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Lumasirán (▼Oxlumo®) en hiperoxaluria primaria de tipo 1

Resumen

Lumasirán es un nuevo ARN pequeño de interferencia bicatenario que se dirige específicamente a los hepatocitos, donde se une al ARNm del gen HAO1 codificante para la enzima hidroxiácido oxidasa 1 o glicolato oxidasa y promueve su degradación mediante el proceso de interferencia del ARN. Por tanto, reduce los niveles de síntesis de esa proteína y provoca una disminución de la cantidad de glioxilato disponible: este es un sustrato de la producción de oxalato, de modo que también reduce los niveles de oxalato en orina y en plasma. Designado como huérfano, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de la hiperoxaluria primaria de tipo 1 (HP-1) en todos los grupos de edad.

En un estudio pivotal (N= 39) con pacientes de > 6 años y función renal relativamente conservada, el tratamiento con lumasirán durante 6 meses fue superior a placebo en la tasa de reducción significativa de los niveles urinarios promedio de oxalato (65% vs. 12%). Así, el 52% y 84% de los pacientes tratados con lumasirán consiguen niveles de oxalato en orina normales o próximos a la normalidad, respectivamente. El tratamiento se relacionó, además, con una reducción del 40% en los niveles de oxalato en plasma, que apenas cambiaron con placebo. Los resultados de un segundo estudio de fase 3 con pacientes pediátricos de < 6 años (N= 18) respaldan esos hallazgos, pues el tratamiento abierto durante 6 meses con lumasirán redujo el cociente oxalato:creatinina en orina un promedio del 72% respecto al nivel basal, y la mitad de los pacientes alcanzó un valor casi normal; además, también se vio un descenso del 32% en el nivel plasmático de oxalato, con estabilidad en la funcionalidad renal durante ese periodo. En términos de seguridad, se trata de un fármaco bien tolerado cuyo perfil toxicológico, similar en adultos y en niños, se caracteriza por la incidencia de eventos adversos (42% vs. 8% con placebo) leves-moderados que no conllevan una tasa reseñable de interrupciones: las reacciones adversas más frecuentes son las del sitio de inyección (25%, sobre todo eritema, dolor y prurito transitorios) y el dolor abdominal (15%).

Bien es cierto que la eficacia de lumasirán, que es rápida y parece mantenerse en tratamientos de al menos 1 año, se ha evaluado a través de variables bioquímicas intermedias; no se tienen datos de variables de mayor relevancia clínica –calidad de vida o mortalidad, por ejemplo– o en pacientes con enfermedad renal grave, pero es bastante plausible que tales resultados se correlacionen con una reducción de los depósitos extrarrenales de oxalato y menor incidencia de comorbilidades asociadas a HP-1, e incluso que se traduzcan en una reducción de la progresión de la patología. Pero por ahora no se ha observado un beneficio a nivel de eventos renales ni de la funcionalidad renal, probablemente debido al pequeño tamaño muestral y los cortos periodos de seguimiento.

En ausencia de datos a largo plazo y de comparaciones directas o indirectas entre lumasirán y las otras opciones usadas en práctica clínica (hiperhidratación, inhibidores de la cristalización o piridoxina), no se puede concluir sobre su superioridad, pero es evidente que el nuevo fármaco inaugura una vía terapéutica en una indicación para la que no se disponía de tratamientos farmacológicos aprobados en la UE y puede cambiar en un futuro la terapéutica estándar de forma notable. No representa una cura, pero permite combatir las manifestaciones clínicas de la HP-1 debidas a la acumulación de oxalato, posicionándose como una alternativa terapéutica en aquellos pacientes sin antecedentes de trasplante y con enfermedad renal leve o moderada que no responden a las opciones de tratamiento estándar. La evidencia es aún escasa, y habrá que esperar a los datos procedentes de los ensayos en marcha para definir mejor su balance beneficio-riesgo a largo plazo.

Aspectos fisiopatológicos

La hiperoxaluria primaria (en adelante, HP) es una enfermedad genética, de herencia autosómica recesiva, desarrollo progresivo y potencialmente mortal, que se produce por un error innato en el metabolismo resultante en una producción hepática de oxalato anormalmente incrementada. La acumulación tóxica de ese metabolito es la causa responsable de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. De entre los tres tipos identificados de HP, el mayoritario es el tipo 1 (80%), que además es la forma clínica más grave.

La etiología de la hiperoxaluria primaria tipo 1 (en adelante, HP-1) es una mutación en el gen codificante para la alanina-glioxilato aminotransferasa (AGXT) que determina una actividad baja o nula de la enzima: esa deficiencia impide que el glioxilato se convierta en glicina, de modo que el exceso de sustrato –glioxilato– se convierte en oxalato, con un aumento de varias veces sus niveles normales en plasma y orina (Figura 1). Hay una gran diversidad de mutaciones subyacentes y, en consecuencia, también del curso clínico de la patología. Así, la HP tipo 1 se considera como una enfermedad con un fenotipo –expresión clínica– altamente variable, incluso entre familiares con el mismo genotipo. En cualquier caso, con independencia de la expresión clínica de la enfermedad, la fisiopatología es compartida por la totalidad de pacientes.

El oxalato sobreproducido a nivel del hepatocito no se metaboliza, sino que se excreta por vía renal, produciéndose una saturación excesiva de oxalato urinario. Por ello, el riñón es el principal órgano afectado cuando se supera el umbral de saturación¹: se forman cristales de calcio que producen urolitiasis (cálculos renales) y nefrocalcinosis, y en última instancia, los pacientes pueden desarrollar fibrosis intersticial e insuficiencia renal, la cual puede relacionarse con otras manifestaciones sistémicas multiorgánicas de la patología y conducir, en los casos más graves, a nefropatía terminal.

Según se ha sugerido, cuando el riñón ya no tiene más capacidad de filtración, el oxalato cálcico forma también depósitos en tejidos extrarrenales (oxalosis sistémica), tales como retina, miocardio, vasos sanguíneos, piel, hueso y sistema nervioso, lo cual se traduce en manifestaciones clínicas que pueden variar desde cardiomiopatía y trastornos en la conducción cardiaca o vasculopatía con necrosis distales, hasta retinopatía, sinovitis o enfermedad ósea de alto remodelado (dolor articular y óseo, anemia, fracturas espontáneas), que son complicaciones tardías graves e implican un pronóstico de mortalidad precoz de los pacientes.

La HP-1 se presenta en formas diferentes en función de la edad, siendo la mediana al debut de las manifestaciones de 5,5 años (más de la mitad de los casos aparecen antes de los 6 años de vida), si bien la edad al diagnóstico puede oscilar entre menos de 1 año y hasta más de 50 años. En base a la edad del paciente, se diferencia entre formas de aparición en la infancia, con nefrocalcinosis temprana y una rápida progresión a insuficiencia renal² (por una creciente sobrecarga de oxalato y una tasa de filtración glomerular inmadura) e incluso la muerte, de aquellas en la adolescencia o adultez temprana, que se manifiestan con cálculos renales recurrentes y rápido deterioro de la funcionalidad renal, y de aquellas de debut tardío en que los cálculos renales son esporádicos y solo en escasas ocasiones debuta con nefropatía terminal.

Esa heterogénea presentación justificaría el retraso en el diagnóstico de algunos pacientes, unido al hecho de que muchos diagnósticos se hacen solo tras la progresión a nefropatía terminal (hasta un tercio) y el trasplante renal, tras el cual también padecen acumulación de oxalato en el riñón trasplantado. Además, una minoría –aproximadamente el 10%– de los pacientes asintomáticos o con formas subclínicas se identifican mediante cribado familiar, teniendo en cuenta que los hermanos de pacientes con HP-1 tienen un riesgo del 25% de padecer la enfermedad.

Desde el punto de vista de la epidemiología, se trata de una enfermedad rara con una incidencia baja, estimada en 1 caso por cada 100.000-120.000 nacidos vivos, y cuya prevalencia se sitúa en 1-3 pacientes por cada millón de habitantes en Europa y Estados Unidos. Es más frecuente en aquellas regiones donde los matrimonios con consanguinidad son más frecuentes, incluyendo Oriente Medio y el norte de África. Con una prevalencia cercana a 0,05 casos/10.000 habitantes, se estima que en la UE puede haber un total de 2.600 paciente afectados por HP-1.

Con respecto al abordaje de la HP-1, el objetivo del tratamiento precoz es reducir la concentración urinaria de oxalato de calcio, así como disminuir esa producción para prevenir la formación de cálculos renales y retrasar la progresión de la lesión renal. En la actualidad no se dispone de ningún medicamento específicamente autorizado para el tratamiento de la HP-1, pero entre algunas de las estrategias terapéuticas habituales se encuentran las siguientes:

En pacientes con función renal preservada se puede recurrir a la hiperhidratación o hidratación forzada, que busca reducir la saturación urinaria de oxalato cálcico (y la subsiguiente formación de cálculos renales), y a la administración de inhibidores de la cristalización, como citrato potásico, ortofosfato o magnesio, que aumentan la solubilidad del oxalato. La hiperhidratación continua de pacientes pediátricos, sobre todo en niños más pequeños, requiere cantidades de fluidos generalmente elevadas, de modo que suele ser necesaria una sonda nasogástrica o gastrostomía. El uso de inhibidores de la cristalización se ve dificultado por su desagradable sabor, por lo que para enmascararlo también se hace conveniente la sonda nasogástrica.
Tratamiento con piridoxina (vitamina B6): es quizás la opción más usada en estos pacientes. Se emplea porque actúa como cofactor de la alanina-glioxilato aminotransferasa (AGT) en la transaminación de glioxilato a glicina, corrigiendo potencialmente la incorrecta localización –del peroxisoma a la mitocondria– de la AGT, que se asocia con algunas de las mutaciones del gen AGXT. Por su mecanismo, este tratamiento solo es eficaz en una parte de los pacientes con HP-1: el 30-50% de los pacientes responden al tratamiento con piridoxina con reducción de los niveles de oxalato en orina, sobre todo los pacientes homocigotos G170R. En todo caso, la literatura del uso de la piridoxina en HP-1 es escasa, dificultando los estudios comparativos.
Terapia de reemplazo renal (TRR): se suelen practicar en pacientes con una función renal severamente deteriorada. A menudo la hemodiálisis convencional (3 sesiones/semana) y la diálisis peritoneal son insuficientes para compensar la producción de oxalato, cuyos niveles plasmáticos exceden con frecuencia el umbral de saturación de 30 μmol/l entre tratamientos de diálisis, aumentando así el riesgo y la progresión de la oxalosis sistémica. Suele recurrirse a la intensificación de la TRR: 6 sesiones de diálisis a la semana, además de diálisis peritoneal. En todo caso, los pacientes continúan evolucionando hasta la necesidad de un trasplante.
Trasplante hepático o trasplante combinado hepato-renal. El trasplante hepático es la única intervención a priori curativa para la HP-1 (corrige el defecto enzimático hepático que constituye la base etiológica) cuando la nefropatía progresa a estadios graves. Algunos expertos defienden el trasplante hepático preventivo, a día de hoy en controvertido debate, para evitar complicaciones de oxalosis sistémica antes de que el paciente presente enfermedad renal crónica en estadio 4 (tasa de filtrado glomerular de 15 a 30 ml/min/1,73 m2). Pero hay que recordar que el trasplante hepático tiene en sí mismo complicaciones asociadas (en parte debidas a la inmunosupresión crónica) y que la mortalidad perioperatoria en pacientes con trasplante combinado ronda el 17%. El trasplante simultáneo o secuencial hepato-renal se consideraba hasta ahora la opción terapéutica de elección –la más utilizada sobre todo en niños– para corregir la enfermedad de base y suprimir la sobreproducción de oxalato, aportando una mayor supervivencia del injerto respecto al trasplante renal aislado; los resultados clínicos son probablemente mejores cuando se realiza con una tasa de filtrado glomerular (TFG) de < 40 ml/min/1,73 m2 y antes de la excesiva acumulación tisular de oxalato.

En definitiva, los tratamientos que solían emplearse para tratar a pacientes con HP-1 tienen importantes limitaciones, tales como problemas de adherencia (con la hiperhidratación o el uso de inhibidores de cristalización), beneficio en una proporción reducida de pacientes (con el uso de piridoxina), y/o una importante disminución de la calidad de vida y exposición a procedimientos invasivos (gastrostomía o sonda nasogástrica) o inmunosupresión crónica (trasplantes). Por todo ello, es evidente que la HP-1 representa una necesidad médica no cubierta (EMA, 2020; AEMPS, 2022).

Acción y mecanismo

Lumasirán es un ácido ribonucleico pequeño de interferencia (siRNA, por sus siglas en inglés) bicatenario, que se dirige a los hepatocitos donde se une específicamente al ARNm del gen HAO1 codificante para la enzima hidroxiácido oxidasa 1 (también llamada glicolato oxidasa), promoviendo su degradación mediante el proceso de interferencia del ARN. Así, reduce los niveles de síntesis de esa proteína, lo cual se traduce en una menor cantidad de glioxilato disponible: dado que este es un sustrato de la producción de oxalato, el efecto de lumasirán también se correlaciona con menores niveles de oxalato en orina y en plasma. Por abordar la causa subyacente de las manifestaciones de la hiperoxaluria primaria, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de la HP tipo 1 en todos los grupos de edad.
De modo interesante, el mecanismo de acción de lumasirán es independiente de la mutación del gen AGXT subyacente, habida cuenta de que la enzima glicolato oxidasa está por encima en la ruta metabólica de la alanina-glioxilato aminotransferasa deficiente, causa primaria de la HP-1 (Figura 2).

En base al mecanismo de acción descrito para otros agentes siRNA previamente comercializados para otras enfermedades (por ejemplo, patisirán o givosirán), se plantea que el proceso de interferencia del ARN ocurre cuando, una vez liberado en el citoplasma de los hepatocitos –a los cuales se dirige específicamente– por un proceso de endocitosis mediada por receptor, el ARN de doble hélice que conforma la molécula de lumasirán se desenrolla y la cadena antisentido se une de forma específica a una secuencia conservada genéticamente en la región 3’ no traducida del ARNm de la proteína hidroxiácido oxidasa 1 o glicolato oxidasa. Esto ocurre una vez que el siRNA se incorpora al complejo enzimático multiproteico conocido como RISC (complejo de silenciamiento inducido por el ARN de interferencia) en el citosol, donde ciertas enzimas –como la endonucleasa argonauta-2– son capaces de degradar catalíticamente el ARNm diana en un proceso específico y altamente eficiente³ que da como resultado una reducción de la síntesis de proteína glioxilato oxidasa.

Aspectos moleculares

Según se ha avanzado, lumasirán es una molécula de ARN pequeño de interferencia (siRNA) formada por una doble hélice que está unida covalentemente a 3 residuos de N-acetilgalactosamina, la cual se conjuga con la cadena sentido del ARN y es la que permite la liberación selectiva del fármaco en el hígado a través de la captación por los receptores de asialoglicoproteína⁴. Estos receptores se expresan mayoritaria y abundantemente (0,5-1 millón por célula) en la superficie de los hepatocitos y favorecen la posterior endocitosis del fármaco mediada por receptor.

Seleccionado a partir de una serie de 49 candidatos identificados por métodos bioinformáticos, lumasirán se sintetiza químicamente como la sal sódica de un oligonucleótido de doble cadena, en el que la cadena sentido y antisentido se componen de 21 y 23 nucleótidos, respectivamente. Es el extremo 3´ de la cadena sentido el que se une al dominio “triantenario” de N-acetilgalactosamina; además, esa cadena sentido contiene dos enlaces de fosforotioato en el extremo 5´ (este tipo de enlaces con átomos de azufre protegen a los enlaces fosfodiéster normales de la escisión por exonucleasas). Por su parte, la cadena antisentido presenta 4 enlaces de fosforotioato, dos en cada extremo. Se hibridan entre sí 21 nucleótidos complementarios de cada cadena para formar la doble hélice de 21 pares de bases, quedando un extremo de 2 bases “colgando” en el extremo 3´ de la cadena antisentido.

El fármaco se presenta como un polvo higroscópico de color blanco a amarillo pálido, ampliamente soluble en agua. En su forma de sal sódica presenta un peso molecular de 17,28 KDa (de los cuales 9,17 KDa corresponden a la cadena sentido y 8,11 KDa a la cadena a antisentido) y una fórmula molecular de C530 H669F10N173O320P43S6Na43 (Figura 3). La molécula exhibe estereoisometría por la presencia de diversos centros quirales en las unidades de D-ribosa incluidas en todos los nucleótidos.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de lumasirán por vía subcutánea a la dosis autorizada en pacientes con hiperoxaluria primaria tipo 1 han sido adecuadamente contrastadas en dos ensayos clínicos pivotales de fase 3, que se resumen a continuación.

El estudio ILLUMINATE-A fue un estudio multicéntrico e internacional, que constó de una fase inicial de tratamiento de 6 meses, con diseño doblemente ciego, controlado por placebo y aleatorizado (2:1), que incluyó un total de 39 pacientes adultos y niños de > 6 años con diagnóstico genético de HP-1, y una fase posterior de extensión en su mayoría abierta de 54 meses de tratamiento con lumasirán (solo los 3 primeros meses de la extensión fueron simple ciego).

Los pacientes debían tener una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 y niveles de oxalato urinario ≥ 0,70 mmol/24 h/1,73 m2, pero sin evidencia clínica de oxalosis sistémica extrarrenal. Presentaron las siguientes características demográficas basales: mediana de edad de 14,9 años (41% entre 6 y 12 años, 15% de 12 a 18 y 44% entre 18 y 65), el 67% eran varones y el 77% de raza blanca. Se les permitió continuar con los tratamientos recibidos con anterioridad, pero se excluyeron del estudio pacientes trasplantados de hígado o riñón. Un tercio de los pacientes (33%) tenía una función renal normal (TFGe > 90 ml/min/1,73 m²), mientras que casi la mitad (49%) tenía insuficiencia leve (TFGe de 60-90 ml/min/1,73 m²) y el 18% insuficiencia moderada (TFGe de 30-60 ml/min/1,73 m²); además, una mayoría notificó antecedentes de cálculos renales sintomáticos (85%) y de nefrocalcinosis (54%), y hasta un 26% y 41% de ellos presentaba pielonefritis e infecciones del tracto urinario, respectivamente, en el momento basal. Las características demográficas y clínicas estuvieron bien balanceadas entre grupos de tratamiento.

La variable principal de eficacia fue el porcentaje de reducción desde el momento basal en la excreción urinaria de oxalato en orina de 24 h, corregida en función del área de superficie corporal (normaliza de forma efectiva la variación relacionada con la edad), como promedio de los meses 3 a 6. Entre las variables secundarias de interés se incluyeron la reducción de los niveles absolutos de excreción urinaria de oxalato, el cociente oxalato:creatinina, los niveles de oxalato plasmático y la funcionalidad renal.

Los resultados de la primera fase (Garrelfs et al., 2021) demuestran que el grupo de pacientes tratados con lumasirán⁵ (n= 26) mostró un descenso rápido y sostenido en los niveles de oxalato urinario en 24 h corregidos por superficie corporal: una reducción estadísticamente significativa en el 65,4% de los pacientes en comparación con un 11,8% de entre los tratados con placebo (n= 13), verificándose una diferencia de 54 puntos porcentuales a favor del fármaco en la variable principal (IC95% 44,8-62,3; p< 0,0001). En línea con esos datos, el cambio absoluto de oxalato en orina de 24 h tuvo resultados estadísticamente favorables a lumasirán a los 6 meses, con una diferencia de medias respecto a placebo de -0,975 mmol/24 h/1,73 m2 (IC95% -1,18 a -0,77).

Asimismo, tras 6 meses se confirmó una disminución del 60,5% en el cociente oxalato:creatinina en orina en el grupo de lumasirán frente a un aumento del 8,5% en el grupo control (diferencia de -52%; IC95% -64,3 a -39,3). Por todo lo anterior, se comprende que una mayor proporción de pacientes tratados con lumasirán alcanzó niveles normales de oxalato en orina (inferiores al límite superior de normalidad de 0,51 mmol/24 h/1,73 m²): un 52% vs. 0% con placebo (p= 0,001); esto se relacionó con una reducción del -40% en los niveles de oxalato en plasma respecto del periodo inicial con el uso de lumasirán, mientras que permanecieron casi sin cambios con placebo (diferencia de -39,5%; p< 0,001). Cabe destacar que no hubo diferencias en términos de eficacia de lumasirán en ningún subgrupo de pacientes, corroborándose el beneficio en la variable principal con independencia de factores como la edad, el sexo, la raza, el deterioro de la funcionalidad renal, el consumo inicial de vitamina B6 o los antecedentes de eventos sintomáticos de cálculos renales.

Los datos disponibles sugieren que la eficacia del fármaco sobre la reducción de los niveles de oxalato se mantiene en el tiempo. Con un seguimiento hasta un total de 12 meses, incluyendo el periodo de extensión abierto, se vio que la tasa de filtración glomerular se estabiliza en los pacientes que reciben lumasirán, en quienes la tasa promedio de eventos asociados a cálculos renales –visita a centro médico, uso de medicamentos o sangre visible en orina–se redujo desde 0,87 eventos/100 personas-día antes del estudio hasta aproximadamente 0,27; también disminuyó notablemente esa incidencia en pacientes que recibieron placebo en la fase ciega y lumasirán en la fase de extensión (desde 0,18 a 0,05). No obstante, la fase de extensión está aún en marcha y habrá que esperar a los resultados definitivos para extraer conclusiones sólidas.

Por otra parte, el estudio multicéntrico, multinacional y abierto ILLUMINATE-B incluyó en un solo brazo de tratamiento con lumasirán un total de 18 pacientes pediátricos de < 6 años con HP-1 una TFGe promedio de > 45 ml/min/1,73 m2 (niveles normales en el caso de menores de 12 meses). Con unos criterios principales de inclusión y de exclusión similares a los descritos para el principal estudio pivotal, se diseñó igualmente en 2 fases: una inicial de 6 meses de duración y una de extensión –aún en marcha– de 54 meses.

La mediana de edad de los pacientes al inicio fue de 50,1 meses (rango 4-74; 14 pacientes tenían entre 2 y 6 años), dos tercios de los pacientes pesaban entre 10 y 20 kg, el 56% eran mujeres y el 89% de raza blanca. Desde el punto de vista clínico, al inicio la mediana basal del cociente oxalato:creatinina en orina fue de 0,47, una mayoría de pacientes (78%) presentaba nefrocalcinosis, un 17% había tenido cálculos renales en el año previo y un 61% tomaba piridoxina; no obstante, la mayoría (78%) presentaba una tasa de filtración glomerular normal.

La reciente divulgación de los resultados de la primera fase del estudio (Sas et al., 2022) revela que, tras 6 meses de tratamiento con lumasirán, los pacientes lograron una reducción media del 72% (IC95% 66,4-77,5) en el cociente urinario oxalato:creatinina (promedio del mes 3 al 6) respecto al inicio, alcanzándose el objetivo primario de eficacia. En coherencia con los datos del ILLUMINATE-A, el fármaco se asoció con reducciones rápidas y sostenidas en el cociente oxalato:creatinina, similares en todos los subgrupos por peso; de modo interesante, 9 pacientes (50%) alcanzaron casi la normalidad en dicho cociente (≤ 1,5 × límite superior de normalidad). Además, con datos promedio desde el mes 3 al 6 se evidenció una reducción del oxalato en plasma de -31,7% respecto al inicio (IC95% 23,9-39,5). En ese periodo la TFGe se mantuvo estable y se notificaron 2 eventos asociados a cálculos renales en 2 pacientes, frente a la notificación de 4 eventos en 3 pacientes en el año anterior al estudio. Los datos de la ecografía renal en el mes 6 muestran una mejoría interesante en 8 pacientes (bilateral en 3 de ellos).

Finalmente, su seguridad ha sido caracterizada en base a los datos de 75 pacientes que han recibido el tratamiento en tres estudios de fase 3, 54 de ellos pacientes pediátricos. Para los datos disponibles, la media de exposición a lumasirán ha sido de 5,9 meses; la mitad (2,7 meses) si solo se consideran los menores de 6 años. Su perfil toxicológico es consistente en adultos y niños pequeños y parece benigno, pues no se observó ningún evento adverso grave relacionado con el tratamiento, ni tampoco una tasa destacable de discontinuación o interrupción (solo 1 paciente se retiró en ILLUMINATE-A por fatiga y alteración de la atención).

La frecuencia general de eventos adversos de cualquier grado relacionados con el tratamiento fue mayor con lumasirán que con placebo (42% vs. 8%), pero la práctica totalidad fueron de gravedad leve o moderada. Las reacciones adversas más comunes con lumasirán fueron reacciones en el lugar de inyección (25% vs. 0% con placebo), que ocurrieron en aproximadamente el 10% de inyecciones; sobresalen el eritema, el dolor, el prurito y el malestar, todas las cuales fueron leves y transitorias (comenzaron mayoritariamente el mismo día de la administración y se resolvieron en 1-2 días siguientes) y no provocaron interrupciones del tratamiento. También predominó el dolor abdominal de intensidad leve-moderada (15% vs. 7% con placebo), bien fuera superior o inferior, molestia o sensibilidad abdominales. No se han detectado cambios relevantes en parámetros clínicos (hematológicos, de bioquímica, electrocardiograma o pruebas de funcionalidad hepática y renal) ni tampoco parece que la inmunogenicidad del fármaco tenga influencia en su eficacia o seguridad (se vio una tasa de anticuerpos anti-lumasirán del 6%).

Aspectos innovadores

Lumasirán es un nuevo ARN pequeño de interferencia bicatenario, que se dirige a los hepatocitos (por incorporar en su molécula un residuo de N-galactosamina), donde se une al ARNm del gen HAO1 codificante para la enzima hidroxiácido oxidasa 1 o glicolato oxidasa y promueve su degradación mediante el proceso de interferencia del ARN. Por tanto, reduce los niveles de síntesis de esa proteína –encargada de transformar glicolato en glioxilato– y provoca una disminución de la cantidad de glioxilato disponible: este es un sustrato de la producción de oxalato, de modo que su efecto también se correlaciona con menores niveles de oxalato en orina y en plasma. Designado como huérfano, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de la hiperoxaluria primaria de tipo 1 (HP-1) en todos los grupos de edad.

Su autorización se sustentó en los datos de un estudio pivotal de fase 3, aleatorizado y controlado por placebo, en cuya primera fase se trataron con doble cegamiento 39 pacientes adultos y niños > 6 años con función renal relativamente conservada. Los resultados promedio revelaron que, tras 6 meses de tratamiento, el nuevo fármaco reduce significativamente los niveles urinarios de oxalato respecto al nivel basal –variable principal– en una mayor proporción de pacientes (65% vs. 12% con placebo; p < 0,00001). El cambio absoluto de la excreción urinaria media de oxalato mostró una diferencia interesante: reducción de casi 1 mmol/24 h/1,73 m2 respecto a placebo. En esa comparativa se vio una disminución del 61% en el cociente oxalato:creatinina en orina (vs. 8,5% con placebo), de modo que el 52% y el 84% de los pacientes tratados con lumasirán consiguen niveles de oxalato en orina corregidos por superficie corporal normales o próximos a la normalidad, respectivamente. El tratamiento se relacionó, además, con una reducción del 40% en los niveles de oxalato en plasma, que no cambiaron sustancialmente con placebo.

Adicionalmente, se dispone de los resultados de un ensayo abierto de fase 3 y un solo brazo que apoyó su extensión de indicación en pacientes menores de 6 años. Un tratamiento con lumasirán durante 6 meses a 18 pacientes, en su mayoría con edades entre 2 y 6 años, redujo en promedio un 72% el cociente urinario oxalato:creatinina respecto al inicio; la mitad de los pacientes alcanzó un valor casi normal en dicho cociente. Asimismo, decreció en un 32% el nivel plasmático de oxalato respecto al estado basal, manteniéndose estable la funcionalidad renal durante todo el tratamiento.
Los resultados de ambos estudios revelan una eficacia rápida del fármaco, que es consistente en todos los subgrupos de pacientes (con independencia de factores basales como el peso, la edad, otros tratamientos concomitantes o la afectación renal) y parece mantenerse en el tiempo en las fases de extensión de los estudios, durante periodos de tratamiento de al menos 1 año.

