Queridos lectores,
Cuando cerramos –con energías renovadas– la edición de este primer número de Panorama después del receso estival, recibimos la positiva noticia de que la Comisión Europea ha aprobado las dos primeras vacunas de refuerzo frente a la COVID-19 adaptadas frente a las “nuevas” variantes virales. Se trata de dos medicamentos a base de ARNm que incluyen dos componentes específicos del SARS-CoV-2: uno de la cepa original y otro común al linaje BA.1 de la variante ómicron. España acaba de recibir las primeras dosis y se prevé un otoño intenso desde el punto de vista sanitario, en el que previsiblemente se administrará un refuerzo adicional de estas vacunas a la población general, posiblemente junto con la campaña de vacunación antigripal, a fin de minimizar futuras olas epidémicas con las bajadas de las temperaturas. De igual modo, cada vez parece más cercana la aprobación de la vacuna frente a la COVID-19 de la compañía española Hipra, que ha entrado recientemente en el programa de compra centralizada de vacunas de la UE.
Desde aquí seguiremos tratando de divulgar información objetiva sobre estas buenas nuevas, para combatir posibles bulos sanitarios que puedan surgir, toda vez que leemos con preocupación los resultados de estudios internacionales que apuntan a que la sociedad española triplica a la media europea en la confianza en los influencers de redes sociales para temas sanitarios. Con las herramientas que a nuestra disposición pone la Ciencia y una educación sanitaria completa de la población es más factible conseguir dejar atrás, de una vez por todas, la pandemia por COVID-19.
Y es que los profesionales sanitarios debemos estar expectantes ante esta y otras amenazas para la salud pública. Algunas muy “antiguas”, como la ya –tristemente– famosa viruela del mono, considerada por la OMS como emergencia sanitaria internacional, los casos de dengue que aumentan en España ante la llegada de turistas desde Cuba (país que está padeciendo una epidemia notable en 2022), o la re-emergencia de la circulación del virus de la polio –que estaba en vías de erradicación mundial– en Nueva York o Londres. Enfermedades microbianas estas para las que se dispone de vacunas preventivas: si se tienen las herramientas, no puede faltar la voluntad de la sociedad ni de las autoridades sanitarias.
El presente número se abre con una interesante revisión sobre la actualidad de una gran problemática sanitaria: la falsificación de medicamentos. Se revisan, entre otros aspectos, los riesgos directos e indirectos derivados de ella, así como las actuaciones que desde el sector farmacéutico se han implantado para minimizarla. Se complementa en su sección con otra revisión, con una visión clínica, relativa a la insuficiencia renal aguda, y con un interesante artículo de reflexión en torno al futuro de la ciencia. Entre la evaluación de medicamentos de reciente comercialización, se abordan en las siguientes páginas las referentes a tres fármacos indicados en distintas formas de esclerosis múltiple recurrente –diroximel fumarato, ozanimod y ponesimod–, los cuales no implican aparentemente ninguna mejora de la terapéutica estándar, y al nuevo anticuerpo monoclonal ravulizumab, que representa una innovación moderada en sus indicaciones (hemoglobinuria paroxística nocturna y síndrome hemolítico urémico atípico).
Os deseamos una gratificante lectura. Recibid un afectuoso saludo.
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Revista PAM: 456
Número 456, Septiembre 2022
Persistencia, uso de recursos y costes en pacientes bajo tratamiento preventivo de la migraña: estudio PERSEC
La migraña es una enfermedad con un considerable impacto sanitario, social y económico que afecta a más de 5 millones de personas en España. El coste total estimado de esta patología en Europa se sitúa en torno a los 50.000-110.000 millones de euros. En dicha cifra, los costes indirectos representan el 93% del total, mientras que los directos contribuyen con un 7%. Entre los costes indirectos destacan fundamentalmente los costes asociados al absentismo laboral y las pérdidas de productividad. Por su parte, los costes directos se relacionan con el uso de recursos sanitarios utilizados en el manejo de los pacientes y en la gestión de los efectos secundarios relacionados con el tratamiento.
El tratamiento de la migraña, una vez diagnosticada, se divide en tratamiento sintomático y preventivo. Los objetivos de este último se centran en reducir la frecuencia de los ataques, la gravedad, la duración y la discapacidad relacionada con la enfermedad, a fin de mejorar la respuesta al tratamiento y, con ello, reducir el impacto económico de la migraña. Sin embargo, gran parte de las terapias utilizadas en el tratamiento preventivo –sobre todo, aquellas por vía oral– no están diseñadas específicamente para la migraña y por ello, pueden existir limitaciones en cuanto a su eficacia, seguridad y tolerabilidad.
En un reciente estudio de cohortes retrospectivo español se analizó la persistencia (durante un año de seguimiento) de pacientes adultos con migraña a los que se les prescribió por primera vez medicación oral preventiva entre el 1 de enero de 2016 y el 30 de junio de 2018 y su relación con el uso de recursos y coste asociado. Se consideró que el paciente era persistente al tratamiento si continuaba con él hasta el fin del estudio o si cambiaba de medicamento dentro de los 60 días desde la última prescripción. Por el contrario, los pacientes no persistentes fueron los que discontinuaron de forma permanente o reiniciaron otra línea de tratamiento tras 60 días o más de la última prescripción.
Los autores observaron que de los 7.866 pacientes que iniciaron tratamiento preventivo, el 32,4% (2.545) fueron persistentes durante 6 meses y el 30,4% (2.300 pacientes) lo fueron durante 12 meses. Como tratamientos preventivos de primera línea más utilizados se situaron los antidepresivos, seguidos de antiepilépticos y betabloqueantes; los AINE y los triptanes fueron tratamientos agudos concomitantes con los fármacos preventivos.
