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Cefiderocol (▼Fectroja®) en infecciones por gramnegativos aerobios

Resumen

Aspectos fisiopatológicos

En los últimos años está adquiriendo una relevancia sanitaria y social cada vez mayor la resistencia microbiana a los antibióticos, por constituir una grave amenaza para la salud pública a nivel global –y a nivel regional europeo– con consecuencias como un aumento de los costes sanitarios, motivado sobre todo por una hospitalización más larga de los pacientes y, lo más preocupante, un aumento de la mortalidad por infecciones.

En este sentido, los Centros para la Prevención y Control de Enfermedades de EE.UU. estiman que en aquel país se producen cada año más de 2 millones de infecciones por bacterias multirresistentes, que son causa de más de 23 000 muertes; en la Unión Europa, el ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) calcula que en 2015 se produjeron más de 700 000 infecciones y 33 000 muertes por la multirresistencia de los microorganismos a los antibióticos disponibles. Y en España, los datos recopilados por la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) permiten estimar que en 2018 fallecieron en España aproximadamente 35 000 personas por esta causa, sobre un total de 180 600 infecciones causadas por bacterias multirresistentes.

El pronóstico de futuro no es nada halagüeño. Las resistencias a los agentes antimicrobianos han ido en progresivo aumento en las últimas décadas y preocupa especialmente el caso de las bacterias gramnegativas, debido a la frecuencia con la que algunos de estos patógenos generan resistencia a la mayor parte o incluso a todos los tratamientos disponibles, por múltiples mecanismos. Entre estas bacterias multirresistentes destacan algunas como Pseudomonas aeruginosa¹, Klebsiella pneumoniae², Acinetobacter baumannii y las de la familia Enterobacteriaceae (enterobacterias), incluida Escherichia coli.

Las infecciones causadas por bacilos gramnegativos multirresistentes pueden ser muy variadas, principalmente en el ámbito hospitalario o relacionadas con la asistencia sanitaria. En las que más habitualmente se ven implicados son: infecciones del tracto urinario complicadas (ITUc), infecciones respiratorias severas, especialmente neumonías nosocomiales, infecciones intraabdominales o septicemias (originadas por infecciones de localización quirúrgica o de dispositivos intravasculares como catéteres).

La resistencia al tratamiento antibiótico puede clasificarse en función del tipo de mecanismo como enzimática o no enzimática. Las resistencias basadas en mecanismos enzimáticos suelen consistir en la expresión de proteínas que inactivan al fármaco (como las betalactamasas) o de bombas de eflujo que expulsan al fármaco hacia el exterior de la célula bacteriana, impidiendo su acción. Esta expresión puede ser consecuencia de mutaciones cromosómicas o de la transferencia de genes de resistencia, frecuentemente a través de plásmidos.

Desde el punto de vista del tratamiento, los antibióticos betalactámicos han sido tradicionalmente uno de los grupos de antibióticos más empleados frente a infecciones provocadas por patógenos gramnegativos. La producción de betalactamasas es el principal mecanismo de resistencia frente a los antibióticos betalactámicos, incluyendo la expresión de genes como AmpC y betalactamasas de espectro extendido (BLEEs), capaces de inactivar a todos los antibióticos de este grupo, con excepción de los carbapenemes, que se considerarían de elección frente a infecciones por enterobacterias productoras de BLEEs, aunque hay otras opciones, sobre todo frente a ITU (por ejemplo, aminoglucósidos y piperacilina/tazobactam).

Sin embargo, el aumento de uso de los antibióticos carbapenémicos –considerados como la familia de antibióticos con más amplio espectro antibacteriano frente a gramnegativas– se ha acompañado a su vez de un aumento en la producción de carbapenemasas en esas bacterias, que ha limitado todavía más las alternativas de tratamiento. Las combinaciones de antibióticos betalactámicos con inhibidores de las betalactamasas de introducción más reciente, como ceftolozano/tazobactam, ceftazidima/avibactam o meropenem/vaborbactam pueden resultar útiles en algunos casos de bacterias productoras de cabapenemasas, siempre considerando los distintos perfiles de cobertura frente a los distintos tipos de carbapenemasas, pero presentan una eficacia muy limitada frente a algunos tipos de bacterias productoras de metalo-betalactamasas. El recurso a otros grupos de antibióticos, como las fluorquinolonas, las tetraciclinas³ o la fosfomicina⁴, es también una opción cada vez más limitada, lo que finalmente lleva a optar por tratamientos asociados a mayor toxicidad, como los aminoglucósidos (por ejemplo, amikacina) o las polimixinas (colistina⁵), que además de no ser aptas para todos los pacientes, también han visto reducida su eficacia en numerosas cepas bacterianas que han acabado por desarrollar mecanismos de resistencia (AEMPS, 2023).

En un contexto de aumento de la mortalidad como consecuencia del fracaso farmacoterapéutico en infecciones causadas por bacterias gramnegativas se entiende, por tanto, la importancia de desarrollar nuevos antibióticos capaces de superar los múltiples mecanismos de resistencia de este tipo de microorganismos.

Acción y mecanismo

Cefiderocol es un nuevo antibiótico del grupo de las cefalosporinas que presenta actividad siderófora: se une al hierro libre extracelular a través de su cadena lateral, lo cual le permite penetrar en las bacterias gramnegativas usando los sistemas de transporte activo al espacio periplásmico para la captación de sideróforos, además de poder acceder mediante la vía común de acceso de los antibióticos a microorganismos gramnegativos (difusión pasiva a través de las porinas presentes en la membrana externa). Una vez en el interior celular, como todos los antibióticos betalactámicos, actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana mediante su unión a las proteínas de fijación de las penicilinas (PFP), produciendo la lisis y la muerte celular. En base a estas acciones, cefiderocol ha sido autorizado con indicación en el tratamiento de infecciones debidas a microorganismos gramnegativos aerobios en adultos con opciones terapéuticas limitadas, siguiendo siempre las guías oficiales relativas al uso correcto de antibacterianos.

Conviene recordar, en este punto, que la cubierta de las bacterias varía sustancialmente de una especie a otra, pero colectivamente se aprecian diferencias cualitativas entre bacterias grampositivas y gramnegativas. Estas últimas disponen de una membrana citoplásmica similar a la de las células eucariotas: rodeando a la membrana celular existe lo que se conoce como espacio periplásmico, que a su vez está encerrado por una red de peptidoglucano y, finalmente, por una membrana exterior. En cambio, la cubierta de las grampositivas es más simple, pero contiene una capa mucho más tupida de peptidoglucano, formada por fibras poliméricas estrechamente entrelazadas que forman una estructura reticular cuya misión esencial es proporcionar rigidez a la cubierta bacteriana, y permite a la bacteria sobrevivir en entornos químicos agresivos. Dado que la osmolaridad citoplasmática bacteriana es de casi 3 veces la de las células eucariotas, sin la existencia de una pared celular y su red de peptidoglucano, el protoplasto bacteriano se hincharía y estallaría, debido a su hipertonicidad con respecto al medio (generalmente hipotónico), conduciendo a la muerte de la célula bacteriana. Se comprende, por tanto, que el efecto inhibitorio de cefiderocol sobre la síntesis correcta de la pared bacteriana subyace tras su efecto bactericida.

En estudios in vitro en cepas de P. aeruginosa se ha observado que cefiderocol, debido a su forma de entrada a la célula, fue capaz de superar determinados mecanismos de resistencia habituales en bacterias gramnegativas, como la regulación a la baja del número de porinas o la expresión de bombas de eflujo. En estos estudios también se ha observado que cefiderocol no se ve afectado por la mayor parte de las betalactamasas, incluyendo las metaloenzimas (AEMPS, 2022).

A priori, el fármaco presenta actividad intrínseca frente a bacilos gramnegativos, tanto fermentadores (Enterobacterales) como no fermentadores (P. aeruginosa, A. baumannii y S. maltophilia), habiéndose descrito valores de puntos de corte de sensibilidad inferiores a 2 y a 4 mg/l. Estudios sobre la sensibilidad de distintas cepas de gramnegativos han mostrado que los porcentajes de susceptibilidad al tratamiento con cefiderocol son cercanos al 100%, incluso en bacterias habitualmente resistentes a las alternativas disponibles en la antibioterapia frente a infecciones por gramnegativos, como ceftazidima/avibactam, ceftolozano/tazobactam, ciprofloxacino o colistina.

Estudios in vivo en modelos animales han probado reducciones de la carga bacteriana dependientes de la dosis y un aumento de la eficacia en infusiones prolongadas, lo que parece sugerir un perfil farmacocinético y farmacodinámico tiempo-dependiente para este antibiótico (EMA, 2020). Se acepta que las resistencias actuales a cefiderocol son bajas (< 10%), aunque variables dependiendo del estudio y cepas estudiadas. Los mecanismos de resistencia al fármaco se pueden mediar por la presencia en las bacterias de proteínas PFP mutantes o adquiridas, betalactamasas capaces de hidrolizar cefiderocol, mutaciones que afectan a la captación de hierro o mutaciones en las proteínas de transporte de sideróforos o sobreexpresión de sideróforos bacterianos nativos. La actividad de cefiderocol frente a bacterias grampositivas o anaerobias es pequeña o nula debido a la resistencia intrínseca.de resistencia al fármaco se pueden mediar por la presencia en las bacterias de proteínas PFP mutantes o adquiridas, betalactamasas capaces de hidrolizar cefiderocol, mutaciones que afectan a la captación de hierro o mutaciones en las proteínas de transporte de sideróforos o sobreexpresión de sideróforos bacterianos nativos. La actividad de cefiderocol frente a bacterias grampositivas o anaerobias es pequeña o nula debido a la resistencia intrínseca.

Aspectos moleculares

Desde el punto de vista de su estructura química, cefiderocol, que se formula en forma de sulfato tosilato, es el tris[6R,7R)-7-2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-{[(2-carboxipropan-2-il)oxi]imino}acetamido]-3-({1-[-cloro-3,4-dihidroxibenzamido)etil]pirrolidin-1-io-1-il}metil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilato] tetrakis(4-metilbencenosulfonato) hidrato monosulfato, y se corresponde con la fórmula molecular 3·C30H34ClN7O10S2·4C7H8O3S·H2SO4·xH2O. Su masa molecular relativa es de 3043,50 g/mol (anhidro) y su estructura, que incorpora un grupo catecol, puede observarse de forma comparada con otras cefalosporinas en la Figura 1.

Cefiderocol en forma pura se presenta como un polvo cristalino, higroscópico, sensible a la luz y a la hidrólisis y ligeramente soluble en agua. Presenta dos centros quirales y se aísla como un único enantiómero (R,R).

El grupo catecol en posición 3 se considera esencial para la actividad diferencial del antibiótico respecto a otras cefalosporinas, pues es el responsable de la captación de hierro por quelación que permite el acceso al interior de las células bacterianas gramnegativas por transporte activo. También se considera que el grupo catecol está relacionado con la estabilidad del fármaco frente a metalo- y serin-betalactamasas.

La estructura de tipo zwitteriónico de cefiderocol, como ocurre con otras cefalosporinas como ceftolozano, cefepima o ceftazidima, le permite también atravesar con facilidad y de forma rápida los canales porínicos de las bacterias gramnegativas.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de cefiderocol por vía intravenosa en su pauta autorizada han sido evaluadas en tres ensayos pivotales independientes entre sí.

El estudio APEKS-cUTI (Portsmouth et al., 2018) fue un ensayo de fase 2 de no inferioridad, controlado, aleatorizado, doble ciego, multinacional y multicéntrico en el que se comparó el tratamiento con cefiderocol frente a la asociación imipenem/cilastatina (IMP-CS) en pacientes adultos hospitalizados con diagnóstico clínico de infección del tracto urinario complicada (ITUc) o pielonefritis aguda no complicada causada por patógenos gramnegativos que requerían inicio de antibioterapia intravenosa. Aleatorizó a un total de 452 pacientes adultos en proporción 2:1 a recibir cefiderocol o el comparador activo; 371 de ellos se incluyeron en el análisis por de la población ITTm (por intención de tratar modificada), 252 tratados con el fármaco y 119 en el brazo de IMP-CS. Aunque los microorganismos más frecuentemente aislados fueron Escherichia coli (60-66%) y K. pneumoniae (20%), se excluyó del estudio a pacientes con microorganismos resistentes a carbapenemes; también se excluyeron pacientes con más de 2 uropatógenos en el urocultivo, presencia de infección fúngica o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min).

Las características basales de los pacientes estuvieron correctamente equilibradas entre ambos grupos de tratamiento, con aproximadamente la mitad de los pacientes entre 65 y 75 años y diagnóstico de ITUc sin pielonefritis. E. coli fue el microorganismo más aislado (en casi dos de cada tres pacientes), seguido de K. pneumoniae (≈20%).

En el análisis de eficacia, la variable principal se definió como la respuesta clínica⁶ y microbiológica –variable compuesta– en el test de curación en el día 7 (±2 días) tras el final del tratamiento, fijándose márgenes del 15% y del 20% en la diferencia respecto al control como criterios de no inferioridad. Entre las variables secundarias se midieron la respuesta clínica y microbiológica precoz, al final del tratamiento y durante el seguimiento (en el día 14 tras el fin del tratamiento), y también la seguridad.

Los resultados evidenciaron que, con una duración media del tratamiento de 9 días (±3) en ambos grupos, se produjo una proporción de respuestas significativamente mayor en el brazo de cefiderocol (72,6% vs. 54,6%), por lo que se cumplió el criterio de no inferioridad. La respuesta clínica fue similar en ambos grupos (90% vs. 87%). En términos de erradicación microbiológicas, a pesar de que se obtuvieron porcentajes superiores al 90% durante el tratamiento (día 4) y al final del tratamiento, en la visita de seguimiento esos porcentajes descendieron notablemente, aunque fueron más elevados en el brazo de cefiderocol (57% vs. 44%).

Por otra parte, el estudio pivotal de fase 3 CREDIBLE-CR (Bassetti et al., 2021), de fase 3, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos, multinacional y multicéntrico, comparó cefiderocol con la mejor alternativa disponible (MAD) en pacientes adultos con infecciones graves provocadas por bacterias gramnegativas resistentes a carbapenemes. Tuvo un carácter descriptivo.

En el estudio se aleatorizó a 152 pacientes adultos, de los cuales 101 recibieron cefiderocol⁷ y 51 la MAD; sin embargo, se produjeron varias exclusiones por incumplimiento del protocolo que redujeron el brazo de cefiderocol a 80 pacientes y el de la MAD a 38 pacientes. De cara al análisis de la eficacia se consideraron tres subgrupos, dependiendo de la enfermedad (neumonía, bien fuer intrahospitalario o asociada a ventilación mecánica o cuidados sanitarios, ITUc o sepsis provocada por infección distinta a ITUc). Se excluyeron pacientes que hubieran recibido antibióticos potencialmente activos frente a gramnegativos resistentes a carbapenemes desde 72 h antes del inicio.

Las variables principales de eficacia fueron la proporción de pacientes con neumonía, bacteriemia o sepsis que alcanzó la curación clínica en el día 7 (±2 días) tras el final del tratamiento, y la erradicación microbiológica en pacientes con ITUc (definida como reducción de uropatógenos desde 105 hasta < 103 UFC/ml) también en el día 7 (±2 días) tras finalizar el tratamiento. Como variable secundaria, se evaluó la mortalidad en los días 14 y 28 tras el diagnóstico. Los patógenos gramnegativos más frecuentemente aislados fueron A. baumannii, K. pneumoniae y P. aeruginosa.

Los resultados pusieron de manifiesto porcentajes de curación en los pacientes con neumonía y sepsis que fueron similares en ambos brazos de tratamiento, mientras que la erradicación microbiológica en pacientes con ITUc fue superior en el brazo de cefiderocol (Tabla 1). Un hallazgo bastante revelador, que cuestiona la eficacia del nuevo fármaco, fue que la mortalidad (variable secundaria) fue superior en el brazo de cefiderocol en la visita final del estudio (33% vs. 18%), con una marcada diferencia en los pacientes con infección por A. baumannii (50% vs. 18%).

Finalmente, se efectuó otro estudio pivotal de fase 3 (APEKS-NP), con diseño multicéntrico, aleatorizado, de no inferioridad y doble ciego en el que se comparó la mortalidad por cualquier causa y se evaluaron los resultados clínicos y microbiológicos del tratamiento con cefiderocol o con meropenem como control activo en pacientes adultos ingresados en el hospital con neumonía bacteriana aguda. La población ITTm comprendió a un total de 292 pacientes, asignados al azar (1:1) a cada uno de los brazos de tratamiento, excluyéndose los casos de neumonía extrahospitalaria, atípica o viral y los pacientes con neumonías causadas por bacterias gramnegativas resistentes a carbapenemes en el momento de la aleatorización. Los microorganismos aislados más frecuentemente fueron K. pneumoniae, P. aeruginosa, y A. baumanii.

La variable principal de eficacia fue la mortalidad por cualquier causa en el día 14 tras el inicio del tratamiento. Se analizaron como variables secundarias los resultados clínicos y microbiológicos precoces (en los días 3 o 4 de tratamiento), al finalizar el tratamiento y al final del seguimiento en el día 14 tras el fin del tratamiento.

Con un duración media del tratamiento antibiótico de 10 días (±4), los resultados de mortalidad por cualquier causa en el día 14 fueron similares en ambos brazos de tratamiento: un 12,4% de eventos en los pacientes tratados con cefiderocol y un 11,6% en los tratados con meropenem; se obtuvo un resultado estadísticamente significativo en el análisis de no inferioridad de cefiderocol (p= o,002; dentro del margen predefinido del 12,5% de diferencia), pero no en el de superioridad (p= 0,832). La mortalidad a los 28 días fue también similar, muy ligeramente superior en el brazo de cefiderocol (21,0% vs. 20,5%), sin diferencias reseñables de eficacia en los distintos subgrupos de pacientes considerados (por ejemplo, estancia en UCI o antibioterapia empírica previa, entre otros).

Con respecto a las variables secundarias, en el momento de finalizar el tratamiento, se consideró curada a una mayor proporción de pacientes en el brazo de meropenem (81,0% vs. 77,2%). No obstante, durante el periodo de seguimiento el estado de curación se confirmó en ambos brazos con una frecuencia similar (58%), con un elevado porcentaje de pacientes en los que no se podía determinar claramente el éxito o fracaso clínico (20%) (Wunderink et al., 2021).

En cuanto al análisis del perfil de seguridad, se dispuso de datos de un total de 549 pacientes tratados con cefiderocol. Los eventos adversos observados en los estudios clínicos se produjeron con frecuencias similares en los distintos brazos de tratamiento, sin grandes diferencias en la comparativa entre cefiderocol y los antibióticos usados como comparadores activos. Los eventos adversos relacionados con el nuevo fármaco son consistentes con el perfil de seguridad conocido para las cefalosporinas. Aunque en líneas generales la incidencia fue baja, destacan como reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia las siguientes: diarrea, vómitos, reacciones de hipersensibilidad, rash cutáneo, convulsiones y elevación de transaminasas.

La incidencia de eventos adversos graves difirió entre los distintos estudios, siendo relativamente baja en el estudio APEKS-cUTI (5% en el brazo de cefiderocol vs. 8% en el brazo de IMP-CS), pero más alta en los estudios CREDIBLE-CR (50% en los tratados con cefiderocol vs. 47% en los tratados con la MAD) y APEKS-NP (37% con cefiderocol vs. 30% con meropenem). No obstante, las interrupciones del tratamiento debidas a eventos adversos fueron bajas (2% en ambos brazos en el estudio CREDIBLE-CR).

Uno de los aspectos que más preocupa en cuanto respecta a la seguridad de cefiderocol es la elevada mortalidad en comparación con el grupo de control, observada especialmente en el estudio CREDIBLE-CR, en el cual un total de 43 pacientes experimentó eventos adversos que se iniciaron antes del final del tratamiento y 34 con resultado de fallecimiento (34%) en el brazo de cefiderocol y 9 (18%) en el brazo de la mejor terapia disponible, con una diferencia especialmente marcada cuando el agente patógeno fue A. baumannii. Sin embargo, no parece haber resultados respecto a la seguridad de cefiderocol que expliquen esta diferencia.

Aspectos innovadores

Cefiderocol es una nueva cefalosporina con actividad antibiótica frente a bacterias gramnegativas. Presenta una vía original de entrada al interior celular mediante transporte activo como consecuencia de las características sideróforas de su cadena lateral, que complementa a la habitual difusión pasiva a través de las porinas de la membrana externa del microorganismo de las cefalosporinas. En todo caso, su mecanismo de acción farmacológica es el propio de los fármacos de ese grupo –de todos los antibióticos betalactámicos–, o sea, la inhibición de la síntesis de la pared celular por unión a las proteínas de fijación de las penicilinas (PFP). En base a estas acciones, cefiderocol ha sido autorizado con indicación en el tratamiento por vía intravenosa y a nivel intrahospitalario de infecciones debidas a microorganismos gramnegativos aerobios en adultos con opciones terapéuticas limitadas, siguiendo siempre las guías oficiales relativas al uso correcto de antibacterianos.

Los datos clínicos que sustentaron su aprobación derivan de tres estudios pivotales, dos de fase 3 y otro de fase 2. En este último, el estudio APEKS-cUTI, la comparación de la eficacia del nuevo antibiótico frente a la asociación imipenem/cilastatina en pacientes con infecciones urinarias complicadas o pielonefritis no complicadas demostró su no inferioridad para la variable de curación en el día 7 de tratamiento, con una proporción superior de pacientes curados en el brazo de cefiderocol (73% vs. 55%). Sin embargo, la exclusión de pacientes con bacterias gramnegativas resistentes a carbapenemas impide realizar una comparación adecuada para establecer la utilidad de cefiderocol en infecciones causadas por este tipo de microorganismos.

En el caso del estudio de fase 3 CREDIBLE-CR, que analizó la eficacia de cefiderocol respecto a la mejor alternativa disponible, los resultados obtenidos en ambos brazos de tratamiento respecto a la proporción de pacientes con neumonía o sepsis que alcanzó la curación clínica en el día 7 tras el final del tratamiento fueron similares (aproximadamente 50% y 43%, respectivamente). En el caso de la erradicación microbiológica en pacientes con ITUc, también en el día 7 tras finalizar el tratamiento, la proporción fue superior en el brazo de cefiderocol (53% vs. 20%), pero el diseño descriptivo del estudio no permite concluir sobre la significación de estos resultados. Además, el número de pacientes finalmente incluido en cada subgrupo de tratamiento fue muy reducido, lo que limita aún más la posibilidad de extraer conclusiones respecto a la eficacia de cefiderocol. También resulta alarmante el dato de mortalidad, superior en el brazo de cefiderocol (34% vs. 18%), especialmente en los pacientes con infección por A. baumannii y que podría relacionarse con una baja actividad antibiótica de cefiderocol frente a este microorganismo o con fenómenos de heterorresistencia ocurridos durante el tratamiento. La mortalidad observada en infecciones causadas por otros patógenos fue similar a la de otros tratamientos ya disponibles (AEMPS, 2023).

Por último, el tercer ensayo pivotal, el estudio de fase 3 APEKS-NP, analizó como variable principal la eficacia de cefiderocol en comparación con meropenem en la reducción de la mortalidad por cualquier causa en el día 14 tras el inicio del tratamiento de neumonías bacterianas agudas. Los resultados fueron similares en ambos brazos de tratamiento, en torno al 12%, que indican la no inferioridad de cefiderocol. Estos resultados, semejantes en ambos brazos de tratamiento, podrían avalar el uso de cefiderocol cuando otras alternativas no estén disponibles o estén desaconsejadas.

Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil toxicológico del nuevo fármaco parece aceptable, en la línea de lo que podría esperarse por lo conocido para otras cefalosporinas de última generación. Los eventos adversos observados en los ensayos clínicos fueron similares a los de los comparadores activos y las reacciones asociadas al tratamiento (diarrea, rash cutáneo, reacciones de hipersensibilidad, disminución del umbral convulsivo y hepatotoxicidad) tiene habitualmente intensidad leve o moderada, conllevando la discontinuación del tratamiento solo en muy raras ocasiones.