Por otra parte, los datos de seguridad disponibles, también restringidos en tiempo de seguimiento, apuntan a que lumasirán es un fármaco bastante bien tolerado por los pacientes con HP-1. Su perfil toxicológico, similar en adultos y en niños, se caracteriza por la incidencia de eventos adversos (42% vs. 8% con placebo) que son en su mayoría leves-moderados y no conllevan una tasa reseñable de interrupciones o discontinuaciones. Predominan como reacciones adversas más frecuentes las reacciones en el sitio de inyección (25%, sobre todo eritema, dolor y prurito transitorios) y el dolor abdominal (15%), sin otros aspectos –como alteración de parámetros clínicos o inmunogenicidad– que afecten decisivamente a la seguridad del fármaco.

Cabe destacar que la muestra reducida de pacientes y el escaso periodo de seguimiento para el contexto de una patología crónica y progresivamente debilitante han sido aceptados por la EMA teniendo en consideración que se trata de una enfermedad rara y potencialmente mortal sin ningún tratamiento expresamente autorizado en la UE. Pese a que se han empleado variables bioquímicas intermedias⁶, se asume que es altamente plausible que los resultados comentados puedan asociarse a una reducción de los depósitos extrarrenales de oxalato y a una menor incidencia de comorbilidades asociadas a la HP-1, e incluso que puedan traducirse en una reducción de la progresión a oxalosis sistémica, por lo que se consideran clínicamente relevantes.

Entre las principales limitaciones de la evidencia sobresale la ausencia de datos de su influencia sobre variables de mayor relevancia clínica, tales como la calidad de vida, la mortalidad e incluso la necesidad de trasplante hepatorrenal, ni tampoco se conoce el efecto del fármaco en pacientes con HP-1 y enfermedad renal grave (en torno a un tercio de los nuevos diagnósticos), que fueron excluidos de los estudios y a priori son quienes podrían beneficiarse en mayor medida de la reducción de los niveles plasmáticos de oxalato. Otro aspecto controvertido es que no se vio mejora con el uso de lumasirán sobre el desarrollo de nefrocalcinosis o cálculos renales. Por todo ello resulta necesario disponer en un futuro de nuevos estudios con un periodo mayor de tratamiento y seguimiento para una mejor caracterización de su perfil beneficio-riesgo.

Los tratamientos usados en la práctica clínica para tratar la HP-1, como la hiperhidratación, los inhibidores de la cristalización o la piridoxina, pueden disminuir la incidencia de cálculos renales y retrasar la progresión de la enfermedad, pero no son eficaces en todos los pacientes (algunos fracasan en más de la mitad de los pacientes) y tienen importantes condicionantes relacionados con la falta de adherencia o reducción importante de la calidad de vida por requerir procedimientos invasivos. No se dispone de comparaciones directas ni indirectas entre lumasirán y esas otras opciones usadas, por lo que no se puede concluir sobre su superioridad clínica, si bien en el estudio pivotal se verificó una reducción en los niveles de oxalato urinarios en el subgrupo de pacientes que recibía inicialmente piridoxina.

En resumen, el nuevo fármaco inaugura una vía terapéutica en una indicación para la que no se disponía de tratamientos farmacológicos aprobados. No representa una cura de la HP-1 (no proporciona una secuencia normal del gen alterado, sino que buscar reducir el sustrato y evitar el desvío metabólico a la síntesis de oxalato), pero permite combatir las manifestaciones clínicas de la enfermedad debidas a la acumulación de oxalato, con independencia del tipo de mutación en el gen AGXT. El IPT de la AEMPS posiciona a lumasirán como una alternativa terapéutica en aquellos pacientes pediátricos y adultos sin antecedentes de trasplante y con enfermedad renal leve o moderada que no responden a las opciones de tratamiento estándar, por su capacidad de reducir los niveles urinarios y plasmáticos de oxalato, lo cual podría reducir las comorbilidades asociadas a la enfermedad. Sin embargo, los datos disponibles son por ahora escasos, y habrá que esperar a los procedentes de los ensayos en marcha para definir mejor su eficacia y seguridad a largo plazo.

Valoración

Neratinib (▼Nerlynx®) en cáncer de mama HER2+

Resumen

Neratinib es un nuevo inhibidor selectivo e irreversible la tirosina cinasa del homólogo del oncogén viral de la leucemia paneritroblástica (ErbB). Su acción inhibitoria impide que se desencadene la cascada de señalización intracelular por segundos mensajeros mediante una unión covalente de alta afinidad al sitio de unión del ATP de EGFR (o HER1), HER2 y HER4, o sus heterodímeros activos con HER3. El resultado es una inhibición sostenida de estas vías promotoras del crecimiento en los tumores de mama con amplificación o sobreexpresión de HER2 o mutaciones del mismo, bloqueando la progresión tumoral. El medicamento ha sido autorizado por vía oral en el tratamiento adyuvante extendido de cáncer de mama en estadio inicial con receptor hormonal positivo y sobreexpresión/amplificación de HER2, que hayan finalizado el tratamiento de trastuzumab hace < 1 año.

En el ensayo pivotal aleatorizado y controlado por placebo (n= 2.840), el tratamiento con neratinib se prolongó durante 1 año. Tras los 2 primeros años de seguimiento desde el inicio del estudio se observó una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEi) en el subgrupo de pacientes con tumores positivos a receptores hormonales (RH+), que fue el subgrupo de pacientes que más se benefició, pese a que ese beneficio clínico sigue siendo modesto: la tasa de SLEi fue del 95,3% en el brazo de neratinib y del 90,8% en el brazo placebo (HR: 0,49). Los resultados finales de eficacia tras 5 años de seguimiento confirman la mejora en la SLEi, que en el subgrupo de pacientes RH+ tratadas con neratinib alcanza una tasa del 90,8% frente al 85,7% con placebo, reduciendo a la mitad el riesgo de invasión de la patología (HR: 0,5). Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global entre ambas intervenciones a los 8 años de seguimiento. Además, respecto al perfil de seguridad, casi todas las pacientes notifican algún evento con su uso (99% con neratinib vs. 88% con placebo), estando fundamentalmente relacionados con el aparato digestivo. La reacción adversa más frecuente fue la diarrea (95% vs. 35% con placebo) y destaca, además, como el evento adverso de grado ≥ 3 más común (40% vs. 2%), siendo motivo de retirada en una proporción importante de casos (17%); no obstante, parece manejable con el uso de loperamida o ajustes posológicos.

Hasta hace poco, las opciones de tratamiento en adyuvancia en pacientes con cáncer de mama precoz positivo para HER2 y receptores hormonales han sido principalmente las combinaciones de terapia endocrina con quimioterapia y trastuzumab en uso secuencial o concomitante. También se han añadido agentes más recientes, como pertuzumab en pacientes con alto riesgo de recaída, o trastuzumab emtansina en monoterapia en pacientes con enfermedad residual invasiva en mama o ganglios linfáticos tras adyuvancia basada en taxanos y terapia anti-HER2, que representan a día de hoy la mayoría de las pacientes con cáncer de mama precoz HER2+ que han sido tratadas, y a ellas no se pueden extrapolar los datos clínicos disponibles para neratinib, que va dirigido a una fase posterior al uso en adyuvancia de trastuzumab (o quimioterapia + pertuzumab o trastuzumab emtansina). En este contexto, neratinib no ha demostrado cubrir la necesidad terapéutica de mejorar los resultados en supervivencia respecto al solo uso del tratamiento adyuvante con quimioterapia y trastuzumab, por lo que no parece modificar sustancialmente la terapéutica estándar ni incorporar un mecanismo de acción innovador (muy similar al del ya disponible lapatinib).

Aspectos fisiopatológicos

El cáncer de mama es una neoplasia que se produce en el tejido mamario, y se desarrolla en el 99% de los casos en mujeres. Dependiendo de la zona específica en la que se produce el crecimiento celular descontrolado podemos distinguir entre el carcinoma ductal, más frecuente, que se genera en los conductos –ductos o dúctulos– que llevan la leche desde la mama hasta el pezón, y el carcinoma lobulillar, que comienza en los lobulillos que producen la leche materna (Figura 1). En cualquier caso, el cáncer de mama es una enfermedad heterogénea, compuesta por distintos subtipos moleculares con comportamientos diferentes.

En el momento del diagnóstico es posible que no existan síntomas, especialmente si el descubrimiento se produce en una mamografía de control. No obstante, es posible que la paciente pueda notar la presencia de un nódulo en la mama, dolor en la palpación, cambios en el tamaño de alguna de las mamas, alteraciones en la piel de la mama, cambios en el pezón (retracción, secreción) o aparición de un nódulo en la axila.

En líneas generales, se trata del cáncer más común en mujeres (también si se consideran ambos sexos, incluso por encima del cáncer de pulmón) y se estima que aproximadamente una de cada ocho mujeres lo padecerá en algún momento de su vida. Según se ha sugerido, representa el 20-30% de todos los casos de cáncer y continúa siendo la primera causa de muerte por cáncer en el sexo femenino a nivel global. De acuerdo a los datos de Eurostat (2018), la tasa estandarizada de mortalidad en España por esta causa fue de 23,4/100.000 habitantes, la más baja de la UE, si bien también es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, y la cuarta si se consideran ambos sexos (SEOM, 2022). Además, la incidencia en nuestro país va en aumento, probablemente debido al incremento de la esperanza de vida y al alto grado de concienciación en la población sobre la importancia de la detección precoz, que se acompaña de programas de cribado con mamografía. El éxito de estos programas ha situado a España entre los países de la UE en los que más mamografías se realizan a mujeres de entre 50-69 años (Eurostat, 2018).

Los principales factores de riesgo para el desarrollo del cáncer de mama son la edad avanzada¹, la raza (es más frecuente en las mujeres de raza blanca), el consumo de alcohol, una menarquia temprana, una menopausia tardía, haber padecido previamente un cáncer de mama, la ausencia de embarazo (nuliparidad) o un primer embarazo tardío, la terapia hormonal sustitutiva prolongada y un historial familiar de cáncer de mama. Respecto a este último factor, a pesar de que en aproximadamente la mitad de los casos no se puede asociar la aparición de la enfermedad con una mutación o disfunción génica concreta, sí se conoce la relación del cáncer de mama con una actividad aberrante en determinados genes, principalmente BRCA-1 (breast cancer-1), BRCA-2 (breast cancer-2), CHEK2 y TP53.

El tratamiento del cáncer de mama dependerá en buena medida del estadio en que se encuentre el cáncer en el momento de diagnóstico. Si hablamos de un carcinoma ductal in situ (estadio 0), la cirugía puede ser suficiente y, en caso de que exista sobreexpresión de receptores hormonales (RH), se puede realizar terapia hormonal adyuvante. En los estadios I-III se encuentra un tumor de mayor tamaño y ya es posible encontrar cierta diseminación a ganglios linfáticos (mayor cuanto más avanzado es el estadio). En estos casos, además de la cirugía se debe realizar un tratamiento con radioterapia o quimioterapia, que incluirá también una terapia adyuvante o neoadyuvante frente al receptor HER2 cuando éste se encuentre sobreexpresado (HER2+). La terapia neoadyuvante puede ayudar a reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía. Cuando ya existen metástasis (estadio IV) el tratamiento puede ser similar al anterior pero complementado con tratamientos específicos dirigidos a aliviar los síntomas de las zonas donde se ha producido la metástasis. El tratamiento en estadio IV está dirigido a contener el crecimiento del tumor durante el mayor tiempo posible y mejorar la calidad de vida de la paciente, sin fines curativos actualmente.

Por otra parte, la presencia de receptores hormonales en las células tumorales es un elemento a considerar en el diagnóstico, en el tratamiento e incluso en el pronóstico del cáncer de mama. Los principales receptores hormonales de interés a este respecto son los de estrógenos y los de progesterona. Alrededor de tres cuartas partes de los carcinomas mamarios diagnosticados son positivos a receptores estrogénicos (RE+): tal hecho permitió abrir una vía terapéutica que consiste bien en el uso de bloqueadores de los receptores de estrógenos, como tamoxifeno o fulvestrant, o bien en la inhibición de la producción de estrógenos (inhibidores de la aromatasa), mediante fármacos como anastrozol, letrozol o exemestano. Los carcinomas RE+ tienen por lo general un mejor pronóstico que aquellos en los que no hay sobreexpresión de receptores hormonales estrogénicos (RE-).

En los casos de tumores RE-localizados o localmente avanzados, el tratamiento farmacológico se basa en el empleo de agentes quimioterapéuticos citotóxicos (Tabla 1). Se pueden destacar por su uso en cáncer de mama los siguientes:

Antraciclinas como la doxorubicina y la epirubicina, que actúan como intercalantes, constituyen tratamientos de primera línea en el cáncer de mama, en monoterapia o combinadas con otros agentes como ciclofosfamida o 5-fluorouracilo. Hoy en día existen presentaciones de antraciclinas liposomadas o pegiladas, lo cual ha permitido reducir su toxicidad cardiaca y mejorar el perfil general de efectos adversos.
Los taxanos, que actúan como antimitóticos por interferencia con los microtúbulos citoplasmáticos, son también de interés terapéutico en este tipo de neoplasias. Paclitaxel y docetaxel son fármacos muy activos en el cáncer de mama, con tasas de respuesta en monoterapia del 35% al 45% y del 35% al 60%, respectivamente.
La capecitabina se metaboliza a 5-fluorouracilo, un inhibidor de la timidilato sintasa esencial para la síntesis de timidina, lo que interfiere en la síntesis de novo del ADN. Ha mostrado su capacidad para inducir una tasa de respuesta entre el 20% y el 40% en monoterapia. Su combinación con docetaxel aumenta la eficacia.

Con independencia de si hay o no una presencia relevante de receptores hormonales en las células tumorales, el pronóstico del cáncer de mama está fuertemente condicionado por la presencia o ausencia en la superficie de la célula tumoral del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), también denominado homólogo 2 del oncogén viral de la leucemia paneritroblástica (ErbB-2). Por ejemplo, los tumores de mama positivos para el receptor de hormonas (RH+) y negativos para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2-), que dependen de los estrógenos para su supervivencia y crecimiento², tienen mejor pronóstico en estadios avanzados que el conjunto de cánceres de mama metastásicos, siendo la mediana de supervivencia global en este subgrupo de entre 2,5-4 años; en la actualidad aproximadamente un tercio de las pacientes con cáncer de mama metastásico RH+/HER2- están vivas más allá de los 5 años.

Según se ha indicado, el HER2 es un tipo de receptor transmembrana que pertenece a la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF, por sus siglas en inglés) y está también relacionado con la proliferación y la diferenciación celular, con un papel relevante en el desarrollo del tejido mamario. A pesar de que no se conocen ligandos de alta afinidad que se unan a los dominios extracelulares del receptor, sí se ha descrito su activación por unión a otros receptores de la misma familia (dimerización), lo que conduce a que se produzca la fosforilación de los dominios intracelulares a través de una tirosina cinasa (TK) intrínseca. Esto deriva en la activación de diversas cascadas de señalización mediante segundos mensajeros, entre las que destacan las vías de las MAP cinasas y PI3 cinasas, responsables en buena medida de la función de proliferación y diferenciación celular.

Sin embargo, la sobreexpresión del receptor HER2 en el cáncer de mama exacerba las funciones mencionadas, favoreciendo una elevada resistencia a la apoptosis en la célula tumoral, la proliferación y el desarrollo de metástasis. Esta sobreexpresión se produce en un 20-30% de los carcinomas mamarios diagnosticados y se asocia a un peor pronóstico por aumento de la agresividad tumoral y la frecuencia de recidivas y se asocia también a una menor supervivencia. La importancia terapéutica de este descubrimiento fue notable, dado que ha supuesto la apertura de una nueva vía de tratamientos farmacológicos diseñados específicamente para contrarrestar la actividad de HER2. Esto se ha conseguido hasta la fecha principalmente mediante cuatro fármacos con mecanismos de acción distintos y, en ocasiones, complementarios, que se describen a continuación.

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente a la porción extracelular del receptor HER2, lo que provoca la inhibición del receptor y su destrucción por mecanismos inmunológicos a través de una respuesta citotóxica mediada por células. Está aprobado para uso en monoterapia, en combinación con quimioterapia o en combinación con un inhibidor de la aromatasa para tratamiento del cáncer de mama metastásico o precoz positivo para HER2. La introducción de trastuzumab supuso un aumento de la supervivencia libre de enfermedad y una reducción de las recaídas. El ensayo pivotal conducente a su autorización probó que la combinación con epirubicina-ciclofosfamida y paclitaxel aumentaba la respuesta respecto al solo uso de los agentes quimioterápicos (50% vs. 32%), prolongaba su duración en 3 meses (desde 6,1 a 9,1 meses), mejoró la supervivencia global (17,9 meses vs. 24,8 meses) y redujo la probabilidad de muerte en un 20%. En un estudio de seguimiento durante 11 años en el que se incluyó a 5.102 pacientes, el tratamiento con trastuzumab durante un año aumentó significativamente la supervivencia global en comparación con el grupo control (HR: 0,74; IC95%: 0,64-0,86).
Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal que impide la dimerización de HER2 por unión a su subdominio de dimerización II, inhibiendo así el inicio de la señalización intracelular desencadenado por la autofosforilación. Solo se encuentra aprobado en España en combinación con trastuzumab, pues la asociación ejerce una eficacia sinérgica y no se ha observado un incremento inaceptable de la toxicidad. De los dímeros que forma HER2, el heterodímero HER2-HER3 es el que con mayor potencia contribuye a activar la proliferación tumoral, por lo que su bloqueo por pertuzumab dificulta la aparición de resistencias al tratamiento con trastuzumab y mejora su eficacia. Se usará para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama precoz y alto riesgo de recaída.
Trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-fármaco que contiene trastuzumab unido mediante un enlace covalente al inhibidor de microtúbulos DM1. Esta combinación aumenta la selectividad por las células que sobreexpresan HER2: al producirse la unión al receptor, mediada por trastuzumab, el conjugado es internalizado por la célula y degradado en los lisosomas, lo que produce la liberación de los catabolitos citotóxicos de DM1, que inhiben la tubulina. Tiene indicación como tratamiento único del cáncer de mama precoz o metastásico positivo para HER2 en pacientes que previamente han recibido un taxano y otra terapia dirigida frente a HER2. Los principales efectos adversos descritos, como náuseas, hemorragia o dolor de cabeza, por lo general presentan un carácter leve, si bien se han documentado reacciones adversas de grado 3 y 4, como trombocitopenia, aumento de transaminasas, anemia o hipopotasemia.
Lapatinib es un inhibidor de los dominios intracelulares de los receptores ErbB-1 (EGFR o HER1) y ErbB-2 (HER2). Actualmente, se encuentra aprobado para el tratamiento del cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 en combinación con capecitabina o con trastuzumab en pacientes que han mostrado respuesta previa al tratamiento con trastuzumab. Sin embargo, tras una mediana de 6,9 años de seguimiento de las pacientes incluidas en el ensayo pivotal, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a supervivencia global entre el tratamiento combinado de lapatinib con trastuzumab y trastuzumab en monoterapia. También está indicado en combinación con un inhibidor de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas en las que se desaconseja la quimioterapia. Su uso puede provocar reacciones adversas graves (grado 3 o 4) como arritmias, neumonitis o diarrea intensa, que pueden requerir la interrupción temporal del tratamiento, la reducción de la dosis o incluso la suspensión definitiva.
Tucatinib: presenta un mecanismo de acción similar a lapatinib. Está autorizado por la EMA con indicación, en combinación con capecitabina y trastuzumab, en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2 positivo, localmente avanzado o metastásico, que han recibido al menos dos líneas de tratamiento anti HER2. En España no se encuentra comercializado.

Otras líneas terapéuticas usadas en tumores HER2+ se orientan a frenar la vasculogénesis y la angiogénesis en el contexto metastásico, como es el caso del anticuerpo monoclonal bevacizumab. La diana de este anticuerpo monoclonal es el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), cuya neutralización frena el crecimiento tumoral al impedir la formación de nuevos vasos sanguíneos.

A pesar de que, como se puede apreciar, el arsenal terapéutico frente al cáncer de mama HER2+ se ha ampliado notablemente en los últimos años, especialmente con la incorporación de trastuzumab, todavía encontramos una laguna terapéutica en pacientes que sufren recidivas tras el tratamiento adyuvante con este anticuerpo monoclonal. Estas recidivas suelen cursar con metástasis a distancia, frecuentemente en el SNC, y tienen mal pronóstico. Por este motivo, cobra interés disponer de nuevos tratamientos que amplíen las líneas de ataque al receptor HER2, sobre todo en estadios precoces.

Acción y mecanismo

Neratinib es un inhibidor selectivo e irreversible la tirosina cinasa del homólogo del oncogén viral de la leucemia paneritroblástica (ErbB). Su acción inhibitoria impide que se desencadene la cascada de señalización intracelular por segundos mensajeros mediante una unión covalente de alta afinidad al sitio de unión del ATP de EGFR (o HER1), HER2 y HER4, o sus heterodímeros activos con HER3. Así, el resultado es una inhibición sostenida de estas vías promotoras del crecimiento en los tumores de mama con amplificación o sobreexpresión de HER2 o con mutaciones de HER2, con lo que reduce la progresión tumoral. En base a ello, neratinib ha sido aprobado en España en el tratamiento adyuvante extendido de cáncer de mama en estadio inicial con receptor hormonal positivo y sobreexpresión/amplificación de HER2, que hayan finalizado el tratamiento de trastuzumab hace menos de un año.

Al unirse al receptor HER2, el nuevo fármaco reduce la autofosforilación tanto de HER1 como de HER2, privando a las vías de señalización posteriores (MAPK y PI3K) de una primera señal, lo que provoca una intensa y prolongada inhibición de la proliferación de las células tumorales in vitro, con una concentración inhibitoria 50% (CI50) inferior a 100 nM. In vivo, neratinib mostró actividad anticancerígena en tumores positivos para HER2 en xenoinjertos en ratones. Dado su mecanismo de acción, el fármaco puede continuar siendo activo incluso cuando han aparecido resistencias a trastuzumab (EPAR, 2018).

Además, cabe resaltar que durante los ensayos clínicos se observó una mejor respuesta en pacientes con neoplasias RE+. Aunque el mecanismo exacto por el que ocurre esto no se conoce, podría explicarse porque en los casos en que coexiste una sobreexpresión de HER2 y receptores hormonales se produce una desensibilización de estos últimos que lleva a la ausencia de respuesta al tratamiento antiestrogénico. De esta manera, el bloqueo de la actividad de HER2 impide la interacción con el receptor hormonal, que se re-sensibiliza como mecanismo de supervivencia tumoral y puede volver a responder al tratamiento con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa (AEMPS, 2022).

Aspectos moleculares

Desde el punto de vista de la estructura química, neratinib es una quinazolina cuyo nombre químico oficial –según nomenclatura IUPAC– sería (E)-N-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-il metoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il}-4-(dimetilamino)but-2-enamida, que se corresponde con la fórmula molecular C30H29ClN6O3 y con un peso molecular de 673,11 g/mol. En su forma pura se presenta como un polvo higroscópico blanquecino-amarillento, cuya solubilidad acuosa aumenta a pH ácido. En forma de sal, como neratinib maleato, tiene una solubilidad máxima a pH 1,2 y se reduce drásticamente a partir de pH 5,0. Como se puede observar en la molécula (Figura 2), neratinib no presenta ningún centro quiral, presentando su estructura policíclica una marcada analogía con la de lapatinib.

La inhibición irreversible de HER1, HER2 y HER4 se produce mediante la formación de un enlace covalente con un residuo de cisteína (Cys-773), poco habitual en general en las proteínas cinasas pero que está presente en estos miembros de la familia ErbB (Wissner et al., 2008). Este enlace covalente es el responsable del carácter irreversible de la inhibición del receptor y se suma a otros enlaces más débiles (por puente de hidrógeno) que también se producen en inhibidores reversibles, como lapatinib.

Eficacia y seguridad clínicas

El ensayo clínico pivotal ExteNET, base para la autorización de comercialización de neratinib, fue un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo –grupos paralelos– que se realizó en un total de 2.840 mujeres de ≥ 18 años con cáncer de mama en estadios iniciales (II-IIIc) que presentaban sobreexpresión del receptor HER2 y que previamente habían recibido terapia adyuvante con trastuzumab y sin evidencia de recidiva posterior. Las pacientes fueron asignadas al azar (1:1) a recibir por vía oral bien neratinib 240 mg/día (n= 1.420) o bien un placebo equivalente (n= 1.420) en una única toma diaria durante un periodo de 12 meses de tratamiento, salvo recidiva o necesidad de discontinuación por toxicidad grave que requiriera ajustes posológicos. No se permitió el tratamiento conjunto con quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia, pero sí se permitió el uso de bifosfonatos, la continuación del tratamiento previamente instaurado, el de complicaciones debidas a neratinib y el de hormonoterapia adyuvante en aquellas pacientes con tumores RH+.

Entre las características demográficas y clínicas basales de los pacientes se pueden destacar una edad media de 52 años, un 81% de raza blanca, todas tenían buen estado de salud general (puntuación ECOG 0 en el 92% y ECOG 1 en el 8%), y la afectación ganglionar del tumor se comprobó en el 77% de las pacientes (47% entre 1 y 3 ganglios afectados y el 30% con ≥ 4 ganglios afectados). Al inicio, el 57% de las pacientes tenía sobreexpresión de receptores hormonales (RH+).

El estudio, cuyo protocolo sufrió diversas modificaciones, se diseñó en tres partes o fases: la parte A consistió en el seguimiento durante los 2 primeros años para obtener datos para el análisis de la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEi), cuya comparativa entre neratinib y placebo fue la variable principal de eficacia del estudio; la parte B consistió en el seguimiento desde los 2 a los 5 años desde el inicio, para el seguimiento de las recidivas y las muertes conocidas (aceptaron el ingreso a esta fase el 75% de las pacientes incluidas); finalmente, la parte C consistió en el análisis de la supervivencia global (SG) a largo plazo. Entre las variables secundarias se midieron, además de la SG, la supervivencia libre de enfermedad incluyendo carcinoma ductal in situ (SLE-CDIS), el tiempo hasta la aparición de enfermedad a distancia o el tiempo hasta la recurrencia a nivel del sistema nervioso central (SNC).

Hay que tener en cuenta que solo el 72% de las pacientes completó la fase de tratamiento (61% en el brazo de neratinib y 83% en el grupo control) y que solo el 80% pasaron a la parte B de seguimiento (77% y 83%, respectivamente). Con esto presente, los primeros resultados divulgados (Chan et al., 2016) para la población por intención de tratar revelan que, tras los 2 primeros años de seguimiento, se observó una mejora estadísticamente significativa de la tasa de SLEi: fue del 94,2% en el grupo de neratinib frente al 91,9% en el grupo del placebo, lo que supone una reducción del riesgo de invasión de la patología en un 34% (HR= 0,66; IC95% 0,49-0,90; p= 0,008). En el subgrupo de pacientes con tumores RH+ se apreció un mayor beneficio en la tasa de SLEi, pero que seguía siendo modesto (95,3% en el brazo de neratinib vs. 90,8% en el brazo placebo; HR: 0,49; IC95%: 0,30-0,78; p= 0,001). Para los objetivos secundarios, en cambio, no se observó un beneficio clínico estadísticamente significativo, salvo en el caso de la SLE-CDIS (94,2% vs. 91,3%; HR: 0,61; IC95%: 0,45-0,83; p< 0,001).

Los resultados finales de eficacia del ensayo pivotal tras 5 años de seguimiento de las pacientes (Chan et al., 2021), que proceden de un análisis retrospectivo de la historia clínica, confirman la mejora en la SLEi con neratinib, cuya tasa fue del 90,2% en el brazo experimental y del 87,7% en el grupo control (HR: 0,73; IC95% 0,57-0,92; p = 0,008). Se observa un beneficio absoluto del 2,5%, similar al obtenido en el análisis tras los dos primeros años, pero con una reducción del riesgo –expresado en términos del hazard ratio– algo menor. Los resultados para el subgrupo de pacientes RH+ son algo más prometedores, con una SLEi del 90,8% y del 85,7% para neratinib y placebo, respectivamente (HR: 0,5; IC95% 0,41-0,82; p= 0,002).

