Resumen

Isatuximab es un nuevo anticuerpo monoclonal que se une específicamente al receptor CD38, el cual se expresa uniforme e intensamente por las células del mieloma múltiple (MM). Esa unión media la activación de diversos mecanismos citotóxicos e inmunitarios que acaban con la lisis o apoptosis de las células mielomatosas y permiten controlar el crecimiento tumoral. El medicamento ha sido autorizado, en combinación con pomalidomida y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con MM resistente al tratamiento o recidivante que han recibido ≥ 2 tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y un inhibidor del proteasoma y han mostrado progresión de la enfermedad tras el último tratamiento; y en combinación con carfilzomib y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con MM que han recibido al menos un tratamiento previo.

Su aprobación se ha sustentado en dos ensayos clínicos de diseño adecuado, que han confirmado su favorable balance beneficio-riesgo. El primero demostró la superioridad de la adición de isatuximab a la combinación de pomalidomida y dexametasona, en comparación con el solo uso de estos dos fármacos como control activo, en pacientes con MM en progresión tras haber recibido ≥ 2 líneas previas, incluyendo lenalidomida y un inhibidor de proteasoma: prolongó la mediana de SLP en unos 5 meses (11,5 vs. 6,5 meses), reduciendo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 40%. También mejoró la tasa de respuesta antitumoral (60% vs. 35%) y su profundidad, resultando en una tendencia favorable en SG –prolongación de la mediana en casi 7 meses (24,6 vs. 17,7)– que aún debe confirmarse con los análisis finales. El segundo estudio evidenció que la asociación del nuevo fármaco a la combinación de carfilzomib y dexametasona mejora los resultados de la doble terapia con estos dos últimos en pacientes con MM en recaída que habían recibido entre 1 y 3 líneas previas de tratamiento (excluyendo carfilzomib y daratumumab): prologó notablemente la SLP (mediana no alcanzada en el brazo experimental vs. 19,1 meses en el control), reduciendo en un 47% el riesgo de progresión o muerte. Sin datos maduros de SG, la tasa y profundidad de la respuesta también fueron mayores con isatuximab (muy buena respuesta parcial o mejor en 73% vs. 56%). La eficacia del nuevo fármaco se reveló rápida, duradera y consistente en los distintos subgrupos de pacientes evaluados, con independencia de la refractariedad a fármacos concretos.

No obstante, su perfil toxicológico es importante y se asocia a una alta frecuencia de reacciones adversas, graves en casi 2 de cada 3 pacientes. Los eventos adversos de mayor incidencia, en su mayoría manejables en clínica, serían esperables por tratarse de una proteína inmunomoduladora y a la vista de la seguridad de los fármacos con que se combina. Sobresalen por su frecuencia (≥ 20%) las infecciones del tracto respiratorio superior e inferior (incluidas bronquitis y neumonía), citopenias (sobre todo, neutropenia), reacciones a la perfusión, alteraciones del tracto gastrointestinal (náuseas y diarrea) y otras inespecíficas, como fatiga o insomnio. Por su gravedad, las infecciones y, en particular, la neumonía, parecen constituir el mayor riesgo asociado al fármaco.

Isatuximab no aporta ninguna novedad en cuanto a mecanismo de acción: comparte vía terapéutica con el ya comercializado daratumumab. Las comparaciones indirectas disponibles entre ambos sugieren que no supera las mejoras incorporadas por daratumumab, el cual tiene un espectro de indicaciones más amplio (incluso en 1ª línea) y se considera de elección en esquemas de rescate. En definitiva, el nuevo fármaco representa una alternativa más de triple terapia a partir de la 2ª línea de tratamiento, y su uso puede ser especialmente relevante en pacientes refractarios a lenalidomida; en ese contexto, se suma a otros fármacos biológicos previamente disponibles (por ejemplo, daratumumab o elotuzumab) sin aportar ningún elemento de innovación terapéutica disruptiva. Además, la futura disponibilidad de las prometedoras terapias CAR-T (idecabtagén vicleucel) hace previsible un cambio en los enfoques de tratamiento.

Aspectos fisiopatológicos

El mieloma múltiple (MM) o mieloma de células plasmáticas es un agresivo tumor hematológico maligno de células o linfocitos B, caracterizado por la proliferación en la médula ósea de un clon de células plasmáticas (procedentes de la maduración de células B) que, generalmente, producen y secretan una paraproteína monoclonal detectable en suero o en orina como signo subyacente al daño orgánico. Presenta algunas características similares a la leucemia y supone aproximadamente el 1% de los casos de cáncer y, específicamente, el 10% de los tumores hematológicos. No obstante, dado su actual carácter de incurable, representa el 2% de la mortalidad por cáncer y el 20% de la de los cánceres hematológicos.

La incidencia en la UE es de 4,5-6,0 casos por cada 100.000 habitantes/año, lo que se traduce en una cifra de en torno a 40.000 nuevos casos anuales; sin embargo, dado que la mortalidad es elevada (4,1 muertes/100.000/año, con una supervivencia a 5 años en torno al 47%), la prevalencia no es muy alta. En general, los países del sur de Europa –España incluida– tienen tasas de incidencia y mortalidad más bajas que los del norte, pero tanto en unos como está en aumento. En España se registran entre 1.500 y 2.000 casos al año (40 nuevos casos por cada millón de habitantes). La mediana de edad de diagnóstico se sitúa en torno a los 65-70 años y solo un 2% de los casos diagnosticados corresponden a pacientes menores de 40 años. Así, la incidencia de MM en España es de 1,5-2,5 casos nuevos/100.000 en menores de 65 años, pero sube a 25-30 a partir de esa edad, afectando a un número ligeramente superior de hombres que de mujeres (ratio 1,4:1).

El MM forma parte de las denominadas gammapatías monoclonales, un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una producción anormal de inmunoglobulinas (Ig) y la aparición de tumores de células plasmáticas. Las células plasmáticas malignas características del MM –células mielomatosas– se acumulan en la médula ósea y pueden llegar al torrente sanguíneo, provocando una alteración de la función normal de la médula, daños óseos y alteración de la función inmune. Estas células pueden también formar tumores localizados, los plasmocitomas, que pueden tener una localización tanto ósea como extraósea: es cuando coexisten varios plasmocitomas con diversas localizaciones cuando se emplea apropiadamente el término mieloma múltiple.

La característica típica de la célula mielomatosa es, pues, la producción y liberación al torrente circulatorio de una Ig monoclonal, denominada proteína M, pero también conocida como proteína mielomatosa, para-proteína o proteína en pico (así llamada por su identificación como una banda en forma de pico en el proteinograma por electroforesis). Se trata de una Ig producida como consecuencia de la aparición de una o más mutaciones en los genes responsables de la producción de Ig en la célula mielomatosa. Tiene una secuencia de aminoácidos y una estructura anormales en relación a las inmunoglobulinas fisiológicas, que provocan la adherencia entre las moléculas y con las estructuras celulares y tisulares tejidos: células sanguíneas, pared de los vasos sanguíneos u otros componentes de la sangre. Todo ello provoca la disminución del flujo sanguíneo, causando un síndrome
de hiperviscosidad.

En un 30% de los casos se produce una mayor cantidad de cadenas ligeras de la requerida para combinarse con las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, dando lugar a la proteína de Bence-Jones, la cual tiene un peso molecular de 22,000 Da y es lo suficientemente pequeña como para ser excretada por orina y producir un aumento de nivel de proteínas urinarias. Estas proteínas también pueden adherirse entre sí o con otros tejidos, dando lugar a amiloidosis –depósitos proteicos en cualquier tejido del organismo, como riñón, tejido nervioso o músculo cardiaco– o a la enfermedad de depósito de cadenas livianas (dichas cadenas se depositan al azar, pero especialmente en los pequeños vasos del ojo o del riñón). Las proteínas monoclonales anormales también pueden provocar un amplio abanico de perturbaciones fisiológicas, al unirse a los factores de la coagulación (trastornos diversos de coagulabilidad) y a otras sustancias circulantes, con diversas consecuencias hormonales y metabólicas.

La Beta 2 microglobulina (β2M) es otra pequeña proteína cuyos niveles se encuentran elevados en pacientes con MM activo, si bien un 10% de los pacientes no la producen. Precisamente, el estadiaje internacional del MM se basa en las concentraciones en suero de albúmina y de microglobulina β2: el estadio I se caracteriza por niveles de β2M inferiores a 3,5 mg/l y de albúmina mayores de 3,5 g/l; el estadio II por β2M < 3,5 mg/l y de albúmina < 3,5 g/, o bien β2M de 3,5 a 5,5 mg/l; finalmente, el estadio III se caracteriza por β2M > 5,5 mg/l. Estos estadios se asocian con medianas de supervivencia progresivamente inferiores: 62, 44 y 29 meses, respectivamente.

La etiología del MM, como para la práctica totalidad de tumores, se considera multifactorial. No se conocen con exactitud las causas directas, y aunque no se ha detectado un factor genético concreto que determine el desarrollo de la patología, suelen predominar eventos oncogenéticos primarios o secundarios que originan una proliferación descontrolada de un clon celular neoplásico; por ejemplo, se ha descrito que las traslocaciones entre el cromosoma 14q32 y sus vecinos, y la desregulación del oncogén c-myc parecen jugar un papel clave en las etapas iniciales de la enfermedad. De igual modo, se ha asociado el MM con la exposición a radiaciones ionizantes, y se ha propuesto un mayor riesgo asociado a exposiciones ocupacionales –a sustancias químicas, como benceno, asbesto, pesticidas o pinturas y disolventes– relacionadas con la agricultura, refinerías, industrias del corcho, del metal, del plástico o de la madera, o si se ha trabajado como conductor de camiones. También se ha sugerido la posible relación con algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide.

Sea como fuere, el crecimiento descontrolado de las células mielomatosas tiene importantes consecuencias clínicas: la destrucción del esqueleto, la insuficiencia de la médula ósea, hipervolemia e hiperviscosidad sanguíneas, supresión de la producción de inmunoglobulinas normales e insuficiencia renal. Pese a que el MM puede permanecer asintomático durante muchos años, en la fase sintomática el dolor óseo es el cuadro de presentación más común; las células mielomatosas y el aumento del número de osteoclastos parecen ser las responsables de la destrucción ósea.

Fisiopatología ósea en el mieloma múltiple

El mecanismo que produce la activación de los osteoclastos es complejo, pero se ha observado que participan diversas citocinas locales, tales como interleucinas (IL-1b, IL-6), quimiocinas (por ejemplo, las MIP-1) y las integrinas implicadas en el proceso de adhesión celular. Entre las citocinas con un papel más relevante, quizá la mejor caracterizada sea la IL-6: producida fundamentalmente por las células madre de la médula ósea y los macrófagos, es un importante mediador del crecimiento, supervivencia y migración de las células del MM, e incluso de la resistencia a la quimioterapia, y actúa como un estímulo paracrino de las células plasmáticas. Por otro lado, la adhesión de las células plasmáticas al estroma de la médula ósea incrementa la secreción por este de IL-6, completando un auténtico sistema de retroalimentación que potencia la tumorigénesis plasmática; en definitiva, IL-6 parece tener un papel fundamental en la patología del MM, potenciando la supervivencia de las células plasmáticas e inhibiendo su apoptosis. El efecto acumulativo de este complejo ambiente bioquímico da lugar a un desequilibrio de las fuerzas anti- y proapoptóticas dentro de las células de mieloma, favoreciendo la expansión clonal desregulada y la proliferación tumoral.

Actualmente, se considera que los factores efectores finales que regulan la remodelación ósea forman parte de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y de la de su receptor; entre ellos puede citarse el RANKL (ligando del receptor del activador del factor nuclear kappa-B), cuya producción es máxima en las células indiferenciadas del estroma osteoclástico y se reduce a medida que madura el fenotipo osteoblástico. Estimula la diferenciación, supervivencia y fusión de las células precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. Como resultado, permite la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea.

El tejido nervioso se ve también afectado con frecuencia en los pacientes con mieloma, tanto por los efectos directos de los anticuerpos de las proteínas mielomatosas frente a la mielina como por el depósito de fibrillas proteicas (amiloide), que resultan en neuropatías periféricas. Tanto en el hueso como en los tejidos blandos puede producirse una compresión o desplazamiento de los nervios procedentes de la médula espinal o del tallo cerebral. Además, por la susceptibilidad a las infecciones, las infecciones virales de los tejidos nerviosos son muy frecuentes, en especial por varicela zóster y parálisis de Bell.

La predisposición a las infecciones es probablemente el rasgo más característico de los pacientes con mieloma junto con la enfermedad ósea, debido a la inhibición de las funciones inmunitarias normales: producción deficitaria de anticuerpos normales, daño de la función de los linfocitos T y activación anómala de la función monocito/macrófago. Los pacientes con MM son particularmente susceptibles a las infecciones virales y a las infecciones con bacterias encapsuladas, como el neumococo.

Terapéutica

El tratamiento se basa fundamentalmente en la supresión de las células mielomatosas mediante quimio y/o radioterapia, asociado eventualmente a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas.

El fármaco antineoplásico más comúnmente utilizado ha sido melfalán, clásicamente considerado el mejor agente único para el tratamiento del MM. La mayoría de los pacientes presentan respuesta a este fármaco, particularmente cuando se utiliza combinado con prednisona. De hecho, la asociación melfalán/prednisona (protocolo MP) se usa con frecuencia, dando lugar a respuestas objetivas en el 60% de los pacientes; estas respuestas se manifiestan normalmente con un 50% de mejora en los niveles de proteína M, en los recuentos sanguíneos y en otros resultados bioquímicos, además de la mejoría de varios síntomas de la enfermedad, como el dolor óseo y la fatiga. La ciclofosfamida puede reemplazar a melfalán, con una actividad antimielomatosa similar. Asimismo, los resultados alcanzados con bendamustina son equiparables a los obtenidos con melfalán; incluso, la tasa de respuestas completas es sustancialmente mayor y el porcentaje de pacientes supervivientes a los 5 años también, aunque en ambos casos es una tasa moderada (29% vs. 19%). Pese a que se han desarrollado combinaciones quimioterápicas más complejas con respuestas similares o ligeramente mejores, no está claro que sean de primera elección.

Diferentes líneas de investigación facilitaron la incorporación de otros agentes antineoplásicos, de carácter más selectivo, como es el caso del bortezomib, un inhibidor del proteasoma 26S, el cual resulta ser una herramienta celular fundamental en el control del ciclo vital celular y de la apoptosis, particularmente en el ámbito tumoral. Bortezomib fue autorizado en 2004 para el tratamiento de los pacientes con MM que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. Los datos clínicos disponibles indican unas tasas de respuesta del orden del 35% (incluyendo respuestas completas y parciales), con tiempos de progresión de la enfermedad de 9 a 13 meses para los pacientes respondedores, bastante superiores a los previamente descritos en la bibliografía para pacientes con MM refractario o recidivante (alrededor de 3 meses).

El carfilzomib supone una evolución en el ámbito de los inhibidores del proteasoma. Su efecto irreversible y su mayor selectividad sobre la función enzimática de tipo quimotripsina del proteasoma en relación a su antecesor (bortezomib), se tradujo en un efecto antitumoral más potente y eficaz (con mayor supervivencia libre de progresión y reducción de la tasa de progresión tumoral) que el de este, pero también algo más tóxico.

Por otra parte, algunos estudios mostraron que la talidomida es capaz de producir una significativa respuesta en pacientes con mieloma, con tasas de respuesta del orden del 25% en casos recidivantes/refractarios, en su mayoría después de un doble trasplante. A pesar de ser autorizado como medicamento huérfano para el MM –en 2006– y seguir disponible actualmente, su toxicidad¹ siempre ha sido un factor limitante de su potencial farmacológico. De ahí, la necesidad de fármacos que mantuvieran sus propiedades o incluso las ampliaran, pero limitando su perfil toxicológico. En esa línea se desarrollaron derivados inmunomoduladores como la lenalidomida, que no solo mantenían las propiedades de la talidomida sobre diversos biomarcadores implicados en diversas patologías, sino que incluso las ampliaban, mejorando los resultados clínicos en MM, con un perfil toxicológico algo más benigno.

La pomalidomida es un análogo de talidomida y lenalidomida (de hecho, se trata del oxoderivado de la lenalidomida), que se emplea en pacientes adultos con MM resistente al tratamiento o recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento. Presenta una actividad antimielomatosa mayor que sus antecesores, con un perfil toxicológico similar o incluso algo más favorable.

