Resumen

Cenobamato es un nuevo antiepiléptico cuyo mecanismo de acción no ha sido del todo dilucidado. Se ha postulado que ejerce una acción dual: actúa como modulador alostérico positivo del receptor del canal iónico del GABA (GABAA) y bloquea e inactiva de forma más prolongada los canales de Na⁺, consiguiendo reducir la excitabilidad neuronal y la descarga repetitiva. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento concomitante por vía oral de las crisis de inicio focal con o sin generalización secundaria en adultos con epilepsia que no han sido controlados de forma adecuada a pesar del tratamiento previo con al menos 2 antiepilépticos.

Los resultados de dos estudios de fase 2 de similar diseño, uno pivotal y otro de soporte, han revelado que la adyuvancia con cenobamato durante un mantenimiento de 6-12 semanas a dosis fija –tras un periodo de titulación previo– se asocia con una alta tasa de pacientes respondedores (50-64%), significativamente superior a placebo (20-27%), y con una marcada reducción en la frecuencia de crisis, también significativa respecto a placebo (de -55% a -63% vs. -22% a -27%). En la fase de extensión del estudio pivotal se probó que su eficacia es consistente en los distintos subgrupos de pacientes e independiente del tratamiento previo y concomitante; además, se mantiene a largo plazo: tras 25-30 meses reduce la frecuencia de crisis en un 76% y hasta un 20% de los pacientes están libres de crisis. Por otra parte, el perfil toxicológico del nuevo fármaco es dependiente de la pauta posológica, similar al de otros antiepilépticos y con una tolerabilidad similar a placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) se relacionan con el sistema nervioso central –somnolencia, mareo, fatiga y cefalea–, en su mayoría leves-moderadas y de corta duración; entre las graves (14%), destacan la ataxia, los mareos y la somnolencia como principales causas de discontinuación. Una titulación lenta del fármaco desde una dosis inicial baja minimiza el riesgo de DRESS.

Habiéndose solo investigado frente a placebo, no se dispone de comparaciones directas de cenobamato con otros antiepilépticos. Las comparaciones indirectas podrían sugerir que la tasa de pacientes libres de crisis (≈20%) supera la observada en los ensayos con otros fármacos anticrisis usados en epilepsia focal (< 7%), como lacosamida, eslicarbazepina, lamotrigina o los más recientes brivaracetam o perampanel; de forma similar, las altas tasas de retención con cenobamato a largo plazo (cercanas al 60% a los 6 años) serían superiores a las descritas para otros fármacos anticrisis.

En definitiva, los adultos con crisis de inicio focal farmacorresistentes –que no hayan conseguido un control adecuado o no toleren al menos 2 líneas previas (una primera monoterapia y una segunda con otra opción de monoterapia o con una primera adyuvancia)– se podrán beneficiar del uso diario por vía oral de cenobamato como alternativa en una 3ª línea de tratamiento como primera o segunda adyuvancia; muy probablemente, tras el uso de un antiepiléptico de 3ª generación (como brivaracetam, perampanel, eslicarbazepina o lacosamida). Cenobamato no incorpora un mecanismo de acción novedoso en la indicación ni parece suponer un cambio de paradigma en el abordaje de la epilepsia, pero sí va a cubrir una laguna terapéutica por tratarse del primer medicamento específicamente autorizado para el tratamiento concomitante tras el fallo de 2 o más fármacos. Su lenta titulación y el hecho de no estar disponible en formulación intravenosa impiden su empleo en situaciones de urgencias.

Aspectos fisiopatológicos

La epilepsia (palabra derivada del griego epilambanein, que significa “apoderarse de” o “atacar”) es uno de los trastornos neurológicos más comunes del sistema nervioso central (SNC), caracterizado por la presencia y recurrencia de crisis transitorias y autolimitadas derivadas de la función anormal –excesiva– de neuronas de la corteza cerebral. Se define una crisis cerebral como cualquier episodio brusco y transitorio de carácter motor, sensitivo, sensorial y psíquico, consecutivo a una disfunción pasajera, parcial o global del cerebro. Por su parte, una crisis epiléptica sería la “expresión clínica de aquella crisis cerebral que resulta de una descarga neuronal sincrónica de alta frecuencia en una zona del cerebro, que se repetirá a lo largo del tiempo y es el resultado de una afección crónica”.

Desde el año 2005 se ha venido definiendo conceptualmente la epilepsia como un trastorno cerebral caracterizado por una predisposición continuada a la generación de crisis epilépticas, esto es, “una condición caracterizada por la aparición con más de 24 h de separación de dos (o más) crisis epilépticas recurrentes no provocadas por alguna causa inmediatamente identificable”.

La International League Against Epilepsy (ILAE, Liga Internacional contra la Epilepsia) revisó la definición en 2014 para incluir los casos especiales que no responden a ese criterio, y aportó una definición clínica práctica de epilepsia como “una enfermedad cerebral definida por cualquiera de las situaciones siguientes: i) aparición de al menos 2 crisis no provocadas (o reflejas) con una separación de > 24 h; ii) aparición de una crisis no provocada (o refleja) y una probabilidad de que aparezcan más crisis durante los 10 años siguientes similar al riesgo de recurrencia general (≥ 60%) después de 2 crisis no provocadas; o iii) diagnóstico de un síndrome epiléptico¹” (Fisher et al., 2014).

La epilepsia afecta a alrededor de 70 millones de personas en todo el mundo, y se erige como una de las patologías neurológicas más prevalentes. Según los datos divulgados del estudio Epiberia, su tasa de prevalencia en la población española mayor de 18 años es de casi 15 casos por cada 1.000 habitantes, o sea, actualmente algo más de 700.000 personas viven con la enfermedad en nuestro país, sin haberse detectado diferencias significativas en cuanto a regiones. La tasa de prevalencia de epilepsia activa –pacientes con sintomatología que requieren intervención médica y recursos sanitarios– ronda los 6 casos/1.000 habitantes, lo cual supone algo más de 260.000 pacientes. La incidencia de epilepsia es mayor en niños de entre 6 y 14 años, adolescentes y ancianos (la incidencia acumulada de epilepsia hasta la edad de 80 años alcanza el 3%) y, por sexos, mayor en varones. Se diagnostican entre 12.000 y 22.000 casos nuevos en España cada año (Serrano-Castro et al., 2015).

A nivel global, se estima que el 5-10% de la población experimentará una crisis a lo largo de su vida y hasta un 20% de estos tendrán crisis recurrentes, o sea, desarrollará epilepsia; poco más de la mitad de las crisis son parciales (57%) y más del 60% de los síndromes epilépticos son síndromes focales, más frecuentes en la edad adulta. La epilepsia incrementa entre 5 y 10 veces el riesgo de muerte prematura con la relación a la población general.

Desde un punto de vista clínico, las manifestaciones del cuadro epiléptico se relacionan con la localización anatómica del foco epiléptico y su extensión, y pueden ir desde un leve tic o un breve paréntesis en la atención del paciente a una crisis convulsiva generalizada, de varios minutos de duración. La ILAE clasifica las crisis epilépticas en función de la zona cerebral en que se originan y la forma de presentación –sintomatología motora y nivel de conciencia– en tres grandes grupos: de inicio focal, de inicio generalizado o de inicio desconocido (Figura 1).

Las crisis epilépticas generalizadas suponen el 30% del total de casos diagnosticados. Se originan en un punto y rápidamente comprometen redes neuronales de distribución bilateral (en ambos hemisferios), que pueden incluir estructuras corticales y subcorticales, si bien no afectan necesariamente a toda la corteza cerebral, pudiendo ser asimétricas; pese a que una crisis individual pueda parecer localizada, la localización y lateralización no tienen por qué repetirse de una crisis a otra. Las crisis generalizadas pueden ser convulsivas, es decir, con movimientos asociados (tónicas, clónicas, tónico-clónicas y mioclónicas), o no convulsivas (ausencias y crisis atónicas).

Por otra parte, las crisis epilépticas focales –antes llamadas parciales– se originan en redes neuronales limitadas a un hemisferio, con una localización más o menos amplia. Para cada tipo de crisis, la localización de su inicio se repite de una crisis a otra, con patrones de propagación que pueden involucrar al hemisferio contralateral (secundariamente generalizadas). Suponen en torno al 60% de todos los cuadros de epilepsia y, según su localización, pueden ser frontales, parietales, temporales u occipitales; se categorizan como simples o complejas según haya o no afectación de la conciencia. Finalmente, los síndromes epilépticos agrupan a aquellos tipos de epilepsia que, teniendo formas de presentación y cursos clínicos similares, responden a una etiología diversa: cada tipo de síndrome epiléptico combina uno o más tipos de crisis epilépticas, con distintas manifestaciones.

Las causas de la epilepsia varían notablemente con la edad del paciente. En algunos tipos se presentan crisis en una etapa determinada de la vida y, con el tiempo, cesan; en otros, se producen crisis durante toda la vida. Un 30% de los casos de epilepsia son de origen genético, mientras que otro 40% están originados por malformaciones cerebrales, traumatismos craneoencefálicos, infecciones del sistema nervioso, hemorragias intracraneales, tumores cerebrales o trastornos metabólicos; el 30% restante son de causa desconocida.

Sea cual sea la causa inmediata, la base fisiopatológica de las crisis epilépticas es común: una descarga eléctrica neuronal anormal y exagerada producida por un desequilibrio a nivel sináptico de los impulsos nerviosos, los cuales están modulados fundamentalmente por la acción de dos neurotransmisores (uno de carácter neuroexcitatorio, el ácido glutámico, y otro neuroinhibitorio, el ácido gamma-aminobutírico o GABA). Según se ha sugerido, la epilepsia comporta la presencia de uno o varios núcleos de neuronas epileptógenas² con una actividad eléctrica anormal y persistente en una zona cerebral que presenta una alteración del tejido nervioso y se denomina foco epiléptico. En otras palabras, las crisis epilépticas se producen por una activación sincrónica de uno o varios pequeños grupos de neuronas epileptógenas en el foco (se desencadena una actividad sináptica excitatoria excesiva) y puede difundir a otras áreas o incluso generalizarse.

Se ha descrito que muchos pacientes epilépticos desarrollan diversos mecanismos homeostáticos para contrarrestar la hiperexcitabilidad neuronal, probablemente relacionados con la expresión de varios genes que codifican distintos péptidos implicados en un aumento de la neurotransmisión GABAérgica o una disminución de la glutamatérgica. No obstante, en la gran mayoría de los casos se debe recurrir al tratamiento farmacológico. Aproximadamente dos tercios (50-70%) de los pacientes con epilepsia tienen buen pronóstico: además de un 20-30% de casos que remiten espontáneamente, otro 30-40% de los pacientes se controla con fármacos antiepilépticos; pero hasta un 20-30% muestran una persistencia de crisis en el tiempo. Se conoce la historia natural de algunos síndromes epilépticos (por ejemplo, la esclerosis mesial temporal), pero hoy en día el pronóstico de la epilepsia en el momento de su diagnóstico es indeterminado para muchos pacientes, lo cual se relaciona directamente con la probabilidad de conseguir estar sin crisis.

La farmacoterapia de las epilepsias a base de agentes antiepilépticos (o anticrisis) es crónico y se basa en controlar las crisis y mejorar las otras manifestaciones neurológicas asociadas a la patología, si bien no está exenta de efectos adversos que pueden ser fuente de discapacidad y morbilidad, lo que provoca bajas tasas de adherencia terapéutica a largo plazo (Fernández-Moriano, 2021). Iniciada a principios del siglo XX con el descubrimiento del fenobarbital, tiene un crecimiento notable a finales de ese siglo y principios del XXI, disponiéndose en la actualidad de un amplio abanico de opciones farmacológicas, con distintos perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos. Atendiendo a la hipótesis de la naturaleza electroquímica de la epilepsia, se pueden clasificar los fármacos antiepilépticos disponibles en dos grandes grupos según su actuación primordial sobre las neuronas del SNC:

• Inhibición de la hiperexcitabilidad neuronal cortical:
  • Modulación de determinados canales iónicos de Na⁺, K+ y Ca2+ presentes en las membranas, responsables del intercambio iónico entre el interior y el exterior neuronal. Actúan sobre las propiedades eléctricas de las neuronas y su capacidad para ser excitadas por las descargas de otras neuronas.
  • Inhibición del sistema glutamato-aspartato, implicado en la reducción del umbral de excitabilidad de las neuronas corticales.
  • Inhibición de la exocitosis de neurotransmisores excitatorios (glutamato y aspartato) mediante la actuación sobre las glicoproteínas de la vesícula sináptica 2 (SV2)3, las cuales, presentes en las membranas neuronales, modulan la neurotransmisión normal regulando la exocitosis estimulada por Ca2+.
• Inhibición de la hiperexcitabilidad neuronal cortical:
  • Potenciación del sistema GABAérgico. Los diferentes agentes que emulan la estructura a priori simple del GABA han mostrado gran complejidad farmacodinámica: actúan sobre la cinética del GABA o sus receptores por mecanismos diversos que frecuentemente coexisten para un mismo fármaco; existen agonistas de receptores GABAA y GABAB, potenciadores de la síntesis de GABA, inhibidores de su metabolismo o de su recaptación presináptica.
  • Inhibición de la anhidrasa carbónica: esta acción, propia de algunos diuréticos (como acetazolamida), tiene interés en la epilepsia (sobre todo en cuadros refractarios) porque produce la acumulación de CO2 a nivel cerebral de la enzima localizada en la neuroglia, mielina y plexo coroideo; es la acidosis metabólica la que previsiblemente facilita la estabilización neuronal.

Como se ha sugerido, la gran mayoría de antiepilépticos actualmente usados en práctica clínica actúan a través de varios mecanismos al mismo tiempo con diferente relevancia en cuanto a sus efectos (Tabla 1). Esto, junto a las particularidades farmacocinéticas de cada uno de ellos, se traduce en una alta especificidad del perfil clínico de cada fármaco y determina que la elección de un tratamiento en concreto deba ser individualizada en función del perfil del paciente. Así, en ocasiones, las alternativas que puedan ser consideradas en un principio como de segunda elección por las guías clínicas pasan a ser la primera opción.

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Es preciso subrayar que alrededor del 40% de los enfermos con una primera crisis tiene recidivas, por lo que el tratamiento no está indicado en todos los pacientes con una primera crisis; no se recomienda, por ejemplo, en las crisis agudas sintomáticas tras un traumatismo craneal o en niños con una primera crisis, pero sí en aquellas personas con mayor riesgo de recidiva, como pacientes con una patología cerebral adicional o antecedentes de epilepsia. En cambio, el riesgo de recidiva tras la segunda crisis asciende hasta casi el 70%: en esos casos el tratamiento está indicado casi siempre.

