores: diseñados a partir de la talidomida (se descubrieron propiedades antimielomatosas y fue aprobada con esta indicación en 2006), tanto lenalidomida como pomalidomida mejoraron su perfil de seguridad y se constituyeron como opciones preferentes en regímenes combinados, sobre todo a partir de una segunda línea de tratamiento; en la actualidad han progresado hasta ser de elección en pacientes de nuevo diagnóstico no candidatos a TPH.
• Anticuerpos monoclonales anti-CD38: daratumumab e isatuximab son capaces de unirse y bloquear esta glicoproteína transmembrana, activando mecanismos citotóxicos e inmunitarios que lisan o inducen apoptosis en las células mielomatosas, aunque con cierta afectación de células T, B y NK normales. Tienen diversas indicaciones en MM, en asociación con distintos fármacos, tanto en pacientes naïve no candidatos a TPH como en el contexto de un MMRR.
• Otros fármacos: elotozumab (anticuerpo monoclonal dirigido frente a SLAMF7, una molécula de activación de la señalización de linfocitos), panobinostat (inhibidor de histona deacetilasa activo por vía oral que promueve la expresión de ciertos genes supresores de tumores) e idecabtagén vicleucel (la primera terapia CAR-T específicamente dirigida frente al antígeno de maduración de las células B –BCMA–, proteína de la que se hablará más adelante) son alternativas con indicación más reciente en MMRR. Este último fármaco ha mostrado tasas de respuesta (≈70%) que pueden cambiar el enfoque terapéutico en pacientes muy refractarios.

Según se ha sugerido, el tratamiento de primera línea (Figura 1) incluye fundamentalmente regímenes combinados a base de inhibidores del proteasoma y/o fármacos inmunomoduladores, seguido –si está indicado– de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TPH autólogo). La asociación de altas dosis de quimioterapia con el TPH ha probado mejorar tanto las tasas de respuesta como las expectativas de vida en los pacientes con MM. Con las opciones disponibles en 1ª línea se alcanzan tasas de remisión completa que oscilan entre un 25% y 75%; la profundidad de la respuesta tras el TPH autólogo parece correlacionarse con la duración del control de la enfermedad hasta la progresión y con la necesidad de una terapia de rescate.

La radioterapia juega también un papel importante en el abordaje inicial del MM; puede ser especialmente efectiva en pacientes con importante destrucción ósea, intenso dolor y/o compresión nerviosa o de la médula espinal, pero con la desventaja de dañar de forma permanente las células progenitoras hematopoyéticas normales de la médula ósea en el área tratada.

En todo caso, el MM sigue considerándose como una enfermedad incurable, pues hasta el 90% de los pacientes sufren una recaída tras un primer tratamiento (tiempo medio de recaída entre 1 y 3 años) y la expectativa global de vida es de aproximadamente 4 a 5 años. Las recaídas son, pues, un problema muy frecuente y sobrevienen a pesar de que interferón alfa o prednisona en tratamiento de mantenimiento han probado cierta utilidad para prolongar la remisión inicial.

Ante una recaída se requiere una reinducción, donde los regímenes triples basados en bortezomib y lenalidomida son los más comúnmente usados en combinación con dexametasona, especialmente beneficiosos en recaídas tempranas (por ejemplo, carfilzomib+lenalidomida+dexametasona, daratumumab+lenalidomida+dexametasona o daratumumab+bortezomib+dexametasona). Con la introducción de las nuevas terapias en las últimas décadas, la mediana de SG se ha prolongado hasta 60 meses desde el diagnóstico de la enfermedad. Aunque también ha mejorado la SLP en casos de MM recidivante temprano, el 40-60% de los pacientes no responden a la terapia y casi todos recaen tras alguno de estos regímenes.

Se acepta que el MM reaparece con mayor agresividad tras una recaída, y las reinducciones de respuesta suelen durar menos tras cada recaída, entrando en un estadio de refractariedad que limita la supervivencia. A diferencia de la primera línea, no existe un algoritmo simple para la elección perfecta de la terapia de 2ª, 3ª y 4ª líneas, sino que se deben considerar múltiples factores relacionados con el paciente (estado de salud, comorbilidades, tolerancia y respuesta a tratamientos previos), la enfermedad (tiempo desde la última recaída) y las terapias previas al decidir el tratamiento del MM en recaída. Otro criterio importante en el tratamiento de pacientes con MMRR es la respuesta o refractariedad a lenalidomida: para quienes no responden a regímenes con este fármaco, actualmente se dispone de tratamientos combinados, por ejemplo, de pomalidomida con bortezomib, daratumumab o isatuximab o las combinaciones carfilzomib con daratumumab o isatuximab.

En todo caso, en segunda recaída o posteriores las posibilidades terapéuticas son progresivamente más reducidas y en estos momentos –cuando el medicamento CAR-T aún no se ha comercializado de forma efectiva en España– se recurre al uso de fármacos como pomalidomida, dexametasona, daratumumab, bendamustina, retratamientos y tratamientos con quimioterapia, con resultados clínicos limitados. En situación de triple refractariedad y posterior, el pronóstico del MM es adverso o muy adverso, no llegando a superar la SG medianas de 9 meses (para triple-refractarios, que no responden a un inhibidor de proteasoma, a un inmunomodulador y un anticuerpo anti-CD38) e incluso por debajo de 3-5 meses (para pacientes penta-refractarios, que no responden a dos inhibidores de proteasoma, dos inmunomoduladores y un anticuerpo anti-CD38). En ese contexto, a día de hoy no existen opciones terapéuticas adecuadas y se hacen necesarias nuevas estrategias terapéuticas que impliquen nuevos mecanismos de acción.

Acción y mecanismo

Belantamab mafodotina es un nuevo fármaco conjugado compuesto por dos subunidades activas: belantamab, un anticuerpo monoclonal humanizado altamente afín y selectivo frente a la proteína BCMA, que se enlaza covalentemente –mediante un conector escindible pero resistente a proteasas– con una molécula del potente agente antimitótico monometil auristatina F (MMAF). El fármaco se dirige contra aquellas células que expresen BCMA en su superficie, como son, además de los linfocitos B maduros, las células plasmáticas, y en mayor medida aquellas patológicas (mielomatosas). Frente a ellas ejerce su actividad antitumoral el nuevo fármaco, tras su rápida internalización y la escisión de la molécula citotóxica. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha recibido la autorización condicional para el tratamiento en monoterapia y por vía intravenosa de pacientes adultos con MM que han recibido al menos 4 terapias previas y cuya enfermedad es refractaria a un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador, y un anticuerpo monoclonal anti-CD38, habiéndose probado progresión del mieloma tras la última terapia.

La proteína BCMA o antígeno de maduración de las células B (B-cell maturation antigen), también denominado CD269 o receptor de TNF de la superfamilia 17 (TNFRSF17), es un receptor expresado en la superficie celular casi exclusivamente en células del linaje B, sobre todo en el estadio de diferenciación de células B maduras a células plasmáticas (por tanto, en muchas células de MM), pero está virtualmente ausente en células B naïve y de memoria o en células madre hematopoyéticas, lo cual le convierte en una diana terapéutica selectiva.

La acción antitumoral del fármaco sobre las células del MM es multimodal: por un lado, la molécula citotóxica MMAF libre⁴ destruye la red de microtúbulos induciendo la detención del ciclo celular y la apoptosis celular y, por otro, la parte proteica –el anticuerpo belantamab– contribuye reclutando y activando las células efectoras que conducirán a la muerte celular a través de los mecanismos de citotoxicidad celular mediada por anticuerpos y fagocitosis. Adicionalmente, la apoptosis que induce el fármaco se acompaña de marcadores de muerte celular inmunogénica, que puede jugar cierto papel en una respuesta inmunitaria adaptativa frente a las células tumorales (AEMPS, 2020).

El concepto farmacológico de fármacos inmunoconjugados no es nuevo, sino que se tienen ya disponibles en España varios ejemplos, destacando entre los más recientes por su similitud al fármaco aquí evaluado polatuzumab vedotina, con una molécula antimicrotúbulos similar –monometil auristatina E– e indicación en linfoma difuso de células B grandes.

En estudios in vitro se ha demostrado que el anticuerpo monoclonal tiene una elevada afinidad hacia su diana BCMA humana, en el rango nanomolar (Kd de 1,1-1,6 nM a 25ºC y 3,1 nM a 37ºC) y que no se ve afectada por la conjugación con MMAF, pero sin afinidad hacia esa proteína de roedores. Asimismo, se puso de manifiesto una alta potencia citotóxica del fármaco frente a células de MM, con valores de IC50 en el rango de 6-70 ng/ml, induciendo una detención del ciclo celular en la fase G2/M y una apoptosis de forma dosis y tiempo-dependiente. Por su parte, los estudios in vivo probaron en modelos murinos que el nuevo fármaco induce una regresión completa del tumor sobre xenoinjertos humanos, así como una reducción notable de células que expresaban BCMA en sangre y médula ósea de modelos de primates, sin efecto en el recuento absoluto de células T CD4+, CD8+, monocitos CD14+, granulocitos o células NK (EMA, 2020).

Aspectos moleculares

El nuevo fármaco (Figura 2) está compuesto por un anticuerpo monoclonal, parcialmente reducido y afucosilado, de tipo IgG1К (belantamab) que está conjugado con el agente disruptor de microtúbulos monometil auristatina F (MMAF) a través de un conector covalente de tipo maleimidocaproil, que se enlaza al anticuerpo en los residuos de cisteína intercatenarios. La molécula final se une a su diana en un ratio de 1:4, esto es, una sola molécula del fármaco consigue unirse 4 de BCMA. Se presenta como un polvo liofilizado de color blanco a amarillo.

Más concretamente, la proteína funcional –producida mediante tecnología de recombinación genética en una línea celular de mamífero (células CHO, de ovario de hámster chino)– presenta un peso molecular de 146 KDa y está formado por dos cadenas ligeras kappa y dos cadenas pesadas de tipo IgG1, conteniendo un total de 1330 aminoácidos (451 residuos en cada cadena pesada y 214 en cada cadena ligera). Las cadenas pesadas se conectan entre sí por dos puentes disulfuro intercatenarios y cada una de ellas tiene 4 puentes disulfuro intracatenarios; por su parte, las cadenas ligeras se conectan a las cadenas pesadas por un único puente disulfuro intercatenario y cada una de ellas contiene dos puentes intracatenarios. Además, el anticuerpo presenta N-glicosilación en cada cadena pesada (en los residuos de asparagina en posición 301) con estructuras afucosiladas compuestas de N-acetilgalactosamina, manosa y galactosa. La masa molecular del carbohidrato es de aproximadamente 3 KDa, de modo que el peso molecular estimado para belantamab mafodotina es de 149 KDa.

El resto de la molécula se compone del agente citotóxico monometil auristatina F y maleimida unidos por el ácido caproico, siendo la subunidad de maleimida la que se enlaza con el anticuerpo mediante una reacción de conjugación.

Eficacia y seguridad clínicas

Los datos de eficacia y seguridad clínicas disponibles para belantamab mafodotina en su pauta autorizada (perfusión intravenosa de 2,5 mg/kg una vez cada 3 semanas) proceden fundamentalmente de dos ensayos clínicos, uno de fase 1 (DREAMM1) y otro de fase 2 (DREAMM2); este último fue el considerado pivotal en la aprobación del medicamento.

El estudio DREAMM2 fue un ensayo abierto, multicéntrico, no controlado y de dos brazos paralelos, en que un total de 196 pacientes adultos con MM en recaída –confirmada por histología o citología– tras al menos 3 terapias previas recibieron el nuevo fármaco en monoterapia bien a la dosis aprobada (n= 97) o bien a una dosis superior de 3,4 mg/kg (n= 99) hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La variable principal del estudio fue la tasa de respuesta global (TRG) evaluada por un comité independiente de revisión.

