La investigación relativa al tratamiento de la COVID-19 continúa aportando nuevas pruebas que obligan a actualizar las guías terapéuticas. Desde que en el número 453 de Panorama se recogieran las recomendaciones emitidas hasta ese momento por la OMS respecto a la terapéutica de la COVID-19, se han conocido los resultados de diversos ensayos clínicos con diseño controlado y aleatorizado.

Así, la OMS ha actualizado, a fecha de 16 de septiembre de 2022, su guía de práctica clínica incluyendo algunas modificaciones respecto a la guía anterior, con nuevas recomendaciones basadas en el conocimiento científico de más reciente publicación. Las recomendaciones se resumen a continuación.

Para pacientes con COVID-19 graves o críticos:

• Recomendación fuerte de uso de corticosteroides sistémicos.
• Recomendación fuerte de uso de los anticuerpos monoclonales frente a IL-6 (tocilizumab o sarilumab).
• Recomendación fuerte de uso de baricitinib.
• Recomendación de no usar plasma convaleciente (hiperinmune), salvo en el contexto de un ensayo clínico.
• Recomendación condicional contra el uso de ruxolitinib y tofacitinib.

Para pacientes con COVID-19 no grave (leve-moderada):

• Recomendación fuerte de uso de nirmatrelvir/ritonavir en pacientes con alto riesgo de hospitalización.
• Recomendación condicional en contra del uso de nirmatrelvir/ritonavir en pacientes con bajo riesgo de hospitalización.
• Recomendación condicional de uso de molnupiravir.
• Recomendación condicional de uso de remdesivir.
• Recomendación condicional en contra del uso de corticosteroides sistémicos.
• Recomendación fuerte en contra del uso de plasma convaleciente.
• Recomendación en contra del uso de fluvoxamina, excepto en el contexto de un ensayo clínico.
• Recomendación fuerte en contra del uso de colchicina.

Opciones no recomendadas con independencia de la severidad de la COVID-19:

• Recomendación fuerte en contra del uso de hidroxicloroquina.
• Recomendación fuerte en contra del uso de lopinavir/ritonavir.
• Recomendación en contra del uso de ivermectina, excepto en un ensayo clínico.

A estas recomendaciones, que ya estaban presentes en la actualización anterior de la guía, se suman las tres siguientes:

• Recomendación condicional de uso de remdesivir en pacientes con COVID-19 grave y recomendación en contra del uso de remdesivir en pacientes con COVID-19 en situación crítica.
• Respecto al uso concomitante de tocilizumab o sarilumab y baricitinib la OMS indica que estos fármacos se pueden combinar. En pacientes con COVID-19 grave o en situación crítica, se pueden añadir corticosteroides a la combinación.
• Recomendación fuerte en contra del uso de sotrovimab y casirivimab/imdevimab en pacientes con COVID-19.

Además de los fármacos mencionados, actualmente la OMS también está analizando las pruebas disponibles respecto a la utilidad de anticoagulantes como la heparina en pacientes con COVID-19.

La búsqueda de nuevos tratamientos frente al paludismo, enfermedad provocada por parásitos del género Plasmodium y comúnmente conocida como malaria, es cada vez más imperiosa debido, además de a su alta prevalencia y mortalidad sobre todo en países en vías de desarrollo del continente africano, a la aparición de resistencias frente a los tratamientos establecidos. Estas resistencias conllevan la necesidad de combinar distintos medicamentos, lo que implica un aumento de la toxicidad para el paciente y también un aumento notable del coste, un asunto de especial relevancia por el bajo nivel de ingresos de los países en que se producen la gran mayoría de casos.

A pesar de que previamente se han diseñado distintos anticuerpos monoclonales específicamente dirigidos frente a los glóbulos rojos infectados por el parásito, hasta la fecha ninguno de los candidatos ha conseguido resultados clínicos suficientemente positivos como para ser aprobado. Sin embargo, recientemente se han publicado unos esperanzadores datos de un estudio de fase 1 que analizó la seguridad, la farmacocinética y la eficacia del anticuerpo monoclonal L9LS en la protección frente a la infección por Plasmodium falciparum. L9LS se dirige específicamente a la proteína 1 del circumsporozoíto (CSP-1), una proteína altamente conservada entre las diferentes cepas de Plasmodium y que permite detener el ciclo de vida del parásito antes de que infecte los eritrocitos, todavía en fase de esporozoíto, y además parece promover su destrucción por activación del sistema inmunitario.