Hay consenso científico en torno a la idea de que el tratamiento debe iniciarse con un solo fármaco antiepiléptico, procediendo a titular la dosis hasta alcanzar la dosis eficaz o la dosis máxima tolerada. Si persisten las crisis, dicho fármaco debe ser sustituido por otro, añadiendo primero el segundo hasta alcanzar la dosis eficaz y, a continuación, reduciendo lentamente la dosis del primer fármaco hasta suspenderlo. No debe demorarse el cambio del fármaco una vez que se ha comprobado que las crisis persisten a pesar de emplear la dosis máxima tolerada. Numerosos ensayos clínicos controlados han registrado que en torno a un 60-65% de los pacientes responden bien al primer fármaco ensayado y un 20-25% adicional terminan respondiendo a la monoterapia mediante cambio de fármaco. Solo un 10% de los pacientes obtiene mayor beneficio de una combinación inicial de medicamentos que de un régimen en monoterapia. Por tanto, la idea prevalente en la actualidad es el cambio de medicación hasta encontrar el más adecuado y solo después de que se haya comprobado que la monoterapia es insatisfactoria, recurrir a las combinaciones.

El tiempo que debe mantenerse la farmacoterapia antiepiléptica es una cuestión delicada. Algunos pacientes necesitarán seguir la terapia de por vida, pero un porcentaje alto no recae cuando se suspende la medicación. Son factores desfavorables para una retirada del tratamiento –por aumentar el riesgo de recaída– presentar anormalidades neurológicas, ataques de más de un tipo, necesitar más de un medicamento o haber aparecido la epilepsia en edad adulta; pero cada caso requiere hacer la prueba. En niños que han pasado 2 años sin ataques, el índice de remisión es algo superior al 75%, mientras que en adultos es del orden del 60%. Muchos autores recomiendan una retirada muy gradual de la medicación una vez transcurridos 2 años sin ataques; otros elevan el tiempo de espera a 4 años.

En cualquier caso, la clave del tratamiento antiepiléptico reside en buscar un equilibrio entre efectividad y efectos adversos, ajustando la dosis para cada paciente y fármaco, a lo que ayuda en muchos casos la determinación de niveles plasmáticos, pues algunos fracasos de la terapia se atribuyen al abandono prematuro del fármaco por no obtener respuesta a corto plazo.

Habida cuenta de que la epilepsia es la 2ª patología neurológica en años de vida potencialmente perdidos o vividos con discapacidad, y de que la expectativa de vida de los pacientes se reduce entre 2 y 10 años, con una tasa de mortalidad entre 2 y 3 veces mayor que la población general⁴, resulta prioritario tratar aquellos casos de epilepsia farmacorresistente. La ILAE define la epilepsia farmacorresistente como “la persistencia de crisis cuando se han utilizado de forma adecuada, y a una dosis apropiada, dos fármacos anticrisis bien en monoterapia de forma secuencial o en combinación”. Pese a que se desconocen los motivos por los que en algunos pacientes no se controla la patología con medicamentos, sí se han descrito ciertos factores de riesgo, tales como: un mayor número de crisis antes de iniciar el tratamiento, respuesta inadecuada al tratamiento inicial con fármacos anticrisis o epilepsia focal estructural. Se sabe que en pacientes farmacorresistentes la epilepsia puede ser progresiva y tienen un mayor riesgo de daño cerebral y morbi-mortalidad, así como de consecuencias psicosociales negativas (exclusión social y laboral, accidentes, peor calidad de vida, etc.).

La mayoría de los ensayos clínicos que han sustentado la aprobación de los fármacos anticrisis de más reciente introducción se han realizado precisamente en personas con epilepsia focal farmacorresistente en tratamiento y a quienes se les añade el nuevo fármaco en estudio o placebo como tratamiento coadyuvante; a partir de ahí suelen derivarse investigaciones del fármaco en monoterapia u otros tipos de epilepsia. De esta forma se han autorizado perampanel (2012), acetato de eslicarbazepina (2012) y brivaracetam (2017).

En la actualidad, en base a los niveles de evidencia científica hay distintas pautas posibles de tratamiento tanto para la epilepsia focal como para las crisis generalizadas. La Sociedad Española de Neurología recomienda (grado de recomendación A) para el tratamiento de las crisis focales con o sin generalización secundaria en adultos el uso en monoterapia de carbamazepina, acetato de eslicarbazepina, gabapentina, lacosamida, levetiracetam, lamotrigina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, topiramato, valproico o zonisamida. Como tratamiento adyuvante en regímenes dobles también recomienda el uso de brivaracetam, carbamazepina, clobazam, acetato de eslicarbazepina, gabapentina, lacosamida, levetiracetam, lamotrigina, oxcarbazepina, perampanel, pregabalina, topiramato y zonisamida. Algunos estudios han revelado que, a pesar de la disponibilidad de nuevos fármacos, hasta un 30-40% de los pacientes tendrán epilepsia refractaria a fármacos a pesar de una adecuada selección del tratamiento, lo que implicaría una cifra superior a 100.000 casos en España. Por eso, se necesitan nuevos fármacos que mejoren las tasas de respuesta de los fármacos que tenemos actualmente.

Acción y mecanismo

Cenobamato es un nuevo agente antiepiléptico con un mecanismo de acción dual: por un lado, actúa como modulador alostérico positivo del receptor del canal iónico del GABA (GABAA) mediante su unión a un lugar diferente al de las benzodiazepinas, y por otro, bloquea los canales de Na⁺, de forma que potencia la inactivación de estos canales e inhibe el componente persistente de la corriente de Na⁺, reduciendo la descarga neuronal repetitiva. Aunque no se conoce el mecanismo exacto que lo media, el fármaco se ha revelado eficaz en el control de las crisis epilépticas de inicio focal, de modo que el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento concomitante por vía oral de las crisis de inicio focal con o sin generalización secundaria en adultos con epilepsia que no han sido controlados de forma adecuada a pesar del tratamiento previo con al menos 2 antiepilépticos.

Los estudios realizados durante su desarrollo preclínico y clínico han demostrado que la inhibición que cenobamato ejerce sobre la excitabilidad neuronal, es decir, su capacidad para hiperpolarizar el potencial de membrana es dosis-dependiente y más potente que el producido por lamotrigina y por carbamacepina (Nakamura et al., 2019).

Se ha probado que, sin mostrar una actividad agonista significativa, actúa como modulador al alza de la actividad de las corrientes iónicas inducidas por GABA en los 6 subtipos de receptores GABAA (α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2, α4β3γ2, α5β3γ2, α6β3γ2), con valores de EC50 que oscilan entre 42 y 194 μM (equivalente a 11-52 μg/ml). Su efecto no se alteraba por el antagonista del sitio de unión de las benzodiazepinas (flumazenilo), confirmándose así que la interacción del fármaco se produce en un sitio de unión distinto en el receptor GABAA. Además, los datos preclínicos sugieren no se produce tolerancia a los efectos anticonvulsivantes de cenobamato; por ejemplo, en las neuronas de ratas pretratadas durante 7 días no se afectaba la potenciación de GABAA por un nuevo tratamiento con el fármaco. Por otro lado, se ha visto en estudios in vitro con neuronas de rata que cenobamato reduce la amplitud de los picos de corrientes de sodio, tanto aquellas sensibles como resistentes a tetrodotoxina; esto sugiere que el fármaco puede actuar sobre una amplia variedad de canales de Na⁺, lo que se confirmó en estudios con isoformas humanas de canales de Na⁺, donde se probó un bloqueo eficaz en el estado inactivo de dichos canales con valores de CI50 entre 23 y 146 μM.

Conviene tener presente en los ajustes posológicos del tratamiento antiepiléptico que, por su capacidad de afectar al citocromo P-450 hepático, cenobamato puede interaccionar con otros antiepilépticos: puede reducir los niveles plasmáticos de fármacos metabolizados por CYP3A4 y CYP2B6 y aumentar la exposición a los fármacos metabolizados por CYP2C19. Esto se traduce, por ejemplo, en una potencial necesidad de reducir la dosis de fenitoína, fenobarbital o clobazam, y de aumentar la dosis de lamotrigina cuando se utilizan concomitantemente con cenobamato. No es necesario, en cambio, ningún ajuste posológico si se coadministra con carbamazepina, ácido valproico, lacosamida, levetiracetam u oxcarbazepina.

Aspectos moleculares

El nuevo fármaco tiene como nombre químico el de [(1R)-1-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etil] carbamato, que se corresponde con la fórmula molecular C10H10ClN5O2 y con la masa molecular relativa de 267,67 g/mol. Presenta una estructura química en la que destaca el anillo de tetrazol, que no se enmarcaría en ninguno de los grandes grupos de estructuras de los agentes antiepilépticos, como los ureidos y análogos, las carboxamidas o los análogos de GABA (véase Fernández-Moriano et al., 2021), pero que puede recordar parcialmente a algunos fármacos con predominio de heterociclos nitrogenados y átomos de halógenos, como rufinamida o lamotrigina (Figura 2).

El principio activo se presenta como un polvo cristalino de color blanco o blanquecino, no higroscópico y ligeramente soluble en agua. La molécula exhibe estereoisomería debida a la presencia de un centro quiral, sintetizándose como el enantiómero R. También se ha observado polimorfismo, pero se sintetiza una única forma polimórfica de cenobamato.

Eficacia y seguridad clínicas

El balance beneficio-riesgo de cenobamato en su indicación y dosis autorizadas (12,5 mg/día al inicio, con aumento gradual hasta 200 mg/día) se contrastaron fundamentalmente en un ensayo pivotal de fase 2, multicéntrico y multinacional (107 centros de 16 países), con diseño aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, desarrollado con el objetivo principal de investigar la dosis óptima.

Dicho estudio C017 incluyó un total de 437 pacientes adultos (18-70 años) con epilepsia de inicio focal que no estaba bien controlada pese al uso previo –al menos en los últimos 2 años– de entre 1 y 3 antiepilépticos distintos, quienes fueron asignados al azar en 4 brazos paralelos a recibir bien cenobamato a una dosis de 100, 200 o 400 mg/día⁵ o bien un placebo equivalente. Se excluyeron pacientes con crisis psicógenas no epilépticas, epilepsia generalizada, síndrome de Lennox-Gastaut, antecedente de estatus epiléptico en los 3 meses previos o con una cirugía programada para su epilepsia; de igual modo, se excluyeron pacientes con otros trastornos psiquiátricos o en tratamientos con potencial de interacciones farmacológicas (por ejemplo, felbamato, diazepam, fenitoína, fenobarbital, vigabatrina o uso frecuente de benzodiazepinas de rescate).

Tras un periodo basal de 8 semanas en que los participantes debían presentar al menos 8 crisis con alteración motora o de la conciencia, o bien secundariamente generalizadas, fueron tratados con cenobamato durante 18 semanas, las 12 últimas a dosis fija. Es preciso subrayar que durante ese periodo se mantuvo estable el tratamiento con los otros antiepilépticos que cada paciente usara. Hasta el 74% de los pacientes tomaba ≥ 2 antitiepilépticos concomitantes al inicio, siendo los fármacos más comunes levetiracetam, lamotrigina, carbamazepina y lacosamida. Las características basales de los pacientes estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento, destacando una mediana de edad inferior a 40 años y una mediana de crisis en el periodo basal de entre 8 y 11.

Los resultados de eficacia relativos a la población por intención de tratar modificada –ITTm– (n= 397; pacientes que habían completado la fase de titulación y tenían algún dato en el mantenimiento) tras 12 semana de mantenimiento a dosis fija se reflejan en la Tabla 2. Se consideró como variable primaria de eficacia la tasa de pacientes respondedores, entendiendo la respuesta como la reducción de ≥ 50% en el número de crisis durante la fase de mantenimiento del doble ciego respecto al periodo basal. Como variables secundarias se midieron el cambio porcentual en la frecuencia de crisis del periodo basal (tasa media mensual en 28 días) o las tasas de respondedores con criterios más estrictos (reducciones de ≥ 75%, ≥ 90% y del 100% en la frecuencia de crisis), entre otras.

El análisis post-hoc por subtipos de crisis reveló que las tres dosis del fármaco redujeron significativamente durante la fase doble ciego el número de crisis focales sin alteración del nivel de conciencia. De modo interesante, las dos dosis más altas también redujeron notablemente la incidencia de crisis focales con alteración del nivel de conciencia y de las secundariamente generalizadas, que son las más graves y las que más comprometen la seguridad de los pacientes con epilepsia. Se observaron respuestas similares en los subgrupos de pacientes según la frecuencia de crisis basal (superior o inferior a la mediana) y según la duración de la enfermedad.

Además, la gran mayoría de pacientes (99%) eligió entrar en la fase de extensión abierta del estudio, de los cuales el 80% permaneció al menos 12 meses y el 58% durante 60 meses. En los primeros 6 meses de tratamiento, los pacientes que inicialmente habían sido asignados a placebo tuvieron una reducción media de crisis del 63%. A largo plazo se obtuvieron datos coherentes con los observados durante el periodo ciego, revelando que el efecto del nuevo fármaco perdura en el tiempo.

Por otra parte, un segundo ensayo de soporte (estudio C013), también de fase 2 y similar en diseño y desarrollo al pivotal, incluyó a un total de 222 pacientes con epilepsia farmacorresistente, historia de la enfermedad de al menos 2 años de duración y al menos 3 crisis focales mensuales pese al tratamiento estable (12 semanas previas) con 1, 2 o 3 fármacos anticrisis. Los pacientes fueron aleatorizados al azar a recibir cenobamato 200 mg/día (n= 113; dosis inicial de 50 mg/día y ascensos graduales) o un placebo equivalente (n= 106) durante un total de 12 semanas del doble ciego (6 de titulación y 6 de mantenimiento).

Al inicio del periodo basal la media de edad de los pacientes era de 39,6 años y tenían una mediana de crisis en 28 días de entre 5,5 (grupo de placebo) y 7,5 (grupo de cenobamato); en torno a la mitad de ellos (47-48%) estaba en tratamiento con 2 fármacos anticrisis y solo menos del 20% era tratado con monoterapia. La variable primaria de eficacia fue el cambio en el porcentaje de frecuencia de crisis en 28 días frente al periodo basal, mientras que el objetivo secundario era la tasa de respondedores (reducción ≥ del 50% en la frecuencia de crisis), medidos ambos a la semana 12.

