Resumen

La información respecto al plazo de validez es un requisito indispensable en cualquier medicamento. En el caso de las fórmulas magistrales, la determinación de este plazo presenta peculiaridades propias del modo de elaboración (a escala individual), de los ingredientes y de la forma farmacéutica.

El farmacéutico que prepara la fórmula debe trabajar de acuerdo a las Normas de Correcta Elaboración y Control de Calidad de Fórmulas Magistrales y a Procedimientos Normalizados de Trabajo con el objetivo de garantizar las exigencias de calidad del medicamento y la idoneidad del periodo de validez establecido, mientras que el farmacéutico dispensador debe instruir al paciente sobre el modo de utilización de la fórmula magistral y sobre su correcto almacenamiento para prevenir una posible disminución de su estabilidad.

Introducción

El Real Decreto 175/2001, que recoge las normas de correcta elaboración de las fórmulas magistrales, especifica en su capítulo V que antes de iniciar el proceso de fabricación el farmacéutico “deberá evaluar la idoneidad de la preparación”. Uno de los aspectos importantes de dicha evaluación es verificar que los componentes, incluyendo tanto los principios activos como los excipientes a utilizar, son los adecuados para asegurar la estabilidad de la fórmula. Es decir, que ésta conserva sus propiedades a lo largo del tiempo previsto para su utilización.

La estabilidad de una fórmula está condicionada por diferentes factores, citados a continuación.

• Los que dependen de la propia composición del preparado o intrínsecos:
  
  • Compatibilidad de los principios activos entre sí y con los excipientes.
  • Adecuación del Procedimiento de elaboración y control.
  • Idoneidad del envase utilizado.
  • Características de la forma farmacéutica. Las formas sólidas son menos sensibles a los procesos de degradación que las semisólidas o líquidas. Además, la proporción de agua que lleven estas dos últimas está directamente relacionada con el riesgo de alteraciones por reacciones químicas o contaminación microbiana.

• Los que dependen del entorno en los que el paciente la va a conservar y utilizar o extrínsecos:
  
  • Temperatura de conservación.
  • exposición a la luz durante su almacenamiento y utilización.
  • Contacto con el aire una vez abierto el envase. En este punto se debe tener en cuenta la influencia de diversos agentes:
    • Oxígeno.
    • Humedad.
    • Microorganismos.

Antes de proceder a elaborar cualquier fórmula es necesario valorar los factores intrínsecos y comprobar que:

• No existen incompatibilidades entre los principios activos prescritos. En este punto se debe verificar, por ejemplo, que no se asocian sustancias oxidantes con otras que se oxidan con facilidad (por ejemplo, peróxido de benzoilo con ácido retinoico) ni ácidos con bases (salvo que en el proceso de elaboración se pretenda obtener una sal que sea la que ejerza la acción terapéutica).
• Los excipientes no afectan a la estabilidad de los principios activos que figuran en la prescripción, o que el farmacéutico ha elegido los excipientes en función de las características del paciente y su afección cuando en la receta figura solo la forma farmacéutica (por ejemplo, “solución”, “gel” o “emulsión O/W”) o términos genéricos como “excipiente adecuado”, “excipiente oleoso”, etc.
• Se ha previsto incluir en el excipiente los emulsificantes, espesantes y otros coadyuvantes necesarios para que la fórmula permanezca estable a lo largo de su periodo de uso.
• El pH final al que debe ajustarse el preparado para adecuarlo a su administración no compromete la estabilidad de la formulación; o, si la condiciona, existe un plazo de tiempo suficiente durante el que la fórmula conserva sus propiedades terapéuticas y organolépticas para hacer viable su utilización.
• El Procedimiento normalizado de elaboración y control no somete a los componentes de la fórmula a condiciones que implican una menor estabilidad de la misma. Con ese fin, se aconseja suprimir, o al menos minimizar, el calentamiento de productos oxidables, el trabajo en mortero de productos volátiles, etc.
• El envase elegido resulta adecuado. Para ello se debe optar, por ejemplo, por los airless o los tubos de metal para preparaciones semisólidas, especialmente si contienen productos oxidables y/o si no llevan conservantes.

Además, debe preverse la influencia de los factores extrínsecos, por lo que es necesario instruir al paciente sobre las condiciones de conservación y advertirle sobre las señales que pueden indicar un deterioro del preparado.