Las limitaciones en los datos disponibles sobre la eficacia clínica de cefiderocol han llevado a la EMA (2020) a considerar los datos de los estudios in vitro, del análisis de farmacocinética/farmacodinamia y las simulaciones de probabilidad de éxito decisivos a la hora de emitir una opinión positiva en la evaluación de este nuevo fármaco.

A pesar de los prometedores resultados de cefiderocol en los estudios preclínicos, los datos de eficacia obtenidos en ensayos clínicos ponen en entredicho su potencial utilidad. Cefiderocol plantea una novedosa forma de entrada a las bacterias gramnegativas que podría permitir solventar algunos de los mecanismos habituales de resistencia en estos microorganismos, pero no es descartable que en algunos casos se pueda producir resistencia de manera rápida, incluso intra-tratamiento. En base a los resultados obtenidos en los ensayos clínicos y preclínicos, la utilidad de cefiderocol podría ser superior en patógenos productores de metalo-betalactamasas, para los que las alternativas terapéuticas son muy limitadas.

Por tanto, aunque se requiere de resultados más exhaustivos procedentes de la práctica clínica habitual, no parece que cefiderocol vaya a constituir una alternativa disruptiva en infecciones por bacterias gramnegativas multirresistentes, más allá de los casos en que otros tratamientos para los que se disponga de mayor experiencia hayan fracasado (por resistencias) o estén desaconsejados (por intolerancia).

Valoración

Crizanlizumab (▼Adakveo®) en enfermedad de células falciformes

Resumen

La enfermedad de células falciformes (ECF) es una hemoglobinopatía en la cual los glóbulos rojos presentan una marcada adhesividad y presentan una forma característica, similar a una hoz. Esta adhesividad favorece el desarrollo de crisis vasooclusivas (CVO), eventos isquémicos que pueden comprometer a cualquier órgano. Crizanlizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal humanizado que se une de manera específica y con alta afinidad a la selectina P humana, bloqueando la interacción con sus ligandos, incluido el ligando de la glucoproteína P-selectina 1 (PSGL1). También es capaz de disociar el complejo selectina P-PSGL1. En base a estas acciones, crizanlizumab ha recibido una autorización condicional como medicamento huérfano con indicación en la prevención de las CVO recurrentes en pacientes de 16 años o mayores con enfermedad de células falciformes. Puede administrarse por vía intravenosa como tratamiento adicional a hidroxiurea/hidroxicarbamida (HU/HC) o en monoterapia en el caso de que esta no resultara aconsejable o adecuada.

La eficacia y la seguridad clínicas de crizanlizumab se evaluaron en un único estudio de fase 2 de 12 meses de duración, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, en 198 pacientes con ECF y crisis de dolor asociadas a la enfermedad, con o sin tratamiento concomitante con HU. La principal variable de eficacia fue la tasa anual de CVO, observándose una reducción estadísticamente significativa del 45% al utilizar una dosis de 5 mg/kg cada 4 semanas (p= 0,01), pero no con una dosis inferior. Esa pauta mensual permitió aumentar de forma significativa el tiempo hasta la primera y segunda CVO, disminuyendo el riesgo en torno a la mitad, y también reducir la tasa anual de CVO no complicadas, pero en otras variables, como la reducción de la tasa anual de días de hospitalización o en la evaluación del impacto del dolor en la vida cotidiana, no se observaron diferencias significativas entre los distintos brazos de tratamiento.

El análisis de la seguridad del fármaco en el estudio pivotal muestra una elevada tasa de eventos adversos en todos los grupos, con una mayor frecuencia de las artralgias, la diarrea, las náuseas, la fatiga y las reacciones relacionadas con la infusión en el brazo de crizanlizumab. Estos eventos adversos fueron en general leves, por lo que el perfil toxicológico parece aceptable. No se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento y, a pesar de la elevada tasa de discontinuación, fueron escasas aquellas que motivadas por los eventos adversos.

En definitiva, crizanlizumab aporta un mecanismo de acción novedoso en la indicación, siendo la primera opción inmunoterapéutica. Los limitados datos disponibles apuntan a una eficacia que, aunque moderada, ofrece un beneficio terapéutico relevante en el marco de una enfermedad grave y debilitante con escasas opciones terapéuticas. Se posicionará como una alternativa a hidroxiurea en la prevención de CVO, con algunos aspectos beneficiosos relativos a su pauta de administración mensual o perfil de seguridad favorable, pues los eventos adversos parecen manejables clínicamente. A día de hoy no se puede concluir que crizanlizumab vaya a representar un cambio disruptivo en la terapéutica de la ECF.

Aspectos fisiopatológicos

La enfermedad de células falciformes (ECF), también denominada hemoglobinopatía S o trastorno falciforme, es una enfermedad rara que se presenta como resultado de una mutación en el gen de la β-globina y se transmite de padres a hijos de forma autosómica recesiva. En esta mutación se produce la sustitución de una base de timina por una adenina en el sexto codón del gen de la β-globina, lo cual provoca que en la sexta posición de la cadena proteica se produzca un cambio de un ácido glutámico por una valina, dando como resultado una hemoglobina disfuncional denominada Hb S que tiende a polimerizarse en condiciones de deshidratación o desoxigenación, de modo que los glóbulos rojos adquieren una forma similar a una hoz; esta forma característica es la que da nombre a la enfermedad (del latín falx o falcis, que significa “hoz”).

El patrón de herencia autosómica recesiva implica que para que un individuo presente la enfermedad es necesario que los padres sean portadores de la mutación, en forma homocigota o heterocigota. En individuos que heredan los dos alelos mutados (homocigóticos) se produce un aumento de la concentración de Hb S hasta representar más de un 80% de la hemoglobina total del paciente, en detrimento de la Hb A, que en personas adultas que no presentan esta mutación supone más de un 95% de la hemoglobina total. Como consecuencia, los glóbulos rojos tienen una mayor tendencia a romperse (hemólisis).

Los pacientes homocigóticos con hemoglobinopatía S son los que desarrollan la ECF, mientras que las formas heterocigotas resultan en distintos grados de afectación en función de la tendencia a la falciformación: en estos individuos heterocigotos (heredan una copia mutada del gen de la β-globina que produce Hb S y otra copia sana que produce Hb A) se habla de rasgo falciforme. Estas personas son portadoras de la mutación, pero por lo general no presentan síntomas de la enfermedad debido a que la concentración de Hb S es relativamente baja (30-50%) y existe un amplio pool de glóbulos rojos plenamente funcionales. En otras formas heterocigotas puede producirse enfermedad sintomática, aunque en general con menor gravedad que en la ECF. Es el caso principalmente de los fenotipos Hb S – Hb C y Hb S – β-talasemia, que son menos frecuentes que la ECF.

Se acepta que la ECF es la hemoglobinopatía más frecuente en el mundo: se estima que en torno a 20 millones de personas presentan la enfermedad, siendo más común en países en los que la malaria es endémica (África subsahariana y América Central), pues la mayor tendencia a la hemólisis en estas personas interrumpe el ciclo vital del parásito y aumenta así la probabilidad de sobrevivir a la enfermedad. Su incidencia estimada en Europa es de alrededor de 2 casos por cada 10 000 habitantes (EMA, 2020), con unos 1100 casos actualmente registrados en España. La esperanza de vida de los pacientes con ECF, aunque ha aumentado en las últimas décadas gracias al mejor conocimiento de la fisiopatología y a los avances en el manejo clínico, es inferior a la de la población general: alcanza los 42-53 años en los varones y 48-58 años en mujeres. También ha contribuido a la mejora de la esperanza de vida y a la disminución de la morbimortalidad infantil la introducción del cribado neonatal, que permite diagnosticar la enfermedad antes de que se produzcan los primeros síntomas (AEMPS, 2023).

La base fisiopatológica de la ECF se caracteriza por un aumento de la viscosidad sanguínea y una activación crónica del endotelio vascular y del tono pro-inflamatorio¹. Los primeros síntomas de la enfermedad suelen comenzar a los pocos meses de vida, una vez que la hemoglobina fetal (Hb F) es sustituida por la Hb S. La sintomatología es muy diversa y está marcada fundamentalmente por las consecuencias orgánicas y tisulares del tono pro-trombótico (Tabla 1). En niños no tratados, en quienes suele debutar a partir de los 3-6 meses, es muy frecuente, además de la dactilitis, la afectación del bazo (infartos esplénicos y asplenia), lo que compromete la capacidad inmunitaria del paciente y aumenta la vulnerabilidad a las infecciones bacterianas por microorganismos encapsulados.

Los glóbulos rojos falciformes presentan una marcada capacidad de adhesión a otras células sanguíneas (neutrófilos, monocitos y plaquetas) y del sistema inmunitario. Su interacción con los neutrófilos parece especialmente importante en la fisiopatología de la enfermedad, pues estos tienden a agregarse entre sí y con las células endoteliales produciendo crisis vasooclusivas (en adelante, CVO) –el principal evento clínico agudo de esta enfermedad crónica– que pueden comprometer la funcionalidad de cualquier órgano y que determinan también que la afectación interindividual pueda ser muy variable. Las CVO pueden producir isquemia y dolor intenso agudo y crónico principalmente en el pecho, en la espalda, en las articulaciones y en las manos y los pies (EMA, 2020). A la formación de estos trombos que obstruyen el paso de la sangre contribuyen también determinadas moléculas de adhesión como las selectinas P y E, inducidas por la presencia del aumento de hemoglobina libre como consecuencia de la hemólisis.

Hacia la quinta década de la vida, a mitad de los pacientes sufre complicaciones en los órganos afectados, entre los que sobresale el pulmón, seguido de riñón, huesos, vasos sanguíneos y vesícula. De hecho, las causas más frecuentes de mortalidad son el síndrome torácico agudo, los accidentes cerebrovasculares, la nefropatía, la hipertensión pulmonar y la frecuencia de crisis vasooclusivas².

El diagnóstico de la ECF se realiza generalmente por electroforesis o cromatografía, técnicas que buscan cuantificar la cantidad de Hb S; el estudio molecular puede ser aconsejable cuando se requiere una información más precisa, como en el caso de asociación con alfa o beta talasemia. No obstante, en España y otros muchos países se suele diagnosticar mediante cribado neonatal, permitiendo prevenir o reducir la carga de la enfermedad en niños.

El tratamiento de la ECF se dirige tanto a los síntomas crónicos y agudos de la enfermedad como a prevenir las CVO, puede ser complejo y debe ir complementado con la educación precoz del enfermo y de sus padres. La única opción con potencial curativo³ actualmente disponible es el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), que requiere de un donante haploidéntico e implica un procedimiento agresivo, por lo que esta opción en la práctica se encuentra restringida a una minoría de pacientes, en especial niños y adolescentes con hermano compatible. En los últimos años han emergido investigaciones prometedoras con terapia génica (tanto con vectores lentivirales como con la edición génica) como otra opción curativa –aún no aprobada– para pacientes que no disponen de un donante familiar compatible.

En la práctica clínica, en quienes no se puede hacer un TPH, la variabilidad de los síntomas conlleva que los tratamientos dirigidos a tratarlos o paliarlos sean también muy diversos, siempre con el objetivo de mejorar la calidad de vida y maximizar la supervivencia. Destaca el elevado uso de antibióticos para tratar infecciones y la necesidad de recurrir a transfusiones de sangre con los objetivos de tratar complicaciones graves como el síndrome torácico agudo, aumentar la proporción de Hb A y prevenir las CVO.

Desde el punto de vista de la prevención de las CVO dolorosas y recurrentes, la hidroxiurea (en adelante, HU)⁴ es el tratamiento farmacológico habitualmente empleado y el único autorizado a tal efecto en las últimas dos décadas en la UE. Se trata de un fármaco con efectos citostáticos que ha mostrado eficacia en la reducción del número de CVO, por su capacidad para inducir la hemoglobina F, reduciendo la polimerización de la Hb S (con ello, atenúa el fenómeno de sickling), y para disminuir la cifra de leucocitos y plaquetas (mejora así la inflamación y la anemia, y aumenta el óxido nítrico). Pese a que disminuye la frecuencia de CVO en un 50% y prolonga la supervivencia, no parece tener efecto sobre la nefropatía o la hipertensión pulmonar, y hay una proporción no desdeñable de pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento y otros que no lo toleran. La ausencia de alternativas disponibles en esos supuestos representa una importante laguna terapéutica en la prevención de las CVO, por lo que se requiere de tratamientos dirigidos a nuevas dianas que permitan un control más efectivo de la enfermedad.

Acción y mecanismo

Crizanlizumab es un novedoso anticuerpo monoclonal humanizado que se une de manera específica y con alta afinidad a la selectina P humana, bloqueando la interacción con sus ligandos, incluido el ligando de la glucoproteína P-selectina 1 (PSGL1); también es capaz de disociar el complejo selectina P-PSGL1. En base a estas acciones, crizanlizumab ha recibido autorización condicional como medicamento huérfano con indicación en la prevención de las crisis vasooclusivas (CVO) recurrentes en pacientes de 16 años o mayores con enfermedad de células falciformes. Puede darse como tratamiento adicional al tratamiento de hidroxiurea (HU) o en el caso de que la HU no resultara aconsejable o adecuada, puede darse también en monoterapia.

La selectina P es una molécula de adhesión que se expresa en las células endoteliales activadas y en las plaquetas. La respuesta inflamatoria que se produce tras una lesión vascular activa a la selectina P, que se encarga del reclutamiento inicial de leucocitos y promueve la agregación plaquetaria. Debido a que la ECF cursa con un estado pro-inflamatorio crónico, la selectina P se encuentra sobreexpresada, provocando una hiperadhesividad en las células sanguíneas circulantes y en el endotelio vascular. Estos aspectos fisiopatológicos mediados por la selectina P son un factor clave en el desarrollo de la vasooclusión y en la aparición de crisis vasooclusivas, comprendiéndose, por tanto, el efecto farmacológico de crizanlizumab al bloquear la molécula y sus efectos biológicos normales.

Aspectos moleculares

Crizanlizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG2 kappa obtenido mediante tecnología del ADN recombinante en células de la línea CHO (derivadas de ovario de hámster chino), que se compone de dos cadenas pesadas de clase IgG2a con un total de 448 aminoácidos cada una de ellas y de dos cadenas ligeras de la clase kappa con 218 aminoácidos cada una, conectadas a través de puentes disulfuro intra e intercatenarios. La masa molecular teórica de la molécula completa es de unos 146 kDa (EMA, 2020).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de crizanlizumab por vía intravenosa han sido evaluadas en un único ensayo pivotal de fase 2 (estudio SUSTAIN) de 12 meses de duración, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, en pacientes con ECF y crisis de dolor asociadas a la enfermedad, con o sin tratamiento concomitante con HU.

Los objetivos principales del estudio fueron estudiar la eficacia de dos dosis (alta y baja) de crizanlizumab en comparación con placebo en términos de la tasa anual de crisis de dolor asociadas a una CVO⁵ y examinar el perfil de seguridad del tratamiento con crizanlizumab con ambas dosis. Fueron objetivos secundarios el análisis de la eficacia de acuerdo a la tasa anual de días de hospitalización y la evaluación de otras variables, entre otras el tiempo transcurrido hasta la primera y segunda CVO, la tasa anual de CVO no complicadas, la tasa anual de episodios de síndrome torácico agudo (STA) y el impacto del dolor en la vida cotidiana mediante un cuestionario.

Se aleatorizó a un total de 198 pacientes en proporción 1:1:1 en tres grupos de tratamiento paralelos para recibir sendas dosis de crizanlizumab de 5 mg/kg (n= 67) y de 2,5 mg/kg (n= 66) o bien placebo (n= 65); 129 completaron el estudio. Los pacientes debían tener una edad de entre 16 y 63 años e historial de entre 2 y 10 CVO en los 12 meses previos; se admitió el tratamiento concomitante y estable con HU (en la población por intención de tratar, hasta el 62% de los pacientes tenía un tratamiento previo con HU). Entre sus características basales, adecuadamente balanceadas entre los grupos de tratamiento, destaca que la edad media fue de 30 años, el 92% de los pacientes era de raza negra o afroamericana y la mayor parte presentaba la forma homocigota de la enfermedad (71%), si bien un 16% eran heterocigotos Hb S–Hb C y se incluyó una pequeña proporción de pacientes (13%) con enfermedad heterocigota Hb S – β-talasemia y otras. En la línea de base, el 63% de los pacientes había presentado entre 2 y 4 CVO en los anteriores 12 meses, y el 37% había sufrido entre 5 y 10.

Los resultados de eficacia a los 12 meses (Ataga et al., 2017) tras un análisis por un comité de revisión independiente revelan que en el brazo de tratamiento con la dosis alta de crizanlizumab se observó una reducción del 45,3% en la tasa anual de CVO (p= 0,01 vs. placebo). Con la dosis baja también se observó una reducción, pero ésta no fue estadísticamente significativa en la comprativa frente a placebo (p= 0,18). Un 23% de los pacientes tratados con el fármaco a dosis altas (15/67) no sufrió ninguna CVO durante la fase de tratamiento frente al 8% de los pacientes que recibieron placebo (5/65) (OR= 3,57; IC95% 1,20-10,63; p= 0,018).

En el subgrupo de pacientes que utilizaron hidroxiurea de forma concomitante con crizanlizumab se observó una reducción de la tasa de CVO anual, tanto en aquellos pacientes que recibieron la dosis superior de crizanlizumab (-32%), como en los que recibieron la dosis baja (-44%). En los pacientes que no utilizaron hidroxiurea, en cambio, solo se observó una reducción con la dosis más alta de crizanlizumab (-50%), pero un aumento con la dosis baja (8%).

Estratificando el análisis según el número de CVO sufridas en los 12 meses anteriores, aquellos que habían sufrido más crisis (5-10) parecieron beneficiarse en mayor medida del tratamiento con crizanlizumab, con una reducción del 63% de la tasa de CVO al usar la dosis superior, pero también se observó una reducción de en los pacientes con menor número de crisis (-43%).

Entre las variables secundarias, no se observaron diferencias significativas en la tasa anual de días de hospitalización (p= 0,45), con una mediana de 4,00 días con la dosis alta de crizanlizumab y de 6,87 tanto en el brazo de placebo como en el de la dosis más baja del fármaco. En cambio, el aumento del tiempo mediano hasta la primera CVO sí fue estadísticamente significativo con la dosis más alta de crizanlizumab frente a placebo (4,07 vs. 1,38 meses; HR= 0,495; p= 0,001), aunque no con la dosis inferior. Algo similar se observa en cuanto al tiempo hasta la segunda CVO, con una diferencia significativa a favor de la dosis más alta del fármaco (mediana de 10,32 meses vs. 5,09 meses; HR= 0,534; p= 0,022). La tasa anual de CVO no complicadas fue un 63% menor en el grupo que recibió la dosis de 5 mg/kg de crizanlizumab en comparación con placebo (p= 0,015). No obstante, no se observaron diferencias entre los distintos tratamientos en cuanto a la evaluación del impacto del dolor en la vida cotidiana ni sobre la calidad de vida. Por otra parte, debido a la baja incidencia de casos de STA, tampoco se observaron diferencias en cuanto a esta variable.

Conviene subrayar que la tasa de discontinuación durante el estudio, aunque balanceada entre los distintos grupos, fue elevada (32%), lo que motivó la realización de análisis estadísticos complementarios a fin de evaluar su impacto en los datos de eficacia. A pesar de ello, los resultados fueron favorables de manera consistente para el tratamiento con crizanlizumab a la dosis autorizada de 5 mg/kg.

Por otra parte, el análisis de la seguridad del nuevo fármaco se fundamentó en los resultados del estudio pivotal, aunque se dispone de datos adicionales de otros dos estudios en voluntarios sanos y de datos provisionales de un estudio en desarrollo. En general, las tasas de eventos adversos observadas fueron altas (cercanas al 90%), aunque similares en todos los grupos de tratamiento, incluido placebo. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en el grupo de pacientes tratados con la dosis superior de crizanlizumab (41% vs. 33% con la dosis inferior y 22% con placebo). Las reacciones adversas más comúnmente relacionadas con el fármaco fueron: artralgias (18% vs. 8% con placebo), diarrea (11% vs. 3%), náuseas (18% vs. 11%) y fatiga (8% vs. 3%).

La tasa de eventos adversos graves también fue similar en los tres grupos, aunque aquellos considerados como relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes con crizanlizumab, sobresaliendo la celulitis, la pirexia, la infección dental y las infecciones respiratorias (incluyendo neumonía). Pese a la citada alta tasa de abandonos del estudio (en su mayoría por decisión voluntaria del paciente), solo se debió a eventos adversos el 2,5% (3 en el grupo de placebo y una en cada grupo tratado con crizanlizumab). En el estudio pivotal se registraron cinco muertes (dos en el grupo de 5 mg/kg, una en el grupo de 2,5 mg/kg y dos en el grupo de placebo), pero ninguna se consideró relacionada con el tratamiento, lo que se respalda por la ausencia de fallecimientos en los estudios con crizanlizumab en voluntarios sanos.

Aspectos innovadores

Crizanlizumab es un nuevo anticuerpo monoclonal que se une de manera específica a la selectina P humana, una molécula de adhesión que se sobreexpresa en las células endoteliales y en las plaquetas de los pacientes con ECF, lo cual tiene como consecuencia un aumento importante de la adhesividad de los glóbulos rojos a otras células y al endotelio (causa subyacente de la formación de trombos que generan crisis venooclusivas dolorosas y que interrumpen el flujo sanguíneo hacia los tejidos y órganos). Se entiende, así, que el bloqueo mediado por el fármaco de la interacción entre la selectina P y sus ligandos –incluido el ligando de la glucoproteína P-selectina 1 (PSGL1)–, junto a su capacidad para disociar el complejo selectina P-PSGL1, constituyen la base de la autorización condicional de crizanlizumab como medicamento huérfano con indicación en la prevención de las CVO recurrentes en pacientes de 16 años o mayores con enfermedad de células falciformes, bien en tratamiento adicional al uso de hidroxiurea (HU) o bien en monoterapia en quienes la HU no resulte aconsejable o adecuada.

Considerando la laguna terapéutica que había en la prevención de CVO en pacientes con ECF, sobre todo en intolerantes o refractarios a HU, se acepta que la eficacia y la seguridad clínicas del fármaco han sido adecuadamente evaluadas en un ensayo clínico de fase 2 multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, en pacientes con ECF y crisis de dolor asociadas a la enfermedad, con o sin tratamiento concomitante con HU (N= 198).

El tratamiento con crizanlizumab durante 12 meses a la dosis autorizada (5 mg/kg cada 4 semanas) resultó en una reducción del 45% en la tasa anual de crisis de dolor asociadas a una CVO –variable principal de eficacia⁶ – respecto a placebo, lo que puede considerarse clínicamente relevante. Cabe destacar que hasta un 23% de los pacientes que recibieron el fármaco no sufrió ninguna CVO durante el tratamiento, frente al 8% de los del grupo placebo, lo cual triplica la probabilidad de estar libre de crisis. En cuanto a las variables secundarias, la pauta aprobada de tratamiento permitió aumentar de forma significativa respecto a placebo el tiempo hasta la primera y segunda CVO, en más de 2,5 y 5 meses, respectivamente), reduciendo a la mitad el riesgo de sufrir una nueva crisis; también se traduce en una tasa significativamente menor (reducción del 63%) de CVO no complicadas. No obstante, no alcanzó significación estadística a favor del nuevo tratamiento la diferencia en términos de la tasa anual de días de hospitalización (aunque la tendencia numérica es positiva) ni en cuanto a calidad de vida o el impacto del dolor en la vida diaria.