Los pacientes no persistentes al tratamiento requirieron un mayor número de visitas de atención primaria al año (diferencia media: 3,0; IC95% 2,6-3,4) y de días de baja laboral (diferencia media: 2,7; IC95% 0,8-4,5) que los pacientes persistentes. El gasto medio anual, por tanto, fue también mayor en los pacientes no persistentes: de 622 euros más al año (IC95% 415-829).
Comentario
Este estudio pone de manifiesto cómo la persistencia al tratamiento de la migraña se ve frecuentemente comprometida. La existencia de una correcta adherencia y persistencia es crucial en cualquier tratamiento farmacológico, ya que no solo implica un beneficio clínico sino una reducción del consumo de recursos (o un consumo de recursos más adecuado) y, con ello, una reducción de los costes de la enfermedad. Por ello, la implantación de políticas sanitarias que refuercen el uso adecuado de terapias profilácticas podría contribuir a la disminución del problema.
Una de las principales razones por la que los pacientes no persisten en la profilaxis farmacológica es la falta de eficacia. En el estudio tan solo un tercio de los pacientes continuaron con el tratamiento preventivo y la mayor tasa de abandono se observó durante los primeros 3 meses. Teniendo en cuenta que el beneficio de los fármacos utilizados se manifiesta a los tres meses del inicio y que las guías españolas recomiendan mantener el tratamiento preventivo de la migraña 6 meses, con un periodo mínimo de 3, sería aconsejable informar y educar a los pacientes en este sentido.
Otra de las posibles razones de la baja persistencia en el tratamiento de la migraña podría relacionarse con una mala gestión de la enfermedad. Tal y como señalan los autores, las preferencias de prescripción sobre la elección del tratamiento pueden estar sujetas a una serie de factores entre los que se encuentran la práctica habitual, la disponibilidad del medicamento y el coste. De hecho, en el estudio, los autores subrayan el bajo porcentaje de utilización observado en los pacientes de fármacos como los AINEs y triptanes. Por tanto, se necesitarían intervenciones para mejorar la persistencia al tratamiento de la migraña entre las que se podría incluir un correcto seguimiento por parte de los clínicos y una revisión de los factores de los que depende la persistencia del paciente al tratamiento.
Los nuevos antagonistas del receptor de péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), con pautas de administración más sencillas –mensual o trimestral (pese a que se usan por vía parenteral)– podrían cubrir, en parte, la necesidad no cubierta que existe en la migraña a nivel de su manejo.
Calidad de vida relacionada con la salud y carga percibida por los cuidadores informales de pacientes con enfermedades raras en países europeos
Las enfermedades raras (en adelante, ER) son un grupo de enfermedades que se caracterizan generalmente por ser enfermedades crónicas y debilitantes, asociadas a una alta mortalidad y a un alto deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (en adelante, CVRS), tanto del paciente como de su cuidador. Este tipo de enfermedades constituyen un importante problema sociosanitario debido a la carga económica que generan y al impacto que provocan en el entorno social y laboral de enfermos y cuidadores.
Con respecto a la población general, las personas con ER y sus cuidadores suelen padecer problemas a nivel físico, emocional o incluso psíquico. En este sentido, son varios los estudios que han demostrado que el cuidado de personas con enfermedades dependientes se asocia a un deterioro de la salud del cuidador y a la aparición de enfermedades, como depresión y ansiedad, además de aislamiento social y privación económica.
La gran mayoría de los pacientes que padecen algún tipo de ER son asistidos por algún miembro de su familia, que ejerce de cuidador informal, lo que provoca una carga sustancial a todo el núcleo familiar y, en especial, al cuidador principal. El papel de los cuidadores se ha asociado con mayores niveles de estrés, mala salud física y mental y con un deterioro de la CVRS. La información sobre la CVRS ayuda a definir el impacto global de un problema de salud específico en la sociedad y se utiliza cada vez más como un indicador útil, junto a los datos económicos y epidemiológicos, para establecer prioridades y asignar recursos sanitarios y sociales.
Este estudio analizó el impacto de algunas ER en la CVRS mediante el cuestionario genérico EuroQol-5D (EQ-5D), que proporciona un perfil descriptivo y un único valor de índice de salud, y mediante la Escala de Zarit que evalúa subjetivamente la carga del cuidador a largo plazo. Se llevó a cabo en seis países europeos (Alemania, España, Francia, Italia, Reino Unido y Suecia) con datos de CVRS de cuidadores informales del proyecto BURQOL-RD, un proyecto europeo coordinado por la Fundación Canaria de Investigación y Salud con la colaboración de la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). El objetivo principal de dicho proyecto fue desarrollar un modelo basado en la enfermedad, capaz de cuantificar la carga económica y la CVRS de los pacientes con determinadas ER (fibrosis quística, síndrome de Prader-Willi, síndrome X Frágil, hemofilia, distrofia muscular de Duchenne, epidermólisis bullosa, esclerodermia, mucopolisacaridosis, artritis idiopática juvenil e histiocitosis), y la de sus cuidadores, desde una perspectiva social.