Estas comprobaciones, y las indicaciones que se faciliten a los usuarios, revisten especial importancia en las formas farmacéuticas líquidas y semisólidas, que son las más habituales en formulación magistral y, como ya se ha indicado, las más susceptibles de ver comprometida su estabilidad.

Por todo esto, resulta evidente que el adecuado diseño de una fórmula magistral y de su procedimiento de elaboración no solo es clave para la eficacia de la misma, sino también para garantizar que ésta se mantiene durante un plazo de tiempo razonable y acorde al uso para el que se ha prescrito. El farmacéutico es el único profesional que posee una formación galénica suficiente para realizar esta tarea. De hecho, como ya se ha indicado, antes de elaborar cualquier fórmula magistral, es preceptivo evaluar su idoneidad desde el punto de vista farmacéutico.

Caducidad de las fórmulas magistrales

En el etiquetado de las fórmulas es obligatorio consignar su plazo de validez o fecha de caducidad, por lo que antes de describir cómo debe procederse en la farmacia para garantizar que se elaboran preparaciones con una adecuada estabilidad, es importante recordar estos dos conceptos clave:

• Plazo de validez: es el periodo de tiempo durante el cual el medicamento mantiene su composición y actividad dentro de los márgenes de tolerancia, siempre que el envase no haya sido manipulado o abierto y si se han respetado las condiciones de conservación establecidas.
• Fecha de caducidad: es aquella que señala el final del plazo de validez del preparado.

De las propias definiciones se deduce la importancia de que cuando se entregue cada fórmula magistral se informe al paciente sobre las condiciones de conservación. De hecho, el Real Decreto 175/2001 especifica que “La dispensación irá acompañada de la información suficiente que garantice su correcta […] conservación […]”. Dicha norma solo obliga a consignar esos datos en la etiqueta y en la información escrita que debe facilitarse al paciente (prospecto) “si procede”. Sin embargo, es recomendable que se faciliten siempre por escrito para asegurar que el paciente dispone de la información precisa y puede consultarla en cualquier momento.

Los medicamentos de fabricación industrial se elaboran mucho antes de que hayan sido prescritos, por lo que la fecha de caducidad es un dato fundamental para conocer hasta cuándo pueden ser dispensados y utilizados. Por el contrario, las fórmulas magistrales se elaboran una vez se ha producido la prescripción y lo habitual es que estén destinadas a comenzar a utilizarlas inmediatamente después de la dispensación. Además, en la mayoría de los casos son preparados semisólidos o líquidos con gran contenido en agua. Por estos motivos tan relevante o más que la fecha de caducidad es el periodo de validez una vez abierto el envase.

Este plazo de tiempo, durante el cual el preparado puede permanecer estable siempre que se cierre el envase tras cada uso y se respeten las condiciones de conservación, es muy difícil de calcular, puesto que está influido por las condiciones de manipulación: número de veces que se abre el envase, modo de aplicación del producto, higiene del propio usuario, etc.

Sin embargo, en el Real Decreto 175/2001 no se menciona este concepto y en cuanto a la fijación de la fecha de caducidad se recoge que: “en los preparados oficinales y en las fórmulas tipificadas, la fecha de caducidad se establecerá de acuerdo con la caducidad que figure en la monografía correspondiente del Formulario Nacional. En el resto de las fórmulas magistrales, la fecha se establecerá en función de la duración del tratamiento prescrito”.

Si bien esa recomendación puede ser razonable para tratamientos de corta duración y resulta un criterio adecuado para evitar que se almacenen en los botiquines caseros medicamentos innecesarios, no parece lógico que ese sea siempre el criterio para fijar la caducidad. De hecho, el propio Formulario establece en sus monografías plazos de validez que no se basan en la duración de los tratamientos. Además, es frecuente que el tiempo durante el que debe utilizarse la fórmula dependa de cómo evolucione la afección para la que se ha prescrito o que el preparado deba aplicarse a lo largo de varios meses o incluso años.

Por todo ello, y dada la inviabilidad de realizar un estudio de estabilidad para cada fórmula magistral, parece más lógico que a la hora de fijar los plazos de validez se sigan unas recomendaciones generales por forma farmacéutica, tal como ya aconsejaban la mayoría de los autores desde antes de la publicación del mencionado Formulario.

En la Tabla 1 se recopilan, a modo de ejemplo, las recomendaciones sobre la caducidad de las distintas formas farmacéuticas, mantenidas a temperatura inferior a 25ºC, que figuraban en una de las primeras publicaciones que se realizó en nuestro país sobre este tema, completada con aportaciones de otros autores.