Ante el riesgo de que la amplia tasa de abandonos del estudio pudiera comprometer la fiabilidad de los resultados de eficacia, se realizaron análisis complementarios simulando diversos escenarios que apuntan a una eficacia consistente a favor del fármaco, incluso en el peor escenario contemplado (reducción del 26% en la tasa anualizada de CVO). No obstante, la evidencia sobre la eficacia del nuevo fármaco es aún limitada, entre otras cuestiones por el bajo número de pacientes del estudio pivotal que recibió la pauta posológica aprobada, por no considerarse aquellas CVO manejadas en el hogar sin asistencia médica u hospitalaria, y por la corta duración del estudio, que impide estimar diferencias en mortalidad o en eventos de incidencia rara como el síndrome torácico agudo. Tampoco se conoce su balance beneficio-riesgo en población pediátrica, por lo que estudios futuros⁷ deberán aclarar estos puntos.

Por otro lado, el perfil toxicológico del fármaco en el estudio pivotal se asocia con una elevada tasa de eventos adversos, aunque similar a placebo. La mayoría de los relacionados con el tratamiento (41% vs. 22% con placebo) fueron leves y se resolvieron al final del estudio, destacando por su mayor frecuencia con crizanlizumab las siguientes: trastornos musculoesqueléticos (artralgias), gastrointestinales (diarrea y náuseas), fatiga y pirexia. No se produjeron muertes relacionadas con el tratamiento y, a pesar de la elevada tasa de discontinuación, fueron escasas aquellas que se motivaron por los eventos adversos.

Es preciso recordar que las CVO son uno de los aspectos críticos de la ECF y uno de los síntomas que más impacta en la vida y empeora la clínica en estos pacientes (una de las principales causas de la mortalidad), sobre todo cuando son recidivantes. Una menor incidencia de CVO se traducirá en menos visitas médicas e ingresos hospitalarios y una reducción del riesgo de daño generalizado en órganos, todo lo cual redundará en una mejor calidad de vida y supervivencia de los pacientes.

El único tratamiento disponible hasta ahora para la reducción de la tasa de CVO en pacientes con ECF era la hidroxiurea, pero su eficacia y su tolerabilidad son limitadas en muchos pacientes, en quienes no se disponía de opciones de tratamiento estándar; además de los problemas de adherencia asociados a su administración diaria (oral), su carácter de tratamiento quimioterápico condiciona su toxicidad asociada a su uso a largo plazo. En este contexto, aunque no se dispone de datos que comparen de manera directa la administración de crizanlizumab con la de HU, una comparativa indirecta podría sugerir que ambas opciones tienen una eficacia similar. Además, se han combinado ambos tratamientos en determinados pacientes, lo cual puede estimarse como lógico dado el diferente mecanismo de acción de ambos tratamientos, que podría resultar en una sinergia beneficiosa para aquellos pacientes que no respondan de manera suficiente a la HU en monoterapia pero que toleren el tratamiento.

En definitiva, el nuevo fármaco aporta un mecanismo de acción novedoso en la indicación (es la primera inmunoterapia disponible) y los limitados datos disponibles sugieren una eficacia que, aunque moderada, parece ofrecer un beneficio terapéutico relevante en el marco de una enfermedad grave y debilitante con escasas opciones terapéuticas. Por tanto, se posicionará como una alternativa terapéutica a hidroxiurea en la prevención de CVO, con algunos aspectos beneficiosos relativos a su pauta de administración mensual o perfil de seguridad favorable, pues los eventos adversos parecen manejables mediante las medidas habituales de reducción del riesgo. En todo caso, a día de hoy no se puede concluir que crizanlizumab representará un cambio disruptivo en la terapéutica de la ECF.

Valoración

Dinutuximab beta (▼Qarziba®) en neuroblastoma

Resumen

Dinutuximab beta (D-β) es un nuevo anticuerpo monoclonal dirigido frente al disialogangliósido 2 (GD2), una molécula de membrana sobreexpresada de forma específica en las células de todos los neuroblastomas: se une a ellas e induce su muerte mediante mecanismos de citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Sin apenas efectos sobre células humanas sanas, el medicamento ha sido designado como huérfano y aprobado bajo circunstancias excepcionales para el tratamiento de consolidación por vía intravenosa del neuroblastoma de alto riesgo en pacientes de ≥ 12 meses de edad pretratados con quimioterapia de inducción y que han alcanzado al menos una respuesta parcial, seguida de tratamiento mieloablativo y trasplante de células madre; también para tratar a aquellos pacientes con enfermedad estable y antecedentes de recaída o refractariedad al tratamiento. Se debe combinar con IL-2 en los casos recidivantes/refractarios o si no hay respuesta completa tras una primera línea.

La evidencia clínica que sustenta su autorización es limitada, derivada de estudios abiertos y de la comparación de eficacia con controles históricos, pero aceptable en el marco de una enfermedad rara y grave (supervivencias a largo plazo por debajo del 50%), que representa actualmente una necesidad médica no cubierta y afecta mayoritariamente a población pediátrica. Un ensayo de fase 3, aleatorizado y de grupos paralelos, probó que la adición de IL-2 al nuevo fármaco no aporta mejoría en términos de supervivencia respecto al solo uso de D-β en la población general pacientes con neuroblastoma de alto riesgo y nuevo diagnóstico, pero sí se aprecia beneficio entre quienes tienen signos de la enfermedad al inicio: la tasa de SLE a 3 años mejoró en 8 puntos porcentuales (54% vs. 46% con D-β solo) y la de SG en 7 puntos (63% vs. 54%). La comparación con controles históricos confirma que la generalización del uso de la inmunoterapia anti-GD2 en primera línea ha supuesto una mejora notable, con aumentos de la SG a 5 años desde el 50% (sin el uso de D-β) hasta el 65%; la eficacia de D-β es similar a la que ofrecía dinutuximab (previamente autorizado en Europa).

Adicionalmente, en pacientes con neuroblastoma en recaída o refractariedad, de peor pronóstico aún, los resultados de un programa de uso compasivo y de un ensayo abierto de fase 2 revelan que un régimen de D-β e IL-2 permite alcanzar tasas de SG a 2 años del 42-69% en pacientes en recaída y de hasta el 70-78% en refractariedad a líneas previas, lo que mejora ampliamente los registros de cohortes históricas, en que no superaba el 31%; tampoco con quimioterapia se alcanzan tasas de SG a 2 años de > 20% en ese contexto.

Por otra parte, la infusión de D-β se asocia con toxicidad importante en gran parte de los pacientes, por lo que requiere un estrecho control intrahospitalario. Entre las reacciones adversas sobresale la incidencia de fiebre, dolor neuropático, reacciones de hipersensibilidad (incluyendo hipotensión), alteraciones gastrointestinales, citopenias y síndrome de fuga capilar. Los eventos adversos graves son frecuentes (sobre todo, dolor, alteraciones analíticas, fiebre e infecciones) y determinan una notable tasa de discontinuación (9-23%). Su coadministración con IL-2 empeora su tolerabilidad. Se desconocen los riesgos a largo plazo de D-β, algo que puede ser relevante en niños y debe ser dilucidado en estudios posautorización.

Pese a ello y a las incertidumbres sobre eficacia (combinado con quimioterapia o en términos de calidad de vida, por ejemplo), el fármaco representa una innovación importante: se dirige a una diana específica y prometedora en neuroblastoma (no se disponía de opciones de tratamiento dirigido), siendo el primer fármaco inmunoterapéutico en la indicación. Por las mejoras en la supervivencia se va a posicionar como estándar en primera línea en la consolidación de la respuesta en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo y nuevo diagnóstico y como opción preferente en el contexto de recaída/refractariedad.

Aspectos fisiopatológicos

El neuroblastoma es un tumor maligno que se origina en el sistema nervioso autónomo simpático y tiene carácter embrionario, o sea, la célula de origen es probablemente una célula precursora inmadura y en desarrollo derivada de los tejidos de la cresta neural¹. Su localización más típica es la médula suprarrenal, seguida de la abdominal o retroperitoneal; también puede aparecer en ganglios paraespinales, con posibles lesiones en el cuello, pecho o pelvis.

Entre los tumores sólidos de localización periférica (o extracraneal), es el más frecuente en la población pediátrica; acontece generalmente en la edad temprana, con una mediana de edad al diagnóstico de 17-22 meses, siendo el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en el primer año de vida. Tiene una incidencia de 10,2 casos por millón de niños menores de 15 años; grupo etario en el que representa en torno al 7% de los tumores malignos. Según datos del Registro Nacional de Tumores Infantiles (RETI), que entre 2010 y 2016 había registrado más de 600 tumores del sistema nervioso simpático en niños de entre 0 y 14 años (con una amplia cobertura), se estima que en España se diagnostican cada año unos 90 casos de neuroblastoma. La gran mayoría (90%) de los pacientes diagnosticados tienen menos de 5 años y menos del 10% de los casos se producen en mayores de 10 años.

Desde el punto de vista clínico, se trata de una patología muy heterogénea, con formas clínicas que varían desde una baja agresividad y maduran o remiten espontáneamente (en pacientes menores de 12 años o con histología favorable se asocia con las mayores tasas de regresión completa y espontánea entre los cánceres humanos) hasta otras formas agresivas o de alto riesgo que constituyen una de las primeras causas de muerte en la infancia. En ese sentido, la enfermedad puede debutar con una masa tumoral asintomática o presentarse un cáncer primario que provoca un estado crítico del paciente como resultado de una invasión local o su diseminación amplia a otras partes del cuerpo (o ambas).

El diagnóstico del neuroblastoma se basa en el análisis de las características histopatológicas del tejido tumoral o la presencia de células tumorales en un aspirado o biopsia de médula ósea, siempre unido a la demostración de concentraciones de catecolaminas elevadas en orina. Las técnicas de imagen –tomografía computarizada y resonancia magnética– son de elección para evaluar la presencia del tumor en abdomen, pelvis, mediastino o de lesiones paraespinales. Con el objetivo de detectar enfermedad mínima residual (en adelante, EMR) suele recurrirse, además, a evaluación patológica y técnicas moleculares (como la PCR) para investigar las enzimas GD2 sintasa y tirosina hidroxilasa.

La estratificación del riesgo en los neuroblastomas se centra en varios factores, tales como la edad² del paciente al diagnóstico, el estadio tumoral, las características histológicas y características genómicas del tumor (entre estas últimas sobresale la presencia o ausencia de amplificación del oncogén MYCN o de mutaciones aberrantes en el cromosoma 11q). En torno a la mitad de los casos se consideran de alto riesgo, definidos como: estadio M (metastásico) y edad superior a 18 meses, o bien con amplificación del oncogén MYCN en pacientes de cualquier edad y estadio. Si bien en los pacientes con enfermedad de bajo o intermedio riesgo –no cumplen los criterios anteriores– los esfuerzos se dirigen a mejorar su estratificación según factores clínicos y moleculares para minimizar el tratamiento y evitar secuelas a largo plazo (en los de bajo riesgo suele hacerse cirugía con o sin quimioterapia previa seguida de observación clínica), hay consenso en torno a la necesidad de un tratamiento más agresivo en los pacientes de alto riesgo.

El tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo ha mejorado mucho en los últimos años por el avance de la investigación a nivel internacional. Hoy en día se acepta que la terapia multimodal estándar consta de (Matthay et al., 2016):

Una primera línea de quimioterapia de inducción, destinada a reducir o controlar la carga de la enfermedad (tanto del tumor primario como de las metástasis). El régimen más frecuentemente usado con este fin incluye ciclos de dosis altas de vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina alternados con ciclos de cisplatino y etopósido (hasta 8 ciclos de 10 o de 21 días en total); también se valora el uso de topotecán, por su actividad antitumoral probada en pacientes con neuroblastoma en recaída.
Para quienes tienen una buena respuesta, medida por técnicas de imagen convencionales o por gammagrafía con meta-iodo-bencil-guanidina marcada con I¹²³ (I¹²³-MIBG), se pasa al abordaje local mediante cirugía del tumor primario, o, en su caso, con radioterapia.
Posteriormente se suele hacer consolidación con altas dosis de quimioterapia mieloablativa para tratar la posible EMR, seguida rápidamente de rescate con trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos –TPH autólogo– con el objetivo de restaurar la funcionalidad de la médula ósea.
En una etapa final de mantenimiento, frente a la EMR postrasplante que pueda quedar y para minimizar el riesgo de recaída, se puede recurrir a terapia diferenciadora con ácido 13-cis retinoico (isotretinoína) e inmunoterapia anti-GD2 si el tumor no es muy voluminoso, aunque estas dos últimas opciones no están exentas de riesgos³

Las innovaciones terapéuticas se han incorporado tras investigarse en ensayos clínicos aleatorizados y controlados. Aunque los datos derivados de estos no son siempre comparables entre sí, la estrategia multimodal comentada ha permitido alcanzar en algunos estudios tasas de supervivencia global (en adelante, SG) del 50% a los 5 años en pacientes de nuevo diagnóstico, y del 38% para la supervivencia libre de eventos (en adelante, SLE) (Kreissman et al., 2013). Tras la introducción de la inmunoterapia, que se puede administrar solo a algunos pacientes, otros trabajos han revelado resultados similares: por ejemplo, un estudio europeo reportó una tasa de SG a los 5 años del 43% en pacientes registrados desde el diagnóstico, quedándose la tasa de SLE en el 33% (Ladenstein et al., 2017).

Cabe destacar, no obstante, que hasta un tercio de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo no responden bien al tratamiento de inducción (tienen solo respuesta mínima o parcial, o enfermedad estable), presentando un pronóstico peor, asociado a una menor SLE. En esos casos se suele recurrir a ciclos adicionales de quimioterapia basada en temozolomida o topotecán, o incluso a terapia con I¹³¹-MIBG, para tratar de obtener respuesta de la enfermedad metastásica y posteriormente poder proceder con la consolidación con trasplante autólogo e inmunoterapia.
En el contexto de neuroblastoma en recaída conviene distinguir a los pacientes con tumor de bajo riesgo (≈37%) y de riesgo intermedio (≈18%), quienes pueden alcanzar tasas de supervivencia en el rango del 70-90%, con mejores resultados –tras cirugía o por regresión espontánea– cuanto menor es la edad del paciente.

Por su parte, y pese a los tratamientos disponibles, actualmente casi dos de cada tres pacientes de alto riesgo (60%) tienen una recaída de la enfermedad, en cuyo caso las opciones terapéuticas son más limitadas y el pronóstico muy desfavorable. Además, suelen ver notablemente afectada su calidad de vida por los efectos adversos a largo plazo del tratamiento, que en > 70% de los pacientes pueden ser graves, tales como segundas neoplasias, pérdida auditiva, retraso del crecimiento, infertilidad, o trastornos cardiacos o renales (AEMPS, 2022b).

Hasta hace poco la tasa de SG a 5 años de pacientes con neuroblastoma de alto riesgo en recaída no superaba el 8%, quedándose incluso en un 4% en los casos de mutación MYCN, pero se debe reconocer que los regímenes de rescate más comúnmente usados en los últimos años han modificado el curso natural de la enfermedad, prolongando la supervivencia. Para ese rescate, se puede recurrir a diversos regímenes quimioterapéuticos tales como combinaciones de topotecán+vincristina+doxorrubicina, temozolomida+irinotecán o topotecán+ciclofosfamida, que permiten alcanzar tasas de respuesta –detención de la progresión– de hasta el 60%. Según el tipo de recaída (localizada o metastásica) y otros factores, como la localización o las terapias previas, se puede además optar por cirugía o radioterapia, así como por el uso de I¹³¹-MIBG terapéutico, el trasplante de células madre haploidénticas o la participación en ensayos clínicos en fase precoz, con mayor o menor grado de evidencia, y siempre en combinación con otros cuidados paliativos.

Se considera que en torno a la mitad de los pacientes en recaída alcanzan cierto grado de respuesta radiológica o estabilización de la enfermedad progresiva, llegando a prolongarse la mediana de tiempo hasta una nueva recaída hasta los 13 meses y la tasa de SG a 5 años desde la primera recaída llega al 20%, si bien se cree que el aumento de la supervivencia posrecaída puede deberse también a la mejora del diagnóstico precoz, consecuencia del progreso de la más estrecha vigilancia de los pacientes en las últimas décadas. En todo caso, el contexto de neuroblastoma en recaída o refractariedad constituye una necesidad médica no cubierta, pues ninguna de las alternativas usadas ha demostrado por el momento superioridad en estudios clínicos controlados y aleatorizados; incluso los pacientes que alcanzan respuesta no disponen de alternativas aprobadas para consolidarla (EMA, 2017).

Adquiere relevancia, pues, la emergencia de la inmunoterapia frente a GD2, que se está desarrollando intensamente a nivel internacional desde su identificación como diana a partir de 1980 y que ha dado sus frutos, por ejemplo, con la reciente aprobación por la FDA del anticuerpo monoclonal humanizado naxitamab frente al neuroblastoma en recaída con persistencia de enfermedad ósea y de médula ósea. El fármaco dinutuximab, en una forma prácticamente idéntica a la que aquí se evalúa (dinutuximab beta), fue aprobado en la UE y EE.UU. tras divulgarse en 2010 los resultados de un estudio pivotal de fase 3 (Yu et al., 2010), que probó que su adición al tratamiento posconsolidación con factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos, IL-2 y ácido 13-cis-retinoico mejoraba a los 2 años la tasa de SLE (66% vs. 46%) y de SG (86% vs. 75%). No obstante, se retiró del mercado europeo a petición del laboratorio titular por problemas de suministro, comercializándose ahora por primera vez en España –esa misma molécula ligeramente modificada– tras haberse publicado una actualización de los datos de aquel ensayo: a 5 años, la tasa de SLE era significativamente mayor en el brazo del fármaco (57% vs. 46%), como también lo era la tasa de SG (73% vs. 57%).

Acción y mecanismo

Dinutuximab beta es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente frente al componente carbohidrato del disialogangliósido 2 o GD2, un gangliósido de membrana que se sobreexpresa en las células de todos los neuroblastomas. Una vez unido de forma selectiva a esas células tumorales, induce su muerte a través de los mecanismos de citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, mediado este último por el reclutamiento de células NK. Tales efectos son muy limitados sobre células normales humanas, que expresan escasamente el GD2.

Por todo lo anterior, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo en pacientes de ≥ 12 meses de edad pretratados con quimioterapia de inducción y que han alcanzado al menos una respuesta parcial, seguida de tratamiento mieloablativo y trasplante de células madre; también para tratar a aquellos pacientes con enfermedad estabilizada⁴ y antecedentes de recaída o refractariedad al tratamiento. Se debe combinar con interleucina-2⁵ en casos de neuroblastoma recidivante/refractario o si no hay respuesta completa tras una primera línea.

Además de la demostración de su mecanismo de acción, en estudios preclínicos se observó que el fármaco media la lisis de células derivadas de neuroblastoma y de melanoma humano con un efecto dosis-dependiente, incluso en presencia de células efectoras humanas (incluidas células nucleadas de sangre periférica y granulocitos). Investigaciones en modelos animales revelaron que, adicionalmente, puede suprimir las metástasis hepáticas (EMA, 2017).

Aspectos moleculares

El nuevo fármaco es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 quimérico, híbrido de ratón-humano, producido en una línea celular de mamíferos (ovario de hámster chino, CHO) mediante ingeniería genética. La molécula del anticuerpo está formada por 2 cadenas ligeras tipo kappa de 220 aminoácidos cada una y 2 cadenas pesadas formadas por 443 residuos aminoacídicos cada una. Incorpora las regiones constantes Fc de origen humano, que son las que median la interacción para reclutar las células NK citotóxicas, y las regiones variables de origen murino, que son las que dirigen específicamente a la molécula frente a GD2.

La masa molecular relativa del anticuerpo es de aproximadamente 150 kDa. Contiene un único sitio de N-glicosilación en el residuo de asparagina en posición 293 (Asn 293). Además, la cadena pesada contiene los N-glucanos fucosilados típicos de la IgG (con hasta 2 residuos de galactosa), una fracción más pequeña de glucanos con ácido siálico y residuos de oligomanosa; pero estos glucanos no incluyen residuos de galactosa-α-1,3, como es consistente con la expresión de IgG en células CHO.

A pesar de mostrar algunas diferencias en su estructura molecular y proceso de fabricación, dinutuximab beta y su antecesor dinutuximab son considerados como la misma sustancia activa (EMA, 2017), sin diferencias significativas en cuanto a datos de calidad y clínicos.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de dinutuximab beta (en adelante, D-β) por vía intravenosa y a la dosis⁶ autorizada han sido adecuadamente contrastadas en varios ensayos clínicos. Los más relevantes para su autorización fueron un único estudio controlado de fase 3 en primera línea de pacientes con neuroblastoma de alto riesgo y otros dos estudios de un solo brazo –uno de uso compasivo y otro ensayo de fase 2– en pacientes con neuroblastoma en recaída o refractariedad al tratamiento.

El ensayo de fase 3 (estudio APN311-302), que tuvo un diseño abierto, controlado y multicéntrico, aleatorizó a un total de 406 pacientes con neuroblastoma de alto riesgo y nuevo diagnóstico a recibir un régimen combinado de isotretinoína más D-β con o sin IL-2 subcutánea. Pese a considerarse de nuevo diagnóstico, los pacientes habían recibido previamente quimioterapia de inducción y, habiendo alcanzado al menos una respuesta parcial, también recibieron tratamiento mieloablativo y un trasplante autólogo de células madre.

Tras descartar a los candidatos que mostraran progresión de la enfermedad, la mediana de edad de los pacientes incluidos fue de 3 años al inicio (rango de 0,6 a 20 años), el 64% eran varones, el 89% presentaba un tumor en estadio 4 del International Neuroblastoma Staging System (INSS) y se notificó amplificación del gen MYCN en casi la mitad de los casos (44%). La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de eventos (SLE) a los 3 años y la supervivencia global (SG).

Los resultados divulgados del análisis por intención de tratar, correspondiente a 370 de los pacientes (para los que se disponía de datos), ponen de manifiesto que no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la tasa de SLE a los 3 años: 55,4% en el brazo de D-β solo vs. 61,2% en el brazo de D-β más IL-2 (p= 0,32). Una diferencia entre tasas que fue muy similar cuando se consideraron periodos temporales más cortos, como 2 años (63,2% vs. 66,2%; p= 0,32). En términos de SG, tampoco se apreció una mejora sustancial derivada de la adición de IL-2 a la inmunoterapia anti-GD2: las tasas de SG a los 3 años fueron del 64,1% en el brazo de D-β frente a 69,1% en el grupo tratado con D-β + Il-2 (p= 0,61), y a los 2 años eran prácticamente idénticas (76% vs. 75,4%) (Ladenstein et al., 2018).

Un análisis por subgrupos de pacientes que diferenció según la presencia o no de signos de la enfermedad al inicio del estudio –indicativo de la respuesta completa o no al tratamiento previo– demostró que, si bien en aquellos pacientes sin manifestaciones al inicio la adición de IL-2 a D-β no mejoraba sustancialmente a los 3 años la SLE (tasa de 62% con D-β vs. 66% con D-β + Il-2) ni la SG (71% vs. 72%), sí se vio un beneficio reseñable en los pacientes con signos clínicos de neuroblastoma: la tasa de SLE a 3 años mejoró en 8 puntos porcentuales (46% con D-β vs. 54% con D-β + Il-2) y la SG en 7 puntos porcentuales (54% con D-β vs. 63% con D-β + Il-2) (AEMPS, 2022a).

Cabe destacar que este estudio pivotal estuvo abierto al reclutamiento de nuevos pacientes entre 2002 y 2017, pero la inmunoterapia con D-β solo se empleó a partir de 2009. Por ello, el EPAR incluye datos históricos del ensayo antes de la aleatorización con D-β, que revelan un aumento importante de supervivencia como consecuencia de la incorporación del fármaco: la tasa de SG a 5 años creció desde el 50% (sin el uso de D-β) hasta el 65% cuando se empezó a usar (p< 0,0001), con aumentos notables en las tasas de SG ya desde los 2 años (desde 69% hasta 78%) y los 3 años de tratamiento (desde 59% hasta 71%) (EMA, 2017).