Un aspecto confuso del tratamiento de esta enfermedad ha sido el descubrimiento de que una disminución de los niveles de la proteína mielomatosa en el suero y/o en la orina no se traslada necesariamente a una remisión o aumentos de la supervivencia. Dado que ningún tratamiento actual erradica todas las células mielomatosas, las características de aquellas residuales tras la quimioterapia inicial son de particular importancia. En este sentido, unas pocas células agresivas residuales pueden causar más problemas que una gran cantidad de células inactivas.

Una de las vías farmacológicas que despertó mayor interés en el campo de la terapéutica del MM es la de la molécula CD38, una glicoproteína transmembrana intensamente expresada por células del mieloma y, en menor medida, por diversos tipos de células linfoides y mieloides, e incluso en tejido no hematopoyéticos. A partir de esas observaciones surgió daratumumab, un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a CD38 e impide sus acciones biológicas, activando diversos mecanismos citotóxicos e inmunitarios que acaban con la lisis o la apoptosis de las células que lo expresan, probablemente a través de citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad mediada por anticuerpos y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos. Reduce el número de células cancerígenas, pero también se ven afectadas células T y B reguladoras normales y las células citotóxicas NK², aunque ello no impide que el recuento de linfocitos T en sangre periférica y médula ósea aumente significativamente, lo cual sugiere efectos inmunomoduladores que podrían contribuir a la respuesta clínica. Fue autorizado en 2016 y, desde entonces, ha exhibido eficacia significativa en diversas situaciones clínicas y se han ido ampliando sus indicaciones autorizadas en MM, en combinación con otros fármacos: a) con lenalidomida y dexametasona o con bortezomib, melfalán y prednisona para tratar pacientes adultos de nuevo diagnóstico que no son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos; b) con bortezomib, talidomida y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos de nuevo diagnóstico candidatos a trasplante; c) con lenalidomida y dexametasona, o bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos pre-tratados con ≥ 1 tratamiento previo. Incluso se ha autorizado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con MM en recaída y refractario al tratamiento, que hayan recibido previamente un inhibidor del proteasoma y un agente inmunomodulador y cuya enfermedad haya progresado.

Por otro lado, elotuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al SLAMF7³ (CS1) que presenta un doble mecanismo de acción: por un lado, activa directamente a las células NK a través tanto de SLAMF7 como de los receptores Fc, potenciando de esta manera la actividad anti-mieloma y, por otro, al unirse al SLAMF7 de la célula mielomatosa, facilita su interacción con las células NK para mediar su destrucción, fundamentalmente a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Ha sido el último principio activo comercializado en España con indicación en MM, concretamente, en combinación con lenalidomida y dexametasona para el tratamiento de adultos que han recibido ≥ 1 un tratamiento previo. En comparación con el uso del doblete de lenalidomida+dexametasona solo, la combinación con elotuzumab ha demostrado que reduce un 32% el riesgo de progresión y aumenta la mediana de SLP y SG en más de 4 meses (18,5 vs. 14,3 meses de SLP y 43,7 vs. 39,6 meses de SG), aumentando también la tasa de respuesta global (79% vs. 66%).

En paralelo a estos dos primeros fármacos de inmunoterapia, se aprobó en Europa panobinostat, aún no comercializado en España. Se trata de un inhibidor potente de histona deacetilasa (HDAC) activo por vía oral. La HDAC es una enzima que cataliza la eliminación de los grupos acetilo de los residuos de lisina de histonas y de algunas otras proteínas, por lo que su inhibición provoca una mayor acetilación de las histonas: una alteración epigenética que resulta en una relajación de la cromatina, y que activa la transcripción. Se ha descrito que este fármaco provoca la acumulación de histonas acetiladas y de otras proteínas, y promueve la expresión incrementada del gen supresor del tumor p21CDKNIA (inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1/p21), mediador clave en el arresto de G1 y en la diferenciación; así, produce la detención del ciclo celular y/o apoptosis de algunas células transformadas, con una mayor citotoxicidad en células tumorales que en células normales. Panobinostat está indicado, en combinación con bortezomib y dexametasona, para el tratamiento de adultos con MM refractario y/o en recaída pre-tratados con ≥ 2 líneas previas con bortezomib y un agente inmunomodulador. Demostró una eficacia notable en un ensayo clínico que comparó la combinación autorizada frente a bortezomib+dexametasona: la triple terapia redujo a la mitad el riesgo de progresión del MM, con un incremento significativo de la mediana de SLP (12,5 meses vs. 4,7 meses) y de la tasa de respuesta global (59% vs. 39%).

A la vista de todas las opciones terapéuticas, se acepta que debe iniciarse el tratamiento en pacientes con MM activo que cumplan los siguientes criterios: hipercalcemia (> 11,0 mg/dl), insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 2 mg/ml), anemia (Hb < 10 g/dl) y lesiones óseas activas; también si presentan hiperviscosidad sintomática, infecciones bacterianas recurrentes y amiloidosis con afectación orgánica.

Las opciones de tratamiento de primera línea (Figura 1) incluyen las terapias más nuevas: inhibidores de proteasoma y/o fármacos inmunomoduladores, seguido –si está indicado– de un trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TASPE). La asociación de altas dosis de quimioterapia (AD) con el TASPE ha demostrado mejorar tanto las tasas de respuesta como las expectativas de vida en los pacientes con MM. Se han alcanzado tasas de remisión completa que oscilan entre un 25% y un 75%. La radioterapia juega también un papel importante en el tratamiento inicial del MM, pudiendo ser especialmente efectiva en aquellos pacientes con importante destrucción ósea, intenso dolor y/o compresión nerviosa o de la médula espinal; su mayor desventaja es que daña en forma permanente las células progenitoras hematopoyéticas normales de la médula ósea en el área tratada.

La profundidad de la respuesta al tratamiento de inicio después del trasplante autólogo parece estar correlacionada con la duración del control de la enfermedad hasta la progresión y con la necesidad de una terapia de rescate. En todo caso, el 90% de los pacientes recaen tras un primer tratamiento, con tiempos medios de recaída de entre 1 y 3 años, y la expectativa global de vida es de aproximadamente 4 a 5 años. Las recaídas son, pues, un problema muy frecuente y sobrevienen a pesar de que el interferón alfa o la prednisona en el tratamiento de mantenimiento han probado cierta utilidad para prolongar el periodo de remisión inicial.

Ante una recaída del MM, se requiere una reinducción⁴. Los regímenes basados en bortezomib y lenalidomida son los más comúnmente usados en combinación con corticosteroides, a los que a veces también se les agrega un agente alquilante o una antraciclina. Con la introducción de las nuevas terapias en las últimas décadas (por ejemplo, carfilzomib, elotuzumab o daratumumab), la mediana de supervivencia global ha mejorado hasta 60 meses desde el diagnóstico de la enfermedad. A pesar de la mejora también en supervivencia libre de progresión en casos de MM recidivante temprano, el 40-60 % de los pacientes no responden a la terapia y casi todos recaen después de uno de estos regímenes (Fernández-Moriano, 2020).

Se acepta que el mieloma reaparece con mayor agresividad tras una recaída, y las reinducciones de respuesta suelen durar menos tras cada recaída, lo que limita la supervivencia. A diferencia de la primera línea, no existe un algoritmo simple para la elección perfecta de la terapia de 2ª, 3ª y 4ª líneas, sino que se deben considerar múltiples factores relacionados con el paciente (estado de salud, comorbilidades, tolerancia y respuesta a tratamientos previos), la enfermedad (tiempo desde la última recaída) y las terapias previas al decidir el tratamiento del MM en recaída.

En ese contexto, es preciso destacar la reciente autorización (2022) de la primera terapia CAR-T autorizada en la UE: idecabtagén vicleucel. Se trata de un tratamiento a base de linfocitos T autólogos modificados para expresar un receptor de antígeno quimérico dirigido específicamente frente al antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA), el cual se expresa en la superficie de las células plasmáticas normales y malignas. Está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con MM en recaída y refractario que han recibido al menos 3 tratamientos previos, incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteosoma y un anticuerpo anti-CD38 y han presentado progresión de la enfermedad tras el último tratamiento. Ha mostrado resultados muy prometedores que pueden hacer cambiar el enfoque terapéutico en pacientes muy refractarios: un estudio principal con 140 pacientes ha evidenciado tasas de respuesta global del 67%, de las cuales son respuestas completas hasta en el 30% de los pacientes.

Acción y mecanismo

Isatuximab es un nuevo anticuerpo monoclonal que se une específicamente a un epítopo extracelular del receptor CD38, que es expresado de forma altamente uniforme e intensa por las células del mieloma múltiple. Así, activa diversos mecanismos citotóxicos e inmunitarios que acaban con la lisis o apoptosis de dichas células y permiten controlar el crecimiento tumoral. El medicamento ha sido autorizado, en combinación con pomalidomida y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con MM resistente al tratamiento o recidivante que han recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y un inhibidor del proteasoma y han demostrado progresión de la enfermedad en el último tratamiento; de igual modo, se ha aprobado, en combinación con carfilzomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con MM que han recibido al menos un tratamiento previo.

La CD38 es una glicoproteína transmembrana que se expresa intensamente en las células del mieloma y, en menor medida, en diversos tipos de células linfoides y mieloides, e incluso en tejido no hematopoyéticos. Ejerce múltiples funciones, incluyendo actividad enzimática, regulación de la adhesión celular mediada por receptores y transducción de señales bioquímicas. La actividad enzimática implica la conversión de factores coenzimáticos, como NAD y NADP en diversos sustratos requeridos para la regulación de la señalización intracelular del calcio, como la ADP-ribosa cíclica (se encarga de movilizar iones Ca2+). Además, interviene en la adhesión al endotelio vascular, donde se acopla a la CD31 –su ligando natural presente en la superficie de las células endoteliales– y juega un papel relevante en la migración de los linfocitos. La interacción CD38/CD31 parece ser determinante en la señalización transmembrana, caracterizada por la movilización del Ca2+ y la secreción de diversas citocinas; en concreto, la unión de la CD38 da lugar a la activación de linfocitos T, que induce la secreción de IL-6 e IL-10, factores estimulantes de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) e interferón gamma (IFN-γ).

Se entiende, por tanto, que al inhibir las citadas funciones de CD38, isatuximab tiene un importante papel sobre el crecimiento tumoral. En estudios in vitro se ha probado que ejerce su actividad antineoplásica a través de mecanismos dependientes de las regiones Fc de la inmunoglobulina (IgG), incluyendo la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA) y la citotoxicidad dependiente del complemento⁵ (CDC). Además, isatuximab también puede desencadenar la muerte de las células tumorales induciendo la apoptosis a través de un mecanismo independiente de Fc. En ausencia de células tumorales diana que sobre-expresen CD38, el fármaco puede activar las células NK, que expresan los mayores niveles de dicho receptor.

De igual modo, se ha demostrado in vitro que la combinación de isatuximab y pomalidomida induce una mayor lisis de las células mielomatosas CD38+ (por las células efectoras a través de CCDA y la eliminación directa de las células tumorales) respecto al efecto que tiene la monoterapia con isatuximab. Adicionalmente, los estudios in vivo con modelos murinos han probado que ese tratamiento combinado induce una mayor actividad antitumoral sobre xenoinjertos humanos que el uso aislado de cualquiera de los dos fármacos (AEMPS, 2020).

Por último, los estudios clínicos han puesto de manifiesto que en pacientes tratados con el fármaco se aprecia una reducción de las cifras absolutas de células NK totales CD16+ y CD56+, de linfocitos B CD19+, de linfocitos T CD4+ y de linfocitos Th en sangre periférica. Ese tratamiento induce igualmente la expansión clonal del repertorio de receptores de linfocitos T, lo cual es indicativo de una respuesta inmunitaria adaptativa.

Aspectos moleculares

El nuevo fármaco es una inmunoglobulina quimérica de tipo IgG1 derivada de un anticuerpo monoclonal, que se obtiene por ingeniería genética a partir de células derivadas de ovario de hámster chino (línea celular CHO).

La proteína terapéutica está compuesta por dos cadenas ligeras de tipo kappa, cada una de ellas compuesta por 214 residuos aminoacídicos y con un peso molecular de aproximadamente 23 kDa, y dos cadenas pesadas de tipo IgG1, cada una formada por 450 aminoácidos que totalizan 49 kDa en su forma no glicosilada; las cadenas pesadas se unen entre sí por puentes disulfuro (Figura 2). Entre las especificidades moleculares, se puede destacar que el residuo de glutamina en el extremo N-terminal de las cadenas pesadas se convierte completamente en piroglutamato, y la mayoría de los extremos C-terminales de las cadenas pesadas se recortan. Isatuximab contiene 32 residuos de glutamina N-terminal (que establecen 16 puentes disulfuro) y dos sitios de glicosilación localizados en los residuos de asparagina en posición 300 de cada cadena pesada.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de isatuximab por vía intravenosa han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones y dosis autorizadas mediante dos ensayos clínicos pivotales confirmatorios de fase 3 de similar diseño –aleatorizados, multicéntricos y multinacionales, abiertos y de 2 brazos de tratamiento– en pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento y/o recidivante.

Su primera indicación (uso combinado con pomalidomida y dexametasona en tercera línea de tratamiento o posterior) se sustentó en el estudio ICARIA-MM (Richardson et al., 2021), desarrollado en 111 centros de 24 países, que aleatorizó (1:1) a un total de 307 pacientes a recibir la combinación de isatuximab (volumen basado en el peso) con pomalidomida oral y dexametasona oral/intravenosa (IPD; n= 154) o bien solo pomalidomida y dexametasona (PD; n= 153) como control activo en ciclos de 28 días, hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes debían haber recibido un mínimo de 2 tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y un inhibidor de proteasoma, y su MM debía estar en progresión en los 2 meses siguientes.

A grandes rasgos, las características demográficas y clínicas basales de los participantes estuvieron bien equilibradas en los dos grupos. Entre ellas destacan las siguientes: la mediana de edad de los pacientes fue de 67 años (el 20% tenía ≥ 75 años), el estado funcional de los pacientes era mayoritariamente bueno (ECOG 0 en el 36% de los pacientes del grupo de isatuximab y en el 45% de los del grupo control, y ECOG 1 en el 54% y 44%, respectivamente), casi un 20% presentaban anomalías cromosómicas de alto riesgo (sobre todo, del 17p y t 4;14) y aproximadamente un tercio de los pacientes en ambos grupos tenía insuficiencia renal. El mieloma estaba en estadio I en el 38% de los pacientes, II en el 36% y III en el 25%; la mediana de líneas de tratamiento previo fue de 3 (todos los pacientes habían sido pretratados con un inhibidor de proteasoma y lenalidomida, y eran mayoritariamente resistentes a ellos), y un 56% había recibido un trasplante de células madre.

Con una mediana de duración del tratamiento de 41 semanas en el brazo experimental y de 24 semanas en el brazo comparador, la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un comité independiente –variable principal– se prolongó significativamente con la adición de isatuximab, alcanzando una mediana de 11,53 meses (IC_95% 8,9-13,9) en su grupo frente a los 6,47 meses (IC_95% 4,5-8,3) en el grupo control (HR= 0,59; IC_95% 0,44-0,81; p= 0,001). La tasa de respuesta global también creció notablemente hasta el 60,4% (93/154), respecto al 35,3% (54/153) con el comparador activo (OR= 2,8; IC_95% 1,7-4,6; p< 0,0001); si bien las respuestas completas fueron escasas en ambos grupos (4,5% vs. 2%) y las respuestas parciales se mantuvieron en niveles similares (28,6% vs. 26,8%), la tasa de muy buena respuesta parcial fue superior en el brazo de isatuximab (27,3% vs. 6,5%). La duración de la respuesta fue de 13,3 meses en ese grupo y de 11,1 meses en el grupo control, siendo el inicio de la respuesta más rápido –casi la mitad– en los pacientes respondedores del brazo experimental (mediana de tiempo hasta respuesta de 35 días vs. 58 días en el grupo control). Los análisis por subgrupos de pacientes respaldan la eficacia consistente de isatuximab con independencia de los factores pronóstico (Richardson et al., 2022). Así, por ejemplo, se verificaron mejoras de la SLP con la adición de isatuximab a pomalidomida+dexametasona en los pacientes con características citogenéticas de alto riesgo (mediana de 7,5 meses vs. 3,7 meses en el grupo control; HR= 0,66; IC_95% 0,3-1,3), en pacientes de ≥ 75 años de edad (HR= 0,48; IC_95% 0,2-,9), con enfermedad basal en estadio III (HR= 0,64; IC_95% 0,4-1,1), con insuficiencia renal (HR= 0,50; IC95% 0,3-0,8), con > 3 líneas previas de tratamiento (HR= 0,59; IC_95% 0,4-0,98), y en pacientes resistentes a lenalidomida (HR= 0,59; IC_95% 0,4-0,8) o a un inhibidor del proteasoma (HR= 0,58; IC_95% 0,4-0,8).