En el ensayo se administró el anticuerpo L9LS a 17 participantes sanos, sin infección previa de malaria ni historial de vacunación frente a esta enfermedad, en un régimen de 1 mg, 5 mg o 20 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa o subcutánea; un grupo de 6 participantes sin tratar sirvió como control. Entre la segunda y la sexta semana tras la administración del anticuerpo o del placebo, a los participantes se les sometió de manera controlada a la infección con Plasmodium falciparum.

La vida media de L9LS fue de 56 días y tras la administración de la dosis se observó una farmacocinética lineal. De los 17 sujetos que recibieron la dosis de L9LS, 15 (88%) mostraron protección frente a la infección por malaria y ningún participante entre los que recibieron las dosis de 5 o 20 mg/kg por vía intravenosa desarrolló parasitemia, que sí apareció en el 20% de los participantes que recibieron la dosis de 1 mg/kg y 20% de los tratados con 5 mg/kg por vía subcutánea; esa parasitemia se corroboró en la totalidad de los sujetos incluidos en el grupo de control. En términos de seguridad, en este estudio de fase 1 no se observaron efectos secundarios de relevancia.

Tales resultados positivos deben tomarse con cautela, por tratarse de un estudio pequeño y en la fase inicial de la investigación clínica, pero resulta interesante el dato de vida media del anticuerpo monoclonal, que podría permitir reducir el número de dosis y así el impacto sanitario y económico asociados al tratamiento de la malaria.

El adenocarcinoma ductal de páncreas supone alrededor del 90% de las neoplasias pancreáticas y es, además, uno de los tumores sólidos de peor pronóstico, con tasas de supervivencia a 5 años que apenas alcanzan el 30% cuando el tumor no se ha extendido fuera del páncreas y que descienden drásticamente si éste se ha propagado. En los casos en que el tumor es localizado y resecable, el tratamiento consiste en la cirugía para extirpar el tumor, seguida de un régimen de quimioterapia en el que habitualmente se emplea gemcitabina o, en menor medida, 5-fluorouracilo (5-FU). No obstante, el pronóstico sigue siendo pobre y se requiere de nuevos tratamientos que permitan ampliar la supervivencia y la calidad de vida de estos pacientes.

En este sentido, se ha investigado una combinación de ácido folínico, 5-FU, irinotecán y oxaliplatino (FOLFIRINOX) en un estudio de fase 3 aleatorizado controlado por gemcitabina –como tratamiento estándar– en el que se ha realizado un seguimiento durante 5 años de 493 pacientes. Tras una mediana de 69,7 meses de seguimiento (casi 6 años), la mediana de supervivencia libre de enfermedad (SLE) fue de 21,4 meses para los pacientes que recibieron FOLFIRINOX frente a 12,8 meses para quienes recibieron gemcitabina (p< 0,001) y, a los 5 años, la tasa de SLE observada también fue significativamente superior en el brazo de FOLFIRINOX (26,1% vs. 19,0%). La tasa supervivencia global aumentó notablemente respecto a gemcitabina (43,2% vs. 31,4%), así como el tiempo mediano de supervivencia libre de metástasis (29,4 meses vs. 17,7 meses; p< 0,001). Factores como una edad inferior a 70 años y estadios iniciales de la neoplasia al instaurar el tratamiento se relacionaron con un aumento reseñable de la supervivencia global.

Sin embargo, la mejora observada en la supervivencia se acompañó de una mayor incidencia de eventos adversos de gravedad. Esto puede representar una limitación importante a la hora de iniciar el tratamiento con FOLFIRINOX, puesto que a pesar de que los pacientes del ensayo mostraban un buen estado de salud general, en la práctica clínica habitual un alto porcentaje de los pacientes que han sido sometidos a cirugía para la resección del tumor presentan un estado de salud precario. Se observaron eventos adversos de grado 3 o 4 en el 75,9% de los pacientes tratados con FOLFIRINOX frente al 52,9% en el brazo de gemcitabina.

Por tanto, a pesar de que estos datos muestran un aumento significativo de la supervivencia en los pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático resecable, es probable que los efectos tóxicos asociados al tratamiento con FOLFIRINOX obliguen en la práctica a circunscribirlo a los pacientes con mayor probabilidad de soportar la toxicidad que éste conlleva, en quienes sí podría constituir el tratamiento de elección.