Es preciso subrayar que, para la evaluación de la SG, la mediana del tiempo de seguimiento fue de 8,06 años y se consideraron el 54% de las pacientes de la población por intención de tratar (746 en el grupo de neratinib y 796 en el grupo control), aquellas con ≥ 8 años de seguimiento. El número de muertes entre las pacientes tratadas con neratinib fue de 127 (8,9%) y entre las que recibieron placebo, de 137 (9,6%): en base a esos datos, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la SG entre ambas intervenciones (HR: 0,96; IC95% 0,75-1,22). En el subgrupo de pacientes con tumores RH+ seguidas para el análisis de SG (n= 1.339, 23,5% de pacientes en cada brazo), el número de muertes fue de 55 (8,2%) en el grupo de neratinib y 68 (10,2%) en el grupo de placebo (HR: 0,83; IC95% 0,58-1,18; p= 0,288), sin verse tampoco ninguna mejora clínicamente relevante a favor de neratinib.

Por último, merece una mención el estudio de fase 2, un solo brazo y multicohorte, que investigó la eficacia de la combinación de neratinib con capecitabina, especialmente para el caso de las recidivas con metástasis, incluidas aquellas a nivel de SNC. A pesar de las limitaciones del estudio, como carecer de un brazo de control, la variabilidad en el tratamiento previo de las pacientes y el escaso número de participantes (n= 49), los resultados (Freedman et al., 2019) parecen ser positivos especialmente a nivel de SNC, lugar recurrente y especialmente preocupante desde el punto de vista del pronóstico de las metástasis del cáncer de mama HER2 positivo. Otro estudio aleatorizado de fase 3, que comparó la combinación de neratinib + capecitabina (N + C) con la combinación de lapatinib + capecitabina (L + C), sugirió que la primera ofrece mejores resultados en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad y al periodo de tiempo hasta que fue necesario intervenir por metástasis a nivel de SNC (Saura et al., 2020).

Desde el punto de vista de la seguridad, se dispone de datos de 1.408 pacientes expuestas en monoterapia en el estudio ExteNET, y de hasta un total de 2.079 pacientes en monoterapia y 816 en terapia combinada si se toman en consideración otros estudios, por lo que el perfil toxicológico de neratinib parece también adecuadamente contrastado. Dicho perfil es importante, pues casi todas las pacientes experimentan algún evento adverso con su uso (99% con neratinib vs. 88% con placebo en el estudio pivotal), estando fundamentalmente relacionados con el aparato digestivo; además, aproximadamente la mitad de estos son de grado 3-4 (49,7%).

En general, la reacción adversa más frecuentemente notificada con el uso de neratinib fue la diarrea (95% vs. 35% con placebo); en menor proporción, pero también frecuentes y más incidentes que con placebo, se reporta la aparición de náuseas (43% vs. 22%), fatiga (27% vs. 20%), vómitos (26% vs. 8%) o dolor abdominal (24% vs. 10%). La diarrea destaca, además, como el evento adverso de grado ≥ 3 más común (40% con neratinib vs. 2% placebo), muy destacada respecto a los vómitos (3% vs. 0,4%); de hecho, fue motivo de retirada en el estudio pivotal para el 17% de las pacientes tratadas con neratinib. En general, la incidencia de eventos adversos graves conducentes al abandono del tratamiento se veía aumentada en pacientes mayores de 65 años (sobre todo, diarrea e insuficiencia renal aguda). Se debe indicar que la diarrea parece más frecuente y severa durante el primer mes de tratamiento, con una mediana de inicio de 2 días y una duración de 59 días, pudiendo ser prevenible con el uso de loperamida³.

Entre otros aspectos de seguridad reseñables para neratinib, destaca una mayor incidencia respecto a placebo de reacciones adversas hepáticas (12,4% vs. 6,6%), esencialmente elevaciones de transaminasas, aunque fueron muy escasos los casos de hepatotoxicidad grave. No parece que el fármaco vaya a inducir una toxicidad cardiaca a tener en cuenta, aunque no puede excluirse el riesgo en pacientes con cardiopatías graves previas (fueron excluidos de los estudios). Como sustrato del CYP3A4 e inhibidor de la glicoproteína-P, su potencial perfil de interacciones farmacológicas debe ser vigilado estrechamente, tal y como demuestra la mayor incidencia de eventos adversos en pacientes tratados con otros fármacos inhibidores de CYP (19% vs. 9% con placebo).

Aspectos innovadores

Neratinib es un nuevo inhibidor irreversible de la tirosina cinasa del receptor HER2 (también de HER1 y HER4 y sus heterodímeros con HER3) que, mediante su enlace de alta afinidad al sitio de unión del ATP, bloquea la cascada de señalización intracelular que se desencadena como resultado de la activación por dimerización de este receptor. Así, detiene la proliferación de la neoplasia activada por la sobreexpresión del receptor HER2. El medicamento ha sido autorizado para su comercialización con indicación en adultos y por vía oral para el tratamiento adyuvante extendido del cáncer de mama en estadio inicial con receptor hormonal positivo (RH+) y sobreexpresión o amplificación de HER2, en pacientes que hayan finalizado el tratamiento adyuvante a base de trastuzumab hace menos de un año.

Esta aprobación se sustentó en un amplio ensayo pivotal de adecuado diseño, que evaluó su uso diario en mujeres de ≥ 18 años con tumores de mama en estadios iniciales (II-IIIc) que sobreexpresaban el receptor HER2 y que previamente habían recibido –con éxito– terapia adyuvante con trastuzumab, sin evidencia de recidiva posterior. Más concretamente, derivó de un análisis post-hoc del subgrupo de pacientes con tumores RH+, en quienes el tratamiento con neratinib muestra un beneficio modestamente superior a placebo, cumpliendo el objetivo primario del estudio: tras un tratamiento de un año se verificó un aumento neto en la tasa absoluta de supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEi) a los 5 años de seguimiento de 5 puntos porcentuales (90,8% vs. 85,7% con placebo; p = 0,002), lo que suponía una reducción significativa del riesgo de invasividad del 42%. No se vieron, no obstante, cambios significativos en otras variables secundarias. También se mantienen incertidumbres sobre el beneficio a largo plazo con el uso de neratinib, tanto en términos de la SLEi como de la supervivencia global (SG), la variable clínica más robusta en oncología: tras un seguimiento superior a 8 años, en las pacientes con tumores RH+ HER2+ la tasa de mortalidad fue del 8,2% con neratinib y del 10,2% con placebo (HR= 0,83), no alcanzándose significación estadística.

Ese fue el subgrupo de pacientes que parece beneficiarse en mayor medida del uso de neratinib, pues los beneficios constatados en la población global de pacientes –con independencia del estado de expresión de receptores hormonales– no se consideran clínicamente relevantes. Este hecho, sin estar completamente dilucidado, podría deberse a una activación de los receptores hormonales como consecuencia de la inhibición de su interacción con HER2, si bien no puede descartarse que sea motivado por algunas limitaciones del estudio pivotal, como la exclusión de las pacientes RH- con recidivas tempranas, que podrían constituir un subgrupo de menor riesgo en el que las diferencias frente a placebo serían más difíciles de encontrar. Se requiere, pues, de estudios adicionales que permitan explicar el diferente resultado clínico según la expresión de receptores hormonales y aclarar si la indicación de neratinib puede extenderse a otros subgrupos de pacientes. De igual modo, se debe evaluar adecuadamente la influencia del fármaco sobre la calidad de vida, por su importancia en el contexto de un cáncer de mama.

El perfil toxicológico del fármaco, aunque en general manejable con medicación profiláctica o ajustes posológicos, es importante y afectará negativamente a la calidad de vida de las pacientes. La práctica totalidad de ellas experimenta algún evento adverso con el uso de neratinib, en mayor medida que con placebo (99% vs. 88%); muchos son graves (50% vs. 13%) y requieren interrupciones de tratamiento: a los 2 años, casi la mitad de las pacientes había abandonado el estudio. Sobresale como reacción adversa más incidente y grave la diarrea (95%; 40% de grado ≥ 3), pero también se notifican con frecuencia notable (> 20%) otras alteraciones del tracto gastrointestinal –náuseas, vómitos y dolor abdominal– y fatiga. La diarrea, más común en pacientes de edad avanzada, puede desencadenar otras comorbilidades (como insuficiencia renal aguda) y determina una tasa reseñable de interrupciones de neratinib (17%), si bien el uso preventivo de loperamida puede atenuar su duración y gravedad.

Según se ha sugerido en apartados anteriores, hasta hace poco las opciones de tratamiento en adyuvancia en pacientes con cáncer de mama precoz positivo para HER2 y RH han sido principalmente las combinaciones de terapia endocrina con quimioterapia y trastuzumab en uso secuencial o concomitante. También se han añadido en muchos casos agentes más recientes, como pertuzumab en pacientes con alto riesgo de recaída, o se ha usado trastuzumab emtansina en monoterapia en pacientes con enfermedad residual invasiva en mama o ganglios linfáticos tras adyuvancia basada en taxanos y terapia anti-HER2. Estos últimos casos representan a día de hoy la mayoría de las pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo que han sido tratadas, pero a ellas no se pueden extrapolar los datos clínicos disponibles para neratinib, lo que indudablemente limita su posicionamiento en práctica clínica, junto a la incidencia de diarrea grave y la alta tasa de abandonos (que pueden comprometer el cumplimiento de su pauta de 1 año de duración). De igual modo, se carece de datos relativos al posible uso de neratinib en pacientes que hayan sido tratadas con lapatinib o en quienes no puedan completar tratamientos adyuvantes con trastuzumab por motivos de toxicidad, todo lo cual compromete la validez externa del ensayo.

En resumen, neratinib aporta un mecanismo de acción similar al de lapatinib, con ciertas particularidades, como la inhibición irreversible de la tirosina cinasa de HER2. Su utilidad clínica puede verse reducida tanto por las limitaciones de la evidencia comentadas como por el beneficio modesto mostrado en el ensayo pivotal (ligero aumento de SLEi frente a placebo y ausencia de mejora relevante en SG o en calidad de vida), a lo que se suma una alta toxicidad. Su potencial uso va dirigido a una fase posterior a la de trastuzumab en adyuvancia (o quimioterapia + pertuzumab o trastuzumab emtansina), contexto en que no parece cubrir la necesidad terapéutica de mejorar los resultados en supervivencia respecto al solo uso del tratamiento adyuvante con quimioterapia y trastuzumab. Solo podría tener un balance beneficio-riesgo positivo en casos individuales en que dicho tratamiento no pueda completarse por motivos de seguridad, por lo que no parece incorporar ninguna mejora farmacológica sustancial ni modificar la terapéutica estándar de forma reseñable.

Valoración

Treosulfano (Trecondi®) en acondicionamiento previo a TPH alogénico

Resumen

Treosulfano es un profármaco de un alquilante bifuncional con actividad citotóxica para células progenitoras hematopoyéticas. Su actividad se debe a la conversión espontánea en condiciones fisiológicas a un intermediario monoepóxido y, finalmente, al derivado L-diepoxibutano. Los epóxidos formados alquilan centros nucleofílicos del ADN y son capaces de inducir entrecruzamientos de ADN que se consideran responsables de los efectos antineoplásicos y de la disminución de las células progenitoras. Se encuentra autorizado en España como medicamento huérfano y está indicado como parte de un tratamiento de acondicionamiento previo a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en combinación con fludarabina, tanto en pacientes adultos con neoplasias malignas y enfermedades benignas como en pacientes pediátricos mayores de un mes con neoplasias malignas.

Se llevó a cabo un ensayo pivotal aleatorizado, de fase 3, de grupos paralelos y con comparador activo en adultos (N= 460). El análisis de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) arrojó un resultado positivo estadísticamente significativo para treosulfano en comparación con busulfano (HR= 0,65), demostrando así la no inferioridad. También se observó una mejora en el análisis de las variables secundarias, como la supervivencia global (HR= 0,61) –la variable más robusta en oncología– o en la mortalidad relacionada con el tratamiento (HR= 0,54). Los resultados de eficacia a 3 años mostraron la superioridad de treosulfano frente a busulfano en cuanto al objetivo de SLE (HR= 0,64; p= 0,0006). Para la población pediátrica se ha desarrollado un estudio específico (N= 70) abierto, no controlado y de fase 2, en el que la supervivencia global a los 12 meses fue del 91,4%. Durante este periodo de seguimiento se produjeron 7 fallecimientos, confirmándose que la MRT a los 12 meses fue de solo el 2,9%. Los eventos adversos más frecuentemente observados fueron similares en adultos y población pediátrica, principalmente eventos gastrointestinales como mucositis oral, náuseas o vómitos y también un aumento en las infecciones, elemento que constituyó la principal reacción adversa grave. No obstante, la frecuencia y gravedad observadas en los eventos adversos fue superior en la población adulta.

Visto el perfil más favorable de seguridad respecto al acondicionamiento con busulfano, así como una eficacia en la supervivencia libre de enfermedad que se ha demostrado no inferior, se puede considerar que treosulfano, a pesar de tratarse de una modificación químicamente sencilla de busulfano y carecer de un mecanismo de acción novedoso, aporta una mejora notable al pronóstico de ciertas neoplasias hematológicas para las que el TPH representa la única opción curativa y en las que, hasta la fecha, las posibilidades de recurrir a este tratamiento se han visto seriamente limitadas por su elevada toxicidad. Así, el nuevo fármaco abre una oportunidad para ampliar este tratamiento a un mayor número de pacientes y a otras enfermedades en las que, hasta ahora, el balance beneficio/riesgo se había considerado desfavorable.

Aspectos fisiopatológicos

Las neoplasias hematológicas incluyen una serie de procesos proliferativos que afectan al tejido hematopoyético y al sistema linfoide (Tabla 1). En general, se considera tejido hematopoyético a la médula ósea (MO) y a todo su complejo sistema celular, mientras que el sistema linfoide integra a los ganglios, al tejido linfoide asociado a los diferentes órganos y al bazo.

Desde el punto de vista epidemiológico, las neoplasias hematológicas suponen algo más del 10% de los tumores en humanos. La Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) estima¹ que en 2022 se producirán en España más de 20.000 nuevos casos de neoplasias hematológicas, que fueron la causa confirmada de fallecimiento de más de 8.000 personas en nuestro país en 2020. La edad avanzada se asocia a una mayor incidencia general, con las excepciones de la leucemia aguda linfoblástica (LAL), que es la principal causa de cáncer infantil, y del linfoma de Hodgkin (LH), que ocurre en edades medias de la vida.

Específicamente, las leucemias pueden clasificarse en agudas y crónicas. Las leucemias agudas se caracterizan por una proliferación de células indiferenciadas o blastos con alta capacidad invasiva, con un avance rápido de la enfermedad. Por su parte, en las leucemias crónicas la proliferación se produce en células con cierta capacidad de diferenciación y la enfermedad es menos agresiva.

Por lo general, las neoplasias hematológicas se consideran procesos de etiología multifactorial, no pudiendo achacarse su ocurrencia a una causa concreta, si bien en el origen de ciertos casos de tumores se puede distinguir la presencia de ciertas mutaciones relacionadas con la aparición de un tipo determinado de neoplasia (Tabla 2) o la exposición a ciertos factores ambientales, como radiaciones ionizantes o algunas sustancias químicas, como el benceno o incluso antineoplásicos utilizados en un tratamiento previo (a pesar de su utilidad para tratar el cáncer, pueden actuar a su vez como agentes carcinogénicos).

Así, dada la heterogeneidad de los procesos neoplásicos hematológicos, la etiopatogenia varía considerablemente entre las distintas enfermedades, y también provoca que haya una gran variabilidad en la terapéutica.

Dependiendo de la enfermedad concreta, se pueden encontrar desde tratamientos urgentes y agresivos que provocan una alta morbimortalidad a la posibilidad de posponer el tratamiento durante meses o años en función de la evolución del paciente. Sin entrar a detallar de manera exhaustiva la terapéutica, es interesante mencionar algunos rasgos esenciales de la farmacoterapia de las neoplasias hematológicas más prevalentes.

En el caso de las leucemias agudas, el tratamiento pretende conseguir tanto la remisión completa (RC) –esto es, la ausencia de células blásticas visibles– como la erradicación de las células madre leucémicas, puesto que éstas servirán de base para una posterior recidiva.

El tratamiento de la leucemia aguda mieloide (LAM) suele consistir en una fase de inducción con quimioterapia, generalmente con daunoblastina combinada con citarabina hasta alcanzar la “fase invisible”, en la que no se detectan blastos en sangre. Alcanzada la remisión completa, se inicia un tratamiento posremisión que puede consistir o bien en la repetición del ciclo anterior o bien, en casos de bajo riesgo, en el empleo de dosis escaladas de citarabina con la intención de erradicar la enfermedad residual. Tras esta fase, se puede recurrir al trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) autólogo o alogénico. Finalmente, se valorará el establecimiento de un tratamiento de mantenimiento con quimioterapia a dosis bajas con el fin de impedir el crecimiento o erradicar la enfermedad mínima residual.
La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo de LAM que, debido a su etiopatogenia, puede responder al tratamiento con ácido todo-trans-retinoico (ATRA). Este tratamiento consigue remisiones superiores al 90% en monoterapia o en combinación con citarabina, y una supervivencia a largo plazo superior al 85%. En caso de recidiva o refractariedad, se recurre al trióxido de arsénico (ATO). También se puede recurrir, tras la remisión completa, al TPH autólogo.
La leucemia aguda linfoblástica (LAL) es una de las leucemias agudas que mejor responde al tratamiento, pudiendo lograrse tasas de RC superiores al 90%. La inducción se suele realizar con una combinación de vincristina, L-asparaginasa y prednisona, prestando especial atención a la aparición de meningitis leucémica, una manifestación característica de la recidiva especialmente común en niños y que se previene con metotrexato en monoterapia o combinado con citarabina e hidrocortisona. En el tratamiento posremisión de la LAL no existe un protocolo concreto, por lo que se puede recurrir a distintos quimioterápicos (ciclofosfamida, citarabina, mercaptopurina o metotrexato). En el caso de la LAL Filadelfia positiva (Ph+), la quimioterapia se combina con imatinib o dasatinib. Las recidivas pueden tratarse de acuerdo al mismo esquema de inducción y también se puede recurrir al TPH.

Por otro lado, las leucemias crónicas y los síndromes mieloproliferativos crónicos presentan un desarrollo progresivo, en ocasiones lento, con síntomas por lo general inespecíficos o incluso sin síntomas en el momento del diagnóstico. No es infrecuente que se detecten en pacientes asintomáticos en una analítica rutinaria por la presencia de leucocitosis o linfocitosis, si bien se suele optar por retrasar el tratamiento hasta que la enfermedad muestra signos de progresión.

La leucemia mieloide crónica (LMC) por lo general responde bien al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa (TKI, por sus siglas en inglés), como imatinib, nilotinib, dasatinib o ponatinib. Nilotinib y dasatinib se reservan para casos en los que existe resistencia por mutaciones al tratamiento con imatinib, mientras que ponatinib se reserva para situaciones en las que existen mutaciones que confieren resistencia al resto de TKIs. Se puede recurrir a quimioterapia con hidroxicarbamida y TPH alogénico, que es el único tratamiento potencialmente curativo, pero a su vez se asocia a una alta mortalidad por su toxicidad, por lo que ha quedado relegado a un segundo plano. La presencia del cromosoma Filadelfia (Ph+) es un factor que empeora el pronóstico.
De forma similar, el único tratamiento curativo de la leucemia linfocítica crónica (LLC) es el TPH alogénico, pero se suele descartar por su toxicidad general, salvo en pacientes jóvenes con mal pronóstico. La fludarabina es el quimioterápico más utilizado en LLC, tanto en monoterapia como combinado con agentes alquilantes, inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton (por ejemplo, ibrutinib) o anticuerpos monoclonales anti-CD20, como rituximab.
Aparte de las anteriores, existen otras neoplasias mieloproliferativas crónicas entre las que destacan por su frecuencia la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial y la mielofibrosis primaria, frente a las cuales el tratamiento citorreductor de elección es la hidroxicarbamida.

También a nivel medular se puede producir una proliferación neoplásica de células plasmáticas, denominada mieloma múltiple. Esta expansión clonal genera una disfunción medular que impide el desarrollo normal del resto de células sanguíneas, siendo común la infiltración temprana en hueso que provoca dolor óseo como el síntoma más precoz en la mayor parte de los casos. El tratamiento incluye con frecuencia el TPH autólogo y el uso de nuevos fármacos inhibidores del proteasoma –como bortezomib– y/o inmunomoduladores derivados de la talidomida –como la lenalidomida o pomalidomida– en combinación con glucocorticoides como la dexametasona.

En el caso de los síndromes mielodisplásicos (SMD), lo que se observa no es una proliferación descontrolada, sino un trastorno a nivel de la médula ósea que impide que las células sanguíneas sean completamente maduras y funcionales. Generalmente, las células más afectadas son los glóbulos rojos, por lo que la enfermedad se manifiesta con los síntomas habituales de la anemia, como fatiga, disnea, mareos o palpitaciones, pero pueden aparecer síntomas característicos del resto de citopenias, como un aumento de las hemorragias por trombocitopenia o una mayor frecuencia de infecciones por la disminución de glóbulos blancos. Se han desarrollado tratamientos como la 5-azacitidina que ha logrado mejorar la supervivencia de estos pacientes al disminuir las necesidades transfusionales, el número de blastos y la probabilidad de evolución a LAM. No obstante, actualmente, el único tratamiento disponible que aporta una posibilidad de curación es el TPH alogénico que, como en los casos anteriores, debido a su toxicidad, se reserva para los pacientes jóvenes con mal pronóstico y sin comorbilidades de gravedad.

Finalmente, los linfomas constituyen uno de los grupos más amplios y heterogéneos entre las neoplasias hematológicas. Son tumores que se desarrollan en el sistema linfático, cuya clasificación más extendida los divide en dos grandes grupos: los linfomas de Hodgkin (LH) y los linfomas no Hodgkin (LNH). Los LH son poco frecuentes y en aproximadamente un 75-80% de los casos son curables con quimioterapia, en ocasiones combinada con brentuximab vedotina, que aumenta la selectividad por las células tumorales; en los casos recurrentes se puede recurrir al TPH. En el caso de los LNH encontramos una gran variedad de procesos etiopatogénicos que condicionan el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico. A grandes rasgos, los LNH se pueden clasificar en dos grandes grupos: LNH indolentes, que suelen pasar desapercibidos, por lo que se diagnostican en estadios avanzados (III-IV) en casi todos los casos y no son curables; y LNH agresivos, que se manifiestan de manera más evidente, se suelen diagnosticar de manera más precoz y pueden ser curables. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos es uno de los síntomas iniciales más comunes independientemente del tipo de LNH. El tratamiento suele incluir regímenes combinados de quimioterapia con inmunoterapia o radioinmunoterapia. El TPH alogénico se plantea en casos recidivantes, principalmente en pacientes jóvenes, en quienes también es posible recurrir a los novedosos medicamentos CAR-T.

Según se ha sugerido, el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), comúnmente referido como trasplante de médula ósea, representa una opción terapéutica esencial en el abordaje de diversas neoplasias hematológicas, en muchos casos la única con potencial curativo. Suele reservarse para casos con pronóstico pobre, especialmente en pacientes jóvenes, porque la frecuencia e intensidad de las reacciones adversas del tratamiento implica un balance beneficio/riesgo que desaconseja su empleo en casos clínicamente más favorables o en pacientes de edad avanzada con un estado general de salud deteriorado (por ejemplo, con insuficiencia renal grave).

Grosso modo, se trata de una terapia celular administrada por infusión intravenosa mediante la cual se pretende restablecer la función medular y reemplazar los componentes hematopoyéticos o linfoides tumorales (o anormales no tumorales). Podemos distinguir entre el TPH autólogo, en el cual el donante de células madre hematopoyéticas es el propio paciente; el TPH alogénico o alo-TPH, en el cual el donante es una persona sana distinta al paciente; y el TPH singénico, en el que el donante es un hermano gemelo univitelino.

En particular, el TPH alogénico –el más común²– tiene como objetivo el de rescatar al receptor de la terapia mielosupresora administrada para el tratamiento de una enfermedad maligna (por ejemplo, leucemia agua), así como el de ejercer un efecto de injerto contra leucemia (mediado por el reconocimiento de células del donante y la destrucción de las células malignas residuales del huésped). En todos los casos, al existir un receptor genéticamente distinto al paciente se puede producir una reacción del sistema inmunitario del receptor que destruya las células del donante. Además, se puede dar una reacción grave conocida como enfermedad de injerto contra huésped (en adelante, EICH) en la que se produce una reacción de los linfocitos T contra órganos y tejidos y que es potencialmente fatal para el paciente receptor.

Con independencia del tipo de TPH, de forma previa a su realización se debe llevar a cabo una fase de acondicionamiento, cuyo objetivo es erradicar la población de células tumorales remanentes y preparar a la médula ósea del receptor para el trasplante, así como inactivar el sistema inmunitario del donante. Así, podemos distinguir entre el acondicionamiento mieloablativo, en el que se produce una destrucción total de las células hematopoyéticas de la médula ósea (daño medular permanente) y que se consigue con una quimioterapia intensa, o combinando quimioterapia y radioterapia; acondicionamiento no mieloablativo, con un tratamiento menos intenso a nivel mielosupresor –dosis más bajas de quimioterapia– pero que requiere de mayor potencia inmunosupresora posterior para evitar que las células hematopoyéticas del receptor reaccionen contra las del donante; y acondicionamiento de intensidad reducida, que representa un punto intermedio entre el acondicionamiento mieloablativo y el no mieloablativo y que pretende reducir la toxicidad asociada al acondicionamiento mieloablativo estándar. Estas dos últimas modalidades buscan que se favorezca el efecto del injerto contra el tumor.

Si bien es cierto que se ha demostrado que con el acondicionamiento mieloablativo el riesgo de recidiva tumoral es potencialmente menor, el riesgo de aparición de toxicidades graves es mayor, al contrario de lo que ocurre con el acondicionamiento no mieloablativo o de intensidad reducida. En este contexto, se comprende que el desarrollo de nuevos fármacos que permitan un acondicionamiento optimizado –eficaz pero también seguro– podrá reducir el riesgo de mortalidad y también el de recaída (AEMPS, 2022).

Acción y mecanismo

Treosulfano es en realidad un profármaco de un alquilante bifuncional con actividad citotóxica para células progenitoras hematopoyéticas. Se encuentra comercializado en España en un medicamento, designado huérfano, que ha sido autorizado para su uso por perfusión intravenosa en combinación con fludarabina como parte de un tratamiento de acondicionamiento previo a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos tanto en pacientes adultos con neoplasias malignas y enfermedades benignas como en pacientes pediátricos mayores de un mes con neoplasias malignas.

Su actividad citotóxica se debe a la conversión espontánea en condiciones fisiológicas a un intermediario monoepóxido y, finalmente, al derivado L-diepoxibutano. Los epóxidos formados alquilan centros nucleofílicos del ADN y son capaces de inducir entrecruzamientos de ADN, que conducen a la síntesis aberrante de esas moléculas y la consecuente muerte celular, considerándose responsables de los efectos antineoplásicos y de la disminución de las células progenitoras. La reacción entre los epóxidos y el ADN acontece de manera preferente sobre el N7 de la guanina, produciéndose la formación de un enlace covalente entre las hebras de ADN. Se trata de una reacción irreversible y estereoselectiva, puesto que solo se produce con la configuración en (L) del epóxido; las configuraciones (D) o meso son mucho menos activas.

En ensayos preclínicos treosulfano ha mostrado una alta efectividad como antileucémico y antineoplásico. Además, sus efectos inmunosupresores se atribuyen a su toxicidad frente a las células progenitoras diferenciadas y primitivas, los linfocitos T y los linfocitos citotóxicos naturales (NK); a la reducción de la celularidad de los órganos linfoides secundarios y primarios; y a un efecto excluyente de la “tormenta de citocinas” que precede al desarrollo de la EICH (AEMPS, 2019).