Con una mediana de seguimiento de los pacientes de 35 meses, el análisis provisional de la supervivencia global (SG) revela que alcanzó una mediana de 24,6 meses (IC_95% 20,3-31,3) en el grupo de isatuximab, superior a los 17,7 meses del grupo control (IC_95% 14,4-26,2), si bien la diferencia no tuvo significación estadística (HR= 0,76; IC_95% 0,6-1,0; p= 0,028). El análisis final sobre SG está aún en marcha.

Por otra parte, la segunda indicación de isatuximab en MM (en segunda línea de tratamiento o posterior asociado a carfilzomib y dexametasona) se basó en los resultados del estudio IKEMA, realizado en 70 centros de 16 países, que aleatorizó (3:2) a 302 pacientes a recibir isatuximab en combinación con dexametasona y carfilzomib (n= 179) o bien solo carfilzomib con dexametasona como control (n= 123) en ciclos de 28 días hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes debían haber recibido entre 1 y 3 terapias previas, si bien se excluyeron aquellos con enfermedad primaria refractaria o pretratados con carfilzomib o daratumumab.

De nuevo, las características demográficas y clínicas de los pacientes eran similares en ambos grupos. La mediana de edad de los pacientes fue de 64 años (9% con ≥ 75 años), una amplia mayoría de ellos tenía un buen estado funcional (ECOG 0-1 en el 94% en el grupo de isatuximab y 96% en el grupo control) y el estadio del MM en el momento basal era I en el 53%, II en el 31% y III en el 15%; un cuarto de los pacientes presentaba anomalías cromosómicas de alto riesgo (sobre todo, del 17p y t 4;14) y aproximadamente un 20% sufría insuficiencia renal. En cuanto a los tratamientos previos, la mediana de líneas terapéuticas fue de 2, con un 44% de los pacientes que solo había recibido 1 línea; casi todos habían recibido inhibidores del proteasoma (90%; 33% eran refractarios) e inmunomoduladores (78%; 45% eran refractarios), y el 61% había sido sometido a trasplante de células madre.

Con una duración media del tratamiento de 80 semanas en el brazo experimental y de 61 semanas en el del comparador, la SLP –variable primaria, evaluada por comité independiente– se prolongó significativamente con isatuximab: no se alcanzó la mediana en el momento de corte de datos frente a una mediana de 19,15 meses en el grupo control (HR= 0,53; IC₉₅ 0,32-0,89; p= 0,0013). Si bien la tasa de respuesta global fue pareja en ambos grupos (86,6% vs. 82,9%; p= 0,39), la frecuencia de muy buena respuesta parcial o mejor fue superior en el brazo experimental (72,6% vs. 56,1%; p= 0,0021), incluyendo la tasa de respuesta completa (39,7% vs. 27,6%); ello se correlacionó con una mayor tasa negativa de enfermedad residual mínima (29,6% vs. 13,0%; 0,0008). La mediana de duración de la respuesta no se alcanzó en ninguno de los dos grupos y el tiempo hasta la respuesta en los pacientes respondedores fue similar con ambos tratamientos: en torno a 1,1 mes. No se tienen datos maduros de SG, pero parece que la tendencia puede ser favorable a la combinación con el nuevo fármaco: con una mediana de seguimiento de 21 meses, la tasa de mortalidad era del 17%, frente al 20% en el grupo control.

Los análisis por subgrupos también respaldan la eficacia consistente de isatuximab en esta indicación. Así, se confirmó un beneficio en SLP en pacientes con citogenética de alto riesgo (HR= 0,72), con anomalías cromosómicas (HR= 0,57), con edad de ≥ 65 años (HR= 0,43), con insuficiencia renal (HR= 0,27), con más de 1 línea de tratamiento previo (HR= 0,48), con estadio III al inicio (HR= 0,65) y en pacientes refractarios a lenalidomida (HR= 0,60).
Con respecto a la seguridad clínica, el perfil toxicológico de isatuximab ha sido adecuadamente definido en su desarrollo clínico y, aunque importante, parece clínicamente manejable. La práctica totalidad de los pacientes notifica algún evento adverso durante el tratamiento, graves en una alta proporción (en torno al 60%), lo que lleva a una tasa no desdeñable de discontinuaciones por motivos de seguridad (7%).

En su combinación con pomalidomida y dexametasona (duración media de exposición de 41 semanas), las reacciones adversas más frecuentes en comparación con el control fueron: neutropenia (47%), reacciones a la perfusión (38%), neumonía (31%), infección del tracto respiratorio superior (28%), diarrea (26%) y bronquitis (24%); entre las reacciones adversas graves (62%) sobresalen neumonía (26%) y neutropenia febril (7%). En su asociación a carfilzomib y dexametasona (duración media de exposición de 80 semanas), la afectación de los recuentos celulares fue menor, pero el resto de las reacciones adversas más frecuentes fueron parecidas: reacciones a la perfusión (46%), hipertensión (37%), diarrea (36%), infección del tracto respiratorio superior (36%), neumonía (29%), fatiga (28%), disnea (28%), insomnio (24%), bronquitis (23%) y dolor de espalda (22%); entre las de mayor severidad (59% de grado ≥ 3) también sobresale la neumonía (22%). Los citados eventos adversos tuvieron desenlace fatal en el 8% de los pacientes que recibieron isatuximab+pomalidomida+dexametasona y en el 3% de los tratados con isatuximab+carfilzomib+dexametasona, destacando como causas la neumonía y otras infecciones graves. No parece que la baja tasa de inmunogenicidad mostrada por el fármaco en 9 estudios con pacientes con MM (2% de prevalencia de anticuerpos anti-fármaco) tenga relevancia clínica (AEMPS, 2020).

Aspectos innovadores

Isatuximab es un nuevo anticuerpo monoclonal de tipo IgG1 que se une específicamente al receptor CD38, el cual se expresa uniforme e intensamente por las células del mieloma múltiple (MM). Esa unión media la activación de diversos mecanismos citotóxicos e inmunitarios –dependientes de la región Fc del anticuerpo (como la citotoxicidad celular o la fagocitosis dependientes de anticuerpos o la citotoxicidad dependiente del complemento) o independientes de la misma– que acaban con la lisis o apoptosis de las células mielomatosas y permiten controlar el crecimiento tumoral. El medicamento ha sido autorizado, en combinación con pomalidomida y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con MM resistente al tratamiento o recidivante que han recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y un inhibidor del proteasoma y han mostrado progresión de la enfermedad tras el último tratamiento; y en combinación con carfilzomib y dexametasona para el tratamiento de pacientes adultos con MM que han recibido al menos un tratamiento previo.

Su aprobación se ha sustentado en dos ensayos clínicos de diseño adecuado, que han permitido confirmar su favorable balance beneficio-riesgo en una población de pacientes representativa de la población diana del medicamento. El primero de ellos (ICARIA-MM) demostró la superioridad de la adición de isatuximab a la combinación de pomalidomida y dexametasona, en comparación con el solo uso de estos dos fármacos como control activo, en pacientes con MM en progresión tras haber recibido al menos 2 líneas terapéuticas previas, incluyendo lenalidomida y un inhibidor de proteasoma. El tratamiento triple durante una mediana de 41 semanas prolongó la mediana de SLP en unos 5 meses (11,5 vs. 6,5 meses), reduciendo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 40%. También mejoró la tasa de respuesta antitumoral, casi duplicándola (60% vs. 35%), así como la profundidad de dicha respuesta (muy buena respuesta parcial o mejor en el 32% vs. 9%). Todo ello resultó en una tendencia favorable en SG –prolongación de la mediana en casi 7 meses (24,6 vs. 17,7)– que aún debe confirmarse con los análisis finales.

El segundo estudio (IKEMA) probó que la asociación del nuevo fármaco a la combinación de carfilzomib y dexametasona es también superior al solo uso de estos dos últimos en pacientes con MM en recaída que habían recibido entre 1 y 3 líneas previas de tratamiento (excluyendo carfilzomib y daratumumab). La administración de la triple terapia durante una mediana de 80 semanas supuso una prolongación notable de la SLP (no se alcanzó la mediana en el brazo experimental vs. 19,1 meses en el control) y una reducción del 47% del riesgo de progresión o muerte. Con tasas de respuesta parecidas en ambos grupos, la profundidad de la misma fue significativamente mayor en los pacientes tratados con isatuximab: muy buena respuesta parcial o mejor en el 73% vs. 56%. Tras una mediana de 21 meses de seguimiento, no se tienen datos maduros de SG, de modo que no se puede concluir al respecto.

En ambos estudios se verificó que las combinaciones que incorporan el nuevo fármaco ejercen una eficacia rápida (respuesta objetiva en aproximadamente 1 mes desde el inicio de tratamiento), duradera y consistente, con independencia de factores como la edad, el riesgo citogenético, la funcionalidad renal, el estadio del MM, las líneas de tratamiento previos o la refractariedad a fármacos concretos.

Por otra parte, se ha caracterizado adecuadamente su perfil toxicológico, que es importante y se asocia a una alta frecuencia de reacciones adversas, graves en casi 2 de cada 3 pacientes (≈60%), que suponen una tasa de discontinuaciones reseñable (≈7%). Los eventos adversos de mayor incidencia, en su mayoría manejables en clínica, serían esperables por tratarse de una proteína inmunomoduladora y a la vista de la seguridad de los fármacos con que se combina. Con una escasa inmunogenidad, sobresalen por su frecuencia (≥ 20%) las infecciones del tracto respiratorio superior e inferior (incluidas bronquitis y neumonía), citopenias (sobre todo, neutropenia), reacciones a la perfusión, alteraciones del tracto gastrointestinal (náuseas y diarrea) y otras inespecíficas, como fatiga o insomnio. Por su gravedad, las infecciones y, en particular, la neumonía, parecen constituir el mayor riesgo asociado a isatuximab.

Habida cuenta del carácter por ahora incurable del mieloma y de las frecuentes recaídas de los pacientes, casi todos van pasando por sucesivas líneas de tratamiento⁶. Se acepta que el uso de 2 o 3 fármacos juntos, incluyendo casi siempre un inmunomodulador o inhibidor de proteasoma (bortezomib y/o lenalidomida), aporta mejores resultados clínicos en comparación con las monoterapias como alternativas de rescate en casos en recaída/refractariedad. Las principales guías clínicas apuntan a la falta de respuesta a lenalidomida como el aspecto más relevante que orienta hacia una pauta u otra.

Isatuximab no supone ninguna novedad en cuanto a mecanismo de acción, sino que comparte vía terapéutica con el ya comercializado daratumumab, pese a que se unen a distintos epítopos de CD38 e inducen distintos cambios conformacionales en esta molécula. No se dispone de comparaciones directas entre ambos fármacos para conocer si esas pequeñas diferencias tienen implicación clínica. Un meta-análisis que revisó datos de 13 estudios de fase 3 en pacientes pretratados sugirió que daratumumab y doxorrubicina liposomal pegilada tienen la mayor probabilidad de alcanzar mejoras en SPL, seguidos de isatuximab, carfilzomib, pomalidomida y panobinostat, sin disponerse de datos maduros de SG; también apunta a que la incidencia de eventos adversos graves es mayor con isatuximab, seguido de panobinostat y pomalidomida (Acuri et al., 2021). Así pues, pese a que se trata de una evidencia de robustez limitada, no parece que isatuximab vaya a superar las mejoras terapéuticas incorporadas previamente por daratumumab, el cual, además, tiene un espectro de indicaciones autorizadas más amplio. Cabe destacar que el empleo de daratumumab en 1ª línea es muy relevante y se considera de elección su inclusión junto a otros agentes en el esquema de rescate: el hecho de que no se disponga de datos suficientes sobre la eficacia de isatuximab en pacientes pretratados con daratumumab limita su uso.

En definitiva, se ha probado sólidamente la superioridad de la asociación de isatuximab a dos combinaciones de fármacos (pomalidomida+dexametasona y carfilzomib+dexametasona) previamente aprobadas como terapias de rescate en pacientes pretratados con MM en recaída. El nuevo fármaco representa, pues, una alternativa más de triple terapia a partir de la 2ª línea de tratamiento, y su uso puede ser especialmente relevante en pacientes refractarios a lenalidomida; en ese contexto, se suma a otros fármacos biológicos ya disponibles (por ejemplo, daratumumab o elotuzumab) sin aportar aparentemente ningún elemento de innovación terapéutica disruptiva (SEHH, 2021). Es preciso recordar que en este contexto la futura disponibilidad de las prometedoras terapias CAR-T (concretamente, el anti-BCMA idecabtagén vicleucel) hace previsible un cambio en los enfoques de tratamiento.

Valoración

Fármacos relaciones registrados en España

Resumen

Paxlovid® es una combinación del nuevo antiviral nirmatrelvir y del antirretroviral ya conocido ritonavir. El primero actúa como inhibidor peptidomimético potente y selectivo de la proteasa principal del SARS-CoV-2, bloqueando la capacidad del virus de procesar los precursores poliproteicos e impidiendo su replicación; parece que retiene actividad frente a las variantes virales más expandidas. Ritonavir, por su parte, actúa como potenciador farmacocinético: inhibe el metabolismo de nirmatrelvir por las isoenzimas hepáticas CYP3A4 y aumenta sus concentraciones plasmáticas. El medicamento ha recibido la aprobación condicional para el tratamiento de la COVID-19 por vía oral en adultos que no requieren aporte de oxígeno suplementario y que tienen un riesgo alto de progresar a enfermedad grave.

Se ha contrastado adecuadamente en un ensayo pivotal de fase 2/3 (N= 2.246) que el tratamiento, administrado en los primeros 5 días de manifestaciones en pacientes adultos con COVID-19 leve-moderada no vacunados ni convalecientes de la infección y con algún factor de riesgo de empeoramiento (edad avanzada, inmunodepresión o comorbilidades), reduce el riesgo de hospitalización por COVID-19 o muerte por cualquier causa en un 87% respecto a placebo. Con una eficacia consistente en todos los subgrupos de pacientes, y mayor en pacientes seronegativos, presenta un perfil toxicológico benigno (similar a placebo), en que la mayoría de los eventos adversos son leves-moderados; sobresalen por su frecuencia los trastornos del gusto o la diarrea. Se trata, pues, del primer antiviral de uso por vía oral frente a la COVID-19, que incorpora, además, una nueva diana terapéutica en la lucha frente al coronavirus. A pesar de que su evaluación excluyó a pacientes vacunados (la mayoría en España actualmente) y que su uso más allá de los 5 días desde el debut de la enfermedad limita su utilidad clínica, parece que su pauta de fácil cumplimiento y su beneficio-riesgo lo pueden convertir en una herramienta importante en los pacientes más susceptibles.

Por su parte, Evusheld® es una asociación de tixagevimab y cilgavimab, dos nuevos anticuerpos monoclonales humanos recombinantes, con una vida media optimizada, producidos a partir de anticuerpos obtenidos de células B de pacientes convalecientes de infección por SARS-CoV-2. Ambos se unen afín, selectiva y simultáneamente a regiones no superpuestas del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S: impiden la unión del virus al receptor ECA2 en las células humanas y bloquean la infección. El medicamento ha sido autorizado en dos inyecciones intramusculares independientes para la profilaxis de la COVID-19 previa a la exposición al SARS-CoV-2 en adultos y adolescentes a partir de 12 años que pesen ≥ 40 kg.

Su autorización se sustentó en un estudio de fase 3 aún en marcha (N= 5.197), en que el tratamiento en adultos sin COVID-19 ni antecedentes de ella, no vacunados pero con alto riesgo de infección por circunstancias personales o profesionales, o bien con riesgo elevado de respuesta inmune inadecuada a las vacunas (por contraindicación, edad avanzada, inmunodepresión o comorbilidades), demostró una reducción del riesgo de COVID-19 sintomática en un 83% frente a placebo, tras más de 6 meses desde la inyección. No habiéndose registrado ningún caso de enfermedad grave o muerte en el brazo experimental, la eficacia fue independiente de factores como la edad o susceptibilidad de mayor gravedad. Además, con una incidencia de eventos adversos –casi todos leves-moderados– similar a placebo, el medicamento mostró un buen perfil de seguridad en que destacan reacciones locales en la zona de inyección y de hipersensibilidad. Si bien persisten incertidumbres sobre su efectividad frente a la variante ómicron, son los primeros monoclonales anti-proteína S disponibles en España y pueden ser de utilidad en la inmunización pasiva de grupos de riesgo.