Entre las múltiples acciones fisiológicas de la vitamina D se encuentra la regulación del metabolismo óseo, fundamentalmente a través del balance de los niveles séricos de calcio, promoviendo la resorción ósea en caso de deficiencia, su absorción intestinal y la función de la hormona paratiroidea. Por este motivo, está muy extendido el uso de suplementos de vitamina D, especialmente en pacientes ancianos, con el objetivo de reducir el riesgo de osteoporosis y la incidencia de fracturas óseas. Sin embargo, con frecuencia se ha puesto en entredicho la utilidad de estos suplementos.

Un reciente estudio observacional evaluó la incidencia de fracturas a través de cuestionarios anuales a los participantes. Ha seguido durante una mediana de 5,3 años a una amplia muestra de participantes sanos (N= 25.871) no ha encontrado relación entre el consumo de un suplemento de vitamina D3 en una dosis de 2000 UI/día asociado a un suplemento de ácidos grasos omega-3 (1 g/día) y una reducción del número de fracturas óseas.

Durante el seguimiento se reportaron un total de 1.991 fracturas en 1.551 participantes, con un 5,9% de casos en el brazo de tratamiento y 6,0% de casos en el brazo de control (HR: 0,98; p= 0,70). Tampoco se encontraron diferencias significativas en el análisis por tipo específico de fractura: fracturas no vertebrales (HR: 0,97; p= 0,96) y fracturas de cadera (HR: 1,01; p= 0,96). Al estratificar el análisis por edad, sexo, raza o grupo étnico, índice de masa corporal o niveles séricos de 25-hidroxivitamina D, tampoco se observaron diferencias significativas.

Se debe tener en cuenta que estos resultados derivan de un estudio complementario a un ensayo intervencional aleatorizado y controlado por placebo –estudio VITAL– en el que se evaluó la suplementación con vitamina D y ácidos grasos omega-3 en la prevención del cáncer y de la enfermedad cardiovascular, por lo que los participantes no fueron seleccionados en función de sus niveles séricos previos de vitamina D. Por ello, pese a que no se pueden extraer conclusiones robustas sobre la utilidad de los suplementos de vitamina D en pacientes en quienes se ha detectado una deficiencia de esta vitamina, la amplia muestra de participantes y el tiempo de seguimiento sugieren cierta relevancia de los resultados. Estos, además, se encuentran en la línea de hallazgos previos que descartan la utilidad de esta suplementación en personas sanas en cuanto respecta a la salud ósea.

La enfermedad de alzhéimer (EA), y el proceso neurodegenerativo asociado que se relaciona con la afectación progresiva de funciones cognitivas, cursa con la pérdida de neuronas corticales y de otras estructuras subcorticales. En su etiopatogenia, no del todo conocida, se ha descrito la implicación de placas de proteína β-amiloide (Aβ) y de ovillos neurofibrilares, consecuencia al menos en parte de un defecto en la degradación de ciertas proteínas; también participan la disminución de la neurotransmisión colinérgica y un aumento del tono glutamatérgico. La relación propuesta de la formación de placas de amiloide con un efecto neurotóxico que provoca un aumento de la apoptosis, motivó que desde hace años buena parte de la investigación respecto a la EA se ha centrado en encontrar un modo de impedir la formación de estas placas, con el objetivo de frenar el deterioro cognitivo.

A mediados de 2021, la FDA aprobó el primer anticuerpo monoclonal dirigido específicamente frente a la proteína Aβ, aducanumab, no sin controversia: como ya se consignó en páginas de esta revista (véase número 444 de Panorama), los resultados positivos de los ensayos clínicos que sirvieron para su aprobación fueron muy modestos. Ahora, las mismas compañías que desarrollaron ese fármaco han presentado –a través de nota de prensa¹– resultados clínicos para otro monoclonal frente a la proteína Aβ: lecanemab.