Aspectos moleculares

Estructuralmente, treosulfano es muy similar a busulfano, siendo la única diferencia entre ambas moléculas la presencia de dos grupos hidroxilo en las posiciones 2 y 3 del treosulfano (Figura 1), por lo que se puede inferir un paralelismo en su mecanismo de acción: ambos son alquilantes bifuncionales del ADN. No obstante, en el caso del busulfano se planteó que son los iones de carbono que se producen tras la liberación de grupos metanosulfonato en medio acuoso los responsables de la alquilación del ADN, a diferencia de los intermediarios epóxidos que median la acción del treosulfano.

El nuevo fármaco es el (2S,3S)-(-) -1,4-di(mesiloxi)-2,3-butanodiol y se corresponde con la fórmula molecular C6H14O8S2; tiene un peso molecular de 278,3 g/mol. Su molécula presenta dos centros quirales con configuración S, de importancia para su actividad biológica. En su forma pura se presenta como un polvo blanco cristalino soluble en agua.

Eficacia y seguridad clínicas

El estudio pivotal que ha sustentado la autorización de la indicación y pauta posológica de treosulfano en adultos fue un ensayo clínico aleatorizado de fase 3, de grupos paralelos, abierto, multicéntrico y de no inferioridad que comparó la administración de un régimen de varios días de duración de treosulfano con fludarabina frente a otro busulfano más fludarabina como tratamiento de acondicionamiento previo a un alo-TPH para pacientes con leucemia aguda mieloide (LAM) o síndromes mielodisplásicos (SMD). Los pacientes eran elegibles si tenían LAM en remisión completa o SMD con indicación de alo-TPH pero elevado riego de mortalidad en caso de recibir acondicionamiento mieloablativo (debían considerarse no aptos para este tipo de acondicionamiento).

En el ensayo se planificaron tres análisis provisionales con 220, 460 y 700 pacientes evaluables; se detuvo tras el segundo análisis intermedio por considerarse satisfecho el objetivo principal, que fue la no inferioridad (hazard ratio < 1,3, y p< 0,00015) en la supervivencia libre de eventos (SLE) –recaída o progresión de la enfermedad, fallo del injerto o muerte– a los 2 años postrasplante. En ese periodo de seguimiento, se evaluaron como variables secundarias la incidencia acumulada de recaída o progresión, la supervivencia global (SG), la incidencia acumulada de mortalidad no relacionada con una recidiva o la incidencia de mortalidad relacionada con el trasplante (MRT), entre otras.

De los 460 pacientes analizados, 293 tenían LAM (138 fueron aleatorizados al grupo de busulfano y 155 al de treosulfano) y 167 tenían SMD (102 y 65 tratados con busulfano y treosulfano, respectivamente). Entre las características demográficas basales sobresale una edad media de 59,6 años y que el 60% eran hombres. En el brazo de treosulfano se incluyó a más pacientes con LAM que en el brazo de control, mientras que se asignó un mayor número de pacientes de SMD al grupo control que al de treosulfano. Todos fueron estratificados según su pronóstico en riesgo bajo y riesgo alto.

Los resultados del análisis primario (Beelen et al., 2020) ponen de manifiesto que la tasa de SLE a los 2 años fue superior para el régimen de treosulfano+fudarabina en comparación con el tratamiento con busulfano+fludarabina: 64,0% y 50,4%, respectivamente. Ello implicaba la confirmación de la no-inferioridad del nuevo tratamiento (HR= 0,65; IC95% 0,47-0,90; p= 0,0000164), si bien cuando se realizó un test de superioridad no se cumplió el valor pre-definido de p. El beneficio con el nuevo fármaco se verificó en todos los subgrupos de pacientes predefinidos, con independencia de factores como la edad superior a 50 años, donante no relacionado o tipo de enfermedad.

El positivo efecto en la variable primaria fue respaldado por los resultados de SG (tasa de 71,3% con treosulfano vs. 56,4% con busulfano), que mostraban un riesgo casi un 40% menor de muerte con el nuevo fármaco (HR= 0,61; IC95% 0,42-0,88; p= 0,0082), y también un riesgo reducido de MRT (HR= 0,54; IC95% 0,32-0,91; p= 0,0201) a los 2 años. Estos resultados, especialmente el de MRT, evidencian una menor toxicidad general de treosulfano comparado con busulfano, lo que se acaba reflejando en la supervivencia. También se observó una mayor tasa de supervivencia libre de recaída o progresión y de enfermedad injerto contra huésped crónica (HR: 0,69; IC95% 0,52-0,92; p= 0,00108).

Un análisis final de los datos realizado a los 3 años desde el trasplante (Beelen et al., 2022) confirmó los positivos hallazgos que apuntaban a una mayor eficacia para el régimen de treosulfano, al observarse una tasa de SLE 10 puntos porcentuales superior en comparación con el régimen de busulfano (59,5% vs. 49,7%; HR= 0,64; IC95% 0,49-0,84; p= 0,0005787), así como una SG también significativamente mayor (66,8% vs. 56,3%; HR= 0,64; IC95% 0,48-0,87; p= 0,0037). Este análisis a 3 años sí probó la superioridad del régimen de treosulfano sobre el de busulfano.

Asimismo, se ha desarrollado un segundo estudio en población pediátrica, en este caso de fase 2, con un diseño multicéntrico, abierto, no controlado y de un solo brazo, para evaluar la seguridad y la eficacia de un régimen de treosulfano con fludarabina en niños de edades comprendidas entre 1 mes y 17 años y con enfermedades hematológicas malignas que requieren un acondicionamiento previo mieloablativo para el alo-TPH. Se incluyeron un total de 70 niños, 29 de los cuales presentaban LAM (45%), 23 LAL (35%), 10 tenían SMD (15%) y otros 3 leucemia mielomonocítica juvenil. Tras un periodo de observación de 100 días, estos fueron seguidos tras durante al menos 1 año en la fase postratamiento, considerándose un seguimiento de 3 años para evaluar la tasa de fallo secundario del injerto, la EICH crónica, la SG y la MRT.
Los resultados divulgados (Kalwak et al., 2020) reflejan que la incidencia del quimerismo³ completo del donante el día 28 postrasplante fue del 94,2% (IC90% 87,2-98,0) y del 91,3% (IC90% 83,6-96,1) en el día 100; al año, se mantuvo en el 91,2% (IC90% 82,4-96,5), sin ningún fallo primario del injerto y solo uno secundario. La tasa de SG a los 12 meses fue del 91,4% (IC90% 83,9-95,5); durante el periodo de seguimiento se produjeron 7 fallecimientos. La ausencia de MRT hasta el día 100 se verificó en el 98,6% de los pacientes (IC90% 93,4-99,7), mientras que la tasa de MRT a los 12 meses era de solo el 2,9% (IC90% 0,9-8,9). Como se puede observar, estos datos son notablemente más favorables que los vistos en el estudio en adultos, lo cual está en consonancia con la literatura científica respecto al TPH alogénico cuando se realiza en niños.

Con respecto a la seguridad, la administración de treosulfano en el régimen de acondicionamiento pretrasplante a pacientes adultos se relacionó en el estudio pivotal con la aparición de eventos adversos frecuentes: casi todos los pacientes evaluados notifican alguna reacción adversa (93,2% en el brazo de treosufano y 95,4% en el grupo de busulfano). Entre los relacionados con el fármaco destacan la mucositis oral (30%), las náuseas (20%), los vómitos (13%), las infecciones (8%) o el aumento de las transaminasas hepáticas (7,2% en ALT y 6,8% en AST); no obstante, hay que subrayar que la frecuencia de estos eventos adversos fue similar o superior en el grupo de acondicionamiento con busulfano. La mayoría de los eventos adversos notificados fueron leves-moderados en severidad, y entre los graves (8,1% con treosulfano vs. 7,1% con busulfano), las infecciones (5%) fueron los eventos más frecuentes, pero ningún paciente requirió abandonar el estudio debido a la aparición de toxicidad. Parece, además, que el acondicionamiento es mejor tolerado en pacientes con LAM en comparación con los que tienen SMD, quienes notificaron más eventos graves (también con busulfano).

Por último, se debe citar que la proporción de pacientes pediátricos que en su ensayo específico reportó eventos adversos con el tratamiento con treosulfano fue del 84,3%. Los más comunes fueron los problemas gastrointestinales, sobre todo la estomatitis (69%), vómitos (41%), náuseas (33%) y diarrea (33%); también fue común la elevación de transaminasas (10%), la fiebre (16%) y la incidencia de infecciones (11%). Los eventos graves afectan a un tercio de los pacientes, destacando también el aumento de las infecciones. En cualquier caso, la tasa global de mortalidad en niños fue mucho menor que en adultos: se registraron 6 muertes (9%) y solo 2 (3%) estuvieron relacionadas con el trasplante (MRT); la menor mortalidad se puede asociar a una mejor tolerancia en este grupo de pacientes⁴ tanto al acondicionamiento previo como al propio alo-TPH.

Aspectos innovadores

Treosulfano es un profármaco de un alquilante bifuncional que ejerce actividad citotóxica frente a las células progenitoras hematopoyéticas mediante su conversión a un intermedio epóxido capaz de alquilar centros nucleofílicos del ADN e inducir entrecruzamientos de sus hebras que conducen a la síntesis aberrante del ADN y a la subsiguiente muerte celular. Esta se considera la base de sus efectos antineoplásicos y de la reducción de células progenitoras, por la que el medicamento, designado huérfano, ha sido autorizado para su uso por perfusión intravenosa en combinación con fludarabina como parte de un tratamiento de acondicionamiento previo a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, tanto en pacientes adultos con neoplasias malignas y enfermedades benignas como en pacientes pediátricos mayores de un mes con neoplasias malignas.

El TPH es un tratamiento que puede ser curativo –en ocasiones, la única opción potencialmente curativa– en determinadas neoplasias hematológicas, como la leucemia mieloide aguda (LAM) o los síndromes mielodisplásicos (SMD), pero que no está exento de complicaciones y requiere de un régimen de acondicionamiento previo en el paciente a fin de reducir la funcionalidad de la médula ósea. La combinación de fludarabina con busulfano ha constituido uno de los regímenes estándar más empleado para ese de acondicionamiento pretrasplante en TPH alogénicos. Sin embargo, se trata de un tratamiento agresivo asociado a altos niveles de toxicidad y una elevada mortalidad relacionada con el trasplante (MRT), lo cual restringe su potencial aplicación a pacientes pediátricos o jóvenes con mayores probabilidades de afrontar esta toxicidad.
En este sentido, y comparativamente con ese régimen, treosulfano se presenta como una nueva alternativa que, si bien comparte la esencia del mecanismo de acción con busulfano (ambos son alquilantes bifuncionales del ADN), presenta un mejor perfil de seguridad, lo que se relaciona con una menor MRT y una mejora en supervivencia. La mejor tolerabilidad puede permitir ampliar la población objetivo del alo-TPH a pacientes que hasta ahora se consideraban no candidatos a trasplante (por ejemplo, adultos) o a enfermedades que no cursan con procesos malignos.

En el caso de la indicación en adultos, un amplio ensayo pivotal aleatorizado –de fase 3 y adecuado diseño– que empleó como comparador activo precisamente ese régimen de busulfano+fludarabina demostró la no inferioridad de un régimen de acondicionamiento pretrasplante con treosulfano+fludarabina: se verificó una supervivencia libre de eventos tras 3 años desde el trasplante del 59,5% frente a un 49,7% en el grupo control, demostrando en este caso superioridad frente a busulfano (p= 0,0006). Los positivos resultados en las variables secundarias con ese mismo periodo de seguimiento, como una reducción de la MRT (13,1% vs. 19,8%) y una mejora significativa de la tasa de supervivencia global en 10 puntos porcentuales (66,8% vs. 56,3%), respaldan el beneficio clínico con el nuevo fármaco, que puede relacionarse tanto con una menor toxicidad como con una mayor eficacia antitumoral.

Por otra parte, en población pediátrica se realizó un ensayo de fase 2, abierto y no controlado (N= 70), que a los 12 meses postrasplante reveló datos aún más positivos con el uso de treosulfano+fludarabina en acondicionamiento pretraspante que los observados en población adulta, en términos de MRT (2,9%) y de supervivencia global (91,4%). En ausencia de un estudio aleatorizado y controlado, los limitados datos disponibles en niños sugieren que treosulfano en esta población aporta una eficacia similar a la del busulfano.

De modo interesante, el perfil toxicológico del nuevo fármaco parece bien caracterizado y aceptable, habida cuenta del contexto terapéutico en que se va a emplear. Es precisamente en el perfil de seguridad donde más parece destacar la ventaja de treosulfano frente a busulfano, pues la reducción de la toxicidad observada en el estudio pivotal condiciona una reducción en la mortalidad asociada al trasplante (10% vs. 19%) y una menor incidencia acumulada de MRT a los 2 años (11% vs. 28%). Así, el régimen de acondicionamiento con treosulfano+fludarabina ha resultado ser relativamente bien tolerado en los ensayos, no habiendo ocasionado abandonos del tratamiento por toxicidad inaceptable. Los principales efectos secundarios fueron gastrointestinales (destaca la estomatitis oral) y el aumento en la frecuencia de las infecciones, especialmente en niños. Pese a que hay ciertas limitaciones en la evidencia sobre su seguridad en pacientes mayores de 70 años (no incluidos en el estudio pivotal), no se considera la edad como un criterio de exclusión para el uso del fármaco, sino que será la valoración individualizada del paciente –considerando el estado de salud general y la probabilidad de éxito– la que determine la conveniencia de proceder con un alo-TPH.

En definitiva, se puede considerar que treosulfano, a pesar de tratarse de una modificación químicamente sencilla de busulfano y carecer de un mecanismo de acción novedoso, al presentar una menor toxicidad y, probablemente, mayor eficacia antitumoral, aporta una mejora reseñable al pronóstico de ciertas neoplasias hematológicas para las que el TPH alogénico representa la única opción curativa y en las que, hasta la fecha, las posibilidades de recurrir a este tratamiento se han visto seriamente limitadas debido a su elevada toxicidad, y a la del acondicionamiento previo. Treosulfano abre una oportunidad para ampliar este tratamiento a un mayor número de pacientes y a otras enfermedades en las que, hasta ahora, el balance beneficio/riesgo se había considerado desfavorable.

Valoración

Editorial

Queridos lectores,

Con la agradable resaca del exitoso Congreso Mundial y Nacional Farmacéutico que celebramos en Sevilla hace escasas semanas, nos adentramos en el otoño y en la recta final de este intenso año 2022, que viene también cargada de noticias sanitarias de calado.

Algunas luces y algunas sombras. Entre estas últimas, por ejemplo, a raíz de la celebración del Día Mundial de la Salud Mental el pasado día 10 de octubre se divulgaban los últimos datos sobre la utilización de fármacos psicoactivos: España se ha convertido en el primer país del mundo en consumo de benzodiacepinas y otros ansiolíticos (hasta el 11% de la población los consumen a diario) y hasta el 45% de los empleados públicos usan prácticamente a diario fármacos psicoactivos (ansiolíticos, antidepresivos y somníferos, entre otros). Datos que indudablemente nos tienen que hacer recapacitar, pues el bienestar de una sociedad no solo debe medirse por criterios económicos, sino de salud de la población.

Además, recientemente se publicaban en la revista Lancet las conclusiones de un grupo de expertos internacionales en relación a la gestión de la pandemia por COVID-19. Calificada esta como un “fracaso global masivo” que condujo a un “asombroso número de víctimas”, se alude al déficit en España de test y de equipos de protección para los profesionales sanitarios en los peores momentos. Interpretación que, sin embargo, no comparte por completo la OMS. Sea como fuere, constatar las debilidades de la respuesta desarrollada debe servir para una mejor planificación ante nuevas emergencias de salud que puedan surgir, y reafirma la necesidad de optimizar las estrategias de vacunación que de ahora en adelante se implementen.

Por otro lado, en el mundo del medicamento también se abren posibilidades prometedoras. En primer lugar, la elaboración –en proceso– del nuevo texto de la Ley de Garantías y Uso Racional de Medicamentos, para la que este trimestre se revela crucial. De igual modo, la Agencia Europea de Medicamentos se ha pronunciado durante el mes de septiembre a favor de la intercambiabilidad de los medicamentos biológicos y sus correspondientes biosimilares, hito esperado desde hacía tiempo. Dado que indica que las decisiones relativas a la sustitución a nivel de la farmacia las gestionará cada Estado Miembro, es este un momento clave para analizar detenidamente la ampliación de la accesibilidad a los biosimilares, fundamentales en muchas áreas como la oncología o la reumatología.

El presente número de Panorama se inaugura con una revisión en profundidad sobre la meningitis y, en particular, sobre la meningitis meningocócica y las posibilidades de prevención frente a ella. Se complementa en su sección con otro artículo monográfico, desde un punto de vista más clínico, relativo al abdomen renal agudo, una de las emergencias más frecuentes en los servicios de urgencias. Con respecto a la evaluación de medicamentos de reciente comercialización, se abordan en las siguientes páginas las referentes a tres nuevos fármacos, entre los que sobresale un nuevo ARN de interferencia aprobado para su uso en humanos: lumasirán, indicado en una enfermedad rara y grave como es la hiperoxaluria primaria tipo 1. También se incluye la evaluación de treosulfano, aprobado en el acondicionamiento previo a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, y el menos innovador neratinib, que se usará en pacientes con cáncer de mama doble positivo (para receptores hormonales y HER2) en estadio inicial.

Os deseamos una gratificante lectura. Recibid un afectuoso saludo.

¿Cambio de paradigma en el abordaje clínico de la pancreatitis aguda?

La pancreatitis aguda es una emergencia médica caracterizada por una inflamación del páncreas de etiología diversa, mediada por una activación anómala de las enzimas digestivas dentro del propio órgano. El tratamiento específico puede variar entre pacientes según la causa, pero hasta ahora se ha asumido que una terapia de intensa rehidratación intravenosa o sueroterapia debe formar parte del tratamiento estándar para tratar la deshidratación asociada, mejorar el estado del paciente e impedir el fallo de otros órganos.

Sin embargo, un reciente estudio pone en entredicho la utilidad de esta sueroterapia enérgica y plantea que incluso puede ser perjudicial. Los investigadores analizaron en 18 centros sanitarios los resultados de 249 pacientes que presentaban un cuadro de pancreatitis aguda, a los que se asignó aleatoriamente para recibir bien una terapia de rehidratación agresiva, consistente en la administración de un bolo intravenoso de suero Ringer-Lactato de 20 ml/kg durante 2 h seguida de una infusión de 3 ml/kg/h, o bien una sueroterapia más moderada, administrando un bolo de suero Ringer-Lactato de 10 ml/kg durante dos horas seguido de una infusión de 1,5 ml/kg/h. Se analizó el estado de los pacientes a las 12, 24, 48 y 72 horas y se ajustó la infusión de suero en función de la volemia.

El estudio se detuvo al observar diferencias entre ambos grupos en el perfil de seguridad de la sueroterapia sin que pudiera concluirse un beneficio en cuanto a la incidencia de pancreatitis moderadamente grave o grave (22,1% en el grupo de sueroterapia agresiva vs. 17,3% en el grupo de sueroterapia moderada), sino que se apreció un aumento del riesgo de desarrollarla (riesgo relativo: 1,30; IC95% 0,78-2,18; p= 0,32). El 20,5% de los pacientes en el grupo de sueroterapia agresiva sufrieron hipervolemia, frente al 6,3% de los que recibieron sueroterapia moderada (RR: 2,85; IC95% 1,36-5,94; p= 0,004); esa hipervolemia se acompañó de síntomas como sensación de ahogo. La mediana de hospitalización fue de 6 días para quienes recibieron sueroterapia agresiva (rango intercuartílico: 4-8 días) y de 5 días en el caso de la sueroterapia moderada (3-7 días).

Por tanto, mientras que se observa un empeoramiento del perfil de seguridad con el uso de una sueroterapia más agresiva, esta pauta de tratamiento no parece aportar un beneficio clínico a los pacientes de pancreatitis aguda. Este estudio puede suponer un antes y un después en el abordaje temprano de la pancreatitis aguda, que conduzca a la eliminación de la sueroterapia como parte del mismo.

Terapia hormonal con GnRH: un posible freno al deterioro cognitivo en el síndrome de Down

El síndrome de Down se asocia a numerosas anomalías genotípicas y fenotípicas causadas por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (trisomía del 21), que provoca que las personas afectadas manifiesten desde el nacimiento ciertas alteraciones patológicas, desde problemas cardiacos o hipotonía muscular hasta una discapacidad en el aprendizaje y trastornos neurológicos. A nivel cognitivo es habitual que se produzca un rápido deterioro, que parece acelerarse desde la adolescencia y se acompaña con frecuencia de defectos en el sentido del olfato.

Este hecho ha llamado la atención de un grupo internacional de investigadores, que observó una correlación entre ese deterioro cognitivo y la caída a partir de la adolescencia de los niveles de la hormona hipotalámica GnRH u hormona liberadora de gonadotropina. Esta hormona cumple una función esencial en la reproducción, pero se sospecha que sus acciones pueden ser muy diversas más allá de este ámbito. Por ejemplo, los pacientes afectados por el síndrome de Kallman, que cursa con un defecto en la producción de GnRH, sufren problemas de olfato, como ocurre en el síndrome de Down.

Así, los investigadores observaron en ratones con una trisomía del cromosoma 16, análoga en esa especie a la trisomía del 21 en humanos, que el desarrollo de los síntomas neurológicos se correlacionaba con una pérdida tras la pubertad de GnRH. La caída en la producción neuronal de GnRH se asoció con un desequilibrio en varios microARNs (un tipo de ARN que regula la expresión génica) ubicados en la región del cromosoma 21, lo que parece afectar a la expresión de diversos genes en las regiones del hipotálamo y del hipocampo. Mediante la reactivación de dichos microARN, en los ratones del estudio se produjo una recuperación de la actividad neuronal, se incrementaron los niveles de GnRH y mejoró el olfato y la cognición. Incluso cuando la única intervención consistió en restaurar la producción de GnRH en los ratones, sin intervenir en la expresión génica, se observaron esos mismos resultados positivos a nivel neurológico.

A la vista de los prometedores resultados preclínicos, los investigadores han evaluado en un pequeño estudio clínico con un grupo de siete pacientes adultos con síndrome de Down la respuesta a una terapia basada en una descarga pulsátil de GnRH; para ello analizaron variables relativas a la capacidad del olfato, la cognición y la estructura y función cerebral. El resultado tras seis meses de tratamiento fue una mejora significativa en las habilidades cognitivas estudiadas, que sugiere que la GnRH podría jugar un papel importante en la maduración cerebral y en el desarrollo de las funciones superiores, como el razonamiento, el aprendizaje y la memoria.

Se trata de un estudio con una muestra muy reducida y en la que sólo se incluyó a pacientes varones, porque la administración de GnRH en mujeres presenta mayores complejidades por la alteración del ciclo menstrual y de la fertilidad. A pesar de tales limitaciones, los indicios de beneficio clínico y el buen perfil de seguridad mostrado por el tratamiento permiten abrir la vía a nuevas investigaciones más amplias y robustas con las que se pueda confirmar su potencial terapéutico en pacientes de síndrome de Down.

Los agonistas del GLP-1R, candidatos a tratamiento de la polimiositis

Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1R), como la liraglutida o la semaglutida, se utilizan desde hace años para el tratamiento de la diabetes. Más recientemente, se ha aprobado también el uso de algunos de estos fármacos para el tratamiento de la obesidad, puesto que su administración parece reducir la sensación de hambre y, en consecuencia, el peso del paciente.

De manera interesante, un reciente estudio ha planteado su posible uso en una enfermedad muscular: la polimiositis. Se trata de una miopatía inflamatoria que provoca una debilidad crónica y una pérdida de masa a nivel muscular, lo cual conlleva un deterioro severo de la calidad de vida. Su causa exacta no se conoce, pero se sabe que los linfocitos T CD8+ citotóxicos juegan un papel importante en la inducción de la muerte de las células musculares, un proceso conocido como necroptosis. El principal tratamiento hasta la fecha consiste en la administración de glucocorticoides, que reducen la inflamación y también presentan un efecto inmunosupresor, reduciendo el daño muscular provocado por los linfocitos. Pero su uso a largo plazo presenta numerosos efectos secundarios, entre los que se encuentra la pérdida del tono muscular, por lo que en muchos casos incluso resultan contraproducentes.

Aprovechando el conocimiento creciente sobre los efectos pleiotrópicos de los agonistas del GLP-1R, entre los que se incluyen los antiinflamatorios, la inhibición de la muerte celular y la supresión de la pérdida de masa muscular, los autores plantearon un estudio preclínico utilizando muestras musculares de 12 pacientes de polimiositis y de dermatomiositis, así como un modelo animal –murino– de la enfermedad. En ambos casos se evaluó la eficacia del compuesto experimental PF1801, un agonista del GLP-1R, en monoterapia o en combinación con prednisolona. Entre sus principales hallazgos, se comprobó que el receptor de GLP-1 se expresaba en los músculos inflamados por la polimiositis y, tras la administración de PF1801 tanto en monoterapia como en combinación, se observó una supresión de la debilidad muscular en el modelo murino, con disminución del diámetro de las fibras musculares (indicativo de una reducción de la inflamación) y una recuperación del tono muscular, así como una reducción in vitro de mediadores de la inflamación como el TNF-α y la IL-6 y una disminución de la necroptosis mediante la activación de una proteína cinasa de AMP y la inhibición de PGAM5, una proteína mitocondrial relacionada con la necroptosis de las fibras musculares.

Teniendo en cuenta que se trata de un estudio preclínico, es todavía pronto para especular sobre la eficacia de los agonistas del GLP-1R en la polimiositis, pero dada la escasez de tratamientos para esta enfermedad y el buen perfil de seguridad con que cuentan estos fármacos, ampliamente conocido por sus años de uso en el tratamiento de la diabetes, los resultados comentados pueden suponer un acicate para continuar apostando por esta línea de investigación.

Se confirma la asociación entre vida sedentaria con escasa actividad cognitiva y riesgo de demencia

La relación entre la actividad física y la salud está bien descrita en la literatura científica desde hace décadas. También, más concretamente, se ha relacionado el nivel de actividad física con el deterioro cognitivo y con la prevención de enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer. Ahora, un estudio que ha evaluado durante más de 11 años a casi 150.000 adultos mayores de 60 años ha encontrado que, al margen de la actividad física, existe una asociación entre el tiempo destinado a actividades sedentarias de escasa exigencia cognitiva, como ver la televisión, y un riesgo incrementado de demencia.

En este estudio participaron adultos no diagnosticados de demencia que a través de un cuestionario informaban de su actividad diaria, incluyendo el tiempo que pasaban sentados viendo la televisión o utilizando el ordenador. Durante el periodo de seguimiento, 3.507 participantes fueron diagnosticados de demencia. Con independencia del nivel de actividad física, los autores del estudio encontraron una asociación entre el tiempo dedicado a ver la televisión y una mayor incidencia de demencia (HR: 1,24; IC95% 1,15-1,32), mientras que el tiempo utilizado en el uso de un ordenador se relacionó con un menor riesgo de desarrollar demencia (HR: 0,85; IC95% 0,81-0,90). Esta distinción se explica porque generalmente la televisión implica una actitud mentalmente pasiva, de escasa exigencia cognitiva, mientras que las actividades que se realizan en un ordenador requieren de una actitud más demandante a nivel mental para la persona.

Tales resultados pueden contribuir a modular las estrategias de salud pública orientadas a fomentar el bienestar cognitivo en la adultez tardía y en la tercera edad, cuando comienza a acelerarse el deterioro cognitivo y aumenta la frecuencia de enfermedades asociadas. Se acepta que el consumo de televisión es muy superior en personas de edad avanzada que entre los jóvenes, entre otros motivos porque existe una mayor cantidad de tiempo libre y una menor familiarización con otros dispositivos tecnológicos, como ordenadores o tabletas. Por tanto, puede parecer lógico diseñar programas que promuevan el conocimiento de estos dispositivos entre personas mayores y la utilización a través de ellos de recursos que pueden complementar el tiempo libre y de ocio con actividades que impliquen un mayor requerimiento de actividad intelectual.