Por otro lado, su eficacia en pacientes con neuroblastoma en recaída o refractariedad al tratamiento se evaluó principalmente en un estudio (APN311-303) que reportó datos recogidos de forma retrospectiva de un programa de uso compasivo en un solo hospital, en el que 54 pacientes recibieron D-β en perfusión intravenosa continua en ciclos de 35 días (10 mg/m2/día, durante 10 días), concomitantemente con IL-2 subcutánea y seguido de la administración de isotretinoína oral. La mediana de edad de los pacientes era de 3,5 años (rango 1-17) y la mayoría de ellos se encontraba en recaída/refractariedad (83%; 9 pacientes tenían neuroblastoma de alto riesgo y fueron tratados en primera línea). Los hallazgos principales apuntan a que, con una tasa de respuesta objetiva (completa o parcial) del 32%, se alcanzó una tasa de SLE a los 2 años del 29% para pacientes refractarios y del 31% para pacientes en recaída, que se correlacionó con cifras de SG a los 2 años del 70% y del 69%, respectivamente.

La misma pauta de tratamiento con D-β usada en ese estudio de uso compasivo se replicó en un ensayo abierto de fase 2 (estudio APN311-202), no controlado y multicéntrico, que incluyó a un total de 44 pacientes en igual situación clínica (neuroblastoma en recaída o refractariedad postrasplante); en este caso presentaban una mediana de edad de 5 años (rango 1-17). Sus resultados son consistentes con los anteriores, algo más favorables al nuevo fármaco: el tratamiento con D-β se asoció con una proporción de pacientes con respuesta objetiva del 42%, que se traducía en una tasa de SLE a 2 años del 37% para pacientes en recaída y del 56% para pacientes refractarios, así como en tasas de SG del 42% y 78%, respectivamente.

Los resultados de los dos estudios anteriores son clínicamente relevantes si se comparan con los del registro italiano de neuroblastoma en recaída como control histórico (años 1999-2006), que esboza una cifra de tasa de SG a los 2 años del 31% (p< 0,005).

Se ha presentado un análisis combinado de los 98 pacientes con neuroblastoma incluidos en los dos estudios citados (62% varones, mediana de edad de 5 años), 49 de los cuales estaban en recaída (sobre todo, una primera recaída7) y 40 en refractariedad tras un tratamiento basado, principalmente, en quimioterapia intensiva seguida de TPH autólogo, radioterapia y cirugía. En su mayoría, los pacientes presentaban enfermedad detectable (75%) y sus tumores no tenían amplificación del gen MYCN (70%). La tasa de respuesta global tras tratamiento con D-β en los pacientes con evidencia de la enfermedad al inicio fue del 36%, mayor entre aquellos en refractariedad al tratamiento (41%) que en los que tenían enfermedad en recaída (29%). Los resultados agrupados de supervivencia se muestran en la Tabla 1 (AEMPS, 2022a), en línea con los comentados para cada uno de los estudios por separado.

Desde el punto de vista de la seguridad, se tienen datos de 628 pacientes con neuroblastoma (de alto riesgo o recidivante/refractario) que recibieron D-β en pauta de perfusión continua o en dosis repetidas, combinado con isotretinoína en la práctica totalidad y con IL-2 en casi la mitad de ellos. En todos los estudios se observaron numerosos aspectos de toxicidad relacionados con el tratamiento, reportándose eventos adversos graves en un rango entre el 22-71%. Aquellos posiblemente relacionados con el tratamiento condujeron a una tasa no desdeñable de discontinuaciones del tratamiento (9-23%), si bien se ha descrito que la incidencia general de eventos adversos graves y no graves disminuye –a partir del primero– con los siguientes ciclos de tratamiento.

Las reacciones adversas a D-β más frecuentes fueron fiebre (88%), dolor de carácter neuropático (77%, apareció sobre todo en abdomen, tórax y extremidades a pesar del uso analgésico de morfina), hipersensibilidad (74%, destacando síndrome de liberación de citocinas y urticaria), vómitos (57%), diarrea (51%), síndrome de fuga capilar (40%), citopenias (anemia –72%, neutropenia –52%, trombocitopenia –50%) e hipotensión (42%); también fue frecuente el aumento de peso y de transaminasas hepáticas. Entre las reacciones adversas graves (grado 3-4) sobresalen el dolor, las alteraciones en análisis de sangre y de función hepática, fiebre, infecciones (6-23%), reacciones alérgicas (3,5%) y síndrome de fuga capilar (10%). Además, parece demostrado que el uso concomitante de IL-2 con D-β aumenta el riesgo de reacciones adversas frente a su uso sin IL-2, especialmente el relativo a fiebre, síndrome de fuga capilar, dolor, hipotensión y neuropatía periférica, con incrementos de su incidencia de hasta 25 puntos porcentuales.

Junto al dolor –relacionado con la infusión de fármaco– y a las reacciones de hipersensibilidad (incluida la hipotensión), la toxicidad neurológica debe ser tenida muy en cuenta por el tipo de diana terapéutica del fármaco (GD2), ya que las únicas células humanas sanas que pueden expresarla son fibras nerviosas. Casi un 20% de los pacientes muestra algún tipo de neurotoxicidad central o periférica (paresia o hipotonía, vejiga neurogénica, convulsiones, ataxia y/o alteraciones de la marcha y parálisis de nervios craneales), grave en torno al 4% de los casos y también más frecuente en quienes reciben IL-2. Sin embargo, no se tienen datos sobre la toxicidad a largo plazo de la inmunoterapia anti-GD2, por lo que se necesitan futuros estudios que arrojen luz sobre este asunto.

Aspectos innovadores

Dinutuximab beta (D-β) es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente frente al disialogangliósido 2 (GD2), una molécula de membrana que se sobreexpresa en las células de todos los neuroblastomas. Tras su unión selectiva a esas células tumorales, induce su muerte a través de los mecanismos de citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; estos efectos son muy limitados sobre células normales humanas, que expresan escasamente el GD2. El medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento de consolidación del neuroblastoma de alto riesgo en pacientes de ≥ 12 meses de edad pretratados con quimioterapia de inducción y que han alcanzado al menos una respuesta parcial, seguida de tratamiento mieloablativo y trasplante de células madre; también para tratar a aquellos pacientes con enfermedad estable y antecedentes de recaída o refractariedad al tratamiento. Se debe combinar con IL-2 en casos de neuroblastoma recidivante/refractario o si no hay respuesta completa tras una primera línea.

Los datos clínicos que sustentan su aprobación bajo circunstancias excepcionales derivan de varios estudios clínicos no controlados de un solo brazo y de un único estudio aleatorizado de fase 3, pero se carece de evidencia que enfrente el tratamiento de consolidación del neuroblastoma –bien de nuevo diagnóstico y alto riesgo o bien en recaída/refractariedad– frente a un control no tratado con D-β (placebo o tratamiento estándar). La comparación del impacto en supervivencia del fármaco con controles históricos, toda vez que los factores pronósticos estén balanceados, es aceptada por las autoridades regulatorias en el marco de una enfermedad rara y grave que representa una necesidad médica no cubierta y afecta a población pediátrica en su práctica totalidad.

Los resultados del estudio de fase 3 (n= 370) indican que, en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo y nuevo diagnóstico (pretratados con quimioterapia de inducción, mieloablativa y TPH autólogo), no hay diferencias relevantes en el impacto sobre la supervivencia de un régimen de D-β solo respecto a la combinación de D-β con IL-2, en ambos casos asociados a isotretinoína. La tasa de SLE a 3 años fue del 55% en el brazo de D-β solo frente al 61% en el brazo de D-β más IL-2 (p= 0,32), no apreciándose tampoco diferencias significativas en las tasas de SG a 3 años (64% vs. 69%; p= 0,61). No obstante, un análisis por subgrupos sí reveló un beneficio derivado de la adición de IL-2 entre los pacientes que tenían signos de la enfermedad al inicio: la tasa de SLE a 3 años mejoró en 8 puntos porcentuales (46% con D-β vs. 54% con D-β + Il-2) y la de SG en 7 puntos porcentuales (54% vs. 63%).

Cuando se comparan las tasas de SG a 5 años con los controles históricos previos a la inclusión de la inmunoterapia anti-GD2 se demuestra un beneficio clínicamente relevante que se materializa en aumentos desde el 50% (sin el uso de D-β) hasta el 65% cuando se empezó a generalizar su uso (p< 0,0001); la superior eficacia se plasma ya desde los 2 y los 3 años de seguimiento postratamiento. No obstante, conviene recordar que la inmunoterapia anti-GD2 se ha considerado el estándar de tratamiento en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo en primera línea desde 2010, con la comercialización en Europa de dinutuximab (Unituxin®, posteriormente retirado). El impacto sobre las tasas de SG de dinutuximab beta es similar al que se obtuvo con dinutuximab, en el entorno de 10 puntos porcentuales de mejoría. En definitiva, el nuevo fármaco se posiciona como el tratamiento de elección para la consolidación o mantenimiento en primera línea de pacientes con neuroblastoma de alto riesgo que han alcanzado una respuesta parcial tras la quimioterapia de inducción y han recibido TPH autólogo.

Por otra parte, el balance beneficio-riesgo de D-β en pacientes con neuroblastoma en recaída o refractariedad postratamiento (incluido TPH autólogo) se caracterizó fundamentalmente por los resultados de un estudio retrospectivo de un programa de uso compasivo y de un ensayo abierto de fase 2, en los que se trataron los pacientes con un régimen de D-β e IL-2 subcutánea, seguido de isotretinoína oral. Los resultados combinados de ambos estudios (n= 98) apuntan a una proporción de respuesta global de entre el 32-42%, que se traduce en una tasa de SLE a 2 años que oscila en el rango de 31-37% en pacientes en recaída y entre 29-56% en pacientes refractarios. La SG tras 2 años alcanzó tasas del 42-69% en pacientes en recaída y de hasta el 70-78% en pacientes refractarios a líneas previas, lo que supone una mejora estadísticamente significativa respecto a la supervivencia registrada en cohortes históricas de neuroblastoma; por ejemplo, entre los años 1999 y 2006 la SG a 2 años en Italia no superaba el 31% (p< 0,005).

En ese contexto de pacientes con neuroblastoma recidivante/refractario, de pronóstico muy pobre a pesar de las alternativas disponibles (de eficacia limitada⁸), D-β se posicionará como terapia de elección para la consolidación/mantenimiento de pacientes que han alcanzado estabilización de la enfermedad o una respuesta a líneas previas, incluyendo TPH autólogo. Apenas se dispone de datos del impacto en supervivencia de las alternativas de quimioterapia hasta ahora usadas, y los datos publicados, por ejemplo, para la asociación de topotecán-temozolomida, apuntan a tasas de SG a 2 años que rondan el 20%. Por tanto, si se compararan de forma indirecta esos datos con los de D-β, el nuevo fármaco parece ser superior clínicamente. No obstante, falta por conocer los resultados de su combinación con quimioterapia9 y de su eficacia en pacientes que han recaído tras recibir previamente dinutuximab en primera línea.

Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil toxicológico del nuevo fármaco, similar a lo descrito anteriormente con dinutuximab, es importante y requiere un manejo complejo10 a nivel hospitalario, en centros especializados en el manejo de patología oncológica pediátrica. Entre las reacciones adversas mayoritarias predominan la fiebre, el dolor neuropático, reacciones de hipersensibilidad (incluyendo hipotensión), alteraciones gastrointestinales, citopenias y síndrome de fuga capilar. Una proporción elevada de pacientes sufre eventos adversos graves que, aunque suelen reducirse conforme avanzan los ciclos de tratamiento, implican notables tasas de discontinuación (9-23%); entre ellos sobresalen el dolor, las alteraciones analíticas, la fiebre y las infecciones, que tienen mayor incidencia cuando se coadministra con IL-2 (en la práctica habitual se ha abandonado su uso conjunto). Además, no se conocen bien los riesgos a largo plazo de D-β, algo que puede ser relevante en niños y debe ser dilucidado en estudios posautorización.

En resumen, si se considera que dinutuximab no llegó a comercializarse de forma efectiva en España (ni fue evaluado en Panorama Actual del Medicamento), dinutuximab beta representa una innovación importante en su indicación aprobada por la EMA: tratamiento de consolidación del neuroblastoma de alto riesgo en primera línea o en situación de recaída/refractariedad en pacientes a partir del año de edad. Se dirige frente a una diana muy específica y altamente prometedora en neuroblastoma, laguna terapéutica donde no se disponía de opciones de tratamiento dirigido, siendo el primer fármaco inmunoterapéutico en la indicación. A pesar de la importante carga de hospitalización que supondrá para los niños tratados y de la complicación en el manejo que implica su perfil toxicológico, va a suponer una mejora sustancial en las expectativas de supervivencia de estos pacientes, hasta ahora bastante limitadas.

Valoración

Editorial

Queridos lectores,

En este mes cumplimos ya tres años desde que la expansión global de la COVID-19 obligó a tomar drásticas medidas de reducción del contacto social. Aunque ya hoy podemos –afortunadamente– hablar en pasado de aquellos momentos de la pandemia, debemos recordar que el SARS-CoV-2 sigue circulando y, por ello, como veréis en páginas interiores, la investigación científica continúa adelante con el objetivo de mitigar sus efectos sobre la salud, manteniendo la vacunación una relevancia capital. La esperada “vacuna española” parece estar, al fin, cerca de su aprobación: aunque su impacto clínico ya no será el que se esperaba inicialmente, hay varios candidatos en evaluación, entre los que el más avanzado es PHH-1V, del laboratorio Hipra, vacuna que puede ser autorizada –esperemos que sin más demoras– este mismo trimestre.

La actualidad en el ámbito farmacéutico continúa marcada por los problemas de acceso a los medicamentos, un asunto que preocupa a toda la sociedad (en mayor medida a los pacientes cuyas enfermedades tienen pocas opciones terapéuticas) y debe estimular a las autoridades sanitarias para la toma de medidas que garanticen la disponibilidad en condiciones de equidad para todos los tratamientos que hayan demostrado seguridad y eficacia. Una de las causas principales de esta problemática es la escasa agilidad de los trámites requeridos para que un medicamento autorizado llegue a comercializarse, una situación especialmente preocupante para los medicamentos huérfanos, tal y como reflejamos en el Punto Farmacológico publicado con motivo del Día Mundial de las Enfermedades Raras, y que se adapta como revisión inaugural de este número.

En un contexto en el que se hace patente la importancia de que toda la población pueda disponer de los medicamentos que necesita para tratar un problema de salud, las farmacias rurales desempeñan un papel preponderante, siendo el principal punto de contacto con el sistema sanitario para casi 8 millones de personas en toda España. Conscientes de la importancia vertebradora de las farmacias rurales, el Consejo General de Colegios Farmacéuticos ha impulsado recientemente un convenio con el Gobierno de España con el doble objetivo de garantizar la asistencia sanitaria en estas zonas y de contribuir a la viabilidad económica de las farmacias, que puede considerarse como una herramienta de aseguramiento de la accesibilidad a tratamientos innovadores.

La evaluación de algunos de los fármacos de reciente comercialización se incluye en este nuevo número de Panorama; dos de ellos con designación de medicamentos huérfanos. Cefiderocol es un nuevo antibiótico dirigido a infecciones por gramnegativos aerobios; por otro lado, crizanlizumab es un nuevo medicamento huérfano para abordar la enfermedad de células falciformes, mientras que dinutuximab beta, también huérfano y el más innovador de los aquí recogidos, es el primer tratamiento de inmunoterapia en neuroblastoma, una patología eminentemente pediátrica. Entre otros contenidos interesantes, en la sección de Farmacovigilancia se revisan las novedades sobre la información de seguridad de fármacos como omeprazol y pseudoefedrina.

Esperamos que la lectura os sea amena y enriquecedora.

El papel de los genes en la prevención de reacciones adversas a medicamentos

La farmacogenética es la disciplina que estudia el modo en que los distintos polimorfismos genéticos presentes en las poblaciones humanas se relacionan con los efectos de los fármacos en el organismo, tanto en términos de eficacia como de seguridad. Un ejemplo clásico es el de los metabolizadores ultrarrápidos a través de la isoenzima 2D6 del citocromo P450, en los que la codeína se metaboliza en alto grado a morfina, lo que conduce a efectos más potentes y también a mayores efectos adversos relacionados con este fármaco.

Los avances tecnológicos en este ámbito se encaminan en buena medida hacia la prevención de posibles efectos adversos tras la administración de un medicamento a través del conocimiento del perfil genético individual. Si bien el metabolismo de los fármacos es muy complejo e implica a un gran número de proteínas codificadas por cientos de genes, las más comunes o preocupantes se relacionan con un número de variantes alélicas más reducido.

Con esta idea en mente, un grupo internacional de investigadores ha elaborado un panel que serviría de cribado para prevenir reacciones adversas a medicamentos a partir de 12 genes. Para ello, diseñaron un estudio abierto, controlado y aleatorizado por grupos en 18 hospitales y 28 farmacias comunitarias en varios países europeos, incluido España. En el estudio se incluyó a 6944 pacientes en quienes se determinaron 50 posibles variantes alélicas para 12 genes asociados con posibles efectos adversos tras la administración de medicamentos. De entre aquellos participantes en los que se descubrieron variantes que podían interaccionar con su tratamiento estándar provocando efectos adversos, aproximadamente la mitad recibió un fármaco alternativo, mientras que la otra mitad recibió el tratamiento estándar. Se observaron efectos adversos en el 21% de los pacientes tratados con el fármaco alternativo vs. el 28% de los que recibieron el fármaco estándar, lo que se tradujo en una incidencia significativamente menor (OR: 0,70; p= 0,0075). Considerando al conjunto de los participantes con independencia del perfil genético, se observaron efectos adversos en un 22% de los participantes que recibió el tratamiento alternativo y en un 29% de los que recibieron el tratamiento estándar (OR: 0,70; p< 0,0001).

Estos datos revelan, por tanto, una reducción clínicamente relevante en la proporción de pacientes que sufrió efectos adversos tras recibir una terapia escogida en base al perfil genético individual. Aunque no cabe esperar a corto plazo una generalización en la introducción de este tipo de cribados en la práctica clínica habitual (en parte, por aspectos económico), los resultados obtenidos en este estudio son una primera prueba sólida de que la investigación clínica sistematizada por esta vía puede incrementar las garantías de seguridad de los tratamientos farmacológicos, suponiendo, en consecuencia, importantes ahorros económicos al sistema.

Nuevas posibilidades para un viejo fármaco: ¿es útil la atropina para prevenir la miopía?

La miopía es un defecto de la visión caracterizado por la dificultad para visualizar objetos lejanos de manera clara. Se trata de uno de los trastornos más comunes de la vista a nivel mundial, estimándose una prevalencia superior al 80% en algunos países asiáticos y de entre el 30% y el 40% en Europa. Cuando aparece en edades tempranas, la miopía suele acabar progresando con el tiempo a pesar del tratamiento, provocando importantes problemas de visión. El tratamiento habitual consiste en el uso de diferentes tipos de lentes o en la cirugía, que permiten mejorar la visión o corregir parcialmente el defecto, pero generalmente no logran revertirlo por completo.

Recientemente se ha investigado la utilidad de la atropina como posible tratamiento de este trastorno en niños. La atropina es un fármaco que ha sido utilizado con múltiples propósitos a lo largo de la historia y que en la actualidad se administra en forma de colirio como midriático o ciclopéjico en el examen de refracción ocular y para el tratamiento de procesos inflamatorios del ojo como la uveítis, la iritis y la iridociclitis,

A fin de evaluar la eficacia de este antiguo fármaco en la miopía se diseñó un estudio aleatorizado, controlado por placebo y doble ciego en el que participaron 353 niños no miopes con el objetivo de comparar la incidencia acumulada de miopía tras dos años de tratamiento. Se aleatorizó en proporción 1:1:1 a los participantes en tres brazos de tratamiento para recibir una dosis nocturna en forma de colirio con atropina 0,05%, atropina 0,01% o placebo. Las incidencias acumuladas de miopía fueron del 28%, 46% y 53% respectivamente. La dosis más elevada de atropina redujo de manera significativa la incidencia de miopía respecto a placebo y también respecto a la dosis inferior, mientras que ésta y el placebo no fueron significativamente diferentes. El evento adverso más frecuente durante el estudio fue la fotofobia, reportado con similar incidencia con la dosis más alta de atropina y con placebo (12%).

No obstante, esta intervención implicaría administrar un medicamento a personas todavía sanas con un objetivo de prevención, por lo que su utilidad clínica deberá ser exhaustivamente evaluada y será necesario replicar los resultados en estudios clínicos a más largo plazo, porque a pesar de los resultados positivos obtenidos para la dosis más elevada de atropina, todavía no es posible afirmar si el fármaco pudo prevenir la miopía, retrasarla o si el efecto observado fue casual.

Enfermedades raras y medicamentos huérfanos: estado de situación

Resumen

Se considera que una enfermedad es rara cuando no afecta a más de 50 personas de cada 100 000. A pesar de que esta baja prevalencia conlleva en muchas ocasiones una escasa o nula repercusión social y la falta de recursos económicos y terapéuticos destinados a su abordaje, se estima que entre 5000 y 8000 enfermedades raras afectan en la Unión Europea a aproximadamente 30 millones de personas. Las asociaciones de pacientes desempeñan un papel clave en este contexto, puesto que sirven de punto de encuentro e información para las personas afectadas y también porque permiten aunar sus reivindicaciones y ejercer presión sobre las autoridades públicas para mejorar el acceso a los nuevos tratamientos.

La designación de un medicamento como huérfano cuando se destina al diagnóstico, la prevención o el tratamiento de una enfermedad rara conlleva una serie de incentivos económicos y administrativos que permiten aumentar la rentabilidad y el atractivo comercial para la industria farmacéutica, a fin de que se fomente el desarrollo de fármacos innovadores. Sin embargo, estos incentivos no garantizan que los medicamentos estén rápidamente disponibles para los pacientes. Se estima que desde que la Comisión Europea concede la autorización de comercialización a un medicamento huérfano hasta que llega a comercializarse de forma efectiva en España transcurren de media más de 600 días.

La mayor parte de los nuevos medicamentos huérfanos autorizados a nivel comunitario están destinados al tratamiento de enfermedades oncológicas, metabólicas o relacionadas con el sistema inmunitario. En esta revisión se presenta una actualización de los medicamentos huérfanos más innovadores del último lustro, entre los que se encuentran los primeros medicamentos autorizados basados en terapia con células CAR-T, medicamentos basados en ARN pequeños de interferencia (siRNA) o terapias de reemplazo enzimático, entre otras. Algunas de estas tecnologías han supuesto una innovación disruptiva en los últimos años y han permitido abordar enfermedades para las que no se disponía de tratamientos específicos, con un gran potencial todavía por desarrollar.

Enfermedades raras: definición y aspectos generales

El concepto de enfermedad rara (en adelante, ER) comprende un conjunto muy diverso de enfermedades que, consideradas individualmente, no afectan a más de 50 personas de cada 100 000 en la Unión Europea (UE); esto es, aquella patología que afecta a menos de 5 personas por cada 10 000 o menos de 1 persona por cada 2000 habitantes. Sin embargo, consideradas de forma global, se estima que entre 5000 y 8000 enfermedades raras (en adelante, EERR) afectan a unos 30 millones de personas en la UE (CE, 2014). Debemos considerar también el concepto de enfermedad ultra-rara (o extremadamente rara), que es aquella que afecta como máximo a una persona por cada 50 000 habitantes en la UE. En otros países la definición de ER es similar, aunque puede variar ligeramente. Por ejemplo, en los Estados Unidos se considera que una enfermedad es rara si afecta a menos de 200 000 personas en ese país, mientras que en Japón la prevalencia de una enfermedad rara será como máximo de 4 personas de cada 10 000.

Orphanet, un consorcio de alrededor de 40 países coordinado por el equipo francés del INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale), realiza actividades tales como la revisión sistemática de la literatura científica para proporcionar una estimación de la prevalencia de las enfermedades raras en Europa. En el último informe publicado sobre estimación de la prevalencia de enfermedades raras en Europa, se recopilan datos de unas 800 enfermedades raras (Orphanet, 2022). Aquellas con una mayor prevalencia de acuerdo a este Informe se presentan en la Tabla 1. No obstante, como puede observarse, Orphanet incluye en su estimación algunas enfermedades con una prevalencia superior a 50 casos por cada 100 000 habitantes, por lo que no serían consideradas EERR en el sentido estricto de su definición.