Se incluyeron pacientes triple refractarios (a un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38, solos o en combinación), que tenían una adecuada función orgánica y buen estado general (estado ECOG 0-2) y habían sido sometidos a TPH autólogo más de 100 días antes o que no eran elegibles para el trasplante. En cambio, se excluyeron pacientes que hubieran recibido TPH alogénico, que tuvieran cualquier otra patología grave o inestable o hubieran usado ciertas terapias previas, como otro agente anti-BCMA o corticoides a altas dosis.

Dado que los resultados de la eficacia anti-mieloma del fármaco fueron similares en ambos grupos y que el perfil toxicológico era favorable a la dosis más baja, nos centraremos en adelante en el brazo de pacientes tratados con 2,5 mg/kg. Entre ellos, la mediana de edad fue de 65 años (rango 39-85), el 53% eran hombres y el 47% mujeres, la mayoría tenían una puntuación ECOG de 0 (33%) o 1 (50%) y un estadio ISS del mieloma al diagnóstico de II (34%) o III (43%); se trataba de pacientes altamente pretratados (mediana de líneas previas de 7 y mediana de la exposición de 9 semanas por línea), pero menos de la mitad (42%) mostraba factores citogenéticos de alto riesgo y un cuarto (25%) tenía insuficiencia renal moderada.

El análisis por intención de tratar divulgado tras una actualización de datos con 13 meses de seguimiento (Lonial et al., 2020) refleja una TRG del 32%: un 7% de los pacientes tenía remisión completa (2% remisión estricta), un 11% muy buena respuesta parcial y un 13% respuesta parcial. En términos de la variable principal, hasta 12 de los 97 pacientes que tenía respuesta parcial profundizaron en dicha respuesta y se alcanzó la negatividad de la enfermedad mínima residual en 5 pacientes. De modo interesante, la eficacia del fármaco fue consistente en los distintos subgrupos de pacientes, no hallándose diferencias en función de la presencia de insuficiencia renal moderada o de riesgo citogenético alto. Asimismo, la tasa de beneficio clínico –respuesta mínima o mejor– fue del 36% (IC95% 26,6-46,5) y la enfermedad estable se consiguió en el 28% de los pacientes. Todo ello se tradujo en una mediana de duración de la respuesta de 11 meses (IC95% 4,2-no alcanzado), mientras que la mediana de SG fue de 13,7 meses (IC95% 9,9-no alcanzado): así, la probabilidad a los 12 meses de mantener la respuesta antitumoral al fármaco era del 50% y la de seguir vivo ascendía hasta el 57%.

Desde el punto de vista de la seguridad, los datos derivados del estudio pivotal indican que belantamab mafodotina presenta un perfil toxicológico importante, aunque manejable clínicamente⁵. Se notificó una elevada incidencia de eventos adversos entre los que destacan la toxicidad ocular, en especial sobre la córnea (74%) –notificada mayoritariamente como queratopatía (71%), visión borrosa (25%) y pérdida de la agudeza visual (18%)–, trombocitopenia (38%) y reacciones relacionadas con la perfusión (21%, la práctica totalidad en la primera administración).

En todo caso, la mayoría de las reacciones adversas son leves-moderadas en severidad, destacando el hecho de que los efectos oftalmológicos fueron reversibles en una amplia mayoría de casos (> 84%) con retrasos de administraciones o reducciones de dosis. Entre los efectos adversos severos sobresalen por su frecuencia: neumonías (7%), pirexia (7%) y reacciones relacionadas con la infusión (3%). La tasa de discontinuación del tratamiento por problemas de toxicidad no fue demasiado alta (9%), siendo la queratopatía la principal causa (3%). No parece que la inmunogenicidad del fármaco sea tampoco un aspecto relevante en su tolerabilidad (< 1% de los pacientes presentó anticuerpos anti-fármaco).

Finalmente, en otro contexto distinto, se han divulgado los resultados preliminares del estudio de fase 1/2 DREAMM-6 que sugieren que la combinación de belantamab mafodotina con bortezomib y dexametasona aporta una tasa de respuesta objetiva del 78% (50% de muy buena respuesta) en pacientes en recaída tras 1 o más líneas de tratamiento. La seguridad y tolerabilidad del nuevo fármaco concuerdan con los resultados previamente comentados para su uso en pacientes muy refractarios.

Aspectos innovadores

Belantamab mafodotina es un nuevo inmunoconjugado compuesto por un anticuerpo monoclonal humanizado (belantamab) selectivo frente a la proteína BCMA, que se une covalentemente mediante un conector escindible a una molécula del agente antimicrotúbulos monometil auristatina F (MMAF). Dirigido con alta afinidad contra aquellas células que expresen BCMA en su superficie (la práctica totalidad de las células plasmáticas patológicas del mieloma, pero también linfocitos B maduros y células plasmáticas sanas), el fármaco ejerce su actividad antitumoral, tras la rápida internalización y escisión de la molécula citotóxica, por un mecanismo multimodal: MMAF destruye la red de microtúbulos y detiene el ciclo celular, induciendo la apoptosis, y la parte proteica contribuye a la muerte celular reclutando células efectoras y activando la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos y la fagocitosis.

Así, el medicamento, designado como huérfano, ha recibido la autorización condicional para el tratamiento en monoterapia y por vía intravenosa de pacientes adultos con mieloma múltiple (MM) que han recibido al menos cuatro terapias previas y cuya enfermedad es refractaria a un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador, y un anticuerpo monoclonal anti-CD38, habiéndose demostrado progresión de la enfermedad tras la última terapia.

En el estudio pivotal de fase 2 DREAMM-2, la pauta autorizada del fármaco (infusión de 2,5 mg/kg/3 semanas) probó tener una eficacia clínicamente destacable en esos pacientes refractarios a muchas líneas de tratamiento (triple-refractario y posterior): la tasa de respuesta alcanzó el 32%, con un 20% que tenía una muy buena respuesta parcial o mejor (7% remisión completa). Además, se vio consistencia de la eficacia en los distintos subgrupos de pacientes, incluidos aquellos con insuficiencia renal moderada o con MM de riesgo citogenético alto, consiguiéndose una enfermedad estable en hasta el 28% de los pacientes. Con una duración satisfactoria de la respuesta (mediana de 11 meses), en la población global de pacientes se alcanzó una mediana de supervivencia global de 13,7 meses; pero si se consideran solo los pacientes con respuesta no se llegó a alcanzar la mediana de la supervivencia, lo que es indicativo de un mayor beneficio.

Tales resultados respaldan un beneficio relevante si se considera que en la población triple-refractaria hasta ahora la supervivencia no superaba los 5 meses, incluso con las distintas combinaciones de fármacos disponibles. Pese a todo, se deben reconocer las importantes limitaciones de la evidencia, entre las que sobresalen las siguientes: i) el corto seguimiento (13 meses) y la limitada muestra de pacientes (n= 97), que cuestionan la consistencia de los resultados a más largo plazo; ii) la ausencia de comparador en pacientes muy refractarios (asumible porque no se disponía de tratamientos de rescate aprobados al inicio del estudio); o iii) el uso de la tasa de respuesta como variable principal, de la que no se conoce su correlación en supervivencia. Se espera que estas limitaciones se resuelvan con la evidencia derivada de los ensayos controlados de fase 3 ahora en marcha, que tienen mayor periodo de seguimiento y comparan belantamab mafodotina –en monoterapia o combinación– con otros esquemas de tratamiento.

El principal aspecto de seguridad del nuevo fármaco es el relacionado con la toxicidad ocular (74%), que requiere valoración oftalmológica antes y durante del tratamiento, y que se manifiesta mayoritariamente como queratopatía (71%) y, en menor medida, visión borrosa o pérdida de agudeza visual; tampoco es desdeñable la incidencia de trombocitopenia y reacciones relacionadas con la perfusión (> 20%). Pero la mayoría de las reacciones adversas son leves-moderadas, lo que define una tasa de discontinuaciones no muy alta (9%, el 3% por queratopatía). Entre las graves sobresalen la neumonía (7%) y la pirexia (7%). No se han descrito síndrome de liberación de citocinas ni neurotoxicidad, complicaciones vistas con el uso de otros tratamientos anti-BCMA (por ejemplo, la terapia CAR-T), y el perfil toxicológico, aunque importante, puede considerarse en general aceptable y manejable con ajustes posológicos o medicación profiláctica.

Es preciso recordar que el MM en recaída/refractariedad tras varias líneas de tratamiento (pacientes triple-refractarios o posteriores) es una situación con escasas opciones de tratamiento y mal pronóstico. Aunque no están disponibles en España, a nivel de la UE se han aprobado recientemente dos alternativas. Por un lado, selinexor, un inhibidor selectivo de la exportina 1 activo por vía oral que bloquea la exportación nuclear; en combinación con dexametasona en pacientes refractarios a ≥ 4 tratamientos, permitió alcanzar en su estudio pivotal una TRG del 26%, con una duración de la respuesta de 4,4 meses, y medianas de SLE de 3,7 meses y SG de 8,6 meses. Por otro, el citado idecabtagén vicleucel y ciltacabtagén autoleucel, dos prometedoras terapias CAR-T anti-BCMA que, aunque no exentas de toxicidades graves (sobre todo, citopenias), han mostrado tasas de respuestas muy altas y profundas en pacientes refractarios en estudios de fase 2: TRG del 73% (33% repuestas completas) y SLE de 8 meses para el primero de los fármacos (Munshi et al., 2021), que crecían hasta una TRG del 97% (67% de respuestas completas) y una mediana de duración de la respuesta y de SLE no alcanzada tras 1 año de seguimiento para el segundo de ellos (Berdeja et al., 2021).

Sea como fuere, hasta que esas terapias que pueden suponer un cambio de paradigma en el abordaje del MM multi-refractario estén disponibles, se puede concluir que los datos clínicos obtenidos con belantamab mafodotina determinan un balance beneficio-riesgo provisionalmente positivo y lo convierten en la primera monoterapia con eficacia probada en pacientes altamente pretratados que no responden al menos a un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. Además de que su mecanismo de acción es innovador por ser el primer agente anti-mieloma disponible que actúa por el bloqueo de BCMA⁶, es destacable su potencial en pacientes de alto riesgo (citogenética adversa e insuficiencia renal moderada). No obstante, pese a que cubre una necesidad médica no cubierta, representa una opción de tratamiento en una 5ª línea o posteriores, por lo que no parece ser una innovación disruptiva que cambie sustancialmente la terapéutica del MM.

Valoración

Resumen

Bimekizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 que se une de manera selectiva y con alta afinidad a las isoformas 17A y 17F de la interleucina 17 (IL-17), así como al heterodímero IL-17AF, bloqueando su interacción con el receptor IL-17RA/IL-17RC. Estas citocinas presentan actividad proinflamatoria y parecen desempeñar un papel relevante en la fisiopatología de la psoriasis en placas. En base a este mecanismo, bimekizumab ha sido autorizado, con indicación en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que sean candidatos a tratamiento sistémico.