Los participantes eran cuidadores informales que prestaban cuidados diarios a una persona diagnosticada con una de esas 10 ER seleccionadas, y cada cuidador completó un cuestionario anónimo con preguntas acerca de su edad, sexo, situación laboral, relación con el paciente y cumplimentó el EQ-5D y la escala de Zarit. Se obtuvieron 825 cuestionarios de cuidadores: el 28,4% de los cuidadores proporcionaban cuidados a pacientes adultos y el 71,6% a pediátricos. La mayor parte de los cuidadores fueron mujeres (80,2%), y en el 49,1% de los casos los cuidadores eran los padres de los enfermos. Más de la mitad de todos los cuidadores del estudio (55,1%) trabajaban mientras ejercían de cuidador. La media de horas de cuidados semanal fue de 54,65 horas (desviación estándar: 35,93 h) y la media de años de cuidado fue de 9,01 años (DE: 9,46).
Las puntuaciones en la escala de Zarit mostraron que la sobrecarga en la mayor parte de los cuidadores (84%) no condujo a niveles altos de claudicación y, por tanto, pudieron proporcionar los cuidados que el paciente requería. Sin embargo, el 10,8% y 5,2% de los cuidadores indicaron riesgo de claudicación moderado y alto, respectivamente. La CVRS del cuidador se encontró inversamente correlacionada con la sobrecarga; a mayor puntuación en la escala de Zarit (mayor sobrecarga), menor calidad de vida.
En el cuestionario EQ-5D, más del 20% de los cuidadores autodeclararon problemas moderados, graves o extremos en las dimensiones Dolor/Malestar o Ansiedad/Depresión. Sin embargo, el 80% de los cuidadores no presentaron problemas o, si los presentaron, fueron leves para la movilidad y el autocuidado. Cuidar al paciente durante menos de 10 años aumentó el riesgo de tener problemas de autocuidado. Las mujeres cuidadoras presentaron 2,1 veces más probabilidades de tener problemas leves relacionados con la ansiedad o la depresión que los cuidadores masculinos. Las horas de cuidado por semana del cuidador principal y la relación con el paciente parecieron no influir en las dimensiones del EQ-5D. Por último, se observó que la situación laboral del cuidador se asoció significativamente a la dimensión Dolor/Malestar: los cuidadores con empleo eran menos propensos a informar de “problemas leves” en esas dimensiones que los cuidadores desempleados. Además, cuidar a pacientes más jóvenes fue un factor de protección para el Dolor/Malestar.
Comentario
Este estudio subraya la importancia de considerar a los cuidadores en el contexto de las evaluaciones económicas. Hasta hace poco, la labor del cuidador informal y sus necesidades habían pasado desapercibas para la administración y para la sociedad. Es importante, en este sentido, que los cuidadores de enfermos dependientes tengan una adecuada formación y, asimismo, información sobre los recursos disponibles –tanto públicos como privados– para que puedan desempeñar su labor de la forma más adecuada. De la misma manera, los cuidadores deberían de disponer de estrategias que respondan a sus necesidades y mejoren su bienestar, para evitar el riesgo de sufrir una sobrecarga por los cuidados ofrecidos y una disminución de su calidad de vida. En este sentido, es importante realizar estudios que proporcionen resultados que identifiquen indicadores para poder diseñar estrategias político-sanitarias que consideren también las prioridades y perspectiva de los cuidadores.
Plantas medicinales y principios activos con potencial eficacia frente al SARS-CoV-2
Resumen
Por todos es sabido que la COVID-19 es una enfermedad transmisible iniciada y propagada a través del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 (coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo-2), que ha sido declarada pandemia mundial en 209 países de todo el mundo, afectando a millones de personas y causando un elevado número de muertes, especialmente entre personas vulnerables. Numerosas plantas medicinales y principios activos aislados pueden ejercer sus acciones contra el SARS-CoV-2 mediante la inhibición directa de la replicación o la entrada del virus en sus células huésped, entre ellas, Camellia sinensis, Andrographis paniculata y Glycyrrhiza glabra, ya sea bloqueando el receptor ACE-2 o la proteasa de serina TMPRRS2 que el SARS-CoV-2 necesita para infectar las células humanas, o bien mediante la inhibición de las proteínas relacionadas con el ciclo vital del SARS-CoV-2, como las proteasas tipo papaína o quimotripsina. Además, algunas especies pueden ser útiles como adyuvantes para aliviar la fiebre y la tos en los pacientes con COVID-19 por sus propiedades antiinflamatorias; sin olvidar aquellas que pueden modular el sistema inmune y ser útiles en la terapia de prevención y apoyo como Equinacea purpurea, Artemisia annua o Curcuma domestica.
En este trabajo se revisan los hallazgos recientes sobre el uso de especies vegetales y principios activos de origen natural que pueden ser de utilidad en la terapia de apoyo o manejo de la COVID-19, discutiendo los mecanismos responsables de su efecto preventivo o terapéutico.
Introducción
La actual pandemia que azotó al mundo en diciembre de 2019 y que continúa hasta el día de hoy, se ha convertido en la más mortífera de entre las hasta ahora conocidas, después de la pandemia de gripe que tuvo lugar en 1918. La COVID-19 es consecuencia de la infección –sobre todo de las vías respiratorias– por el tercer coronavirus que ha surgido en las dos últimas décadas: el nuevo coronavirus denominado por la Organización Mundial de la Salud “coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2)”. Conviene recordar que las anteriores epidemias de coronavirus fueron debidas al coronavirus causante del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y el causante del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), los cuales supusieron también graves problemas de salud pública. Sin embargo, la COVID-19 ha resultado ser más mortífera que las previas epidemias de coronavirus SARS y MERS. Hasta junio de 2022, el número de muertes por COVID-19 notificadas oficialmente a la OMS por sus 194 países miembros era de 6,3 millones; de ellas, aproximadamente, 2 millones se habían producido en Europa. Expertos de la OMS estiman, no obstante, que 14,9 millones de muertes podían asociarse a la pandemia. Y estas cifras epidemiológicas continúan en aumento.