Los resultados (Chung et al., 2020) revelaron en el grupo de cenobamato una disminución media de la frecuencia de crisis del 55,6%, desde 7,5 crisis en el periodo basal a 3,8 crisis en la fase doble ciego; esa reducción fue significativamente mayor (p< 0,0001) respecto al grupo placebo, donde el descenso medio fue del 21,5%, desde 5,5 a 5,0 crisis. La tasa de respondedores en el doble ciego fue también mayor en el grupo de cenobamato respecto al control, de 50,4% y 22,2% (p< 0,0001), respectivamente. Al final del tratamiento hasta un 8,8% de los pacientes tratados con el nuevo fármaco se mantuvo libre de crisis (tasa de respuesta del 100%), frente a solo el 0,9% en el grupo placebo; pero si se considera solo la fase de mantenimiento a dosis fija, esa proporción aumenta hasta el 28,3% con cenobamato y el 8,8% con placebo. En términos de seguridad, se acepta que el perfil toxicológico del nuevo fármaco ha sido bien caracterizado en hasta 26 ensayos clínicos que han incluido a más de 2.500 sujetos.

Los datos más relevantes proceden de los dos estudios citados y de otro ensayo abierto de fase 3 (estudio C021; N= 1.340) desarrollado específicamente para evaluar la seguridad del fármaco en términos de incidencia de DRESS (siglas del inglés “reacción de sensibilidad cutánea a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos”), ante el riesgo que se advirtió con el uso del fármaco a dosis altas de inicio y titulaciones rápidas (Sperling et al., 2020)⁶. En todos ellos se vio que los efectos adversos más frecuentes (> 10%) relacionados con cenobamato son aquellos sobre el sistema nervioso central, tales como son somnolencia, mareo, fatiga y cefalea; otros menos frecuentes (< 10%) fueron cuadros confusionales, irritabilidad, diplopía, nistagmo, afasia y alteración de la memoria, e incluso menos frecuentes fueron la ataxia y los trastornos gastrointestinales. En los estudios controlados se vio una incidencia de eventos adversos mayor con cenobamato que con placebo (77% vs. 68%), con tasas de interrupción por motivos de seguridad de entre el 6-19% (vs. 3%); la dosis de 400 mg/día se asoció con una peor tolerabilidad, en especial cuando se tomaba de forma simultánea con clobazam.

Sin embargo, en su mayoría son eventos adversos leves-moderados en severidad y autolimitados en duración, tienen una incidencia dependiente de la dosis y de la velocidad de titulación (se vieron casos más graves cuanto más rápido se incrementó la pauta). La tasa de eventos adversos graves ronda el 14%, entre los cuales la ataxia y el mareo fueron los que provocaron más casos de discontinuación del tratamiento (1,6% en cada caso vs. 0,5% con placebo), seguidos de somnolencia (1,4% vs. 0,5%). Se acepta que esas reacciones adversas son más incidentes en la fase de titulación, ya que en la fase de mantenimiento se asemejan al grupo placebo, incluso a la dosis de 400 mg/día.

Aspectos innovadores

Cenobamato es un nuevo agente antiepiléptico cuyo mecanismo de acción no ha sido del todo dilucidado, si bien se ha postulado que ejerce una acción dual: actúa como modulador alostérico positivo del receptor del canal iónico del GABA (GABAA) mediante su unión a un lugar diferente al de las benzodiazepinas, y bloquea e inactiva de forma más prolongada los canales de Na⁺, inhibiendo el componente persistente de la corriente iónica. En consecuencia, consigue reducir la excitabilidad neuronal y la descarga repetitiva. Por su eficacia en el control de las crisis epilépticas, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento concomitante por vía oral de las crisis de inicio focal con o sin generalización secundaria en adultos con epilepsia que no han sido controlados de forma adecuada a pesar del tratamiento previo con al menos 2 antiepilépticos.

Los datos clínicos que sustentaron su aprobación proceden fundamentalmente de un estudio pivotal aleatorizado de fase 2 (N= 437), de búsqueda de dosis y controlado por placebo, en que cenobamato se adicionó a la terapia previamente establecida. Sus resultados probaron que, tras un periodo inicial de 6 semanas de titulación y otras 12 semanas de mantenimiento a dosis fija, la tasa de respuesta con cenobamato –reducción de la frecuencia de crisis ≥ 50%⁷– fue notablemente más alta que con placebo: 56% con la dosis de 200 mg/día y 64% con 400 mg/día (dosis máxima), frente a una tasa del 27% con placebo; hasta el 11% y el 21% de pacientes se mantuvieron libres de crisis con ambos niveles de dosis (vs. 1% con placebo). De modo interesante, se vio que las dos dosis citadas de cenobamato reducían sustancialmente la incidencia de crisis con alteración del nivel de conciencia y de crisis focales que progresan a bilaterales tónico-clónicas (las más graves). La eficacia del fármaco se mostró consistente en los distintos subgrupos de pacientes, con independencia del tratamiento previo y concomitante, y se mantenía en el tiempo: se observaron resultados similares tras al menos 25-30 meses de mantenimiento en la fase de extensión abierta (reducción de la frecuencia de crisis del 76%, con un 20% de los pacientes libres de crisis).

Un segundo estudio de soporte (N= 222) –también de fase 2 y similar diseño– obtuvo resultados coherentes con los del pivotal. Tras 12 semanas de adición de cenobamato –6 semanas a dosis fija de 200 mg/día– al tratamiento establecido (monoterapia o, más frecuentemente, la combinación de dos antiepilépticos) se apreció una reducción de la frecuencia de crisis epilépticas del 56% (desde 7,5 crisis en el periodo basal a 3,8 crisis en la fase doble ciego), significativamente mayor que con placebo (-22%, desde 5,5 a 5,0 crisis). La tasa de respondedores fue también superior con cenobamato (50% vs. 22%), con una proporción de pacientes libres de crisis de hasta el 28% (vs. 9%) si se considera solo la fase de mantenimiento.

En términos de seguridad, los datos de esos dos estudios, complementados con un fase 3 más amplio, ponen de manifiesto un perfil toxicológico dependiente de la pauta posológica, predecible (similar al de otros antiepilépticos) y relativamente benigno para el nuevo fármaco, con una incidencia de reacciones adversas solo ligeramente superior a placebo (77% vs. 68%). Por su frecuencia (> 10%) destacan las relacionadas con el sistema nervioso central, como somnolencia (mayor riesgo en coadministración con benzodiazepinas), mareo, fatiga y cefalea; la mayoría de ellas son leves-moderadas y de corta duración. La incidencia de eventos adversos graves ronda el 14% y se asocia con una tasa de interrupción variable que puede alcanzar el 19%, siendo la ataxia, los mareos y la somnolencia las principales causas (< 2% en todos los casos). No obstante, la alta tasa de retención del fármaco en los ensayos de extensión (> 70% a los 5 años) es un buen indicador tanto de su eficacia como de su seguridad a largo plazo. Además, parece confirmado que una titulación lenta del fármaco desde una dosis inicial baja permite mitigar el riesgo de DRESS.

Entre las principales limitaciones de la evidencia hasta ahora disponible sobresale el diseño de fase 2 de los estudios principales y, en especial, el uso de placebo como comparador, que limita la duración de los estudios por razones éticas. En cualquier caso, esta circunstancia se acepta por la necesaria evaluación de la seguridad del fármaco, motivo por el cual la autorización de los fármacos anticrisis más recientes se ha basado en estudios controlados por placebo; no existe a día de hoy un fármaco considerado comparador de referencia en la epilepsia focal del adulto (AEMPS, 2022). Tampoco se dispone de datos suficientes respecto al uso de cenobamato en adultos mayores de 65 años.

En ausencia de comparaciones directas con otros antiepilépticos, si se hiciera una comparación indirecta –de robustez estadística limitada– frente a otros ensayos con diseños y poblaciones de similares características, destacaría la tasa de pacientes libres de crisis con cenobamato, que puede superar el 20% y es más relevante que la observada en los estudios clínicos con otros fármacos anticrisis usados en epilepsia focal, para los que esa proporción no supera el 7%. Tal afirmación sería extensible a fármacos como lacosamida, eslicarbazepina, levetiracetam, tiagabina, zonisamida, pregabalina, gabapentina, topiramato, lamotrigina y oxcarbazepina (Costa et al., 2011), pero también para los antiepilépticos más recientes como brivaracetam o perampanel, que rondan el 5%. En las comparaciones indirectas también merecerían una reseña las altas tasas de retención con cenobamato, que en los primeros 2 años de tratamiento rondan el 70% y serían similares o superiores a otros antiepilépticos (Kwok et al., 2017), pero que, sobre todo, se mantienen estables a largo plazo (casi un 60% a los 6 años), cuando serían superiores a las descritas para otros fármacos anticrisis como lacosamida (37% a los 3 años), perampanel (43%) y levetiracetam (58%) (AEMPS, 2022).

A fin de contextualizar el posicionamiento de cenobamato, se debe recordar que, pese a los importantes avances en las 3 últimas décadas en las posibilidades de individualización de la farmacoterapia antiepiléptica, no existe para esta compleja patología un único tratamiento estándar de elección y, en especial, que ese progreso no ha tenido la misma repercusión en el 20-30% de los pacientes que tienen epilepsia refractaria. Se estima que en España hay en torno a 54.000 pacientes con epilepsia de inicio focal resistente a al menos 2 fármacos, quienes habrán sido tratados en una primera línea en monoterapia y en una segunda con otra opción de monoterapia o con una primera adyuvancia; muy probablemente, habrán usado un antiepiléptico más reciente (los llamados de 3ª generación), como brivaracetam, perampanel, eslicarbazepina o lacosamida, que suelen tener un mejor perfil de efectos adversos y de interacciones farmacológicas.

Según recoge la Sociedad Española de Neurología entre sus recomendaciones, es precisamente la población de adultos con crisis de inicio focal farmacorresistentes –que no hayan conseguido un control adecuado o no toleren las líneas previas– la que se podrá beneficiar del uso diario por vía oral del nuevo fármaco como alternativa de tratamiento adyuvante en una 3ª línea como primera o segunda adyuvancia. En definitiva, cenobamato no incorpora un mecanismo de acción novedoso en la indicación ni parece suponer un cambio de paradigma en el abordaje de la epilepsia, pero sí va a cubrir una laguna terapéutica por tratarse del primer medicamento específicamente autorizado para el tratamiento concomitante tras el fallo de 2 o más fármacos. Sin embargo, su lenta titulación (puede tardarse 2-3 meses en alcanzar la dosis deseada) y el hecho de no estar disponible en formulación intravenosa impiden su empleo en situaciones de urgencia. Serán los resultados de futuros estudios los que determinen si se puede usar el fármaco en monoterapia, en líneas anteriores de tratamiento o en otros tipos de epilepsia.

Valoración

Resumen

Esketamina es un nuevo antidepresivo que, desde un punto de vista químico, es el enantiómero S de la ketamina. Su acción se media por un antagonismo no selectivo y no competitivo del receptor ionotrópico NMDA de glutamato, que produce un aumento transitorio de la liberación de glutamato y una mayor estimulación de su receptor AMPA. Así, puede contribuir al restablecimiento de la función sináptica en las regiones cerebrales implicadas en la clínica de la depresión. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía intranasal, en combinación con un ISRS o IRSN, de adultos con trastorno depresivo mayor (TDM) resistente al tratamiento, que no han respondido al menos a dos tratamientos diferentes con antidepresivos en el episodio depresivo moderado o grave actual. También se indica, coadministrado con antidepresivos orales, en el tratamiento agudo a corto plazo en adultos con un episodio de TDM moderado-grave, para la rápida reducción de los síntomas depresivos que se consideran emergencia psiquiátrica según criterio clínico.

El balance beneficio-riesgo de esketamina –adicionada a un antidepresivo oral de nuevo inicio– se ha evaluado en hasta 5 ensayos clínicos aleatorizados de fase 3 que enrolaron a más de 1.800 pacientes adultos con depresión moderada-grave resistente al tratamiento con al menos dos fármacos antidepresivos. Tres de los estudios fueron a corto plazo (4 semanas) con un diseño similar: doble ciego y controlados con un placebo equivalente. En uno de ellos demostró una eficacia significativa, con una diferencia entre tratamientos de -3,5 puntos en el cambio de la escala MADRS al día 28 (variable principal), lo que se considera clínicamente relevante, pero de efecto modesto; en los otros dos estudios a corto plazo no se alcanzó significación estadística, lo que genera incertidumbre por la inconsistencia de los resultados. Entre los estudios de mayor duración destaca un estudio de prevención de recaídas en el que se probó que la adición de esketamina al tratamiento de referencia y su continuación en el tiempo era superior a placebo en la prolongación del tiempo hasta la recaída, con una reducción de un 51% del riesgo de recaída y un evento prevenido por cada 6 pacientes tratados. Por último, su indicación en urgencia psiquiátrica se basó en dos estudios de fase 3 a corto plazo (4 semanas), donde se verificó una eficacia antidepresiva consistente (diferencia de -3,8 puntos frente a placebo en la escala MADRS) y significativa tras las primeras 24 h desde la administración, mayor incluso en pacientes con intentos de suicidio previo. No obstante, su eficacia a largo plazo en la prevención del suicidio no ha sido establecida.

En términos de seguridad, un amplio porcentaje de pacientes notifica algún evento adverso posiblemente relacionado con el fármaco (58-78% vs. 46-64% con placebo), pero la gran mayoría son leves-moderados y autolimitados. Destacan por su frecuencia reacciones adversas que afectan al sistema nervioso, psiquiátricas y gastrointestinales, tales como mareos, disociación, náuseas, cefalea y somnolencia. También es característica la aparición de hipertensión arterial, que requiere precaución, pero el principal riesgo de esketamina se relaciona con el potencial de abuso y uso ilícito, similar al de ketamina.

En definitiva, el nuevo fármaco incorpora un mecanismo de acción novedoso en el abordaje de la depresión, algo que no ocurría desde hace varias décadas, y constituye el primer tratamiento específicamente aprobado en España para pacientes con depresión resistente al tratamiento. A la vista del beneficio clínico modesto que aporta y las dudas sobre su efecto en la prevención del suicidio, no parece que esketamina suponga un cambio de paradigma en el tratamiento. Además, su dispensación y uso se restringen por ahora a centros sanitarios, con supervisión (durante y después) por profesionales sanitarios, que podría limitar la adherencia al tratamiento.