Meningitis y vacunación antimeningocócica

Resumen

La meningitis es una patología potencialmente muy grave –incluso letal– que afecta a las membranas que rodean a la médula espinal y el cerebro, pudiendo causar lesiones y discapacidad severas si no se ataja a tiempo. Afecta en la mayoría de los casos a niños pequeños, adolescentes y adultos jóvenes (< 25 años), con una tríada clásica de manifestaciones conformada por fiebre, cefalea y cuello rígido. De etiología diversa, pero mayoritariamente vírica o bacteriana, cada año la enfermedad afecta a 2,5 millones de personas y provoca aproximadamente 300.000 muertes en todo el mundo, siendo la primera causa de muerte por infecciones en edad pediátrica, y 1 de cada 5 personas afectadas tendrán secuelas crónicas discapacitantes (por ejemplo, retrasos madurativos, convulsiones, etc.). Además, las olas epidémicas de meningitis en algunas regiones son rápidas, impredecibles y suponen una carga importante a los sistemas sanitarios. En España se estima que anualmente se diagnostican en torno a 12.000 casos de meningitis, de los cuales aproximadamente 2.000 tienen etiología bacteriana, habiéndose registrado casi 19.000 casos de enfermedad meningocócica en nuestro país desde 1996.

Habida cuenta de que la enfermedad meningocócica invasiva en niños es la forma más peligrosa de meningitis y de que los tratamientos con antibióticos tienen una eficacia limitada (por la rapidez con la que puede progresar la infección), cobra especial importancia la disponibilidad de vacunas efectivas y seguras frente a los serogrupos A, B, C, W, X e Y del meningococo. No obstante, según reveló una encuesta realizada en 2019 por la Asociación Española de Pediatría a población general y profesionales sanitarios, una de cada tres personas no sabe que la enfermedad meningocócica es prevenible, lo cual pone en manifiesto la necesidad de perseverar en la educación sanitaria para alcanzar los objetivos fijados por la OMS en su “Hoja de Ruta para derrotar a la meningitis en 2030”: reducir los casos de meningitis bacteriana prevenible en un 50% y las muertes asociadas en un 70%.

El presente artículo comprende una revisión del conocimiento actual sobre aspectos microbiológicos y clínicos de la meningitis, profundizando en la profilaxis farmacológica de la enfermedad meningocócica y en el papel asistencial que en este campo puede desarrollar el profesional farmacéutico.

Introducción

El sistema nervioso central (SNC), que comprende el cerebro, el tronco del encéfalo y la médula espinal, puede infectarse por una gran variedad de microorganismos, entre los que se incluyen virus, bacterias, hongos, protozoos y otros parásitos. Además de por su agente etiológico, las infecciones del SNC se pueden clasificar en base a su forma de presentación y curso clínico (en agudas, subagudas o crónicas) o según la región afectada (como intracraneales o espinales).

Su presentación clínica depende de la causa de la diseminación de la infección al SNC, de la virulencia del agente etiológico y del área afectada. Grosso modo, estas infecciones cursan con manifestaciones inespecíficas relacionadas con la inflamación de las estructuras nerviosas (como fiebre, cefalea y alteración del estado mental o déficits neurológicos), y se asocian a una importante morbimortalidad, con necesidad frecuente de intervenciones urgentes para mejorar el pronóstico del paciente.

En general, los microorganismos pueden invadir el SNC por varias vías:

_Inoculación directa posterior a una intervención quirúrgica, un traumatismo craneoencefálico penetrante, una punción lumbar o la comunicación desde la dermis (por fístulas, úlceras por decúbito, etc.).

_Extensión de una infección adyacente¹, normalmente craneal, como sinusitis, otitis media, infección bucal, facial o del cuero cabelludo.

_Diseminación hematógena desde cualquier foco primario cuando existe algún factor predisponente que debilite la barrera hematoencefálica, la cual protege normalmente al SNC de patógenos circulantes en la sangre.

Los análisis bioquímicos y microbiológicos son esenciales en el diagnóstico de las infecciones del SNC: las principales pruebas a solicitar ante una sospecha de infección del SNC serán el cultivo del líquido cefalorraquídeo (LCR), la tinción de Gram y otras técnicas de diagnóstico rápido en función de la sospecha clínica, siendo las de diagnóstico por imagen –tomografía axial computarizada y resonancia magnética, fundamentalmente– útiles para su localización. La relevancia de un diagnóstico temprano se justifica por el hecho de que muchas infecciones neurológicas requieren de un manejo de emergencia para reducir la mortalidad que conllevan, incluyéndose técnicas quirúrgicas, tratamiento antibiótico empírico (hasta disponer de la sensibilidad del agente causante) y tratamientos de soporte, como la reducción del edema cerebral y la hipertensión intracraneal, manejo de las convulsiones y mantenimiento de la homeostasis hidroelectrolítica.

Cabe destacar que otros procesos no infecciosos pueden causar también inflamación del SNC y cursar con manifestaciones parecidas a las de las infecciones del SNC, entre ellos neoplasias, quistes intracraneales, efectos adversos medicamentosos, enfermedades degenerativas, autoinmunes y otras enfermedades sistémicas.

Se entiende por meningitis toda inflamación de las meninges, membranas que envuelven el encéfalo y la médula espinal (Figura 1). Por lo general son procesos inflamatorios de las cubiertas encefalomedulares que afectan fundamentalmente a las meninges blandas (piamadre y aracnoides) y respetan la duramadre, es decir, son leptomeningitis. Una consecuencia directa de la inflamación meníngea es la alteración citológica y bioquímica del LCR, caracterizada esencialmente por un aumento anormal de leucocitos, por lo que su estudio tras obtención por punción lumbar es fundamental para su filiación etiológica.

Una meningitis puede ser producida por una gran diversidad de agentes microbianos, sustancias químicas (entre ellas, medicamentos como antibióticos, AINES, azatioprina, etc.), enfermedades sistémicas no infecciosas (como lupus, migrañas, etc.), infiltración neoplásica, procedimientos relacionados (inyecciones intratecales o neurocirugía, entre otros) o trastornos inflamatorios de origen desconocido (Tabla 1). No obstante, en el lenguaje habitual y coloquial, el término meningitis hace referencia mayoritariamente a las de etiología infecciosa, sobre todo bacteriana y vírica. De forma particular, la meningitis meningocócica es aquella causada por la bacteria Neisseria meningitidis; por las amplias probabilidades preventivas de la farmacoterapia frente a este tipo de meningitis, el resto de los apartados del presente informe se referirán esencialmente a ella.

Desde el punto de vista clínico, la meningitis se puede se puede clasificar en aguda, subaguda o crónica, según la aparición de síntomas y su evolución. En la meningitis aguda se observa la aparición de síntomas meníngeos en el transcurso de unas horas o varios días y puede evolucionar imperceptiblemente a un síndrome de meningitis crónica y encefalitis. La meningitis crónica se suele definir como una persistencia de síntomas durante al menos 1 mes y la encefalitis se puede distinguir por la aparición temprana de disminución de la conciencia, con o sin convulsiones, y con escasos síntomas meníngeos.

Es difícil estimar con certeza cuánto tiempo la meningitis ha sido parte de nuestra vida porque las técnicas para diagnosticar la afección son relativamente recientes, aparecidas con el avance de la ciencia médica. Existen antecedentes de textos muy antiguos con referencias a esta enfermedad. En sus escritos, Hipócrates (460-370 a.C.) discute por primera vez sobre lo que podría haber sido una meningitis al notar una inflamación del revestimiento del cerebro. Posteriormente, en 1661, Thomas Willis (1621-1675) reportó los casos de individuos con “inflamación de las meninges con fiebre constante”, en el que es uno de los primeros relatos expresos de la enfermedad. Y sería Sir Robert Whytt, un médico de Edimburgo, quien diagnosticara por primera vez la meningitis tuberculosa en un informe póstumo publicado en 1768, pese a que se necesitaron otros 100 años para identificar el vínculo entre la tuberculosis y el bacilo tuberculoso. No obstante, el término «meningitis» como tal, que agrega a la palabra meninges (el nombre del revestimiento del cerebro) el sufijo itis (inflamación), se acuñó por primera vez a principios del siglo XIX por médicos franceses e ingleses.

Un concepto diferente es el de síndrome meníngeo o meningismo, que se caracteriza por una serie de síntomas y signos que suelen aparecer conjuntamente en la meningitis aguda. La tríada clásica consiste en fiebre, rigidez nucal y alteración de la conciencia, destacando la cefalea como síntoma inicial. El resto de las manifestaciones que definen el cuadro de síndrome meníngeo pueden ser más o menos frecuentes según la etiología.

Etiología microbiana: aspectos fisiopatológicos

Puesto que la mayor parte de los casos de meningitis tienen etiología microbiana, la principal diferenciación a este respecto se establece entre meningitis bacterianas y meningitis víricas, por presentar claras diferencias epidemiológicas y de patogenia: mientras que las segundas suelen ser benignas y de consecuencias leves, las primeras son más peligrosas.

Los virus son la causa principal del síndrome de meningitis aséptica, término utilizado para definir cualquier tipo de meningitis (infecciosa no bacteriana o no infecciosa) en la que existe pleiocitosis² linfocítica de causa no evidente después de la evaluación inicial y las tinciones y cultivos sistemáticos del LCR. Son diversos los virus capaces de infectar el SNC, algunos de ellos de distribución mundial y otros localizados exclusivamente en determinadas áreas geográficas. Entre los que tienen un predominio estacional, los más frecuentes en zonas con clima templado son los enterovirus y, entre los que no lo tienen, sobresalen los herpesvirus (virus herpes simple –VHS– 1 y 2, citomegalovirus –CMV–, virus de Epstein-Barr –VEB–, etc.). En pacientes inmunodeprimidos hay que tener en cuenta, además, las formas de presentación más crónicas de meningoencefalitis producidas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), poliomavirus y otros. Son minoritarios como causas de meningitis otros virus como: arbovirus, virus de la coriomeningitis linfocítica, parecovirus humanos, virus de la rabia o el virus de la gripe.

En las meningitis virales, igual que en las de etiología bacteriana, los virus que afectan al SNC infectan primero las mucosas del tracto respiratorio y gastrointestinal. Si superan las barreras del huésped –capa de moco, arrastre ciliar, acidez gástrica e IgA, entre otras– realizan una primera replicación viral en ganglios linfáticos regionales. Si también atraviesan esta barrera, los macrófagos alveolares fagocitarán activamente las partículas virales. Pero si los virus son capaces de escapar de los mecanismos de defensa iniciales del huésped, pueden asentarse y multiplicarse. Algunos virus sin envoltura y resistentes a los ácidos (enterovirus, adenovirus, parvovirus) están adaptados para multiplicarse en el aparato digestivo.

Tras la replicación en ganglios linfáticos, los virus salen a la sangre y se produce una primera viremia que representa el inicio de la enfermedad y la diseminación al resto del cuerpo. La mayoría de los virus alcanzan el SNC durante una segunda viremia después de la replicación en otros órganos, principalmente el hígado y el bazo. Los virus pueden invadir el SNC por varios mecanismos, pero la gran mayoría de ellos lo hacen cruzando directamente la barrera hematoencefálica (BHE): algunos infectan directamente las células del endotelio microvascular del cerebro antes de infectar la glía y las neuronas adyacentes, mientras que otros infectan primero la glía sin infección aparente de las células endoteliales. Otros virus se transportan en los leucocitos infectados después de atravesar la BHE, e incluso otras pueden penetrar a través del epitelio del plexo coroideo.

Por su parte, la meningitis bacteriana sigue siendo una enfermedad muy importante en todo el mundo. Las bacterias pueden llegar al espacio subaracnoideo por vía hematógena o desde un foco adyacente, como en los casos secundarios a otitis, fístula pericraneal, etc. Globalmente las bacterias que con mayor frecuencia causan meningitis adquirida en la comunidad son Streptococcus pneumoniae (50%), Neisseria meningitidis (25%), estreptococos del grupo B –S. agalactiae– (15%) y Listeria monocytogenes (10%). No obstante, los agentes etiológicos concretos pueden variar en función de la preexistencia de enfermedades de base y de la edad del paciente.

La meningitis neonatal ocurre en aproximadamente 0,3 neonatos por cada 1.000 nacidos vivos y está estrechamente asociada a sepsis³, que es hasta 5 veces más frecuente, motivo por el cual se suelen administrar a la gestante antibióticos de amplio espectro ante algunas situaciones perinatales frecuentemente asociadas a infección. El primer agente causal de meningitis bacteriana en neonatos es el estreptococo del grupo B Streptococcus agalactiae. En España se ha generalizado el estudio sistemático de la colo-nización vagino-rectal por dicha bacteria en las gestantes de entre 35 y 37 semanas de edad gestacional (en nuestro medio la tasa de colonización es de alrededor del 20%), a fin de asegurar la administración de antibióticos intraparto a las mujeres afectadas; se suele aplicar, además, profilaxis antibiótica a los recién nacidos pretérmino cuando la colonización materna no ha sido estudiada.

Escherichia coli sigue siendo el segundo agente etiológico de sepsis y meningitis neonatales y se relaciona especialmente con la prematuridad, el bajo peso al nacer, la prolongación del embarazo tras la rotura prematura de membranas, la exposición previa a los antibióticos y las infecciones urinarias maternas por esta bacteria durante el embarazo. El tercer agente más común es Listeria monocytogenes, la cual se diferencia de los dos anteriores en que su paso al feto también puede ser transplacentario; de igual modo, esta bacteria se ha de considerar en mayores de 50 años e inmunodeprimidos.

Las causas de meningitis asociada a cuidados sanitarios son diferentes, generalmente estafilococos y bacilos Gram negativos, como consecuencia de cirugías, traumatismos abiertos o drenajes. Otras causas menos frecuentes, como la tuberculosis, la sífilis o las infecciones por Borrelia burgdorferi, suelen producir procesos subagudos o crónicos con cuadros similares, aunque de evolución más lenta y difusa.

En niños pequeños, adolescentes y adultos jóvenes, la mayoría de los casos de meningitis son causados por Streptococcus pneumoniae (neumococo), seguido por Neisseria meningitidis (meningococo). La introducción y disponibilidad de vacunas frente a neumococo⁴ ha reducido la incidencia y modificado la epidemiología de meningitis neumocócica en estos grupos etarios, lo mismo que ha ocurrido con el meningococo y la generalización de la vacuna tetravalente: la menor frecuencia de individuos portadores también ha reducido la transmisión a adultos mayores y, en general, a la población de no vacunados. De igual modo, la vacunación sistemática también redujo notablemente la incidencia de meningitis por Haemophilus influenzae, que hace años era el principal agente causal en lactantes y niños pequeños.

Muchas de las bacterias causantes de meningitis –y, en particular, N. meningitidis– se transmiten de persona a persona a través de gotículas de las secreciones respiratorias o de la garganta, incluyendo la saliva. La transmisión de la enfermedad se facilita por el contacto estrecho y prolongado (besos, estornudos, tos), o por compartir utensilios (como vajillas, cubiertos o juguetes) y lugares hacinados (como dormitorios colectivos) con una persona infectada. En otros casos, como el de L. monocytogenes, la vía de entrada puede ser digestiva. Con menor frecuencia, las bacterias alcanzan directamente el SNC tras una sinusitis, otitis media (neumococo), malformaciones, fístulas, traumatismos o lesiones neuroquirúrgicas (neumococo, bacilos Gram negativos y estafilococos).

Los mecanismos por los que los patógenos meníngeos acceden al SNC (esto es, de la sangre al espacio subaracnoideo) han sido ampliamente estudiados, pero aún hoy existe cierto desconocimiento sobre los puntos de acceso. Una meningitis bacteriana se iniciaría con el depósito de las bacterias sobre la superficie de la mucosa o colonización (generalmente nasofaríngea): se adhieren con sus filamentos largos y delgados llamados pili a la superficie de la célula eucariótica con la intermediación de las proteínas expuestas en la membrana y sus diversos factores de virulencia. La presencia de esas bacterias adheridas al epitelio de las vías aéreas genera el estado de portador asintomático: entre el 10% y el 50% de la población es portadora de microorganismos como N. meningitidis, S. pneumoniae o H. influenzae.

Posteriormente, la célula epitelial debe fagocitar y transportar a las bacterias en su interior mediante fagosomas, las libera en la submucosa y, ocasionalmente, acceden al torrente sanguíneo y consiguen alcanzar el SNC (Figura 2). El paso a sangre y el desarrollo de enfermedad invasiva solo acontece en algunos casos, si las cepas son más virulentas o el huésped tiene el sistema inmunitario comprometido. Además de las rutas intracelulares, se cree que pueden intervenir rutas transcelulares, mediadas por leucocitos o por transporte retrógrado por nervios craneales. Entre las consecuencias de la inflamación meníngea se encuentra el aumento de la permeabilidad de la BHE, que conduce a edema cerebral y participa de la producción de hipertensión craneal, uno de los responsables de la gran morbimortalidad de los cuadros meníngeos junto a las alteraciones del riego vascular cerebral.

La cápsula polisacarídica es uno de los principales factores implicados en la virulencia de las bacterias. Entre los mecanismos de defensa del huésped se encuentran la producción de moco y barrido ciliar en las vías respiratorias, la acidez gástrica, la secreción de enzimas y bilis a nivel gastrointestinal, y los anticuerpos anticapsulares, la activación del complemento y los niveles de inmunoglobulina A secretora (Tabla 2).

El caso del meningococo

Neisseria meningitidis es un diplococo Gram negativo (Figura 3), oxidasa-positivo y aeróbico, que fue identificado por primera vez en 1887 por Weichselbaum e infecta al ser humano de forma exclusiva, no existiendo reservorios animales. Se encuentra en la nasofaringe del 10-20% de la población a nivel mundial (portadores sanos); esta proporción es variable en función de la edad (aproximadamente un 10% de los adultos y hasta el 25% de adolescentes) y otros factores, como, por ejemplo, las olas epidémicas. Por razones no totalmente esclarecidas, en solo una mínima parte de los portadores –aproximadamente el 1%– puede superar las defensas del organismo y propagarse al cerebro a través del torrente sanguíneo: en esos casos, los pacientes desarrollarán la enfermedad meningocócica invasiva (en adelante, EMI), una de las principales causas de meningitis bacteriana y sepsis en el mundo.

La infección por N. meningitidis afecta fundamentalmente a niños y adolescentes, en los que es el agente etiológico principal, aunque también puede afectar a adultos jóvenes (en adultos la principal causa de meningitis bacteriana invasiva es S. pneumoniae). En España, casi hasta la mitad de los casos se producen en niños menores de 5 años y un porcentaje significativo (alrededor del 10-20%) se produce en menores de 1 año. Su relevancia clínica deriva de que es responsable de una tasa de mortalidad elevada (un 10% de las personas afectadas) y de secuelas graves o muy graves (en hasta un 30%).

Se han identificado hasta 13 serogrupos diferentes de N. meningitidis causantes de enfermedad, seis de los cuales (A, B, C, W, X e Y) pueden causar epidemias según zonas geográficas. Por ejemplo, en África el serogrupo A es endémico, mientras que en Europa y los países desarrollados, los principales causantes de EMI (> 80%) son los serogrupos B y C, y, concretamente en España, más de la mitad de los casos se deben a estos serogrupos. Esta clasificación por serogrupos se ha establecido en base a sus polisacáridos capsulares, cuya virulencia varía según los componentes de la membrana externa:

el lipooligosacárido, que actúa como endotoxina;
la presencia de pili tipo IV, que favorecen la adhesión a los epitelios y su infectividad;
las porinas, que contribuyen a la internalización de la bacteria;
otras proteínas, como la proteasa de IgA1 y las proteínas Opa y Opc.

En su virulencia influyen también factores propios del huésped que favorecerán la colonización, tales como alteraciones en el estado de salud (personas con déficit de factores del complemento C5-C9, properdina y factores D o H, tratadas con eculizumab, antecedentes de EMI y personas con asplenia anatómica o funcional, incluyendo hemoglobinopatías), coinfecciones víricas (como la gripe) o el tabaquismo.

Cuando los meningococos penetran en el espacio subaracnoideo, las defensas del huésped generalmente no pueden hacer frente a la infección al tratarse de un lugar inmunológicamente privilegiado. Las concentraciones en el LCR de los componentes del complemento y las inmunoglobulinas están ausentes o son mínimas a pesar de que la inflamación meníngea produce un ligero aumento de los dos mecanismos de defensa. También se incrementa el paso de leucocitos al LCR, pero con resultados ineficientes por la falta de opsonización y del efecto bactericida, consecuencia del déficit relativo de actividad del complemento e inmunoglobulinas.

Epidemiología

En términos epidemiológicos también hay claras diferencias entre la meningitis bacteriana y la meningitis vírica. Con independencia de la etiología, se calcula que cada año se producen globalmente 2,5 millones de casos y 300.000 muertes por meningitis microbianas, siendo la primera causa de muerte por infecciones en edad pediátrica. Además, 1 de cada 5 personas afectadas tendrán secuelas crónicas discapacitantes (por ejemplo, retrasos madurativos, convulsiones, pérdidas sensoriales, etc.). No obstante, hay una gran variabilidad en las cifras de casos y muertes por meningitis, que responde al comportamiento cíclico de la enfermedad y a la dificultad para realizar estimaciones mundiales.

Pese al descubrimiento de antibióticos eficaces, a los programas de vacunación infantil (que han modificado sustancialmente la epidemiología) y al importante desarrollo de los sistemas sanitarios, las meningitis bacterianas continúan presentando una importante morbilidad y mortalidad, considerándose de mayor gravedad que las de origen viral. Se estima que, a nivel mundial, se producen hasta 1 millón de casos anuales de meningitis bacteriana invasora aguda, con una letalidad de en torno al 10% a pesar del tratamiento. La OMS reconoce que el meningococo, el neumococo, H. influenzae y S. agalactiae son responsables de más de la mitad de las muertes por meningitis en todo el mundo, y además causan otras enfermedades graves, como la septicemia y la neumonía.

Centrando el foco sobre la meningitis meningocócica, mayoritaria en adolescentes y adultos jóvenes, esta se observa en todos los continentes, si bien la mayor carga de la enfermedad se encuentra en el cinturón de la meningitis del África subsahariana, que se extiende desde Senegal en el oeste hasta Etiopía en el este, donde se notifican alrededor de 30.000 casos cada año⁵. En esta zona la mayoría de los brotes epidémicos de meningitis meningocócica se producen en la estación seca, entre diciembre y junio, cuando los vientos cargados de polvo, el frío nocturno y las infecciones de las vías respiratorias altas se combinan para dañar la mucosa nasofaríngea, con el consiguiente aumento del riesgo de enfermedad meningocócica. La trasmisión por vía respiratoria se ve facilitada también por el hacinamiento en los hogares y los grandes desplazamientos regionales de población con motivo, por ejemplo, de peregrinaciones. En definitiva, el meningococo produce la forma más conocida de meningitis bacteriana epidémica, sobre todo en África y Asia.

Bien es cierto que el número de casos a nivel mundial se está controlando desde la puesta en marcha en 2004 de una red funcional de vigilancia epidemiológica; por ejemplo, en la temporada epidemiológica de 2014, se consiguieron las cifras más bajas de incidencia, notificándose 11.908 casos sospechosos de enfermedad meningocócica en 19 países africanos, 1.146 de los cuales resultaron mortales. A estos datos ha contribuido la implementación, desde 2010, de una vacuna conjugada meningocócica A como medida preventiva masiva en el cinturón de la meningitis, donde la incidencia del serogrupo A ha disminuido drásticamente.

En España, cada año se diagnostican en torno a 2.000 casos de meningitis bacterianas, habiéndose registrado 18.718 casos de enfermedad meningocócica en nuestro país desde 1996, según cifras de la Asociación Española contra la Meningitis, que también reflejan la incidencia de 283 casos en 2020. Pero es más que probable que esto diste bastante de las cifras epidemiológicas reales que engloban todos los tipos de meningitis, pues no se dispone de datos oficiales, ya que las autoridades sanitarias no están obligadas a declarar los casos. Dicha Asociación indica que aproximadamente unas 12.000 personas se ven afectadas por meningitis al año España, de las cuales 10.000 tendrían etiología vírica.

En nuestro país la enfermedad meningocócica es una enfermedad de declaración obligatoria (EDO) desde 2014, para la cual los casos se notifican de manera individualizada con periodicidad semanal incluyendo información epidemiológica y microbiológica a través de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (RENAVE). Cabe destacar que la distribución geográfica y el potencial epidémico del meningococo varían según el serogrupo: en la Unión Europea, casi el 54% de los cuadros meningocócicos invasivos son causados por el serogrupo B, especialmente en niños (75% de los casos), y un 16% (8% de los casos en niños) está producido por el serogrupo C.

Según se ha indicado, la incidencia y presentación de la enfermedad en la población española ha sufrido cambios importantes debidos, por un lado, al impacto del uso de la vacuna frente al serogrupo C y, por otro, al descenso en la última década de los casos por serogrupo B, anterior incluso a la existencia y uso de la vacuna frente a dicho serogrupo (comercializada en 2015).

Desde la temporada 2013-2014, cuando se alcanzaron las tasas más bajas de incidencia, se venía produciendo un incremento en el número de casos y tasas notificados con respecto a las temporadas anteriores. Los resultados epidemiológicos en la temporada 2017-2018, la última para la cual se publicó el informe anual⁶, revelan que se notificaron un total de 374 casos, de los que se confirmaron 346 (94%), lo que supone una tasa de incidencia anualizada de 0,75 casos confirmados de enfermedad meningocócica por cada 100.000 habitantes. Esta tasa se incrementó en un 28% respecto a la registrada en la temporada previa y un 76% en relación a la temporada 2013-2014 por lo que se interrumpió la tendencia descendente que se venía observando, si bien la incidencia sigue siendo baja (Figura 4). Los datos definitivos correspondientes al año natural 2018 arrojan conclusiones similares: 409 casos totales de enfermedad meningocócica para una tasa anualizada de incidencia de 0,86 casos/100.000 habitantes.

El serogrupo B de Neisseria meningitidis es el responsable del mayor número de casos en España: en la temporada 2017-2018 se notificaron 142 casos (41% del total de casos confirmados) y la tasa de incidencia fue de 0,30 casos por 100.000 habitantes. En segundo lugar se situó el serogrupo W con 48 casos (13,9%) y una tasa de 0,10; seguido en incidencia por el serogrupo C con 40 casos (11,6%) y una tasa de incidencia de 0,09; y por el serogrupo Y, con 37 casos (10,7%) y tasa de 0,08 casos anuales/100.000 habitantes. Solo 4 casos fueron declarados como debidos a otros serogrupos. Finalmente, en 32 casos se aislaron cepas no tipables (tasa de 0,07) y hubo 42 casos confirmados en los que el serogrupo no se identificó. El número de casos sospechosos y probables, sin confirmación microbiológica, fue de 26 (Tabla 3⁷; Figura 5).

Por comunidades autónomas, las que presentaron las tasas de incidencia por serogrupo B más elevadas fueron: Ceuta, Baleares, Asturias, Cataluña y Aragón; para el serogrupo C: País Vasco, Extremadura, Cantabria y Castilla y León; para el serogrupo W: La Rioja, Murcia, País Vasco y C. Valenciana; y para el serogrupo Y: Castilla La Mancha, Asturias, Cantabria y Navarra.

En la temporada 2017-2018, la presentación de la enfermedad meningocócica para los distintos grupos etarios fue diferente según el serogrupo causante (Tabla 3):

La mayor tasa de incidencia correspondió al serogrupo B y, por edad, a los menores de 1 año seguidos de los niños de 1 a 4 años.

La incidencia por serogrupo C aumentó en las dos últimas temporadas después de un periodo de descenso mantenido: el incremento afectó a los niños de 1 a 4 años y, especialmente, a las personas con 45 y más años. En las tres últimas temporadas se produjeron 14 casos en personas que pertenecían a cohortes que deberían haber recibido la vacuna: 6 no estaban vacunados (2 eran bebés de 2 meses, un niño tenía 9 años y los otros 3 eran adultos jóvenes de 18-19 años) y los otros 8 casos se consideraron fallos vacunales.
Para el serogrupo W, desde que en la temporada 2015-2016 se iniciara el aumento de la incidencia, se ha observado cómo la enfermedad afecta a todos los grupos de edad. Las tasas más elevadas en 2017-2018 se produjeron en los menores de 5 años, en los mayores de 65 años y en los adolescentes de 15 a 19 años.
Para los casos por serogrupo Y también se observó un incremento en las tres últimas temporadas. Los casos se dieron en casi todos los grupos de edad, con mayor incidencia en las edades extremas (< 5 años y > 65 años de edad) y en adolescentes.