La eficacia clínica de bimekizumab ha sido adecuadamente evaluada en tres estudios pivotales de fase 3. En el estudio BE SURE, bimekizumab mostró superioridad frente a adalimumab en términos de aclaramiento de la enfermedad en la semana 16 de tratamiento (OR para PASI 90: 7,46; OR para IGA 0/1: 4,34; p< 0,001). En el estudio BE VIVID, el nuevo tratamiento se comparó con ustekinumab y con placebo, con una mayor proporción de pacientes que respondieron a bimekizumab (PASI 90 en la semana 16: 85% vs. 50% vs. 5%, respectivamente) y con resultados similares en la semana 56, indicativos del mantenimiento de la respuesta. En el estudio BE READY, bimekizumab fue claramente superior a placebo en términos de PASI 90 en la semana 16 (91% vs. 1%; OR: 496,3; p< 0,001). Además de los estudios pivotales, se dispone de los datos de un estudio de fase 3b en el que se comparó al nuevo fármaco con secukinumab. La variable principal de eficacia fue la tasa de PASI 100 en la semana 16, con un resultado favorable para bimekizumab (62% vs. 49%; p< 0,001). En la semana 48, este resultado aumentó en los pacientes tratados con bimekizumab hasta el 67% mientras que descendió ligeramente en los tratados con secukinumab (46%). El mantenimiento de la respuesta se considera un aspecto clave. A pesar de que se detectaron anticuerpos antifármaco en más de un 40% de los pacientes tratados con bimekizumab, las tasas de respuesta se mantuvieron elevadas incluso en pacientes con anticuerpos neutralizantes. En un análisis agrupado de los tres estudios pivotales se pudo observar que la tasa de pacientes con PASI 90 en la semana 16 fue del 86% vs. 83% en la semana 52. El perfil de seguridad de bimekizumab parece similar al de otros tratamientos biológicos utilizados en la psoriasis en placas. Frente a placebo, destaca un mayor número de acontecimientos adversos relacionados con la susceptibilidad a las infecciones, especialmente del tracto respiratorio superior, aunque las detectadas en los ensayos pivotales fueron en la práctica totalidad (> 98%) de carácter leve o moderado. Se detectaron también reacciones de hipersensibilidad con mayor frecuencia que con placebo (eczema y dermatitis), también mayoritariamente de intensidad leve o moderada.

Bimekizumab no presenta un mecanismo novedoso de acción en el tratamiento de la psoriasis en placas, aunque sí amplía el espectro de sus predecesores secukinumab e ixekizumab, al bloquear la acción tanto de la IL-17A como de IL-17F y del heterodímero IL-17AF. En la única comparación directa de la que se dispone hasta la fecha con otra terapia anti-IL-17 (secukinumab), bimekizumab ofreció mayores tasas de respuesta. La comparación con adalimumab y ustekinumab refleja resultados muy superiores para el nuevo fármaco, con un inicio de acción más rápido y una considerable proporción de pacientes –superior al 80%– que tras un año de tratamiento mantiene elevadas tasas de aclaramiento de la enfermedad (PASI 90). Sin embargo, se requiere de estudios poscomercialización que confirmen su eficacia a largo plazo en el contexto de una enfermedad crónica y en un marco comparado con otros tratamientos que han demostrado buenos resultados, como infliximab e ixekizumab. Pese a no ser una cura, su introducción en el arsenal terapéutico de la psoriasis permite obtener a la mayoría de los pacientes tratados un gran control de la enfermedad y una importante mejora en su calidad de vida.

Aspectos fisiopatológicos

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica y no contagiosa que da lugar a lesiones escamosas e inflamadas en la piel, asociadas con frecuencia a otras complicaciones orgánicas. Se trata de una enfermedad autoinmune con un curso que puede ser muy variable, con recaídas y remisiones de duración diversa, en la que participan numerosas citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) o algunas interleucinas, y también células como los linfocitos Th17.

A pesar de que la estimación de la incidencia y de la prevalencia de la enfermedad es complicada, debido a que no existen registros oficiales y a que los estudios epidemiológicos llevados a cabo en diferentes países han empleado metodologías muy dispares, de acuerdo a la OMS (2016) se han reportado prevalencias que fluctúan desde el 0,09% en algunos países hasta el 11,4% en otros. En España, se ha estimado una prevalencia del 1,4%, lo que se deriva del nuevo diagnóstico de aproximadamente 14 casos nuevos al año por cada 10 000 habitantes. Debuta con mayor frecuencia entre los 16 y los 22 años y entre los 57 y los 60 años.

A nivel histológico destaca una hiperplasia epidérmica que se caracteriza por una maduración incompleta de los queratinocitos, un engrosamiento de la epidermis y una capa granular¹ reducida o ausente como consecuencia de la proliferación de queratinocitos epidérmicos. También se puede apreciar una infiltración de células dendríticas en la dermis y de linfocitos T citotóxicos (CD8+) y de neutrófilos en la epidermis, así como un incremento de la angiogénesis y de la inflamación de la piel. En la hiperplasia epidérmica se cree que tienen un papel clave los linfocitos Th17, que producen las interleucinas IL-17 e IL-22. Se conoce también el papel de otras interleucinas, como IL-12 e IL-23, que asocian asimismo a otras enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide. De hecho, entre el 5% y el 7% de los pacientes con psoriasis desarrollan artritis psoriásica, aumentando este porcentaje hasta un 40% en caso de enfermedad grave (Figura 1).

A pesar de los descubrimientos sobre su fisiopatología, el origen específico de la psoriasis no se conoce. Su aparición se ha relacionado con factores genéticos debido a la marcada agregación familiar y a la concordancia entre gemelos, así como a la asociación con determinados antígenos principales de histocompatibilidad (HLA), siendo más frecuente en presencia del alelo HLA-Cw6; en pacientes con HLA-B27 el debut suele producirse más precozmente y la enfermedad se presenta con cuadros más graves. Además, se han descrito factores externos desencadenantes, como traumatismos, determinadas infecciones, el uso de algunos fármacos (litio, antiinflamatorios no esteroideos (AINE),betabloqueantes o antipalúdicos), bebidas alcohólicas, estrés (que también puede ser un factor agravante), el clima (el frío empeora las lesiones, mientras que los climas cálidos y la luz solar se asocian a un menor riesgo) o determinados factores metabólicos, como la hipocalcemia, y endocrinos, como la pubertad o la menopausia.

La psoriasis puede afectar a la piel, uñas, articulaciones y en raras ocasiones también a las mucosas. La lesión característica es una placa de color rojo oscuro, con escamas no adherentes con un color blanco-nacarado y con borde bien delimitado. Las localizaciones más afectadas son los codos y las rodillas, la zona sacra y el cuero cabelludo. En la mayoría de casos (> 70%) presenta un curso crónico con actividad inflamatoria que evoluciona con remisiones y recaídas espontáneas, y puede persistir toda la vida o durar solo unos meses. Si bien raramente llega a poner en peligro la vida del paciente, puede ser muy discapacitante, limitando considerablemente la calidad de vida y el bienestar emocional e implicando un importante impacto socio-económico.

Se pueden distinguir distintas formas clínicas de la psoriasis, siendo la más común la denominada psoriasis en placas o vulgar, que supone alrededor de un 80% de los casos² y se caracteriza por la presencia de lesiones escamosas y de color rojizo principalmente en rodillas, codos y cuero cabelludo. Las placas están bien delimitadas, con una distribución simétrica en la mayoría de los casos, aunque pueden confluir. Hay formas leves de la enfermedad, en las que el área corporal afectada es inferior al 2%, moderadas (2-10%) y graves (>10%), si bien este no es el único criterio empleado para determinar el estado del paciente o su respuesta al tratamiento. De hecho, se han validado una serie de escalas de valoración. Entre las que más se usan destaca: el índice PASI (Psoriasis Area and Severity Index), que permite evaluar cada lesión en base a los criterios de eritema, infiltración y descamación, y cuando se utiliza en la determinación de la eficacia de un tratamiento se acompaña de un número que indica el porcentaje de mejoría³; el IGA (Investigator’s Global Assessment), que valora la psoriasis como aclarada (0), mínima (1), ligera (2), moderada (3), intensa (4) y grave (5); o el índice NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index), que suele usarse en el caso de la afectación ungueal.

En la fisiopatología específica de la psoriasis en placas destaca la activación del eje TNF-α-IL-23-Th17, que a su vez desemboca en la producción de otras citocinas, principalmente IL-17. La familia de interleucinas IL-17 está compuesta por seis miembros, producidos por distintos tipos de células, y son importantes en la regulación de la respuesta inflamatoria. Las principales señales inflamatorias en la psoriasis en placas están mediadas por IL-17A y por IL-17F, ejerciendo la primera un papel proinflamatorio más potente. Estas citocinas pueden dimerizar formando el heterodímero IL-17AF, con una potencia inflamatoria intermedia. La unión de IL-17A a su receptor (un trímero formado por dos subunidades de IL-17RA y una subunidad de IL-17RC) lleva a la activación de proteínas cinasas intracelulares que a su vez conducen a la activación de la transcripción de citocinas proinflamatorias y quimiocinas.

Grosso modo, el tratamiento farmacológico depende de la gravedad de la enfermedad. En los casos leves se suele recurrir a tratamientos tópicos, pero en casos moderados y graves es habitual emplear tratamientos sistémicos que tienen efectos antiproliferativos sobre la epidermis.

A nivel tópico se utilizan distintos tipos de tratamientos dependiendo del resultado que se busque conseguir. Los agentes emolientes y queratolíticos se utilizan habitualmente como adyuvantes con el objetivo de hidratar la piel, evitar la aparición de fisuras y eliminar las escamas. Como queratolíticos se emplean, entre otros, el ácido salicílico (con eficacia baja), la brea de hulla, algo más potente, y el ditranol, componente activo de la brea de hulla y más eficaz.

Los corticosteroides tópicos producen efectos rápidos y potentes, pero la duración de la remisión suele ser corta y no deben utilizarse durante periodos largos de tiempo. Se suele recurrir a corticoides de potencia media o alta, como la betametasona o el clobetasol; para las zonas pilosas se usan en forma de loción, y en las zonas más queratinizadas, suele recurrirse a ungüentos. Por otro lado, también están disponibles derivados de la vitamina D (calcipotriol, tacalcitol) que inhiben la proliferación y la diferenciación de los queratinocitos. Su eficacia es similar a la de los corticosteroides e incluso permiten obtener periodos de remisión más largos que estos, con una eficacia sinérgica en caso de coadministración (cada vez más empleada). Un efecto algo menor presenta el retinoide tazaroteno (derivado de la vitamina A), que puede combinarse con corticosteroides con el objetivo de incrementar la eficacia, aunque actualmente no se encuentra comercializado en España.

En ocasiones, para tratar la psoriasis también se utilizan la fotoquimioterapia y la fototerapia. La primera permite inducir periodos prolongados de remisión, aunque generalmente se reserva para casos graves y refractarios a otros tratamientos.

El tratamiento sistémico de la psoriasis en placas se considera de segunda línea, estando indicado en psoriasis extensas que no responden a otros tratamientos. Entre ellos se encuentran fármacos inmunosupresores (principalmente, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o FAMEs) como la ciclosporina, el metotrexato, la leflunomida y el apremilast, e inmunomoduladores como el dimetil fumarato.

La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina que disminuye la respuesta inmunitaria celular, de utilidad también en artritis psoriásica. El metotrexato, antagonista del ácido fólico, es más utilizado que la ciclosporina, pues presenta, además del efecto inmunosupresor, un efecto antiproliferativo y antiinflamatorio que también es de utilidad en la artritis psoriásica. La leflunomida, un inmunosupresor, es una alternativa al metotrexato en artritis psoriásica. Apremilast es un inhibidor oral selectivo de la fosfodiesterasa 4 que actúa incrementando los niveles de AMPc intracelulares y facilita la reducción de citocinas proinflamatorias, fundamentalmente TNF-α e IL-12. Por su parte, el dimetil fumarato presenta un efecto principalmente inmunomodulador: induce la conversión de linfocitos Th1 y Th17 en linfocitos Th2, lo cual permite reducir la formación de interleucinas implicadas en la fisiopatología de la enfermedad, fundamentalmente IL-17.

Por otro lado, las terapias biológicas, de más reciente introducción, se reservan para casos moderados y graves. En general, tienen una diana muy específica, por ejemplo, TNF-α, IL-17 o IL-23 (Tabla 1).

