Resumen

El cáncer de pulmón es un tipo de tumor sólido que se considera el segundo de mayor incidencia, solo por detrás del cáncer de mama, y la primera causa de muerte por cáncer globalmente. Está estrechamente ligado al consumo de tabaco, que se asume como el principal factor de riesgo y responsable de hasta el 90% de los casos en la población masculina y del 60-80% de los que suceden en la femenina. Según cifras de la OMS en 2020 se confirmaron algo más de 2,2 millones de nuevos casos (el 12% del total de cánceres) y casi 1,8 millones de muertes a nivel mundial (el 18% del total). En España, el número de nuevos casos diagnosticados previstos para el año 2022 es de casi 31.000, que afectarán mayoritariamente a hombres (con más de 22.300 nuevos casos); el cáncer de pulmón se situará, así, como el 4º tipo de cáncer más incidente en nuestro país, por detrás del cáncer colorrectal, el de próstata y el de mama. Además, la supervivencia del cáncer de pulmón es muy baja, debido a su elevada letalidad: la supervivencia global a los 5 años se estima cercana al 13%, habiéndose confirmado en España casi 22.000 muertes por esta causa en 2020.

Tradicionalmente, los carcinomas de pulmón se dividen en dos grandes grupos, en función de la estirpe celular de donde provengan. Si se originan en las células del sistema neuroendocrino se llama carcinoma indiferenciado o cáncer de pulmón de células pequeñas o microcítico (CPM), que representa algo menos del 20% de todos los casos. Si el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (CPNM), que es mayoritario (80-85% del total de tumores pulmonares). Esta distinción responde no solo a criterios histológicos sino a un comportamiento clínico sustancialmente diferente entre ambas entidades.

Desde el punto de vista de la terapéutica, el cáncer de pulmón representa un paradigma de enfermedad en que el progreso de la investigación farmacológica ha supuesto un cambio sustancial en su abordaje y pronóstico, si bien el principal problema es que el diagnóstico se realiza mayoritariamente en estadios avanzados, de modo que se reducen enormemente las posibilidades de curación. En términos preventivos, el desarrollo de políticas de salud pública enfocadas a la lucha contra el consumo de tabaco ha demostrado un innegable beneficio. Se aborda a continuación una revisión del conocimiento sobre su etiopatogenia, aspectos clínicos y tratamiento, con especial hincapié en los últimos avances en la farmacoterapia, centrando finalmente el foco sobre el papel asistencial que puede ejercer el profesional farmacéutico para con los pacientes con esta patología.

Introducción: clasificación

Los pulmones son dos órganos situados bilateralmente en la cavidad torácica. Están divididos en lóbulos y segmentos, diferentes para cada pulmón. El pulmón derecho está dividido en tres lóbulos (superior, medio e inferior) separados por dos cisuras y el izquierdo está constituido por dos lóbulos (superior e inferior), separados entre sí por una cisura. Ambos pulmones están espacia- dos en la línea media por una serie de estructuras que constituyen en su conjunto el mediastino, que a su vez está separado de las vísceras abdominales por el diafragma (Figura 1).

El término cáncer de pulmón o carcinoma broncogénico hace referencia a la proliferación de células malignas derivadas de las vías respiratorias o del parénquima pulmonar. Estos tumores se clasifican en distintos tipos en función del tamaño y la apariencia de las células malignas vistas histopatológicamente bajo un microscopio.

Aunque existen otros tipos de cáncer de pulmón (sarcomas, carcinoides, etc.), la inmensa mayoría de los casos de cáncer de pulmón corresponden a carcinomas, es decir, tumores malignos que nacen de células epiteliales del parénquima pulmonar. Puesto que son raras las ocasiones en que los cánceres de pulmón tienen características de dos tipos celulares –los cuales se conocen como cánceres mixtos de células pequeñas/grandes–, tradicionalmente la gran mayoría de casos se dividen en dos tipos principales, en función de la estirpe celular de la cual provengan:

• si se originan en las células del sistema neuroendocrino, se llama carcinoma indiferenciado o cáncer de pulmón de células pequeñas, también llamado microcítico (CPM), que es minoritario y suele representar menos del 20% de todos los casos de cáncer de pulmón.
  
• si el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (CPNM), que supone más del 80- 85% de los casos.