Aspectos fisiopatológicos

La enfermedad causada por coronavirus o COVID-19 –acrónimo derivado del inglés coronavirus disease 2019 (inicialmente el virus se denominó “2019 novel coronavirus” o “2019-nCoV”)– es una patología infecciosa causada por el virus zoonótico SARS-CoV-2. Este virus emergió por primera vez como patógeno humano en China a finales de 2019, cuando en la ciudad de Wuhan las autoridades sanitarias locales informaron de un grupo de 27 casos de neumonía de etiología desconocida (incluyendo 7 casos graves), con una exposición común a un mercado mayorista de marisco, pescado y animales vivos en esa ciudad. El inicio de los síntomas del primer caso oficialmente reconocido fue el 8 de diciembre de 2019, y el 7 de enero de 2020 las autoridades chinas identificaron como agente causante del brote al nuevo virus de la familia Coronaviridae, cuya secuencia genética se hizo pública rápidamente, el 12 de enero. Los análisis filogenéticos revelaron posteriormente una relación más estrecha del citado virus con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV; homología en torno al 79%) que con otros coronavirus que infectan a los humanos, incluido el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV; en torno al 50%).

Desde entonces, hemos asistido a su rápida expansión –en mayor o menor grado– por la práctica totalidad de países del mundo, debido a su relativamente fácil transmisión persona-persona por vía aérea a través de secreciones respiratorias (gotículas emitidas al toser o estornudar) y aerosoles (generados incluso al hablar). El 11 de marzo de 2020 el brote llegó a ser calificado como pandemia por la Organización Mundial de la Salud. En constante evolución microbiológica desde entonces, han aparecido distintas variantes virales cuyas mutaciones les han dotado de una capacidad de hacerse predominantes a nivel mundial, como la variante delta o la ómicron.

Desde el punto de vista epidemiológico, las cifras han sido y son constantemente cambiantes. Según datos del Ministerio de Sanidad, a día 5 de abril de 2022 (fecha de conclusión de este artículo) se ha registrado de forma oficial el diagnóstico confirmado de 11,57 millones de casos en España en hasta 6 olas epidémicas; de ellos, 2,04 millones han correspondido a personas de ≥ 60 años de edad. En términos de mortalidad, se ha estimado una tasa de letalidad variable entre países, que, en nuestro país, ha rondado el 2,2% hasta la difusión de la variante ómicron. Las autoridades sanitarias han reconocido como causadas por COVID-19 un total de 102.747 fallecimientos. Pese a los intentos de control sin precedentes por los diferentes países, los casos confirmados de infección y fallecimientos por la enfermedad continúan aumentando a nivel mundial, también en España. Se trata, pues, de una pandemia global que ha representado el principal desafío para la salud pública y la estabilidad socioeconómica en muchas décadas; afortunadamente, a partir del inicio de 2022, gracias a la vacunación, se ha controlado sustancialmente la incidencia de patología grave y su letalidad.

El SARS-CoV-2 (Tabla 1) es un patógeno nuevo frente al que no existía inmunidad preexistente y todas las personas se encontraban en riesgo de infección, en mayor medida aquellas con mayor riesgo de exposición al virus, como pueden ser los profesionales sanitarios u otros profesionales “de primera línea” en contacto con muchas personas. Se ha demostrado que, pasada la infección, una proporción amplia de individuos –pero no la totalidad– desarrollan inmunidad protectora en términos de respuesta de anticuerpos neutralizantes y de inmunidad mediada por células T. No obstante, hoy en día aún no se conoce con seguridad en qué medida y durante cuánto tiempo se mantiene esta protección (se cree que puede perdurar más allá de 6 meses).

Hay consenso en la comunidad científica en torno al hecho de que la gran mayoría de infecciones cursan como casos asintomáticos (aspecto fundamental a la hora de tratar de contener la transmisión del virus) o enfermedad levemente sintomática por infección del tracto respiratorio superior, con manifestaciones que pueden asemejarse a las del catarro común, resultando en una completa recuperación clínica de los pacientes en menos de 2 semanas. Sin embargo, la presencia de otras patologías subyacentes tales como hipertensión, diabetes, enfermedad cardiovascular, patologías crónicas respiratorias o renales, obesidad, cáncer y otros estados de inmunodepresión (por ejemplo, pacientes trasplantados) se consideran, junto a una edad avanzada¹, factores de riesgo para el desarrollo de una enfermedad grave y de mortalidad por COVID-19. La OMS estimó que el 80% de las personas infectadas se recuperan sin necesidad de atención hospitalaria, mientras que el 15% desarrolla una enfermedad moderada-grave que sí requiere asistencia especializada, y el 5% necesita cuidados intensivos.

Aunque se ha descrito una amplia variabilidad de presentaciones clínicas de la COVID-19, se acepta que, cuando ésta es sintomática, la forma más común es aquella que se manifiesta con tos y fiebre, y la radiografía de tórax muestra opacidades “en vidrio esmerilado” o sombras irregulares, posiblemente de forma bilateral. Los síntomas más comunes en pacientes hospitalizados (en orden de mayor a menor frecuencia), variables con el tiempo, incluyen: fiebre, tos seca, dificultad para respirar, fatiga, mialgias, náuseas/vómitos o diarrea, dolor de cabeza, debilidad y rinorrea. La anosmia –pérdida del olfato– o la ageusia –pérdida del gusto– pueden ser la única manifestación en aproximadamente el 3% de las personas que padecen COVID-19; esto era especialmente aplicable para la variante viral delta. En este sentido, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. llegaron a definir la enfermedad como la presencia de uno o más de los siguientes síntomas: fiebre, tos de nueva aparición o aumentada, falta de aire nueva o aumentada, escalofríos, dolor muscular nuevo o aumentado, pérdida del gusto u olfato, dolor de garganta, diarrea, vómitos, fatiga, cefalea, congestión o secreción nasal y/o náuseas.

La progresión de la patología puede conducir a una de las mayores complicaciones, el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), que se manifiesta con disnea y fallo respiratorio agudo –suele requerir ventilación mecánica– y es susceptible de conducir hasta la insuficiencia multiorgánica y la muerte. Por otro lado, además de las secuelas respiratorias, la COVID-19 se ha relacionado con secuelas cardiovasculares (entre otras, daño miocárdico, arritmias, insuficiencia cardiaca y eventos tromboembólicos, incluyendo ictus isquémico), daño renal agudo (que puede hacer necesario un trasplante o diálisis) o complicaciones neurológicas (por ejemplo, encefalopatía). E incluso se ha descrito una entidad de COVID-19 de larga duración o COVID persistente, con manifestaciones variables cronificadas en el tiempo.

Inicialmente se estimó que la mediana del periodo de incubación tras la infección inicial era de 4 o 5 días hasta el desarrollo de los síntomas, si bien la mayoría de los pacientes sintomáticos experimentan síntomas entre los 2 y los 7 días posteriores a la infección, y prácticamente todos antes del día 12. Los pacientes con enfermedad grave o crítica pueden tardar una media de 3 a 6 semanas en recuperarse, habiéndose descrito, en los casos de fallecidos, un tiempo variable desde el inicio de los síntomas hasta la muerte entre 2 y 8 semanas. Un tiempo elevado de protombina o niveles anormalmente altos de proteína C reactiva son algunos de los biomarcadores que se han relacionado con la mayor gravedad de la enfermedad al ingreso hospitalario y con la necesidad de ingreso en UCI.

En una amplia mayoría de las situaciones clínicas, y preferiblemente a los pocos días de la exposición (cuando debutan los síntomas), para el diagnóstico definitivo de infección activa por SARS-CoV-2 se emplea como método de referencia o gold standard la técnica molecular denominada reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR), basada en la detección del ARN viral; la práctica general implica la toma de muestras mediante un hisopo o torunda en las fosas nasales, aunque también puede hacerse en la mucosa bucofaríngea e incluso se emplean muestras de saliva. Sin embargo, la capacidad de esta técnica para determinar la duración de la infectividad de los pacientes es muy limitada.

No obstante, todo lo anterior aplica en menor medida a la variante ómicron del SARS-CoV-2 que actualmente domina en Europa, y a su linaje Ba.2 u “ómicron silenciosa”, en creciente expansión a nivel internacional. La aparición de esta variante en el último trimestre del año 2021 y su rápida generalización han supuesto desde entonces un cambio importante en la epidemiología de la COVID-19, conducente, por ejemplo, a la generalización de los test de antígenos de autodiagnóstico como prueba más extendida para la detección del virus o a la actual gripalización de la enfermedad, con una relajación parcial de las medidas preventivas y de vigilancia epidemiológica que han imperado en los últimos meses. Esto es debido a que la variante ómicron incorporó –gracias a sus mutaciones, sobre todo en la proteína S del virus– frente a otras variantes anteriormente predominantes (como alfa o delta) una mayor capacidad de escape a la inmunoprotección inducida por la infección natural con otras variantes o por vacunas y un notable aumento de la transmisibilidad, pero también una menor gravedad de los casos.

Desde el punto de vista de la terapéutica, el manejo de la COVID-19 se ha desarrollado por completo desde mediados del año 2020 y durante 2021 y 2022, a medida que ha ido avanzando el conocimiento biomédico sobre el virus y la patología, tal y como se ha venido comentando en detalle en números previos de Panorama Actual del Medicamento. Se recomienda consultar la revisión monográfica (Fernández-Moriano, 2021a) y los distintos artículos publicados a este respecto.

Desde un principio, fueron numerosos los fármacos potencialmente candidatos que se investigaron en ensayos clínicos y para los cuales se ha descartado la eficacia terapéutica (por ejemplo, hidroxicloroquina, azitromicina o lopinavir/ritonavir). Los dos primeros fármacos autorizados en la UE para el tratamiento de la COVID-19 grave –pacientes que requieren terapia de oxígeno suplementaria– fueron el antiviral remdesivir y el corticosteroide dexametasona, los cuales han probado su capacidad de reducir significativamente el tiempo hasta la recuperación clínica y la mortalidad, respectivamente, en determinados subgrupos de pacientes. También se ha demostrado el beneficio sobre la mortalidad de tocilizumab en pacientes con enfermedad grave, fundamentado en sus propiedades antiinflamatorias, que atenuarían el proceso hiperinflamatorio a nivel pulmonar.

En todo caso, el tratamiento de los casos graves de COVID-19 a nivel hospitalario ha recurrido frecuentemente, además de al tratamiento sintomático de soporte (fluidoterapia, oxígeno, antitérmicos, antibióticos, etc.), al uso off label e incluso al uso compasivo de otras opciones terapéuticas, entre las que sobresalen: plasma hiperinmune procedente de pacientes que han superado la enfermedad (para el cual ya se ha descartado su utilidad en casos graves), de inmunoglobulinas específicas, estatinas, otros corticoides antiinflamatorios o agentes inmunomoduladores dirigidos (como el inhibidor de enzimas JAK baricitinib) y anticoagulantes.

De estas terapias, algunas han sido autorizadas en la UE y otras continúan en investigación, habiendo mostrado un impacto variable sobre la gravedad y duración de la COVID-19 según el estadio de la infección y las manifestaciones clínicas. En la actualidad, además de los fármacos que se comentarán en detalle en este artículo, están autorizados para su uso frente a COVID-19 los siguientes:

• Remdesivir.
• Dexametasona.
• Tocilizumab.
• Anakinra.
• Regdanvimab, casirivimab e imdevimab, y sotrovimab: monoclonales diseñados frente a la proteína S del virus. A diferencia de los anteriores, estos se indican en casos leves o moderados en pacientes que tienen un especial riesgo de empeoramiento y hospitalización.

En resumen, el tratamiento de la COVID-19 ha mejorado con la experiencia clínica y aún hay cantidad de ensayos en marcha con diversos fármacos, algunos de los cuales han mostrado resultados preliminares prometedores (plitidepsina, sarilumab, etc.). Pero la pandemia sigue vigente y continúa existiendo una necesidad médica urgente y no cubierta para conseguir medicamentos más fácilmente accesibles o, por ejemplo, de uso por vía oral en el ámbito ambulatorio.

Sea como fuere, el gran progreso de la lucha contra el SARS-CoV-2 ha venido determinado por el desarrollo de una prevención farmacológica efectiva y segura mediante vacunas. Se encuentran autorizadas en la UE 5 vacunas: 2 a base de ARNm (Comirnaty® y Spikevax®), otras 2 basadas en vectores adenovirales (Vaxzevria® y COVID-19 Vaccine Janssen®) y la más reciente a base de proteínas recombinantes (Nuvaxovid®, de Novavax, aún no disponible en España). Estos medicamentos, analizados ampliamente en números anteriores de Panorama, han comportado un amplio grado de innovación farmacoterapéutica –sobre todo, las de ARNm (Fernández-Moriano, 2021b)– y han abierto la puerta a la esperanza de la erradicación de la pandemia y la vuelta a una vida sin restricciones sociales.

Acción y mecanismo

Paxlovid® es una combinación del nuevo PF-07321332 o nirmatrelvir y del ya conocido antirretroviral ritonavir. El primero es el fármaco realmente activo como antiviral: actúa como inhibidor peptidomimético potente y selectivo de la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro), también conocida como proteasa 3CL o nsp5, de modo que bloquea la capacidad del virus de procesar los precursores poliproteicos e impide su replicación, necesaria para seguir infectando células humanas. Ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH, se incluye en el medicamento por su capacidad para inhibir las isoenzimas metabolizadoras hepáticas CYP3A4, bloqueando así la degradación de nirmatrelvir y aumentando sus concentraciones plasmáticas. El medicamento ha recibido la aprobación condicional para el tratamiento por vía oral de la COVID-19 en adultos que no requieren aporte de oxígeno suplementario y que tienen un riesgo alto de progresar a enfermedad grave; debe iniciarse el tratamiento lo antes posible tras el diagnóstico y dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas, coincidiendo con la fase replicativa más intensa del virus.

En la investigación preclínica, nirmatrelvir demostró una actividad antiviral potente frente al SARS-CoV-2 en un modelo celular de epitelio alveolar humano, con una CE50 de 61,8 nM tras 3 días de exposición. De modo interesante, el fármaco mostró valores de CE50 en el rango nanomolar frente a aislados de SARS-CoV-2 de diversas variantes (alfa, gamma, delta, lambda, mu y ómicron), del orden de ≤ 3 veces menor en comparación con la variante viral original (de Wuhan), lo cual puede comprenderse por la similitud estructural de la proteasa 3CL en toda la familia Coronaviridae; en cambio, la variante beta fue la más resistente, con una reducción en la susceptibilidad de > 3 veces. Pero por ahora no se tiene información concluyente sobre la resistencia del virus a nirmatrelvir, pues no se han completado los estudios preclínicos ni clínicos. Solo está disponible un ensayo in vitro con la proteasa del virus de la hepatitis murina, que demostró una reducción de hasta 5 veces en la susceptibilidad al fármaco de virus mutantes con 5 mutaciones en la proteína, pero no se conoce la relevancia de tal hallazgo para el nuevo coronavirus (AEMPS, 2022b).

Además, se realizaron dos estudios in vivo que probaron la relevante actividad antiviral de nirmatrelvir en modelos murinos infectados con un SARS-CoV-2 modificado para infectar al ratón. La administración por vía oral del fármaco dos veces al día (300 o 1.000 mg/kg), iniciada 4 o 12 h tras la inoculación del virus, demostró que los animales que recibían el fármaco tenían una mayor reducción de los niveles virales en pulmón y mejoraban los indicadores de enfermedad –pérdida de peso y patología pulmonar– en comparación con aquellos tratados con placebo (EMA, 2022).

Por su parte, Evusheld® consiste en una asociación de tixagevimab y cilgavimab, dos anticuerpos monoclonales humanos recombinantes de larga vida media, optimizados a partir de anticuerpos obtenidos de células B de pacientes convalecientes de infección por SARS-CoV-2. Ambos fármacos se unen simultáneamente a regiones no superpuestas del dominio de unión al receptor (RBD, por sus siglas en inglés) de la proteína S o de la espícula: así, impiden la unión del RBD, y por extensión del virus, al receptor ECA2 de las células humanas, y bloquean la infección celular. El medicamento ha sido autorizado para su uso por vía intramuscular en la profilaxis de la COVID-19 previa a la exposición al SARS-CoV-2 en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad que pesen al menos 40 kg.