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A pesar del amplio arsenal de medicamentos disponible, no todos los pacientes responden a ellos y, concretamente, en el caso de las terapias biológicas, un problema frecuente es la pérdida de eficacia con el tiempo debido a la aparición de anticuerpos neutralizantes anti-fármaco. Debido a ello, en el tratamiento de la psoriasis en placas moderada-grave se necesitan nuevos tratamientos que permitan cubrir la necesidad médica que suponen los pacientes refractarios o intolerantes a las opciones citadas.

Acción y mecanismo

Bimekizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 que se une de manera selectiva y con alta afinidad a las isoformas 17A y 17F de la interleucina 17 (IL-17), así como al heterodímero IL-17AF, bloqueando su interacción con el receptor IL-17RA/IL-17RC. Estas citocinas presentan actividad proinflamatoria y parecen desempeñar un papel relevante en la fisiopatología de la psoriasis en placas, por lo que se comprende que su bloqueo subyace tras el efecto inmunomodulador del fármaco. En base a este mecanismo, bimekizumab ha sido autorizado en el tratamiento por vía subcutánea de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que sean candidatos a tratamiento sistémico.

Los estudios farmacodinámicos llevados a cabo indican que bimekizumab se une con una afinidad aproximadamente 8 veces mayor a la IL-17A que a la IL-17F y al heterodímero, produciendo también una reducción en la liberación de IL-6 y una inhibición de la quimiotaxis. En modelos animales (macaco cangrejero) se ha observado una afinidad menor por IL-17A y por IL-17F, aunque con una inhibición similar de la secreción de IL-6, lo que parece indicativo de que esta diferencia de afinidad no es clínicamente relevante (EMA, 2021).

Las fisiopatología de la psoriasis en placas está en buena medida condicionada por la acción de las interleucinas IL-17A e IL-17F, especialmente por la primera debido a su mayor potencial proinflamatorio. Estas citocinas pueden dimerizar formando el heterodímero IL-17AF, con una potencia inflamatoria intermedia.

Así, bimekizumab es capaz de unirse directa y selectivamente a estas tres citocinas, a diferencia de sus predecesores brodalumab, ixekizumab y secukinumab. El primero de ellos bloquea la acción de estas citocinas al unirse al receptor IL-17RA, mientras que ixekizumab y secukinumab se unen de manera selectiva únicamente a IL-17A.

Aspectos moleculares

Bimekizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 (Figura 3) producido en una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología del ADN recombinante. Presenta un peso molecular de 149,9 kDa.

Bimekizumab se compone de dos cadenas pesadas idénticas entre sí compuestas por 455 aminoácidos y de dos cadenas ligeras también idénticas entre sí compuestas por 214 aminoácidos. Cada cadena pesada contiene, sobre el residuo 305 de asparagina, un N-glicano con estructura de oligosacárido.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de bimekizumab por vía subcutánea en su indicación y pauta autorizadas han sido adecuadamente evaluadas en tres ensayos pivotales aleatorizados de fase 3, cuyas características y hallazgos principales se comentan a continuación.

En primer lugar, el estudio BE SURE fue un estudio multicéntrico, de grupos paralelos, doble ciego, de no inferioridad y de superioridad, controlado por comparador activo (adalimumab) en el que se aleatorizó (1:1:1) a 478 pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave para recibir bimekizumab 320 mg cada 4 semanas hasta la semana 56 (brazo BKZ C4S), bimekizumab 320 mg cada 4 semanas hasta la semana 16 seguido de una pauta cada 8 semanas hasta la semana 56 (brazo BKZ C8S) o adalimumab hasta la semana 24 seguido de bimekizumab 320 mg/4 semanas hasta la semana 56 (brazo ADA + BKZ). Las características basales demográficas y de la enfermedad de los participantes estuvieron bien balanceadas en todos los grupos.

El objetivo principal del estudio fue la comparación de la eficacia de bimekizumab frente a adalimumab en pacientes con psoriasis en placas de moderada a severa en función de la tasa de respuesta PASI 90 en la semana 16 y de la tasa de respuesta IGA 0/1 con al menos dos niveles de mejoría en la semana 16. Se estableció un margen de no inferioridad del 10%.

Los resultados divulgados (Warren et al., 2021) indican que la tasa de pacientes que cumplió la variable primaria fue superior en 39 puntos porcentuales en los brazos de bimekizumab –consideradas en conjunto ambas pautas del fármaco– frente a adalimumab, por lo que bimekizumab se consideró no inferior. La demostración de la superioridad del nuevo fármaco frente al control activo se basó en la determinación de la razón de probabilidad (odds ratio, OR) respecto a las principales variables de eficacia en la semana 16. Así, se obtuvo una OR de 7,46 para la variable PASI 90 y de 4,34 para IGA 0/1, diferencias que alcanzaron significación estadística (p< 0,001). En la Tabla 2 se presenta un resumen de los principales resultados de eficacia de este estudio.

En segundo lugar, el estudio BE VIVID contó con un diseño multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con control activo (ustekinumab). Se aleatorizó a 567 pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave en proporción 4:2:1 para recibir bimekizumab 320 mg cada 4 semanas (brazo BKZ C4S), ustekinumab 45/90 mg según peso al inicio y en semana 4 y posteriormente cada 12 semanas, o placebo durante 16 semanas seguido del régimen de tratamiento BKZ C4S hasta la semana 52 (n= 83). Las características basales de los participantes estuvieron adecuadamente balanceadas entre los distintos brazos de tratamiento.

El objetivo principal de este estudio fue la comparación de la eficacia bimekizumab frente a placebo en la semana 16 en el control de la psoriasis en placas, determinada en función de las mismas variables que en el estudio anterior. También se evaluó de forma comparada la eficacia frente a ustekinumab (estableciéndose un margen de no-inferioridad del 10%) y la mejora en el control sintomático.

Los hallazgos clínicos (Reich et al., 2021) reflejan una mejora clínica evidente en el brazo de bimekizumab respecto a ustekinumab y frente a placebo respecto a la tasa de pacientes con PASI 90 en la semana 16 (85,0% vs. 49,7% vs. 4,8%, respectivamente). En términos de la otra variable primaria de eficacia, IGA 0/1 en la semana 16, se obtuvieron tasas de respuesta muy similares (84,1% vs. 53,4% vs. 4,8%). Por tanto, el análisis de la eficacia demostró la superioridad estadísticamente significativa de bimekizumab frente a placebo y frente a bimekizumab (p< 0,001). En la Tabla 3 se resumen los principales resultados de eficacia en el estudio BE VIVID.

Por otro lado, en el estudio BE READY se utilizó un diseño multicéntrico, doble ciego y controlado por placebo, para aleatorizar a un total de 435 pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave en proporción 4:1 para recibir 320 mg de bimekizumab cada cuatro semanas (n=349) o un placebo equivalente (n= 86) durante 16 semanas. Los participantes inicialmente aleatorizados para recibir bimekizumab fueron nuevamente aleatorizados en proporción 1:1:1 a los grupos de BKZ C4S, BKZ C8S y placebo (retirada de bimekizumab) hasta la semana 56. Las características basales de los participantes estuvieron bien balanceadas en todos los brazos de tratamiento.

El objetivo principal fue la evaluación de la respuesta mediante las mismas variables que en los estudios anteriores; se consideraron como variables secundarias de eficacia más relevantes la tasa de pacientes con PASI 100 en la semana 16, la mejora en síntomas dermatológicos o el mantenimiento de la respuesta definido por la tasa de pacientes con PASI 90 en la semana 56 entre los que habían conseguido un PASI 90 en la semana 16.

Los principales resultados de eficacia (Gordon et al., 2021) demuestran que la tasa de pacientes con PASI 90 en la semana 16 fue del 90,8% en el brazo de bimekizumab vs. el 1,2% en el brazo de placebo, mientras que esa tasa para la variable de IGA 0/1 en ese mismo momento fue similar (92,6% vs. 1,2%), siendo las diferencias estadísticamente significativas (p< 0,001), de modo que bimekizumab se consideró superior a placebo. En los pacientes con PASI 90 en la semana 16, la respuesta en la semana 56 fue ampliamente superior en los pacientes tratados con cualquiera de los regímenes de bimekizumab (BKZ C4S/C4S o BKZ C4S/C8S) que en los que recibieron placebo (88,8% vs. 16,2%). Los principales resultados de eficacia de este estudio se presentan en la Tabla 4.

De manera interesante, los análisis por subgrupos realizados en los estudios pivotales ponen de manifiesto que la eficacia de bimekizumab es consistente al desagregar los resultados por factores como la edad, sexo, raza, tiempo de evolución de la enfermedad, peso corporal, PASI inicial y tratamiento previo con un fármaco biológico (AEMPS, 2023). Además, conviene destacar que la eficacia del nuevo fármaco se mostró sostenida en el tiempo en todos los estudios, de modo que una elevada proporción de pacientes mantuvo altas tasas de respuesta durante el seguimiento. Por ejemplo, hasta la semana 52, un 83% de los pacientes tratados con el régimen BKZ C4S y un 89% de los tratados con el régimen BKZ C8S presentaban un PASI 100 (aclaramiento total de la piel), mientras que este porcentaje fue del 90% para un PASI 90, de acuerdo a un análisis agregado de los resultados de los estudios pivotales.

En relación a la mejora en la calidad de vida, los resultados comunicados por los propios pacientes tras 16 semanas de tratamiento en los estudios pivotales indican un cambio notable en la proporción de pacientes que referían una puntuación de 0 o 1 en el cuestionario DLQI⁵ respecto al estado basal, desde un 4% hasta porcentajes del 63-76% en los pacientes tratados con bimekizumab, frente a un incremento más discreto con adalimumab (47%), ustekinumab (42%) o placebo (6-12%).

Pese a que no sustentaron su aprobación, se dispone también de los datos de otros dos ensayos de fase 3. Por un lado, un ensayo abierto, de extensión y actualmente en marcha (estudio OLE) en el que se ha incluido a pacientes (N= 1286) que completaron alguno de los tres estudios pivotales y que hasta la semana 24 habían recibido o bien el régimen BKZ C4S (n= 903) o bien el régimen BKZ C8S (n= 383). A partir de ese punto temporal, todos los pacientes con un PASI 90 podían pasar, a criterio del investigador, a la pauta bimensual. Las tasas de respuesta se mantuvieron altas –en torno al 90%– en ambos brazos hasta la semana 24. Los pacientes procedentes del ensayo BE VIVID que no habían alcanzado un PASI 90 al final de aquel estudio (n= 136) fueron aleatorizados para recibir el régimen BKZ C4S (n= 97) o BKZ C8S (n= 39), con una tasa de respuesta que pasó del 55% hasta el 91% hasta la semana 24 en el primer caso y se mantuvo en el 95% en el mismo periodo con la pauta bimensual (AEMPS, 2023).

Por otro lado, se han divulgado los datos del estudio BE RADIANT (Reich et al., 2021), de fase 3b, multicéntrico, de brazos paralelos, doble ciego, de no inferioridad y superioridad, en el que se comparó la eficacia y la seguridad clínicas de bimekizumab frente a secukinumab. Se aleatorizó (1:1) a un total de 743 pacientes para recibir BKZ C4S o secukinumab, y los tratados con el nuevo fármaco se volvieron a aleatorizar en la semana 16 para continuar con el mismo régimen o con BKZ C8S en proporción 1:2. La variable principal de eficacia fue la tasa de PASI 100 en la semana 16, con un resultado favorable para bimekizumab (61,7% vs. 48,9%; p< 0,001). En la semana 48, este resultado aumentó en los pacientes tratados con bimekizumab hasta el 67,0% mientras que descendió ligeramente en los tratados con secukinumab (46,2%).