Véase cómo algunas enfermedades raras que han conseguido un cierto grado de notoriedad pública pueden tener cifras de prevalencia estimada inferior a las anteriores, como es el caso de la esclerodermia (42,0), tetralogía de Fallot (34,0), policitemia vera (30,0), deficiencia de alfa-1 antitripsina (20,0) o la fibrosis quística (19,4).

En el extremo inferior del listado de Orphanet figuran como las enfermedades con menor prevalencia las siguientes: carcinoma de esófago tipo glándulas salivales (0,004 casos por cada 100 000 habitantes, o 4 casos por cada 100 millones de habitantes), carcinoma sólido pseudopapilar de páncreas (0,003), somatostatinoma (0,0025), cistoadenocarcinoma biliar (0,002) y tumor de células gigantes osteoclásticas de páncreas (0,001). Estas enfermedades serían consideradas, por tanto, ultra-raras.

En España, en 2015 se creó mediante el Real Decreto 1091/2015 el Registro Estatal de Enfermedades Raras (ReeR). En el año 2021, el Ministerio de Sanidad publicó el Informe ReeR, cuyos objetivos son proporcionar información epidemiológica sobre las EERR, facilitar la gestión y evaluación de las políticas implementadas en el ámbito de las EERR y establecer ciertos indicadores que permitan comparar los datos entre distintas Comunidades Autónomas. Los datos del informe están calculados a 31 de diciembre de 2018 pero presentan la limitación de que únicamente se refieren a la prevalencia de 22 EERR seleccionadas. De entre ellas, las que presentaban mayor prevalencia en 2018 en nuestro país eran la distrofia miotónica de Steinert (5,9 casos por 100 000 habitantes), la hemofilia A (5,8), la fibrosis quística (5,4) y la esclerosis lateral amiotrófica o ELA (4,7).

La aprobación en 2009 de la Estrategia Nacional de Enfermedades Raras (ENER) supuso un hito en el ámbito de las políticas públicas relacionadas con las EERR en España. Esta Estrategia se actualizó en 2014, integrando el conocimiento y los datos disponibles hasta la fecha sobre estas patologías, con el objetivo de favorecer la mejora de los servicios prestados en el marco del Sistema Nacional de Salud (SNS) para los pacientes y sus familias. De este modo, la ENER de 2014 se estructura en torno a siete líneas estratégicas que abarcan el conjunto de aspectos requeridos en la atención y abordaje de estas enfermedades, desde las garantías de información hasta la investigación en terapias innovadoras y la formación del personal investigador, pasando por el diagnóstico precoz (MSSSI, 2014). En relación al diagnóstico, se estima que el tiempo medio para el diagnóstico de una ER es de alrededor de 5 años y que, durante este tiempo la mitad de los pacientes recibe al menos un diagnóstico incorrecto (Pi, 2018).

Debido precisamente a que la baja prevalencia de casos puede desembocar en la no existencia o escasez de recursos y personal especializado en un determinado país de la UE para abordar una ER en particular, dificultando así el diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado, mediante distintas disposiciones legislativas europeas se han establecido procedimientos y estructuras que favorecen la coordinación entre los distintos Estados Miembros de la UE con el objetivo de garantizar la asistencia sanitaria de cualquier paciente. En este sentido, la Directiva 2011/24/UE sirve de apoyo para el establecimiento de las denominadas Redes Europeas de Referencia, cuyos objetivos incluyen la promoción del conocimiento respecto al diagnóstico y el tratamiento de las EERR. En dicha Directiva, la CE conmina a los Estados Miembros a concienciar a los profesionales sanitarios respecto a las herramientas que tienen a su disposición para facilitar el diagnóstico correcto de las EERR, como Orphanet y las Redes Europeas. Asimismo, el Reglamento 883/2004 establece las condiciones para remitir a pacientes con enfermedades raras a otros Estados Miembros con el objetivo de acceder a posibilidades de diagnóstico y tratamiento que no estén disponibles en el Estado de afiliación del paciente.

En este particular contexto, en el que los pacientes afectados y sus familiares pueden sentirse desubicados ante la ausencia de otros casos cercanos con los que compartir experiencias y que sirvan de apoyo, y en el que muchas enfermedades pueden quedar invisibilizadas, las asociaciones de pacientes de EERR desempeñan una función especialmente importante, tanto a nivel internacional como a nivel nacional. Se pueden encontrar tanto asociaciones generalistas, como EURORDIS¹ a nivel europeo, NORD² en EE.UU. o FEDER³ en España, como distintas asociaciones de pacientes específicas para una enfermedad o para un grupo de enfermedades. Estas asociaciones generan impacto en las instituciones y gobiernos con los objetivos de reclamar un mayor acceso y más rápido a tratamientos y de promover un marco legislativo en el que la investigación biomédica en estas patologías se vea favorecido. Pero, además, también sirven de espacio de encuentro y prestan servicios de utilidad para las personas afectadas, como la atención a las necesidades educativas o la orientación jurídica para el acceso a prestaciones.

También la Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos y Ultrahuérfanos (AELMHU), a través de sus Informes de acceso de los medicamentos huérfanos en España (el último de los cuales ha sido presentado a principios de 2023), aporta recomendaciones de medidas que se pueden implementar, especialmente a nivel público, con el objetivo de favorecer el acceso a los tratamientos de EERR. Entre estas recomendaciones podemos encontrar el aumento de los incentivos a la innovación y el apoyo a la transformación digital en este sector o la necesidad de implantar mecanismos de equidad en el acceso entre Comunidades Autónomas.

Panorama de los medicamentos huérfanos

En la UE, de acuerdo al Reglamento 141/2000 del Parlamento Europeo y del Consejo, se considera medicamento huérfano (en adelante, MH) a aquel producto que se destine al diagnóstico, la prevención o el tratamiento de una afección que ponga en peligro la vida o implique una situación de incapacidad crónica y que afecte a más de 5 de cada 10 000 personas en la UE o bien que tal producto requiera de incentivos por ser improbable su comercialización como consecuencia de la previsión de una baja rentabilidad económica. Para que un medicamento pueda ser designado como huérfano es un requisito necesario que no exista ningún método satisfactorio autorizado en la UE de diagnóstico, prevención o tratamiento para la misma afección o, de existir, el nuevo producto deberá aportar un beneficio adicional considerable para quienes padecen dicha afección. Según esta definición, se deben tener en cuenta dos consideraciones: en primer lugar, que no todos los medicamentos destinados al tratamiento de las EERR son necesariamente MMHH y, además, que un MH puede tener tal designación y tratar enfermedades o afecciones no clasificables como EERR (aunque sí es habitual que la mayoría de los MMHH se destinen al tratamiento de EERR).

Para obtener una designación como MH el laboratorio farmacéutico interesado deberá presentar una solicitud a la Agencia Europea de Medicamentos (en adelante, EMA), que será evaluada por el Comité de Medicamentos Huérfanos (COMP, por sus siglas en inglés) de dicha agencia reguladora. Si el COMP considera que la solicitud satisface los requisitos establecidos para ser declarado como huérfano, emitirá una opinión positiva que, aunque no es vinculante, generalmente sirve de base para la posterior aprobación de dicha designación por parte de la Comisión Europea. La mayor parte de las solicitudes realizadas reciben una evaluación positiva por parte del COMP (Tabla 2), aunque también se observa una alta proporción de retiradas por parte del solicitante, probablemente al entender que la designación será rechazada en caso de no cumplir los requisitos.

El medicamento que sea declarado huérfano se inscribirá en un registro comunitario de MMHH y esta inscripción podrá cancelarse a petición del laboratorio, al final del periodo de exclusividad comercial o cuando se compruebe que el medicamento ha dejado de cumplir los criterios establecidos en el Reglamento 141/2000 anteriormente descritos. La autorización de comercialización de los MMHH está sujeta obligatoriamente al procedimiento centralizado (a nivel de la UE), pero la designación como MH no garantiza que el producto finalmente vaya a ser autorizado una vez analizados los resultados de eficacia, seguridad y calidad procedentes de los ensayos clínicos. Esta evaluación corresponde a otro comité de la EMA, el CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano) que, de manera similar al COMP, podrá emitir una opinión positiva o negativa en base a los datos presentados y que permitirá a la Comisión Europea tomar una decisión final sobre la autorización del medicamento a nivel comunitario.

De acuerdo a los datos de la EMA (2022), la mayor parte de las designaciones como MH se realizó para productos destinados al tratamiento de enfermedades que afectan tanto a niños como a adultos (Figura 1), en aproximadamente un 80-90% de los casos con una prevalencia inferior a 30 casos por cada 100 000 habitantes (Figura 2).

El principal objetivo de la designación como MH es el incentivo económico para la comercialización de unos productos cuyo proceso de desarrollo y comercialización pueda no resultar rentable para los laboratorios farmacéuticos debido a la baja prevalencia de las enfermedades o condiciones a las que se destinan. De hecho, la mayor parte de las EERR tiene un origen genético identificado y su abordaje implica la necesidad de utilizar complejos y costosos procedimientos de fabricación de medicamentos. De acuerdo con los datos de Ministerio de Sanidad (MS) el precio medio de las presentaciones de MMHH es más de 3000 veces superior al de los medicamentos no huérfanos (MS, 2022). Esto implica un gran esfuerzo económico para el sistema sanitario, y el gasto en MMHH a través de hospitales y oficinas de farmacia se situó en 2021 en alrededor de los 1000 millones de euros, suponiendo aproximadamente un 5% del total de gasto en medicamentos (Figura 3).

Al margen de coste económico, los datos presentados por la Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos y Ultra-huérfanos⁴(AELMHU, 2022) sobre la realización de ensayos clínicos con MMHH en España son esperanzadores, pues muestran un crecimiento del 65% de los ensayos autorizados entre 2017 y 2021, con un incremento del 38% del número de pacientes que participan en ellos.

Una vez que el MH haya sido evaluado y finalmente autorizado, todavía tendrá que someterse a trámites administrativos a nivel nacional mediante los cuales se fijará el precio de comercialización y se decidirá respecto a su inclusión en la prestación farmacéutica del SNS, lo que supone que quede financiado con cargo a fondos públicos. En España, esta evaluación se produce en la práctica totalidad de casos con carácter previo a la comercialización del medicamento, lo cual puede retrasar su puesta en el mercado. De hecho, se estima que, desde la autorización comunitaria de un MH hasta la comercialización, en España transcurren de media casi 700 días, según datos de un informe de la patronal EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations, 2022), que analizó la disponibilidad de los medicamentos autorizados a nivel de la UE. Sin embargo, los datos del Ministerio de Sanidad (MS, 2022) apuntan a que, de media, transcurren 288 días desde que la CE autoriza un MH hasta que el laboratorio titular de la autorización de comercialización (TAC) solicita su comercialización en España y presenta la primera oferta al SNS para su estudio de financiación y precio y, desde esta presentación hasta su resolución, transcurre un tiempo medio de 321 días, por lo que el tiempo medio total estaría alrededor de los 610 días. De acuerdo al informe de EFPIA, nuestro país se encuentra ligeramente por encima de la media europea en cuanto a disponibilidad de MMHH, entendida ésta como la posibilidad de que el medicamento sea prescrito de forma efectiva (44% vs. 37%). Sin embargo, este dato se encuentra muy lejos del de determinados países de nuestro entorno, como Alemania (95%), Italia (75%) o Francia (72%).

La falta de disponibilidad en España de un determinado medicamento puede ser hasta cierto punto aliviada gracias a lo dispuesto en el RD 1015/2009, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales, que establece la posibilidad de acceder a medicamentos no autorizados o comercializados en España pero sí en otros países, con carácter excepcional, siempre que no exista en España una opción alternativa y adecuada para el tratamiento de un paciente. En el caso de las EERR, esta solicitud generalmente se encauzará a través del procedimiento para el acceso individualizado, que implica la solicitud del medicamento para un único paciente a través de la aplicación de Medicamentos en Situaciones Especiales de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Otra posibilidad, también prevista en el mencionado RD 1015/2009, es el acceso a medicamentos todavía no autorizados pero que ya hayan iniciado los trámites para conseguir esta autorización comunitaria o bien que se encuentren en estudio en ensayos clínicos (uso compasivo).

Otra posible vía que permite aligerar los trámites administrativos y la llegada efectiva de los MMHH al mercado farmacéutico es el procedimiento fast track, ideado por la EMA para medicamentos que permiten cubrir una laguna terapéutica o que suponen un gran avance respecto a las alternativas disponibles. Mediante este procedimiento se establece una evaluación más rápida para los medicamentos que cumplan estos requisitos y también permite conceder una autorización de comercialización antes de disponer de datos clínicos completos (a expensas de obtenerlos en un futuro), aunque el balance beneficio riesgo deberá ser positivo en esa evaluación provisional.

Aunque puede ocurrir que el titular de autorización de comercialización de un MH decida comercializar el medicamento únicamente en determinados países de la UE, de los 131 MMHH autorizados por la CE hasta 2021 (y que mantienen tal designación), el 85% (111) se encontraban registrados en España (MS, 2022), indicativo del interés por parte de los laboratorios titulares por comercializar el medicamento en nuestro país. De ellos, el 51,4% (57) se encontraban financiados, el 26,1% no estaban financiados y sobre el 22,5% se estaba estudiando su financiación.

La mayor parte de los MMHH comercializados en España se encuadran en los grupos terapéuticos L, de agentes antineoplásicos e inmunomoduladores (37%), o A, de tracto alimentario y metabolismo (22%), de la clasificación ATC. Sin embargo, entre aquellos que se encuentran financiados, los datos del Informe de acceso a los MMHH de AELMHU (2023) muestran que en el año 2022, el 34% estaban indicados en enfermedades oncológicas, mientras que el otro 66% se reparte de igual forma en el resto de áreas terapéuticas (metabólicos, hematológicos, cardiovasculares, antiinfecciosos, preparados hormonales e inmunomoduladores). De acuerdo a los datos de este informe, el número de MMHH con código nacional asignado pero que se encuentran sin financiar asciende hasta 60 si se considera el periodo desde 2011, de los cuales 17 (28%) obtuvieron el CN en el año 2022, 33 (55%) entre 2017 y 2021 y 10 (17%) entre 2011 y 2016.

Como puede observarse en la Tabla 3, desde 2017 un total de 101 medicamentos huérfanos han recibido la autorización de comercialización por parte de la Comisión Europea.

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Los medicamentos huérfanos más innovadores del último lustro

A continuación, se exponen las principales características farmacoclínicas de los medicamentos que, según su evaluación publicada con anterioridad en Panorama Actual del Medicamento, han supuesto un mayor grado de progreso farmacoterapéutico en el campo de las enfermedades raras. Dicha evaluación se realizó coincidiendo con la primera comercialización del principio activo en España y en base a la evidencia disponible en ese momento. Se ha considerado el periodo 2017-2022 para mostrar una visión global y actualizada de los MMHH en nuestro país.

Medicamentos basados en ARN pequeños de interferencia (SIRNA)

Patisirán (Onpattro®)

Patisirán fue el primer ARN de interferencia autorizado en Europa (Figura 4): un ARN bicatenario pequeño formulado en nanopartículas lipídicas que se une específicamente a una secuencia conservada en la región 3′-UTR del ARNm de la TTR, también tanto en su forma mutante como salvaje, y a través de la interferencia de ARN y con mediación de la endonucleasa argonauta-2, produce la degradación catalítica de dicho ARNm. En consecuencia, inhibe la síntesis hepática y la secreción a sangre de la proteína TTR, reduciendo de forma sustancial sus niveles séricos circulantes, lo que se traduce en una mayor estabilización o aclaramiento de los depósitos de TTR amiloidótica y de las manifestaciones de la polineuropatía. Fue autorizado en 2018 para el tratamiento de la polineuropatía en estadios 1 o 2 en pacientes adultos con amiloidosis familiar (o hereditaria) por transtiretina (ATTRh). Se administra por vía intravenosa una vez cada 3 semanas.

La superioridad de patisirán frente a placebo para frenar la lesión nerviosa progresiva fue demostrada en un ensayo pivotal de fase 3 (N= 225), doble ciego y aleatorizado. Tras 18 meses, el fármaco redujo una media de 6 puntos la puntuación de mNIS+7 (diferencia de 34 puntos respecto a placebo), indicando una ligera mejoría de los pacientes, significativa desde el 9º mes de tratamiento; también indujo una modesta mejora de su calidad de vida (diferencia de 21 puntos en el cuestionario Norfolk QoL-DN a favor de patisirán). Adicionalmente, las variables secundarias respaldaron el beneficio aportado por el fármaco sobre la fuerza motora, el estado nutricional o la velocidad de la marcha; una eficacia que se mostraba consistente entre subgrupos de pacientes e independiente de factores como el tipo de mutación, gravedad del paciente, tratamiento previo o presencia de cardiopatía.

El perfil toxicológico a corto-medio plazo es clínicamente manejable, siendo la mayoría de eventos adversos leves-moderados y autolimitados. Los eventos adversos más comunes relacionados con el fármaco son: edema periférico (30%) y reacciones relacionadas con la perfusión (19%), como dolor de espalda, rubefacción, dolor abdominal o náuseas.

El medicamento se encuentra comercializado en España desde el año 2020 y desde entonces se han publicado resultados de seguridad y eficacia a largo plazo (Adams et al., 2021). En un estudio abierto de extensión y controlado se evaluó a pacientes que previamente habían participado en el ensayo pivotal (N= 211). Tras un seguimiento de 12 meses, se observó un beneficio sostenido en la puntuación de mNIS+7, con una reducción mediana de 4 puntos respecto al estudio pivotal. Los eventos adversos se reportaron con mayor frecuencia en el grupo de placebo, mientras que los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron aquellos relacionados con la infusión, de intensidad leve o moderada. Todavía se requiere de un seguimiento a más largo plazo que permita evaluar de manera más completa la eficacia y la seguridad del fármaco, pero los datos de este estudio indican un beneficio sostenido que se traduce en una mayor calidad de vida para los pacientes afectados por amiloidosis hereditaria por transtiretina.

Givosirán (Givlaari®)

Givosirán es un ácido ribonucleico pequeño de interferencia (siRNA) bicatenario diseñado para ser captado selectivamente por el hígado a través del receptor de asialoglicoproteína. Una vez dentro de los hepatocitos se une específicamente al ARNm precursor de la enzima ácido aminolevulínico sintasa tipo 1 (ALAS1) y causa su degradación catalítica por el proceso de interferencia del ARN. Ello resulta en una reducción –normalización– de los niveles de ARNm hepático para ALAS1, que finalmente se traduce en una menor síntesis proteica y disminución de los niveles plasmáticos y urinarios de ácido aminolevulínico (ALA) y porfobilinógeno (PBG), intermediarios neurotóxicos de la síntesis del hemo cuya acumulación en distintos tejidos constituye la base patológica de las porfirias. En base a ello, el medicamento fue autorizado en 2020 para el tratamiento de la porfiria hepática aguda (PHA) en adultos y adolescentes a partir de 12 años.

En un único estudio pivotal de fase 3 (N= 94), doble ciego y controlado por placebo, el tratamiento con givosirán produjo una disminución, respecto a placebo, del 73-74% (3,2 vs. 12,5 eventos/año; p< 0,001) en la tasa anualizada de crisis de porfiria en pacientes con PHA (particularmente probado en el subtipo de porfiria aguda intermitente), con efecto notable sobre cada uno de los componentes de dicha variable combinada. Además, el fármaco redujo en un 86-91% los niveles en orina de ALA y PBG y disminuyó en un 77% el uso de hemina, permitiendo que más de la mitad no requiriera ninguna infusión (54% vs. 23% con placebo); su mayor eficacia sobre la reducción de los niveles de dolor reportados por los pacientes y sobre la puntuación del componente físico del cuestionario validado SF-12 respaldaron el beneficio clínico, que fue consistente en todos los subgrupos de pacientes evaluados y apreciable desde el primer mes de tratamiento. En cuanto a la seguridad, se puede considerar que el perfil de givosirán es aceptable, teniendo en cuenta el limitado tamaño de los datos disponibles. Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia en el grupo de givosirán fueron reacciones en el lugar de inyección (25% vs. 0%), náuseas (27% vs. 11%), fatiga (10% vs. 4%), enfermedad renal crónica y elevación de ALT (8% vs. 2%), pero la mayoría fueron de intensidad leve-moderada y autolimitados en duración. En pacientes con graves alteraciones hepáticas o renales previas no se dispone evidencia, por lo que es necesario analizar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y programar un seguimiento estrecho para detectar alteraciones hepáticas y renales.

Dado que más allá del manejo sintomático no existe ningún tratamiento autorizado para el tratamiento específico de los pacientes y que el uso off label de hemina por vía intravenosa tiene importantes inconvenientes, los resultados clínicos de givosirán mostraron un beneficio clínico relevante, postulándose como una opción de tratamiento preferente en pacientes con PHA a partir de 12 años de edad.

En España fue comercializado en 2021 y desde la autorización se han publicado datos actualizados del estudio de fase 3 tras 24 meses de seguimiento (Ventura et al., 2022), que son similares a los del estudio pivotal y confirman la eficacia y la seguridad de la administración a largo plazo de givosirán. Aproximadamente el 80% de los 94 pacientes no sufrieron ninguna crisis aguda en este periodo y el tratamiento también se asoció a una disminución del uso terapéutico de hemina, de modo que el 68% de los pacientes no requirió ninguna infusión. De este modo, givosirán aporta un claro beneficio en la expectativa y la calidad de vida de los pacientes con porfiria hepática aguda.

Lumasirán (Oxlumo®)

Lumasirán es un nuevo ARN pequeño de interferencia bicatenario que se dirige específicamente a los hepatocitos, donde se une al ARNm del gen HAO1 codificante para la enzima hidroxiácido oxidasa 1 o glicolato oxidasa y promueve su degradación mediante el proceso de interferencia del ARN. Por tanto, reduce los niveles de síntesis de esa proteína y provoca una disminución de la cantidad de glioxilato disponible: este es un sustrato de la producción de oxalato, de modo que también reduce los niveles de oxalato en orina y en plasma. El medicamento fue autorizado en 2020 para el tratamiento por vía subcutánea de la hiperoxaluria primaria de tipo 1 (HP-1) en todos los grupos de edad.

En un estudio pivotal (N= 39) con pacientes de > 6 años y función renal relativamente conservada, el tratamiento con lumasirán durante 6 meses fue superior a placebo en la tasa de reducción significativa de los niveles urinarios promedio de oxalato (65% vs. 12%). Así, el 52% y 84% de los pacientes tratados con lumasirán consiguieron niveles de oxalato en orina normales o próximos a la normalidad, respectivamente. El tratamiento se relacionó, además, con una reducción del 40% en los niveles de oxalato en plasma, que apenas cambiaron con placebo. Los resultados de un segundo estudio de fase 3 con pacientes pediátricos de < 6 años (N= 18) respaldaron esos hallazgos, pues el tratamiento abierto durante 6 meses con lumasirán redujo el cociente oxalato:creatinina en orina un promedio del 72% respecto al nivel basal, y la mitad de los pacientes alcanzó un valor casi normal; además, también se vio un descenso del 32% en el nivel plasmático de oxalato, con estabilidad en la funcionalidad renal durante ese periodo. En términos de seguridad, se trata de un fármaco bien tolerado cuyo perfil toxicológico, similar en adultos y en niños, se caracteriza por la incidencia de eventos adversos (42% vs. 8% con placebo) leves-moderados que no conllevan una tasa reseñable de interrupciones: las reacciones adversas más frecuentes son las del sitio de inyección (25%, sobre todo eritema, dolor y prurito transitorios) y el dolor abdominal (15%).