Los estudios preclínicos han probado que tixagevimab, cilgavimab y su combinación se unen a la proteína S con valores de constante de disociación en el equilibrio en el rango picomolar (KD de 2,8, 13,0 y 13,7 pM, respectivamente); de igual modo, bloquearon la unión del RBD al receptor humano ECA2 con valores de CI50 de 0,32, 0,53 y 0,43 nM, respectivamente. Todo ello demuestra una alta afinidad por su epítopo diana y una alta capacidad de bloquear su interacción con el receptor celular y, con ello, la entrada del virus. Adicionalmente, en un modelo celular epitelial, tixagevimab, cilgavimab y su combinación neutralizaron el SARS-CoV-2 con valores de CE50 de 60,7, 211,5 y 65,9 pM, respectivamente; tales valores in vitro se correlacionan con concentraciones séricas in vivo clínicamente eficaces del medicamento.

En relación con las resistencias virales, los estudios de neutralización permitieron confirmar que tixagevimab y cilgavimab en combinación retienen la actividad de neutralización completa o casi completa frente a cepas de pseudovirus y/o virus vivos del SARS-CoV-2 que portan las mutaciones de la proteína S identificadas en las variantes alfa, beta, gamma, delta y ómicron; mantuvieron la actividad frente a todos los pseudovirus probados con sustituciones individuales de la espícula que se habían relacionado con escape a la neutralización de otros anticuerpos monoclonales dirigidos al RBD. En cambio, cuando se probaron por separado ambos fármacos, se vio que sí se reducía la susceptibilidad de algunas variantes.

Otros ensayos que emplearon partículas tipo virus (VLP, por sus siglas en inglés) con expresión de la proteína S de la variante ómicron y alguno de sus linajes mostraron una susceptibilidad reducida a tixagevimab y cilgavimab en combinación, por lo que en la actualidad se está tratando de dilucidar cómo esas pequeñas reducciones de actividad se correlacionan con resultados clínicos (AEMPS, 2022a; Touret et al., 2022). Conviene recordar que la variante ómicron no circulaba durante los ensayos clínicos de Evusheld® y que los datos de secuenciación viral solo estuvieron disponibles para una escasa proporción de los participantes. Se cree posible que las variantes asociadas a una resistencia a ambos fármacos en asociación puedan tener resistencia cruzada con otros anticuerpos monoclonales dirigidos al RBD del SARS-CoV-2.

Desde el punto de vista farmacodinámico, en los estudios clínicos se puso de manifiesto que una sola dosis intramuscular de 150 mg de tixagevimab y otra de 150 mg de cilgavimab inducían niveles de anticuerpos neutralizantes a los 7, 28 y 57 días después que eran notablemente más elevados (16, 22 y 17 veces, respectivamente) que los medidos en plasma de pacientes convalecientes con COVID-19.

Aspectos moleculares

El principio activo de Paxlovid®, nirmatrelvir, tiene como nombre químico el de (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-ciano-2-((3S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-((2S)-3,3-dimetil-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexane-2-carboxamida, que se corresponde con la fórmula molecular C23H32F3N5O4 y un peso molecular de 499,54 g/mol. Con una estructura péptidomimética que “engaña” a la proteasa del virus (Figura 1), se presenta como un polvo cristalino no higroscópico, de color blanco a pálido, con escasa solubilidad en agua y en medios acuosos con pH 2-7. La molécula incluye 6 estereocentros, pudiendo, por tanto, existir 32 esteroisómeros, si bien el dominio azabiciclohexano solo puede existir en una configuración.

Se ha descrito que los residuos aminoacídicos críticos en las interacciones para la unión enzima-inhibidor están bien conservados (frecuencia de mutaciones < 0,03%) en la familia de coronavirus: concretamente son 6 los residuos de la proteasa (Cys145, Gly143, Glu166, His163, Phe140, His164) principalmente implicados en esa unión de nirmatrelvir mediante enlaces covalentes o puentes de hidrógeno, aunque se han identificado otros 7 residuos que podrían estar adicionalmente involucrados.

Por su parte, ritonavir es un antirretroviral autorizado desde hace más de dos décadas que tiene por nombre químico el de tiazol-5-il-metil[(1S,2S,4S)-1-benzil-2-hidroxi-4-[[(2S)-3-metil-2-[[metil[[2-(1-metiletil)thiazol-4-il] metil] carbamoil] amino] butanoil] amino]-5-fenilpentil]carbamato; presenta la fórmula C37H48N6O5S2 y tiene un peso molecular de 720,94 g/mol. Ritonavir se presenta como un polvo cristalino no higroscópico, de color blanco o blanquecino, prácticamente insoluble en agua, escasamente soluble en acetonitrilo y ampliamente soluble en metanol. La molécula exhibe isomería por contener 4 centros quirales introducidos selectivamente en el proceso de síntesis (EMA, 2022).

En la composición de Evusheld®, tixagevimab y cilgavimab son dos anticuerpos monoclonales humanos de tipo IgG1k que derivan de células B de pacientes convalecientes con infección por SARS-CoV-2, y que son producidos en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante la tecnología del ADN recombinante. Sus moléculas han sido optimizadas posteriormente a su aislamiento con sustituciones de aminoácidos en las regiones Fc a fin de prolongar la semivida del anticuerpo y para reducir su función efectora y el posible riesgo de enfermedad incrementada dependiente de anticuerpos. En ausencia de publicación del EPAR de la EMA para este medicamento, no se conocen más especificidades de estas proteínas terapéuticas.

Eficacia y seguridad clínicas

Nirmatrelvir/ritonavir

La eficacia y seguridad clínicas de la asociación del nuevo nirmatrelvir con ritonavir (en adelante, N+R) han sido adecuadamente contrastadas en el análisis intermedio y final del estudio clínico EPIC-HR (acrónimo del inglés Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High Risk Patients), un ensayo de fase 2/3 con diseño aleatorizado, doblemente ciego y controlado con placebo, que incluyó un total de 2.246 pacientes adultos sintomáticos no hospitalizados, con diagnóstico microbiológico confirmado de COVID-19 y no más de 5 días de evolución de las manifestaciones. Estos fueron asignados al azar (1:1) para recibir la nueva combinación de fármacos (300 mg nirmatrelvir/ 100 mg ritonavir) o placebo por vía oral cada 12 horas durante 5 días. Los participantes debían de presentar al menos uno de los factores de riesgo de evolución a patología grave: edad ≥ 60 años, diabetes, cáncer, sobrepeso, enfermedad pulmonar, cardiovascular o renal crónicas, fumador en activo, inmunosupresión por enfermedad o farmacoterapia, anemia de células falciformes, trastornos del desarrollo neurológico o dependencia médica de soporte tecnológico. Pero se excluyeron aquellas personas con antecedentes de COVID-19 o vacunación frente a esa enfermedad.

Las características demográficas y clínicas basales estaban bien balanceadas entre los brazos de estudio. Sobresalen las siguientes: la media de edad era de 46 años (solo un 13% de participantes tenía ≥ 65), el 51% eran hombres, el 72% de raza blanca, dos tercios de los participantes presentaban síntomas de ≤ 3 días de duración antes del tratamiento, un 81% tenía un IMC > 25 kg/m2 (37% eran obesos), un 12% tenía diabetes mellitus, solo < 1% tenía inmunodeficiencia y el 47% tuvo serología negativa al inicio (51% tuvo serología positiva). Es preciso destacar que la variante principal del SARS-CoV-2 en el estudio fue delta (98%).

El análisis por intención de tratar modificado (Hammond et al., 2022), que excluyó a los participantes que habían recibido tratamiento anti-COVID-19 con anticuerpos monoclonales o iban a recibirlo (6%), diferenció entre el grupo de pacientes que fueron tratados antes de los 3 días desde el inicio de los síntomas y el global de los participantes que se trataron en los primeros 5 días. Se valoró como variable principal de eficacia la proporción de participantes hospitalizados por COVID-19 o fallecidos por cualquier causa hasta el día 28.

El análisis final reveló que la reducción relativa a placebo del riesgo de hospitalización por COVID-19 o muerte era de -5,6 puntos porcentuales (IC_95% -7,21 a -4,03; p< 0,0001), habiéndose registrado 8 eventos (0,8% del total) en el brazo de la combinación N+R (n= 1.039) y 66 eventos (6,3%) en el grupo placebo (n= 1.046); en concreto, hubo 0 muertes con N+R frente a 12 muertes (1,1%) con placebo. Así, se estimó una reducción del riesgo de hospitalización o muerte del 87% con el nuevo medicamento. Los resultados de eficacia fueron consistentes en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo aquellos de mayor edad (≥ 65 años) o con sobrepeso/obesidad y diabetes.

Se vieron ciertas diferencias entre quienes recibían el tratamiento dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas (reducción de riesgo estimada de -5,8 puntos porcentuales; IC_95% -7,8 a -3,8) respecto a los que fueron tratados más tarde pero siempre en los 5 primeros días (reducción de riesgo de -5,2 puntos porcentuales; IC_95% -7,9 a -2,5). El beneficio con la terapia antiviral, pues, parece ligeramente mayor en los primeros (n= 1.379), habiéndose registrado eventos en un 0,72% de los participantes tratados con N+R (5/697) frente al 6,45% (44/682) en el grupo placebo. De igual modo, en el conjunto de pacientes tratados en los primeros 5 días, el beneficio con el tratamiento con N+R fue significativamente mayor en aquellos que presentaban serología negativa al inicio, entre quienes la reducción relativa a placebo del riesgo de hospitalización o muerte alcanzó una reducción de -10,3 puntos porcentuales (IC_95% -13,3 a -7,2; p< 0,0001), notificándose eventos para el 1,4% de los pacientes en el brazo experimental (7/487) frente a un 11,5% (58/505) en el grupo control. Por contra, la reducción relativa del riesgo entre los pacientes con serología basal positiva fue notablemente menor: se quedó en -1,34 puntos porcentuales (IC_95% -2,5 a -0,2; p= 0,018).

Desde el punto de vista de la seguridad, la combinación N+R en la pauta autorizada parece un tratamiento bien tolerado, con un perfil toxicológico relativamente benigno. Así, la tasa de eventos adversos que emergen durante el tratamiento es muy similar, e incluso más baja, a la descrita con placebo (22,6% vs. 23,9%). En su mayoría son eventos adversos leves-moderados en severidad, sin una incidencia importante de eventos de grado ≥ 3 (4,1% vs. 8,3% con placebo). Las reacciones adversas más comunes durante el tratamiento (≤ 5 días de duración) y hasta 34 días después fueron: disgeusia o trastornos del gusto (5,6% vs. 0,3% con placebo), diarrea (3,1% vs. 1,6%), cefalea (1,4% vs. 1,3%) y vómitos (1,1% vs. 0,8%). Todos estos eventos adversos ya habían sido descritos con ritonavir en monoterapia.

El riesgo de interacciones con otros tratamientos concomitantes es un factor importante a la hora del manejo de la nueva asociación: el efecto de ritonavir como inhibidor del CYP3A (precisamente por esa capacidad se emplea como potenciador farmacocinético de nirmatrelvir) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados principalmente por esa vía, y dar lugar a posibles acontecimientos graves. Por ello se contraindica su administración con fármacos tan comunes como amiodarona, diazepam, rifampicina, simvastatina o sildenafilo, entre otros (se recomienda revisar la ficha técnica del medicamento para estudiar las numerosas interacciones potenciales).

Tixagevimab/cilgavimab

Por otro lado, la seguridad y eficacia de la combinación de tixagevimab y cilgavimab (en adelante, T+C) como profilaxis pre-exposición de enfermedad sintomática se han confirmado en un amplio estudio pivotal de fase 3 aún en marcha (PROVENT), con diseño aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo, que incluyó participantes adultos sin COVID-19 (PCR negativa) considerados de alto riesgo de respuesta inadecuada a la inmunización mediante vacunas (por intolerancia/contraindicación, inmunodepresión, edad ≥ 60 años o comorbilidades) o bien con riesgo elevado de infección por SARS-CoV-2 por su ubicación o circunstancias personales/profesionales². Los participantes fueron asignados al azar (2:1) a recibir por vía intramuscular bien la nueva combinación (150 mg tixagevimab y 150 mg cilgavimab) o bien placebo en dos inyecciones separadas. Se excluyeron del estudio personas con antecedentes de infección por SARS-CoV-2 o con positividad de anticuerpos anti-SARS-CoV-2 (vacunados o con otro tratamiento preventivo).

De nuevo, las características demográficas y clínicas en el momento basal estuvieron bien balanceadas entre los dos brazos. Cabe destacar lo siguiente: la mediana de edad fue de 57 años (24% con ≥ 65), 54% eran hombres, un 73% de raza blanca y un 78% tenían comorbilidades u otras características de mayor riesgo de enfermedad grave (42% obesidad, 14% diabetes, 8% patología cardiovascular, 7% cáncer o antecedentes, entre otras). En el momento en que se desarrolló el ensayo clínico no circulaba la variante ómicron del SARS-CoV-2.

El análisis primario de eficacia incluyó un total de 5.197 participantes, 3.441 de los cuales recibieron T+C y 1.731 que recibieron placebo. Con una mediana de seguimiento de 83 días desde la administración (algo menos de 3 meses), se verificaron 8 eventos de COVID-19 sintomática confirmada por PCR antes del día 183 –variable principal– en el brazo experimental (0,2%; n= 3.441), frente a 17 eventos (1,0%; n= 1.731) en el grupo placebo. Estos datos se tradujeron en una reducción significativa del riesgo relativo del 77% (IC_95% 46-90). Esa eficacia de T+C fue consistente en todos los subgrupos de pacientes predefinidos, con independencia de factores como edad, género, raza, comorbilidades u otras características potencialmente asociadas con una mayor gravedad. De modo interesante, entre los sujetos tratados con T+C no se confirmó ningún caso de COVID-19 grave-crítica (esto es, PCR positiva para SARS-CoV-2 y asociación con neumonía o hipoxemia y una puntuación alta en la escala clínica de la OMS), frente a 1 caso en el grupo placebo.
Una actualización posterior de los datos mediante un análisis post-hoc tras una mediana de seguimiento global de 6,5 meses confirmó una eficacia incluso mayor del tratamiento experimental. Así, la reducción del riego de COVID-19 sintomática con T+C frente a placebo fue del 83% (IC_95% 66-91), habiéndose confirmado 11 eventos en el grupo de T+C (0,3%; n= 3.441) y 31 eventos entre los tratados con placebo (1,8%; n= 1.731); nuevamente, no hubo ningún caso grave/crítico de COVID-19 o de muerte relacionada con la COVID-19 en el brazo experimental, frente a 5 y 2 eventos, respectivamente, en el grupo placebo. Si se incluyen los datos de los 25 participantes que tuvieron una PCR positiva para SARS-CoV-2 al inicio, la reducción del riesgo de enfermedad sintomática positiva por PCR se mantuvo en el 78% (tasas de incidencia de 0,4% en el grupo de T+C y de 1,8% con placebo).

Es preciso señalar que el estudio sigue activo (se prevé su finalización en junio de 2022), aunque sin incluir nuevos participantes. Por tanto, dado que los datos clínicos se recolectaron antes de la expansión de la variante ómicron predominante a nivel mundial, su extrapolación en la situación actual queda en entredicho. Los estudios de laboratorio han demostrado que el medicamento mantiene su actividad neutralizante frente a dicha variante –el linaje BA.1 puede ser menos sensible a la combinación T+C que el linaje BA.2 u “ómicron silenciosa”–, pero disminuye en comparación a la que tenían frente a cepas originales y a delta (MS, 2022). La EMA evaluará la información que vaya estando disponible al respecto para aconsejar sobre el uso de este medicamento y su pauta posológica óptima frente a variantes emergentes que pudieran ser más o menos susceptibles.

Por último, el perfil toxicológico de la combinación T+C en profilaxis ha sido adecuadamente caracterizado por datos de un total de 4.210 participantes adultos que han recibido la pauta autorizada por vía intramuscular en ensayos de fase 3. Con un seguimiento medio de 3 meses, la incidencia de eventos adversos con en el grupo de T+C fue similar a la descrita con placebo (35,3% vs. 34,2%); la gran mayoría fueron leves (73%) o moderados (24%) en severidad, pues solo el 1% de eventos se consideraron graves en ambos grupos. El perfil de seguridad se mantuvo similar a los 6 meses de seguimiento. La reactogenicidad observada fue principalmente local y las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia fueron: reacciones en la zona de inyección como eritema, prurito e induración (1,3%) e hipersensibilidad (1,0%, sobre todo erupción cutánea y urticaria); con menor frecuencia se describieron otras reacciones inespecíficas relacionadas con la inyección, tales como cefalea, escalofríos, fatiga o tos. La tasa de aparición de anticuerpos antifármaco es baja (1,3%) y no parece que tenga impacto sobre la eficacia o la seguridad.