Tal distinción no responde solo a criterios histológicos sino a un comportamiento clínico sustancialmente diferente de ambas entidades, tanto en pronóstico como en tratamiento. Así, por ejemplo, el CPM es el tumor pulmonar de crecimiento más rápido y de aparición de metástasis más precoces, mientras que para el CPNM no se puede generalizar, siendo indispensable –por la variabilidad de eficacia y toxicidad de los últimos avances farmacológicos– establecer una diferenciación entre las 3 grandes variantes que acumulan el mayor número de cánceres pulmonares (<80%):

• Carcinoma epidermoide o de células escamosas: es el más frecuente (25-30% de todos los cánceres de pulmón), el más claramente relacionado con el consumo de tabaco, y se localiza preferentemente en los bronquios principales, segmentarios o subsegmentarios, comenzando cerca de un bronquio central. Aquellos tumores de células escamosas bien diferenciadas a menudo crecen más lentamente que los otros tipos de cáncer. Comúnmente se ve necrosis y cavitación en el centro del tumor.
• Adenocarcinoma o carcinoma no escamoso: representa cerca del 35-45% de todos los carcinomas de pulmón y es característica la presencia de mucosustancias. Se suele originar en el tejido pulmonar periférico y, aunque la mayoría de los casos se asocian al hábito tabáquico, también es la forma más frecuente de cáncer de pulmón entre aquellos que nunca han fumado o dejaron de fumar hace varias décadas. Uno de sus subtipos, el carcinoma bronquioloalveolar (3%), se ve con más frecuencia entre mujeres que nunca han fumado y generalmente muestra grandes diferencias interindividuales en las respuestas a los tratamientos.
• Carcinoma de células grandes: representa un 10-15% de todas las formas de cáncer de pulmón y son tumores a menudo de células pobremente diferenciadas que crecen con rapidez cerca de la superficie del pulmón y tienden a metastatizar pronto.

Por otra parte, de modo complementario, la clasificación TNM (del inglés, tumor-node-metastasis) es una decripción de la extensión anatómica del tumor (Bertero et al., 2018), que considera la presencia/ausencia y características del tumor primario (parámetro T), la afectación y, en su caso, el tipo de afectación de los ganglios linfáticos regionales (N), y la presencia de metástasis a distancia (M), que también tiene un indudable valor pronóstico y es muy importante tenerla en cuenta para la elección del mejor tratamiento posible (Tabla 1). Esa clasificación permite, precisamente, el estadiaje del tumor, que es un aspecto clínico fundamental (se verá más adelante en este artículo), por determinar en gran medida su abordaje.

Etiopatogenia

Grosso modo, durante la etapa de iniciación de la carcinogénesis, con independencia del tejido, es característica la alteración –mutación– de genes que tienen funciones críticas de control del crecimiento celular; mutaciones que se van acumulando a lo largo del tiempo y provocan un desequilibrio de los sistemas de control de la proliferación y división celulares, hasta el punto de impedir la neutralización de las mutaciones oncogénicas y su sucesiva acumulación. Por otro lado, en el crecimiento y en la división celular participan diferentes procesos de señalización que, en condiciones fisiológicas normales, facilitan el equilibrio entre los estímulos que inducen el crecimiento celular y aquellos que lo inhiben; en consecuencia, la neoplasia aparece solo cuando este equilibrio se rompe a favor de un crecimiento desmesurado y desordenado.

Si bien es relativamente común que las cadenas de los ácidos nucleicos experimenten alteraciones o lesiones, en el núcleo celular existe varios sistemas de reparación de las mismas; pero estos sistemas no siempre son competentes y algunas de las lesiones pueden llegar a ser tan relevantes como para hacer inviable la continuidad vital de la célula. En ese momento, se ponen en marcha un conjunto de mecanismos bioquímicos programados que acaban por destruir la célula en cuestión; se trata, por tanto, de un auténtico suicidio programado, denominado apoptosis. Es este un mecanismo de seguridad que tiene una importancia biológica extraordinaria, ya que elimina las células muy defectuosas que impedirían o dificultarían gravemente el normal desarrollo y actuación de las restantes sanas. No obstante, no todas las lesiones del ADN son lo suficientemente importantes como para inducir la apoptosis celular.

Los agentes externos al propio organismo susceptibles de inducir directa o indirectamente la transformación tumoral de una célula sana son los denominados carcinógenos. Pueden ser productos químicos, microorganismos (especialmente virus, tanto ADN como ARN) y procesos físicos (especialmente radiaciones ionizantes y ultravioletas). Por otro lado, los genes relacionados con la inducción de la transformación maligna y el crecimiento tumoral se llaman oncogenes, los cuales codifican la síntesis de proteínas muy variadas–factores de transcripción, proteínas reguladoras, remodeladores de la cromatina, factores de crecimiento y sus receptores, entre otras– que controlan la proliferación celular, el proceso de apoptosis o ambos. La activación de los oncogenes es también muy variada: las mutaciones y translocaciones acostumbran a ocurrir en la etapa de iniciación o durante la etapa de promoción, mientras que la amplificación génica sucede habitualmente durante la etapa de promoción y progresión.

Con especial relevancia en el cáncer de pulmón (y otros tumores sólidos), desde hace tiempo se viene reafirmando el papel fundamental de ciertas proteína cinasas en la proliferación tumoral, en particular aquellas cinasas que forman parte de los receptores de la familia ErbB o HER (Human Epidermic Receptor), como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR¹, HER-1, erbB1 o c-erbB). Las anomalías en este receptor están involucradas en la carcinogénesis por mediar procesos como la proliferación celular incontrolada, migración celular, invasión del estroma, angiogénesis y resistencia a la apoptosis, entre otros.