Aspectos fisiopatológicos

A grandes rasgos, la depresión es un trastorno emocional que se presenta como un estado de abatimiento e infelicidad, que puede ser transitorio o permanente. Cursa como una alteración del humor en la que destaca un ánimo deprimido, falta de energía y/o pérdida de interés, o una dis-minución de la capacidad para disfrutar u obtener placer (anhedonia), que afectan a la vida de la persona durante la mayor parte del día de forma continuada. Las principales manifestaciones se relacionan, pues, con 3 dimensiones: el estado de ánimo, caracterizado por tristeza y/o irritabilidad, con una pérdida de interés en actividades que previamente agradaban al paciente (anhedonia); la cognición, que hace que el pensamiento sea lento e ineficiente, con un com-ponente de autocrítica; y la actividad, que disminuye, aunque puede ser ocultada por la presencia de ansiedad o agitación.

Se estima que entre el 10% y el 20% de los pacientes atendidos en las consultas de atención primaria padece un trastorno afectivo. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la tasa de prevalencia de depresión a nivel global era del 4,4% en el año 2015 (con un incremento de un 18% desde 2005), o sea, en ese año había más de 320 millones de personas afectadas en todo el mundo, más de 40 millones en Europa (OMS, 2017). Se acepta que la depresión es más frecuente en mujeres (tasa de prevalencia del 5,1%) que en hombres (3,6%), y que afectará a 1 de cada 5 mujeres y a 1 de cada 10 hombres a lo largo de su vida, con una incidencia mayor hacia los 20 años de edad y con una prevalencia global máxima entre los 55 y los 74 años. La OMS también ha predicho que la depresión se convertirá en la enfermedad de mayor relevancia sociosanitaria en Europa y en todo el mundo para 2030.

En España, los estudios epidemiológicos (Haro et al., 2006) calcularon niveles de prevalencia-año de depresión mayor ligeramente menores (3,9%; 2,1% en hombres y 5,6% en mujeres), con un nivel de prevalencia-vida de casi el 11%, de modo que se pueden superar los 1,5 millones de pacientes que actualmente padecen depresión en nuestro país. Bien es cierto que esas cifras no han tenido en cuenta el impacto de la reciente pandemia por COVID-19 sobre la salud mental. Se ha sugerido que esta ha supuesto un gran aumento de la incidencia de depresión mayor en la población –en hasta un 28% durante el año 2020 en todo el mundo–, de forma especial en jóvenes y mujeres.

Tanto por su epidemiología como por la gravedad clínica de los cuadros depresivos, el impacto en la calidad de vida de la depresión es superior al de enfermedades crónicas
como la artritis, la diabetes o las enfermedades cardiacas y respiratorias. Esta enfermedad se asocia con un exceso de mortalidad, posiblemente por tratarse de la más relacionada con la conducta suicida: se estima que hay una reducción de la esperanza de vida de 14 años en los hombres y de 10 años en las mujeres (Laursen et al., 2016).
Más concretamente, el trastorno depresivo mayor (TDM) –a veces referido como depresión unipolar– es, entre las enfermedades “no fatales”, la mayor causa de años vividos con discapacidad, ocupando el 4º lugar entre las enfermedades que provocan discapacidad (explica el 6% de la carga por todas las enfermedades, por detrás de la isquemia coronaria y los accidentes cerebrovas-culares), y es la primera enfermedad mental en frecuencia. El episodio de TDM se define en la 5ª edición de la clasificación DSM americana (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder) como un periodo de al menos 2 semanas consecutivas con presencia casi diaria de al menos 5 de los 9 síntomas siguientes: ánimo deprimido, pérdida de interés o placer, insomnio o hipersomnia, cambio en el peso o apetito, retraso psicomotor o agitación, fatiga o pérdida de energía, sentimientos de inutilidad o culpabilidad excesiva/inapropiada, disminución de la capacidad de concentración, o pensamientos recurrentes de muerte o suicidio (incluido intento de suicidio); al menos uno de los síntomas debe ser el estado de ánimo deprimido o la pérdida de interés o placer.

La depresión mayor es, en definitiva, un síndrome o agrupación de síntomas en que predominan los síntomas afectivos, aunque, en mayor o menor grado, también están presentes síntomas de tipo cognitivo, volitivo o incluso somático, por lo que podría hablarse de una afectación global de la vida psíquica. La gravedad y persistencia de estos síntomas los diferencia de la distimia¹, la ciclotimia² y de otros cambios ordinarios en el estado de ánimo de una persona, que no llegan a ser patológicos ni llegan a provocar deterioro funcional ni social, hechos característicos en la depresión. Los síndromes depresivos causados por enfermedades y por medicaciones o sustancias psicoactivas no se consideran trastornos primarios del estado de ánimo y tampoco se incluirían en el diagnóstico de TDM.

En base al tipo e intensidad de los síntomas y al grado de deterioro funcional, los episodios de TDM se pueden clasifican en leves, moderados y graves. Si bien un primer episodio depresivo puede tener remisión espontánea, con cada nuevo episodio el curso de la enfermedad empeora y se vuelve crónico, siendo el pronóstico variable a largo plazo para las depresiones moderadas-graves, con tasas de recaída y recurrencia altas (50-90%) en los pacientes con antecedentes de TDM.

Conviene además resaltar que la asociación entre TDM y ansiedad es casi más la norma que la excepción (aparece en el 90%), observándose también una mayor relación de la depresión con el abuso del alcohol o consumo de sustancias y con algunas enfermedades orgánicas cerebrales y sistémicas. Hasta dos tercios de los pacientes deprimidos se plantean el suicidio y entre un 10-15% llega a intentarlo, siendo la tasa de mortalidad por suicidio (ajustada por edad y sexo) hasta 21 veces superior en personas que padecen depresión mayor respecto a la población general. La práctica totalidad de los pacientes depresivos manifiestan una pérdida de energía, un empeoramiento del rendimiento escolar y laboral y una disminución de la motivación para iniciar nuevos proyectos. Un 80% tiene dificultades para dormir, sobre todo para mantener el sueño, con múltiples despertares que se ocupan con la reflexión sobre sus problemas. Además, muchos pacientes pierden el apetito –con la consecuente pérdida de peso–, tienen irregularidades con la menstruación y carecen de interés por las relaciones sexuales.

Desde el punto de vista de la etiopatogenia, hay que subrayar que no se conoce la causa primaria de la depresión mayor. Hay datos que avalan una participación de la genética, en especial en las formas más graves, que supone un factor de vulnerabilidad a padecerla ante determinados desencadenantes, como por ejemplo el estrés. El riesgo es 2-4 veces mayor en los parientes de primer grado de una persona afectada y, de hecho, éstos responden generalmente al mismo antidepresivo. Pero no todas las personas con componente genético de vulnerabilidad desarrollará la enfermedad. Tampoco se ha identificado una variación genética única que sea responsable de un aumento sustancial del riesgo de depresión. Se piensa que son necesarios múltiples factores genéticos, junto con factores ambientales, para el desarrollo de depresión. Otras patologías psiquiátricas, como la depresión bipolar, la esquizofrenia o el trastorno por déficit de atención, tienen una mayor carga genética.

Se han descrito diversos factores de riesgo psicológicos y sociales para la depresión. Entre los más reconocidos se encuentra una baja autoestima, experiencias adversas en la infancia, patrones de pensamiento negativo y un exceso de acontecimientos vitales recientes no deseables, como los que suponen algún tipo de pérdida (divorcio, muerte de un ser querido, etc.). Determinados rasgos de personalidad –como hiperresponsabilidad, honestidad, autoexigencia, inseguridad, escasa flexibilidad, pesimismo, dependencia o influenciabilidad–, así como la existencia de dificultades importantes persistentes, como el desempleo o la pobreza, también pueden aumentar el riesgo de padecer depresión. Sin olvidar tampoco el efecto inductor de determinadas enfermedades orgánicas o psiquiátricas asociadas.

En términos bioquímicos, ciertas evidencias sugieren que las alteraciones –disminuciones– en los niveles de varios neurotransmisores y de sus vías de comunicación están implicadas en la fisiopatología de la depresión, especialmente la noradrenalina (NA) y la serotonina (5-HT). Se han visto menores niveles de un metabolito de la NA en sangre y orina en los pacientes depresivos, además de una disminución de expresión y actividad de la bomba de recaptación de la 5-HT³, por ejemplo, en las plaquetas. Aunque de forma menos relevante, también se ha observado que la depleción de dopamina (DA) aumenta el riesgo de depresión. En consecuencia, las conexiones entre estructuras cognitivas y ejecutivas a nivel cerebral son hipofuncionantes, no se controlan las áreas límbicas y éstas estimulan el hipotálamo, lo que conduce a la desregulación neuroendocrina e hiperactividad simpática típicas de la depresión. Para una mayor información sobre las estructuras y circuitos cerebrales implicados en la regulación afectiva, y de forma específica en la depresión, se recomienda consultar la revisión monográfica previamente publicada en esta revista (Cuéllar, 2017).

Tratamiento

El abordaje del TDM tendrá como objetivos generales: reducir y eliminar los síntomas depresivos, recuperar el funcionamiento biopsicosocial y laboral del paciente, disminuir el riesgo de suicidio, minimizar la morbilidad reduciendo recaídas o cronicidad, prevenir la comorbilidad y las recaídas depresivas y mejorar la relación beneficio-riesgo de la medicación en relación con la patología. Para ello, se utiliza una familia de psicofármacos, los antidepresivos, heterogénea en cuanto a su estructura química y efectos sobre la neurotransmisión cerebral. En líneas generales, aumentan la tasa de monoaminas en la hendidura sináptica a nivel cerebral, actuando dichas monoaminas sobre distintos receptores, que actuarían a modo de interruptores poniendo en marcha los mecanismos de transducción responsables del efecto antidepresivo. No obstante, es probable que, con independencia de que “toquen” el interruptor noradrenérgico o serotoninérgico, todos los antidepresivos desarrollen su efecto molecular a través de una vía final común.

Es comúnmente aceptado que la eficacia de los antidepresivos, además de tardar un tiempo en aparecer (ese periodo puede prolongarse hasta 2-4 semanas), varía poco entre los distintos grupos, diferenciándose entre ellos fundamentalmente por sus perfiles de seguridad, tolerabilidad e interacciones. En depresiones graves, los antidepresivos constituyen el único tratamiento para el que se ha encontrado una clara evidencia de efectividad, ya sean solos o en combinación con psicoterapia; sin embargo, en los casos de depresiones más leves o moderadas, pese a ser eficaces los antidepresivos, se puede pensar en la posibilidad de emplear alternativamente estrategias de psicoterapia, que también gozan de eficacia.

En la práctica, hay que tener presente la amplia variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica a los fármacos antidepresivos. Ciertos factores individuales pueden orientar la elección de un antidepresivo sobre otro. Así, por ejemplo, si un paciente –o familiar de primer grado– ha respondido previamente a un determinado antidepresivo, se recomienda emplear el mismo fármaco que probó efectividad. Por otro lado, algunos autores apoyan una mayor eficacia de los antidepresivos tricíclicos (ADT) y, posiblemente, de los antidepresivos duales inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN, como venlafaxina y duloxetina) en la depresión melancólica, cuadro caracterizado por presentar una mayor endogeneidad. En el caso de una DM con síntomas atípicos o una distimia, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS, como fluoxetina, paroxetina, escitalopram o sertralina) podrían ser preferibles a los ADT.

La tolerabilidad a los efectos secundarios de estos fármacos es otro criterio de elección del tratamiento antidepresivo, más empleado que el del mecanismo de acción. Algunas de sus reacciones adversas, como la sedación y el aumento del apetito, pueden resultar útiles si el episodio cursa con agitación, insomnio y pérdida de apetito. Los ISRS y los antidepresivos más modernos parecen tener un perfil de seguridad algo mejor y se toleran generalmente mejor que los más antiguos, por lo que suelen ser de primera elección frente a casos de depresión leve y moderada. No se debe desdeñar tampoco el potencial de interacciones farmacológicas que tienen los antidepresivos: casi todos ellos, con la excepción de la agomelatina, inhiben en mayor o menor medida diversas isoenzimas del citocromo P-450, como CYP2D6, y los ISRS en particular (salvo escitalopram) inhiben además otras como CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 o CYP2C19.

Se han descrito cuadros depresivos específicamente relacionados con un déficit funcional serotoninérgico, manifestados con ánimo deprimido, ansiedad, crisis de pánico, fobias, obsesiones-compulsiones y bulimia, y otros que guardan relación con un déficit noradrenérgico, caracterizados por ánimo deprimido, déficits cognitivos (atención, memoria de trabajo y velocidad de procesamiento de la información), inhibición psicomotriz, cansancio y apatía. Cuando estos cuadros son muy claros, se podría intentar de inicio abordar el déficit serotoninérgico con potenciadores de estos mecanismos, como los ISRS, y, por el contrario, en caso de déficit noradrenérgico se podría iniciar el tratamiento con un inhibidor más selectivo de la recaptación de noradrenalina (ISRN), como reboxetina. Sin embargo, se ha observado que estas vías se estimulan mutuamente, lo que dificulta predecir la eficacia específica a través del mecanismo de acción de cada fármaco.

Con respecto a las estrategias de tratamiento, en la farmacoterapia de la depresión mayor se suelen distinguir 3 fases: la fase aguda, en que se buscará suprimir las manifestaciones del episodio en curso para obtener la remisión y restaurar la funcionalidad psicosocial y ocupacional del paciente; la fase de continuación, en que se pretender mantener la remisión y prevenir las recaídas; y la fase de mantenimiento, orientada a prevenir la recidiva.

En el contexto clínico, y también de la investigación pre-autorización de nuevos fármacos, se considera que inicialmente un tratamiento ha producido “respuesta” cuando se observa una mejoría en la intensidad de los síntomas de un 40-60% en las escalas clínicas más comúnmente empleadas, tales como la Escala de Hamilton (HDRS: Hamilton Depression Rating Scale) y la Escala de Montgomery-Asberg (MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale).

Se produce la “remisión” de la enfermedad si el paciente presenta un estado afectivo normal y muy parecido al que exhibía antes de presentarse la depresión, en ausencia de síntomas depresivos o con solo presencia de signos mínimos de enfermedad (con puntuaciones de ≤ 7 en la escala de Hamilton o de ≤ 4 en el Patient Health Questionnaire-9 o PHQ-9). Tras el cese de los síntomas agudos de depresión, si se interrumpe la terapia de forma inmediata, hasta dos tercios de los pacientes pueden experimentar una recaída. Cuando la remisión se mantiene en el tiempo (unos 4-9 meses desde el último episodio depresivo) se puede hablar de “recuperación” y el paciente entraría en la fase de mantenimiento, cuya duración podría oscilar desde 1 año a toda la vida del sujeto, según el riesgo de “recurrencias”. Se habla de “recaídas” cuando el sujeto vuelve a mostrar síntomas depresivos antes de la recuperación y de “recurrencia” si vuelve a la depresión tras haberse producido la recuperación.