Aspectos innovadores

Paxlovid® es una combinación del nuevo antiviral nirmatrelvir y del antirretroviral ya conocido ritonavir. El primero actúa como inhibidor peptidomimético potente y selectivo de la proteasa principal del SARS-CoV-2 (Mpro o 3CL), bloqueando la capacidad del virus de procesar los precursores poliproteicos e impidiendo su replicación, necesaria para seguir infectando células humanas; parece que mantiene actividad antiviral relevante frente a las variantes virales más expandidas. Ritonavir, por su parte, actúa como potenciador farmacocinético: al inhibir las isoenzimas metabolizadoras hepáticas CYP3A4, bloquea la degradación y aumenta las concentraciones plasmáticas de nirmatrelvir. El medicamento ha recibido la aprobación condicional para el tratamiento por vía oral de la COVID-19 en adultos que no requieren aporte de oxígeno suplementario y que tienen un riesgo alto de progresar a enfermedad grave.

El ensayo clínico pivotal de fase 2/3 EPIC-HR, de adecuado diseño (aleatorizado, doble ciego y controlado), aleatorizó a 2.246 adultos no hospitalizados con diagnóstico de COVID-19 leve-moderada, de un máximo de 5 días de evolución de los síntomas, no vacunados ni convalecientes de la infección y con algún factor de riesgo de empeoramiento (edad avanzada, inmunodepresión o comorbilidades). Los resultados revelan que la nueva combinación mejoró notablemente la frecuencia de hospitalización por COVID-19 o muerte por cualquier causa en comparación con placebo en los primeros 28 días: se verificaron 8 eventos (0,8%) en el brazo experimental y 66 (6,3%) en el grupo control, lo que se tradujo en una reducción del riesgo de hospitalización o muerte del 87% (-5,6 puntos porcentuales).

La eficacia fue consistente en todos los subgrupos de pacientes, con independencia de la edad o comorbilidades. De modo interesante, se vio que se beneficiaban del nuevo tratamiento en mayor medida los pacientes que tenían una serología negativa al inicio, en quienes la reducción del riesgo relativo frente a placebo fue de -10,3 puntos porcentuales (eventos en el 1,4% vs. 11,5% con placebo), en comparación con los que tenían una serología basal positiva (reducción del riesgo de solo -1,3 puntos porcentuales). La tendencia también fue más favorable si el tratamiento se recibía en los primeros 3 días tras el inicio de los síntomas (reducción de riesgo estimada de -5,8 puntos porcentuales frente a placebo) en comparación con los que lo recibían más tarde, pero siempre antes de los 5 primeros días (-5,2 puntos porcentuales).

El perfil toxicológico del medicamento es benigno, con una tasa de eventos adversos (23%) incluso inferior a placebo. La mayoría de ellos eran leves-moderados (solo 4% fueron de grado ≥ 3), destacando por su frecuencia durante y después del tratamiento las siguientes reacciones adversas: trastornos del gusto (5,6%), diarrea (3,1%), cefalea (1,4%) y vómitos (1,1%). Estos ya habían sido descritos con ritonavir en monoterapia, por lo que parece que nirmatrelvir es bien tolerado. Se debe tener en cuenta el potencial de interacciones farmacológicas descrito para ritonavir, que puede complicar el manejo de pacientes polimedicados.

Así pues, con una buena tolerabilidad, el nuevo medicamento incorpora varios aspectos innovadores: se trata del primer antiviral de uso por vía oral para tratar la COVID-19 y nirmatrelvir actúa frente a una nueva diana terapéutica en la lucha frente al SARS-CoV-2. Las limitaciones para su posicionamiento se refieren al hecho de que el estudio pivotal excluyó a pacientes vacunados (la amplia mayoría de la población en nuestro país en estos momentos), que el mayor beneficio se vio en pacientes seronegativos y que la ventana de oportunidad para el tratamiento –5 días desde el debut de los síntomas– requiere que se haga un diagnóstico temprano y se facilite el acceso al medicamento (por ejemplo, a través de su prescripción en atención primaria y su disponibilidad en farmacias comunitarias). El estado de “aprobación condicional” supone que las agencias reguladoras esperan obtener más información para esclarecer el perfil beneficio-riesgo de esta nueva combinación de fármacos (por ejemplo, en la mayoría de personas seropositivas), pero parece que, con una pauta de fácil cumplimiento, puede ser una herramienta importante en la lucha antiviral en los pacientes más susceptibles.

Por su parte, Evusheld® es una asociación de tixagevimab y cilgavimab, dos nuevos monoclonales humanos recombinantes, optimizados –para tener una vida media más larga– a partir de anticuerpos obtenidos de células B de pacientes convalecientes de infección por SARS-CoV-2. Ambos fármacos se unen afín, selectiva y simultáneamente a regiones no superpuestas del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S: impiden la unión del RBD, y por extensión del virus, al receptor ECA2 en las células humanas, y bloquean la infección celular. El medicamento ha sido autorizado para su uso por vía intramuscular en dos inyecciones independientes en la profilaxis de la COVID-19 previa a la exposición al SARS-CoV-2 en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad que pesen al menos 40 kg.

Su autorización se sustentó en el ensayo pivotal de fase 3 PROVENT (con diseño aleatorizado 2:1, doble ciego y controlado por placebo), aún en marcha, que ha incluido un total de 5.197 participantes adultos sin COVID-19 (PCR negativa) ni antecedentes de ella, no vacunados previamente y que se consideraron de alto riesgo de infección por el virus por sus circunstancias personales o profesionales, o con riesgo alto de tener una respuesta inmune inadecuada a las vacunas por contraindicación, edad avanzada, inmunodepresión o comorbilidades. Tras una mediana de seguimiento de más de 6 meses, se ha evidenciado que el tratamiento con el nuevo medicamento reduce el riesgo de COVID-19 sintomática en un 83% en comparación con placebo: se registraron 11 eventos de enfermedad en el brazo experimental (0,3%) frente a 33 eventos en el grupo control (1,8%). No hubo ningún caso de COVID-19 grave ni de muerte entre los tratados con la combinación de fármacos, cuya eficacia se corroboró en todos los subgrupos de pacientes, independientemente de la edad o la susceptibilidad a una mayor gravedad.

Es también un medicamento con un buen perfil de seguridad, suficientemente caracterizado al menos hasta los 6 meses posinyección. La incidencia de eventos adversos es muy similar a placebo (35%), y la práctica totalidad de ellos (97%) son leves-moderados en severidad. Las reacciones adversas más frecuentes tuvieron carácter local: reacciones en la zona de inyección como eritema, prurito e induración (1,3%) e hipersensibilidad (1,0%, con erupción cutánea y urticaria); menos frecuentes aún fueron otras reacciones sistémicas relacionadas con la inyección, como cefalea, fatiga o tos. Además, su inmunogenicidad es baja y a priori sin relevancia clínica.

En definitiva, son los primeros monoclonales específicos anti-proteína S en estar disponibles en España y pueden suponer un avance importante para la profilaxis de COVID-19 por inmunización pasiva en determinados grupos de riesgo, que representarían a un número no desdeñable de pacientes. Así, el Ministerio de Sanidad ha recomendado su uso en personas con condiciones de riesgo que cursan con inmunosupresión en los que se demuestra respuesta inadecuada a la vacunación –mediante prueba serológica– y aquellas en las que se contraindica la vacunación y tienen muy alto riesgo de enfermedad grave por SARS-CoV-2³. Aunque parece que los estudios in vitro sugieren el mantenimiento de su actividad neutralizante, persisten incertidumbres sobre su potencial frente a la variante ómicron que predomina en la actualidad (no circulaba cuando se desarrolló el estudio pivotal), y pudiera darse el caso que su utilidad clínica en un futuro sea menor de la esperada. Tampoco se dispone de datos de la administración de dosis repetidas del medicamento en estos pacientes.

Valoración

Resumen

Tralokinumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a un epítopo de la IL-13 que se superpone con su sitio de unión a los receptores α de IL-13 (IL-13Rα), y previene la unión de esta citocina tanto a los receptores IL-13Rα1/IL-4Rα como a los IL-13Rα2. Así, neutraliza la actividad biológica de la IL-13, que es, junto a la IL-4, una de las principales citocinas implicadas en la patogenia de la inflamación tipo 2: entre otras acciones, favorece el cambio de isotipo de las células B para la producción de IgE, el reclutamiento de células efectoras proinflamatorias o la alteración de la barrera epidérmica. Dado que la inhibición de su vía de señalización con tralokinumab tiene importantes efectos antiinflamatorios, el medicamento ha sido aprobado para el tratamiento por vía subcutánea de la dermatitis atópica (DA) de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamiento sistémico.

En una pauta quincenal, el nuevo fármaco ha demostrado una eficacia significativamente superior a placebo tanto en monoterapia como asociado a corticoides tópicos en tres estudios pivotales de adecuado diseño que han aleatorizado a casi 2.000 pacientes. Su uso en monoterapia durante 4 meses se asoció a tasas de aclaramiento total o casi total de la piel del doble de las obtenidas con placebo (respuesta según escala IGA 0/1 de 16-22% vs. 7-11%, y según EASI-75 de 25-33% vs. 11-13%); ese beneficio se corroboró con mantenimientos de hasta 1 año de duración. Combinado con corticoides tópicos la eficacia de tralokinumab a los 4 meses es incluso mayor: respuesta IGA 0/1 del 39% (vs. 26% con placebo) y de EASI-75 del 56% (vs. 36%), permitiendo reducir a la mitad el uso de la corticoterapia corticoides. Los resultados de las variables secundarias, como la intensidad del prurito o la calidad de vida asociada a DA, respaldan la eficacia significativa del nuevo fármaco, consistente en todos los subgrupos de pacientes (incluso en los no respondedores tras una fase inicial) y apreciable desde las semanas 1 o 2 de tratamiento. Los datos sugieren que la pauta mensual puede ser probablemente menos eficaz que el tratamiento con tralokinumab cada 2 semanas (régimen preferente).

A grandes rasgos, el fármaco es bien tolerado a medio plazo, con un perfil toxicológico definido y manejable. La incidencia de eventos adversos relacionados con el fármaco (14%) es similar a placebo, y la mayoría de estos son autolimitados y leves-moderados, lo cual determina una baja tasa de abandonos del tratamiento por motivos de seguridad (en torno al 2%). En la línea de otras proteínas terapéuticas frente a patologías con componente inflamatorio, con el uso de tralokinumab destacan por su frecuencia reacciones adversas como infecciones del tracto respiratorio superior (23%; mayoritariamente víricas, como resfriado común), reacciones en el punto de inyección (7%; como dolor y enrojecimiento) o conjuntivitis. El riesgo de reacciones alérgicas e inmunogenicidad parece bajo y sin relevancia clínica.

No parece que el nuevo fármaco incorpore un grado reseñable de novedad mecanística respecto al ya comercializado dupilumab (monoclonal dirigido a la subunidad α del receptor de IL-4), el cual inhibe tanto las vías de la inflamación tipo 1 (mediadas por la formación del dímero IL-4Rα/γc) como las de tipo 2 (mediadas por el dímero IL-4Rα/IL-13Rα). No se dispone de comparaciones directas entre ambos, ni tampoco entre tralokinumab y otros fármacos dirigidos de uso sistémico, como baricitinib o upadacitinib, pero las comparaciones indirectas sugerirían que tralokinumab no es superior a los anteriores. A falta de conocer las consideraciones del IPT, todo apunta a que el nuevo fármaco, también en investigación en asma, se posicionará como una alternativa a dupilumab en el tratamiento sistémico biológico de novo tras fracaso del tratamiento tópico en casos moderados-graves de DA, de especial interés en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a ciclosporina. Dupilumab ya ha demostrado su efectividad en vida real y será probablemente la primera opción en ese contexto terapéutico hasta que se disponga de datos comparativos. Además, se requieren estudios a largo plazo que esclarezcan el beneficio-riesgo de tralokinumab con el uso prolongado que previsiblemente requerirá una enfermedad de curso crónico-recurrente como la DA.

Aspectos fisiopatológicos

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria de la piel de carácter crónico o crónicamente recurrente, que se caracteriza fundamentalmente por la presencia de lesiones eccematosas, sequedad de la piel (xerosis) y prurito intenso. Suele cursar con brotes de duración e intensidad variable, entre los que se intercalan periodos de remisión, aunque, en algunos casos, los síntomas pueden ser continuos. Bien es sabido que el sistema inmunitario es determinante en la aparición de muchas dermatitis¹, y la dermatitis atópica, a diferencia de las dermatitis de contacto, se ha asociado con reacciones de hipersensibilidad tipo I o inmediatas, pues frecuentemente se observa un incremento notable de inmunoglobulinas IgE (como también ocurre en otros trastornos como el asma o la rinitis alérgica) (Montalvo-Calvo et al., 2019).

La DA es la expresión cutánea de un estado denominado atópico o atopia, un término que se define genéricamente como la existencia de hipersensibilidad frente a proteínas heterólogas. La reacción de hipersensibilidad de tipo I se produce tras la exposición a un antígeno exógeno (polen, polvo, etc.), provocando la liberación inmediata de una amplia variedad de sustancias activas a partir de los mastocitos y células cebadas del organismo. Estas sustancias activas, tales como la histamina, prostaglandinas, factor activador de las plaquetas, leucotrienos, factor quimiotáctico de eosinófilos, etc., junto con el aumento de la síntesis de IgE, conforman una situación típica de alergia. La eosinofilia es otro rasgo característico de este tipo de las reacciones tipo I.

La etiopatogenia subyacente justifica la notable relación existente entre los pacientes que padecen DA con los antecedentes personales o familiares de crisis asmáticas, rinitis, reacciones cutáneas desproporcionadas tras la picadura de insectos, urticaria masiva, etc. Así, epidemiológicamente, la DA se caracteriza por un historial familiar en el 70% de los pacientes de asma bronquial, rinitis alérgica, fiebre del heno o dermatitis.

Se trata de una de las enfermedades de la piel más comunes, que puede aparecer en cualquier época de la vida. Se ha estimado que un 15-20% de los niños que acuden al dermatólogo en los países desarrollados padecen este tipo de afección, frente a menos del 1% en los países en vías de desarrollo; la prevalencia global en adultos a nivel mundial se cree que oscila entre el 1-3%. Por tanto, se trata de una patología que va muy ligada al nivel de desarrollo de los países, hasta el punto de que su prevalencia parece haberse triplicado en el último medio siglo en los países desarrollados: los estudios más recientes han apuntado a cifras de prevalencia a 1 año del 4,3% en Japón, 8,1% en Canadá, 9,4% en Europa y 11,9% en EE.UU. (EMA, 2021). En España, se estima que la DA grave tiene una prevalencia del 0,08% de la población.

Puede afectar a las personas de cualquier raza, es más frecuente en el sexo femenino (1,5:1) y se presenta más a menudo en las clases socioeconómicas altas, así como en las grandes ciudades, posiblemente por una mayor exposición a estímulos capaces de desencadenar el cuadro. La probabilidad de padecer la enfermedad es del 80% cuando ambos progenitores la sufrieron, del 55% cuando sólo la padeció uno de ellos y del 60% cuando un progenitor presentaba dermatitis y el otro, atopia respiratoria.

En cuanto a las manifestaciones, el prurito el síntoma predominante en todos los casos (puede dar lugar a lesiones secundarias debido al rascado). La inflamación epidérmica propia de las dermatitis provoca una serie de lesiones que, progresivamente, según se agrava o se hace crónica, pasan sucesivamente por las fases de eritema, edema, vesiculación, exudación, costra, descamación y liquenificación.

Las primeras manifestaciones visibles de una dermatitis son el eritema y el edema, consecuencias de una alteración en la permeabilidad de los vasos sanguíneos de la dermis, que favorece la migración de linfocitos y la extravasación vascular de líquido que inicia el edema. Además, el edema extracelular en la epidermis (espongiosis) produce una desestructuración de la arquitectura de la membrana basal, y permite que la acumulación de líquido migre hacia la superficie, donde forma vesículas. Al romperse éstas, se produce la exudación, tras la cual se desecan y aparecen unas costras amarillentas. La descamación aparece cuando se desprenden las costras, dejando una superficie rojiza que coincide con un incremento del grosor de la epidermis (hiperqueratosis) que puede cursar específicamente con acantosis (hipertrofia del estrato espinoso de la piel). Si continúa el proceso, el eritema y la exudación acaban por desaparecer y en su lugar surge un engrosamiento cutáneo, que da un aspecto de piel rugosa y con pliegues marcados (liquenificación).