La patogenia del virus se basa en la adhesión al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE 2) en las células epiteliales respiratorias a través de la proteína de la espícula del SARS-CoV-2 (también denominada proteína espicular o proteína S). Tras la adhesión e invasión celular, puede ocasionar enfermedad pulmonar (neumonía y síndrome de dificultad respiratoria aguda), infección sanguínea y hasta lesiones cardiacas y renales. En la sangre de los pacientes afectados por el virus se observan altos niveles de diversas citocinas y quimiocinas, como las citocinas proinflamatorias TNF-α e IL-6. Se considera que el síndrome de dificultad respiratoria aguda, como principal causa de mortalidad en estos pacientes, se produce debido a las complicaciones ocasionadas por la “tormenta” de citocinas.
Los síntomas de la COVID-19 aparecen tras un periodo de incubación de aproximadamente 5 días. El intervalo de tiempo entre el inicio de los síntomas y el momento de la muerte, si se produce, oscila entre 6 y 41 días, siendo el período medio de 2 semanas.
En adultos, los síntomas más comunes son tos, fiebre y fatiga, seguidos de otros síntomas como dolor de cabeza, hemoptisis (expectoración de sangre) y disnea. En niños, los síntomas comunes son similares, siendo la rinorrea, el dolor abdominal y la diarrea más frecuentes que en adultos. Hasta la fecha, los pacientes de mayor edad o aquellos con diversas comorbilidades (enfermedades cardiovasculares, respiratorias, cerebrovasculares, digestivas, endocrinas y síndrome de inmunodeficiencia) son más propensos a sufrir la enfermedad con mayor gravedad.
Diversas especies vegetales se han utilizado desde hace siglos como terapias tradicionales para tratar problemas respiratorios y en la reducción de síntomas como la tos, el asma, el resfriado, la bronquitis o la gripe; entre ellas cabe destacar, Artemisia vulgaris, Boerhavia procumbens, Capparis spinosa, Carum copticum, Cistanche tubulosa, Euphorbia hirta, Hyoscyamus niger y Zingiber officinalis.
Alstonia scholaris ha demostrado tener efecto sobre el asma en ratas y cobayas en un estudio que registró la actividad broncodilatadora mediada por prostaglandinas de los extractos obtenidos a partir de las hojas, observándose una relajación de la contracción inducida por cloruro de calcio en íleon de cobaya, deduciéndose, por tanto, que el extracto interfiere en el flujo de los iones calcio en las células. Del mismo modo, se ha comprobado que las partes aéreas de la Artemisia maritima poseen actividad antiasmática debido a que provoca broncodilatación y los extractos de Ficus religiosa han demostrado reducir la disnea inducida por histamina y acetilcolina en cobayas.
En relación con los virus humanos, con carácter general, se ha documentado el uso de numerosas plantas medicinales para combatirlos, entre ellas, podemos citar a Sambucus nigra, Withania somnifera, Sylibum marianum o Moringa oleifera, empleadas frente a virus como el de la gripe, de la immunodeficiencia humana (VIH), de la hepatitis C o del herpes simple tipo 1 (HSV-1). Son, además, diversos los estudios de recopilación de especies vegetales con actividad antiviral, entre los que podemos citar el realizado con veintisiete plantas medicinales del sur de Nigeria con actividad contra los virus de ARN, en el que se concluye que los extractos de Macaranga barteri poseen una importante actividad frente a echovirus.
Si nos referimos a compuestos activos, se han aislado metabolitos con actividad antiviral de especies como Aloe barbadensis (polisacárido), Artemisia annua (artemisinina), Glycyrrhiza glabra (ácido glicirrícico), Sylibum marianum (silimarina) y Phyllanthus urinaria (ácido elágico) (Figura 1). Entre los principios activos aislados se encuentran alcaloides, flavonoides, lignanos, polifenoles y terpenoides, que han mostrado actividad frente al virus del herpes simple, influenza, virus de la inmunodeficiencia humana o el virus de la hepatitis C.
En esta revisión se pretende recopilar la evidencia científica disponible sobre las plantas medicinales y los principios activos que pueden ser de utilidad para prevenir o tratar la infección por COVID-19 o como terapia de refuerzo de esta infección vírica. Para ello, se incluyen plantas medicinales y principios activos potencialmente eficaces frente a COVID-19 y frente a la terapia de signos y síntomas que ocasiona. Además, se incluyen los mecanismos responsables de este efecto preventivo o terapéutico.
Plantas medicinales frente a infecciones respiratorias de origen vírico
Las infecciones respiratorias víricas siguen siendo uno de los tipos de enfermedades humanas más comunes. Entre las plantas con propiedades antivirales, muchas de ellas han sido estudiadas por su actividad contra los virus respiratorios, como la gripe, los virus respiratorios sincitiales (hRSV) y especialmente durante las epidemias anteriores de este siglo, ya mencionadas, los brotes de coronavirus SARS y MERS.
En cuanto al virus de la gripe, se dispone de estudios sobre especies vegetales activas, entre las que se puede mencionar el realizado por Tian y colaboradores, quienes demostraron la actividad antineuraminidasa frente a la gripe A de los extractos acuosos de cinco especies empleadas tradicionalmente (Duchesnea indica, Fragaria indica, Liquidambar formosana, Lithospermum erythrorhizon, Melia toosendan y P. vulgaris). En esa línea, otros autores emplearon con éxito Geranium thunbergii para la inhibición de la actividad de la neuraminidasa también en el virus de la gripe; y hasta cincuenta plantas medicinales, que resultaron ser mínimamente citotóxicas, han demostrado actividad frente a este virus por inhibición de la neuraminidasa y la hemaglutinación víricas.