No obstante, dado que la caducidad debe ajustarse a la duración del tratamiento, el plazo de validez de una fórmula para una afección aguda o subaguda no podrá exceder de los 3 meses, en virtud de lo dispuesto en el Real Decreto 1718/2010, de 17 de diciembre, sobre receta médica y órdenes de dispensación, que impone esta limitación a todas las prescripciones no crónicas.

Por otro lado, se debe tener en cuenta que determinados principios activos son especialmente sensibles al contacto con el aire, por lo que es recomendable que a las fórmulas magistrales que los contengan no se les adjudique un periodo de validez de más de 1 mes. Entre estas sustancias de encuentran:

_Ácido ascórbico.
_Ácido azelaico*¹.
_Ditranol*.
_Espironolactona.
_Hidroquinona*.
_Ketoconazol*.
_Potasio permanganato.
_Ácido retinoico*.
_Peróxido de urea.
_Vitamina E.

Recomendaciones para una adecuada conservación

Como ya se ha mencionado al inicio de este artículo, para conseguir una adecuada estabilidad de estos medicamentos es necesario tener en cuenta varias consideraciones en la fase de diseño de la fórmula y su procedimiento de control, así como en la elección del envase. Por otra parte, se deben seguir una serie de observaciones adicionales:

1. No preparar cantidades mayores de las que se precisan para completar el tratamiento previsto.
   Entregar a un paciente más cantidad de medicamento que la que debe utilizar puede comportar varios riesgos: supone un consumo innecesario de recursos, induce a aumentar las dosis y la duración del tratamiento (sobre todo, en preparados tópicos, los más habituales en formulación), estimula a guardar el producto sobrante en el botiquín para automedicarse si en un futuro presentan una afección similar, e implica un incremento del volumen de residuos de medicamentos, con el consiguiente riesgo para el medio ambiente.
   Para evitar estos problemas, en las fórmulas para uso tópico pueden seguirse las recomendaciones que figuran en la Tabla 2.

2. Utilizar conservantes y antioxidantes siempre que sea necesario:
El hecho de que las fórmulas se preparen generalmente para su utilización inmediata disminuye la necesidad de emplear conservantes. Sin embargo, debe considerarse esa necesidad sobre todo en las fórmulas líquidas y semisólidas con alto contenido en agua, especialmente cuando son para tratamientos prolongados. No obstante, debe tenerse en cuenta que incluso en ese tipo de fórmulas puede eliminarse, o al menos minimizarse, la necesidad de emplear conservantes si:

• Incluyen componentes con acción antimicrobiana (ver Tabla 3).

• Su pH final es muy bajo (por ejemplo, las soluciones concentradas de ácido fosfórico para uso odontológico).

Por su parte, los antioxidantes deben utilizarse cuando los principios activos sean fácilmente oxidables, particularmente cuando la forma farmacéutica no es sólida. Es habitual emplearlos en emulsiones y pomadas, ya que con frecuencia están formuladas con grasas enranciables.

3. Instruir al paciente sobre cómo se debe utilizar el preparado.

En el etiquetado y el prospecto es necesario incluir la oportuna información sobre las condiciones de conservación, con el correspondiente refuerzo oral en el momento de la dispensación (Tabla 4). Así, en las fórmulas de aplicación tópica reviste especial importancia recordar que se deben lavar las manos antes y después de la aplicación y comprobar que se ha cerrado bien el envase después de cada uso.

Conservantes, antioxidantes y otros excipientes

Como se ha mencionado anteriormente, el uso de antioxidantes, conservantes, emulsificantes, espesantes y otros coadyuvantes es necesario en muchas ocasiones para conseguir preparados que permanezcan estables, al menos durante el tiempo necesario para completar el tratamiento. Además, existen otros excipientes que se emplean para mejorar las características organolépticas y generalmente se utilizan a bajas concentraciones.

La normativa legal vigente establece que tanto la etiqueta como el prospecto de las fórmulas magistrales deben contener la información más actualizada sobre los excipientes de declaración obligatoria.

Tras este primer artículo dedicado a la estabilidad de las fórmulas magistrales se abordarán en los siguientes los excipientes que pueden utilizarse en formulación magistral para:

• Mejorar la conservación del medicamento frente a agentes biológicos (conservantes) o frente al oxígeno (antioxidantes).
• Mitigar sabores u olores desagradables (saborizantes y aromatizantes).
• Proporcionar color con fines estéticos o de identificación (colorantes).