Se ha llevado a cabo un estudio pivotal de fase 3 aleatorizado, controlado por placebo, doble ciego, de grupos paralelos (1:1), con 1.795 participantes de EA con deterioro cognitivo leve y confirmación de presencia de placas de Aβ cerebrales. Los pacientes recibieron una dosis de 10 mg/kg bisemanal de lecanemab o bien placebo. El estudio cumplió el objetivo principal de reducir el deterioro cognitivo y funcional medido a través de la escala CDR-SB² a los 18 meses al observarse una reducción de tal deterioro en un 27% respecto a placebo, lo que representa una diferencia de puntuación en la escala de -0,45 puntos (p= 0,00005) en la población por intención de tratar. El estudio también alcanzó resultados significativos respecto de sus objetivos secundarios, fundamentalmente el nivel de placas de Aβ cerebrales medidas por tomografía por emisión de positrones.

El tratamiento se asoció con la aparición de diversos eventos adversos con mayor frecuencia que en el brazo de placebo, como los ARIA-E o anomalías de imagen de tipo edema/derrame relacionadas con amiloide (12,5% vs. 1,7%), un evento adverso asociado a los anticuerpos anti-Aβ; también se notificaron anomalías de imagen de tipo microhemorragia o macrohemorragia cerebral o siderosis superficial³ (17,0% vs. 8,7%).

Pese a que estos son los resultados adelantados por las compañías, todavía está pendiente la evaluación por parte de las agencias reguladoras de medicamentos (de EEUU, de la UE y de Japón), que deberán evaluar de manera pormenorizada el potencial beneficio clínico y su perfil de seguridad para decidir si el medicamento recibe la autorización de comercialización. Hasta entonces, o hasta que se publiquen en revistas científicas tras revisión por expertos independientes, estos datos deben ser tratados como preliminares.

Hace más de dos años, el número 431 de Panorama reseñaba en esta misma sección los hallazgos sobre eptinezumab, un nuevo anticuerpo monoclonal que había sido aprobado en EE.UU. como profilaxis de la migraña. A modo de recordatorio, se trata de un fármaco que actúa uniéndose a la principal molécula implicada en la aparición de las migrañas, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Así, impide que éste se una a sus dianas en otras células del organismo.

Ahora, con una mayor cantidad de pruebas disponibles a su favor, el medicamento ha sido aprobado también por la EMA para prevenir la migraña en adultos que la padecen al menos 4 días al mes. La aprobación se ha sustentado en los ensayos clínicos pivotales PROMISE-1 y PROMISE-2, de fase 3 y aleatorizados. En su momento se comentaron los principales resultados de PROMISE-1, entre los que destacaba una reducción significativa de la media de días con migraña por mes (DMM) desde 8,6 días al inicio del estudio hasta 4,7 días usando una dosis de 100 mg (p= 0,0182) y hasta 4,3 días con una dosis de 300 mg (p= 0,0001) tras 12 semanas de tratamiento.

El estudio PROMISE-2 ha sido otro ensayo de grupos paralelos y controlado que ha evaluado la administración de eptinezumab por vía intravenosa en 1.121 pacientes con migraña crónica. El estudio se dividió en tres grupos de tratamiento: placebo, eptinezumab 100 mg y eptinezumab 300 mg, con las administraciones en el día 0 y en la semana 12, siendo la duración total del estudio de 36 semanas. Se observó una reducción de DMM respecto a placebo de 2,03 días con la dosis de 100 mg (p< 0,0001) y de 2,60 días con la dosis de 300 mg (p< 0,0001) en las semanas 1-12.

A estos resultados positivos se suman los recientemente publicados del estudio DELIVER, un ensayo de fase 3b multi-brazo, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, en que participaron 891 pacientes de migraña que sufrían una DMM de al menos 4 días y que habían experimentado un fracaso terapéutico con 2-4 tratamientos preventivos. Sus resultados revelan una reducción de los DMM con eptinezumab 100 mg de 2,7 días frente a placebo (p< 0,0001) y de 3,2 días con la dosis de 300 mg (p< 0,0001) en las semanas 1-12.

Los efectos adversos más comúnmente descritos en todos los estudios para el nuevo fármaco incluyen un aumento en la frecuencia de las infecciones nasofaríngeas, reacciones de hipersensibilidad y cansancio. En general, estos efectos se consideraron como leves y fueron raros los eventos adversos de gravedad, que incluyeron reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia.

En definitiva, con esta aprobación por parte de la EMA, eptinezumab se suma al arsenal terapéutico disponible para el tratamiento preventivo de la migraña, a la espera de que su comercialización se haga efectiva en los distintos Estados Miembros de la UE.