Por su parte, Sornpet y colaboradores demostraron la actividad biológica de los extractos crudos de cinco plantas medicinales de Asia (Andrographis paniculata, Curcuma longa, Gynostemma pentaphyllum, Kaempferia parviflora y Psidium guajava) contra el virus de la influenza aviar altamente patógena (H5N1). El estudio concluyó que los extractos acuosos y metanólicos de las plantas estudiadas tenían una actividad antiviral significativa. Entre las especies estudiadas, C. longa y K. parviflora potenciaron la respuesta inmunitaria contra el H5N1 al aumentar la expresión del ARN mensajero del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y de interferón beta (IFN-β). Además, se ha evaluado la actividad frente al virus respiratorio sincitial de Plantago asiatica y Clerodendrum trichotomum, concluyendo que ambas especies reducían significativamente la replicación y transcripción vírica, así como la síntesis de proteínas, reduciendo la muerte celular.
Entre las especies con propiedades antivirales adquieren especial importancia actualmente aquellas con actividad anticoronavirus. Los extractos de determinadas plantas pueden ser útiles contra el SARS-CoV-2 ya que pertenece a la variante β de los coronavirus y, por tanto, está estrechamente relacionado con anteriores coronavirus frente a los que estas plantas han mostrado actividad. Son diversas las especies evaluadas por su actividad contra los virus del SARS. Entre las más destacadas podemos citar Lycoris radiata, Artemisia annua, Lindera agregada, Isatis indigotica, Torreya nucifera, Houttuynia cordata, Pelargonium sidoides, y Glychirrhiza spp.
Entre ellas, el extracto de la raíz de I. indigotica mostró una actividad significativa contra el SARS-CoV a través de efectos inhibitorios sobre las proteasas tipo 3C (3CLpro) del virus. Del mismo modo, en otro estudio, el extracto acuoso de H. chordata demostró la inhibición de la actividad de la ARN polimerasa dependiente del ARN (RdRp) y de la 3CLpro en el SARS-CoV. También se probó, mediante análisis basado en citometría de flujo, que los extractos de H. chordata aumentaron la respuesta inmunitaria contra el SARS-CoV mediante el aumento de la proporción de células T de diferenciación (CD4+ y CD8+).
De forma similar, el extracto de raíz de P. sidoides se ha demostrado que interfiere en la replicación de los coronavirus humanos.
Existe, por tanto, una extensa información sobre especies vegetales utilizadas frente a diferentes virus respiratorios que podrían ser efectivas frente a la COVID-19, ya que el nuevo coronavirus, como hemos comentado, posee características estructurales similares a otros ya estudiados, y, por tanto, muestra el mismo patrón de infección y fisiología, además de síntomas similares.
Plantas medicinales con potencial frente a la COVID-19
La infección se inicia con la entrada del virus en las células del huésped para, a continuación, evolucionar y replicarse. El SARS-CoV-2 penetra en las células a través del receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE 2), por lo que su propagación podrá bloquearse mediante la inhibición de esta entrada. Este receptor actúa como el dominio de unión al receptor del complejo de la proteína espícula del virus, lo cual permite la adhesión viral, la fusión y la entrada intracelular, dando lugar a la infección. Así pues, este receptor, que se expresa significativamente en las células epiteliales alveolares del pulmón y en los enterocitos del intestino delgado, es uno de los objetivos más importantes en la lucha frente al virus. Además, existe un gran número de receptores de la ACE2 en las células endoteliales arteriales y venosas y en el músculo liso arterial, por lo que estos órganos se encuentran entre los más dañados por la COVID-19.
Recientemente se ha demostrado que, además de utilizar el receptor de la ACE2 para entrar en las células del huésped, el SARS-CoV-2 utiliza también TMPRSS2 (serina-proteasa transmembrana tipo 2) para el engranaje de la proteína S. Tras la interacción entre la proteína S viral y la ACE2 de la célula huésped, el complejo es escindido por la TMPRSS2 para facilitar la entrada viral. Dado que la entrada del coronavirus está condicionada por su unión al receptor de la ACE2, y este último debe ser escindido por TMPRSS, encontrar agentes capaces de suprimir o regular a la baja la expresión de TMPRSS2 en las células humanas podría representar un enfoque terapéutico o preventivo de interés.
Además, conviene subrayar que el SARS-CoV-2 codifica la proteasa de tipo 3 quimotripsina (3CLPro) y la proteasa similar a la papaína (PLpro), proteínas esenciales para la replicación del coronavirus y, por tanto, consideradas también un objetivo molecular importante para el desarrollo de fármacos frente al virus.
Así pues, teniendo en cuenta la patogenia descrita de la enfermedad, podemos considerar como objetivos principales para la búsqueda de especies vegetales con actividad frente a la infección por SARS-CoV-2 los siguientes: la inhibición de la entrada a la célula (inhibición de la enzima convertidora de angiotensina-2 –ACE2) y la inhibición de la replicación del virus (inhibición de la quimotripsina 3CLPro e inhibición de la proteasa tipo papaína PLpro). Será interesante, además, tener en cuenta las especies vegetales con capacidad para aliviar y/o mejorar los síntomas y aquellas con propiedades inmunomoduladoras.