Asimismo, se ha llevado a cabo un metaanálisis (Sbidian et al., 2022) que ha comparado la eficacia de distintos tratamientos sistémicos, tanto biológicos como no biológicos, en el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. Con un total de 167 estudios que sumaron 58 912 participantes, los resultados indican que en términos de PASI 90, el fármaco más eficaz fue infliximab (RR: 50,19), seguido de bimekizumab (RR: 30,27), ixekizumab (RR: 30,19) y risankizumab (RR: 28,75).

Respecto al perfil de seguridad de bimekizumab, se dispone de los datos procedentes de 8 estudios de fase 2 y 3 y del estudio de extensión OLE, sumando un total de 1789 pacientes tratados.

Respecto a la inmunogenicidad del principio activo, se observaron anticuerpos antifármaco en aproximadamente el 45% de los pacientes tratados con el régimen recomendado de 320 mg cada 4 semanas hasta la semana 16 seguido de 320 mg cada 8 semanas. De ellos, aproximadamente el 34% presentó anticuerpos neutralizantes. No obstante, no se observó una alteración de la respuesta clínica ni del perfil de seguridad como consecuencia del desarrollo de anticuerpos.

Los acontecimientos adversos reportados con mayor frecuencia fueron infecciones, más frecuentes en los pacientes tratados con bimekizumab en comparación con placebo (20% vs. 7%), siendo estas principalmente nasofaringitis, candidiasis oral e infecciones del tracto respiratorio superior; la mayoría de las infecciones reportadas fueron leves o moderadas y no conllevaron la discontinuación del tratamiento, ni tampoco se vio un aumento de su incidencia con una mayor exposición al fármaco. Entre otras reacciones adversas, se informó de reacciones de hipersensibilidad con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron bimekizumab que con placebo (4,2% vs. 0,6%), principalmente eczema y dermatitis de contacto, de intensidad por lo general leve; mientras que la incidencia de reacciones en el lugar de administración fue baja (3,1%) y similar con ambos regímenes del fármaco.

Se debe subrayar que la incidencia de eventos adversos graves fue menor en los pacientes tratados con bimekizumab que en los que recibieron placebo (1,6% vs. 2,4%). Durante el desarrollo de los estudios clínicos se produjeron 8 muertes, ninguna de las cuales se consideró relacionada con la medicación. Por todo lo anterior, el perfil de seguridad de bimekizumab se considera en línea con la información disponible para otros tratamientos biológicos de la psoriasis en placas y, especialmente, para anticuerpos monoclonales frente a la IL-17, destacando fundamentalmente el aumento en el riesgo de infecciones.

Aspectos innovadores

Bimekizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 dirigido de manera selectiva a las isoformas 17A y 17F de la interleucina 17 (IL-17), así como al heterodímero IL-17AF, a los que se une con alta afinidad, bloqueando su interacción con el receptor IL-17RA/IL-17RC. Estas citocinas presentan actividad proinflamatoria y parecen desempeñar un papel relevante en la fisiopatología de la psoriasis en placas, por lo que se comprende que su bloqueo subyace tras el efecto inmunomodulador del fármaco. Así, bimekizumab ha sido aprobado para el tratamiento por vía subcutánea de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que sean candidatos a tratamiento sistémico.

La eficacia clínica de la inyección de bimekizumab en su pauta autorizada ha sido ampliamente contrastada en tres estudios pivotales de fase 3, un estudio de fase 3b y un estudio de extensión en marcha.

En uno de los pivotales, bimekizumab demostró superioridad en eficacia frente a adalimumab (OR respecto a PASI 90: 7,46; OR respecto a IGA 0/1: 4,34; p< 0,001), con tasas de aclaramiento total de las lesiones (PASI 100) muy superiores y estadísticamente significativas en la semana 16 (61% vs. 24% con adalimumab; p< 0,001) y 24 (67% vs. 30%; p< 0,001). Un efecto destacado fue la rapidez en la instauración del efecto del nuevo fármaco, con alta proporción de pacientes con PASI 75 en la semana 4, esto es, tras una sola dosis (77% vs. 31% con adalimumab; p< 0,001). Consistentemente, los pacientes que en la semana 24 cambiaron de brazo de tratamiento desde adalimumab al nuevo fármaco experimentaron una mejoría en términos de PASI 90, desde el 55% al 79% a la semana 28, tras solo una dosis de bimekizumab. Estos resultados se correlacionaron con los resultados reportados por los pacientes: una proporción notablemente superior en el grupo de bimekizumab consideró que, tras solo 16 semanas de tratamiento, la psoriasis no tenía ningún impacto o impacto escaso en su calidad de vida (67% vs. 42% con adalimumab).

En un segundo estudio pivotal, bimekizumab también se mostró superior a ustekinumab, con una probabilidad notablemente mayor de alcanzar PASI 90 (OR: 6,06) e IGA 0/1 (OR: 4,81) en la semana 16. En ese momento, la proporción de pacientes con aclaramiento total de la piel fue también muy superior con bimekizumab (PASI 100: 59% vs. 21% con ustekinumab; IGA 0: 59% vs. 22%), detectándose significación estadística en todas las comparaciones (p< 0,001). El tercero de los estudios principales reveló que bimekizumab es claramente superior a placebo en términos de PASI 90 en la semana 16 (91% vs. 1%; OR: 496,3; p< 0,001) y de IGA 0/1 (93% vs. 1%; OR: 657,3; p< 0,001); tras 1 año de tratamiento, las tasas de respuesta medidas como PASI 90 se mantenían claramente superiores tanto con la pauta mensual como bimensual del fármaco (87% y 91% vs. 16% con placebo; p< 0,001), lo que demuestra que la eficacia se mantiene elevada en el tiempo. De manera interesante, en ese estudio también de observó un tiempo mediano de recaída tras la discontinuación del tratamiento de 197 días, con una elevada tasa de respuesta en el re-tratamiento (PASI 90: 88% a las 12 semanas).

Precisamente, el mantenimiento de la respuesta es un aspecto clave en este tipo de tratamientos crónicos. Un análisis agrupado de los tres estudios reveló que la tasa de pacientes con respuesta PASI 90 se mantenía casi igual desde la semana 16 (86%) hasta el año de tratamiento (83%), lo mismo que para la respuesta de IGA 0/1 (85% y 80%); además, los pacientes con aclaramiento total iban incluso en aumento (respuesta PASI 100 del 59% a la semana 16 y del 67% a la 52). No obstante, dado que la psoriasis en placas es una enfermedad crónica para la que actualmente no se dispone de tratamiento curativo, se requiere todavía de datos a más largo plazo que confirmen el mantenimiento de la respuesta. Lo que sí parece claro es que la inmunogenicidad que puede comprometer la respuesta a medio y largo plazo de estos tratamientos biológicos no parece afectar a la respuesta a bimekizumab (aparición de anticuerpos anti-fármaco en el > 40% de pacientes).

En su posicionamiento, también deben destacarse los resultados de un estudio de fase 3b comparativo con secukinumab, otro anticuerpo monoclonal dirigido a la IL-17, que arrojó resultados estadísticamente significativos favorables a bimekizumab, por ejemplo, en términos de PASI 100 en la semana 16 (62% vs. 49%) y en la semana 48 de tratamiento (67% vs. 46%).

Sin embargo, los datos de un metaanálisis en el que bimekizumab se comparó con otros tratamientos biológicos no solo no mostraron diferencias importantes respecto a otros fármacos frente a la IL-17 como ixekizumab, o anti-IL-27 como risankizumab, sino que parecen indicar una mayor eficacia de infliximab, lo que genera incertidumbre sobre su posicionamiento en la práctica clínica habitual.

En términos de seguridad, el perfil toxicológico del nuevo fármaco está en línea con el de otros anticuerpos usados en la psoriasis en placas, sobre todo de otros anti-IL-17. Frente a placebo, se ha descrito una mayor de eventos adversos relacionados con la susceptibilidad a las infecciones, especialmente del tracto respiratorio superior, aunque fueron leves-moderadas en su práctica totalidad (> 98%). También se vio una incidencia aumentada de reacciones de hipersensibilidad (eczema y dermatitis), pero que tampoco revestían gravedad en su mayoría. Si bien la información sobre la seguridad del fármaco fue considerada suficiente (EMA, 2021), se requiere de datos adicionales derivados de la farmacovigilancia a más largo plazo a fin de evaluar la incidencia de reacciones adversas poco comunes, como podrían ser un aumento en la tasa de neoplasias, reacciones graves de hipersensibilidad o eventos cardiovasculares.

En definitiva, bimekizumab no presenta un mecanismo de acción genuinamente novedoso en su indicación, puesto que ya existen otros anticuerpos monoclonales dirigidos frente a la IL-17. Sin embargo, sí amplía el espectro de sus predecesores secukinumab e ixekizumab, al bloquear de manera directa la acción tanto de la IL-17A como de IL-17F y del heterodímero IL-17AF, mientras que brodalumab inhibe la acción de estas citocinas mediante su unión al receptor IL-17RA. En la única comparación directa de la que se dispone hasta la fecha con otra terapia anti-IL-17, bimekizumab ofreció mayores tasas de respuesta que secukinumab. En este sentido, bimekizumab presenta también una posología que puede resultar más cómoda para el paciente, permitiendo una mejor adherencia, al tratarse de una pauta bimensual en la fase de mantenimiento, frente a la pauta mensual de secukinumab e ixekizumab, y bisemanal para brodalumab.

La comparación con otros tratamientos de uso habitual en psoriasis en placas moderada-grave, como adalimumab o ustekinumab, refleja resultados muy superiores para el nuevo fármaco, con un inicio de acción más rápido y una considerable proporción de pacientes –superior al 80%– que tras un año de tratamiento mantiene elevadas tasas de aclaramiento de la enfermedad (≥ PASI 90). Sin embargo, se requiere de estudios poscomercialización que confirmen su eficacia a largo plazo en el contexto de una enfermedad crónica y en un marco comparado con otros tratamientos que han demostrado buenos resultados, como infliximab e ixekizumab. Pese a no ser una cura, su introducción en el arsenal terapéutico de la psoriasis permite obtener a la mayoría de los pacientes tratados un gran control de la enfermedad y una importante mejora en su calidad de vida.

Valoración

Resumen

Cabotegravir es un nuevo inhibidor de la integrasa del VIH de 2ª generación, que se une y bloquea el sitio activo de la enzima gracias a su estructura pseudopeptídica (muy similar al ya disponible dolutegravir). Inhibe el proceso de integración del ADN retroviral en el genoma de la célula huésped que cataliza la enzima, bloqueando así la replicación del VIH. El medicamento se ha autorizado, en combinación con rilpivirina, para el tratamiento por vía intramuscular de la infección por el VIH-1 en adultos que están virológicamente suprimidos (< 50 copias de ARN/ml) en un tratamiento antirretroviral (TAR) estable, sin evidencia actual o previa de resistencia y sin fracaso virológico previo con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) e inhibidores de la integrasa (INI).

En dos ensayos amplios pivotales de fase 3, la pauta mensual CAB+RPV se mostró no inferior frente a algunas de las combinaciones de TAR oral que actualmente recomiendan las principales guías clínicas: a la semana 48 permitía un control similar de la viremia, con diferencias no significativas en la proporción de pacientes con ≥ 50 copias ARN viral/ml (variable primaria), de solo +0,2 puntos porcentuales (1,9% vs. 1,7% con otros regímenes de TAR). Otro estudio de fase 3b comparó la eficacia de la pauta mensual y bimensual de CAB+RPV en pacientes con una supresión virológica por TAR oral durante al menos 6 meses, y demostró que ambos regímenes posológicos aportan una respuesta similar: las tasas de pacientes con viremia de ≥ 50 copias ARN/ml fue del 2,0% con la dosificación cada 8 semanas y del 1,0% cada 4 semanas, cumpliéndose el criterio de no inferioridad. Los distintos análisis por subgrupos confirmaron una eficacia consistente para el nuevo fármaco, con independencia de factores basales como edad, género, raza, IMC, recuento de células CD4+ o régimen oral usado, pero algunos análisis han sugerido un mayor riesgo de fracaso virológico en pacientes con obesidad, con antecedentes de resistencias a inhibidores de la transcriptasa (como rilpivirina) o infectados con el subtipo A6/A1 (prevalencia < 1% en España), por lo que conviene realizar un test genético y de tipificación viral. Los tratamientos en las fases de extensión a 96 y hasta 256 semanas confirmaron el mantenimiento de la eficacia de la asociación CAB+RPV por vía intramuscular a largo plazo.