Comercializado en España desde julio de 2022, todavía no se dispone de datos de eficacia y seguridad a largo plazo. Sí se han presentado los resultados de un nuevo estudio de fase 3 abierto y de un solo brazo (Michael et al., 2023), en el que se evaluó la reducción de oxalato urinario y plasmático (POx) tras la administración de lumasirán a pacientes de todas las edades con hiperoxaluria primaria de tipo 1. Se dividió a los pacientes en dos cohortes, A y B, dependiendo de si recibían o no hemodiálisis en la línea de base, respectivamente. Todos los pacientes completaron un periodo de análisis de 6 meses y se observó una reducción mediana en los niveles de POx del 33% en la cohorte A y del 42% en la cohorte B, con un perfil de seguridad manejable. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento más frecuentemente notificados fueron las reacciones en el lugar de inyección, todas ellas de intensidad leve y transitorias.

Bien es cierto que la eficacia de lumasirán, que es rápida y parece mantenerse en tratamientos superiores 1 año, se ha evaluado a través de variables bioquímicas intermedias; no se tienen datos de variables de mayor relevancia clínica –calidad de vida o mortalidad, por ejemplo– o en pacientes con enfermedad renal grave, pero es bastante plausible que tales resultados se correlacionen con una reducción de los depósitos extrarrenales de oxalato y menor incidencia de comorbilidades asociadas a HP-1, e incluso que se traduzcan en una reducción de la progresión de la patología. Pero por ahora no se ha observado un beneficio a nivel de eventos renales ni de la funcionalidad renal, probablemente debido al pequeño tamaño muestral y los cortos periodos de seguimiento.

En ausencia de datos a largo plazo y de comparaciones directas o indirectas entre lumasirán y las otras opciones usadas en práctica clínica (hiperhidratación, inhibidores de la cristalización o piridoxina), no se puede concluir sobre su superioridad, pero es evidente que el nuevo fármaco inaugura una vía terapéutica en una indicación para la que no se disponía de tratamientos farmacológicos aprobados en la UE y puede cambiar en un futuro la terapéutica estándar de forma notable. No representa una cura, pero permite combatir las manifestaciones clínicas de la HP-1 debidas a la acumulación de oxalato, posicionándose como una alternativa terapéutica en aquellos pacientes sin antecedentes de trasplante y con enfermedad renal leve o moderada que no responden a las opciones de tratamiento estándar. La evidencia es aún escasa, y habrá que esperar a los procedentes de los ensayos en marcha para definir mejor su balance beneficio-riesgo a largo plazo.

Nuevos medicamentos en Atrofia Muscular Espinal

Nusinersén (Spinraza®)

Nusinersén es un oligonucleótido antisentido –formado por 18 nucleótidos uniformemente modificados en la posición 2’ de la molécula de ribosa unidos entre sí por un puente fósforo-tioato sódico– capaz de incrementar la producción de la proteína SMN (supervivencia de la neurona motora) funcional, cuya deficiencia está relacionada con el origen de la atrofia muscular espinal 5q, indicación para la cual ha recibido autorización como medicamento huérfano. El fármaco aumenta la proporción de inclusión del exón 7 en los transcritos del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) del gen de supervivencia de la neurona motora 2 (SMN2), al unirse a un sitio ISS-N1 (silenciador del proceso de corte y empalme intrónico) localizado en el intrón 7 del precursor del ácido ribonucleico mensajero (pre-ARNm) del gen SMN2. Con esa unión, nusinersén desplaza los factores de corte y empalme, produciendo la retención del exón 7 en el ARNm del SMN2 y, por consiguiente, cuando se produce el ARNm del SMN2, se puede traducir en la proteína SMN funcional de longitud completa, lo que se relaciona con la eficacia terapéutica.

Comercializado en España en 2018 tras su aprobación en 2017 a nivel europeo, nusinersén supuso una excepcional innovación, por varios motivos. Fue el primer oligonucleótido antisentido (OAS) en actuar sobre el fundamento genético de la atrofia muscular espinal 5q y, lo que realmente resulta más relevante, mostró eficacia sobre una enfermedad sin tratamiento etiológico y que supone la causa de muerte de origen hereditaria más común por enfermedades infantiles; hasta su introducción en el arsenal terapéutico, el manejo de los pacientes había sido meramente sintomático, con un enfoque multidisciplinar y dirigido a aumentar la calidad de vida, a base de terapias respiratorias y ocupacionales, y fisioterapia. Ciertamente, los resultados clínicos (derivados de dos ensayos clínicos de fase 3) no fueron espectaculares –un gran porcentaje de pacientes no respondió al tratamiento– pero abrieron una puerta a la esperanza. Desde el punto de vista de la seguridad, la mayoría de los eventos adversos descritos en los pacientes tratados con nusinersén fueron consistentes con la naturaleza y la frecuencia de los eventos típicamente asociados a la propia enfermedad y, en ciertos casos, se redujo la incidencia de los mismos. Habremos de esperar los datos de los ensayos clínicos en curso para poder establecer con mayor consistencia las conclusiones definitivas.

Onasemnogén abeparvovec (Zolgensma®)

Onasemnogén abeparvovec (OA) es una novedosa terapia génica que consiste en un vector recombinante no replicativo basado en un adenovirus serotipo 9 (AAV9), con capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y transducir las motoneuronas. El vector contiene el ADN complementario del gen SMN1 humano y favorece su expresión en las células transducidas, esto es, proporciona una fuente alternativa de la expresión de la proteína SMN en las motoneuronas, a partir de lo cual se espera que aumente su supervivencia y funcionalidad. Por abordar la causa de esta enfermedad monogénica, el medicamento recibió una autorización condicional en 2020 para el tratamiento por vía intravenosa en dosis única de pacientes con atrofia muscular espinal (AME) en 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y un diagnóstico clínico de AME tipo 1, o bien que tuviera una mutación bialélica en el gen SMN1 y hasta 3 copias del gen SMN2.

Su aprobación se sustentó en los resultados de tres ensayos de fase 3, abiertos y de un solo brazo. El fármaco demostró un beneficio terapéutico claramente significativo en pacientes sintomáticos y con 2 copias de SMN2 tratados antes de los 6 meses de edad, en quienes aumenta de forma notable (hasta el 91%) la supervivencia sin necesidad de ventilación mecánica a los 14 meses (cuando solo un cuarto de los pacientes no tratados sobrevive sin ventilación) y facilita el logro de hitos motores que nunca se lograrían sin tratamiento, como la capacidad de sentarse sin ayuda durante 30 s tras 18 meses (64%), de gatear o de caminar de forma independiente. Esa mejoría clínica es visible habitualmente desde el mes siguiente a la administración y las evidencias –aún limitadas– apuntan a que se sostiene más allá de los 5 años. Además, parece más pronunciada en bebés presintomáticos de < 6 semanas de edad y con 2 o 3 copias del gen SMN2, en los que también se vio mejoría de la supervivencia libre de eventos y logros motores reseñables, lo que refuerza la importancia crítica de la intervención temprana en pacientes con AME. Desde el punto de vista de la seguridad, se trata de un fármaco relativamente bien tolerado. Sin aspectos de inmunogenicidad clínicamente relevantes, las reacciones adversas al tratamiento más frecuentes (> 5%) detectadas en los estudios clínicos fueron la elevación de enzimas hepáticas (24%, transitorias y manejables con corticoterapia) y los vómitos (8%); la hepatotoxicidad es otro signo a tener en cuenta, especialmente si los pacientes tienen insuficiencia hepática preexistente.

En este sentido, tras el inicio de su comercialización se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda, incluyendo casos en los que se ha producido la muerte del paciente. Por este motivo, en febrero de 2023 la AEMPS ha ampliado las recomendaciones de control de la función hepática antes, durante y tras el tratamiento con OA. La terapia con corticosteroides deberá mantenerse hasta la normalización de los parámetros de la función hepática y, posteriormente, reducirse de forma gradual.

A pesar de que no se dispone de comparaciones directas entre OA y el oligonucleótido antisentido nusinersén, sí se dispone de una comparación indirecta a través de una revisión sistemática (Erdos et al., 2022) sobre la eficacia de los tratamientos de la AME a medio y largo plazo –al menos 12 meses–. En esta revisión se analizaron los datos de 26 publicaciones procedentes de 22 estudios. Tanto en el tratamiento con nusinersén como con OA se observaron datos positivos de eficacia en AME de tipo 1, pero del análisis de los estudios que evaluaron la eficacia de nusinersén en otros tipos de AME no se pueden concluir resultados claramente positivos. En cuanto a los hitos motores, de acuerdo a los datos disponibles, al comparar los resultados de la escala CHOP INTEND los pacientes tratados con nusinersén mostraron una mejora de +6,6 puntos a los 18 meses y de +14 puntos a los 24 meses sobre la línea de base, mientras que en los tratados con OA el cambio fue de +28,3 puntos sobre la línea de base tras un seguimiento de 24 meses.

Así pues, es indudable el beneficio clínico que OA aporta en niños nacidos con AME tipo 1: aunque no pueda confirmarse la curación, transforma muy notablemente la evolución de una enfermedad rara para la que, hasta hace poco, el tratamiento era exclusivamente sintomático (cirugía ortopédica, fisioterapia y soporte nutricional y respiratorio). Se trata del primer medicamento de terapia génica en el campo de las enfermedades neuromusculares y representa una innovación disruptiva por inaugurar una vía terapéutica que supone un cambio de paradigma (el primero en dirigirse a su causa monogénica, la ausencia del gen SMN1). Es previsible que se posicione en primera línea, siendo recomendable su administración lo antes posibles tras el diagnóstico clínico o genético. Los estudios en marcha permitirán en un futuro caracterizar en mayor detalle su perfil beneficio-riesgo, así como la posible extrapolación de resultados a la AME tipo 2.

Risdiplam (Evrysdi®)

A principios de 2023 se ha comenzado a comercializar este nuevo fármaco indicado también en AME. Se trata de un modificador del empalme del pre-ARNm de SMN2 que provoca la inclusión de un exón necesario para que la proteína SMN2 se transcriba de forma completa, aumentando así los niveles de la proteína funcional. Se encuentra indicado actualmente en el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) 5q en pacientes de dos meses o mayores, con un diagnóstico clínico de AME tipo 1, tipo 2 o tipo 3, o que tienen entre una y cuatro copias del gen SMN2.

En los estudios clínicos se ha observado un beneficio clínico de suficiente magnitud y duración en el desarrollo de los pacientes con AME leve o moderada de tipo 1, en la función motora de pacientes con AME de tipo 2 y en pacientes incapacitados para la deambulación con AME de tipo 3. El perfil de seguridad se considera manejable, pero quizás el aspecto más ventajoso del medicamento es que se trata del único tratamiento específico disponible por vía oral, que puede reducir la carga asistencial y facilita notablemente su administración frente a la vía intratecal de nusinersén e intravenosa de osasmengén abeparvovec (EMA, 2021).

Medicamentos basados en células CAR-T

Tisagenlecleucel (Kymriah®)

Tisagenlecleucel es un tratamiento de inmunoterapia consistente en células T autólogas modificadas genéticamente ex vivo mediante el empleo de un vector lentiviral para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) anti‑CD19. Tras la unión de los linfocitos T reprogramados que expresan CAR a las células que expresan CD19 –células del linaje B desde etapas tempranas de su desarrollo a células plasmáticas, tanto malignas como normales–, la proteína quimérica transmite las señales intracelulares necesarias para activar la citotoxicidad frente a esas células CD19+, así como una señal que favorece la expansión de las células T y la persistencia de tisagenlecleucel. Fue la primera terapia génica CAR-T comercial disponible en España, introducida en 2019.

El medicamento fue oficialmente autorizado en 2019 para el tratamiento, en perfusión única, de pacientes pediátricos y adultos jóvenes de hasta 25 años de edad con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B refractaria, en recaída postrasplante o en segunda o posterior recaída, y de pacientes adultos con linfoma difuso de células grandes B (LBDCG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico. Ambas indicaciones refieren a situaciones clínicas con limitadas alternativas terapéuticas (de resultados clínicos pobres) y de pronóstico desfavorable, representando necesidades médicas no cubiertas. Posteriormente se aprobó su indicación en linfoma folicular (LF) en recaída o refractario después de dos o más líneas de tratamiento sistémico en pacientes adultos.

La eficacia y seguridad clínicas de tisagenlecleucel en LLA y LBDCG fueron evaluadas mediante un ensayo pivotal de fase 2, de un solo brazo y abierto (sin comparador directo), con un número reducido de pacientes (N≤160). Para la indicación de LLA se disponía, además, de datos de dos ensayos clínicos fase 2 de soporte. A nivel general, tisagenlecleucel mostró respuestas clínicamente relevantes en términos de tasa de respuesta global (del 40 al 60%) como variable primaria de eficacia. Si bien los periodos de seguimiento de los pacientes fueron muy limitados, lo que dificulta establecer la duración de la respuesta, se obtuvieron datos de supervivencia global a 12 meses en el rango de 49-76%.

En el caso de la indicación en LF, la eficacia y la seguridad de tisagenlecleucel fueron evaluadas (Salles et al., 2022) en un ensayo de fase 2 de un solo brazo en comparación con los del tratamiento estándar procedentes de una cohorte en condiciones del mundo real. Con una mediana de seguimiento de 15 meses, se administró el tratamiento a 97 pacientes y se obtuvo una tasa de respuesta completa (TRC) del 69% vs. 37% en la cohorte de comparación. La supervivencia global (SG) fue del 88% a los 24 meses vs, 65% en la cohorte, y la supervivencia libre de progresión (SLP) fue también superior a los 24 meses con el tratamiento con tisagenlecleucel (54% vs. 42%).

En cuanto a la seguridad clínica, el perfil toxicológico de tisagenlecleucel (influido por la quimioterapia previa a la perfusión) fue importante, con un alto porcentaje de pacientes que sufrieron reacciones adversas específicas graves (grado ≥ 3) o potencialmente mortales en el periodo posperfusión. El síndrome de liberación de citocinas, las infecciones graves y los efectos adversos neurológicos resultaron los aspectos cruciales del manejo de su toxicidad, y deben ser abordados por profesionales sanitarios especialmente capacitados para el uso de estas terapias.

Se han publicado también resultados a largo plazo de un estudio de fase 2, abierto y de un único brazo (Schuster et al., 2021) del tratamiento con tisagenlecleucel en 115 pacientes con LBDCG. Tras una mediana de seguimiento de 40,3 meses, la tasa de respuesta global fue del 53,0% (61 pacientes), con un 39% de pacientes (45) que obtuvieron una respuesta completa. No se reportaron fallecimientos relacionados con el tratamiento y el perfil de seguridad muestra eventos adversos similares a los descritos en estudios anteriores y que se consideran manejables.

Por su fundamento, mecanismo de acción y resultados clínicos, tisagenlecleucel supuso una innovación disruptiva en el área clínica de la onco-hematología. No obstante, la dificultad para realizar comparaciones indirectas con otras alternativas, los restrictivos criterios de inclusión de los ensayos clínicos y su coste económico pueden limitar el acceso al fármaco a determinados pacientes con relativo buen estado funcional.

Axicabtagén ciloleucel (Yescarta®)

Axicabtagén ciloleucel es un tratamiento de inmunoterapia consistente en células T autólogas modificadas genéticamente ex vivo –a través de un vector lentiviral– para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) anti-CD19. Tras la unión de los linfocitos T reprogramados a las células que expresan CD19 (células del linaje B desde etapas tempranas de su desarrollo a células plasmáticas, tanto malignas como normales), la proteína quimérica transmite las señales intracelulares necesarias para la activación, proliferación, secreción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias de las células T y la adquisición de funciones efectoras como la citotoxicidad. En base a ello, el medicamento fue oficialmente autorizado en 2018 para el tratamiento, en perfusión intravenosa única, de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes refractario o en recaída y linfoma B primario mediastínico de células grandes, tras dos o más líneas de tratamiento sistémico. Se trata de la segunda terapia génica CAR-T disponible comercialmente en España, introducida en 2019.

Su eficacia clínica fue contrastada en un ensayo de fase 2 (ZUMA-1), abierto y de un único brazo. En el análisis a 24 meses (mediana de seguimiento de 27,1 meses), el fármaco indujo una tasa de respuesta objetiva del 74% en pacientes tratados, con un 54% de respuestas completas y un 20% de respuestas parciales (68%, 50% y 18%, respectivamente, en la población ITT). Dichas tasas de respuesta se acompañaron de prometedores resultados de supervivencia. Se estimó una SG del 50,5% de pacientes a los 24 meses. A falta de comparaciones directas y con las limitaciones propias de las comparaciones indirectas, un meta-análisis retrospectivo ha verificado la superioridad de los resultados de eficacia del nuevo fármaco en comparación con las escasas opciones quimioterapéuticas hasta ahora disponibles (tasa de respuesta objetiva: 26%; tasa de respuesta completa: 7%; supervivencia global: mediana de 6,3 meses) en una patología y situación clínica de pobre pronóstico que representa una laguna terapéutica.

Por otra parte, el perfil toxicológico de axicabtagén ciloleucel es muy importante, si bien se considera clínicamente manejable y aceptable dada la gravedad de la patología. Se describió una elevada incidencia de eventos adversos graves (grado ≥3) o potencialmente mortales en el periodo posperfusión (55% de pacientes), siendo los más frecuentes la encefalopatía (31%), las infecciones (28%) y el síndrome de liberación de citocinas (11%). La toxicidad neurológica y, sobre todo, el SLC resultaron ser las reacciones adversas más probablemente asociadas con el fármaco, que requieren su manejo específico por profesionales sanitarios especialmente capacitados para el uso de estas terapias.

La elevada relevancia clínica de los resultados de eficacia posicionó a axicabtagén ciloleucel como una alternativa terapéutica muy prometedora en su indicación autorizada, en pacientes con buen estado funcional.

Se dispone de una comparación indirecta entre tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel (y lisocabtagén maraleucel, aprobado en la UE pero aún no comercializado en España) mediante una revisión sistemática y metaanálisis (Meng et al., 2021), en el que se analizaron 33 estudios que involucraron a 2172 pacientes. Los resultados de este estudio indican que las tasas globales de respuesta (TGR) para tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel son similares (69%% vs. 77%, respectivamente) y también las TRC (57% vs. 52%). Los resultados de seguridad del metaanálisis son consistentes con los hallados en sendos estudios clínicos, de modo que la toxicidad neurológica parece el aspecto de seguridad más relevante en el caso de axicabtagén ciloleucel y el síndrome de liberación de citocinas resulta uno de los problemas asociados al tratamiento más relevantes con tisagenlecleucel.

En definitiva, estos datos confirman en buena medida los hallazgos de los ensayos clínicos que motivaron la aprobación de ambos medicamentos. La introducción de estos primeros fármacos basados en la terapia celular CAR-T ha supuesto una revolución en el mundo de la oncología, especialmente en la onco-hematología, no solo por los prometedores resultados de los medicamentos ya aprobados, sino por el gran potencial que queda por desarrollar en este ámbito y que se refleja en el elevado número de investigaciones y ensayos clínicos actualmente en marcha para evaluar la eficacia y la seguridad de nuevos fármacos producidos mediante esta tecnología.

Terapia de reemplazo enzimático

Sebelipasa alfa (Kanuma®)

Sebelipasa alfa es una forma recombinante de la lipasa ácida lisosomal humana (hLAL) autorizada en 2015 para tratamiento de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes de todas las edades con deficiencia de lipasa ácida lisosomal (DLAL), un trastorno de almacenamiento lisosomal causado por mutaciones genéticas que impiden la producción de una enzima que juega un papel esencial en el metabolismo y la degradación de los ésteres de colesterol y de triglicéridos, y su marcada reducción o ausencia conduce a la acumulación de estos sustratos lipídicos en los lisosomas de las células de diversos tejidos en todo el cuerpo, afectando particularmente al hígado, dando lugar a fibrosis e insuficiencia funcional, y al intestino, lo que provoca malabsorción y efectos adversos sobre el crecimiento, y otros problemas relacionados. Hasta la autorización de la sebelipasa alfa por la EMA y la FDA, el tratamiento de la DLAL consistía fundamentalmente en el control sintomático y el pronóstico para la forma infantil era pésimo, con muerte por lo general antes de cumplir 1 año de edad. Por ello, la incorporación de sebelipasa alfa al arsenal terapéutico es relevante porque incrementa la supervivencia más allá de la edad de 1 año en la forma infantil de DLAL, y también mostró una mejoría de los síntomas hepáticos y gastrointestinales, así como el crecimiento en la forma de inicio tardío (infantil/adultos).

El medicamento fue comercializado por primera vez en España en 2017 y desde entonces se han conocido nuevos datos sobre su eficacia y seguridad. En un estudio multicéntrico y abierto (Burton et al., 2022), en el que participaron 31 pacientes y a los que se administró el fármaco cada dos semanas durante 144 semanas, el objetivo principal fue el análisis de la seguridad del fármaco en términos de eventos adversos graves tras la administración. A este respecto, se puede observar que el tratamiento fue en general bien tolerado, con un 26% de pacientes que experimentaron algún evento adverso grave, la mayor parte de tipo gastrointestinal, como dolor abdominal –9,7%–. Ningún otro evento adverso fue experimentado por más de un paciente (frecuencia: 3,2%). Como parámetro de eficacia, se determinó la variación de los lípidos séricos desde la línea de base a la semana 144. Se observó una mejora del perfil lipídico, aunque diferenciando entre grupos de edad, la mejora fue mayor en los grupos de menor edad (menores de 18 años). Los niveles de LDL descendieron una mediana de 53 mg/dl mientras que los de HDL aumentaron una mediana de 10 mg/dl. Mediante biopsia hepática se pudo constatar una mejora histológica en las semanas 48 y 96 respecto a la línea de base. Por tanto, este estudio confirma los resultados positivos que el medicamento obtuvo en los ensayos pivotales que condujeron a su autorización.

Vestronidasa alfa (Mepsevii®)

Vestronidasa alfa es una forma recombinante de la beta-glucuronidasa humana, cuya ausencia de expresión y función enzimática es la causa primaria de la acumulación lisosomal de glicosaminoglucanos (GAG) que acontece en las células de una amplia variedad de tejidos y órganos de pacientes con el síndrome de Sly. Su administración por vía intravenosa proporciona ciertos niveles de beta-glucuronidasa exógena que es captada por los lisosomas celulares, donde favorece la degradación de los GAG acumulados en los tejidos afectados. En base a ello, este medicamento huérfano recibió una autorización en 2018 en circunstancias excepcionales para el tratamiento –en perfusión intravenosa cada 2 semanas– de las manifestaciones no neurológicas de la mucopolisacaridosis tipo VII o síndrome de Sly. Se encuentra comercializado en España desde 2021.

Un estudio pivotal de fase 3 aleatorizó a 12 pacientes y evaluó la eficacia de un tratamiento con el fármaco en periodos variables de hasta 48 semanas. Tras 24 semanas se verificó una reducción significativa promedio de -65 puntos porcentuales (p< 0,0001 vs. placebo) en la excreción urinaria de dermatán sulfato (DS), rápida tras el inicio y mantenida en el tiempo, lo cual es importante en tratamientos que se presumen crónicos. El objetivo primario se vio respaldado por otras variables funcionales y clínicas: a la semana 24 de tratamiento, vestronidasa alfa demostró una mejoría promedio de +0,5 dominios en el índice MDRI (p= 0,0016 vs. placebo), que mide la capacidad de la marcha, la funcionalidad respiratoria, la agudeza visual o la destreza motora, entre otras; sin embargo, salvo para algunos pacientes en la prueba de marcha, los resultados no alcanzaron los valores de diferencias mínimas con relevancia clínica, por lo que no se puede concluir sobre un beneficio consistente con el tratamiento. Otros dos estudios pequeños con 3 y 8 pacientes también apuntaron a una excreción aumentada de GAG y a mejoras en la capacidad respiratoria, la marcha, los tamaños de hígado y bazo, e incluso en la estatura media. Por otra parte, el perfil de seguridad de vestronidasa alfa parece relativamente benigno y manejable, con una mayoría de eventos adversos calificados como leves o moderados. Las reacciones adversas más frecuentes fueron las asociadas a la administración por infusión (extravasación e hinchazón en la zona de inyección) y las de carácter alérgico (erupción, urticaria, reacción anafilactoide y prurito), que se detectan en 2 de cada 3 pacientes.