En la Tabla 1 se recogen las plantas medicinales y sus principios activos que pueden ser eficaces frente a la COVID-19 a través de los dos mecanismos mencionados (ACE 2 y SARS-3CLpro y PLpro). Entre ellos sobresale el andrografólido, labdano diterpenoide de Andrographis paniculata, y la relacionada andrografisida, que pueden inhibir la ACE2 y SARS-3CLpro, respectivamente. El contenido de polifenoles de Camellia sinensis, en particular el flavonol rutina, inhibe la ACE2, pudiendo bloquear la entrada del virus a las células huésped (Figura 1). Además, compuestos fenólicos presentes en C. sinensis, como el digalato de teaflavina, el ácido tánico y la epigalocatequina galato, a través de la inhibición del SARS-3CLpro, pueden tener actividad anti-coronavirus. Por su parte, el extracto metanólico de Equisetum hyemale inhibe la ACE y su principio activo herbacetina inhibe la SARS-3CLpro. Además, el diglucósido secoisolariciresionol y la herbacetina presentes en Linum usitatissimum pueden inhibir la patogénesis de la COVID-19 a través de la inhibición de la ECA y SARS-3CLpro, respectivamente.
Diversas especies del género Citrus poseen importantes cantidades de flavonoides como la hesperetina, la hesperidina, la neohesperidina y la rhoifolina. Estos componentes bioactivos pueden interferir de forma dosis-dependiente con SARS-3CLpro. Además, la glicirricina, principio activo del regaliz (Glycyrrhiza glabra) presenta actividad inhibidora de la ACE. Así pues, especies vegetales conocidas y ampliamente utilizadas como Citrus spp., C. sinensis, y G. glabra pueden ser eficaces frente al COVID-19.
También especies como Angelica keiskei, Torreya nucifera y Salvia miltiorrhiza han demostrado actividad inhibidora de la proteína 3CLpro debido a su contenido en chalconas alquiladas (xantoangelol), biflavonoides (amentoflavona, bilobetina y ginkgetina) y tansinonas (criptotansinona y dihidrotansinona I, entre otras), respectivamente.
Otros estudios in silico han permitido establecer el potencial de especies como Withania somnifera (withanoside V), Tinospora cordifolia (tinocordiside) y Ocimum sanctum (ácido ursólico y vicenina) frente a SARS-CoV-2 por su efecto inhibidor de las proteasas del virus.
Finalmente, es preciso mencionar que varios estudios han puesto de manifiesto que diversos productos naturales podrían regular a la baja o suprimir la expresión de la serina-proteasa transmembrana tipo 2 (TMPRSS2). Así, se ha demostrado que el kaempferol fue capaz de inactivar su expresión hasta en un 79,5%. Del mismo modo, una formulación estandarizada de flavonoides que incluía luteolina, quercetina y kaempferol suprime significativamente la expresión de TMPRSS2, mientras que el sulforafano, un isotiocianato, regula a la baja la expresión a través de la liberación y translocación del factor Nrf2 (factor eritroide nuclear 2).
En cuanto a los principios activos aislados, ciertos terpenoides han demostrado su eficacia en la inhibición de la replicación del SARS-CoV-2. También alcaloides como la licorina, la homoharringtonina y la emetina han evidenciado una interesante actividad frente a coronavirus. Otros productos naturales aislados, como la emodina, la baicalina, la iguesterina o el silvestrol mostraron actividad inhibiendo enzimas de replicación vírica e impidiendo, por tanto, el crecimiento.
Plantas medicinales eficaces en el tratamiento de signos y síntomas de COVID-19
Según se ha indicado, la infección vírica por SARS-CoV-2 provoca diversas complicaciones y síntomas en los pacientes, entre los que se incluyen tos, fiebre, dolor de cabeza, hemoptisis, disnea y fatiga. De todos ellos, la fiebre es el síntoma más común, siendo importante su manejo en el abordaje del paciente. El hipotálamo es el centro principal de la termorregulación en nuestro organismo y entre los diversos factores que influyen en la temperatura corporal, las citocinas proinflamatorias, como la interleucina-1β (IL-1β), el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-6 (IL-6), juegan un papel fundamental, actuando directamente sobre el hipotálamo y el control de la temperatura corporal. Además, la fiebre aumenta la función de los leucocitos para facilitar el proceso de curación, a la vez que induce la sobreproducción de citocinas antipiréticas. Dado que la “tormenta de citocinas” se desencadena y exacerba por los altos niveles sanguíneos de TNF-α, IL-6 e IL-10, la prevención de estas condiciones de la fiebre es importante en los pacientes con COVID-19.
Como se ha mencionado, el manejo de la fiebre y la modulación de los niveles de citocinas juegan un papel crítico en la terapéutica de la COVID-19. Teniendo en cuenta que numerosos antipiréticos reducen la temperatura corporal a través de citocinas indirectamente dirigidas (por ejemplo, inhibiendo la enzima ciclooxigenasa), parece que los antipiréticos selectivos con efecto modulador de citocinas pueden retener potencial terapéutico.
En cuanto a la tos, aunque es un importante reflejo de protección que se desencadena por cambios inflamatorios o mecánicos en las vías respiratorias, es otra complicación frecuente y a veces grave en los pacientes afectados por COVID-19, posiblemente asociada a la bronquitis que padecen muchos de ellos. Por tanto, los fármacos o preparados antitusivos con efectos antiinflamatorios y emolientes pueden ser útiles para su alivio y prevención.