Se calcula que aproximadamente dos de cada tres pacientes con depresión responden aceptablemente al tratamiento con los fármacos antidepresivos actualmente disponibles, con tasas de remisión tras los 2 primeros tratamientos farmacológicos que rondan o superan el 50% (37% con el primer tratamiento y 31% con el segundo tratamiento). Un tercio tiene una respuesta gradual y suele manifestarse entre la 2ª y la 6ª semana desde el inicio del tratamiento, y otro tercio tiene una respuesta más lenta, parcial o con síntomas residuales que hacen replantear ajustes de dosis o adición de algún otro fármaco (ansiolítico, antipsicótico, etc.).

En cambio, otro tercio de los pacientes no tiene una respuesta adecuada al tratamiento inicial, lo que obliga a un cambio del antidepresivo, debiéndose tener en cuenta que la
probabilidad de remisión a partir de la tercera línea de tratamiento es mucho menor (en torno al 13% tras un tercer y cuarto tratamiento). Hasta un 20% de los pacientes tratados no muestra ninguna respuesta.

Por ahora no hay un consenso amplio sobre la definición de depresión resistente al tratamiento (DRT), pero normalmente se considera que hay farmacorresistencia cuando el paciente no responde a al menos 2 antidepresivos de diferentes grupos usados correctamente en dosis y duración, y con una buena adherencia terapéutica. En términos estrictos, no se puede hablar de falta de respuesta o resistencia al tratamiento antidepresivo hasta transcurridas 8 semanas de tratamiento y habiéndose alcanzado la dosis máxima del fármaco utilizado. Sí es ampliamente aceptado el hecho de que la DRT implica peor calidad de vida, mayor riesgo de recaídas (y menor probabilidad de remisión), mayor discapacidad funcional-laboral y mayor uso de recursos sanitarios; aunque se ha sugerido que también aumenta la mortalidad por cualquier causa, esto no está del todo confirmado (EMA, 2019).

Las guías de práctica clínica reflejan distintas recomendaciones terapéuticas para el tratamiento de la DRT, entre las que se incluyen no solo alternativas farmacológicas, sino también de neuromodulación (terapia electro-convulsiva, estimulación magnética transcraneal, estimulación del nervio vago, estimulación cerebral profunda, etc.) así como abordajes psicoterapéuticos (terapia cognitivo-conductual, terapia interpersonal, entre otras), y, sobre todo, la combinación de estas alternativas (AEMPS, 2022). En cuanto a la farmacoterapia de la DRT, diversos estudios han evaluado diferentes posibilidades de tratamiento, habiéndose aprobado en la UE la quetiapina de liberación prolongada para el tratamiento adyuvante de episodios de TDM en pacientes que muestran una respuesta subóptima a la monoterapia con un antidepresivo, aunque esto no se corresponde exactamente con la definición de DRT (en los estudios pre-autorización se incluyeron pacientes con respuesta inadecuada a al menos un antidepresivo, en lugar de a dos agentes). En EE.UU. está autorizada frente a la DRT una combinación de olanzapina y fluoxetina, no disponible en Europa.

Acción y mecanismo

Esketamina es un nuevo antidepresivo que actúa como antagonista no selectivo y no competitivo del receptor ionotrópico NMDA (N-metil-D-aspartato) de glutamato. Mediante dicho antagonismo, produce un aumento transitorio de la liberación de glutamato, que estimulará en mayor medida el receptor de AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico), con una subsiguiente potenciación de la señalización neurotrófica que puede contribuir al restablecimiento de la función sináptica en las regiones cerebrales implicadas en la clínica de la depresión, aquellas donde se regula el estado de ánimo y el comportamiento emocional. En base a lo anterior, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía intranasal, en combinación con un ISRS o IRSN, de adultos con trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, que no han respondido al menos a dos tratamientos diferentes con antidepresivos en el episodio depresivo moderado o grave actual. Adicionalmente, se indica, coadministrado con terapia antidepresiva oral, para el tratamiento agudo a corto plazo en adultos con un episodio de trastorno depresivo mayor de moderado a grave, para la rápida reducción de los síntomas depresivos, los cuales de acuerdo al criterio clínico constituyen una emergencia psiquiátrica.

La potenciación de la neurotransmisión glutamatérgica a través de AMPA conduce a una variedad de eventos celulares y moleculares que incluyen aumento de la síntesis y secreción del factor neurotrófico cerebral (BDNF, por sus siglas en inglés), la activación de otras vías de señalización neurotróficas como las mediadas por las cinasas ERK/MAPK y por proteína cinasa B (AKT), la inhibición de la glucógeno sintasa (GSK-3) y la activación de genes de plasticidad sináptica. Tales cambios se traducen en la producción de proteínas sinápticas y en sinaptogénesis, y en algunos casos en la restauración de la función sináptica reducida.

No se puede tampoco descartar entre los efectos de la esketamina la modulación de la neurotransmisión monoaminérgica. De hecho, se ha planteado que tanto el restablecimiento de la neurotransmisión dopaminérgica en las regiones cerebrales implicadas en la recompensa, placer y motivación (córtex prefrontal, núcleo accumbens y estriado) como la disminución de la estimulación de las regiones cerebrales implicadas en la anhedonia pueden contribuir a la respuesta antidepresiva rápida que media el nuevo fármaco a dosis subanestésicas.

En la investigación preclínica se vio que la inhibición del receptor NMDA por esketamina fue más potente que con ketamina⁴, arketamina o sus metabolitos. En estudios de unión de radioligandos en córtex cerebral de rata, la constante de inhibición (Ki) de esketamina en el sitio de unión de fenciclidina en el receptor NMDA se movió en el rango submicromolar (y algunos de sus metabolitos en el rango micromolar), cercano a lo descrito en la literatura. El nuevo fármaco muestra una potencia hasta 4 veces mayor que arketamina y 6 veces mayor que su metabolito noresketamina; según la bibliografía, se estima que esketamina es entre 1,5 y 2,8 veces más potente que ketamina en la inhibición del receptor NMDA. Estudios funcionales de fluorescencia en modelos de expresión in vitro probaron, además, que esketamina es un antagonista no selectivo por un determinado subtipo de los receptores NMDA. No se han desarrollado ensayos in vivo en modelos animales específicos de depresión, pues se acepta que estos modelos, así como los test comportamentales para evaluar el efecto antidepresivo de una sustancia, son poco predictivos de la situación que acontece en humanos.

Aspectos moleculares

El nuevo fármaco es el enantiómero S de la ketamina racémica (Figura 1). Tiene como nombre químico el de (S)-2-(o-clorofenil)-2-(metilamino)ciclohexanona hidrocloruro, que se corresponde con la fórmula molecular C13H16ClNO.HCl, y presenta un peso molecular de 274,2 g/mol.

El principio activo, en su forma de sal hidrocloruro, es un polvo cristalino blanco o casi blanco, no higroscópico, que puede ser desde libremente soluble a ligeramente insoluble en medio acuoso por encima del rango de pH de 3,1-6,9, y de ligeramente soluble a ampliamente soluble en solventes orgánicos. Como se ha sugerido, la molécula no muestra polimorfismo, pero sí exhibe estereoisomería debido a la presencia de un centro quiral en C-2, siendo la esketamina el enantiómero en configuración S del anillo de ciclohexanona, selectivamente producido por cristalización.

Eficacia y seguridad clínicas

El balance beneficio-riesgo de esketamina –formulada en pulverizador de uso intranasal– en su indicación principal ha sido adecuadamente contrastado en hasta 5 ensayos clínicos de fase 3 que totalizaron 1.833 pacientes adultos (18-86 años) con depresión resistente al tratamiento (DRT) moderada-grave⁵ que cumplían los criterios del DSM-5 de trastorno depresivo mayor (TDM), sin síntomas psicóticos, y no habían tenido respuesta a al menos 2 antidepresivos orales a dosis y duración adecuadas en el episodio actual; la falta de mejoría debía verificarse en la fase de cribado inicial durante al menos 6 semanas de uso del último fármaco. En todos los ensayos se comparó la administración de esketamina intranasal con un placebo equivalente, en ambos casos adicionados a un tratamiento con un antidepresivo oral recién iniciado (un ISRS como sertralina o escitalopram, o un IRSN como duloxetina o venlafaxina de liberación prolongada) según decisión clínica.

Tres de los estudios –TRANSFORM 1 (N= 346), 2 (N= 227), y 3 (N= 138)– fueron a corto plazo (4 semanas), con un diseño aleatorizado, doble ciego y comparativo con un placebo equivalente. Se valoró como variable principal el cambio en los síntomas depresivos según la variación de la puntuación de la escala MADRS⁶ en el día 28, medido por un comité independiente y ciego; entre las secundarias, se midieron la tasa de respuesta y la tasa de remisión. Las características basales promedio de los pacientes fueron similares entre los tres estudios: edad media de 46 años, 67% mujeres, 83% raza blanca, duración del episodio de depresión superior a 2 años (2,2-4,2 años); el 49-61% había fracasado a 2 antidepresivos, el 24-34% a 3 fármacos y el 13-17% a 4 o más. Mientras que los estudios TRANSFORM 1 y 2 incluyeron a adultos de hasta 65 años de edad, el estudio TRANSFORM 3 aleatorizó a pacientes mayores de 65 años. En general, se excluyeron sujetos con trastornos psicóticos, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, deterioro cognitivo, ideación suicida con intento de suicidio en los últimos 6 meses, abuso de sustancias e hipertensión no controlada.

Se desarrollaron en distintas fases. Comprendieron una etapa inicial de cribado prospectivo de 4 semanas de duración (con un posterior periodo opcional de hasta 3 semanas para retirar progresivamente el antidepresivo previo), seguida de una fase de inducción doble ciego de 4 semanas de duración en pautas ligeramente variables y una etapa de seguimiento postratamiento sin esketamina de duración también variable (2-24 semanas). Los principales resultados de eficacia obtenidos con un tratamiento de 4 semanas con esketamina en los tres ensayos se muestran en la Tabla 1. Se observó de forma consistente que la proporción de pacientes que mostró respuesta a esketamina fue mayor que con placebo durante toda la fase de inducción. Algunos de los pacientes que completaron los estudios de corta duración fueron transferidos a los ensayos de larga duración.

Por otra parte, entre los estudios a largo plazo destaca un ensayo de prevención de recaídas (SUSTAIN 1), que presentó un diseño aleatorizado y multicéntrico, controlado, doble ciego y de grupos paralelos. Enroló a un total de 705 pacientes con depresión resistente al tratamiento, de los cuales 437 fueron reclutados directamente y tratados con esketamina más un antidepresivo oral en una primera fase de inducción abierta de 4 semanas, que permitió que el 52% de los pacientes entrara en remisión y el 66% mostrara respuesta. Todos los pacientes con respuesta (455, incluidos los 150 procedentes de los estudios a corto plazo) siguieron recibiendo tratamiento semanal o bisemanal en una fase de 12 semanas de optimización de la pauta (que buscaba asegurar la continuidad de la respuesta/remisión) y una fase de mantenimiento de duración variable, más una fase de seguimiento postratamiento de 2 semanas. Al acabar las 16 semanas del tratamiento (inducción + optimización), se aleatorizó a los pacientes en remisión estable (n= 176) o respuesta estable (n= 121) para continuar con esketamina o retirarla (cambio por pulverizador nasal de placebo), siendo la mediana de exposición posterior al nuevo fármaco de 4,2 meses.

La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta la recaída durante la fase de mantenimiento, medida en aquellos pacientes que habían alcanzado la remisión estable al final de la etapa de optimización con esketamina intranasal. Como variable secundaria clave se midió el tiempo hasta la recaída en respondedores estables, entendiéndose siempre por recaída una puntuación total de ≥ 22 puntos en la escala MADRS durante 2 semanas consecutivas, la hospitalización por empeoramiento de la depresión o cualquier otro evento de importancia clínica indicativo de recaída.

El análisis intermedio de los datos del estudio (Daly et al., 2019) reveló una superioridad estadísticamente significativa de la continuación con esketamina (adicionado a un antidepresivo oral) respecto a placebo intranasal (también junto a antidepresivo de nuevo inicio) en la prevención de recaídas de la DRT. La mediana del tiempo hasta la recaída de los síntomas depresivos no pudo calcularse en el brazo experimental por no alcanzarse una tasa de recaídas del 50%, mientras que fue de 273 días en el brazo control (HR: 0,49; número de pacientes a tratar para evitar una recaída: 6). Tras 24 semanas de seguimiento, la proporción de recaídas fue del 32% en el grupo de esketamina intranasal y de 46% en el grupo placebo, verificándose una diferencia de -14 puntos porcentuales. Para los respondedores estables, la continuación de esketamina intranasal también redujo significativamente el riesgo de recaída frente a su discontinuación y paso a placebo (HR: 0,30; número de pacientes a tratar: 4). La mediana de tiempo hasta la recaída fue notablemente mayor (635 días vs. 88 días), de modo que, a las 12 y 24 semanas del periodo de seguimiento doble ciego, la estimación de la tasa de recaídas se situó en 21% y 21% con esketamina intranasal y en 47% y 56% con placebo, respectivamente.

Finalmente, la indicación de urgencia psiquiátrica –en la evitación del suicidio– para esketamina se sustentó en dos estudios de fase 3 (ASPIRE 1 y ASPIRE 2), corta duración (4 semanas) e idéntico diseño: aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado por placebo. En conjunto enrolaron a un total de 451 pacientes con TDM moderado o grave e ideaciones suicidas con riesgo inmediato, quienes fueron asignados al azar a recibir bien esketamina intranasal (84 mg) o bien un placebo equivalente dos veces a la semana durante 4 semanas, siempre de forma concomitante al tratamiento de referencia (hospitalización, uso de un antidepresivo oral de reciente inicio u optimización de su pauta). Las características basales estuvieron equilibradas entre los brazos del estudio; entre ellas destacan: mediana de edad de 40 años, 61% mujeres, 73% raza caucásica, una puntuación media basal de la escala MADRS de 40,3 puntos, el 63% tenían antecedentes de intentos de suicidio y la práctica totalidad (92%) estaba en farmacoterapia antidepresiva.