En última instancia, las vías de señalización aberrantes del EGFR desencadenadas por mutaciones del receptor, por amplificación o sobreexpresión de ligandos del receptor son las que contribuyen al comportamiento tumoral de las células implicadas, dando lugar a diferentes subtipos moleculares de cáncer de pulmón. Entre las mutaciones que más comúnmente se describen para el gen EGFR, que se relacionan con el adenocarcinoma de pulmón, sobresalen las deleciones en el exón del cromosoma 19 (Del-19) o los cambios puntuales en el codón 858 que determinan la sustitución de un aminoácido por otro en la estructura proteica (por ejemplo, L858R en que sustituye leucina por arginina en la posición 858), provocando una hiperactivación de éste. Las mutaciones activadoras del EGFR se detectan en el 10-20% de los casos de CPNM en pacientes de raza blanca (sobre todo, en los adenocarcinomas), prevalencia que asciende hasta el 30-40% en asiáticos (Zhang et al., 2016).

Otra alteración citogenética común en el cáncer de pulmón son las translocaciones y reordenamientos del gen que codifica para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK o CD246), identificados en el 2-7% de pacientes (media del 5%). La alteración de ALK determina la expresión de la proteína resultante (en condiciones normales, desempeña un papel importante en el desarrollo del cerebro y ejerce sus efectos sobre neuronas específicas) y la consecuente señalización aberrante de la ruta bioquímica, siendo generalmente excluyente del otro tipo de mutación en el receptor de EGFR. Un determinado trasvase de material genético o trans- locación entre los cromosomas 2 y 5, denominado t(2;5)(p23;q35) se asocia con un 60% de los casos de tumores ALK+; dicha translocación crea un gen de fusión entre la fracción 3’ del de ALK (proveniente del cromosoma 2) y la fracción 5′ del de la nucleofosmina o NPM (proveniente del cromosoma 5), dando lugar al producto de fusión NPM/ALK que se traduce en una proteína quimérica y oncogénica llamada p80. De igual modo, el gen de fusión de EML4-ALK es responsable de una proporción importante de CPNM. Los pacientes con reordenamiento de ALK suelen ser jóvenes (< 50 años), no fumadores y con histología tumoral de adenocarcinoma (sobre todo, CPNM).

También se detectan con menor frecuencia en el CPNM mutaciones en los genes KRAS, ROS1, BRAF, HER2 o MEK1. Por ejemplo, el gen BRAF codifica una serina-treonina cinasa perteneciente a la familia de las cinasas RAF que juega un papel importante en la vía de las proteíncinasas activadas por mitógenos (MAPK): la mutación de BRAF (V600E representa hasta el 60% de los casos) provoca que la vía de señalización de las MAPK –RAS/RAF/MEK/ ERK– se encuentre permanentemente activada, favoreciendo el crecimiento y la proliferación tumoral; se ha descrito esta mutación en diferentes tipos de cáncer (mayoritariamente melanoma y tiroideo) y en el 2-3% de los casos de cáncer de pulmón, sobre todo en aquellos con histología de adenocarcinoma. La sobreexpresión de PD-L1 (el ligando de la proteína de muerte celu- lar programada 1) en el tumor pulmonar también se asocia con una reducida supervivencia y un peor pronóstico, de manera que la inhibición del eje PD-L1/PD-1 ha demostrado actividad antitumoral en varios estudios clínicos.

Frente a los oncogenes se sitúan los llamados genes supresores tumorales, que codifican para proteínas que controlan el crecimiento celular mediante la regulación de la progresión del ciclo celular. Uno de los más citados es el gen p53, considerado como un actor central en la respuesta frente al daño en el ADN celular; este se sobreexpresa y sobreactiva por el estrés genotóxico e induce un programa transcripcional con efectores que promueven la apoptosis, la detención del ciclo celular, la senescencia y la reparación del ADN. En las últimas décadas, se consideraba que p53 era el único mecanismo importante de supresión tumoral –hasta el punto de ser denominado guardián del genoma–, pero esta visión ha cambiado y su relevancia va decreciendo paulatinamente; con todo, sigue siendo un elemento importante para la terapia del cáncer y la supresión tumoral. Hay que tener en cuenta que los avances producidos en el conocimiento de rutas moleculares específicas se han reflejado en las nuevas vías de tratamiento, de forma muy clara en el cáncer de pulmón.