Entre las especies vegetales y los principios activos eficaces sobre la tos seca y la fiebre podemos mencionar el andrografólido, presente en A. paniculata, el cual ejerce su acción antipirética al inhibir la expresión de IL-1β e IL-1α y reducir el nivel de IL-6. Un estudio in vivo sugirió que la actividad antitusiva del arabinogalactano podría tener un efecto sinérgico con el andrografólido de A. paniculata. También los polisacáridos presentes en especies como como Aloe barbadensis, Althaea officinalis, Salvia officinalis o Malva sylvestris pueden aliviar la tos debido a su efecto emoliente; o la proteína arabinogalactana del extracto acuoso de G. glabra, que muestra actividad antitusiva por sus efectos espasmolíticos y protectores de la mucosa.
Diversas especies del género Citrus han demostrado su capacidad para aliviar la fiebre debido a su efecto antiinflamatorio y relajante del músculo traqueal a través de la apertura del canal de K+ activado por Ca2+; entre los compuestos responsables de esta actividad se encuentran la naringina y la naringenina. También Cuminum cyminum posee una actividad antitusiva y antipirética por su efecto antiinflamatorio.
Los polisacáridos de la parte aérea de Tetrastigma hemsleyanum pueden regular la secreción de citocinas mediante la interacción con TLR4, reduciendo la fiebre. La reducción del nivel de TNF-α, IL-1β e IL-6 es el potencial mecanismo antipirético de Radix puerariae. Cissampelos pareira y Euphorbia hirta pueden, asimismo, reducir el nivel de TNF-α, ejerciendo un efecto antipirético.
Plantas medicinales con actividad inmunomoduladora útiles en la prevención y la terapia adyuvante de la COVID-19
El daño al sistema inmunitario humano ocasionado por SARS-CoV-2 es la causa más importante de muerte por COVID-19. El nuevo coronavirus puede afectar a los linfocitos (el nivel de células T CD4+ está disminuido) y la “tormenta de citocinas” que ocasiona, caracterizada por los altos niveles citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-6, IL-1b e IL-17, está detrás de las complicaciones respiratorias y multiorgánicas en algunos casos. Se han encontrado niveles elevados de IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, MIP1A y TNF-α en pacientes con COVID-19, que requirieron cuidados intensivos; la IL-6 se ha visto especialmente elevada en pacientes que fallecieron por la enfermedad. En definitiva, el sistema inmunitario se ve muy afectado y tiene un papel fundamental en su pronóstico.
Las propiedades inmunomoduladoras de las plantas medicinales es uno de los campos más estudiados en los últimos años por su posible aplicación para combatir las enfermedades infecciosas, especialmente las infecciones víricas. En conjunto, los agentes inmunoestimulantes con potencial de mejorar y modular el sistema inmunitario innato pueden tener efectos positivos en la prevención y la terapia de apoyo de la enfermedad. Varias plantas se han utilizado y se utilizan en la medicina tradicional en el tratamiento y prevención de infecciones víricas, ya sea porque afectan directamente al patógeno o porque estimulan los mecanismos de defensa. Entre las plantas medicinales más importantes que han demostrado tener una prometedora actividad inmunomoduladora y antiviral en estudios in vitro e in vivo se encuentran aquellas que contienen polisacáridos (Echinacea purpurea, Lycium barbarum, Astragalus membraneceus o Clerodedrum splendens, entre otras), compuestos fenólicos (como Curcuma domestica o Zingiber officinale), sesquiterpenos (como Artemisia annua), terpenos y triterpenos (Panax quinquefolius, Carica papaya o Quillaja saponaria), flavonoides (como Tinospora crispa) o alcaloides (como Dioscorea batatas, Berberis vulgaris o Phyllanthus amarus).
Investigaciones recientes indican, además, que la infusión de regaliz de las raíces de G. glabra puede mejorar el sistema inmunitario innato a través de la activación de los granulocitos y las células T citotóxicas. Thymus vulgaris y Urtica dioica han demostrado mejorar el sistema inmunitario, mientras que Allium sativum mejora los valores de adherencia y hematocrito de los neutrófilos y Vitis vinifera produce inhibición de los macrófagos mediada por TNF-α. El acemanano de las hojas de Aloe vera, el extracto acuoso de Althaea officinalis, los polisacáridos de Astragalus membranaseus, el resveratrol de Vitis vinifera, algunos de los ginsenósidos de Panax ginseng y el ácido clorogénico de Lonicera japonica tienen también efectos positivos sobre el sistema inmune innato. Además, el polisacárido presente en las raíces de Panax ginseng puede inducir la actividad de los macrófagos. De modo similar, la epigalocatequina-3-galato, un polifenol presente en el té verde, ha mostrado actividad inmunomoduladora actuando sobre la activación del NF-kB. Todos estos cambios, entre otros, pueden ayudar al sistema inmunitario de los pacientes a compensar el daño inducido por el SARS-CoV-2.
En la Figura 2 se resumen los mecanismos generales por los que las plantas medicinales ejercen la actividad inmunomoduladora.