En términos de seguridad, se trata de un fármaco bien tolerado, también a largo plazo. Su perfil toxicológico se asocia con eventos adversos leves-moderados en su práctica totalidad, y entre las reacciones adversas más frecuentes sobresalen las del sitio de inyección (76-84%, como dolor e induración), con un carácter autolimitado y más incidentes al principio del tratamiento; también se describen con cierta frecuencia: cefalea (7-12%), fiebre (7-10%), hemorroides, diarrea o dolor lumbar. Los eventos adversos graves son escasos, aunque ligeramente más frecuentes que con TAR oral (8% vs. 5%); entre ellos destaca la notificación de cefalea, diarrea, fatiga y pirexia, pero se relacionan con una tasa de interrupciones del tratamiento muy baja.

Pese a no incorporar ningún mecanismo de acción novedoso ni suponer una cura de la infección por VIH, el beneficio de la pauta de cabotegravir y rilpivirina no puede valorarse estrictamente en función de un criterio virológico o de recuperación inmunitaria, sino por tratarse de la primera terapia antirretroviral inyectable aprobada frente a la infección por VIH-1 y en relación a la comodidad de la pauta terapéutica y sus potenciales ventajas para pacientes con dificultades para un buen cumplimiento de un régimen diario. Los resultados comunicados por los pacientes apuntan a una gran satisfacción general con la calidad de vida aportada por CAB+RPV en comparación con el TAR oral, indicativos de una buena aceptación de la pauta mensual al reducir la presión psicológica y la ansiedad que se asocia a la toma diaria de tratamiento. En todo caso, son necesarias medidas de seguimiento que aseguren un correcto cumplimiento y eviten la aparición de resistencias.

Aspectos fisiopatológicos

El virus de la inmunodeficiencia humana (en adelante, VIH) es un retrovirus o virus de ARN monocatenario retrotranscrito (ssRNA-RT, por sus siglas en inglés) que forma parte de los lentivirus (familia Retroviridae), pese a que su cinética de replicación es muy agresiva y diferente a la forma insidiosa en que se desarrolla la infección por otros lentivirus (de donde procede ese nombre).

El genoma del VIH se compone de dos copias idénticas de cadenas de ARN que dependen para su replicación en la célula huésped de la enzima denominada transcriptasa inversa (retrotranscriptasa), que da lugar mediante retrotranscripción a un ADN provisional que a menudo se inserta en el genoma del hospedador por la acción de la integrasa viral, una ADN polimerasa dependiente de ARN. El tamaño del genoma del VIH es inferior a 10 000 nucleótidos y contiene varios genes: 3 principales (gag, pol y env) que codifican, cada uno, para varias proteínas (estructurales, enzimas y glicoproteínas de la cubierta viral, respectivamente) y varios genes codificantes para proteínas reguladoras (tat, rev, vif, vpu, nef y vpx).

Los VIH son virus de geometría esférica (Figura 1). Su capa más externa –cubierta– está formada por una membrana lipídica derivada de la célula hospedadora, con un alto contenido en lipoproteínas, y en la que se insertan los antígenos de histocompatibilidad (HLA) del hospedador, que le permitirán una primera unión a la célula humana, y multitud de complejos heterodiméricos de glucoproteínas, incluidas gp120 y gp41. Por debajo de la membrana lipídica se encuentra la matriz proteica formada por la proteína p17, que recubre a la cápsula o cápside propiamente dicha, constituida por la proteína p24. En el interior de la cápside se encuentran el material genético, la nucleoproteína y algunas enzimas (entre otras, la transcriptasa inversa y la integrasa). Con la participación de todos esos elementos, el virus se apodera de la maquinaria celular y silencia la replicación de numerosos genes celulares en favor de la replicación de los propios.

Se han descrito 2 tipos de VIH: VIH-1¹, el más prevalente en humanos, derivado del virus de la inmunodeficiencia de los simios de los chimpancés, y el VIH-2, que se originó a partir del retrovirus que infecta a los primates denominados mangabeys grises. Se encuentran mayoritariamente localizados en individuos de diversos países de África Occidental y otras áreas con lazos históricos, como la India. Dentro de cada uno de esos dos grandes grupos de VIH, se han descrito numerosos subtipos², con características biológicas y patogenicidad distintas, algunos de los cuales han evolucionado mayoritariamente de forma pandémica.

En líneas generales, el VIH es un microorganismo extraordinariamente sensible a las condiciones ambientales y no puede sobrevivir fuera del torrente sanguíneo o del tejido linfático, presentando especial tropismo por los macrófagos y los linfocitos T CD4+. Por ello, la transmisión del VIH entre personas se produce por vía sexual (80% de los contagios), parenteral y vertical (madre-hijo), mediante fluidos biológicos en los que el virus se mantiene viable, sobre todo la sangre y secreciones (vaginal, espermática, etc.) que entren en íntimo contacto con estructuras potencialmente receptoras, como los vasos sanguíneos, o pequeñas erosiones en la piel o las mucosas.

La respuesta inmunitaria frente al VIH se produce tanto en la vertiente humoral (intensa producción de anticuerpos contra las proteínas reguladoras y estructurales, así como producción de complemento e interferones) como en la celular (activación de poblaciones linfocitarias T colaboradoras, citotóxicas y de estirpe NK o natural killer). Inicialmente, se produce una intensa expansión clonal de linfocitos CD8+ con actividad citotóxica dirigida frente a diversas proteínas del virus, y que originan cierta supresión de su replicación y una drástica disminución de la viremia, pudiendo incluso hacerse indetectable en la sangre (generalmente, < 50 copias de ARN/ml de sangre). Entre 3 y 5 semanas después de la infección aparecen los anticuerpos y a partir de ese momento el paciente se transforma en seropositivo.

Aunque la potente respuesta llega a contener la replicación vírica, es incapaz de erradicar el virus, que con el tiempo se difunde por todo el organismo. Ambos tipos de virus (VIH-1 y -2) son capaces de evolucionar a la fase de infección crónica asintomática, a lo largo de la cual se produce un deterioro progresivo del tejido linfoide y, finalmente, a SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), si no se instaura tratamiento³. Esta última fase se define a partir de un contaje del número de linfocitos T CD4+ < 200 células/ml de sangre o por la asociación de cualquier manifestación grave independientemente del recuento celular. Entre las manifestaciones más comunes de esta fase sobresalen las infecciones oportunistas (por ejemplo, por micobacterias, Pneumocystis jiroveci, Candida albicans, herpes simple y zóster, citomegalovirus, etc.) y también ciertas patologías malignas, como ciertos tumores (por ejemplo, sarcoma de Kaposi y ciertos linfomas), asociados todos a la inmunodeficiencia provocada por el VIH.

Para un mayor detalle sobre la historia natural de la enfermedad (Figura 2) se recomienda consultar el artículo monográfico previamente publicado en Panorama Actual del Medicamento (Fernández-Moriano, 2018).

Con respecto a la epidemiología, los datos publicados por la OMS en 2022 reflejan que a finales de 2021 había unos 38,4 millones de personas de todos los rangos de edad (rango 33,9-49,8 millones, incluyendo unos 2 millones de niños menores de 15 años) que vivían infectados con el VIH en todo el mundo, más de dos tercios –casi 26 millones– en el continente africano⁴, especialmente en África Subsahariana, región en que la tasa media de prevalencia del VIH se aproxima al 5% y alcanza el 25% en algunos países. Cabe destacar que el VIH sigue siendo uno de los mayores problemas para la salud pública global: desde que se iniciara la epidemia en 1981 ha sido la causa de 40,1 millones de defunciones (los cálculos oscilan entre los 33,6 y los 48,6 millones), de las cuales aproximadamente 650 000 se produjeron en 2021; el virus ha infectado en total a hasta 79 millones de personas, produciéndose en 2021 unos 1,5 millones de nuevos contagios (1,1-2,0 millones).

En todo caso, la epidemia se ha estabilizado o está mostrando signos de recesión en los últimos años, con una incidencia que continúa en descenso: por ejemplo, en dos décadas se ha reportado una significativa reducción desde los 3,4 millones de nuevos casos a nivel global en 1996 hasta las 1,8 millones de nuevas infecciones en 2017. La mayoría de nuevos casos se concentraron en las poblaciones de riesgo, esto es, mujeres en el continente africano, hombres homosexuales, prostitutas o drogadictos. Además, pese a los problemas de acceso en determinados territorios, los progresos en la prevención y en el tratamiento antirretroviral han permitido también reducir en más de la mitad el número de defunciones por enfermedades relacionadas con el SIDA a nivel mundial, desde el pico de 1,9 millones en 2004 hasta las 940 000 muertes en 2017.

Tratamiento antirretroviral (TAR)

Mientras no se disponga de fármacos con capacidad para erradicar definitivamente el virus, el objetivo fundamental del TAR es suprimir la replicación del VIH para mantener la carga viral plasmática (CVP) en niveles indetectables –el estándar terapéutico es una CVP < 50 copias de ARN por mililitro de sangre– durante el máximo tiempo posible. Esto persigue restaurar la función inmunitaria y limitar el desarrollo de resistencias virales, que revierta en la reducción de la morbi-mortalidad asociada, mejorando la calidad de vida del paciente para que su esperanza de vida se aproxime a la de la población general (lo cual actualmente se consigue eficazmente), así como en la prevención de la transmisión del VIH.

La última actualización del Documento de Consenso GeSIDA/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Martínez et al., 2022) establece, en base a diversos estudios observacionales y clínicos, que el TAR debe iniciarse tan pronto como sea posible en todos los pacientes con infección por VIH-1 confirmada, con o sin sintomatología, independientemente del número de linfocitos T CD4+ y del valor de la CVP, si bien estos parámetros sí deben determinarse previamente; la excepción serían los pacientes que mantienen CVP indetectable de forma mantenida sin TAR (controladores de élite). El inicio precoz del TAR –idealmente en los primeros 14 días– se relaciona con una menor frecuencia de transmisión del VIH y de nuevas infecciones, y con una menor incidencia de manifestaciones clínicas debidas a infecciones o procesos tumorales.

A día de hoy, se dispone en España de numerosas opciones farmacológicas para el tratamiento de adultos con infección por VIH-1 (Fernández-Moriano, 2018). La elección preferente para el TAR de inicio en pacientes no tratados previamente se basa en combinaciones de, al menos, 2 o 3 fármacos (Tabla 1). El uso combinado de fármacos combate la supervivencia de cepas resistentes, pero su uso inadecuado puede limitar el uso de algunas alternativas. Aunque se han estudiado combinaciones eficaces con menor número de fármacos, las autoridades sanitarias no las han autorizado aún como TAR de inicio. Las combinaciones de 3 fármacos indicadas constituyen también el tratamiento de inicio de elección de la infección crónica por VIH-1, referida al periodo de más de 6 meses tras la primoinfección; en esta fase rige igualmente la recomendación de iniciar el TAR en todos los pacientes diagnosticados, presenten o no sintomatología, e independientemente del recuento de linfocitos T CD4+ y la determinación de CVP.