Los resultados de eficacia agrupados (Fu et al., 2020; Ionescu et al., 2021) reflejan que la adición de esketamina al tratamiento de referencia fue superior estadísticamente a la adición de un placebo intranasal en términos de la variable principal, esto es, la reducción de los síntomas del TDM según los cambios en la puntuación de la escala MADRS tras 24 h desde la primera dosis: se constató una diferencia entre tratamientos de -3,8 puntos de media (-15,8 puntos con esketamina vs. -12,1 puntos con placebo; p= 0,006). La diferencia entre grupos fue patente a partir de las 24 h, y se mantuvo hasta el día 25, pero sin incrementarse con el tiempo. Por subgrupos, cabe destacar que el cambio entre tratamientos fue de -4,7 puntos para la subpoblación que refirió un intento de suicidio previo y de -2,3 puntos para la subpoblación que no refirió un intento de suicidio previo.

Además, la proporción de pacientes que alcanzó la remisión fue mayor en el grupo de esketamina respecto al grupo placebo en todos los puntos temporales durante el tratamiento de 4 semanas. A las 4 h desde la primera dosis, la tasa de remisión fue del 10,6% con esketamina y del 5,8% con placebo; tras 24 h, esas tasas alcanzaron los valores de 20,4% y 9,8%, y tras 4 h desde la última dosis el día 25 del estudio, llegaron hasta el 50,4% y 37,3%, respectivamente. Pese a que la diferencia entre grupos no fue estadísticamente significativa, se vio una mejora numérica en el riesgo de suicidio según la escala específica CGI-SS-r a las 24 h desde el inicio en los pacientes que recibieron esketamina. Sin embargo, su eficacia a largo plazo en la prevención del suicidio no ha sido establecida.

Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil toxicológico de esketamina intranasal en pacientes con DRT ha sido bien caracterizado en hasta 25 estudios clínicos con más de 1.800 pacientes; 479 lo han recibido durante 6 meses y 178 durante 12 meses en los estudios de fase 3. Una gran proporción de pacientes tratados con esketamina más un antidepresivo oral notificaron al menos un evento adverso (71-87%), en una mayoría posiblemente relacionado con el fármaco (58-78%), pero con una frecuencia solo ligeramente mayor que en los grupos de placebo (46-64%).

La práctica totalidad de las reacciones adversas se notificaron en el mismo día de la administración intranasal (65-90%), tuvieron una intensidad leve-moderada y fueron autolimitadas (duración < 1 día). Por su frecuencia, en pacientes tratados con esketamina sobresale la incidencia de: mareos (31%), disociación (27%; dosis-dependiente, grave solo en < 4%), náuseas (27%), cefalea (23%), somnolencia (12-21%, sedación en 4-10%), disgeusia (18%), vértigo (16%), hipoestesia (11%), vómitos (11%) y aumento de la presión arterial⁷ (10%, más frecuente en pacientes con antecedentes de hipertensión y de edad avanzada). Se notificó también mayor frecuencia de síntomas del tracto urinario inferior (disuria, urgencia miccional, cistitis, etc.) respecto a placebo. Los eventos adversos graves (< 10%, incidencia similar con esketamina y con placebo) constituyen una minoría; los más comunes fueron de tipo psiquiátrico y asociados a la patología subyacente. La tasa de suspensión del tratamiento fue baja en los pacientes tratados con esketamina (3-6% vs. 1-3% con placebo).

En condiciones de uso normal, no parece que el nuevo fármaco aumente la incidencia de ideación y comportamiento suicida. Pero quizá el mayor riesgo de seguridad asociado con su empleo se refiera al potencial de abuso, que ya había sido suficientemente establecido con ketamina. Un estudio específicamente desarrollado para evaluar este aspecto, con sujetos sanos usuarios de drogas recreativas, ha concluido que el potencial de abuso de esketamina intranasal a largo plazo es similar al de ketamina intravenosa, lo cual es consistente con los eventos adversos sugestivos de potencial de abuso observados en los ensayos de fase 3 en casi la mitad de los pacientes tratados, tales como mareo, somnolencia y disociación, y con menor incidencia (< 4%), estado de ánimo eufórico o sensación de embriaguez (Wajs et al., 2020). Si bien no se ha descrito el mecanismo exacto de inducción de abuso, ni se han notificado casos de búsqueda del fármaco, sobredosis o abuso, el riesgo de uso ilícito de esketamina (mayor en personas con antecedentes de abuso o dependencia) se minimiza con su administración bajo supervisión directa de un profesional sanitario y su dispensación en el mismo centro sanitario.

Aspectos innovadores

Esketamina, el enantiómero S de ketamina, es un nuevo antidepresivo que actúa como un antagonista no selectivo y no competitivo del receptor ionotrópico NMDA de glutamato, más potente que la ketamina. Produce así un aumento transitorio de la liberación de glutamato y una mayor estimulación del receptor AMPA, con la subsiguiente potenciación de la señalización neurotrófica que puede contribuir al restablecimiento de la función sináptica en las regiones cerebrales implicadas en la clínica de la depresión. También puede restablecer la neurotransmisión dopaminérgica en las regiones cerebrales implicadas en la recompensa, placer y motivación, contribuyendo a una respuesta antidepresiva rápida a dosis subanestésicas.

En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía intranasal, en combinación con un ISRS o IRSN, de adultos con trastorno depresivo mayor (TDM) resistente al tratamiento, que no han respondido al menos a dos tratamientos diferentes con antidepresivos en el episodio depresivo moderado o grave actual. También se indica, coadministrado con terapia antidepresiva oral, para el tratamiento agudo a corto plazo en adultos con un episodio de TDM moderado-grave, para la rápida reducción de los síntomas depresivos que, según criterio clínico, constituyen una emergencia psiquiátrica. Su desarrollo clínico parece adecuado, habiéndose investigado en 5 ensayos de fase 3, aleatorizados y controlados por placebo, sobre pacientes adultos con depresión moderada-grave y resistente a ≥ 2 fármacos antidepresivos usados correctamente; en todos ellos esketamina se asoció a un antidepresivo oral de nuevo inicio (duloxetina, venlafaxina de liberación prolongada, escitalopram, sertralina).

Se ha evaluado en 3 estudios similares a corto plazo (4 semanas de tratamiento doble ciego), uno de ellos en pacientes de edad avanzada, con resultados inconsistentes. Para la variable primaria de eficacia –cambio en la puntuación de la escala MADRS respecto a la basal–, solo el estudio de dosis flexibles (TRANSFORM 2) probó una diferencia estadísticamente significativa entre esketamina y placebo, de -3,5 puntos en el día 28; no se verificó tal significación en los otros dos estudios, a pesar de que la diferencia numérica entre tratamientos pudiera ser favorable al nuevo fármaco (por ejemplo, hasta -4,3 puntos en el estudio de dosis fijas). En todo caso, la proporción de pacientes con respuesta antidepresiva a esketamina fue mayor que la de placebo al final del tratamiento (46-61% vs. 37-48% en menores de 65 años y 24% vs. 12% en pacientes de más edad), como también ocurrió con las tasas de remisión al final de ese periodo (33-47% vs. 28-29% en menores de 65 años y 15% vs. 6% en pacientes de más edad).

Es preciso subrayar que no hay consenso sobre el umbral de relevancia clínica en la escala MADRS, e incluso algunos autores defienden que una diferencia de 2 puntos no sería clínicamente relevante. Tampoco se conoce la significación estadística de las diferencias en las tasas de respuesta y remisión, de todo lo cual se desprende que la relevancia del efecto de esketamina a corto plazo puede ser modesta. El tratamiento durante solo 4 semanas en estos estudios ha podido limitar la aparición de beneficio con el antidepresivo oral asociado, cuyo periodo de latencia puede superar esa duración.

Los datos anteriores se complementan con otros a más largo plazo derivados de un estudio de retirada aleatorizada que evaluó la eficacia de esketamina en la prevención de recaídas durante un periodo de 16 semanas (inducción + optimización). Se verificó un tiempo hasta la recaída notablemente prolongado respecto a placebo (mediana no alcanzada vs. 273 días), lo que suponía una reducción del riesgo de recaída del 51% y una recaída evitada por cada 6 pacientes tratados. Entre los respondedores estables, tras un seguimiento de 24 semanas, la continuación en tratamiento con esketamina demostró una reducción significativa –de un 70%– en el riesgo de recaída frente a su discontinuación (mediana de 635 días vs. 88 días), estimándose que tras 6 meses recaerían solo el 21% de los pacientes que continuaran con el nuevo fármaco (vs. 56% con placebo).

Por otro lado, la indicación de esketamina en urgencia psiquiátrica se sustentó en otros dos estudios idénticos de fase 3, aleatorizados, controlados y de corta duración (4 semanas), sobre pacientes con TDM moderado-grave y riesgo inmediato de suicidio. Pese a que se confirmó la superioridad de su adición al tratamiento de referencia desde las primeras 24 h (diferencia media en la escala MADRS de -3,8 puntos frente a placebo), estable durante el periodo de uso, así como una mayor tasa de pacientes en remisión tras solo 4 h desde la administración (11% vs. 6% con placebo), la diferencia en el riesgo de suicidio según una escala específica no fue significativa, no pudiéndose concluir sobre su eficacia a largo plazo en la prevención del suicidio.

En términos de seguridad, el perfil toxicológico de esketamina parece aceptable, similar a lo descrito para ketamina. Un amplio porcentaje de pacientes notifica algún evento adverso posiblemente relacionado con el fármaco (58-78% vs. 46-64% con placebo), sobre todo tras la administración de la dosis, pero la gran mayoría son leves-moderados (graves en < 10%) y autolimitados. Destacan por su frecuencia: mareos (31%), disociación (27%), náuseas (27%), cefalea (23%), somnolencia (12-21%), disgeusia (18%), vértigo (16%), hipoestesia (11%), vómitos (11%) y aumento de la presión arterial (10%). Dada la incidencia de trastornos disociativos y sedación, el principal riesgo del nuevo fármaco se relaciona con el potencial de abuso y uso ilícito, que pretende minimizarse con la restricción de su dispensación al centro sanitario donde vaya a usarse, debiendo estar el paciente supervisado por un profesional sanitario durante y después de su administración, también para el control de la presión arterial.

No se dispone de comparaciones directas del fármaco con ninguna opción terapéutica de las usadas en práctica clínica frente a la depresión resistente al tratamiento (DRT), donde hasta ahora se podía combinar la farmacoterapia con terapia cognitivo-conductual, cambiar de un antidepresivo a otro del mismo o distinto grupo farmacológico, combinar de antidepresivos o potenciarlos con litio o antipsicóticos (olanzapina, quetiapina, aripiprazol o risperidona). Entre las comparaciones indirectas –de robustez estadística limitada– se incluye esketamina en un metaanálisis de 25 ensayos clínicos en que participaron más de 9.000 pacientes. Sus resultados (Dold et al., 2020) sugieren que puede haber una mayor diferencia en los cambios de la escala MADRS con esketamina (media de -4,1 puntos) que con el uso de antipsicóticos de 2ª generación como potenciadores (-2,1 puntos), siempre en comparación con placebo y asociados a un antidepresivo oral. Pero son resultados que deben tomarse con cautela, por la diferente metodología y definición de DRT (AEMPS, 2022).

En definitiva, esketamina incorpora un mecanismo de acción novedoso en el abordaje de la depresión, algo que no ocurría desde hace varias décadas, y constituye el primer tratamiento específicamente aprobado en España para pacientes con depresión resistente al tratamiento (de ahí que su comparación con placebo se considere adecuada), quienes pueden representar hasta el 30-40% de los casos de depresión y pueden requerir estancias hospitalarias prolongadas. Así pues, puede cambiar el panorama de tratamiento de las depresiones más graves, aquellas que no mejoran tras varias líneas terapéuticas, y con mejores periodos de latencia. Sin embargo, la evidencia es limitada y los resultados de eficacia sugieren un beneficio clínico modesto, con dudas sobre su efecto en la prevención del suicidio, lo cual pone en entredicho tal cambio de paradigma en el abordaje de la depresión resistente, donde esketamina se posicionará como una opción de tratamiento más. Además, pese a que el medicamento está diseñado para su administración por el propio paciente, su uso se limita por ahora a centros sanitarios, con supervisión estrecha (durante y después) por profesionales sanitarios, todo lo cual sugiere que podría limitarse la adherencia al tratamiento.

Valoración

Resumen

Zanubrutinib es un nuevo inhibidor de tirosina cinasa de Bruton (BTK) de segunda generación que, como ibrutinib, se une a esta de forma irreversible en el sitio unión del ATP. La BTK es una molécula de señalización del receptor antigénico de linfocitos B y las vías receptoras de citocinas, cuya activación conduce a la fosforilación de la fosfolipasa PLCγ2, activando de este modo factores de transcripción necesarios para la proliferación, la quimiotaxis y la adhesión de las células B. Se comprende, por tanto, que su inhibición por zanubrutinib tenga efectos antiproliferativos en esta estirpe celular. El medicamento ha sido autorizado para su uso en monoterapia para el tratamiento por vía oral de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW) que han recibido al menos una terapia previa o como tratamiento de primera línea en pacientes que no son aptos para quimioinmunoterapia.

Su eficacia y seguridad de zanubrutinib se han evaluado adecuadamente en un único estudio pivotal con pacientes con MW, de fase 3, aleatorizado, abierto, controlado por ibrutinib y multicéntrico. El estudio se compuso de dos cohortes, una compuesta por pacientes con mutación en el gen MYD88 (n= 201) que fueron asignados (1:1) a zanubrutinib o ibrutinib, y una segunda cohorte compuesta de un único brazo de pacientes sin mutación en MYD88 o estado mutacional desconocido (n= 28). Ningún paciente alcanzó la respuesta completa en ninguno de los brazos de tratamiento. En la primera cohorte, un número mayor de pacientes consiguió una muy buena respuesta parcial con zanubrutinib que con ibrutinib (28% vs. 19%), tanto entre pacientes naïve como entre los que estaban en recaída/refractariedad tras un tratamiento previo, pero la diferencia no resultó estadísticamente significativa (p= 0,1160). Si bien el resto de variables se consideraron descriptivas, es destacable que el tiempo hasta alcanzar MBRP fue menor con zanubrutinib que con ibrutinib (5,5 vs. 22,1 meses) en pacientes sin tratamiento previo, pero esa diferencia se redujo considerablemente en pacientes en recaída o refractariedad (6,6 vs. 7,9 meses), manteniendo zanubrutinib una ligera ventaja. No se vieron diferencias significativas en términos de supervivencia por no haberse alcanzado las medianas de SLP ni de SG.