No obstante, la presentación y el curso clínico de la DA varían con la edad y suelen ser heterogéneos. Una gran mayoría de pacientes (85%) desarrollan por primera vez la enfermedad antes de los 5 años, la cual se resuelve espontáneamente durante la infancia (en torno a la mitad de los casos). Es bastante frecuente que la DA debute en lactantes a los 3-6 meses de edad con aparición de placas inflamatorias y supuración, o placas con descamación en cara, cuello, superficies de extensión y en la ingle. También es relativamente frecuente su desaparición espontánea entre los 3 y los 5 años de edad, pero puede mantenerse como una condición crónica durante la edad adulta hasta para un 40% de pacientes. Cuando debuta en adultos, la DA suele presentarse como un cuadro eccematoso de aparición alrededor de los 20 años.

Según se ha sugerido, se estima que casi dos tercios (61%) de los pacientes adultos con DA padecen al menos un tipo de comorbilidad atópica, como asma o rinoconjuntivitis alérgica (las tres patologías constituyen la clásica triada de la atopia). También se ha descrito un mayor riesgo de comorbilidades no atópicas, como otros trastornos cutáneos, ciertas enfermedades cardiovasculares, trastornos inmunitarios sistémicos o cáncer. Además, la pérdida de la barrera protectora de la piel y la desregulación del sistema inmunitario aumentan el riesgo de infecciones cutáneas, las cuales pueden ser potencialmente graves. Por todo ello, y teniendo en cuenta las manifestaciones clínicas producen alteraciones importantes del sueño, secuelas psicológicas y sociales, la DA –sobre todo, en sus formas moderadas y graves– representa un importante problema sociosanitario y tiene un impacto importante en la calidad de vida de los pacientes.

De forma general, la severidad de la DA se determina mediante el empleo de distintas escalas de evaluación validadas, que consideran la extensión de las áreas de piel afectadas, la gravedad de las lesiones y los síntomas subjetivos del paciente. Las más aceptadas son: SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis) y EASI (Eczema Area and Severity Index), que no incluyen síntomas subjetivos; según estas escalas se puede definir la DA moderada a partir de una puntuación SCORAD> 14 o un EASI 7,1-21 y DA grave como SCORAD >40 o EASI 21,1-50 (muy grave >50,1-72). Otras escalas ampliamente empleadas son la IGA (Investigator global assessment), escala de 0 a 5 puntos (dermatitis aclarada, mínima, ligera, moderada, intensa y grave) que tiene en cuenta el eritema, la formación de pápulas y de exudados; y la escala NRS (Numerical Rating Scale), una escala numérica que mide la intensidad del prurito, siendo 10 la mayor intensidad (AEMPS, 2020).

Volviendo sobre la etiopatogenia de la DA, cabe destacar que no solo intervienen mecanismos inmunitarios, sino también genéticos, ambientales y otros desconocidos actualmente, característicos de la propia piel del individuo atópico (por ejemplo, se ha postulado el posible papel de anomalías en la sudoración y un aumento de la pérdida transepidérmica de agua), así como factores externos como la dieta, la existencia de aero-alérgenos, infecciones por microorganismos (estafilococos u hongos como Malassezia furfur) o incluso otros factores como sequedad ambiental, disminución de la temperatura, tejidos irritantes, etc., que podrían actuar como estímulos desencadenantes o agravantes de un episodio de DA.

En una elevada proporción de los pacientes con DA –en torno al 80%– se detecta la producción excesiva de IgE y la disminución de la inmunidad mediada por células. De hecho, existe alteración en las subpoblaciones de linfocitos T: se produce un predominio de células T que contribuye a incrementar la presencia de reacciones inflamatorias, con un descenso asociado de linfocitos CD8+ y un aumento del cociente CD4+/CD8+; además, se ha demostrado que las células de Langerhans (células presentadoras de antígenos existentes en dermis y epidermis) de los pacientes con DA tienen en su superficie una alta expresión del receptor para IgE.

En las lesiones agudas de DA se observa un predominio de linfocitos T facilitadores (Th) de tipo Th2 (subpoblación de CD4+), mientras que en las lesiones liquenificadas y crónicas lo que predominan son las células Th1. Los linfocitos Th2 liberan diversos factores (interleucinas IL-4, IL-5, IL-6, IL-10) activadores de las células B; la producción aumentada de IL-4 estimula la producción de IgE e inhibe la de interferón (IFN) gamma, con lo que se inhibe la diferenciación de células T hacia Th1. Por su parte, las células Th1 median en la producción de IL-2, IFN-γ y factor de necrosis tumoral (TNF), activando los macrófagos y favoreciendo la reacción de hipersensibilidad retardada.

Por tanto, son las células Th2 las responsables de la producción aumentada de IL-4 e IL-13, estimuladoras de la producción de IgE, IL-5, responsable de la activación de los eosinófilos, e IL-10 (responsable de la disminución de la inmunidad celular). Estos hallazgos son importantes ya que la IL-4 y IL-13 inducen la expresión de moléculas de adhesión involucradas en la migración de células inflamatorias en las zonas de inflamación tisular. Además, se ha descrito que la IL-4 podría inhibir la producción de IFN-γ e inhibir la diferenciación de las células T hacia Th1 (Figura 1).

Este conjunto de alteraciones inmunitarias condiciona, en consecuencia, la aparición frecuente de infecciones cutáneas recidivantes, tanto de origen bacteriano como vírico o fúngico. De ellas, quizás la más frecuente sea la colonización por Staphylococcus aureus, presente en el 90% de las lesiones cutáneas.

Por la relación existente entre el asma² y la atopia, se ha descrito que hasta el 35% de las personas con asma grave sufren dermatitis atópica y hasta la mitad de los afectados de DA padecen asma. Ambas patologías se engloban dentro de las llamadas enfermedades mediadas por inflamación tipo 2.

Tratamiento

En base a todo lo anterior, los objetivos fundamentales del tratamiento de la dermatitis atópica consisten en limitar los síntomas (sobre todo, el prurito), prevenir las exacerbaciones, evitar las infecciones dérmicas y minimizar los riesgos del tratamiento. Para ello, previamente a la farmacoterapia, resulta fundamental la adopción de medidas de higiene a fin de prevenir todas aquellas circunstancias que desencadenan el prurito. Entre otras medidas, se pueden citar las siguientes: el baño –con agua templada y jabón de pH ácido– es preferible a la ducha, se deben administrar cremas emolientes, se debe evitar la temperatura elevada y una baja humedad ambiental (la calefacción por corrientes de aire caliente puede ser perjudicial), así como el uso de ropas de abrigo excesivas y el contacto con ciertos tejidos (lana, plásticos y gomas); por el contrario, el uso de guantes y la exposición solar suelen resultar beneficiosas. En cuadros de carácter crónico, es recomendable el empleo frecuente de soluciones oleosas que limpien y humedezcan la piel.

El tratamiento farmacológico estándar para combatir los síntomas de la DA se basa en la administración de agentes antiinflamatorios tópicos, sobre todo, corticosteroides (beclometasona, betametasona, fluocinolona, metilprednisolona, etc.) e inhibidores de la calcineurina (tacrolimus o pimecrolimus) en forma de cremas; sin embargo, las preparaciones tópicas producen resultados pobres (sobre todo en casos moderados-graves), posiblemente debido a su escasa penetración cutánea. Junto a estos, suelen administrarse emolientes e hidratantes de la piel, tales como vaselina blanca, vaselina hidrófila, óxido de zinc, etc. La utilización de corticosteroides sistémicos en ciclos cortos se reserva para los casos agudos o de gran extensión corporal. Además, en caso de infección cutánea sobreañadida se usan antibióticos por vía sistémica (nunca tópica).

En cambio, no es aconsejable la utilización por vía tópica de antihistamínicos, neomicina, sulfamidas ni perfumes. El tratamiento del picor asociado a la dermatitis se realiza generalmente mediante la utilización de antihistamínicos por vía oral: suelen preferirse los antiguos antihistamínicos (por ejemplo, dexclorfeniramina), que producen más somnolencia que los modernos, ya que aparentemente su eficacia se debe más a su efecto sedante que en su actividad antipruriginosa propiamente dicha. Por otra parte, cuando en las alteraciones de la epidermis predomina el edema y la exudación, es útil el empleo tópico de sulfato de cobre o permanganato potásico, por sus propiedades astringentes y desinfectantes.

Los pacientes con enfermedad grave o resistente a los tratamientos tópicos pueden requerir de fototerapia (UVA) o pueden ser candidatos para la administración de tratamiento sistémico con inmunosupresores convencionales: el único autorizado en la UE es la ciclosporina, considerado de elección, aunque también se emplean –con menor evidencia que respalde su uso– corticoides, azatioprina, metotrexato y micofenolato de mofetilo. En ciertos casos graves, también se puede recurrir al uso de baricitinib o de upadacitinib, dos inmunosupresores selectivos (inhibidores de JAK cinasas) autorizados para su uso en DA en 2020. E incluso a los fármacos biológicos (anticuerpos monoclonales), aunque conviene recordar que, hasta esta década, cuando se han empleado en DA ha sido un uso off label. La decisión de iniciar el tratamiento sistémico en esos pacientes se debe de basar en la evaluación de la severidad y la calidad de vida y, al mismo tiempo, en la consideración individualizada del estado general de salud de cada paciente, valorando factores como preferencias del paciente, comorbilidades y coste del tratamiento.

Hasta hace dos años, cuando apareció dupilumab, el tratamiento de las formas graves de DA era un reto terapéutico sobre el cual no había consenso en las principales guías clínicas europeas y estadounidenses. Algunos estudios apuntaban a que más de la mitad de los pacientes adultos en diversos países de Europa tenían un control clínico pobre, con altas tasas de enfermedad no controlada en las formas moderadas (56-75%) y graves (82-85%), sugerentes de la limitada eficacia del tratamiento hasta entonces disponible (incluyendo el inmunosupresor), y que se traducían en un mayor impacto en la calidad de vida y deterioro de las capacidades de la vida diaria.

Dupilumab es un novedoso anticuerpo monoclonal de administración subcutánea dirigido frente a la subunidad α del receptor de la IL-4 (IL-4Rα), que impide la señalización mediada por la unión de esa citocina a su receptor tipo I (IL-4Rα/γc) y también por IL-4 e IL-13 a través del receptor tipo II (IL4Rα/IL-13Rα). Puesto que IL-4 e IL-13 son los principales mediadores de la inflamación tipo 2, dupilumab ejerce interesantes efectos antiinflamatorios. En base a ello, fue autorizado para el tratamiento de la DA moderada-grave en pacientes adultos y adolescentes de ≥ 12 años candidatos a tratamiento sistémico, y también como tratamiento de mantenimiento adicional para el asma grave con inflamación de tipo 2 (eosinófilos elevados en sangre y/o FeNO elevado), en pacientes adolescentes y adultos no adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados en dosis altas en combinación con otro medicamento.

El nuevo tratamiento mostró superioridad frente a placebo en casos de DA moderada-grave tanto en pacientes que inician tratamiento sistémico tras fracaso del tratamiento tópico como en pacientes pre-tratados con ciclosporina: en monoterapia, dupilumab induce un aumento significativo en la proporción de pacientes respondedores con aclaramiento de la piel (+27-28% según escala IGA y +37-44% que alcanzan EASI-50), que también se verifica en combinación con un corticoide o inhibidor de calcineurina tópicos (+24-28% en IGA y +40-48% con EASI-50); un estudio en pacientes adolescentes confirmó resultados similares. Su efecto es de inicio rápido (2 semanas) y duradero en periodos de hasta 1 año, aportando beneficio en síntomas y calidad de vida reportados por los pacientes. Además, es bien tolerado a corto-medio plazo, con un perfil toxicológico aceptable y manejable, en línea con la seguridad de otras proteínas terapéuticas: las reacciones adversas más frecuentes son reacciones en el lugar de la inyección (eritema, edema y prurito) e infecciones (conjuntivitis, blefaritis, nasofaringitis, infecciones respiratorias del tracto superior, sinusitis y herpes oral), en su mayoría leves-moderadas. El riesgo de desarrollo de reacciones alérgicas e inmunogenicidad parece bajo, si bien se requieren aún datos de seguridad a largo plazo que permitan esclarecer los potenciales riesgos de desarrollo de neoplasias malignas.

Así pues, dupilumab inauguró una nueva vía farmacológica en sus dos indicaciones, patologías de curso crónico-recurrente que afectan a población pediátrica y adulta y que en ciertos casos pueden resultar incapacitantes y tener un elevado impacto socioeconómico. Aporta un beneficio clínico superior a placebo en casos graves-moderados de DA, y supuso el primer avance terapéutico en muchos años en esta patología (primer biológico autorizado): emerge como una alternativa adecuada en pacientes sin respuesta o no candidatos a tratamiento con ciclosporina.

Recientemente, el Ministerio de Sanidad ha publicado un informe de evaluación³, el primero de los medicamentos que han sido incluidos en el Sistema de Información para determinar el Valor Terapéutico en la Práctica Clínica Real de los Medicamentos de Alto Impacto Sanitario y Económico en el Sistema Nacional de Salud (VALTERMED, creado en 2018), para los que se ha establecido un protocolo farmacoclínico de uso.

A fecha de 31 de diciembre de 2021, habían iniciado tratamiento con dupilumab para la DA grave un total de 2.792 pacientes, de los cuales solo 89 eran menores de 18 años. La mayoría de ellos, residentes en Madrid (21%), Cataluña (19%), Andalucía (14%), Comunidad Valenciana (9%) y País Vasco (6%). Entre sus características basales destaca una mediana de edad de 37 años, 59% hombres, 32 puntos de puntuación media EASI, 3,7 puntos de media de puntuación PAG/IGA y 49% en la escala BSA. Se han registrado los datos a la semana 16, 24 y 52 de tratamiento. El protocolo farmacoclínico estableció que se considerarían respondedores aquellos pacientes que a las 16 semanas cumplieran los dos objetivos clínicos –alcanzar EASI-50 respecto a su valoración basal y reducción en la puntuación PGA de ≥ 2 puntos respecto a su estado basal– y lo mantuvieran a las semanas 24 y 52, interrumpiendo el tratamiento en los no respondedores.

Los resultados del informe revelan que, a la semana 16, el 90% de los pacientes tratados tienen una adecuada respuesta, reduciéndose parcialmente ese nivel de efectividad hasta el 81% en menores de 18 años. Resulta interesante que a la semana 24 seguían en respuesta el 96% de los pacientes que alcanzaron ese tiempo de tratamiento (n= 1.744); en menores de 18 años, el 90%. La evaluación en el último de los puntos temporales, tras 52 semanas de tratamiento (n= 935), puso de manifiesto que el nivel de beneficio se mantiene muy alto: 93% siguen como respondedores; 83% entre menores de 18 años, pero ese dato se refiere solo a 12 pacientes, lo cual limita la validez de los resultados. Al final del estudio, en el global de la población incluida los valores medios de puntuación en las escalas EASI y PGA/IGA se habían reducido hasta 3,6 y 0,9 puntos, respectivamente. Adicionalmente, el informe revela que solo se han suspendido un 4,3% (n= 117) de los tratamientos: dos tercios de las interrupciones se produjeron antes de la semana 24, siendo las causas mayoritarias la falta de respuesta y la intolerancia al tratamiento. Respecto a la seguridad, solo se han notificado efectos adversos en el 17% de los pacientes, y no se puede concluir al respecto; se registraron 331 eventos adversos graves relacionados con el tratamiento en 231 pacientes (8%), destacando por su frecuencia las alteraciones oculares (59% del total), la eosinofilia (34%) y las infecciones cutáneas por el virus del herpes simple (11%).

En definitiva, los resultados alcanzados con el uso en vida real de dupilumab permiten confirmar los favorables indicios de los ensayos pivotales en lo referente a la efectividad en periodos de hasta 1 año, manteniéndose la tasa de respuesta cerca –o por encima– del 90% en el conjunto de pacientes, y respaldan su uso generalizado en la práctica clínica. Aún permanecen incertidumbres de la efectividad en población pediátrica y en periodos más prolongados, lo cual se esclarecerá con la mayor disponibilidad de datos en un futuro.