La forma clínica de la enfermedad en la temporada 2017-2018 se facilitó en el 79% de los casos (274/346): en los casos confirmados predominó la sepsis (con o sin meningitis) en un 54% de los casos y en un 25% solo meningitis. Entre estos últimos, un tercio de los casos (28) tenían menos de 5 años de edad, pero también presentaron tal cuadro un importante porcentaje de casos con ≥ 45 años (39%, 34 casos). La presentación como sepsis, con o sin meningitis, fue más frecuente en adultos mayores (≥ 65 años). Los serogrupos W e Y fueron responsables del mayor porcentaje de casos de sepsis (58% y 49%, respectivamente), mientras que los casos por cepas no tipables y los serogrupos B y C provocaron una mayor proporción de cuadros de meningitis (40%, 32% y 33%, respectivamente).

En términos de mortalidad por la enfermedad, en la temporada 2017-2018 se produjeron 44 defunciones: la tasa de letalidad alcanzó casi el 13% (44 muertes/346 casos), correspondiendo las más elevadas al serogrupo W (14 defunciones, letalidad del 29%) y al serogrupo C (8 defunciones, letalidad del 20%); en cambio, la letalidad por serogrupo B fue baja (11 defunciones, 7,7%). Afortunadamente, en esa temporada no se produjo ninguna defunción en menores de 1 año, y solo 5 de las muertes se produjeron en los menores de 20 años (3 por serogrupo B y 2 por serogrupo W), reduciéndose la letalidad en ese grupo etario hasta el 3,7% (vs. 19% en mayores de 20 años).

Es previsible que hasta 2020 se mantuviera la misma tendencia, si bien ha habido importantes fluctuaciones desde entonces como consecuencia de la pandemia por COVID-19 y los cambios en los patrones de comportamiento y relaciones sociales. Se ha constatado que el uso de mascarillas, la distancia social y los confinamientos que han tenido lugar en 2020 y 2021 han hecho que la circulación natural y la transmisión de virus y bacterias hayan descendido, teniendo esto como cara negativa de la moneda lo que los expertos llaman “deuda inmunológica”, esto es, un descenso de la inmunidad comunitaria frente a ciertos patógenos que hace que aumente el número de personas susceptibles.

Un ejemplo paradigmático es lo que se ha producido en Reino Unido. La incidencia de enfermedad meningocócica invasiva en Inglaterra disminuyó de 1,93/100.000 en la temporada 2010/11 (1.016 casos) hasta 0,95/100.000 en la de 2018/19 (530 casos) y 0,74/100.000 en 2019/20 (419 casos). Durante el “cierre nacional” por la pandemia entre abril y agosto de 2020, la incidencia fue un 75% más baja que durante el mismo periodo del año anterior. En julio de 2021 se retiraron las medidas de contención de la COVID-19, y colegios, institutos y universidades volvieron a abrir sus puertas. Entre septiembre y noviembre de 2021, los casos de enfermedad meningocócica invasiva por serogrupo B aumentaron en adolescentes y adultos jóvenes superando incluso los niveles previos a la pandemia. El serogrupo y la distribución por edad de estos casos sugiere que los programas de vacunación meningocócica mantienen tasas bajas de enfermedad de los grupos C/W/Y (los adolescentes ingleses se vacunan frente a estos grupos a los 13-14 años); sin embargo, la baja inmunidad contra las cepas del grupo B y la alta transmisión de meningococo entre adolescentes y adultos jóvenes han dado como resultado el regreso de la enfermedad por serogrupo B, particularmente entre estudiantes universitarios (Clark et al., 2021; Subbarao et al., 2021).

Factores de riesgo

En base a las características epidemiológicas, se ha descrito que los principales factores de riesgo de padecer una enfermedad meningocócica invasiva incluyen, entre otros, los siguientes:

_La corta edad: por la inmadurez del sistema inmunitario, los lactantes menores de 1 año tienen mayor riesgo de verse infectados, por ejemplo, durante un ingreso hospitalario o por contagio desde otros niños.

_El entorno comunitario y el contacto estrecho con portadores: los niños que van a escuelas infantiles o tienen hermanos mayores presentan mayor probabilidad de contraer infecciones por contagio. Situaciones de hacinamiento, la convivencia en campamentos o residencias universitarias, o la reclusión en centros de internamiento también contribuyen a un mayor riesgo de contagio.

_Los viajes: especialmente a zonas de importante presencia del meningococo (como regiones epidémicas de África subsahariana o los viajes de peregrinación a la Meca) y durante la adolescencia.

_Época estacional: la enfermedad se puede producir durante todo el año, si bien la incidencia aumenta a finales de invierno e inicio de la primavera.

_Patologías de base que afecten al SNC o que debiliten las defensas del organismo y, con ello, los mecanismos generales de defensa del huésped –posible portador nasofaríngeo– frente al meningococo, tales como la producción de moco, el barrido ciliar en las vías respiratorias, la activación del complemento y los niveles de IgA secretora.

_Procedimientos quirúrgicos: el meningococo puede alcanzar directamente el SNC tras fístulas, traumatismos o lesiones neuroquirúrgicas.

_En estrecha relación con los anteriores, una serie de determinantes en el estado de la persona pueden facilitar la colonización nasofaríngea por el meningococo, convirtiendo al individuo en portador sano y con un subsiguiente mayor riesgo de EMI:

_Factores genéticos: deficiencia del complemento⁸, sobre todo de los componentes terminales C5-C9 y del factor H, properdina o factor D, así como condiciones de hipogammaglobulinemia y asplenia.

_Daño del epitelio nasofaríngeo: debido tanto a condiciones de la irritación causada por el tabaco como a las secuelas de infecciones respiratorias víricas previas.

_El sexo: más frecuente en hombres que en mujeres.

Aspectos clínicos

Manifestaciones

En líneas generales, las meningitis bacterianas se pueden clasificar en aguda, subaguda o crónica según la aparición de síntomas y la duración del cuadro. En la meningitis aguda –la más común– se observa la aparición de síntomas meníngeos en el transcurso de unas horas o varios días y puede evolucionar imperceptiblemente a un síndrome de meningitis crónica, encefalitis o a cuadros fulminantes. La meningitis crónica se suele definir como una persistencia de síntomas durante al menos 1 mes –incluso hasta años– y se puede distinguir por la aparición temprana de una disminución de la conciencia, con o sin convulsiones, y con escasos síntomas meníngeos; puede presentarse con síntomas crónicos y persistentes, o bien con síntomas agudos discretos pero recurrentes.

La meningitis meningocócica tiene un periodo de incubación que puede oscilar entre los 2 y 10 días, con una media de 3-4 días. Se considera una infección bacteriana grave que puede causar importantes daños cerebrales y es mortal en el 50% de los casos no tratados. Presenta el gran problema de que la frecuencia de presentación inicial de los síntomas es muy variable y ninguno es patognomónico de meningitis. Incluso cuando se diagnostica tempranamente y recibe tratamiento adecuado, del 5 al 10% de los pacientes fallece, generalmente en las primeras 24 a 48 horas tras la aparición de los síntomas. Cabe destacar que el 40% de los casos de meningitis se suelen preceder de sepsis.

El síndrome meníngeo o meningismo se caracteriza por una serie de síntomas y signos que suelen aparecer conjuntamente en la meningitis aguda, de inicio en más del 85% de los casos. La ausencia de meningismo empeora el pronóstico. La tríada clásica consiste en fiebre elevada (de inicio en > 90% de los casos), rigidez de nuca y alteración de la conciencia (> 80%). El meningismo puede ser sutil, notable o acompañarse de positividad de signos neurológicos focales (10-20%), como el signo de Kernig, el signo de Brudzinski o de ambos, que reflejan la rigidez de nuca producida en el meningismo. La cefalea es también un síntoma inicial destacado (> 90%). Otros síntomas frecuentes suelen ser: mialgias, dolor abdominal y vómitos (35%), convulsiones (30%) y, en algunos casos, fotosensibilidad o confusión. El exantema, cuando aparece, predomina en las extremidades, pudiendo llegar en los casos más graves a lesiones necróticas y signos de isquemia periférica.

Entre las consecuencias de la inflamación meníngea también se encuentra el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE), que conduce posiblemente a edema cerebral e hidrocefalia, y es un factor importante en la aparición de hipertensión craneal, uno de los responsables de la gran morbimortalidad de los cuadros meníngeos junto a las alteraciones del riego vascular cerebral. Además de los casos letales, se estima que entre un 8% y un 30% de los pacientes que sobreviven a la enfermedad meningocócica presentarán secuelas neurológicas a largo plazo, entre las que destacan por su frecuencia: la hipoacusia neurosensorial profunda o severa, la hidrocefalia, problemas motores (paresias, plejías o alteraciones de la marcha) y alteraciones del lenguaje. También se han descrito otras secuelas como sordera y amputaciones de extremidades.

Con respecto a la enfermedad meningocócica invasiva, algunos estudios comparativos han sugerido que las manifestaciones varían en función del serogrupo de N. meningitidis causante. Por ejemplo, un estudio en Países Bajos, donde ha habido recientes aumentos de casos causados por serogrupo W (en concreto, por la cepa hipervirulenta del complejo clonal CC11), apuntó a que los pacientes infectados por ese serogrupo tuvieron un mayor número de diagnósticos de septicemia (46%) o neumonía (12%), pero menos de meningitis (17%); también presentaron una mayor frecuencia de síntomas respiratorios (45%) y de diarrea sin síntomas específicos de meningitis (16%) en comparación con la EMI causada por otros serogrupos (B, C e Y). Tales diferencias persistieron al ajustar por edad, género y comorbilidades (Loenenbach et al., 2020).

La sintomatología de la meningitis aséptica es muy parecida a la bacteriana, aunque la mayoría de los pacientes siguen un curso autolimitado con recuperación completa. Algunos virus producen cuadros más característicos⁹, si bien el diagnóstico diferencial es difícil y raramente se basa exclusivamente en la exploración física.

Las manifestaciones de la meningitis por enterovirus dependen de la edad del huésped y de su estado inmunitario. En neonatos, la fiebre suele ser un dato constante y normalmente se acompaña de una combinación de vómitos, anorexia, exantema y signos y síntomas de las vías respiratorias superiores; el nivel de consciencia puede estar alterado, pero los signos neurológicos focales no son frecuentes. La afectación neurológica puede asociarse a rigidez de nuca, aunque es menos probable que los lactantes menores de 1 año tengan signos meníngeos evidentes. En cuanto a las meningitis provocadas por herpes-virus, el VHS-2 suele producir rigidez cervical, cefalea y fiebre. La faringitis, las adenopatías y la esplenomegalia sugieren infección por el virus de Epstein-Barr. En la meningitis por el virus varicela zóster puede observarse un exantema vesículo-pustuloso difuso. Finalmente, la infección por el VIH puede cursar con síndrome de meningitis aséptica típica –cefalea, fiebre y signos meníngeos– asociada a un síndrome mononucleósico; en algunos pacientes suele ser crónica, tender a recurrir (más que a ser progresiva) e incluir neuropatías craneales (generalmente de los pares craneales V, VII y VIII). Virus transmitidos por artrópodos como el virus del Nilo Occidental causan cuadros más cercanos a la encefalitis que a la meningitis.

Diagnóstico

El carácter normalmente agudo y el desarrollo rápido de la meningitis bacteriana, en especial la meningocócica, unido a la común apariencia inespecífica de sus síntomas (sobre todo en niños pequeños), hacen difícil el diagnóstico precoz y lo convierten en un reto importante. Además, el límite que separa un cuadro de meningitis de uno de encefalitis es difuso; una mayor afectación de la función cerebral podría apuntar más hacia una encefalitis, pero existen cuadros mixtos de meningoencefalitis.

El diagnóstico clínico basado en la sintomatología es fundamental, aunque en el caso de los pacientes más jóvenes es complejo. El manejo de estos pacientes debe incluir una minuciosa exploración física y anamnesis (historia clínica de antecedentes personales y familiares y factores de riesgo de infección del SNC que puedan orientar a una etiología concreta). Los datos más importantes que se deben considerar son los antecedentes de traumatismo o manipulación orofacial que indiquen los posibles focos de infección, signos de focalidad neurológica o alteración de la consciencia y la administración previa de antibióticos que puedan negativizar los análisis microbiológicos.

Por ejemplo, el signo de Kernig puede explorarse con el paciente en decúbito supino (boca arriba), con el muslo flexionado sobre el abdomen y la rodilla flexionada; entonces se extiende la pierna de forma pasiva y, si hay inflamación meníngea, el paciente se resiste a la extensión. El signo de la nuca descrito por Brudzinski se manifiesta al flexionar el cuello, provocando la flexión de las caderas y las rodillas (Figura 6).

Sea como fuere, el cuadro clínico de la meningitis debe ser completado y confirmado mediante un diagnóstico microbiológico, analítica y bioquímica de sangre y del líquido cefalorraquídeo, que se realiza a través de punción lumbar. Este procedimiento esencial consiste en la extracción del LCR del espacio subaracnoideo mediante la punción del canal raquídeo a nivel de las vértebras L3-L4, donde la médula ya ha dado lugar al conjunto de nervios denominado cauda equina o cola de caballo. Se debe recordar que la punción lumbar se ha asociado a complicaciones que oscilan desde un malestar leve cuando se inserta la aguja raquídea, cefalea, infección secundaria o hemorragias locales, raramente graves (pero que pueden ser muy peligrosas en pacientes con alteraciones de la coagulación), hasta otras complicaciones potencialmente mortales, como la herniación cerebral en pacientes con lesiones intracraneales o hipertensión intracraneal, que, si se sospechan, deben descartarse mediante técnicas de neuroimagen (por ejemplo, tomografía axial computarizada o resonancia magnética), útiles también para localizar los procesos infecciosos en el SNC.

El LCR obtenido se envía al laboratorio para su análisis tanto bioquímico como microbiológico, debiéndose analizar varios parámetros generales y específicos según la sospecha clínica (Tabla 4). El aspecto del LCR en un caso de meningitis suele ser purulento, e incluso se puede observar la bacteria en el examen microscópico tras tinción de Gram, que suele ser positiva en el 75-90% de los casos sin tratamiento previo.

En pacientes con meningitis bacteriana, incluida la meningitis meningocócica, los hallazgos microscópicos típicos presentan características diferenciales: un recuento de leucocitos de 1.000-5.000 células/mm3 (significativamente superior al de meningitis por cualquier otra causa), la presencia mayoritaria de neutrófilos (si el agente etiológico no es bacteriano predominan los mononucleares), una concentración de glucosa de < 40 mg/dl y una concentración de proteínas de 100-500 mg/dl (Tabla 5).

Las técnicas confirmatorias más empleadas suelen ser el cultivo positivo –para meningococo en caso de EMI– de la sangre o del LCR, y, sobre todo, las pruebas de aglutinación de látex o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)¹⁰. Hoy en día, la utilización de pruebas de amplificación genética, como la PCR, con utilización de sondas sensibles y específicas permite la detección simultánea en una sola prueba de las tres especies bacterianas más comúnmente implicadas en casos de meningitis.

Tratamiento

La meningitis bacteriana en general y la enfermedad meningocócica en particular pueden ser mortales y deben considerarse siempre como una urgencia médica, habida cuenta de la brusquedad de su aparición y la inespecificidad de las manifestaciones, que complican el diagnóstico temprano. El paciente deberá ingresar en un centro hospitalario para su tratamiento y, aunque no es necesario aislarlo, el tratamiento se suele realizar en una Unidad de Cuidados Intensivos, ya que suele precisar tratamiento agresivo (de estabilización del volumen de sangre circulante y la administración de fluidos o fármacos vasoactivos si hay shock), monitorización completa y ventilación asistida en muchos casos, sobre todo en las primeras 24 horas de síntomas.

Una vez tomadas las muestras necesarias, se recomienda iniciar tratamiento antibiótico empírico lo antes posible (Tabla 6), preferentemente tras la punción lumbar y hasta obtener confirmación microbiológica de la etiología que oriente a un tratamiento antibacteriano dirigido (Tabla 7). El inicio del tratamiento antes de la punción puede dificultar el crecimiento de la bacteria en el cultivo de LCR y la confirmación del diagnóstico. En determinados casos, será necesario tratamiento adyuvante o de soporte para el edema cerebral (dexametasona), profilaxis de las convulsiones (fenitoína), tratamiento de la hipertensión intracraneal (manitol, hipotensores arteriales o incluso cirugía) o antitérmicos.

El objetivo fundamental del tratamiento de la meningitis bacteriana es la rápida esterilización del LCR. Deben utilizarse para ello antibióticos con rápida actividad bactericida, ya que una acción bacteriostática no basta para curar la infección y la esterilización tardía del LCR se relaciona con una mayor incidencia de secuelas neurológicas. Es condición imprescindible que la concentración del antibiótico en el LCR sea superior a la concentración mínima bactericida (CMB) frente a un patógeno sensible concreto, es decir, que la relación entre ambas concentraciones –índice bactericida– sea superior a 1. Para que la actividad bactericida en el LCR sea óptima, el índice bactericida debe ser de alrededor de 10.

Cuando, debido a las condiciones farmacocinéticas del antibiótico a administrar, no es posible lograr la concentración necesaria en el LCR mediante su administración por vía sistémica, ésta puede alcanzarse mediante su instilación directa por vía intraventricular o intratecal. La concentración inicialmente administrada debe ser mantenida a lo largo de todo el tratamiento, sin disminuir la dosis cuando el paciente mejora, ya que a medida que se normaliza la BHE, la penetración del antibiótico en el LCR disminuye. La entrada del antibiótico en el LCR se favorece en el caso de fármacos con alta liposolubilidad, bajo peso molecular, bajo porcentaje de unión a proteínas séricas y bajo grado de ionización a pH fisiológico. Las crecientes tasas de resistencias bacterianas a los antimicrobianos comunes, en especial entre cepas de neumococo y meningococo, ha hecho que se deban ajustar los tratamientos antibióticos empíricos de acuerdo a la epidemiología región-específica en Europa.

Así, por ejemplo, para el tratamiento específico de la meningococemia o la meningitis por N. meningitidis, en nuestro medio se recomiendan los siguientes antibióticos, mayoritariamente por vía intravenosa:

Si la CMI es < 0,1 µg/ml: penicilina G o ampicilina. Como alternativas: cefalosporinas de tercera generación o cloranfenicol.
Si la CMI está entre 0,1 y 1,0 µg/ml: cefalosporinas de tercera generación, como ceftriaxona, cefotaxima, cefixima, etc. Alternativas serían: fluoroquinolonas, meropenem o cloranfenicol. Este caso es el más común en la práctica clínica. Suelen administrarse de forma general pautas como las siguientes: ceftriaxona 100 mg/kg/día (máximo de 4 g/día) por vía intravenosa en 1 o 2 dosis, o cefotaxima 200-300 mg/kg/día (máximo de 8 g/día) por vía intravenosa en 4 dosis. En condiciones epidémicas en zonas de África con escasos recursos o infraestructura sanitaria deficiente, el fármaco de elección es la ceftriaxona.

Cabe destacar que la duración de los tratamientos no está del todo definida, pero se suelen mantener entre 7 y 14 días de tratamiento antibiótico. Además, determinados microorganismos requieren medidas auxiliares, como es el caso de N. meningitidis, frente al cual se deben establecer precauciones de tipo respiratorio en las primeras 24 h de tratamiento, puede ser necesaria la descolonización nasal del paciente y se buscará a los contactos directos para establecer profilaxis con rifampicina o ciprofloxacino.

Respecto al tratamiento de la meningitis viral, actualmente no se dispone de quimioterapia antiviral específica frente a los enterovirus, por lo que el tratamiento es sintomático. En caso de que la clínica o la epidemiología orienten la etiología al virus herpes se puede iniciar –así se recomienda– una terapia empírica con aciclovir, si bien los pacientes con meningitis por el VHS-2 generalmente se recuperan por completo sin secuelas neurológicas y no está claro si el tratamiento antiviral altera la evolución de la meningitis leve. No existe ningún tratamiento antiviral específico para los arbovirus o el virus de la parotiditis. Otros compuestos se han estudiado frente a meningitis virales, pero no se recomiendan en la práctica habitual: por ejemplo, pleconarilo se ha evaluado frente a infecciones graves por enterovirus, sin mostrar resultados convincentes, y pocapavir se ha estudiado como posible tratamiento para pacientes inmunodeprimidos infectados de forma crónica con poliovirus.

Prevención de la enfermedad meningocócica invasiva

Habiéndose tratado en el Punto Farmacológico nº 138 las posibilidades de inmunoprevención frente al neumococo (Streptococcus pneumoniae), el presente apartado se centra únicamente en las medidas preventivas disponibles frente al meningococo (Neisseria meningitidis).

Quimioprofilaxis

El principal factor de riesgo para desarrollar una infección bacteriana sistémica, como es el caso de la enfermedad meningocócica invasiva (EMI), no es el estado de portador, sino la adquisición reciente de dicho estado. Por tanto, en las 24 horas posteriores al establecimiento del diagnóstico de meningitis del caso índice, y siempre antes de los primeros 7-10 días desde la exposición a éste, se buscará a los contactos directos (familia, personal sanitario y otras personas cercanas o convivientes) para establecer profilaxis antibiótica. El objetivo, en este caso, es el de romper la cadena de transmisión y reducir el riesgo de padecer una enfermedad invasora y el estado de portador en los contactos cercanos del caso, es decir, erradicar la bacteria de la nasofaringe de las personas que han estado en contacto con el enfermo. Se estima que, entre los contactos, una quimioprofilaxis adecuadamente implementada puede reducir el riesgo de EMI en casi un 90% (McNamara et al., 2018).

Las pautas recomendadas incluyen la administración de ceftriaxona por vía intramuscular (monodosis de 250 mg, o bien 125 mg en niños menores 15 años), ciprofloxacino por vía oral (monodosis de 500 mg) o rifampicina¹¹ por vía oral (600 mg/12 h), generalmente durante 48 horas. Es aconsejable que el propio enfermo también reciba quimioprofilaxis antes de salir del hospital si el tratamiento no erradica el estado de portador, hecho que puede ocurrir en pacientes tratados con penicilina o ampicilina durante la hospitalización.

Vacunas antimeningocócicas

La inicial introducción de las vacunas conjugadas en Europa frente a H. influenzae tipo B resultó en su virtual desaparición, del mismo modo que las vacunas antineumocócicas y antimeningocócicas han permitido reducir sustancialmente la carga sociosanitaria de las meningitis bacterianas y modificar la epidemiología de las enfermedades. Como consecuencia, en la actualidad, la meningitis adquirida en la comunidad afecta más a adultos que a niños. La posible frecuencia de complicaciones en adultos redunda en la conveniencia de la vacunación por su probado beneficio.

Unos años atrás, la vacunación antimeningocócica solo era empleada para el control de brotes y en las poblaciones cerradas cuando se sospechaba de una extensión epidémica. La cuestión principal era que hasta hace poco más de una década no había vacunas que cubriesen suficientemente el amplio espectro de serogrupos del meningococo; además, la tecnología de las vacunas distaba de ser la más eficiente desde el punto de vista de la respuesta inmunitaria.

La mejora de la farmacotecnia de las vacunas conjugadas con proteínas permitió el desarrollo de una vacuna antimeningocócica C conjugada mucho más inmunogénica que las anteriores, que mejoraba notablemente la capacidad preventiva y que se registró en España en el año 2000, incorporándose al calendario oficial de vacunación sistemática en 2001. Las vacunas específicas para serogrupos se usan ahora para la prevención (inmunización de rutina) y en respuesta a brotes (vacunación reactiva inmediata).

A modo de resumen, en la actualidad se dispone en Europa y en España de vacunas frente al serogrupo C conjugadas con toxoide diftérico (Meningitec® y Menjugate®) o con toxoide tetánico (NeisVac C®), vacunas tetravalentes combinadas frente a los principales serogrupos implicados en cuadros invasivos meningocócicos con la excepción del B –A, C, W-135 e Y– (Menveo® y Nimenrix®) y vacunas multicomponente frente a meningococo B (Bexsero® y Trumenba®).

Las vacunas frente al meningococo tipo C (Tabla 8) se han elaborado conjugando el oligosacárido o polisacárido de Neisseria meningitidis serogrupo C (cepa C11) a una proteína transportadora no tóxica del toxoide diftérico (CRM197) o al toxoide tetánico, pasando de esta manera a ser un antígeno timo-dependiente capaz de inducir memoria inmunológica, especialmente en niños menores de 18 meses, superando así el principal problema de la vacuna polisacarídica. Así, se puede asumir que los individuos asplénicos y aquellos con deficiencias del complemento pueden tener una respuesta inmunitaria adecuada a las vacunas conjugadas frente a meningococo C; sin embargo, no se conoce el grado de protección conferido. Tampoco hay datos sobre la intercambiabilidad de diferentes vacunas conjugadas frente al meningococo C, por lo que, siempre que sea posible, debería utilizarse la misma vacuna. En cuanto a su seguridad, la mayoría de las reacciones adversas son leves y autolimitadas; destacan las reacciones en el lugar de inyección, trastornos gastrointestinales y otras alteraciones inespecíficas como fiebre, cefalea, etc.

La expansión de las coberturas vacunales frente al serogrupo C hizo que otros serogrupos hasta entonces menos habituales, como el W y el Y, tomaran el relevo como causa de infección en nuestro medio. Ello motivó el desarrollo e introducción en los calendarios de vacunación –más reciente– de las vacunas tetravalentes contra los serogrupos ACWY, para su uso en adolescentes a los 12 años y, como rescate, hasta los 18 años.

Las vacunas antimeningocócicas conjugadas frente a los serogrupos A + C + W + Y (Menveo®, Menquadfi® y Nimenrix®) están indicadas en pautas monodosis en la prevención de la infección meningocócica invasiva por estos serogrupos en pacientes mayores de 2 años, 12 meses y 6 semanas de edad, respectivamente. Su administración está específicamente recomendada como dosis de recuerdo de la primovacunación anti-meningococo C a los 12 años, y como dosis única en adolescentes hasta los 18 años no vacunados después de los 10 años de edad.

La profilaxis con estas vacunas polivalentes se debe considerar para todos los viajeros a zonas endémicas donde hay brotes de meningitis A, C, Y o W (debiendo realizarse la recomendación personalizada de la vacuna en un Centro de Vacunación Internacional), especialmente si van a mantener un contacto estrecho con la población y en los países de la zona subsahariana en la época seca. También se recomienda en pacientes inmunodeprimidos, tales como personas con déficit del sistema complemento –incluyendo tratamiento con eculizumab o ravulizumab–, asplenia anatómica o disfunción esplénica grave (anemia de células falciformes), infección por el VIH y personal de laboratorio.

Las tres vacunas son muy similares en composición (Tabla 9), al contener los oligo- o polisacáridos capsulares de los cuatro serogrupos frente a los que aportan protección, conjugados con toxoide tetánico como proteína transportadora, en el caso de Nimenrix® y Menquadfi® (esta última la más reciente, autorizada a finales de 2020), y con toxoide diftérico en el caso de Menveo®. Suelen ser bien toleradas y las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son: dolor, induración y eritema en el lugar de inyección; también se ha descrito somnolencia, cefalea, irritabilidad y fiebre en niños pequeños, y mialgias y náuseas en adultos mayores.

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El reciente Calendario Común de Vacunación a lo largo de toda la vida recomendado para el año 2022 por el Ministerio de Sanidad, tras su consenso y aprobación en la Comisión de Salud Pública en el seno del Consejo Interterritorial del SNS el 17 de febrero 2022 (Figura 7), recomienda de forma general la administración de una o dos dosis de vacuna anti-meningococo C, a los 4 meses; según la vacuna utilizada puede ser necesaria la primovacunación con 1 dosis (4 meses) o 2 dosis (2 y 4 meses de edad). Se administrará una dosis de refuerzo de la vacuna anti-meningococo C a los 12 meses.