Para seleccionar una u otra familia de fármacos se valorarán las ventajas que aportan: el potencial de interacciones farmacológicas (menor en los INI, seguido de ITINN y mayor en los IP), la mayor barrera genética frente a resistencias (en los IP) y el menor coste (de los ITINN). Una pauta con dos ITIAN (preferentemente tenofovir/emtricitabina) y un INI (dolutegravir o bictegravir) puede tener la ventaja de una mayor concentración en las secreciones genitales para reducir más rápidamente la CVP durante las primeras 4‐8 semanas en comparación con los IP o ITINN, facilitando la reducción de los contagios por vía sexual. No se recomiendan como tratamientos de inicio pautas libres de ITIAN ni monoterapia con IP potenciados.

Es fundamental recordar que, una vez iniciado, el TAR debe administrarse por tiempo indefinido, reevaluando periódicamente (dependiendo de comorbilidades, riesgo de interacciones y resistencias, mala adherencia, etc.) la pauta farmacológica administrada a partir de los 6 meses, cuando la infección se considerará crónica. Durante el tratamiento de por vida, debe tenerse presente que la aparición de resistencias –por acumulación de mutaciones virales– es un fenómeno inevitable y su detección por métodos genotípicos es muy útil en casos de fracaso virológico (cuando la viremia sube por encima de 200 copias de ARN/ml), orientando la prescripción de terapias de rescate, si bien no se recomienda suspender el TAR en pacientes con fracaso virológico avanzado y sin opciones terapéuticas de rescate.

Además, diversas circunstancias pueden obligar a un cambio proactivo del TAR incluso en pacientes virológicamente suprimidos (sin fracaso por resistencias), tales como problemas de seguridad o tolerabilidad o la conveniencia de simplificar el régimen de tratamiento, pues suele asociarse con la toma frecuente de diversos comprimidos por vía oral; factores estos que pueden comprometer una adecuada adherencia terapéutica, fundamental para alcanzar los objetivos clínicos y minimizar la aparición de mutaciones de resistencia. En este sentido se han desarrollado varios enfoques para simplificar el TAR, entre los que sobresale la reducción del número de fármacos, habiéndose mostrado algunas combinaciones de 2 fármacos (por ejemplo, rilpivirina con dolutegravir, o dolutegravir con lamivudina) similares en eficacia a otros regímenes triples.

En resumen, la farmacoterapia de la infección por VIH ha avanzado de manera significativa en las últimas décadas para mejorar la potencia, la tolerancia y la disponibilidad, asociándose con una disminución drástica en la morbimortalidad por SIDA. A ello han contribuido las mejoras galénicas en las formulaciones de medicamentos, que han permitido dejar atrás los tratamientos con posologías complejas (varias tomas orales al día) y facilitar la adherencia a los tratamientos. Pese a la extraordinaria efectividad del TAR (los pacientes alcanzan actualmente una esperanza de vida similar a la de sujetos sanos, con una excelente calidad de vida), ONUSIDA recalca que solo el 72% de los infectados a nivel mundial tiene acceso al mismo: la accesibilidad constituye sin duda un campo de mejora si se quieren alcanzar los objetivos 95/95/95 planteados por esta organización para 2030, que consisten en conseguir que el 95% de las personas con VIH estén diagnosticadas, que el 95% de ellas esté en tratamiento, y que el 95% de ellas cuente con carga viral indetectable y, por tanto, intransmisible.

Acción y mecanismo

Cabotegravir es un nuevo inhibidor de la integrasa (INI) del VIH, que se une al sitio activo de la enzima y bloquea la transferencia de la cadena de la integración del ADN retroviral en el genoma de la célula huésped, en un proceso que es indispensable para el ciclo de replicación del VIH (pues una vez integrado, la maquinaria celular llevaría a cabo la duplicación del ADN); en concreto, inhibe el tercero de los cuatro pasos del proceso de integración catalizados por el enzima (transferencia de hebras). Comparte, pues, el mecanismo de acción por el cual ejercen sus efectos farmacológicos otros INI ya comercializados en España: raltegravir, elvitegravir, dolutegravir y el más reciente bictegravir.

El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con rilpivirina⁶, de la infección por el VIH-1 en adultos que están virológicamente suprimidos (< 50 copias de ARN/ml) en un tratamiento antirretroviral estable, sin evidencia actual o previa de resistencia y sin fracaso virológico previo con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) e inhibidores de la integrasa (INI). La presentación en comprimidos puede usarse para la inducción oral diaria para evaluar la tolerabilidad de cabotegravir y rilpivirina antes de la administración de sus formas inyectables, así como para la terapia oral para adultos que no podrán recibir la pauta inyectable de ambos fármacos. La presentación en solución inyectable intramuscular permitirá dosificar el tratamiento una vez al mes o cada dos meses, pues la semivida de eliminación del fármaco en esa formulación se estima entre 40 y 80 días.

En los ensayos preclínicos con cultivos celulares, el fármaco ha mostrado un valor de CE50 (concentración eficaz que inhibe la replicación viral en un 50%) en el rango nanomolar (0,57-2,22 nM) frente a cepas de laboratorio de tipo salvaje del VIH-1, así como frente a aislados clínicos de distintos subtipos del grupo M y del grupo O (CE50: 0,02-1,06 nM). Además de que parece ejercer actividad antiviral potente frente al VIH-2, los estudios in vitro evidenciaron que ningún fármaco con actividad anti-VIH se muestra antagonista del efecto de cabotegravir.

Por otra parte, se han descrito en estudios in vitro varias mutaciones en la integrasa que se han relacionado con una resistencia in vitro del virus frente a la actividad del fármaco. Así, la mayor reducción de la sensibilidad a cabotegravir la mostraron los mutantes que contenían las mutaciones Q148K o Q148R, con disminuciones de hasta 12-22 veces y 61-81 veces, respectivamente. No obstante, en los estudios clínicos la proporción de sujetos tratados con cabotegravir que presentó fracaso virológico confirmado fue bajo (en torno al 1,2%), todos ellos asociados a la presencia de la mutación emergente Q148R y/o las mutaciones G140R y N155H que confieren sensibilidad fenotípica reducida al fármaco. En los casos de fracaso virológico, se vio que la sensibilidad a cabotegravir se reducía 0,6-9,1 veces con la pauta de administración bimensual y entre 1,8-4,6 veces para la pauta mensual de administración del fármaco; esas reducciones de sensibilidad fueron más pronunciadas que con otros inhibidores de la integrasa, como dolutegravir o bictegravir, lo que parece sugerir que esos fármacos tendrían un mejor perfil de resistencias que cabotegravir.

Aspectos moleculares

El nuevo fármaco es un inhibidor de la integrasa del VIH-1 de segunda generación, como dolutegravir y bictegravir, con los que está estrechamente relacionado: en concreto, es prácticamente idéntico a dolutegravir. Todos ellos tienen una estructura pseudo-peptídica que emula químicamente una fracción proteica y así son capaces de actuar de señuelo bioquímico para bloquear la integrasa del VIH (Figura 3). Su estructura sí difiere notablemente con respecto a los otros dos inhibidores de la integrasa de primera generación disponibles, a saber, raltegravir y elvitegravir (Mbhele et al., 2021).

Su nombre químico es el (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazol[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazina-8-carboxamida, que se corresponde con la fórmula molecular C19H17F2N3O5 y un peso molecular de 405,35 g/mol. El principio activo se presenta como un polvo blanco o casi blanco, prácticamente insoluble por debajo de valores de pH de 9 y ligeramente soluble en medios acuosos por encima de pH= 10. Presenta dos valores de pKa, de 7,7 para el grupo OH y de 11,1 para el grupo NH. Además, tiene dos centros estereogénicos (es el isómero con configuración 3S y 11aR) y exhibe polimorfismo (se han identificado hasta 4 formas en estado sólido).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de cabotegravir más rilpivirina (en adelante, CAB+RPV) en su indicación y pauta de uso intramuscular autorizada⁷ se han contrastado fundamentalmente en dos estudios pivotales de fase 3, con similar diseño: aleatorizados (1:1), multicéntricos, con control activo, de dos grupos paralelos, abiertos y de no inferioridad.

Esos dos ensayos con pacientes adultos con infección por VIH –estudios FLAIR y ATLAS– valoraron la no inferioridad tras 48 semanas de un cambio de TAR a la pauta experimental por vía intramuscular cada 4 semanas frente a la continuación con la pauta triple de inicio del TAR. Si bien todos los pacientes debían estar virológicamente suprimidos –carga viral indetectable– al iniciar CAB+RPV en ambos ensayos, la principal diferencia radicó en que los pacientes incluidos en el estudio FLAIR (N= 631) no habían recibido TAR previo y debían ser tratados en una primera fase durante al menos 20 semanas con un régimen basado en dolutegravir (con abacavir y lamivudina, ABC/DTG/3TC⁸) antes de la aleatorización, mientras que los incluidos en el estudio ATLAS (N= 616) podían estar estables durante al menos 6 meses y hasta 12 meses previos con cualquier régimen consistente en 2 ITIAN y un tercer fármaco de tipo INI, ITINN o IP.

En ambos casos la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes en la semana 48 con niveles de carga viral de ≥ 50 copias de ARN/ml en la población por intención de tratar estratificada, prefijándose un margen de no inferioridad del 6%. Entre las variables secundarias se consideró la proporción de pacientes con niveles de viremia inferiores a 50 copias de ARN/ml. Dada la similitud en el diseño de los estudios se hizo un análisis agrupado de los datos después de que todos los sujetos completaran su visita al menos a la semana 48 o interrumpieran el estudio prematuramente.

Cabe destacar que las características demográficas y clínicas de los pacientes en el estado basal estuvieron bien equilibradas entre los dos brazos de tratamiento de cada estudio (Tabla 2). Si se consideran en conjunto todos los pacientes tratados con CAB+RPV sobresale lo siguiente: la mediana de edad fue de 38 años (solo 1% tenía > 65 años), el 27% eran mujeres, el 27% no eran de raza blanca, y el 7% tenían un recuento inferior a 350 células CD4+/ml. Las frecuencias de comorbilidades, factores de riesgo para la infección y riesgo cardiovascular fueron similares entre los distintos grupos de tratamiento.

Los resultados de eficacia del análisis agrupado de los dos ensayos pivotales revelan que, tras 48 semanas de tratamiento y careciéndose de datos virológicos en ese momento de un total de 53 pacientes (de los 1.182 aleatorizados), el régimen mensual de CAB+RPV fue no inferior al TAR actual respecto a la proporción de pacientes que tenían una carga viral plasmática de ≥ 50 copias ARN/ml (1,9% y 1,7% respectivamente), de modo que solo hay una diferencia ajustada entre tratamientos de 0,2 puntos porcentuales en la tasa de ausencia de control estricto de la viremia (IC95% -1,4 a 1,7), sin significación estadística. Conviene subrayar que los análisis por protocolo respaldaron la no inferioridad entre tratamientos, y en ambos estudios las diferencias en función de las características basales (recuento de CD4+, género, raza, índice de masa corporal, edad, tercer agente del TAR basal) fueron comparables (AEMPS, 2020).

El estudio FLAIR tuvo una duración superior al corte del análisis principal. Los resultados obtenidos a las 96 semanas de tratamiento fueron consistentes con los descritos a las 48 semanas, con igual proporción de pacientes con niveles plasmáticos de ARN viral ≥ 50 copias/ml en ambos brazos, del 3,2% (diferencia: 0,0; IC95% -2,9, 2,9), redundando en la no inferioridad entre terapias. Además, en aquellos pacientes que a la semana 100 decidieron cambiar del TAR de inicio al brazo CAB+RPV intramuscular con (n= 121) o sin fase de inducción oral (n= 111), se vio que a la semana 124 (o sea, tras 24 semanas con la nueva pauta) los resultados eran también muy similares: proporción de sujetos con ARN del VIH-1 ≥ 50 copias/ml del 0,8% y 0,9%, respectivamente; las tasas de supresión virológica (< 50 copias ARN/ml) fueron similares en los dos grupos (93,4% y 99,1%).