Acción y mecanismo

Tralokinumab es un nuevo anticuerpo monoclonal completamente humano que se une específicamente a un epítopo de la IL-13 que se superpone con el sitio de unión a los receptores α de IL-13 (IL-13Rα), de manera que previene la unión de esta citocina tanto a los receptores IL-13Rα1/IL-4Rα como a los IL-13Rα2. Así, neutraliza su actividad biológica: dado que la IL-13 es uno de los principales impulsores en las patologías mediadas por inflamación tipo 2, la inhibición de su vía de señalización por tralokinumab tiene importantes efectos antiinflamatorios. Por tanto, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de la dermatitis atópica (DA) de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamiento sistémico.

Según se ha sugerido previamente, la patogenia de la DA es una interacción compleja entre la predisposición genética, el medio ambiente, la disfunción de la barrera cutánea y la desregulación inmunitaria. Este último evento se debe fundamentalmente al predominio de los linfocitos Th2, que se pueden encontrar en altos niveles en las lesiones cutáneas de DA junto con niveles elevados de las citocinas que secretan, sobre todo la IL-13. Esta es una citocina efectora de la inflamación tipo 2 que ejerce acciones pleiotrópicas sobre sus células diana (muchas superpuestas con las de la IL-4⁴), tales como el cambio de isotipo de las células B para la producción de IgE, el reclutamiento de células efectoras como mastocitos, basófilos y eosinófilos, la hipersecreción mucosa, la hiperplasia de las células caliciformes o la fibrosis subepitelial; todo ello resulta en la alteración de la barrera epidérmica y la hiperreactividad a los alérgenos.

Se entiende, por tanto, que el efecto de tralokinumab en el bloqueo de las acciones mediadas por IL-13 aporta gran valor terapéutico en la DA. De hecho, en los ensayos clínicos, el tratamiento con el fármaco se asoció a reducciones en los niveles de biomarcadores de inflamación tipo 2 tanto en la piel con lesiones (citocinas CCL17, CCL18 y CCL26) como en la sangre (CCL17, periostina e IgE). El tratamiento se asoció con reducciones en el grosor epidérmico y un aumento en la expresión de loricrina (marcador de la integridad de la barrera cutánea); además, se observó una marcada reducción de > 10 veces en los niveles de colonización cutánea por Staphylococcus aureus (AEMPS, 2021).

Aspectos moleculares

Tralokinumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG4λ producido en células murinas de mieloma (línea NSo) mediante la tecnología de ADN recombinante. Entre sus especificidades moleculares, el fármaco –cuyo peso molecular predicho en su forma glicosilada es de 147 kDa– está compuesto por dos cadenas pesadas idénticas, de 49,4 kDa cada una, y dos cadenas ligeras también idénticas entre sí, de 22,7 kDa cada una. Presenta un sitio de N-glicosilación (para la unión de oligosacáridos) en la región Fc, concretamente en el residuo de asparagina en posición 299.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y la seguridad clínicas de tralokinumab por vía subcutánea han sido adecuadamente contrastadas en pacientes adultos (≥ 18 años) a la dosis autorizada mediante tres ensayos pivotales de fase 3, aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo, con diseños similares pero distintos periodos de duración. Estos estudios totalizaron una población de 1.976 pacientes con DA de moderada a grave –definida según puntuaciones IGA ≥ 3, EASI ≥ 16 y una afectación mínima de la superficie corporal (BSA) ≥ 10%– y respuesta insuficiente a la farmacoterapia tópica previa.

Frente a un placebo equivalente, la pauta de tralokinumab evaluada fue de una dosis inicial de 600 mg (4 inyecciones de 150 mg) el día 1 seguida de 300 mg/2 semanas hasta la semana 16. En los dos primeros ensayos (ECZTRA 1 y ECZTRA 2) los pacientes con respuesta⁵ en ese periodo inicial de 16 semanas se volvieron a aleatorizar a tralokinumab 300 mg/2 semanas (este brazo también incluyó a los que no tuvieron respuesta, con uso opcional de corticoides tópicos), 300 mg/4 semanas (alternando tralokinumab y placebo cada 2 semanas) o a un placebo equivalente hasta la semana 52, duración total del tratamiento. En el tercer estudio (ECZTRA 3), los pacientes recibieron tralokinumab en combinación con corticoides tópicos en las lesiones activas, y quienes respondieron a esa terapia en las primeras 16 semanas se aleatorizaron en los mismos tres brazos citados previamente, con posible mantenimiento de la corticoterapia tópica, hasta la semana 32, duración final de este estudio.

Las características demográficas y clínicas basales de los pacientes eran similares y estuvieron bien equilibradas entre los distintos brazos de tratamiento, tanto de los estudios que evaluaron tralokinumab en monoterapia (ECZTRA 1 y ECZTRA 2) como en el que los pacientes que recibieron el fármaco combinado con corticoides tópicos (ECZTRA3) (Tabla 1).

En los tres ensayos, se consideró como variable primaria de eficacia la proporción de pacientes que, a la semana 16 y desde el momento basal, alcanzaba una respuesta IGA de 0 0 1 puntos (aclaramiento total de la piel o casi total) y una respuesta EASI-75 (reducción del 75% de la puntuación EASI respecto al inicio). Entre las variables secundarias se midió la proporción de pacientes con una reducción del picor (mejora de ≥ 4 puntos en la escala NRS), la reducción en la escala SCORAD de puntuación de la DA, el cambio desde el inicio en el índice de calidad de vida dermatológica (DLQI) o las tasas de respuesta EASI-50 y EASI-90. Los principales resultados de eficacia se resumen en la Tabla 2. En los tres estudios, el fármaco mejoró sustancialmente los síntomas reportados por los pacientes a la semana 16.

La monoterapia con tralokinumab (estudios ECZTRA 1 y 2) indujo, en comparación con placebo, un aumento significativamente mayor en la proporción de respondedores a la semana 16, en términos de puntuación IGA de 0 0 1, de EASI-75 y/o de una mejora de ≥ 4 puntos del prurito más intenso diario según NRS; la reducción del picor se apreció desde la semana 1 y en paralelo a la mejora de las manifestaciones de DA y de la calidad de vida. Globalmente, una menor proporción de los pacientes que recibió el fármaco en los primeros 4 meses necesitó un tratamiento de rescate con corticoides tópicos o sistémicos u otros inmunosupresores (29% vs. 45% con placebo). El mantenimiento de la respuesta durante 36 semanas más se evaluó en 185 y 225 pacientes respondedores en la primera fase, respectivamente, de los estudios ECZTRA 1 y ECZTRA 2: el tratamiento continuado cada 2 o 4 semanas incrementó progresivamente el nivel de respuesta hasta alcanzar tasas del 51-59% a la semana 52. Entre los pacientes inicialmente no respondedores, un tratamiento abierto y prolongado con tralokinumab –con corticoterapia tópica opcional– también indujo niveles de respuesta notables (19-20% de IGA 0/1 y 39-46% de EASI-75).

De forma similar, el tratamiento con tralokinumab asociado a corticoides tópicos (estudio ECZTRA 3) también se reveló significativamente superior a la monoterapia con corticoides tópicos (grupo placebo) en las tasas de respuesta de IGA 0/1, EASI-75 y/o de una mejora ≥ 4 puntos en la intensidad del prurito según la escala NRS a la semana 16, permitiendo reducir en un 50% el uso de corticoides tópicos. La reducción del picor se verificó desde la 2ª semana de tratamiento, en paralelo a la mejora de las manifestaciones y de la calidad de vida asociadas a la DA. Entre los pacientes respondedores, la prolongación del tratamiento combinado durante otras 16 semanas adicionales permitió mantener elevadas las tasas de respuesta, en el entorno del 78-90% para IGA 0/1 y de 91-93% para EASI-75; la mejora media de la puntuación de la escala EASI se movió en el entorno del 90% a la semana 32. Entre los pacientes inicialmente no respondedores, el tratamiento combinado de tralokinumab y corticoterapia tópica permitió alcanzar en la segunda fase del estudio tasas de respuesta de IGA 0/1 del 31% y de EASI-75 del 56%; esa respuesta también se acompañó de un beneficio importante sobre el prurito.

Por último, el perfil toxicológico del fármaco parece adecuadamente definido por los datos disponibles de casi 2.000 pacientes que recibieron inyecciones subcutáneas, asociadas o no al uso concomitante de corticoides tópicos, en 5 estudios aleatorizados y controlados de su desarrollo clínico; de ellos, más de 800 pacientes fueron tratados durante al menos 1 año en 2 estudios. En general, la incidencia de eventos adversos relacionados con el fármaco es baja (se registró una incidencia similar con el uso de placebo: 14,2% vs. 12,8%); además, la mayoría fueron autolimitados y leves-moderados en severidad, de forma que la proporción media de pacientes que interrumpió el tratamiento por problemas de seguridad fue baja, del 2,3% durante el tratamiento inicial y del 1,5% con el mantenimiento (vs. 2,8% y 3,1% con placebo, respectivamente).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con tralokinumab –respecto a placebo– fueron: infecciones –en su mayoría, víricas– del tracto respiratorio superior (23,4%, principalmente como resfriado común), reacciones en la zona de inyección como dolor y enrojecimiento (7,2% vs. 3% con placebo), conjuntivitis (5,4% vs. 1,9%), conjuntivitis alérgica (2,0%) y eosinofilia (1,3% vs. 0,3%). Las infecciones fueron graves en muy pocos casos (0,4% vs. 1,1%). La aparición de anticuerpos anti-fármaco –transitoria y de bajo título– se describió en menos del 5% de los pacientes tratados, y no parecen tener ninguna relevancia en la eficacia o seguridad clínicas. La seguridad de tralokinumab hasta un año de tratamiento fue similar a la observada hasta la semana 16 (EMA, 2021).

Aspectos innovadores

Tralokinumab es un nuevo anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a un epítopo de la IL-13 que se superpone con su sitio de unión a los receptores α de IL-13 (IL-13Rα), y previene la unión de esta citocina tanto a los receptores IL-13Rα1/IL-4Rα como a los IL-13Rα2. Así, neutraliza la actividad biológica de la IL-13, que es, junto a la IL-4, una de las principales citocinas implicadas en la patogenia de la inflamación tipo 2: entre otras acciones, favorece el cambio de isotipo de las células B para la producción de IgE, el reclutamiento de células efectoras proinflamatorias o la alteración de la barrera epidérmica. Dado que la inhibición de su vía de señalización con tralokinumab tiene importantes efectos antiinflamatorios, el medicamento ha sido aprobado para el tratamiento por vía subcutánea de la dermatitis atópica (DA) de moderada a grave en adultos que son candidatos a tratamiento sistémico.

Su autorización se ha sustentado en los datos derivados de tres amplios estudios pivotales de fase 3, doblemente ciegos y controlados por placebo, que incluyeron a casi 2.000 pacientes adultos con enfermedad moderada-grave y refractarios a tratamiento tópico; la población estudiada puede considerarse representativa de la población diana a la cual se dirige el fármaco.

Dos de esos estudios evaluaron su uso en monoterapia y demostraron la superioridad de tralokinumab frente a placebo tras 4 meses de tratamiento, con aumentos estadísticamente significativos en la proporción de pacientes que se benefician clínicamente: se duplicó la tasa de respondedores con aclaramiento total o casi total de la piel según la escala IGA (16-22% vs. 7-11% con placebo) y también según la respuesta EASI-75 (25-33% vs. 11-13%). Se observó también una reducción notable de la intensidad del prurito (mejora de ≥ 4 puntos en la escala NRS en 20-25% de los pacientes vs. 9-10% con placebo) y en la puntuación del índice de calidad de vida asociada con la enfermedad (reducción media de 8-9 puntos respecto al estado basal vs. 5-6 puntos con placebo). De modo interesante, uno de los estudios probó que el tratamiento continuado con tralokinumab durante 1 año favorecía un crecimiento adicional de las tasas de respuesta, manteniéndose en más del doble respecto a placebo (59% de respuesta IGA 0/1 vs. 25% con placebo, y respuesta EASI-75 de 56% vs. 21%).

El tercer estudio probó que tralokinumab asociado con corticoides tópicos aporta una tasa de respuesta incluso mayor que en monoterapia: frente al solo uso de corticoides tópicos (grupo placebo) un tratamiento combinado durante 4 meses indujo una eficacia notablemente superior, con tasas de respuesta de IGA 0/1 del 39% (vs. 26% con placebo) y de EASI-75 del 56% (vs. 36%); la incorporación del fármaco permitió reducir a la mitad el uso de corticoides tópicos. Esa mejor respuesta se registró en paralelo a mejorías del grado de picor (mejora de ≥ 4 puntos en la escala NRS en el 45% de los pacientes vs. 34% con placebo) y de la calidad de vida asociadas a la DA (reducción media de 12 puntos respecto al estado basal vs. -9 puntos con placebo). La continuación durante 16 semanas más del tratamiento combinado permitió que aproximadamente 9 de cada 10 pacientes mantuvieran la respuesta terapéutica.

Los tres estudios pusieron de manifiesto que, entre los pacientes que no tenían respuesta inicial, un posterior tratamiento abierto y continuado con el fármaco permitió alcanzar un nivel de respuesta y beneficio terapéutico similar e incluso superior a los comentados. Tanto en monoterapia como asociado a corticoides tópicos, la eficacia de tralokinumab, consistente en los distintos subgrupos de pacientes, es rápida: comienza a ser visible desde la primera o segunda semana de tratamiento. Asimismo, los datos sugieren que la pauta mensual puede ser probablemente menos eficaz que el tratamiento con tralokinumab cada 2 semanas (régimen preferente).

Por otra parte, tralokinumab presenta un perfil toxicológico bien definido y relativamente benigno a medio plazo, que parece clínicamente manejable. Con una incidencia de eventos adversos relacionados con el fármaco (14%) similar a placebo, la mayoría de estos son autolimitados y leves-moderados, lo cual determina una baja tasa de abandono del tratamiento por motivos de seguridad (en torno al 2%). En la línea de la tolerabilidad de otras proteínas terapéuticas usadas en patologías con componente inflamatorio, con el tratamiento con tralokinumab destacan por su frecuencia reacciones adversas como infecciones del tracto respiratorio superior (23%; mayoritariamente víricas, como resfriado común), reacciones en el punto de inyección (7%; como dolor y enrojecimiento) o conjuntivitis. El riesgo de desarrollo de reacciones alérgicas y de inmunogenicidad parece bajo y sin relevancia clínica, aunque los datos disponibles del uso por periodos de más de 1 año son aún muy limitados.

No parece que el nuevo fármaco incorpore un grado reseñable de novedad mecanística respecto al ya comercializado dupilumab (monoclonal dirigido a la subunidad α del receptor de IL-4): mientras este último inhibe tanto las vías de la inflamación tipo 1, mediadas por la formación del dímero IL-4Rα/γc, como las de tipo 2, mediada por el dímero IL-4Rα/IL-13Rα, tralokinumab solo atenúa la inflamación tipo 2, mayoritaria en patologías como la DA. No se dispone de comparaciones directas entre ambos fármacos⁶, ni tampoco entre tralokinumab y otros tratamientos sistémicos dirigidos, como baricitinib o upadacitinib. Sin embargo, las comparaciones indirectas –de escasa robustez inherente– sugerirían que tralokinumab no es superior a los anteriores (Silverberg et al., 2021b).

En resumen, los resultados comentados confirman el beneficio clínico de tralokinumab sobre el aclaramiento de la piel, el prurito y la calidad de vida asociados a la DA, tanto en monoterapia como en su uso combinado con corticoides tópicos (que cuando se consideren apropiados pueden aportar una mejoría adicional). A falta de conocer las consideraciones del IPT, todo apunta a que tralokinumab, que también está siendo investigado en asma, se posicionará como una alternativa a dupilumab en el tratamiento sistémico biológico de novo tras fracaso del tratamiento tópico en casos moderados-graves de DA, de especial interés en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a ciclosporina (considerado hasta ahora de elección para el inicio de terapia sistémica en la mayoría de guías clínicas, por la amplia experiencia de uso). Hasta que se disponga de resultados comparativos, dupilumab, que ya ha demostrado una notable efectividad en vida real, será probablemente la primera opción en ese contexto terapéutico. Se requieren futuros estudios a largo plazo que esclarezcan el balance beneficio-riesgo de tralokinumab con el uso prolongado que previsiblemente requerirá una enfermedad de curso crónico-recurrente como la DA.

Valoración

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