Con respecto a su posicionamiento, no existe la posibilidad de comparar este tratamiento con ninguno otro, dada la laguna terapéutica que representaba hasta ese momento la mucopolisacaridosis tipo VII, por lo que la mera estabilización del estado funcional de los pacientes ya modificaría la historia de una enfermedad de curso progresivo y potencialmente mortal.

Actualmente se dispone de datos actualizados de una extensión del estudio pivotal (Wang et al., 2020) en la que participaron 12 pacientes que habían completado 48 semanas de tratamiento previamente. El objetivo principal de este estudio fue el análisis de la seguridad, con resultados semejantes a los descritos en el estudio pivotal. No se notificó ningún fallecimiento, ningún evento adverso que comprometiera la vida del paciente ni tampoco se produjeron discontinuaciones del tratamiento como consecuencia de un evento adverso. En cuanto a los resultados de eficacia, al inicio del estudio se informó de una reducción del 62% de los niveles de excreción urinaria de DS y del 58% en la semana 48. Estos resultados de eficacia fueron consistentes al diferenciar a los pacientes según la severidad de la enfermedad. También se observó una reducción de la excreción urinaria de condroitina sulfato y de heparán sulfato en todos los grupos de pacientes.

Estos datos indican que el tratamiento con vestronidasa alfa produce un beneficio clínico sostenido en el tiempo, incluso al considerar los distintos grados de severidad inicial de la enfermedad.

Otros MMHH innovadores autorizados recientemente

Voretigén neparvovec (Luxturna®)

Se trata de un vector recombinante de transferencia genética basado en un adenovirus de serotipo 2 que introduce, cuando se administra por inyección subretiniana, el ADN complementario de la proteína RPE65 humana en la retina. Con la transducción de las células epiteliales del pigmento retiniano, proporciona el potencial necesario para que se regenere a nivel intraocular el 11-cis-retinal y se restaure el ciclo visual en pacientes que tienen ausencia o déficit de la actividad enzimática todo-transretinil isomerasa de la RPE65. En base a ello, este medicamento de terapia génica, designado como huérfano, fue autorizado en 2018 para el tratamiento –en dosis única en cada ojo– de adultos y niños con pérdida de visión debido a una distrofia retiniana hereditaria asociada a la mutación RPE65 bialélica confirmada y que tienen suficientes células retinianas viables. En España está comercializado desde 2021.

Los datos clínicos conducentes a su aprobación derivaron fundamentalmente de un ensayo pivotal abierto de fase 3, aleatorizado y controlado en el que participaron 31 pacientes de ≥ 3 años con amaurosis congénita de ACL debido a mutaciones de RPE6517. Tras 1 año desde la administración, la diferencia media en la puntuación de la prueba de movilidad multiluminiscente bilateral entre el grupo tratado y el control fue de +1,6 puntos con la visión binocular (p< 0,001); el 62% de los pacientes completó la prueba a 1 lux como iluminación mínima (vs. ninguno en el grupo control). Una magnitud similar del cambio (de 1,7-2,0 puntos) se observó también con la visión monocular. Los pacientes del grupo control, que al año no mostraron ninguna mejoría en su función visual, tuvieron un beneficio similar cuando se cruzaron a recibir el medicamento. Otras variables secundarias, como el test de sensibilidad a la luz de campo completo (diferencia media tras 1 año de -2,11 puntos como promedio de ambos ojos, a favor de voretigén neparvovec) o la evaluación de la agudeza visual (cambio significativo en el 55% de los pacientes en el primer ojo y en el 20% en el segundo, frente a ninguno en el grupo control), corroboraron la mejora de la función visual con la terapia experimental, la cual fue evidente desde 1 mes postratamiento, y se mantuvo durante al menos 3 años.

Con respecto a la seguridad, el medicamento fue bien tolerado. Pueden aparecer alteraciones visuales (visión borrosa o fotofobia) durante algunas semanas, pero la gran mayoría de eventos adversos notificados fueron leves, transitorios y no relacionados con el vector. Más de la mitad de pacientes refirió algún trastorno ocular, gastrointestinal o del sistema nervioso, destacando la incidencia de cefalea (45%), leucocitosis (38%), náuseas (35%) y vómitos (35%). Hubo 3 casos de depósito retiniano en un solo ojo probablemente relacionados con el fármaco, pero fueron asintomáticos, sin correlación clínica y autolimitados. Además, es probable una alta frecuencia de reacciones adversas relacionadas con la administración (69%, graves solo el 7%); las más frecuentes en el estudio fueron: hiperemia conjuntival, cataratas, aumento de la presión intraocular, dolor ocular o desgarro retiniano. No obstante, habrá que esperar a los resultados de estudios posautorización, con periodos de seguimiento de hasta 15 años, para caracterizar en mayor medida el balance beneficio-riesgo a largo plazo.

Por ahora se dispone de los datos actualizados tras cuatro años de seguimiento al grupo de pacientes tratados originalmente y tras un seguimiento de tres años para un grupo de pacientes en los que la administración se produjo posteriormente (Maguire et al., 2019). Así, se observa que los resultados de la prueba de movilidad multiluminiscente bilateral se mantienen en el tiempo y en el test de sensibilidad a la luz se observa una disminución de -1,90 puntos para el grupo seguido durante cuatro años y de -2,91 puntos en el grupo de tres años de seguimiento.

Esta nueva terapia génica representó una innovación farmacológica disruptiva por inaugurar una vía terapéutica en términos de mecanismo de acción y por aportar un beneficio clínicamente relevante en pacientes, en su mayoría niños o adolescentes, que hasta ese momento no tenían ninguna opción de tratamiento autorizado en Europa para mejorar o recuperar su visión, abriendo incluso una puerta de esperanza a su curación con el progreso científico. Por ser el primer medicamento aprobado en su indicación, no puede realizarse ninguna comparación directa o indirecta con otra alternativa farmacológica, y se posicionará como elección preferente en primera línea. No obstante, se identifican algunos factores que pueden limitar su potencial uso o valor terapéutico: se restringió a la administración por cirujanos experimentados en cirugía macular y la proporción de pacientes que puede beneficiarse del tratamiento es baja (solo un 10% de todos los casos de amaurosis congénita de Leber y el 3% de los pacientes con retinosis pigmentaria presentan mutaciones bialélicas en el gen RPE65).

Midostaurina (Rydapt®)

La midostaurina es un fármaco inhibidor de múltiples tirosina cinasas, entre las que se incluyen los receptores FLT3 y KIT, a los que se une con mayor afinidad. Se une al dominio catalítico de esas enzimas e inhibe la transducción de señales mediada por ellas: detiene el ciclo celular e induce la apoptosis de células leucémicas y reduce la proliferación y la supervivencia de mastocitos, atenuando la liberación de histamina y otros mediadores vasoactivos. El medicamento fue autorizado en 2017 para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico con mutación en FLT3 –en combinación con quimioterapia de inducción (daunorubicina y citarabina) y de consolidación (altas dosis de citarabina) seguido de tratamiento de mantenimiento en monoterapia en pacientes que hayan alcanzado respuesta completa– y para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con mastocitosis sistémica (MS) agresiva, MS con neoplasia hematológica asociada o leucemia mastocítica. En España, fue comercializado a partir de 2019.

Los datos de seguridad y eficacia clínica en LMA que sustentaron su autorización procedían de un amplio ensayo de fase 3 en pacientes adultos con mutación de FLT3, en que midostaurina (asociado a un régimen de quimioterapia estándar) redujo el riesgo de muerte en un 23% frente al brazo de placebo, prolongando la mediana de supervivencia global hasta 74,7 meses (vs. 25,6 con placebo) e incrementando la supervivencia a largo plazo (4-5 años) en un 7-8%. El beneficio clínico –que, aunque moderado, se consideró relevante debido al mal pronóstico de estos pacientes, se mantuvo independientemente de que recibieran un trasplante de progenitores hematopoyéticos y se confirmó por los resultados de variables secundarias como remisión completa y supervivencia libre de eventos.

Desde su aprobación, se han conocido nuevos resultados de eficacia y seguridad. En un estudio que comparó en pacientes adultos de LMA con mutación en FTL3 tras un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-TPH) el uso del tratamiento estándar frente a la adición de midostaurina a este tratamiento (Maziarz et al., 2021), se observó que la supervivencia libre de progresión a los 18 meses tras el alo-TPH fue superior en el brazo de midostaurina (89% vs. 76%) y las recidivas fueron menores que al usar únicamente el estándar de tratamiento (11% vs. 24%).

Por otra parte, la evidencia que respaldó la indicación de midostaurina en mastocitosis sistémica avanzada procedió de dos estudios de fase 2 que incluyeron a 142 pacientes adultos. Los resultados del ensayo pivotal fueron positivos: se alcanzó una tasa de respuesta global del 60% en la población evaluable, con un 45% de respuestas mayores y 15% parciales. Parece aportar una mayor y más duradera respuesta en pacientes con MS agresiva y en aquellos con mutación KIT D816V; también disminuye significativamente la infiltración medular por mastocitos y la esplenomegalia. En un estudio publicado después de su aprobación (Hartmann et al., 2020), se observó una mejora sostenida en los parámetros de calidad de vida y carga de la enfermedad tras un seguimiento de 36 meses. El 91% de los pacientes experimentó mejoras en las lesiones de la piel y se redujeron los síntomas relacionados con la liberación de mediadores por los mastocitos entre un 67% y un 100%.

Venetoclax (Venclyxto®)

Venetoclax es un inhibidor potente y selectivo de la proteína antiapoptótica Bcl-2, que es sobreexpresada por las células de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y en otros tipos celulares tumorales. De este modo, el fármaco facilita la apoptosis de dichas células. Parece actuar mimetizando la acción de la proteína BH3-only, con elevada selectividad sobre Bcl-2 en relación a otras proteínas relacionadas como BclxL o BclW, presentes en otras células como plaquetas. Esta especificidad de acción es la que se relaciona con menores efectos trombocitopénicos, respecto a sus antecesores en la investigación (navitoclax). El medicamento, inicialmente autorizado en 2016 con indicación en monoterapia en el tratamiento de la LLC en presencia de deleción 17p o mutación del gen TP53 en pacientes adultos que no son adecuados o han fallado al tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de antígenos del linfocito B (ibrutinib o idelalisib, y en el tratamiento de la LLC en ausencia de deleción 17p o mutación del gen TP53 en pacientes adultos que han fallado al tratamiento con inmunoquimioterapia y a un inhibidor de la vía del receptor de antígenos del linfocito B, posteriormente ha visto ampliadas sus indicaciones en combinación con otros fármacos. Así, en terapia combinada, está indicado en combinación con un agente hipometilante para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico que no son candidatos a recibir quimioterapia intensiva; con obinutuzumab, para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que no han recibido tratamiento previo; y en combinación con rituximab, en el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo. La eficacia y la seguridad clínicas de venetoclax fueron contrastadas mediante dos ensayos clínicos de fase 2 multicéntricos y no controlados, que evaluaron la eficacia y seguridad de la monoterapia con venetoclax (400 mg/24 h) en sujetos con LLC resistente o recidivante con o sin deleción 17p o mutación del gen TP53. Se reportaron tasas de respuesta objetiva entre el 62% y el 82%, con duración de las respuestas prolongadas y una tasa de supervivencia libre de progresión a los dos años de entre el 69% y el 88%.

En España fue comercializado por primera vez en 2018 y desde entonces carece de la condición de MH. La ampliación de sus indicaciones terapéuticas se produjo en base a distintos estudios clínicos.

La aprobación de la combinación con obinutuzumab (V+O) en LLC no pretratada se sustentó en un estudio de fase 3 abierto en el que ésta se comparó con obinutuzumab + clorambucilo (C+O). El análisis de la supervivencia libre de progresión (SLP) proporcionó una HR de 0,35 (p< 0,0001), con una SLP estimada a los 24 meses del 88% para V+O frente al 64% con C+O. A los 36 meses, la SLP continuó siendo favorable para V+O (82% vs. 50%).

La combinación con rituximab en LLC en pacientes con al menos un tratamiento previo fue aprobada en base a los resultados de un estudio de fase 3 abierto en el que esta combinación (V+R) se comparó con bendamustina + rituximab (B+R). Los resultados de eficacia evaluados por un comité independiente mostraron en el brazo de V+R una reducción del riesgo de progresión o de muerte estadísticamente significativa (HR: 0,19; p< 0,0001). La SLP a 24 meses fue superior en el brazo de V+R (73% vs. 36%). Tras una mediana de seguimiento de 59 meses, la supervivencia global (SG) estimada a los 60 meses fue del 82% para V+R y del 62% para B+R.

La eficacia de venetoclax en LMA ha sido evaluada en combinación con los agentes hipometilantes azacitidina y decitabina. La combinación con azacitidina (V+A) se examinó e un ensayo de fase 3, doble ciego y controlado con placebo + azacitidina (P+A) en pacientes de nuevo diagnóstico no elegibles para quimioterapia intensiva. En el brazo de V+A se observó una reducción del 34% en el riesgo de muerte en comparación con P+A (p< 0,001).

En un estudio de fase 1/2 no aleatorizado se evaluó la respuesta en pacientes con LMA al tratamiento con venetoclax + decitabina, con una tasa de respuesta completa + respuesta completa con recuperación incompleta del hemograma del 74%.

El papel asistencial del farmacéutico

Los farmacéuticos españoles han mantenido un compromiso profesional e interés permanente en el ámbito de las enfermedades raras y los medicamentos huérfanos, colaborando desde hace muchos años con las organizaciones de pacientes, tanto desde una perspectiva profesional sanitaria como en la sensibilización social sobre el grave problema que implica la escasez de tratamientos y las dificultades en el acceso. La participación de los farmacéuticos, más allá de sus obvias responsabilidades asistenciales y de control de los medicamentos en el ámbito de su actuación (comunitario u hospitalario), se complementa particularmente en el caso de los farmacéuticos comunitarios con la posibilidad de suministrar información a un amplio sector de la población y de redirigir a pacientes no diagnosticados –y a sus cuidadores– que acuden a las farmacias como primera toma de contacto con el sistema sanitario a los centros donde pueden recibir una respuesta especializada y eficaz a su problema.

Como muestra de la precoz implicación de los farmacéuticos en la atención a los pacientes afectados por enfermedades raras, el Real e Ilustre Colegio Oficial de Farmacéuticos de Sevilla (RICOF Sevilla) organizó en febrero del año 2000, con la colaboración del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, el I Congreso Internacional de Medicamentos Huérfanos y Enfermedades Raras, un encuentro entre investigadores, profesionales sanitarios, responsables de las administraciones públicas y pacientes, en el que se debatió la evolución en esta área y la forma de transformar los avances científicos en prestaciones sanitarias y sociales específicas. Este encuentro internacional se ha venido repitiendo periódicamente, habiéndose constituido en un auténtico referente en el ámbito de las enfermedades raras y de los medicamentos huérfanos a nivel internacional.

Dos décadas después, se continúa celebrando este importante evento, que en 2022 llegó a su décima edición⁵ , organizado por el RICOF Sevilla, con el lema “Hacia un 2030 lleno de esperanza”. Sus conclusiones fueron las siguientes:

Las peculiaridades de las enfermedades raras precisan nuevos enfoques de evaluación, ya que los convencionales pueden no ser adecuados para los tratamientos destinados a estas enfermedades.
El Registro Estatal de Enfermedades Raras es un instrumento de referencia para recoger información de los pacientes que padecen estas enfermedades.
Las nuevas técnicas de diagnóstico genético representan un avance en el incremento de la tasa de diagnóstico de enfermedades raras. En este sentido, la creación de la especialidad de Genética Clínica se considera una prioridad para mejorar y hacer más preciso el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades raras.
Se ha incrementado notablemente el número de medicamentos huérfanos autorizados en la UE, incluyendo algunos de Terapias Avanzadas. En los últimos 20 años más de siete millones de pacientes en Europa se han beneficiado de la incorporación de estos tratamientos.
Encontrar una fórmula regulatoria para el reposicionamiento de medicamentos fuera de protección intelectual y regulatoria puede suponer un incentivo a la generación de evidencia y una mejora en el acceso a este tipo de medicamentos.
Para incrementar la incorporación de nuevos medicamentos para enfermedades raras necesitamos un ecosistema donde se fomente la investigación y el desarrollo de nuevos tratamientos que ayuden a satisfacer las necesidades de los pacientes sin alternativa terapéutica y que todos los medicamentos autorizados lleguen a los pacientes de forma rápida y equitativa. La experiencia de estos resulta determinante para conseguir el desarrollo y evaluación de nuevos medicamentos.
Se está trabajando en el desarrollo de nuevos medicamentos y metodologías en los ensayos clínicos que permitan estudiar específicamente las necesidades en pediatría.
La Unión Europea explora diferentes opciones de cambio normativo del reglamento de medicamentos huérfanos para que se supere el umbral actual de la consideración de enfermedad rara.
Se han observado efectos particularmente negativos de la COVID-19 en pacientes pediátricos con enfermedades raras que no estaban vacunados.
Es necesaria una actuación decidida y coordinada a través del Consejo Interterritorial de Salud que proporcione uniformidad en las actuaciones, planes y estrategias dentro del Estado español con el fin de evitar los retrasos en el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con enfermedades raras.
La experiencia obtenida durante la pandemia ha demostrado que la dispensación de medicamentos de uso hospitalarios y de diagnóstico hospitalario en la Farmacia Comunitaria ha conseguido proporcionar equidad y accesibilidad a los medicamentos manteniendo la eficiencia y el control sanitario de manera rigurosa. El reto es mantener la sintonía entre la innovación, la sostenibilidad y el acceso en equidad a los tratamientos para los pacientes con enfermedades raras.

En 2015 se publicaron los resultados y las conclusiones de la Encuesta Nacional sobre Enfermedades Raras y Profesionales de Oficina de Farmacia, realizada con los objetivos de conocer las necesidades socio-sanitarias de los pacientes aquejados por Enfermedades Raras (ER), orientar a las Oficinas de Farmacia sobre las necesidades de estos pacientes en relación con medicamentos, productos sanitarios y productos de parafarmacia, y contribuir a una mejor atención dichos pacientes desde la Oficina de Farmacia. Los resultados indicaron que 9 de cada 10 personas con enfermedades raras que acuden a la Oficina Farmacia tienen un diagnóstico confirmado. La Oficina de Farmacia es la fuente mayoritaria de obtención de productos sanitarios y/o farmacéuticos (93%, aunque un 28,8% también los obtiene en centros sanitarios). El 80% de estos pacientes acude más de una vez al mes a la farmacia y al menos uno de cada cuatro experimentó dificultades relacionadas con el precio y la falta de existencias para obtener los productos que requería.

En un estudio en el que se analizó la relación de los pacientes con EERR o sus familiares o cuidadores con la farmacia comunitaria (de Velasco et al., 2022), en una muestra con 253 participantes, se observó que aunque la satisfacción con la atención recibida es alta (mediana: 4 puntos sobre 5) y que más de un 80% recomendaría su farmacia a otros pacientes o familiares con EERR, la mayor parte de los participantes (53%) considera que el farmacéutico no conoce por completo su enfermedad, por lo que emerge como campo de mejora profesional el de ahondar en mayor medida en la formación del personal de la farmacia en esta materia. Objetivo con el que el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos está plenamente comprometido.

Cabe también resaltar la importancia del papel de los farmacéuticos que trabajan en la industria en el descubrimiento y desarrollo de MMHH innovadores. Recientemente se ha puesto en marcha la alianza internacional Objetivo enfermedades raras (Rare Diseases Moonshot), integrada por diversas asociaciones entre las que se encuentran algunas que agrupan a farmacéuticos en el ámbito de la industria (como Farmaindustria, en España) con los objetivos de impulsar la investigación o de reforzar las vías de colaboración público-privada.

Además de las importantes labores ejercidas por los farmacéuticos que trabajan en la industria y por los farmacéuticos comunitarios, no cabe duda de que en el ámbito de las EERR los farmacéuticos hospitalarios tienen un papel destacado, al calificarse mayoritariamente los MMHH como de uso hospitalario por la AEMPS. En este sentido, en 2022 se presentó el manual Farmacia hospitalaria para pacientes con enfermedades raras (Edo et al., 2021), que analiza, entre otras cuestiones, la participación del farmacéutico hospitalario en el proceso asistencial en relación con los MMHH.

La adquisición de estos medicamentos es una de las funciones encomendadas al servicio de farmacia hospitalaria. La vía habitual cuando se trata de medicamentos autorizados, comercializados y financiados por el SNS es la compra a los laboratorios farmacéuticos, pero cuando esto no es posible se puede recurrir a las posibilidades que ofrece el RD 1015/2009, comentadas previamente, a la formulación magistral o a la inclusión de los pacientes en ensayos clínicos, que requiere del consentimiento del paciente.

La formulación magistral, de hecho, puede ser la única alternativa de tratamiento para muchos pacientes, especialmente entre la población pediátrica, puesto que a pesar de que exista un MH aprobado, es posible que éste únicamente se encuentre disponible en una dosificación apropiada para adultos o en una forma farmacéutica de difícil administración en este grupo de edad. Sin embargo, la elaboración de estas fórmulas magistrales puede ser complejo y, a diferencia de lo que ocurre con muchos otros medicamentos, probablemente no existirán indicaciones detalladas en formularios regionales, nacionales o internacionales debido al carácter innovador del propio medicamento. Por este motivo, la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) ha puesto en marcha la Plataforma Online de Fórmulas Magistrales en Enfermedades Raras, que incluye información sobre el procedimiento de elaboración de acuerdo a un Procedimiento Normalizado de Trabajo, e información bibliográfica. De este modo se pretenden mejorar las posibilidades de tratamiento y la calidad de vida de los pacientes con EERR que no disponen de medicamentos comerciales adaptados a sus requerimientos.

Como hemos comentado anteriormente, un aspecto relevante de los MMHH es que su precio suele ser muy elevado. Los farmacéuticos hospitalarios pueden implementar algunas medidas con el objetivo de contener el gasto y garantizar a la vez el acceso a los medicamentos y un uso eficiente de los recursos. Entre estas medidas podemos encontrar la incorporación de genéricos y biosimilares, algo que cobra una especial importancia actualmente poque los periodos de exclusividad comercial de los primeros medicamentos con designación huérfana han empezado a caducar y, por tanto, en los próximos años se puede prever una oferta más ampliada a este respecto y con un menor impacto económico. Por ejemplo, la comercialización en 2014 de un genérico de miglustat, indicado en la enfermedad de Gaucher, permitió reducir el coste de los tratamientos en un 38% (Edo et al., 2021).

Además, es cada vez más común que la gestión de las compras de medicamentos innovadores se realice mediante acuerdos de riesgo compartido (ARC) de tipo financiero o basados en resultados. Entre los primeros destacan los descuentos y los acuerdos precio/volumen, mientras que el objetivo de los ARC basados en resultados es compensar la incertidumbre respecto a la eficacia teniendo en cuenta el alto coste. Así, es posible plantear esquemas de cobertura condicional, de acuerdo a los cuales el coste del tratamiento o su continuidad quedan sometidos a la generación de nuevos resultados de eficacia no disponibles al inicio; y se puede plantear también el reembolso vinculado a unos resultados previamente pactados con el laboratorio, de modo que si los resultados de eficacia son inferiores a lo pactado, el laboratorio debe devolver el pago o una parte del mismo. Con el objetivo de facilitar la evaluación de los resultados de medicamentos innovadores, el Ministerio de Sanidad puso en marcha en 2019 el programa VALTERMED, en el que quedan registrados los resultados de tratamiento de los pacientes y al que pueden acceder los farmacéuticos hospitalarios para explotar esos datos y poder negociar el precio en base a datos objetivos ya disponibles.