Desde el punto de vista de la etiología, el cáncer de pulmón se ha asociado a determinados factores y circunstancias. Algunos de ellos –como la edad o el sexo² de las personas– son imposibles de modificar, pero otros muchos sí pueden ser evitados. La causa que más predominantemente desencadena su aparición es la exposición al humo del tabaco: implicado hasta en el 90% de los casos, se considera responsable directo de > 70% de las muertes por este tipo de tumor. En la mayor parte de los casos se observa un tabaquismo activo, aunque también puede contribuir el tabaquismo pasivo (se ha considerado el factor desencadenante en 1 de cada 4 cánceres de pulmón en individuos no fumadores). Y es que en el humo del tabaco se identifican alrededor de 4.000 agentes químicos, de los que al menos 50 son carcinógenos reconocidos, todos ellos procedentes de la combustión del tabaco y, en su caso, del papel.

Se ha descrito que el exceso de riesgo de cáncer (también de desarrollo de otras patologías y muerte cardio- vascular) en los fumadores aumenta con el consumo de cigarrillos de una manera directamente proporcional y disminuye también de forma proporcional cuanto mayor es el tiempo que ha transcurrido desde que se ha dejado de fumar en los exfumadores. Así, por ejemplo, estudios epidemiológicos han sugerido que los fumadores que consumen entre 1 y 14 cigarrillos al día tienen hasta 8 veces mayor riesgo de padecer un cáncer de pulmón a lo largo de su vida; si el consumo es superior a 25 cigarrillos/día el riesgo aumenta hasta 25 veces. Tras 10 años de haber dejado de fumar, el riesgo de aparición de un cáncer broncopulmonar desciende en un 50% y casi en un 90% tras haber transcurrido 15 años, si bien algunas personas pueden desarrollarlo incluso transcurridos más años. También parece probado que las personas que han dejado de estar expuestas de forma pasiva al humo del tabaco presentan una disminución progresiva del riesgo de padecer un cáncer de pulmón.

Conviene subrayar que, además de las neoplasias de pulmón, el tabaquismo se ha asociado con un incremento de la incidencia notable de cáncer de orofaringe, laringe, esófago, estómago, páncreas, riñón, vejiga urinaria e hígado, así como de diversas formas de leucemia.

No obstante, a pesar de que dentro de una misma población la relación entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón (y otras formas de cáncer) es indiscutible, las comparaciones entre poblaciones diversas resultan un tanto confusas si se consideran exclusivamente las tasas de tabaquismo y la mortalidad por cáncer de pulmón pero se obvian otros aspectos relevantes como las diferencias étnicas o raciales (ligadas fundamentalmente a la genética), los hábitos de vida (alimentación, actividad laboral y física, salubridad, etc.) o el medio (clima, distribución demográfica, asistencia sanitaria, etc.), entre otros factores. Así, algunos países con bajas tasas relativas de tabaquismo entre la población muestran, sin embargo, elevados niveles de mortalidad por cáncer de pulmón.

El sexo es un factor que también afecta de forma significativa al riesgo de cáncer de pulmón asociado al tabaquismo, según se desprende de algunas investigaciones. En Estados Unidos, el cociente entre la mortalidad asociada a este tipo tumoral en varones y mujeres fumadoras es de 2,1, mientras que el cociente de riesgo correspondiente a los no fumadores es de 1,3; es decir, el sexo femenino –posiblemente, por el componente estrogénico– parece ejercer un cierto efecto protector frente al cáncer de pulmón, que resulta particularmente manifiesto entre las fumadoras. Cifras similares se han obtenido en Corea del Sur, con tasas varones/ mujeres de 3,3 entre los fumadores y de 1,7 entre los no fumadores. En todos ellos, no obstante, se apreció un manifiesto incremento de la mortalidad por cáncer de pulmón asociado al tabaquismo: 22,1 veces mayor en varones fumadores que en no fumadores en Estados Unidos y 4,4 veces en Corea del Sur, frente a 13,5 (EE.UU.) y 2,3 (Corea) veces en las mujeres fumadores y no fumadoras, respectivamente (Cuéllar, 2015).

Sea como fuere, se estima que alrededor del 25% de los casos de cáncer de pulmón en el mundo se dan en personas que nunca han fumado. En base a ello, se ha identificado la existencia de otros factores que pueden actuar sinérgicamente con el humo del cigarrillo y modificar la prevalencia del cáncer de pulmón, como son las siguientes (Cerezo et al., 2017):

_la dieta: las frutas y verduras con elevado contenido en antioxidantes son factores protectores para el desarrollo de cáncer de pulmón;

_la actividad física: los individuos con mayor actividad tienen un riesgo más bajo de desarrollo de cáncer de pulmón que quienes son sedentarios;

_la exposición ocupacional, ya sea ambiental en el ámbito doméstico o industrial; entre los agentes carcinógenos que se han encontrado en ambientes laborales y que se asocian al desarrollo de cáncer de pulmón se encuentran los siguientes: arsénico, asbesto, berilio, éter clorometílico y bisclorometílico, cadmio, cromo, gas mostaza, humo de tabaco ambiental, níquel, radón, sílice cristalina, 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-paradioxina, carbón bituminoso, alquitranes, aceites minerales, hollín, ácidos inorgánicos fuertes conteniendo ácido sulfúrico e hidrocarburos aromáticos policíclicos;