Conclusiones
Las plantas medicinales se siguen considerando alternativas prometedoras para prevenir o tratar numerosas enfermedades. En la presente revisión, se discuten los posibles usos potenciales de las plantas medicinales y/o sus principios activos para prevenir o incluso tratar la infección por SARS-CoV-2. Si bien los estudios que evalúan los efectos anti-SARS-CoV-2 de las plantas medicinales son todavía insuficientes y relativamente poco avanzados, algunos productos naturales podrían ser considerados como prometedores agentes anti-SARS-CoV-2, ya que han demostrado su capacidad para bloquear las proteínas relacionadas con el ciclo de replicación viral, como el receptor celular ACE2, y las proteinasas tipo papaína o quimotripsina. Además, algunas especies vegetales pueden aliviar la fiebre y la tos a través de su efecto antiinflamatorio, siendo interesantes adyuvantes frente a algunos de los síntomas más comunes de la enfermedad. Por otra parte, numerosas plantas medicinales pueden ser eficaces en la prevención y como terapia de apoyo a través de la modulación del sistema inmunitario. Pese a que la eficacia y la seguridad de estos compuestos en los pacientes de COVID-19 aún no han sido establecidas, pues hasta ahora no se ha realizado ningún ensayo clínico fiable basado en plantas, las evidencias de los estudios preliminares apuntan al potencial de los productos naturales como fuente de nuevos compuestos que puedan ser estudiados y utilizados frente a la COVID-19.
Dispensación informada de la vacuna frente al cólera Vaxchora
Vaxchora® es una nueva vacuna frente al cólera dispensable en farmacia comunitaria y financiada, por lo que es importante revisar sus características para poder dispensarla proporcionando la información necesaria para sacar el máximo partido de la vacuna minimizando sus riesgos. Se trata de un medicamento complejo en su manejo y que tiene detalles que conviene conocer.
La vacuna contiene de 4×108 a 2×109 células vivas de la cepa CVD 103-HgR de V. cholerae viva y atenuada producida mediante tecnología de ADN recombinante. Está indicada para la inmunización activa contra la enfermedad causada por el serogrupo O1 de V. cholerae en adultos y niños a partir de 2 años y debe administrarse al menos 10 días antes de la posible exposición a la bacteria. Los datos de inmunogenicidad de los que se dispone son de hasta 24 meses después de la vacunación y en personas de hasta 64 años.
La vacuna no proporciona una protección del 100% frente al cólera, por lo que las personas vacunadas deben seguir los consejos de higiene y tomar precauciones con los alimentos y el agua consumidos en zonas afectadas por el cólera.
Reconstitución: la vacuna viene en una caja de cartón que contiene un sobre con el tampón con 4,5 g de polvo efervescente de blanco a blanquecino (1) y un sobre con un principio activo con 2 g de suspensión oral de color de blanco a beige (2). Para preparar la vacuna para la administración de Vaxchora®, el sobre del principio activo y del tampón se retiran de la nevera como máximo 12 h (a 25°C) antes de la reconstitución. Es importante mezclar los sobres en el orden descrito. En primer lugar, se mezcla el contenido del sobre 1 con 100 ml de agua potable sin gas embotellada fría o a temperatura ambiente (≤ 25°C) en un vaso. Para niños de 2 años a 6 años, se debe desechar solo la mitad (50 ml) de la solución tampón antes de pasar al próximo paso. En segundo lugar, se añade el contenido del sobre 2 y se remueve la mezcla durante 30 segundos como mínimo. La vacuna reconstituida forma una suspensión ligeramente turbia que puede contener algunas partículas blancas. Podemos agregar sacarosa (hasta 4 g por cucharadita) o stevia (no más de 1 gramo por ¼ cucharadita) si se desea, pero no otros endulzantes ya que podría disminuir la efectividad de la vacuna. La dosis debe administrarse en un plazo de 15 minutos tras la reconstitución y el contenido debe ser bebido todo de una sola vez. Si los sobres se reconstituyen en el orden incorrecto, la vacuna deberá desecharse.
Riesgos potenciales a contactos: el vaso debe lavarse con agua caliente y jabón por si hubiera quedado algún residuo. Además, hasta 7 días tras la vacunación se observó la eliminación de la vacuna en heces, si bien se desconoce la duración de la eliminación de la cepa, por lo que existe la posibilidad teórica de transmisión de la cepa a personas cercanas no vacunadas.
Interacciones: debe evitarse la administración concomitante de antibióticos y/o cloroquina, ya que podría disminuir la eficacia de la vacuna. No debe administrarse a pacientes que hayan recibido antibióticos orales o parenterales 14 días antes y se debe evitar su administración durante 10 días después de la vacunación con Vaxchora®. Así mismo, Vaxchora® debe administrarse como mínimo 10 días antes de empezar la profilaxis antipalúdica con cloroquina. Debe haber un intervalo de 2 horas entre la administración de Vaxchora® y la vacuna antitifoidea Ty21a (cápsulas gastrorresistentes), puesto que la solución tampón administrada con Vaxchora® puede afectar al tránsito de la cápsulas a través del tracto gastrointestinal. Con respecto a los alimentos, se debe evitar comer y beber una hora antes y después de la ingestión de la vacuna, puesto que podría interferir en el efecto protector de la solución tampón.
Termoestabilidad si se rompe la cadena de frío: en su embalaje exterior, Vaxchora® es estable hasta 12 horas a 25°C.
Excipientes: La vacuna contiene lactosa y sacarosa y contiene 863 mg de sodio por dosis, equivalente al 43% de la ingesta máxima diaria recomendada por la OMS (2 g de sodio para un adulto).
Por último, dos detalles importantes:
- Se trata de una vacuna de bacterias vivas atenuadas, por lo que es importante verificar en la dispensación que el paciente no está inmunodeprimido, ya que el microorganismo podría multiplicarse en el organismo del paciente produciendo la enfermedad de la que estamos intentando proteger.
- Al tratarse de una vacuna de reciente comercialización, es especialmente importante notificar al Servicio Español de Farmacovigilancia cualquier reacción adversa que el paciente pudiera tener, aunque se trate de una reacción adversa ya contenida en la ficha técnica o una simple sospecha.