Afortunadamente, cada vez son más las instituciones y organizaciones que participan en la divulgación de esta problemática y participan en su resolución. En esta línea se inscriben las campañas realizadas por otros Colegios Oficiales de Farmacéuticos y entidades de distribución farmacéutica, en coordinación con la Federación y Fundación de Enfermedades Raras, con el objetivo de facilitar a pacientes con enfermedades raras los productos sanitarios necesarios para paliar las enfermedades que padecen y que suponen en muchas ocasiones un alto coste para cada paciente. Por su parte, el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos ha estado implicado desde el principio en este movimiento de sensibilización y afrontamiento de este grave problema sanitario y social, a través de la colaboración institucional, participando activamente en los congresos y manteniendo de forma permanente fuentes de información contrastada y actualizada sobre esta materia a través de sus medios de comunicación telemáticos y publicaciones impresas (Farmacéuticos y Panorama Actual del Medicamento).

Coronavirus, la gran pandemia del siglo XXI

Resumen

Las epidemias y pandemias han azotado a la humanidad desde siempre. En el periodo del 2019-2023 ha tenido lugar una de las más impactantes de los últimos años, la pandemia causada por el virus SARS-CoV-2, que ha dejado hasta hoy casi siete millones de defunciones confirmadas y más de 650 millones de personas contagiadas en todo el mundo.

Para hacer frente a estos eventos se deberán implementar estrategias dirigidas a la rápida contención y prevención en el menor tiempo posible. Sin embargo, para alcanzar estos objetivos será necesario en todos los casos conocer los síntomas, sus vías de transmisión y propagación, así como la etiología del patógeno para su completa caracterización y detección. En base a ello, se tendrán que estudiar y definir tratamientos y herramientas de prevención. Todos estos aspectos están relacionados y la efectividad de cada uno dependerá de la eficacia de los otros, por lo que se requerirá de tiempo, trabajo y dedicación.

A diferencia de las pandemias anteriores, en la lucha actual contra este virus, intervienen nuevos factores como puede ser la conexión global que, aunque facilita la expansión de los contagios, favorece una respuesta científica coordinada con una inversión sin precedentes.

COVID-19: un cambio de rumbo con Ómicron

En 2020 algunos expertos pronosticaban que el fin de la pandemia se produciría en 2022. Sin embargo, en enero de 2023, la Organización Mundial de la Salud (OMS) plantea que la pandemia de COVID-19 solo se acerca a un “punto de inflexión” y sigue considerando dicha enfermedad como una “emergencia sanitaria internacional”.

El rumbo de la pandemia lo cambió la aparición de la variante Ómicron: altamente más transmisible, que se expandió en tan solo 4 semanas por el mundo entero.

Todos los virus cambian con el paso del tiempo, y también lo hace el SARS-CoV-2. Desde los inicios de la pandemia fueron surgiendo nuevas variantes del virus inicial, y de ellas, aquella que se acababa imponiendo pasaba a ser “la más contagiosa”. La capacidad mutacional en la proteína de la espícula, que utiliza como llave maestra para penetrar en las células humanas, supone la mayor fortaleza de este virus, lo que implica que constantemente los test diagnósticos tengan que ser rediseñados para la identificación de las nuevas variantes.

Variantes del SARS-COV-2

De todas las variantes de SARS-CoV-2 identificadas por la OMS, hay 14 que han dejado de ser monitoreadas porque ya no circulan a niveles considerados significativos para la salud pública global. Las evidencias científicas han demostrado que estas variantes no están asociadas a propiedades preocupantes (Tabla 1).

Variante Ómicron

Fue declarada como variante de preocupación el 26 de noviembre de 2021.En la actualidad, circulan más de 500 linajes de la variante Ómicron, dando lugar a diferentes olas de casos de COVID-19 a lo largo del año.

Esta variante se caracteriza por tener cerca del triple de mutaciones en la proteína de la espícula, lo que le permitió en su origen pasar inadvertida tanto frente a la inmunidad adquirida otorgada por la infección previa como por la vacunación.

Los sublinajes tienen mucho en común: todos son altamente transmisibles, se replican generalmente en el tracto respiratorio superior y tienden a causar enfermedades menos graves en comparación con las anteriores variantes. Entre todos los linajes de Ómicron, hay 6 que son monitoreados con más atención. Hoy representa el 98% de los casos reportados y no deja de generar nuevas variantes, menos virulentas pero más contagiosas. Según la Organización Mundial de la Salud, la sumamente contagiosa subvariante de Ómicron conocida como BA.2 se consolidó como la variante de COVID-19 más prevalente en el mundo, y representaba el 86 % de los casos informados en los primeros meses de 2022.

En cuanto a los síntomas, la variante Ómicron presenta síntomas similares a los del virus original: dolor de garganta, malestar en el cuerpo, dolores musculares, cansancio, tos, congestión nasal, dolor de cabeza, fiebre, pérdida del olfato y del gusto, ritmo cardiaco elevado y diarrea.

Se consideran factores de riesgo de progresión la enfermedad renal crónica (tasa de filtración glomerular <60 ml/min), la enfermedad hepática crónica (Child-Pugh de clase B o C, que indica enfermedad descompensada), enfermedad neurológica crónica (esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, miastenia gravis o enfermedad de Huntington), enfermedades cardiovasculares e inmunocomprometidos.

Actualmente hay tres nuevas subvariantes de Ómicron preocupantes. La conocida como XBB.1.5, se plantea que surgió en Nueva York en octubre de 2022 y es responsable del 40% de todas las infecciones registradas en Estados Unidos. Se trasmite al menos dos veces más rápido que BQ.¹.

Sin embargo, la capacidad de transmisión de un virus no es un hecho absoluto y aislado, sino fruto de la relación con sus huéspedes (los seres humanos), su estado inmunitario y las interacciones entre ambos, por lo que mantener las medidas de seguridad en estos casos es fundamental. Los principales motivos de la rápida propagación de Ómicron son:

Predominio de linajes y descendientes de Ómicron: circulación exclusiva de esta variante durante más de un año, apareciendo más de 500 sublinajes de la misma.
Protección dada por las vacunas: la protección decae a los cuatro meses, por lo que se requerían nuevas vacunas y refuerzos a corto plazo.
Medidas de contención: disminución del uso de las mascarillas y del control de la ventilación, así como del diagnóstico precoz y del aislamiento de los casos. En muchos países, en el 2022 se eliminó el uso obligatorio de las mascarillas en lugares públicos y cerrados. El uso adecuado de éstas y la ventilación cruzada y permanente de los ambientes cerrados son claves para reducir transmisión del virus.

Test diagnósticos de COVID-19

A principios del 2022 se contaba con diferentes tipos de test de diagnóstico de COVID-19. Algunos informaban sobre si existía la infección en el momento de realizar la prueba (infección activa) y otros orientaban acerca de la respuesta inmune frente al virus. Los test más ampliamente utilizados son:

Test PCR: detecta la presencia del virus, una infección activa. No aparece positivo si ya se ha superado la enfermedad.
Test de antígeno: detecta una infección activa. Un resultado positivo significa que el virus está presente y probablemente existe una infección en curso.
Test de antígeno para autodiagnóstico: se utiliza como complemento a otros diagnósticos No corroboran la infección activa. Los resultados positivos deberán confirmarse mediante una prueba de diagnóstico de infección activa (PDIA).
Test de anticuerpos: detecta diferentes tipos de anticuerpos específicos frente al virus. No detecta la presencia del virus, sino la respuesta inmunológica del individuo. Los anticuerpos detectados serán de tipo:
- IgM: inmunoglobulinas que aparecen en la fase temprana de la infección y desaparecen a las pocas semanas.
- IgG: inmunoglobulinas que aparecen en la fase tardía de la infección y permanecen largo tiempo, a veces años.

Test combinados para la detección de SARS-CoV-2 y otros virus respiratorios: detección simultánea de diferentes patógenos respiratorios como el SARS-CoV-2 (COVID-19), influenza A/B (gripe) o virus respiratorio sincitial (VRS) a partir de una muestra, en el mismo ensayo. Es posible obtener un resultado positivo para un virus concreto y negativo para otros, ya que el test será positivo únicamente para el virus que esté presente en la muestra. También es posible obtener un resultado positivo para varios virus en caso de coinfección. Hay disponibles test combinados mediante PCR y mediante detección de antígenos.

Aunque Ómicron presenta una gran cantidad de mutaciones, la mayoría se han producido en la proteína de la espícula (S). Los test de antígenos reconocen la proteína N (proteína recombinante de SARS-CoV-2), y suponen una alternativa a los test serológicos mayoritarios basados en la detección de proteína S, ya que permiten diferenciar personas vacunadas de personas infectadas. Dicha proteína presenta una menor tasa de mutaciones para detectar el virus, por lo que el resultado no se altera independientemente de las mutaciones del mismo. Se cuenta con un test RT-PCR que es un método rápido, directo y accesible para la detección de las variantes Delta y Ómicron BA.1 y a su vez contiene todos los componentes necesarios para detectar y amplificar ARN viral en tiempo real, con un límite de detección menor de 10 cp/μl y una alta sensibilidad y especificidad (100%). Las pruebas basadas en RT-PCR en tiempo real se pueden usar para monitorear rápidamente las variantes más infecciosas de SARS-CoV-2, aunque requieren actualizaciones a medida que surgen nuevas variantes.

Tratamiento de la infección

Aunque se han registrado más de 5000 ensayos clínicos sobre potenciales tratamientos, hoy solo cinco fármacos cuentan con la “recomendación fuerte” para su uso frente a COVID-19 por parte del grupo de expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

La accesibilidad a los tratamientos disponibles se ha priorizado considerando la gravedad y/o el riesgo de complicaciones, la respuesta a los tratamientos disponibles y el beneficio esperado.

Algunos de los tratamientos actuales son moléculas de nuevo desarrollo y otros son medicamentos ya existentes con anterioridad. De todos ellos se genera constantemente nueva evidencia científica, que debe ser analizada en correspondencia con las evidencias científicas y disponibilidad para la toma de decisiones por las agencias reguladoras. La AEMPS recomienda a los profesionales valorar en cada caso los criterios de la administración.
Las alternativas farmacoterapéuticas actualmente disponibles (Tabla 2) que son específicas frente al virus se pueden clasificar en dos grupos, de acuerdo a su mecanismo de acción:

Antivirales: bloquean el sistema de replicación viral evitando la propagación de la enfermedad o la muerte.
Anticuerpos monoclonales: actúan a dos niveles. Por un lado, permiten reconocer las partículas virales y a las células infectadas para que sean atacadas por células del sistema inmunitario. Además, pueden bloquear físicamente la interacción del virus y la célula.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) añadió el tocilizumab a su lista de tratamientos precalificados para la COVID-19 a principios de 2022, por su capacidad para mejorar la supervivencia y reducir el riesgo de ventilación mecánica invasiva, así como de hemodiálisis/hemofiltración; cabe recordar que este fármaco se desarrolló originalmente para tratar la artritis y ha sido autorizado para este uso en muchos países.

En el caso de los anticuerpos monoclonales, siempre que sea posible, se debe discriminar previamente cuál es la variante que está produciendo la infección. La decisión sobre el uso de anticuerpos monoclonales debe tener en cuenta lo que se conoce en cuanto a las características de los virus SARS-CoV-2 circulantes y la información disponible sobre los patrones de sensibilidad a los mismos. La decisión de considerar a la población elegible para este tratamiento tiene que basarse prioritariamente en los resultados de serología (anticuerpos frente a proteína S).

Otros tratamientos

De forma paralela a la evolución de la pandemia se fueron evaluando distintas opciones terapéuticas no dirigidas específicamente frente al SARS-CoV-2, sino con el propósito de mitigar las manifestaciones de la enfermedad. Muchas se fueron descartando por el camino, pero otras pudieron ser aprobadas (como es el caso del corticosteroide dexametasona).

Plasma de convalecientes

La terapia con plasma de sujetos convalecientes se basa en su administración a pacientes con infección activa. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó el uso de emergencia de la terapia con plasma de personas convalecientes con un elevado nivel de anticuerpos para tratar la COVID-19. Se puede utilizar para tratar a algunas personas hospitalizadas enfermas de COVID-19 que se encuentren en la fase inicial de su enfermedad o que tengan el sistema inmunitario debilitado, dado que la sangre donada por las personas que se han recuperado de la COVID-19 tiene anticuerpos contra el virus que causa esta enfermedad.

Inmunoglobulina intravenosa específica

La inmunoglobulina intravenosa (IgIV) se ha utilizado como tratamiento coadyuvante para tratar una variedad de patógenos, ya sea como producto combinado o en una forma más centrada en el patógeno (hiperinmune). La posibilidad de que los anticuerpos protectores estén presentes en el producto combinado es mayor.

Corticoides

La COVID-19 afecta a los pulmones y a las vías respiratorias, que se dañan y se inflaman, provocando dificultad para respirar y dificultando el transporte de oxígeno a otros órganos. El sistema inmunitario de algunos pacientes reacciona de forma exagerada contra el virus, provocando una mayor inflamación y daño en los tejidos de todo el cuerpo. Estos pacientes tienen niveles elevados de citocinas proinflamatorias y otros biomarcadores inflamatorios. Este es el motivo por el que se postula el empleo de esteroides. Los resultados obtenidos en otras infecciones víricas muestran que su empleo por vía sistémica puede no solo no ser beneficioso, sino que puede asociarse a un incremento de la replicación y diseminación víricas.

Inmunomoduladores

La tormenta de citocinas parece ser uno de los principales mecanismos responsables del fallecimiento de los pacientes COVID-19, en los que se han detectado niveles elevados de citocinas como IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, factor estimulante de colonias de granulocitos, proteína 10 inducible por interferón-γ, proteína inflamatoria de macrófagos 1α (MIP-1α) y factor de necrosis tumoral alfa.

El interferón-β 1b tiene actividad antivírica e inmunorreguladora, siendo un tratamiento empleado en la esclerosis múltiple y que ha demostrado presentar actividad in vitro contra SARS-CoV y MERS. También se ha observado una reducción de la carga vírica de MERS en modelos animales. Se ha empleado en monoterapia o en combinación con lopinavir/ritonavir.

Inhibidores de la proteína cinasa 1 asociada a AP2 (AAK1)

Baricitinib, fedratinib, sunitinib y erlotinib regulan la endocitosis mediada por clatrina, a través de la cual entran en la célula la mayoría de los virus. Se asocian a serios efectos secundarios que hacen dudar sobre su utilidad en pacientes con COVID-19.

Profilaxis antitrombótica y anticoagulación

Muchos de los enfermos críticos que fallecen por COVID-19 desarrollan coagulopatía. Se ha descrito tanto un estado de coagulación intravascular diseminada como un estado de hipercoagulabilidad diferente, descrito mediante tromboelastografía, acompañado de marcadores de inflamación elevados. La inmovilización, la respuesta inflamatoria, la hipoxia y el desarrollo de coagulación intravascular diseminada aumentan el riesgo trombótico de estos pacientes y se ha especulado sobre el papel que la trombosis microvascular puede desempeñar en la hipoxemia y el fallo multiorgánico (Díaz et al., 2021).

Vacunación frente a la COVID-19

Las vacunas son las únicas preparaciones capaces de inducir una inmunidad específica y activa en el ser humano frente a un agente infectante, por lo que constituyen un eslabón imprescindible para la prevención y contención en este tipo de eventos.

La primera generación de vacunas contra el COVID estuvo lista tras rigurosos ensayos clínicos que demostraron su eficacia y seguridad durante el primer año de la pandemia. En 2022 se consiguió que el 66% de la humanidad accediera al esquema primario de dosis, pero sigue existiendo falta de equidad en el acceso.

Con fecha de enero de 2022, las siguientes vacunas fueron incluidas en la lista OMS de uso en emergencias:

Vacunas de ARN mensajero (ARNm): en este tipo de vacuna se usa ARNm genéticamente modificado para brindar a las células instrucciones sobre cómo producir la proteína de la espícula que se encuentra en la superficie del virus de la COVID-19. Después de la vacunación, las células musculares comienzan a producir las partes de la proteína y a ubicarlas en la superficie de las células. Esto hace que el organismo produzca anticuerpos. Si en un futuro se produce una infección por el virus de la COVID-19, estos anticuerpos lo enfrentarán. Se incluyeron las vacunas Comirnaty® de Pfizer-BioNTech y Spikevax® de Moderna.
Vacuna de vector viral: en este tipo de vacuna, el material genético del virus de la COVID-19 se coloca en una versión modificada de un virus diferente (vector viral). Cuando ingresa a las células, entrega el material genético del virus de la COVID-19 que brinda instrucciones a las células para hacer copias de la proteína de la espícula. Una vez que las células presentan las proteínas de la espícula en su superficie, el sistema inmunitario responde mediante la creación de anticuerpos y glóbulos blancos de defensa. Si más tarde existiera una infección por el virus de la COVID-19, los anticuerpos combatirían el virus. Estas vacunas fueron Vero Cell® de Sinopharm, CoronaVac® de Sinovac y Covaxin® de Bharat BioNTech.
Vacunas de subunidades proteicas: contienen proteínas de la espícula inofensivas. Una vez que el sistema inmunitario las reconoce crea anticuerpos y glóbulos blancos de defensa. Si el virus penetra en el organismo los anticuerpos lo combatirán. Necesita almacenarse y transportarse refrigerada entre 2ºC y 8ºC. Se recomiendan dos dosis separadas al menos 21 días. Un ejemplo es la vacuna Nuvaxovid® de Novavax.
Vacunas de vector viral: incluyen porciones de un virus que estimula al sistema inmunitario. De esta manera actúa impidiendo la infección por COVID-19 y también por el virus del vector viral. A su vez, el material genético que proporcionan no se integra en el ADN del receptor. Serían las vacunas Vaxzevria® de Oxford/AstraZeneca y Jcovden® de Johnson & Johnson.
Vacunas nasales: actúan directamente en las mucosas y pueden prevenir los casos leves de la enfermedad, además de impedir la transmisión. Podrían producir anticuerpos y atraer otros componentes del sistema inmunitario a las fosas nasales y a las vías respiratorias altas, formando una primera línea de defensa. Posteriormente, si ocurre la infección, una respuesta local a nivel de la mucosa nasal puede ser más rápida que una sistémica, lo que proporciona al SARS-CoV-2 menor probabilidad de replicarse y transmitirse a otras personas.

Los datos actuales indican que la mayoría de las personas tienen una fuerte protección contra la enfermedad grave y la muerte durante al menos seis meses. Cada vez hay más pruebas de que la eficacia de estas vacunas contra la infección y los síntomas leves de la COVID-19 puede disminuir con el tiempo. Por esta razón, el Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico (SAGE) sobre Inmunización de la OMS aconseja ofrecer una dosis de refuerzo entre 4 y 6 meses después de la primera tanda de vacunación. Se recomienda ponerse esta dosis de refuerzo para aumentar la protección contra los síntomas graves y posible fallecimiento por esta enfermedad.

Vacunas efectivas frente a Ómicron

Las vacunas bivalentes incluyen un componente de la cepa del virus original para brindar una amplia protección contra el COVID-19 y un componente de la variante ómicron para brindar una mejor protección frente a ésta. Una vacuna bivalente contra el COVID-19 también puede denominarse dosis de refuerzo «actualizada» de la vacuna contra el COVID-19.

La FDA autorizó las formulaciones bivalentes de las vacunas contra el COVID-19 de Moderna y de Pfizer-BioNTech para su uso como dosis única de refuerzo. Se plantea si la administración de una dosis de refuerzo de esta vacuna o una dosis única de la vacuna en individuos previamente infectados produce un aumento significativo en los niveles de anticuerpos, suficientes para neutralizar a Ómicron. Ómicron es mucho menos sensible a los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 que se utilizan actualmente en la práctica clínica o que se obtienen después de dos dosis de vacuna.

También se ha visto que un refuerzo de ARNm mejora drásticamente la protección inmunológica contra Ómicron, posiblemente su administración es capaz de crear anticuerpos que se unen más estrechamente a la proteína de pico, aumentando su efectividad. Las vacunas siguen proporcionando protección frente a la enfermedad grave por COVID si se contrae XBB.1.5.

Las vacunas continúan generando debate desde que surgieron. El virus sigue mutando y, por tanto, apareciendo nuevas variantes y subvariantes; con lo cual lo ideal es contar con una vacuna de “segunda generación” que proteja contra la infección y la enfermedad de todas las variantes actuales y futuras. La OMS advierte de que cuantos más contagios se produzcan, más probabilidad hay de que el virus mute y escape al sistema inmunitario. Es un riesgo inherente a cualquier virus: que en algún momento se vuelva más letal, como sucede con la gripe, que recurrentemente ha causado epidemias graves a lo largo de la historia.

Por otra parte, se considera que las olas de Ómicron durante 2022 no han causado tantos casos graves y muertes por el efecto combinado de la vacunación y la inmunidad previa por la infección.

No obstante, el coronavirus todavía puede tener un impacto significativo en la salud pública, con un número elevado de muertes en comparación con otras enfermedades infecciosas respiratorias. Posiblemente debido a la “aceptación insuficiente” de la vacuna en los países de ingresos bajos, así como en los grupos de mayor riesgo, y la incertidumbre asociada con las variantes emergentes. En 2022 se administraron más de 4000 millones de dosis de vacunas, lamentablemente menos de la mitad que en 2021. A finales de noviembre de 2022, alrededor del 80% de los trabajadores sanitarios y las personas mayores de 60 años habían completado la vacunación primaria. Sin embargo, en 2023 todavía hay enormes disparidades en la vacunación. Solo 1 de cada 5 personas en los países de renta baja ha sido vacunada.

El acceso a diagnósticos y tratamientos vitales para la COVID-19, distintos de los corticosteroides, sigue siendo inaceptablemente inasequible y desigual.

Por último, teniendo en cuenta lo anterior, los Estados Miembros de la OMS han señalado en enero de 2023 la importancia de: centrarse en la vacunación y los refuerzos, mejorar la notificación de datos a la OMS, aumentar la utilización y la disponibilidad a largo plazo de vacunas, medios de diagnóstico y terapéuticos contra la COVID-19, prepararse para futuros brotes, trabajar con las comunidades y ajustar las medidas de viaje al riesgo de trasmisiones.

Conclusiones

A pesar de las vidas que ha costado, ha habido logros importantes frente a este virus y de utilidad para otros futuros problemas de salud. El coronavirus ha supuesto la colaboración de muchos equipos de investigación y desarrollo de estrategias a nivel mundial que han supuesto un antes y un después.
La secuenciación del material genético y la bioinformática han permitido ver cómo el virus evoluciona y sus mutaciones, prácticamente en tiempo real. Esto ha incidido en el rápido desarrollo de test diagnósticos de alta sensibilidad y de técnicas cuya ventaja principal es ofrecer resultados inmediatos.
El desarrollo de las vacunas en tiempo récord (empleando metodologías novedosas en este campo, como las basadas en ARNm, las vacunas bivalentes y nasales y rediseñando las fases de evaluación de estas preparaciones) ha permitido reducir vertiginosamente el tiempo de evaluación de las mismas, que hasta ahora había requerido diez o más años, a tan solo 12-18 meses.
En la actualidad existen opciones terapéuticas de eficacia demostrada para los pacientes con COVID-19.
Se han conseguido cambios en la cultura de nuestra ciudadanía en lo referente a determinados hábitos de higiene y prevención que valdrían para contener esta y otras epidemias provocadas por virus.
En este nuevo futuro un factor que nos favorecerá es que contamos con tecnologías impensables hace 50 años y que pondrán a nuestra disposición herramientas novedosas en la lucha frente a esta pandemia y en general frente a los problemas de salud. Como son: la globalización, interconectividad, geolocalización, información de contagios, seguimiento de contactos, Apps, webs para auto test, seguimiento médico, pasaportes digitales de inmunidad, o cámaras infrarrojas, entre otros.
Sin embargo, la pandemia no ha terminado. Hay que seguir estando alerta en 2023. Los expertos se preguntan si ésta entrará en una fase endémica y pasará a formar parte de una nueva normalidad global.

Medicamentos con nuevos principios activos o biosimilares

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