_la radiación: por ejemplo, la exposición continua a las radiaciones ionizantes;

_la polución ambiental, sobre todo en las zonas urbanas con un mayor grado de contaminación ambiental;

_otros factores relacionados con el huésped: a este respecto, son importantes la susceptibilidad genética (no todos los individuos fumadores y/o expuestos a agentes carcinógenos desarrollan este tipo de neoplasia, habiéndose demostrado en algunos estudios que existe una agregación familiar para el desarrollo de cáncer de pulmón) y la existencia de una neumopatía adquirida, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)³ y los procesos fibróticos.

Epidemiología

Según la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (International Agency for Reasearch on Cancer, IARC) de la Organización Mundial de la Salud, la incidencia del cáncer en general ha ido creciendo en prácticamente todos los países, y especialmente en los industrializados, donde el número de nuevos casos se ha duplicado en las últimas 2 décadas. Esto puede deberse a muchos y diversos motivos, aunque el envejecimiento de la población y un diagnóstico más accesible –y, por tanto, frecuente– aparecen como los más relevantes.

El cáncer de pulmón constituye un serio problema de salud pública por ser en la actualidad el segundo tumor más incidente –solo por detrás del cáncer de mama– y la primera causa de muerte por cáncer en el mundo: provoca más fallecimientos que los tumores de mama, colon y próstata juntos. Según cifras procedentes del GLOBOCAN (Global Cancer Observatory) de la OMS, en 2020 se confirmaron algo más de 2,2 millones de nuevos casos (el 12% del total de cánceres) y casi 1,8 millones de muertes a nivel mundial (el 18% del total). Esa alta mortalidad hace que en términos de prevalencia no sea el tumor líder: en 2020 fue el cuarto tipo tu- moral más prevalente en todo el mundo tras el de mama, próstata y colon, con una prevalencia a 5 años de 2,6 millones de pacientes de todas las edades.

En España, su tasa de incidencia anualizada (estimada en ≈77 nuevos casos por cada 100.000 habitantes) es mayor que en el conjunto de la Unión Euro- pea (≈66 casos/100.000 habitantes, unos 470.000 casos anuales), donde su incidencia ha experimentado un descenso de casi el 11% desde 2012; en mujeres, en cambio, la mortalidad ha aumentado un 5%. Para el año 2022, la SEOM estima que se diagnosticarán 30.948 nuevos casos de cáncer de pulmón en nuestro país, que afectarán mayoritariamente a hombres (con más de 22.300 nuevos casos); el cáncer de pulmón se situará, así, como el 4º tipo de cáncer más incidente, solo por detrás del cáncer colorrectal, el de próstata y el de mama (SEOM, 2022).

Hay que subrayar que la supervivencia del cáncer de pulmón es muy baja, debido a su elevada letalidad: la supervivencia global a los 5 años se estima cercana al 13%, tanto en Europa como en Estados Unidos. Por ello, en España en 2020 su prevalencia en ambos sexos a 5 años se estimaba en solo < 4% del total de tumores, cuando vivían en nuestro país 35.815 personas con cáncer de pulmón. Ese año se produjeron 21.918 defunciones confirmadas tumor maligno de la tráquea, de los bronquios y del pulmón (más de 16.600 en hombres), situándose como la principal causa de muerte por cáncer también en nuestro país, por encima del colorrectal (15.125), páncreas (7.427), mama (6.651) y próstata (5.922).

Aspectos clínicos

La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón –con independencia del tipo– presenta síntomas en el momento del diagnóstico, debido a que el tumor se suele encontrar en un estadio avanzado de la enfermedad en hasta el 60% de los casos. Solo un 5-10% de ellos está asintomático cuando recibe el diagnóstico, que se efectúa de forma casual al realizarse una radiografía de tórax por otro motivo o por un chequeo rutinario.

Entre las manifestaciones clínicas iniciales debidas al crecimiento tumoral, la tos (puede ser seca, aumentar en frecuencia respecto a la situación basal o presentar un cambio en sus características) es el síntoma inicial más frecuente, apareciendo en el 30-55% de los casos. Hasta en cerca de un tercio de los casos de cáncer de pulmón (15- 30%), la hemoptisis –expectoración de sangre– es el único síntoma de presentación; sin embargo, su presencia es rara en los pacientes con metástasis pulmonares de neoplasias extratorácicas. La dificultad respiratoria o disnea, que aparece en el 10-30% de los casos, puede deberse a la compresión extrínseca o a la obstrucción tumoral de un bronquio principal o de la tráquea, con la consiguiente aparición de neumonitis obstructiva o atelectasia.