Complementariamente, se tienen los resultados de un tercer ensayo de fase 3b aún en marcha (estudio ATLAS-2M), aleatorizado (1:1), controlado, abierto, multicéntrico y de grupos paralelos que comparó entre las dos pautas de CAB+RPV intramuscular, con dosificación mensual o bimensual (cada 4 u 8 semanas), administradas durante al menos 48 semanas en pacientes con infección por VIH-1 pretratada y virológicamente suprimidos durante al menos 6 meses (N= 1.045). La mayoría de pacientes procedían de alguno de los brazos del previamente citado estudio ATLAS (en el que debían haber cumplido 52 semanas de seguimiento), pero los que no habían sido tratados antes con la pauta experimental (63%) recibieron al inicio la combinación CAB+RPV en tomas diarias por vía oral durante 1 mes. Las características de los sujetos estaban balanceadas en los dos brazos: mediana de edad de 42 años (4% con > 65 años), 27% mujeres, 73% de raza caucásica y un +6% tenía un recuento de < 350 células/ml. El análisis principal (Jaeger et al., 2021) reveló que, a la semana 48, un tratamiento con CAB+RPV cada 8 semanas (n= 522) se muestra similar en eficacia a la pauta mensual (n= 522) en términos de la proporción de pacientes con una viremia de ≥ 50 copias ARN/ml (variable principal de eficacia): 2,0% (n= 9) y 1,0% (n= 5), respectivamente; no hubo una diferencia sustancial entre tratamientos (+1,0 puntos porcentuales; IC95% -0,6 a 2,2), cumpliéndose el criterio de no inferioridad, sin identificarse tampoco diferencias clínicamente significativas en los distintos subgrupos según las características basales. Los datos divulgados a 96 y 152 semanas de tratamiento son consistentes con los anteriores y permiten concluir que la pauta de administración bimensual de CAB+RPV tiene una eficacia a medio-largo plazo parecida a la pauta mensual, sin asociarse con una frecuencia significativamente mayor de falta de supresión virológica: por ejemplo, tras casi 3 años la proporción de sujetos con niveles plasmáticos de ≥ 50 copias de ARN/ml fue del 2,7% y 1,0%, respectivamente (diferencia de +1,7 puntos; IC95% 0,1-3,3).

De todo lo anterior se deduce que el número de fracasos virológicos confirmados con el uso durante 1 año del nuevo fármaco es escaso en todos los estudios de fase 3 (tasa del 1%), quizá solo ligeramente superior con la pauta bimensual en el estudio ATLAS-2M (1,7%). Pese a ello, un análisis multivariable de aquellos casos permitió establecer una asociación significativa entre el riesgo de fracaso virológico y la presencia de 3 factores: mutaciones de resistencia viral a RPV, el subtipo A6/A1 de VIH-1 con polimorfismos en la integrasa y la obesidad (IMC > 30 kg/m2). En cambio, la distancia entre dosis (4 u 8 semanas) no se asoció con mayor riesgo de fracaso (AEMPS, 2023).

Finalmente, desde el punto de vista de la seguridad, el régimen CAB+RPV parece bien tolerado, con un perfil toxicológico relativamente benigno en el que la amplia mayoría de eventos adversos son leves-moderados (de grado 1 o 2), no habiéndose notificado eventos de grado 5 –muerte– relacionados con el tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes fueron las emergentes en el lugar de inyección (hasta 84% y 76% con las pautas mensual y bimensual, respectivamente), siendo la mayoritaria el dolor (77%), con porcentajes tampoco despreciables de nódulos o induración local (< 15%); aunque no revestían gravedad (solo grado 3 en un 3-4%), eran autolimitadas (3 días de duración promedio) y menos frecuentes conforme avanzaba el tratamiento, provocaron el abandono del mismo en hasta el 1% de los pacientes. Otras reacciones adversas no relacionadas con la vía de administración tuvieron una incidencia similar con CAB+RPV respecto a los regímenes de TAR oral usados como controles; destacan entre ellas la cefalea (7-12%), la sensación febril (7-10%), las hemorroides, el mareo y las náuseas, astenia, diarrea o dolor lumbar.

Las reacciones adversas graves, de grado 3 o 4, fueron más frecuentes en el grupo tratado con CAB+RPV (afectaron hasta el 8% de los pacientes) respecto al tratamiento con TAR oral (5%). Entre las relacionadas con el tratamiento que tuvieron mayor incidencia con cabotegravir (todas en torno al 3%) sobresalen: cefalea, diarrea, fatiga y pirexia. Los datos disponibles a más largo plazo sugieren que el perfil de seguridad de cabotegravir es consistente con el observado a la semana 48, sin apreciarse nuevos signos de preocupación ni diferencias reseñables entre la frecuencia de dosis o la ausencia de una inducción oral.

Aspectos innovadores

Cabotegravir es un nuevo inhibidor de la integrasa del VIH de segunda generación, que se une y bloquea el sitio activo de la enzima gracias a su estructura pseudopeptídica prácticamente idéntica al ya disponible dolutegravir. En concreto, inhibe uno de los pasos (transferencia de hebras) del proceso de integración del ADN retroviral en el genoma de la célula huésped que cataliza la enzima, bloqueando así la replicación del VIH. En base a ello, el medicamento se ha autorizado, en combinación con el inhibidor de la transcriptasa inversa rilpivirina, para el tratamiento por vía intramuscular de la infección por el VIH-1 en adultos que están virológicamente suprimidos (< 50 copias de ARN/ml) en un tratamiento antirretroviral estable, sin evidencia actual o previa de resistencia y sin fracaso virológico previo con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) e inhibidores de la integrasa (INI).

Con un diseño similar (abierto y con comparador activo), considerado adecuado por la Agencia Europea de Medicamentos, los dos estudios pivotales –FLAIR y ATLAS– que han sustentado la aprobación de la pauta de tratamiento con la asociación CAB+RPV, con o sin periodo inicial de administración por vía oral, han demostrado adecuadamente su no inferioridad frente a algunas de las combinaciones de TAR que actualmente recomiendan las principales guías terapéuticas. Con casi 1.200 pacientes aleatorizados, los resultados del análisis agrupado revelan que, tras 48 semanas de tratamiento, el nuevo régimen intramuscular administrado cada 4 semanas cumplió los criterios óptimos de no inferioridad –margen del 4%– frente al TAR oral, permitiendo un control similar de la viremia: la diferencia en la proporción de pacientes con ≥ 50 copias ARN viral/ml (variable primaria) fue de solo +0,2 puntos porcentuales (1,9% con CAB+RPV vs. 1,7% con otros regímenes de TAR), no hallándose significación estadística. Los análisis por subgrupos confirmaron una eficacia consistente para el nuevo fármaco, con independencia de factores basales como edad, género, raza, índice de masa corporal, recuento de células CD4+ o régimen oral usado.

Por otro lado, el estudio de fase 3b ATLAS-2M, también aleatorizado, abierto y de grupos paralelos, con más de 1 000 pacientes con infección por VIH-1 y supresión virológica con un TAR oral durante al menos 6 meses, demostró que no hay diferencias sustanciales en la eficacia de las dos pautas posibles de CAB+RPV, una de dosificación mensual y la otra bimensual . Un tratamiento durante 48 semanas en ambos casos se relacionó con similares tasas de pacientes con viremia de ≥ 50 copias ARN/ml (2,0% con la dosificación cada 8 semanas y 1,0% cada 4 semanas; diferencia de +1,0 punto), cumpliéndose el criterio de no inferioridad. Tampoco se vieron cambios clínicamente significativos en función de la pauta usada en los distintos subgrupos de pacientes según características basales.

Tanto en este como en los estudios pivotales, los tratamientos en las fases de extensión a 96 y hasta 256 semanas confirman la eficacia de la combinación CAB+RPV por vía intramuscular a largo plazo. Análisis multivariables sugieren un mayor riesgo de fracaso virológico al tratamiento con cabotegravir –aunque bajo en general– en pacientes con obesidad, con antecedentes de resistencias a ITINN (como rilpivirina) o infectados con el subtipo A6/A1 (prevalencia < 1% en España), por su cierta resistencia natural a inhibidores de integrasa; por ello, es recomendable realizar un test genotípico de resistencias y de tipado viral antes de iniciar el nuevo fármaco.

Por otro lado, se trata de un fármaco bien tolerado, incluso a largo plazo, con un perfil de seguridad bien caracterizado por datos de casi 1 200 pacientes. Se asocia con eventos adversos leves-moderados en su práctica totalidad, y entre las reacciones adversas más frecuentes sobresalen las del sitio de inyección (76-84%, dolor mayoritariamente), que suelen tener carácter autolimitado y más incidente al principio del tratamiento. También se ha descrito una reseñable incidencia –similar a otros TAR orales– de cefalea (7-12%), fiebre (7-10%), hemorroides, diarrea o dolor lumbar. Los eventos adversos graves son escasos, aunque ligeramente más frecuentes que con TAR oral (8% vs. 5%); entre ellos destaca la notificación de cefalea, diarrea, fatiga y pirexia, pero se relacionan con una tasa de interrupciones del tratamiento muy baja.

En un escenario de infección viral que requiere tratamiento de por vida (la única, a excepción de la hepatitis B), y en que si se detiene el tratamiento repunta la viremia a las pocas semanas, los avances en la terapéutica no solo consisten en disponer de fármacos más efectivos o con menor toxicidad a largo plazo, sino también en una simplificación de las pautas que permita una mejora de la adherencia terapéutica. La aparición de esta nueva terapia con cabotegravir de liberación –y duración– prolongada y de administración por vía intramuscular supone un paso más allá del importante progreso que, en términos de calidad de vida, supuso la co-formulación de regímenes de TAR en una única dosis oral diaria.

Con un control de la viremia similar al de otras alternativas de elección, el nuevo fármaco forma parte de la primera terapia antirretroviral inyectable autorizada frente a la infección por VIH-1. Como principales ventajas, permitirá separar las dosis varias semanas, reducir los efectos adversos gastrointestinales y el riesgo de interacciones farmacológicas a nivel digestivo de otros TAR orales y, sobre todo, una reducción de la presión psicológica y el estigma asociado a la toma diaria de medicación. Pero, por otro lado, su administración parenteral supondrá una mayor frecuencia de visitas médicas, con el consiguiente coste indirecto y sobrecarga del sistema, y la administración espaciada puede paradójicamente provocar olvidos de cumplimiento, agravando el problema de la selección y transmisión de resistencias virales, por lo que insistir en la promoción de la adherencia por distintas vías se revela fundamental.

Pese a no incorporar ningún mecanismo de acción novedoso ni suponer una cura de la infección por VIH, el beneficio de la pauta de cabotegravir+rilpivirina no puede valorarse estrictamente en función de un criterio virológico o de recuperación inmunitaria, sino respecto a la comodidad de la pauta terapéutica y sus ventajas para aquellos pacientes con dificultades para un buen cumplimiento de un tratamiento diario: los resultados comunicados por los pacientes apuntan a una gran satisfacción general con la calidad de vida aportada por CAB+RPV comparado con el TAR oral, indicativos de una buena aceptabilidad de la dosificación inyectable mensual al reducir la presión psicológica y la ansiedad que se asocia a la toma diaria de tratamiento (Mantsios et al., 2020; Chounta et al., 2021).

Es previsible que a futuro el nuevo fármaco pueda tener un interesante papel en la profilaxis pre-exposición. De hecho, en dos estudios ha demostrado que la pauta aquí evaluada reduce el riesgo de infección en un 69-90% frente a tenofovir disoproxilo fumarato/emtricitabina por vía oral, pero esta indicación no ha sido aún autorizada en la UE.

Valoración