Además, desde 2019, el citado Calendario establece que a los 12 años se administrará 1 dosis de la vacuna tetravalente ACWY a los adolescentes de 12 años de edad que no hayan recibido una dosis de dicha vacunación después de los 10 años de edad. Para los adolescentes no pre-vacunados después de los 12 y hasta los 18 años, su captación activa y su vacunación se realizará de manera progresiva, siguiendo, por ejemplo, las campañas específicas del Ministerio de Sanidad¹².

Finalmente, en la última década se han incorporado al arsenal terapéutico las vacunas antimeningocócicas frente al meningococo del serogrupo B (Tabla 10), que han supuesto un avance farmacotécnico notable en las estrategias de obtención de vacunas, y han abierto nuevas líneas de investigación para el desarrollo de medicamentos profilácticos frente a otros microorganismos patológicamente relevantes para los que a día de hoy no disponemos de vacunas.

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Hasta hace poco no había sido posible el desarrollo de una vacuna frente al serogrupo B siguiendo las líneas marcadas para el resto de serogrupos de meningococo, a pesar de ser el más frecuente en países desarrollados. El motivo de ello es que su lipooligosacárido capsular es antigénicamente similar al de algunas moléculas fisiológicas humanas, particularmente la molécula de adhesión celular neural fetal, lo cual limita notablemente su capacidad inmunogénica y facilita la formación de autoanticuerpos. Por esto, los investigadores han centrado sus esfuerzos en el desarrollo de vacunas de origen no capsular o, al menos, no enteramente capsular.

La primera vacuna antimeningocócica frente al serogrupo B –Bexsero® (comercializada en 2014)– se desarrolló mediante técnicas de vacunología inversa, esto es, partiendo de la secuencia genómica del microorganismo para identificar antígenos que pudieran ser candidatos vacunales. Se trata de una vacuna combinada compuesta por varias proteínas o antígenos (Figura 8):

Una porina, PorA P1.4, el antígeno inmunodominante presente en las vesículas de la membrana externa (outer membrane vesicles, OMV), que se extrae mediante el empleo de detergentes sobre el componente OMV de la cepa NZ98/254 del meningococo. Actúa como adyuvante natural e incrementa la actividad bactericida.
Proteínas de la superficie celular obtenidas mediante tecnología de ADN recombinante:
- La proteína de unión al factor H (factor H binding protein, fHbp), lipoproteína que se une al inhibidor de la vía alternativa al complemento del huésped (factor H), evadiendo así la acción del complemento y aumentando la supervivencia de la bacteria.
- Antígeno de unión a heparina (Neisseria heparin binding antigen, NHBA), que mejoraría la supervivencia del microorganismo en el suero humano y podría facilitar su unión a los tejidos del huésped.
- Adhesina A (Neisseria adhesin A, NadA), cuya función natural es promover la adhesión e invasión de las células epiteliales del huésped.

Adicionalmente, se han utilizado otras proteínas procedentes del genoma de Neisseria (GNA 2091 y 1030) como proteínas de fusión accesorias de fHbp y NHBA para incrementar la inmunogenicidad y la estabilidad de estas últimas. La generación de anticuerpos frente a estos antígenos facilita la eliminación del microorganismo y dificulta la colonización.

Por su parte, la vacuna anti-meningococo B más reciente (Trumenba®), disponible en el mercado español desde marzo de 2018, es también una vacuna monovalente y está constituida exclusivamente por dos proteínas lipidadas recombinantes de unión al factor H (fHbp) –de las subfamilias A y B del serogrupo B– adsorbidas en fosfato de aluminio.

El perfil de seguridad de estas dos vacunas es similar al de otras vacunas “convencionales”, aunque se ha sugerido que la incidencia de fiebre, dolor en el lugar de inyección o irritabilidad parece ser mayor cuando se administran conjuntamente con otras vacunas respecto a cuando se administran solas, por lo que se recomienda separar su administración unos 15 días de la de otras vacunas, evitando así la administración de paracetamol profiláctico. No se dispone de datos relativos a niños prematuros o ancianos. En niños y adolescentes (2 a 17 años) inmunocomprometidos –con déficits del complemento, asplenia o disfunción esplénica–, Bexsero® ha demostrado la capacidad de inducir una eficaz respuesta inmunitaria (si bien ésta fue ligeramente inferior a la detectada en sujetos sanos). Los resultados serológicos sobre la capacidad inmunogénica de la nueva vacuna parecen contundentes, con porcentajes de sujetos con títulos preventivos de anticuerpos por encima del 98% tras 1 mes desde la última dosis.

La duración de la protección todavía no es conocida en detalle, aunque se ha podido observar que los títulos de anticuerpos para algunos de los antígenos (PorA P1.4 y NHBA) podrían declinar rápidamente con el tiempo (6 meses después de la primovacunación y 12 después de la dosis de recuerdo). El beneficio en la práctica clínica real de estas nuevas vacunas se podrá evaluar completamente tras su implantación en los programas oficiales de vacunación sistemática.

A pesar de no estar incluidas en los calendarios sistemáticos de vacunación, el Ministerio de Sanidad realizó una serie de recomendaciones oficiales sobre la vacunación frente al meningococo B. En base al mayor riesgo de enfermedad meningocócica invasiva en ciertos grupos de población, se recomienda la vacunación en:

Personas con deficiencia de properdina o con deficiencias de los factores terminales del complemento (incluyendo las que reciben o van a recibir eculizumab o ravulizumab).
Personas con asplenia o disfunción esplénica grave (anemia de células falciformes) y en aquellos con resección quirúrgica programada.
Personas que han sufrido un episodio previo de enfermedad meningocócica.
Personal de laboratorio (técnicos de laboratorio y microbiólogos) que trabaje con muestras que potencialmente puedan contener N. meningitidis.
Personas sometidas a trasplantes de progenitores hematopoyéticos y pacientes con infección por VIH.

De igual modo, la vacunación será conveniente durante un posible brote epidémico, tanto en los casos de contagio como en sus contactos:

En agrupaciones de casos o brotes que se produzcan en la misma institución, organización o grupo social y en un periodo de tiempo de < 4 semanas.
En brotes comunitarios producidos en un ámbito definido y en un periodo de < 3 meses.
En situaciones de hiperendemia.
En otras situaciones en las que la autoridad sanitaria establezca la necesidad de vacunación.

Ante la posible aparición de casos esporádicos se recomienda la vacunación de los casos, pero no de sus contactos sanos, si bien las recomendaciones de vacunación no sustituyen a las de quimioprofilaxis. Las fichas técnicas de las vacunas frente al serogrupo B recogen que el impacto de EMI en diferentes grupos de edad, así como la variabilidad de la epidemiología del antígeno para cepas B en diferentes áreas geográficas, debe tenerse en cuenta en la vacunación.

Dado que son las distintas Comunidades Autónomas quienes adaptan el Calendario Común de Vacunación a lo largo de toda la vida para su aplicación en su territorio, a pesar de que este no incluye originalmente la vacunación frente al serogrupo B del meningococo, actualmente estas vacunas se administran dentro del Sistema Nacional de Salud en determinados pacientes de riesgo y en los lactantes de Castilla y León, Canarias y, desde 2021, también en Andalucía¹³ y Cataluña. En las Autonomías en las que no está financiada, está disponible en farmacias con prescripción médica. Es previsible que un crecimiento de las coberturas vacunales frente al serogrupo B cambie la epidemiología de la enfermedad en los próximos años, como ocurrió con el resto de serogrupos. En esa línea, este mismo año 2022 se ha presentado en el Congreso de los Diputados una Proposición No de Ley (PNL) para su debate ante la Comisión de Sanidad y Consumo por la que se insta al Gobierno a financiar a las CCAA la compra de la vacuna contra la meningitis B.

Por último, es preciso subrayar que los genes que codifican para los antígenos de fHbp pueden estar presentes y expresados en otros serogrupos de N. meningitidis, lo que sugiere un impacto potencial de las vacunas anti-meningococo B frente otros serogrupos diferentes al B. En este sentido, algunos estudios han explorado el impacto potencial de la vacuna contra la EMI no-B en Australia, Europa y Brasil, y los resultados mostraron que sueros de sujetos inmunizados con meningococo B inducían citotoxicidad mediada por complemento frente a los serogrupos C, W e Y en un rango del 45% a 90%. En todo caso, esto no es suficiente para eludir el papel de las vacunas tetravalentes para cerrar el círculo de protección frente a la meningitis ya que, a la luz de los resultados actuales, son las que aseguran protección frente a estos serogrupos patogénicos no-B.

Además, conviene recordar que la bacteria Neisseria gonorrhoeae está estrechamente relacionada con el meningococo (comparte una alta proporción de secuencias antigénicas con el meningococo B), por lo que, teóricamente, un alto nivel de anticuerpos anti-gonocócicos generados por las vacunas frente al meningococo B puede resultar en una protección cruzada adicional frente a la gonorrea.

A modo de resumen, la Tabla 11 recoge todas las presentaciones autorizadas en España de medicamentos indicados en inmunización activa frente a la enfermedad meningocócica invasiva.

Perfil beneficio-riesgo

La efectividad de las vacunas polisacarídicas anti-meningococo ha sido ampliamente probada, pero no se consideran efectivas en los niños menores de 18 meses, teniendo una respuesta generalmente pobre en menores de 2 años. Ese inconveniente llevó al desarrollo de las vacunas conjugadas (monovalentes o tetravalentes), que son las más utilizadas en la actualidad en nuestro medio. Tres características de las vacunas conjugadas justifican su importante efectividad: la memoria inmunitaria (capacidad del sistema inmunitario de responder ante una nueva exposición a un antígeno), la inmunidad de grupo y los anticuerpos circulantes.

En un estudio de seroprevalencia desarrollado en España durante 2010-2012 para hacer seguimiento de la persistencia de anticuerpos 10-12 años después de la inmunización contra el meningococo C con pautas diferentes, se observó que solo un tercio de los vacunados presenta seroprotección tras ese periodo, por lo que resulta imprescindible la identificación de las cohortes susceptibles para adecuar las políticas vacunales a la epidemiología de la enfermedad. Diversos trabajos han puesto de maniﬁesto que, pese a los resultados variables según la vacuna usada, los títulos de anticuerpos persistentes con el tiempo son mayores con vacunas que tienen como transportador el toxoide tetánico.

Una evidencia robusta respalda la efectividad de las vacunas conjugadas tetravalentes, que en los primeros 4 años tras su administración en la adolescencia es del 80% al 85%; se ha observado que la efectividad desciende a lo largo del tiempo, lo que motivó que las autoridades sanitarias internacionales recomienden las dosis de recuerdo. Aún no se han generado datos sólidos de efectividad a nivel poblacional para las vacunas de comercialización más reciente, que han sido autorizadas basándose en estudios de inmunogenicidad y seguridad. También se han publicado datos de efectividad del 83% con la vacuna Bexsero® frente a todos los casos de EMI por serogrupo B en lactantes vacunados con 2 dosis, lo cual equivale a una efectividad de la vacuna del 94% frente a la máxima cobertura de cepas de dicho serogrupo; ese mismo estudio observó una reducción del 50% de la incidencia de EMI por serogrupo B en la cohorte elegible para la vacunación (AEP, 2018).

En términos de seguridad, como se ha indicado anteriormente, las vacunas antimeningocócicas son bien toleradas. En líneas generales, las vacunas conjugadas monovalentes tienen como efectos adversos más frecuentes reacciones leves, entre las que se incluyen reacciones en el punto de inyección (enrojecimiento e hinchazón) hasta en el 50% de los vacunados; la irritabilidad se puede observar en hasta el 80% de los lactantes, y la ﬁebre, hasta en el 9% cuando se coadministran con otras vacunas. Es relativamente frecuente observar malestar general y dolor de cabeza en hasta el 10% de los adolescentes y adultos, si bien todas estas reacciones son autolimitadas y de pocos días de duración.

Igualmente, las vacunas tetravalentes conjugadas tienen como reacciones adversas más frecuentes las del punto de inyección (en casi 60% de los vacunados), reacciones generales como malestar y dolor de cabeza (≈60%) y ﬁebre (≈5%). Para la vacuna frente al meningococo B (Bexsero®) se recogieron datos de seguridad en sus diferentes ensayos clínicos, incluyendo sensibilidad en el punto de inyección, induración, somnolencia e irritabilidad; se han descrito mayores tasas de ﬁebre cuando la vacuna se coadministra con otras del calendario infantil, por lo que se ha propuesto el uso de paracetamol proﬁláctico o separar su administración de la de las vacunas sistemáticas.

Los últimos estudios que han analizado la tolerabilidad de las vacunas antimeningocócicas no demuestran que haya nuevos signos de seguridad preocupantes asociados a las vacunas. Por ejemplo, utilizando la base de datos del Kaiser Permanente Southern California (KPSC), un grupo de investigadores (Becerra-Culqui et al., 2020) analizó mediante un estudio observacional la seguridad de la vacuna tetravalente conjugada con toxoide diftérico (proteína CRM197) en niños de 2 a 23 meses que recibieron al menos una dosis entre julio de 2014 y junio 2017; la mayoría de los vacunados tenía una condición subyacente de riesgo (asplenia anatómica o funcional, síndrome de di George) o indicación por viaje al extranjero (42% y 54%, respectivamente). La incidencia de consultas en urgencias tras la vacunación fue de 0,6/personas-año y la de hospitalización, de 0,4/personas-año. En conjunto, el 29% de los vacunados tuvo un diagnóstico en urgencias u hospital, pero los más frecuentes fueron enfermedades del aparato respiratorio y fiebre, la mayoría en niños con patologías de alto riesgo.

De modo interesante, en los últimos años se está investigando el perfil beneficio-riesgo de la administración concomitante de la vacuna de proteínas frente al serogrupo B con la vacuna tetravalente conjugada con toxoide diftérico frente a los serogrupos A, C, W e Y, a fin de conseguir una protección potencialmente universal frente a la mayoría de casos de EMI. Dos recientes estudios de fase 2b aleatorizados, controlados con placebo y multicéntricos, han evaluado adicionalmente la persistencia de anticuerpos y la respuesta a una dosis de recuerdo a los 2 años de la vacunación, respecto a la vacuna frente al serotipo B sola. La edad de los participantes estaba entre los 10 y los 18 años, y recibieron la vacuna anti-B en esquema de 0 y 2 meses o la vacunación pentavalente en esquema 0-2, 0-6, 0-2-6, 0-1 o 0-11 meses; todos recibieron 5 inyecciones a los meses 0, 1, 2, 6 y 12, bien con la pauta a estudiar o con un placebo (vacuna frente a hepatitis A). Los resultados revelan que la vacuna pentavalente fue inmunógena frente a las cepas de meningococo B. Los anticuerpos persistieron hasta 2 años tras la recepción de la vacuna pentavalente mientras que una dosis de refuerzo indujo una respuesta anamnésica, pues se observaron títulos altos en los estudios de extensión, comparables a la respuesta tras la primera dosis en los participantes naïve. El perfil de seguridad de la vacunación pentavalente fue aceptable y comparable al observado para la vacuna anti-B (Vesikari et al., 2021).

El papel asistencial del farmacéutico

En el contexto de la lucha por alcanzar la erradicación de la meningitis –bacteriana– y la evitación de su alto impacto sociosanitario a nivel mundial, que la OMS ha fijado como objetivo para el año 2030¹⁴, son amplios y muy relevantes los campos de actuación del farmacéutico en sus distintos ámbitos de competencias. Así, por ejemplo, son claves su labor en la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos –antibióticos y vacunas– en centros académicos e industria farmacéutica, en las campañas de salud pública impulsadas desde las administraciones sanitarias, el papel del especialista a nivel hospitalario en la optimización de la farmacoterapia de casos de enfermedad invasiva aguda y otras complicaciones asociadas, o el acto de dispensación de vacunas y otros medicamentos relacionados a nivel de la farmacia comunitaria; de igual modo, los farmacéuticos en la distribución aseguran la plena disponibilidad de vacunas y antibióticos tanto a nivel hospitalario como comunitario.

No obstante, habida cuenta de las amplias posibilidades de prevención comentadas frente al meningococo (también frente al neumococo), quizás la labor más valiosa del farmacéutico como profesional sanitario, con independencia de su ámbito de actuación profesional, es la educación sanitaria orientada a la prevención. En otras palabras: reforzar la promoción de la vacunación antimeningocócica de niños pequeños y adolescentes. Para ello, la amplia red de más de 22.000 farmacias españolas, por sus características de ubicuidad, accesibilidad y cercanía a los ciudadanos, constituye un útil elemento en la lucha frente a la meningitis (en particular, la meningocócica) por ser en muchas ocasiones el primer punto de acceso de los pacientes al sistema sanitario y donde pueden acceder a una información con rigor científico.

En España, según datos del Ministerio de Sanidad¹⁵, la cobertura media de vacunación en 2020 frente al meningococo C era del 97,8% para la primovacunación; porcentaje muy positivo que se ha mantenido estable desde 2010. Esa cobertura descendía hasta el 92% para la primera dosis de refuerzo en población infantil de 1-2 años (era del 94,6% en 2019) y hasta el 66% para el recuerdo en población adolescente de la cohorte de 2007 (con una reducción desde el 89,3% en 2016 para la cohorte de 2004). El Ministerio señala que el análisis de las coberturas vacunales contra la meningitis en España es complejo por el reciente cambio en las recomendaciones, debiéndose tener en cuenta que se está realizando una actualización activa y muchos adolescentes recibirán ambas vacunas (monovalente frente a meningococo C y tetravalente). Los datos publicados también reflejan diferencias notables entre territorios: por ejemplo, se alcanza el 100% de cobertura en la primovacunación en Madrid, pero no supera el 88% en Ceuta (cohorte de 2019).

Ante el riesgo de que la pandemia por COVID-19 aún vigente afecte negativamente a esas tasas¹⁶, emerge la necesidad de que todos los profesionales sanitarios estén adecuadamente informados sobre la efectividad y seguridad de la vacunación y refuercen los mensajes positivos al respecto, con el objetivo de mejorar su aceptación y conseguir incentivar el enfoque profiláctico en países en vías de desarrollo, a fin de reducir la carga mundial de la enfermedad. Es fundamental la promoción del conocimiento sobre las vacunas disponibles, mediante la sensibilización de la población y la difusión de información veraz sobre ellas. Para ello, además de conocer qué son y cómo se fabrican, será clave mantenerse actualizado respecto a todas las vacunas comercializadas, las condiciones de conservación y almacenamiento, así como sobre los cambios en las recomendaciones de vacunación¹⁷ –constantes, en base a las evidencias científicas que van surgiendo– para poder proporcionar a los ciudadanos, cuando se requiera, un adecuado Servicio de Dispensación.

De las 12 presentaciones comerciales de vacunas antimeningocócicas autorizadas en España (derivadas de los 8 medicamentos citados en el presente informe), ninguna de ellas está calificada como de Uso Hospitalario por la AEMPS, de modo que, en base a la legislación vigente, son medicamentos dispensables en farmacias comunitarias, calificados bien como de Diagnóstico Hospitalario o como sujetos a Receta Médica normal. Si bien las incluidas en los calendarios vacunales de cada Comunidad Autónoma se administrarán en los centros de salud de forma gratuita para los ciudadanos (financiadas), 5 de las 12 tienen asignadas condiciones especiales de financiación pública en nuestro país, de modo que se han establecido reservas singulares para su dispensación con cargo al Sistema Nacional de Salud: se encuentran financiadas en su dispensación por los servicios de farmacia de hospitales (sin cupón precinto) cuando se usen siguiendo las recomendaciones oficiales de vacunación. Por tanto, en esos casos, será el farmacéutico hospitalario el que con más frecuencia afronte su dispensación.

Una encuesta¹⁸ realizada en 2019 por la Asociación Española de Pediatría a población general reveló que una de cada tres personas no sabe que la meningitis es prevenible mediante vacunación, lo cual pone en relieve la necesidad de perseverar en la educación sanitaria. Quizás uno de los primeros puntos a reforzar sobre la enfermedad meningocócica invasiva sea el relativo a su epidemiología: se contagia esencialmente por secreciones respiratorias, y los casos de curso agudo tienen una mortalidad elevada (de casi el 10%) incluso en presencia del adecuado tratamiento antibiótico empírico y dirigido.

Por otra parte, la farmacia comunitaria puede actuar como centro de detección de los pacientes de mayor riesgo de exposición al meningococo o de desarrollo de EMI aguda, aconsejando la vacunación en el caso de vacunas que no están incluidas en el calendario vacunal –y sobre cuyas ventajas el paciente/usuario puede no ser consciente– e impulsando el cumplimiento de los calendarios oficialmente recomendados. En este sentido, la colaboración de los farmacéuticos con el resto de profesionales y autoridades sanitarias es primordial para apuntalar las altas tasas de cobertura vacunal, las cuales suelen ser muy elevadas en la población infantil pero descienden de forma generalizada en aquellas vacunas que requieren dosis de refuerzo o primovacunación en la edad adolescente o adulta. En ese campo, la implicación de los farmacéuticos, como los sanitarios más accesibles y cercanos a la población, es fundamental.

El rol del farmacéutico es también valioso en la detección precoz de posibles casos de meningitis a través del conocimiento de las características de su agente etiológico y manifestaciones clínicas. Esto cobra mayor importancia en el caso de la EMI por la usual rapidez de su evolución, pese a que el periodo de incubación de la enfermedad pueda ser de 3-4 días (llega a oscilar entre 2 a 10 días). La identificación de los signos y síntomas de alerta más frecuentes (fiebre, cefalea intensa, rigidez de nuca, náuseas, vómitos en escopetazo, incluso fotosensibilidad y confusión del paciente) puede activar la ruta asistencial y facilitar un diagnóstico temprano. En cualquier caso, por la inespecificidad de las manifestaciones clínicas, ante un cuadro brusco de fiebre en picos sin foco evidente, llanto agudo acompañado de pérdida de apetito, rigidez o artralgias, rechazo a andar y erupción cutánea (precedido o no de un episodio catarral con molestias de garganta), especialmente en niños pequeños, se recomienda siempre una derivación rápida del paciente al médico para descartar o confirmar el diagnóstico. En caso de confirmación de meningitis, el paciente será tratado con antibioterapia empírica de manera urgente.

La actuación del farmacéutico como agente centinela no solo debe enfocarse al paciente sino también a los contactos íntimos de un enfermo si se confirma el diagnóstico, quienes tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad en los primeros 7-10 días. Éstos deben recibir –a poder ser, en las primeras 24 h– quimioprofilaxis con rifampicina o ciprofloxacino durante 48 horas. La excepción a este supuesto lo constituyen mujeres embarazadas y en periodo de lactancia, en cuyo caso se realiza la profilaxis posexposición con ceftriaxona.

En el caso de contactos de riesgo que se sometan a tratamiento profiláctico con rifampicina, hay que tener en cuenta sobre este fármaco que:

Clásicamente reconocido como inductor enzimático (sobre todo, de isoenzimas metabolizadoras del citocromo P-450 hepático), interacciona con anticonceptivos orales, por lo que las mujeres en tratamiento deberán sustituirlos por un método no hormonal de anticoncepción ante el riesgo de embarazo.
Está contraindicada en insuficiencia hepática grave.
Se debe tomar el medicamento con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de la comida o 2 h después de ella.
Deberá derivarse al médico en caso de aparición de astenia, anorexia, náuseas, vómitos, ictericia o síntomas gripales (fiebre, escalofríos, cefaleas, mareo y dolor óseo).
Puede teñir de rojo orina, heces, saliva, sudor, lágrimas y las lentes de contacto blandas.

La utilización de tratamientos antibióticos eficaces y el manejo adecuado en UCI ha reducido significativamente la mortalidad de la enfermedad meningocócica, pero no hay que olvidar que a veces es fulminante en cuestión de horas. Por tanto, la inmunización mediante vacunación pasa por ser la solución más apropiada para el control de la enfermedad. Una patología que también deja importante secuelas neurológicas en una fracción no desdeñable de casos; a esos pacientes –y sus familias–, quienes pueden requerir de cuidados específicos tras superar una meningitis, es conveniente dirigirlos a asociaciones de pacientes especializadas, como es el caso en nuestro país de la Asociación Española contra la Meningitis (https://contralameningitis.org/), que forma parte de la Confederación de Organizaciones de Meningitis a nivel mundial.

En resumen, actualmente se dispone en España de vacunas frente al serogrupo C conjugadas con toxoide diftérico (Meningitec® y Menjugate®) o toxoide tetánico (NeisVac C®), vacunas combinadas frente a los principales serogrupos implicados en cuadros invasivos meningocócicos con la excepción del B –A, C, W e Y– (Menveo®, Menquadfi® y Nimenrix®) y vacunas multicomponente frente a meningococo B (Bexsero® y Trumenba®). Durante su dispensación, el farmacéutico debe evaluar que la prescripción del medicamento se corresponda con las necesidades del paciente, verificando que no existen condiciones para su no dispensación. Se terminará el Servicio ofreciendo al paciente información necesaria sobre condiciones de conservación o posibles efectos adversos de la misma.

Para terminar, se recogen a continuación algunos puntos que, en relación con la meningitis meningocócica y su vacunación, deben ser tenidos en cuenta por el farmacéutico en su función asistencial para con los pacientes y ciudadanos:

El mayor riesgo se encuentra en viajes a zonas de alta endemia (África subsahariana) y donde se hayan registrado brotes epidémicos, como el sudeste asiático (India, Nepal) y Oriente Medio. El riesgo es mayor si existe un contacto prolongado con la población local y durante la estación seca, de diciembre a junio en el hemisferio sur; en tales casos se indicaría la vacunación, preferentemente con vacuna tetravalente (A, C, W e Y).
La vacunación es obligatoria con una vacuna tetravalente para viajeros a La Meca durante los periodos de peregrinación. Es necesario tener un certiﬁcado con una fecha de vacunación valida: mínimo de tiempo transcurrido 10 días y máximo 3 años en caso de estar vacunado con una vacuna tetravalente de polisacáridos y 8 años con una vacuna tetravalente conjugada.
Es altamente recomendable que las personas esplenectomizadas o con asplenia funcional se vacunen con 2 dosis de vacuna conjugada tetravalente, separadas entre ellas 2 meses. Los niños menores de 12 meses recibirán la pauta de vacunación en función de su edad, y los mayores de 12 meses y los adultos que hayan sido vacunados con anterioridad recibirán una única dosis. Se valorará la administración de una dosis de recuerdo cada 5 años. Este grupo recibirá igualmente la vacuna frente al serogrupo B con la pauta vacunal en función de su edad y la ﬁcha técnica de cada vacuna.
Las personas en tratamiento con eculizumab (Soliris®), o también ravulizumab (Ultomiris®), seguirán las mismas pautas de vacunación anteriormente descritas.
Las vacunas antimeningocócicas no son intercambiables, por lo que las pautas deben completarse con el mismo medicamento.
Todas ellas deben conservarse en nevera (2-8ºC), asegurando el mantenimiento de la cadena de frío en todo momento.
Se puede posponer la vacunación ante la existencia de una enfermedad aguda moderada o grave (esperando hasta el restablecimiento); en caso de embarazo es necesario evaluar adecuadamente la situación, pudiéndose vacunar a la gestante previa valoración individualizada del riesgo-beneﬁcio. Las personas con cuadros patológicos leves pueden ser vacunadas.
Las fichas técnicas de las vacunas anti-meningococo B no recogen expresamente su compatibilidad con las vacunas frente a rotavirus en niños pequeños. No obstante, en la información que proporciona el Ministerio de Sanidad de Reino Unido (Public Health England, PHE) a sus profesionales se asume que existe compatibilidad, al recomendar la administración de ambas a las 8 semanas de vida.
En el caso de adolescentes que recibieron la dosis de recuerdo de la vacuna anti-meningococo C a los 11-12 años y ahora hayan sido captados para recibir la vacuna tetravalente ACYW, el mismo PHE no considera necesario respetar ningún intervalo, si bien parece una medida prudente la de esperar al menos 1 mes entre ambas inyecciones.

Abdomen agudo quirúrgico

Resumen

El abdomen agudo es aquella situación crítica con patología y sintomatología abdominal que requiere un tratamiento médico o quirúrgico urgente. La mayoría de los procesos que cursan con dolor abdominal agudo son patologías que no van a requerir tratamientos quirúrgicos, pero el profesional sanitario debe tener presente aquellas situaciones que pueden desencadenar un proceso grave que complique la estabilidad de estos pacientes.