Entre las manifestaciones clínicas motivadas por la diseminación intratorácica del cáncer de pulmón (localmente avanzado) sobresalen el dolor torácico, presente al diagnóstico en alrededor del 20% de los pacientes (referido por > 50% de los enfermos en algún momento de la evolución de la enfermedad, por invasión de las estructuras de la pared torácica), y el derrame pleural, que aparece en el 8-15% de los casos, generalmente por la extensión pleural directa del tumor, aunque también puede ser secundario a la obstrucción del drenaje linfático por afectación ganglionar mediastínica.

Otras manifestaciones menos comunes son las que se expresan como: a) síndrome de Pancoast, característico de los tumores localizados en el vértice pulmonar, que puede provocar dolor en el hombro al invadir rápidamente las estructuras osteo-nerviosas cervicales; b) síndrome de Claude-Bernard-Horner, que se caracteriza por la tríada clásica de ptosis par-pebral, miosis y anhidrosis de la cara y la extremidad superior ipsilateral, siendo consecuencia de la invasión del ganglio simpático inferior; c) síndrome de la vena cava superior, producido por la compresión o invasión de la vena cava por el tumor primario o el agrandamiento de los ganglios linfáticos paratraqueales derechos, y que se manifiesta con edema y plétora de la cara, el cuello y los párpados, junto a ingurgitación y dilatación de las venas del cuello, el hombro, las extremidades superiores y la pared torácica anterior; d) disfonía, por compresión o invasión del nervio laríngeo recurrente izquierdo; e) parálisis del nervio frénico, que provoca la elevación del hemidiafragma correspondiente; f) disfagia, por compresión del esófago; g) estridor, por estrechamiento de la tráquea, ya sea por invasión tumoral directa o por parálisis de ambas cuerdas vocales; y h) derrame pericárdico (aparece en 5-10% de los casos) o taponamiento cardiaco.

Las manifestaciones procedentes de las metástasis a distancia son menos frecuentes como forma de presentación del cáncer de pulmón (30%), pero suelen aparecer durante su evolución y dependen de los órganos diana que estén afectados. Las localizaciones más comunes de éstas –más frecuentes en el tipo microcítico– son el cerebro, los huesos (25%, especialmente metástasis osteolíticas en columna vertebral, pelvis, costillas y fémures), el hígado (10-25%, silente hasta fases avanzadas) y las glándulas suprarrenales (25-45%, clínicamente silentes). El cáncer de pulmón es la primera causa de metástasis en el sistema nervioso central, detectables en un 10% de los pacientes en el momento del diagnóstico y en hasta la mitad –e incluso el 65%– durante el transcurso de la enfermedad; la cefalea matutina, de intensidad y duración progresivas, es la manifestación más frecuente y puede acompañarse en casos más graves de otras como hipertensión intracraneal, déficits motores locales, convulsiones o ataxia.

Mención aparte merecen los síndromes paraneoplásicos: un conjunto de síntomas y signos que ocurren en hasta el 10% de los pacientes con cáncer de pulmón, y que parecen estar en relación con la producción de sustancias biológicamente activas por el tumor (hormonas o citocinas) o con una respuesta del organismo a la presencia de células malignas (anticuerpos). Pueden ser el primer signo de un cáncer y llegar a desaparecer tras la resección del mismo.

Uno de los síndromes paraneoplásicos más frecuentes es la osteopatía hipertrófica⁴, que es más común en el CPNM. Entre los síndromes paraneoplásicos endocrinos más frecuentes se encuentran los siguientes: a) el síndrome de Cushing, debido a la producción ectópica de hormona adrenocorticotropa (ACTH); b) el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), que se produce como consecuencia de la síntesis ectópica de dicha hormona; c) el síndrome carcinoide, por secreción excesiva de 5-hidroxitriptamina; y d) la hipercalcemia no metastásica. Por su parte, los síndromes paraneoplásicos neurológicos (neuropatía periférica, encefalitis límbica, síndrome de Lambert-Eaton, retinopatía y opsomioclonus) aparecen en el 4-5% de los casos, a menudo antes de que el tumor sea evidente, son más frecuentes en el CPM y su diagnóstico es de exclusión. En fases avanzadas, y con similar frecuencia, pueden observarse síndromes paraneoplásicos hematológicos, tales como anemia de causa multifactorial, reacciones leucemoides, trombocitosis y coagulación intravascular diseminada. Finalmente, los síntomas de afectación sistémica (astenia, anorexia, pérdida de peso o fiebre) aparecen en el 20% de los pacientes con cáncer de pulmón y su mecanismo de producción es desconocido (Martínez et al., 2009).