Por otra parte, el perfil de seguridad de zanubrutinib parece similar e incluso ligeramente más favorable que el de ibrutinib, con menor incidencia de algunos de sus eventos adversos característicos (fibrilación auricular, diarrea e hipertensión). Se caracteriza por una baja proporción de pacientes que suspenden el tratamiento por eventos adversos (4% vs. 9% con ibrutinib).

La reacción adversa más frecuente con el uso de zanubrutinib fue la neutropenia (24% vs. 12% con ibrutinib), pero no se observaron diferencias en cuanto a la incidencia de infecciones entre los brazos de tratamiento.

A pesar de que zanubrutinib no incorpora un mecanismo de acción novedoso, parece que su especificidad por la inhibición de BTK es mayor que la de ibrutinib, lo que puede relacionarse con un perfil de seguridad algo más favorable. El nuevo fármaco se incorpora al arsenal terapéutico de la MW como una opción más cuya utilidad es similar a la del ya aprobado y comercializado ibrutinib, aunque puede representar una alternativa de tratamiento para algunos pacientes en los que ciertas reacciones adversas a éste, como las cardiovasculares, desaconsejen su empleo. No parece que vaya a modificar sustancialmente la terapéutica de la enfermedad.

Aspectos fisiopatológicos

La macroglobulinemia de Waldenström (en adelante, MW) es una enfermedad linfoproliferativa poco común y por lo general de progresión lenta que se caracteriza por la infiltración de la médula ósea por un tipo de células B monoclonales en estadio previo al de célula plasmática, denominadas linfoplasmocitos (por lo que también se llama linfoma linfoplasmocítico), que son productoras de IgM.

A pesar de que la causa exacta no se conoce, en más del 90% de los casos se ha detectado la mutación con cambio de sentido L265P en el gen MYD88 en las células B, que implica la sustitución de leucina por prolina en la posición 265 del gen. Esta mutación no es totalmente específica de la MW puesto que también se ha descrito –con mucha menor frecuencia– en otros síndromes linfoproliferativos, como la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI). Sobre esta mutación pueden acumularse otras, siendo comunes las mutaciones en CXCR4, la deleción 6q23 (presente en alrededor del 50% de los casos) o mutaciones en el gen TP53. La acumulación de determinadas mutaciones (CD79A, CD79B o MLL2) se asocia a la aparición de subclones más linfoproliferativos y resistentes al tratamiento (García-Sanz et al., 2017).

La incidencia de la MW aumenta con la edad, siendo extremadamente rara en niños. Así, la edad media de los pacientes en el momento de diagnóstico está en torno a los 70 años, con una incidencia ajustada por edad de 0,92 casos por cada 100.000 habitantes en hombres y de 0,30 casos/100.000 habitantes en mujeres. Además, la enfermedad es algo más prevalente en población caucásica que en afroamericanos. O sea, que tanto la edad como la raza y el sexo se consideran factores de riesgo. Otros factores de riesgo son la presencia de GMSI y la herencia genética. Por un lado, la GMSI es más común que la MW (la padece alrededor de un 3% de las personas mayores de 50 años) y cada año entre un 1-2% de los casos de GMSI se malignizan transformándose en MW (Pratt et al., 2022). Por lo que respecta a la genética, se ha descrito que una predisposición en parientes de primer grado de un paciente de MW incrementa 20 veces el riesgo de padecer la enfermedad con respecto a la población general (Kastritis et al., 2018).

La supervivencia, debido al lento curso de la enfermedad, suele ser elevada a pesar de que no existe un tratamiento curativo. Se relaciona con ciertos factores pronósticos, como la edad (> 65 años), los niveles de hemoglobina (< 11,5 g/dl), plaquetas (≤ 100 x 109/l), β2-microglobulina (> 3 mg/l) o la concentración sérica de la banda monoclonal (> 70 g/l), que permiten clasificar a los pacientes en riesgo alto, medio y bajo: la tasa de supervivencia a 5 años es del 36%, del 68% y del 87%, respectivamente. Los pacientes menores de 70 años viven una media de 10 años tras el diagnóstico, mientras que en aquellos mayores de esa edad la esperanza de vida media es menor de 7 años.

En todo caso, conviene destacar que la enfermedad puede permanecer silente durante meses o años. Los signos y síntomas característicos son consecuencia de la afectación de la médula ósea y de la elevada concentración de paraproteína IgM monoclonal. Las manifestaciones más frecuentes al inicio son: fatiga, debilidad y tendencia al sangrado. También son comunes los sudores nocturnos, la pérdida de peso, y la anemia y la neutropenia inducidas por la infiltración de la médula ósea. La anemia puede ser causa o agudizar los síntomas de fatiga y debilidad. Es habitual la presencia de un síndrome de hiperviscosidad como consecuencia de la alta concentración de IgM monoclonal, que provoca: a) síntomas neurológicos: mareo, vértigo, cefalea, hipoacusia, ataxia, parestesias, somnolencia y coma, pudiendo aparecer también neuropatía periférica; b) hemorragias en mucosas: epistaxis y gingivorragias; c) trastornos visuales: visión borrosa, pérdida de agudeza visual e incluso ceguera completa; y d) alteraciones cardiovasculares: insuficiencia cardiaca congestiva (García-Sanz et al., 2017).

En el diagnóstico de la enfermedad se considera esencial la evaluación de la médula ósea mediante aspirado y posterior biopsia. A partir de la muestra de médula ósea debe realizarse un análisis genético de MYD88 por PCR con el objetivo de detectar la mutación L265P. Al inicio de diagnóstico se recomienda también la cuantificación de IgM por densitometría. Por otro lado, será característica la identificación –revelada por citometría de flujo– de células B monoclonales con un inmunofenotipo CD22 débil y CD25+.

No obstante, las pruebas de laboratorio podrán variar dependiendo del proceso clínico y de la sintomatología. Por ejemplo, ante la sospecha de complicaciones como el síndrome de Bing-Neel¹ se recomienda un análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) por punción lumbar para detectar la posible infiltración a este nivel.

El manejo de la enfermedad con frecuencia implica la observación o supervisión clínica del paciente hasta el inicio de aparición de síntomas relacionados con la elevación del componente monoclonal de IgM (como hiperviscosidad) o con la infiltración de la médula ósea (como citopenia). La hiperviscosidad suele comenzar a aparecer cuando la concentración de IgM en sangre es superior a 4 g/dl, y su tratamiento consiste en la plasmaféresis² hasta iniciar el tratamiento sistémico antineoplásico que permita reducir la hiperproducción de IgM; si esa terapia se inicia rápidamente, una única plasmaféresis suele ser suficiente para controlar los síntomas. Posteriormente, la terapia sistémica antineoplásica puede contemplar distintos regímenes en función del estadio de la enfermedad, del estado de salud general y de la edad del paciente. La terapia antineoplásica no suele permitir alcanzar la remisión completa (Tabla 1), pero sí prolongar la supervivencia y reducir la sintomatología.

El tratamiento puede consistir en inmunoterapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 como rituximab u ofatumumab, aunque su eficacia en monoterapia es inferior a la de los regímenes combinados y además se ha observado un incremento del nivel de IgM al inicio del tratamiento en monoterapia con rituximab que puede resultar contraproducente. Por este motivo, como primera línea de tratamiento suele considerarse la combinación de rituximab con ciclofosfamida y dexametasona (DRC) en 6 ciclos espaciados cada 3 semanas en pacientes en los que la enfermedad no está demasiado avanzada y que no presentan comorbilidades de gravedad. En caso de que el tumor esté más avanzado, se puede considerar la combinación de rituximab con bendamustina (BR) como alternativa al régimen DRC. En algunas ocasiones se considera la introducción de clorambucilo a estos regímenes, aunque su uso en MW ha descendido debido a la introducción de agentes con mejor perfil de efectos adversos.

Por su parte, el inhibidor del proteasoma bortezomib se puede utilizar en monoterapia o en combinación con rituximab (régimen VR) en administración subcutánea. A la combinación se puede añadir también dexametasona. Los regímenes con bortezomib pueden ser primera línea de tratamiento en los casos en que los niveles de IgM sean muy altos y coexistan con síndrome de hiperviscosidad o en pacientes con insuficiencia renal.

A pesar de que el empleo de fludarabina no se suele considerar como primera (o incluso segunda) línea de tratamiento debido a sus propiedades inmunosupresoras y mielosupresoras, los regímenes combinados que lo incluyen pueden ser útiles como terapia de rescate en pacientes refractarios a otros tratamientos. Es el caso del régimen combinado con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR).

A diferencia de lo que ocurre en otros procesos hematológicos malignos, el trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) autólogo o alogénico no suele considerarse como opción debido a que se trata de una alternativa relacionada con una elevada toxicidad y que no es bien tolerada por pacientes de edad avanzada, que suele ser el grupo de población en el que se diagnostica la MW. Por este motivo, suele descartarse salvo en pacientes más jóvenes, con buen estado de salud y en los que la enfermedad se manifiesta de forma más agresiva o es refractaria al resto de opciones.

Indudablemente, ha sido la introducción de los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés) el principal avance en la terapéutica de la MW en los últimos años, tanto por la eficacia mostrada en ensayos clínicos como por tratarse de medicamentos de administración por vía oral. Actualmente, en España está autorizado el inhibidor de BTK (iBTK) de primera generación ibrutinib (Imbruvica®) para su uso en monoterapia en pacientes adultos con MW que han recibido al menos un tratamiento previo, o en tratamiento de primera línea en pacientes en los que la quimioinmunoterapia no se considera apropiada. También se utiliza en régimen combinado con rituximab en pacientes adultos con MW.

Ibrutinib fue el primer medicamento aprobado con indicación específica en MW. Actúa inhibiendo de manera irreversible la BTK mediante la formación de un enlace covalente con un residuo de cisteína ubicado en el lugar activo de la BTK. En un estudio de fase 2, se analizó en 63 pacientes la respuesta en pacientes con MW a la administración de 420 mg/día de ibrutinib. A pesar de que no se produjo ninguna respuesta completa, se observó una respuesta global del 90,5%, con un 73% de respuestas mayores (considerando la suma de MBRP y RP). Los pacientes incluidos en el ensayo que presentaron síndrome de hiperviscosidad tuvieron una buena respuesta al tratamiento con ibrutinib. Los efectos adversos más comunes son neutropenia, anemia y diarrea, mientras que los efectos adversos graves (grado 3 o 4) más frecuente fueron anemia, neutropenia, neumonía y trombopenia.

Acalabrutinib, otro inhibidor de BTK comercializado en España, no cuenta con indicación en MW, estando su uso circunscrito por el momento a la leucemia linfocítica crónica.

A pesar del avance que ha supuesto ibrutinib tanto en lo que respecta al mecanismo de acción como a la eficacia clínica, la posibilidad de conseguir una respuesta completa que permita frenar las recaídas e impedir el consiguiente empeoramiento de los síntomas sigue siendo un reto pendiente.

Acción y mecanismo

Zanubrutinib es un inhibidor de BTK de segunda generación que, como ibrutinib, actúa generando un enlace covalente irreversible con un residuo de cisteína en el sitio de unión del ATP (región catalítica) de la BTK. La BTK es una molécula de señalización del receptor antigénico de linfocitos B y las vías receptoras de citocinas, cuya activación por procesos de transfosforilación y autofosforilación conduce a la fosforilación de la fosfolipasa C gamma 2 (PLCγ2), que activa a su vez diversos factores de transcripción necesarios para la proliferación, la quimiotaxis y la adhesión de las células B. El medicamento ha sido autorizado en España en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW) que han recibido al menos una terapia previa o como tratamiento de primera línea en pacientes que no son aptos para quimioinmunoterapia.

La selectividad de zanubrutinib ha sido contrastada de manera comparada con ibrutinib, siendo el primero más selectivo frente a BTK en relación con enzimas similares como EGFR, JAK3, ITK o HER2. A nivel celular se comprobó la mayor selectividad de zanubrutinib sobre BTK frente a EGFR e ITK, lo que se tradujo en una menor inhibición de la función de los linfocitos T y NK y una mayor citotoxicidad dependiente de anticuerpos que la observada para ibrutinib.

La actividad antitumoral del nuevo fármaco ha sido evaluada in vitro e in vivo. En líneas celulares de cáncer hematológico, exhibió una interesante capacidad inhibitoria de la proliferación celular. Los estudios de unión a BTK confirmaron el carácter covalente del enlace y la ocupación de la proteína con una IC50 de 2,2 nM, o sea, una potencia similar a la descrita previamente para ibrutinib. A pesar de que la resistencia a ibrutinib está descrita principalmente, entre otros mecanismos, a través de mutaciones en el residuo de cisteína Cys481 y en el sustrato CXCR4 del enzima, en los ensayos pre-autorización no se estudió la posible aparición de resistencia en líneas celulares.

Finalmente, cabe destacar que zanubrutinib ha mostrado una actividad antitumoral dosis-dependiente en modelo murino. El parámetro de estabilidad en el peso del modelo animal, que se correlaciona con el estado de salud, se mantuvo durante los primeros 40-50 días de administración (duración total: 78 días) y a partir de entonces el peso comenzó a descender como consecuencia de la progresión de la enfermedad. No obstante, zanubrutinib confirmó su mayor eficacia en la reducción del volumen y la masa del tumor.

Aspectos moleculares

De acuerdo a su estructura química (Figura 1), zanubrutinib es el (7S)-2-(4-fenoxifenil)-7-[1-(prop-2-enoil)piperidin-4-il]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, que se corresponde con la fórmula molecular C27H29N5O3 y su masa molecular relativa es de 471,6 g/mol.

Guarda una estrecha homología estructural con ibrutinib. Ambos compuestos se unen al mismo residuo de cisteína (Cys481), en el centro activo de la enzima, pero además quedan estabilizados mediante la interacción entre el anillo de fenoxifenilo con el residuo de lisina Lys430 y a través de enlaces de hidrógeno con residuos de ácido glutámico y de metionina (Brullo et al., 2021).