La clínica del proceso es de suma importancia para el diagnóstico, especialmente la forma de instauración del dolor, y permite diferenciar un dolor agudo abdominal agudo quirúrgico de los dolores no quirúrgicos. La técnica de imagen más rentable y recomendada para el diagnóstico de abdomen agudo es la tomografía computarizada abdominal. Por su parte, el tratamiento se basa en la estabilización del paciente (si lo precisa) y la reparación de los daños causados por la causa del dolor abdominal. Además, se debe realizar una cobertura antibiótica de forma empírica para evitar complicaciones futuras. Una actitud quirúrgica precoz será importante en aquellos casos en que la etiología es clara, a fin de evitar complicaciones que puedan comprometer la salud de los enfermos.

Una de las causas más frecuentes de abdomen agudo quirúrgico es la apendicitis aguda. Se da sobre todo en pacientes jóvenes y cursa con un dolor agudo localizado característicamente en la fosa iliaca derecha; requiere una intervención rápida con técnicas quirúrgicas para evitar complicaciones como necrosis del apéndice, liberación de material intestinal al peritoneo y shock séptico. En otras situaciones, como oclusiones intestinales, perforaciones de vísceras o traumatismos abdominales, se debe plantear un tratamiento quirúrgico precoz si el paciente se encuentra en una situación hemodinámica comprometida.

Introducción

Cuando en un paciente se sospecha un abdomen agudo, la clínica que padecen estos se caracteriza por presentar un dolor abdominal intenso junto con alteración del tránsito gastrointestinal. Es una situación de gran importancia ya que compromete al estado general del paciente y requiere una actuación rápida. Esta intervención precoz, a la vez que eficaz, sirve para evitar las complicaciones de mal pronóstico que pueden determinar la supervivencia de estos enfermos.

Por tanto, el abdomen agudo se puede definir como aquella situación crítica con patología y sintomatología abdominal que requiere un tratamiento médico o quirúrgico urgente. Constituye un cuadro muy complejo por la cantidad de procesos que pueden desencadenarlo, a la par que responsable de una cantidad muy importante de consultas en las urgencias hospitalarias.

En aquellos pacientes con un diagnóstico claro de abdomen agudo quirúrgico, la intervención no se debe demorar, ya que si se retrasa este procedimiento la morbimortalidad aumenta considerablemente. Así pues, ante cualquier sospecha de abdomen agudo quirúrgico se debe ingresar al paciente para realizar un tratamiento adecuado. En algunas ocasiones se puede esperar y realizar una nueva evaluación en no más de dos o tres horas tras el ingreso. Bien es cierto que la mayoría de los pacientes con dolor abdominal agudo tienen una etiología benigna y no precisan cirugía.

Consideraciones generales

Existe la sospecha de un abdomen agudo cuando el sujeto refiere un dolor abdominal intenso de pocas horas de evolución que suele ir acompañado de otros síntomas tanto abdominales como sistémicos. Resulta necesario identificar la presencia de síntomas y signos que demuestren inestabilidad hemodinámica, así como determinar si se trata de un proceso que requiera cirugía o no.

Para determinar la estabilidad hemodinámica será útil identificar síntomas y signos como, por ejemplo, la hipotensión (debida a una hemorragia o una secreción intestinal extensa), alteraciones en el pulso cardiaco (taquicardia o bradicardia), shock (acompañado de sudoración, palidez, frialdad e hipotensión), agitación y manifestaciones sistémicas (fiebre o ictericia).

El objetivo de un rápido diagnóstico es determinar si se trata de un proceso que precise cirugía. Existen manifestaciones clínicas que orientan hacia un posible tratamiento quirúrgico de forma precoz, tales como: un dolor de inicio súbito e inaguantable que no mejora con tratamiento analgésico, un dolor insidioso que aumenta progresivamente, un dolor irradiado hacia el hombro (descartando patología intratorácica), la parálisis del tránsito intestinal con ausencia de deposición y gases en las últimas 24 horas, la presencia de signos locales de irritación peritoneal o estado de shock.

En líneas generales, se pueden diferenciar tres tipos de dolor abdominal:

Dolor visceral: se produce cuando los estímulos nociceptivos afectan a las vísceras abdominales a nivel muscular o submucoso, producido por isquemia, obstrucción o irritación. Suele ser un dolor sordo de difícil localización y que se suele acompañar de otros síntomas abdominales como náuseas y vómitos, palidez y sudoración profusa.
Dolor parietal: se produce cuando se irrita el peritoneo parietal, también por alteraciones químicas o infecciosas. Este tipo de dolor se suele localizar mejor, “a punta de dedo”, y suele empeorar con movimientos o la maniobra de Valsalva.
Dolor referido: este dolor se suele localizar en puntos distantes de la lesión, debido a que el lugar de la lesión y esta otra localización del dolor están inervadas por el mismo neurosegmento.

Etiología

Con frecuencia los procesos que cursan con dolor abdominal no suelen ser quirúrgicos (Tabla 1), aunque en algún momento pueden requerir alguna intervención de este tipo. Según la localización del dolor, la etiología del proceso es distinta (Figura 1).

Estudio clínico de un paciente con sospecha de abdomen agudo

En la anamnesis es muy importante averiguar los antecedentes personales y familiares del paciente. Dentro de los antecedentes personales, se debe hacer constar los hábitos tóxicos, cirugías previas, patología abdominal previa, antecedentes ginecológicos y urológicos o viajes previos. También conocer la medicación que está tomando en el momento del episodio. Fármacos como los anticoagulantes, anovulatorios, antibióticos, corticoides y antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos o espasmolíticos, medicación para el sistema cardiovascular u otros (barbitúricos, anticonvulsivantes, esteroides, tiazidas, opiáceos, etc.) pueden desencadenar o enmascarar un proceso quirúrgico urgente.

La forma de instauración del dolor es de suma importancia ya que suele ser de no más de 6 horas de evolución. Si es de aparición brusca, el paciente suele localizar el punto doloroso a punta de dedo; sin embargo, si tarda horas en instaurarse el paciente lo suele referir como incomodidad, pesadez y le cuesta más localizar el dolor. Asimismo, la presencia de dolor muy intenso puede indicar si hay afectación peritoneal o si existe isquemia intestinal o si, por el contrario, es un proceso inflamatorio que se corresponde con un dolor moderado.

Se debe tener muy en cuenta la evolución del dolor: si es un dolor tipo cólico que se hace continuo, el clínico debe pensar sobre todo en tres entidades, a saber, apendicitis aguda, colecistitis aguda u oclusión de la arteria mesentérica. En estos casos el tratamiento quirúrgico no se debe demorar.

Se debe preguntar por síntomas que pueden acompañar al dolor agudo, tales como náuseas y vómitos, diarrea, estreñimiento u otros síntomas generales como fiebre, pérdida de peso, anorexia o disnea; también hay que valorar otros síntomas asociados a otros sistemas orgánicos como, por ejemplo, hematuria, oliguria, disuria, sangrados vaginales, dismenorrea, etc.

En la exploración se deben medir las constantes vitales, así como la temperatura, frecuencia cardiaca y respiratoria. Es conveniente realizar una inspección generalizada visualizando el aspecto de las mucosas y la piel. Por ejemplo, si se observa ictericia conjuntival, el cuadro orientará hacia una patología biliar; si hay palidez en piel y mucosas, puede haber un hematoma intraabdominal oculto o una rotura del bazo.

En el abdomen se deben buscar cicatrices de operaciones previas, presencia de lesiones cutáneas (descartar lesiones tipo herpes zoster), distensión abdominal, peristaltismo visible o presencia de circulación colateral. Dentro de la exploración es necesario atender a la existencia o no de peristaltismo abdominal, auscultando el abdomen durante al menos un minuto para determinar la ausencia, aumento o presencia de ruidos hidroaéreos, o bien de peristaltismo de lucha, que sugeriría la existencia de una obstrucción.

Uno de los aspectos más importantes dentro de la exploración es la palpación abdominal, que ayuda en gran medida a diferenciar las distintas etiologías del dolor abdominal agudo. Se debe palpar el abdomen buscando masas o tumoraciones abdominales, haciendo una distinción entre si estas son intraabdominales o extra abdominales. De igual modo, si al hacer una palpación abdominal se observa una contractura abdominal involuntaria, se debe considerar la posibilidad de una cirugía urgente. Hay que explorar la positivad o negatividad de alguno o todos de los signos recogidos en la Tabla 2.

Exploraciones complementarias

Hemograma y bioquímica: un valor bajo de hemoglobina y hematocrito pueden indicar hemoperitoneo o rotura de un aneurisma. Una desviación a la izquierda en la serie blanca es indicativa de un proceso infeccioso o séptico. En la determinación bioquímica, se miden los valores de glucosa, amilasa, lipasa, transaminasas, iones, troponinas, así como creatinina, urea, velocidad de sedimentación globular (VSG) y proteína C reactiva (PCR). Estos parámetros sirven al clínico para determinar la gravedad del proceso.
Gasometría venosa: se ve alterada en situaciones como cetoacidosis diabética, obstrucción intestinal o sepsis.
Orina: se debe realizar una tira reactiva en todos los casos. Además, se completa el estudio con sedimento, urocultivo, iones y creatinina.
Técnicas de imagen:
- Radiografía de tórax: sirve para descartar la existencia de neumoperitoneo (sugerente de perforación de víscera hueca) o procesos pulmonares.
- Radiografía de abdomen: ayuda a valorar si existen procesos obstructivos, cuerpos extraños o perforaciones intestinales.
- Ecografía abdominal y ecografía FAST (focused assessment with sonography for trauma): tienen indicación si se sospecha de colecistitis aguda, pancreatitis aguda, indicios de rotura visceral, hemoperitoneo, hemotórax, aneurisma disecante de aorta abdominal o embarazo ectópico.
- Tomografía computarizada abdominal (TAC): es la prueba más sensible y específica para el diagnóstico de las causas de abdomen agudo, por lo que es una de las pruebas que más se solicitan –de rutina– ante un cuadro de dolor abdominal agudo.

Tratamiento del dolor abdominal agudo

El principal reto que tienen los clínicos es dilucidar si el dolor abdominal requiere una intervención quirúrgica urgente o no.

Entre las medidas generales de soporte, se debe hacer dieta absoluta, mantener un buen estado de hidratación y perfusión, así como la corrección de las alteraciones electrolíticas si las hubiera. Se debe canalizar una vía venosa para administrar soluciones cristaloides o coloides con el fin de mantener una estabilidad hemodinámica. En algunos casos está indicada la administración de antieméticos, e incluso de analgésicos para controlar el dolor. Si existe una sospecha clara de sepsis o infección intraabdominal se puede comenzar con tratamiento antibiótico de forma empírica usando clindamicina, aminoglucósidos, penicilinas, cefalosporinas o carbapenémicos.

En aquellos pacientes en los que la indicación quirúrgica sea clara, se realizará una laparoscopia o laparotomía exploratoria para resolver el proceso de dolor abdominal agudo.

Diagnóstico diferencial de dolor abdominal quirúrgico

Apendicitis aguda

Se considera la afectación intraabdominal más frecuente en nuestro medio, sobre todo con un pico de incidencia en la pubertad, aunque se puede producir a cualquier edad. Clínicamente se manifiesta por un dolor de carácter continuo y progresivo que inicialmente es difuso y mal definido. Se suele acompañar con anorexia, fiebre (37,5-38,5 ºC), náuseas y vómitos. El dolor aumenta con los movimientos y puede verse aumentado también con las maniobras de Valsalva. Finalmente, cuando el cuadro evoluciona, el dolor se localiza en fosa iliaca derecha, si bien en pacientes ancianos la clínica puede ser menos típica, con dolor menos localizado y más difuso.

El origen de esta patología suele ser una obstrucción del apéndice, normalmente por un fecalito o una infección. El mecanismo de la obstrucción depende de la edad, siendo más frecuente un proceso infeccioso en jóvenes y una fibrosis, presencia de fecalitos o neoplasia en ancianos. La obstrucción apendicular implica un aumento de presión dentro del apéndice, que ocasiona trastornos vasculares, isquemia y necrosis. Si se deja evolucionar en el tiempo, puede llegar a haber una perforación del apéndice, con la consiguiente liberación de líquido dentro de la cavidad abdominal, desencadenando una peritonitis.

El diagnóstico es eminentemente clínico, por las características del dolor y su localización. En una apendicitis aguda no evolucionada, la exploración física puede ser anodina, sin ofrecer datos exploratorios concluyentes; en otras ocasiones, el apéndice puede estar colocado en otro lugar (subhepático, retrocecal, mesoceliaco, pelviano o inverso).

Los signos típicos clásicos son: el signo de Blumberg (dolor con la presión y descompresión en fosa iliaca derecha), signo de Rovsing (dolor en fosa iliaca derecha con la presión-descompresión de fosa iliaca izquierda), signo del psoas (dolor en fosa iliaca izquierda por la extensión pasiva o flexión activa de la cadera derecha, en pacientes con apendicitis retrocecal), signo del obturador (dolor en fosa iliaca derecha con la rotación interna pasiva con la extremidad flexionada, en pacientes con apendicitis pélvica) o el punto de MacBurney (punto localizado a unos tres traveses de dedo por encima de la espina iliaca anterosuperior derecha, en la línea que une esta con el ombligo, punto de máximo dolor y defensa durante la palpación en apendicitis aguda).

Con respecto a las pruebas complementarias, los análisis clínicos suelen presentar una leucocitosis con desviación a la izquierda y neutrofilia. Además, suelen estar activos los parámetros de actividad inflamatoria, como la proteína C reactiva (PCR) o la velocidad de sedimentación globular (VSG). Las pruebas de imagen más utilizadas son la ecografía abdominal y la tomografía computarizada abdominal (TAC), pudiendo encontrarse con esta última engrosamiento de las paredes apendiculares con un mayor diámetro, engrosamiento de la grasa periapendicular y apendicolitos; la radiografía de abdomen aporta muy poco al diagnóstico, ya que en la mayoría de los pacientes es normal, y con respecto a la ecografía, se trata de una técnica altamente sensible si el diámetro del apéndice es mayor de 6 mm. En situaciones difíciles de valorar por la complejidad del cuadro y del paciente se puede optar por una laparoscopia exploradora y diagnóstica, que en la mayoría de las ocasiones también es terapéutica.

El tratamiento de elección es la apendicetomía, una vez alcanzado el diagnóstico. Se pueden emplear varias técnicas según las condiciones del enfermo, experiencia y preferencias del profesional que vaya a realizar la cirugía: podrá ser una laparotomía o una laparoscopia. Actualmente el abordaje laparoscópico es el más empleado por su menor tasa de complicaciones, sobre todo en mujeres jóvenes y en pacientes obesos. En pacientes con la gestación en curso también es la técnica más empleada por disminuir el tiempo de hospitalización, disminuir el tiempo de exposición a tratamientos farmacológicos potencialmente agresivos para el feto y reducir la incidencia de otras complicaciones. Este tratamiento se debe acompañar de una terapia de antibióticos de amplio espectro para reducir la incidencia de infecciones, así como reducir las complicaciones generadas por la potencial infección.

Perforación de víscera hueca

Perforación esofágica

La perforación esofágica es una patología poco frecuente, pero de una gravedad extrema si no se trata con urgencia. El pronóstico depende de la rapidez en el diagnóstico: tiene una mortalidad bastante elevada, que en algunas series puede llegar hasta el 25%. Se define como un desgarro o una ruptura de todas las capas del esófago, liberando al espacio contiguo las secreciones intraesofágicas, pudiendo ocasionar infección a nivel cervical, mediastinitis o peritonitis.

La etiología de este proceso es bastante diversa, sin embargo, a raíz de la aparición de procedimientos endoscópicos cada vez son más frecuentes los desgarros esofágicos por este motivo. Las causas traumáticas se pueden clasificar en iatrogénicas (las más frecuentes), espontáneas (Síndrome de Boerhaave) y patológicas.

Dependiendo de la localización de la rotura esofágica, la clínica va a ser distinta. Cuando la afectación es cervical se produce dolor a ese nivel junto con contracturas cervicales, disfagia, odinofagia y disfonía. La aparición de un enfisema subcutáneo es un signo que puede aparecer tras un tiempo prolongado si ha ocurrido una perforación. Si la rotura es a nivel torácico, el paciente manifestará dolor retroesternal repentino, que se puede irradiar a la espalda, junto con fiebre, disnea o vómitos. En las perforaciones intestinales, el dolor se localiza a nivel epigástrico con irritación peritoneal. En la mayoría de las ocasiones se produce un empeoramiento generalizado de una manera rápida, y contaminación de espacios estériles que conducen a sepsis y shock séptico.

El objetivo de las pruebas diagnósticas complementarias será localizar el punto de discontinuidad en el esófago. Se pueden utilizar técnicas de imagen, como por ejemplo la radiografía de tórax, en la que se puede observar derrame pleural, neumomediastino o hidrotórax. En ocasiones se puede realizar un esofagograma con contraste para localizar la perforación. La técnica de imagen de elección es la TC (tomografía computarizada) con contraste, que permite determinar la localización y extensión de la rotura. Las demás pruebas, como la determinación analítica, sirven para valorar el estado general del paciente y la existencia de lesiones de órganos diana, siendo importante incluir en la analítica los niveles de leucocitos, fibrinógeno, proteína C reactiva, enzimas hepáticas, ionograma, etc.

El tratamiento se basa en recuperar la integridad de la pared esofágica, así como en eliminar los productos que se han vertido a los espacios continuos y evitar la infección que pueda surgir. El tratamiento es quirúrgico cuando la contaminación es muy importante y la rotura es muy grande. En algunos casos, si la contaminación es pequeña y el diagnóstico es precoz, se puede optar por un tratamiento más conservador con técnicas endoscópicas mediante colocación de stents, clips o prótesis esofágicas, junto con dieta absoluta y antibioterapia de amplio espectro.

Perforación gastroduodenal

La causa más frecuente de perforación gastroduodenal es la úlcera gástrica. Gracias a los tratamientos conservadores con fármacos como los inhibidores de la bomba de protones y los tratamientos antibióticos para la erradicación del H. pylori, la incidencia de la perforación gástrica ha ido disminuyendo con el tiempo.

En la perforación gastroduodenal también se pierde la solución de continuidad, liberando a espacios contiguos el contenido gástrico y duodenal, provocando irritación peritoneal, infección de estructuras vecinas y peritonitis. Su etiología es múltiple, si bien la más frecuente sigue siendo la úlcera gástrica; otras patologías que pueden subyacer tras el proceso son: presencia de cuerpos extraños (perforación directa de la pared), yatrogénica (procesos de diagnóstico con cámaras endoscópicas), traumatismo, tumorales o isquémicas.

El paciente con perforación gástrica refiere un dolor abdominal agudo tipo punzante sobre todo a nivel epigástrico. Los movimientos pueden aumentar el dolor, por lo que el paciente suele estar quieto con una respiración superficial. En la exploración se suele encontrar un abdomen con defensa espontánea, no depresible y doloroso a la palpación.

Para el diagnóstico de estos pacientes es muy importante conocer si existen antecedentes personales de ulceras gástricas previas. Además, se debe investigar sobre el consumo de fármacos gastroerosivos, como los antiinflamatorios no esteroideos, corticoides o anticoagulantes orales. También se debe investigar si ha habido alguna técnica instrumental previa que pudiera haber producido una lesión a nivel gástrico. La técnica de imagen que suele hacerse de manera inicial es la radiografía de tórax, donde se puede observar un neumoperitoneo. Con la TC se suele localizar el punto de la perforación, así como la etiología.

Por su parte, el tratamiento depende de la situación clínica del paciente, debiéndose estabilizar hemodinámicamente al mismo y después decidir si procede o no una intervención quirúrgica. Las medidas terapéuticas a adoptar son: una instauración de dieta absoluta y una cobertura antibiótica de amplio espectro para evitar un shock séptico. Dependiendo de la etiología de la perforación, la actitud quirúrgica será distinta: si es una perforación por una úlcera se puede hacer un abordaje laparoscópico y ser menos agresivo, mientras que si la etiología es tumoral el tratamiento dependerá de la extensión del tumor.

Obstrucción intestinal

Obstrucción intestinal aguda del intestino delgado

Este tipo de obstrucción tiene un impacto muy notorio dentro de la estructura del hospital, ya que genera gran número de hospitalizaciones y consume una gran cantidad de recursos sanitarios. Clínicamente se manifiesta por dolor abdominal, vómitos, ausencia de eliminación de heces y gases y meteorismo abdominal.

Generalmente estas obstrucciones se deben a alteraciones funcionales del intestino delgado que producen un íleo paralítico. En estos casos, un tratamiento conservador y médico suele ser suficiente para resolver el cuadro. Sin embargo, si la etiología es debida a una brida o adherencias peritoneales, o bien al estrangulamiento de asas intestinales, el único tratamiento posible es la intervención quirúrgica.

En la exploración física evaluaremos el estado general del paciente y buscar signos de gravedad. Se deben buscar cicatrices de intervenciones previas y posibles hernias. Analíticamente investigaremos parámetros de actividad inflamatoria (VSG, PCR), que nos puedan indicar infección bacteriana o alteraciones hidroelectrolíticas que sugieran isquemia intestinal. En las técnicas de imagen, la radiografía simple de abdomen es de gran ayuda por la simplicidad de la prueba y su rápido acceso. Entre los signos radiográficos que se deben buscar prestaremos atención a la existencia de niveles hidroaéreos, y al signo de “pila de monedas” o neumoperitoneo. La prueba de imagen de referencia en el diagnóstico de oclusión intestinal es la tomografía computarizada abdominopélvica. Con esta prueba se puede localizar el punto de la oclusión, así como la etiología que desencadena la oclusión.

El tratamiento se basa en la resolución de la oclusión normalmente mediante técnicas quirúrgicas (laparoscopia o laparotomía) de una forma rápida para evitar las posibles complicaciones que puedan generar este tipo de obstrucciones si existen signos de gravedad o se sospechan signos de estrangulamiento intestinal. En casos menos graves, se puede optar por un tratamiento conservador con observación del paciente, medidas farmacológicas y de soporte vital hasta que se resuelva el cuadro o se tenga que realizar un tratamiento quirúrgico por empeoramiento del paciente.

Obstrucción intestinal secundaria a cáncer colorrectal

La oclusión intestinal es una de las complicaciones más frecuentes en pacientes con neoplasias de localización abdominal, tanto primaria como metastásica. Puede ser la primera manifestación de una neoplasia abdominal, siendo esta una forma de presentación muy frecuente en ancianos.

La localización más frecuente donde se puede localizar la obstrucción es el colon sigmoide, aunque es posible su presencia a lo largo de todo el colon.

Suele suceder que la obstrucción se da en pacientes con enfermedad avanzada, por lo que la extirpación de la lesión no solo sirve como terapéutica en algunas ocasiones, sino que también sirve para hacer el estadiaje y así decidir completar el tratamiento con terapia paliativa o curativa.

Clínicamente el paciente se queja de dolor abdominal y falta de emisión de restos fecales y gases. En la exploración se suele observar un abdomen distendido con algo de gas en su interior. Se puede palpar una masa abdominal si esta es lo suficientemente grande o superficial.

Respecto a las pruebas complementarias, los análisis clínicos nos pueden ayudar a determinar si existe infección concomitante, si hay anemia por sangrado intraluminal o datos de insuficiencia renal aguda secundaria a la obstrucción intestinal. Las pruebas de imagen con las que se manejan los clínicos son la radiografía de tórax (observándose niveles hidroaéreos y dilatación intestinal) y tomografía computarizada abdominal (se localiza la lesión, morfología y estadiaje del tumor).

En este tipo de pacientes con una obstrucción completa, una actitud conservadora no está recomendada ya que el riesgo de perforación es alto, por lo que se procura una actitud quirúrgica urgente.

Dependiendo del tipo de tumor, si es primario o no, las técnicas quirúrgicas son distintas, ya que se puede plantear una resección con anastomosis primaria u ostomía, o se pueden colocar stents endoluminales para resolver la situación aguda y posteriormente realizar una resección más amplia.

Traumatismo abdominal

El traumatismo abdominal es en la actualidad el responsable de un 10% de las muertes traumáticas, por lo que el rápido diagnóstico de la causa puede influir de manera importante en la evolución del proceso. Los traumatismos abdominales afectan a los órganos intraabdominales tanto macizos como huecos. En estos pacientes la exploración no es sencilla, por lo que al tener un índice de sospecha importante de lesión abdominal, se debe proceder con rapidez para evitar comorbilidades.

Los traumatismos se clasifican en cerrados o penetrantes y pueden estar en el contexto de un politraumatizado o simplemente por un mecanismo lesivo único. Los cerrados se producen por contusión, mientras que en los penetrantes existe perforación de pared abdominal. Si se trata de un paciente politraumatizado, en la mayoría de las ocasiones nos encontramos con sujetos que han tenido un accidente de tráfico y presentan múltiples lesiones.

Independientemente del mecanismo lesivo, los traumatismos a este nivel afectan en su mayoría a vísceras macizas como hígado, bazo o riñón. Con menos frecuencia afectan al intestino u otros órganos. Si se produce lesión de grandes vasos es porque la lesión es de bastante envergadura.

Si el traumatismo es penetrante, esto es debido en la mayoría de las ocasiones a heridas por arma blanca o de fuego.

En aquellos que han sufrido un accidente de tráfico, es muy común que sufran además otros trastornos como fracturas de pelvis, que pueden generar un hematoma intraabdominal cerrado que podría desembocar en un shock hipovolémico y fallo general multiorgánico.

Clínicamente, los síntomas que padecen estos pacientes dependen del mecanismo lesivo. Pueden ir desde un dolor mínimo a nivel abdominal hasta un shock grave. Con frecuencia aparecen signos de hipotensión, irritación peritoneal y dolor abdominal difuso. Si el mecanismo es por arma de fuego existen heridas de entrada del proyectil en la pared abdominal.

Respecto al diagnóstico, es muy importante estabilizar al paciente si no se encuentra en un medio adecuado (regla del ABCDE). Se debe realizar una evaluación rápida para decidir la importancia del cuadro y a continuación derivarlo a un centro hospitalario si es preciso.

Ya en el centro especializado, se debe hacer una exploración completa buscando heridas penetrantes si la lesión es por arma blanca o de fuego. Además, se evaluará de forma precoz la posible existencia de hemorragia interna para actuar de forma rápida compensando esta pérdida de volumen. Los parámetros como tensión arterial, frecuencia cardiaca, diuresis o perfusión periférica nos ayudan a identificar a los pacientes no controlados hemodinámicamente.

Las pruebas de laboratorio de hematología y bioquímica son útiles para controlar a los pacientes con traumatismos abdominales desde el inicio, así como durante la evolución del proceso. Es muy importante monitorizar a estos pacientes, obteniendo con frecuencia valores de hematocrito y hemoglobina para objetivar la anemización, valores de creatinina para establecer la función renal, así como gasometrías arteriales para controlar las posibles acidosis metabólicas o tisulares que puedan cambiar el pronóstico.

Las pruebas de imagen que se realizan dependen de la situación basal del enfermo. En aquellos inestables, una radiografía de abdomen puede ser de gran utilidad por llegar de manera rápida a la localización de la lesión. La ecografía FAST también es muy útil en pacientes inestables; permite descartar hemoperitoneo, hemopericardio o hemotórax. Si el sujeto se encuentra estable, lo recomendable es realizarle una TAC (Tomografía computarizada con contraste intravenoso) que permite detectar la localización de la lesión y la existencia de complicaciones asociadas.

El tratamiento del traumatismo abdominal depende del mecanismo de producción, las lesiones originadas y de la gravedad del paciente.

Ante traumatismos cerrados, lo primero es descartar si existe hemorragia intraabdominal. Si es así se debe realizar una laparotomía urgente. En caso contrario se deben buscar las lesiones provocadas y actuar en consecuencia. Ante signos de perforación de víscera hueca o lesión de órganos sólidos no susceptibles de tratamiento médico, se debe realizar una laparotomía.

En el caso de heridas penetrantes, ya sea por arma de fuego o por arma blanca, está indicado realizar una laparotomía urgente si los pacientes están hemodinámicamente inestables. En otras ocasiones se puede esperar al tratamiento médico y si este fracasa se puede intentar una reparación quirúrgica de las lesiones.