Por otra parte, el diagnóstico del cáncer de pulmón incluye generalmente un estudio morfológico, histológico y molecular, dado que el desarrollo actual de las técnicas genéticas permite identificar mutaciones oncogénicas de gran relevancia para el pronóstico. En todos los casos, la determinación del tipo histológico y la realización de un estudio de extensión son procesos esenciales para determinar la agresividad del tumor, establecer el tratamiento más adecuado y estimar la respuesta a determinados tratamientos. La Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC, por sus siglas en inglés) ha establecido una clasificación en 4 estadios, combinando los criterios TNM previamente comentados (Tabla 2).

A pesar de una escasa supervivencia global a largo plazo para el cáncer pulmonar, hay cierta variabilidad según el tipo de tumor, identificándose una serie de factores pronósticos. Se acepta que el factor pronóstico más importante en el CPNM es el estadio de extensión según la clasificación TNM. La supervivencia disminuye progresivamente con la mayor evolución tumoral, desde una mediana de 59 meses para los pacientes en estadio IA (tasa de supervivencia a los 5 años de aproximadamente el 49%) hasta solo 4-6 meses en los pacientes en estadio IV (tasa de supervivencia a los 5 años en torno al 1%): globalmente, un 20% de los pacientes con CPNM siguen vivos a los 5 años del diagnóstico. El mal estado general y la pérdida de peso se han asociado a una supervivencia más corta, y algunos estudios sugieren también que los individuos afroamericanos tienen un peor pronóstico.

En los últimos años han adquirido un importante significado pronóstico otros factores, fundamentalmente biológicos, que han llegado a constituir una medida indirecta de la agresividad de la neoplasia.

Se conocen varias alteraciones moleculares con implicación clínica y también pronóstica, puesto que se dispone de fármacos específicos para realizar un tratamiento individualizado. Esto es, existen biomarcadores citogenéticos predictivos de un beneficio terapéutico con el uso específico de inhibidores frente a tirosina cinasas asociadas a receptores (TKI, por sus siglas en inglés). Entre ellos, el más importante y frecuente es la mutación del gen que codifica para EGFR, seguido por las translocaciones del gen ALK. Los pacientes con mutación en EGFR, más común en tumores de histología no escamosa, presentan un pronóstico significativamente mejor que los que no la tienen. De hecho, las deleciones en el exón 19 y las mutaciones puntuales en el exón 20 han demostrado valor predictivo de respuesta (niveles altos de apoptosis) en el tratamiento con TKI específicos, si bien la mutación T790M en el exón 20 –y, en menor medida, las mutaciones L861Q y G719X– es importante porque se asocia a resistencia a esos fármacos. Entre las mutaciones menos comunes, las que afectan al gen del sarcoma viral de rata Kristen (KRAS) se asocian a una menor supervivencia, tanto libre de progresión como global.

La probabilidad de encontrar este tipo de mutaciones es mayor en los pacientes con adenocarcinoma (el 60% tiene una mutación oncogénica), en los no fumadores (excepto las del gen KRAS, que se asocian fuertemente con historia de tabaquismo), en las mujeres y en los individuos de raza asiática, aunque no son exclusivas. Así pues, la determinación de la mutación EGFR debe realizarse de forma sistemática en los tumores que se encuentren en estadios avanzados, excepto en los de estirpe escamosa, en los que se planteará únicamente en el caso de pacientes que no han fumado nunca. La investigación de las translocaciones de ALK debe realizarse en los adenocarcinomas en los que el EGFR ha sido negativo, debiendo plantearse también la del estado mutacional de KRAS en caso de negatividad de los anteriores.

El significado pronóstico de la mutación BRAF no está claro, e incluso algunos estudios han asociado una mayor SG a los pacientes con mutación BRAF V600 respecto a los no mutados, si bien otros identifican dicha mutación como un factor de mal pronóstico. Existen series de casos que obtienen resultados similares en ambos grupos de pacientes. Un meta-análisis con datos de 16 estudios clínicos sugirió que la incidencia de BRAFm V600E sobre el total de pacientes con mutación BRAF era mayor en no fumadores (87% vs. 45% en fumadores y exfumadores) y en mujeres (62,5% vs. 32,6 % en hombres).

Con respecto al pronóstico del CPM o de células pequeñas, el factor más importante es de nuevo la extensión de la enfermedad, habiéndose concedido también importancia a los parámetros clínicos (el mal estado general y la pérdida de peso se asocian con una supervivencia más corta). Los pacientes con enfermedad en estadio limitado presentan una mediana de supervivencia que varía entre 15 y 20 meses (tasa de supervivencia a 5 los años del 31% en el estadio I). Por el contrario, los pacientes con enfermedad diseminada tienen una supervivencia media de 8 a 13 meses, situándose la tasa de supervivencia a 5 años en el 1-2% para el estadio IV (Midthun, 2021).

En términos preventivos, por el momento no existe ninguna prueba de cribado de cáncer de pulmón que disminuya efectivamente la mortalidad ni aumente la proporción de curaciones, por lo que no se recomienda realizar un programa de cribado general para el cáncer de pulmón, salvo que se realice selectivamente en fumadores. En tal caso, de todas las pruebas disponibles, las de imagen son las más adecuadas para este objetivo y, en particular, la tomografía axial computarizada (TAC) es la que ofrece mayor sensibilidad y especifiprovocar en otros.