La sustancia purificada es un polvo cristalino blanco o blanquecino, ligeramente higroscópico. Es muy soluble en metanol, soluble en etanol y acetona y ligeramente soluble en una solución tampón de ácido clorhídrico a pH 1,2; en agua es prácticamente insoluble. La molécula presenta actividad óptica, con configuración (S) en el único estereocentro. Esta configuración no puede interconvertirse en el enantiómero (R).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad de zanubrutinib por vía oral fueron evaluadas de forma comparada con ibrutinib en adultos con MW en un único estudio pivotal (ASPEN) de fase 3, con diseño aleatorizado, abierto, controlado y multicéntrico. Los pacientes incluidos en el estudio presentaban un diagnóstico previo de MW sin tratar o en recaída/refractariedad al tratamiento; podían haber sido sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos, pero debían ser considerados no aptos para el tratamiento estándar con quimioinmunoterapia por la presencia de comorbilidades o factores de riesgo, a pesar de presentar un buen estado de salud general (estado ECGO de 0 a 2). Los principales criterios de exclusión fueron: exposición previa a inhibidores de BTK, comorbilidades de relevancia clínica o infecciones no controladas, síndrome de Bing-Neel o cardiopatía grave (insuficiencia cardiaca de grado 3-4 en la escala NYHA o arritmia).

El estudio se compuso de dos cohortes según el estado mutacional en el gen MYD88. Los 201 pacientes de la Cohorte 1 (164 en recaída o refractariedad y 37 no tratados), con mutación en MYD88, fueron asignados al azar (1:1) al brazo de zanubrutinib o al de ibrutinib. La Cohorte 2 se compuso de un único brazo de 28 pacientes sin mutación en MYD88 (n= 26) o con estado mutacional desconocido (n= 2), de los cuales solo 5 eran naïve al tratamiento. Se administró una pauta diaria (160 mg/12 h de zanubritinib o 420 mg/día de ibrutinib) hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Respecto a las características basales de los pacientes, en el brazo de zanubrutinib se incluyó a un mayor número de pacientes mayores de 75 años (33% vs. 22%) y con anemia (hemoglobina < 11,0 g/dl (66% vs. 54%). La variable principal del estudio fue la proporción de pacientes que alcanzan RC o MBRP, evaluada por un comité de revisión independiente, mientras que fueron variables secundarias la tasa de respuestas mayores o TRM (incluye RC, MBRP o RP), la duración de la respuesta o la supervivencia libre de progresión (SLP), entre otras. El análisis estadístico planteado para la variable principal fue de superioridad, estratificado según el estatus de mutación de CXCR4, las líneas de tratamiento previas y la edad de los pacientes (≤ 65 años o > 65 años), con un valor de p< 0,025; para la variable secundaria TRM se realizó un análisis de no inferioridad respecto a ibrutinib (margen predefinido del 12%).

Los resultados de eficacia (Tam et al., 2020) revelan que en la Cohorte 1 ningún paciente alcanzó la RC en ninguno de los dos brazos de tratamiento. Sin embargo, una mayor proporción de pacientes consiguió una MBRP en el brazo de zanubrutinib respecto al de ibrutinib (28,4% vs. 19,2%), tanto entre los pacientes que no habían recibido tratamiento previo como en aquellos en recaída o refractariedad. Pese a todo, la diferencia no resultó estadísticamente significativa (p= 0,1160), por lo que el resto de variables se consideraron descriptivas. En el caso de la Cohorte 2, tampoco hubo ningún participante con RC y la proporción de MBRP fue similar a la obtenida en el brazo de zanubrutinib en la Cohorte 1 (26,9%), aunque con una TRM menor (50%).

Por cuanto respecta a las variables secundarias, el tiempo hasta alcanzar MBRP fue menor en el brazo de zanubrutinib que en el de ibrutinib en pacientes sin tratamiento previo (mediana de 5,6 meses vs. 22,1 meses), pero esa diferencia se redujo considerablemente en pacientes en recaída/refractariedad (6,6 vs. 7,9 meses), manteniendo zanubrutinib una ligera ventaja. La proporción de pacientes con respuesta mayor fue similar en ambos brazos (78%): a pesar de que la no verificación de superioridad en la variable principal impidió realizar el análisis de no-inferioridad, los datos TRM sugieren que se cumpliría la no inferioridad entre tratamientos. Las medianas de SLP y de supervivencia global (SG) no se alcanzaron en ningún brazo de tratamiento y las tasas a los 12 y 18 meses fueron 87,2% vs. 89,7% y 83,8% vs. 85,0% para los pacientes tratados con zanubrutinib e ibrutinib, respectivamente. Respecto a la tasa de SLP a los 30 meses de seguimiento, esta fue mayor en el brazo de zanubrutinib (84,9% vs. 77,6%; HR: 0,73; IC95%: 0,38-1,42). También se observó un mayor periodo de tiempo hasta el fracaso del tratamiento con zanubrutinib, con una tasa de fracaso a los 30 meses del 5,7% frente al 17,1% con ibrutinib.

Adicionalmente, se presentó un estudio de soporte (Trotman et al., 2020) de fase 1/2, abierto, de escalada de dosis más fase de expansión, para investigar la seguridad y farmacocinética de zanubrutinib en pacientes con neoplasias linfoides de fenotipo B, incluyendo MW. En este estudio se incluyó a 73 pacientes con el objetivo de analizar la proporción de RC + MBRP. Tras una mediana de seguimiento de 30,3 meses, se obtuvo una proporción en la suma de estas variables del 45,2%, con una TRM del 82,2%.

Por otro lado, la seguridad del nuevo fármaco fue evaluada en el ensayo pivotal ASPEN y en el estudio de soporte recién mencionado. En la Cohorte 1 del estudio ASPEN, prácticamente el 97% y el 99% de los participantes sufrió algún evento adverso durante la administración de zanubrutinib e ibrutinib, respectivamente. La proporción de eventos adversos graves (de grado 3 o superior) fue elevada, pero también ligeramente inferior en el brazo de zanubrutinib (58,4% vs. 63,3%); no obstante, la tasa de interrupción por motivos de seguridad se mantuvo baja, incluso menor en el caso de zanubrutinib (4,0% vs. 9,2%).

Si desagregamos estos datos por tipo de reacción adversa observamos que la más característica durante la administración de zanubrutinib fue la neutropenia (24,8% de los pacientes vs. 12,2% para los tratados con ibrutinib). No se observaron diferencias en cuanto a la incidencia de infecciones e infestaciones entre ambos brazos de tratamiento. Respecto a las infecciones respiratorias, destaca la diferencia en la incidencia de neumonía, muy superior en el caso de ibrutinib (12,2% vs 2,0%). Sin embargo, en el estudio de soporte se observó una incidencia global de neumonía en pacientes tratados con zanubrutinib del 16,3%. La diarrea, que fue un evento adverso frecuente, presentó una incidencia menor en el brazo de zanubrutinib (20,8% vs. 31,6%), lo cual puede estar relacionado con una menor capacidad de inhibición de EGFR por parte de este fármaco.
En relación con eventos adversos de grado 3 y superior, la neutropenia fue el más frecuente en los pacientes tratados con zanubrutinib (15,8% vs. 8,2%), mientras que la hipertensión lo fue en aquellos tratados con ibrutinib (11,2% vs. 5,9%). También en el brazo de ibrutinib destaca la incidencia de neumonía de grado 3 o superior (7,1% vs. 1,0%).

Entre los eventos adversos considerados de especial interés por encontrarse habitualmente asociados a la administración de inhibidores de BTK se encuentran las hemorragias, la fibrilación auricular / flúter, la hipertensión, las segundas neoplasias primarias³, las infecciones o la citopenia. En el caso de los eventos relacionados con el sistema cardiovascular, la incidencia observada en el estudio ASPEN fue superior en el brazo de ibrutinib, tanto en el caso de la fibrilación auricular (14,3% vs. 2,0%) como en el caso de la hipertensión (16,3% vs. 10,9%). Por otro lado, las segundas neoplasias primarias (11,9% vs. 11,2% para zanubrutinib e ibrutinib, respectivamente) y las infecciones (que afectaron a alrededor de dos tercios de los pacientes) presentaron una incidencia similar en ambos brazos. En cambio, en lo que respecta a las citopenias sí se observa una mayor frecuencia de aparición en los pacientes tratados con zanubrutinib, aunque esta diferencia se debe fundamentalmente a la neutropenia. Curiosamente, la mayor incidencia de neutropenia en el brazo de zanubrutinib no se asoció a mayor afectación por enfermedades infecciosas, probablemente debido a un mayor uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos en los pacientes tratados con zanubrutinib.

Aspectos innovadores

Zanubrutinib es un nuevo inhibidor de tirosina cinasa de Bruton (BTK) de segunda generación que actúa generando un enlace covalente irreversible con un residuo de cisteína en el sitio de unión del ATP de la enzima. La BTK es una molécula de señalización del receptor antigénico de linfocitos B y las vías receptoras de citocinas, cuya activación conduce a la fosforilación de la fosfolipasa C gamma 2 (PLCγ2), activando de este modo factores de transcripción claves para la proliferación, quimiotaxis y adhesión de las células B. Se comprende, por tanto, que su inhibición por zanubrutinib tenga efectos antiproliferativos en esta estirpe celular. En base a ello, el medicamento se ha autorizado para su uso en monoterapia para el tratamiento por vía oral de pacientes adultos con macroglobulinemia de Waldenström (MW) que han recibido al menos una terapia previa o como tratamiento de primera línea en pacientes que no son aptos para quimioinmunoterapia.

Es preciso recordar que hasta ahora el único tratamiento potencialmente curativo de la MW es el trasplante de precursores hematopoyéticos, que en la práctica apenas se utiliza debido a la avanzada edad media de los pacientes en el momento de diagnóstico y al curso –habitualmente lento– de la MW; el trasplante solo se indicaría en los pacientes más jóvenes, con buen estado de salud general y en los que la enfermedad avance rápidamente. Los tratamientos más usados suelen basarse en quimioinmunoterapia –regímenes como rituximab+ciclofosfamida+dexametasona o rituximab+bendamustina– o en inhibidores del proteasoma (bortezomib), junto con plasmaféresis en pacientes con niveles altos de la paraproteína IgM monoclonal. El desarrollo de inhibidores de la BTK, primero ibrutinib y ahora zanubrutinib, representa una alternativa de tratamiento diario con una interesante vía de administración oral.

La aprobación del nuevo fármaco se ha sustentado en los datos clínicos generados en un único ensayo pivotal de adecuado diseño (estudio ASPEN), que evaluó comparativamente zanubrutinib frente a ibrutinib con un planteamiento inicial de superioridad respecto de la variable principal (respuesta completa o muy buena respuesta parcial). Ningún paciente incluido en el estudio alcanzó la RC, pero una mayor proporción de pacientes consiguió una MBRP en el brazo de zanubrutinib que en el de ibrutinib (28,4% vs. 19,2%). Sin embargo, no se alcanzó la significación estadística en esa comparativa y el análisis de las variables secundarias fue solo descriptivo; en todo caso, la EMA considera positivo que la diferencia en la TRM fuera solo del 0,5% entre brazos de tratamiento (muy similar con zanubrutinib y con ibrutinib, en torno al 78%), sugerente de no inferioridad.

Para las variables más robustas en oncología, la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG), no se alcanzó la mediana a los 18 meses de seguimiento; las tasas estimadas de SG en ese momento fueron también muy parejas: 84% para zanubrutinib y 85% para ibrutinib.

Se comprobó que el tratamiento con zanubrutinib permite reducir o eliminar algunos de los síntomas más característicos de la enfermedad, como la hiperviscosidad, la anemia, la neuropatía, los sudores nocturnos, la pérdida de peso, los síntomas de autoinmunidad y la organomegalia. Además, la eficacia del fármaco fue consistente, sin diferencias sustanciales en los distintos subgrupos de pacientes, con independencia del tratamiento previo y el número de líneas (que permitirá individualizar la decisión sobre el momento óptimo en el que introducir este fármaco), y del estado mutacional del gen MYD88 (probó eficacia en pacientes sin mutación, quienes suelen ser refractarios al tratamiento habitual).

Con respecto a la seguridad de zanubrutinib, desde una perspectiva comparada con ibrutinib los datos parecen ser favorables al primero en tanto que se ha podido observar un incremento del periodo de tiempo hasta el abandono del tratamiento como consecuencia de la aparición de eventos adversos, con una diferencia de hasta el 10% en la proporción de discontinuación; esa diferencia parece aumentar con el tiempo a favor de zanubrutinib, lo cual es especialmente interesante dado el carácter de tratamiento a largo plazo que se plantea en la indicación. El evento adverso más característico con el uso del nuevo fármaco fue la neutropenia, aunque esta no se asoció con una mayor frecuencia de infecciones o infestaciones, que fue comparable entre ambos brazos, sobresaliendo la mayor incidencia de neumonía en el brazo de ibrutinib (12,2% vs. 2,0%).

La hipertensión grave (grado ≥ 3), un efecto adverso asociado a los inhibidores de la BTK, apareció con menor frecuencia en los pacientes tratados con zanubrutinib (6% vs. 11%), y la fibrilación auricular grave solo se dio en el brazo de ibrutinib (3%). Por tanto, el perfil de seguridad del nuevo fármaco parece similar al de ibrutinib, aunque con un riesgo ligeramente menor de aparición de efectos adversos cardiovasculares y de neumonía y mayor de neutropenia. El planteamiento de una administración prolongada plantea incógnitas sobre los riesgos derivados del tratamiento crónico, incluida la posible aparición de resistencias al tratamiento; también se necesita más información respecto a la seguridad del fármaco en insuficiencia renal o hepática grave.

En definitiva, zanubrutinib se presenta como un nuevo inhibidor de BTK con un mecanismo de acción similar al de ibrutinib. Sin novedad importante en el plano mecanístico, parece que su especificidad por la inhibición de BTK es mayor que la de ibrutinib, lo que puede relacionarse con un perfil de seguridad algo más favorable, especialmente en relación a la aparición de arritmias cardiacas e hipertensión. Pese a que se aprecia una tendencia favorable indicativo de una no inferioridad, no se ha probado una superioridad clínica en términos de eficacia respecto a ibrutinib, y además, existe incertidumbre sobre los posibles efectos –potencialmente graves– derivados de su uso continuado, tales como el desarrollo de segundas neoplasias primarias. Por todo lo anterior, se puede considerar que zanubrutinib se incorpora al arsenal terapéutico de la MW como una opción más cuya utilidad es similar a la del ya comercializado ibrutinib, con las mismas indicaciones, aunque puede representar una alternativa de tratamiento para algunos pacientes en los que ciertas reacciones adversas de ibrutinib, como las que se producen a nivel cardiovascular, desaconsejen su empleo. No parece que vaya a modificar sustancialmente la terapéutica de la macroglobulinemia de Waldenström

Valoración