Tratamiento

En el abordaje del cáncer de pulmón hay que distinguir, en primer lugar, entre el tratamiento del propio tumor y el de los síntomas que provoca el crecimiento tumoral. La terapéutica antitumoral específica depende en gran medida de la diferenciación patológica (entre adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y otros tipos histológicos), debido a los avances que se han producido en los últimos años en el desarrollo de fármacos eficaces frente a determinados tipos de tumores, a lo que hay que añadir la toxicidad que pueden provocar en otros. En resumen, dada su influencia en el pronóstico, es fundamental clasificar adecuadamente el cáncer de pulmón y conocer su estadio para poder tomar las decisiones terapéuticas más oportunas. Por ello, se aborda a continuación por separado el tratamiento del CPNM y del CPM, que constituyen conjuntamente el 95% de los cánceres de pulmón.

Enfoque terapéutico

Cáncer de pulmón no microcítico

El abordaje preferente en el CPNM varía notablemente en función del tipo celular⁵, el estadio del tumor (relacionado con el pronóstico) y la situación basal del paciente. En líneas generales, en nuestro medio existe un consenso en torno a las siguientes recomendaciones (Tabla 3) (Majem et al., 2019):

_En los estadios I y II el tratamiento inicial es la resección mediante cirugía, siempre que el paciente no tenga contraindicación médica. Las alternativas en los pacientes inoperables (irresecables) o que rechazan la cirugía son la radioterapia radical o la ablación por radiofrecuencia (SART, por sus siglas en inglés). La quimioterapia adyuvante se recomienda en el estadio II con afectación ganglionar regional.

_En el estadio III la terapia es multimodal o multidisciplinar. En el estadio IIIA resecable sin afectación N2 el tratamiento recomendado es la resección quirúrgica con quimio- terapia más radioterapia (QT/RT) adyuvante de forma previa, que ha demostrado mejorar la supervivencia de la resección aislada⁶. En el estadio IIIA no resecable, se debe optar por la QT/RT radical (valorando el uso adicional del agente inmunoterápico durvalumab), mientras que en el estadio IIIA con afectación N2, el tratamiento puede ser QT/RT definitiva o terapias de inducción y posterior cirugía (no se recomienda la cirugía inicial ni la terapia adyuvante). Por otra parte, en pacientes con estadio IIIB y buen estado general, el abordaje terapéutico más aceptado es la QT/RT concurrente con intención curativa (en pacientes no aptos para este tratamiento puede recurrirse al tratamiento secuencial basado en la QT seguida de la RT radical), quedando la cirugía reservada para casos muy excepcionales.

_En el estadio IV, los pacientes tienen una supervivencia muy limitada tras el diagnóstico, esencialmente determinada por su estado general y la presencia de alteraciones moleculares susceptibles de poder recurrir a una terapia dirigida. El tratamiento en este escenario incluye poliquimioterapia, inmunoterapia, terapias dirigidas (en tumores con EGFR o ALK mutados, los inhibidores de la cinasa específica constituirán la primera línea) y, en pacientes muy seleccionados, la cirugía (en casos de metástasis cerebral y/o adrenal únicas). No obstante, el manejo sistémico de la enfermedad avanzada (IIIB o IV) no suele permitir la curación y tiene por lo general una intención meramente paliativa.

Cáncer de pulmón microcítico

La mayoría –más de dos tercios– de los pacientes con CPM presenta, en el momento del diagnóstico, una enfermedad diseminada, siendo muy sensible a la quimioterapia sistémica a base de platino y etopósido, de modo que ésta es parte integral del tratamiento inicial en este tipo de tumores.

En general, las recomendaciones de tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio limitado (IIB-IIIC) no han cambiado sustancialmente en muchos años (Dómine et al., 2020). Se tratan principalmente con una combinación de quimioterapia (platino-etopósido) y radioterapia torácica, ya que la adición de esta última modalidad terapéutica ha demostrado prolongar la supervivencia en comparación con el tratamiento aislado con QT. También se debe aplicar irradiación craneal de forma profiláctica en pacientes sin progresión, por su capacidad de disminuir la incidencia de metástasis cerebrales.

La cirugía no se emplea en esos estadios, sino que se restringe a situaciones excepcionales en las que el tumor se presenta como un nódulo pulmonar solitario sin metástasis a distancia ni afectación de los ganglios linfáticos regionales (es decir, solo se operarán pacientes en estadios precoces I-IIA); siempre continuando con una quimioterapia adyuvante con platino y etopósido.

Para los pacientes con enfermedad diseminada (estadio IV), la terapia inicial consiste en la administración de QT aislada de platino-etopósido, a la cual se ha agregado la inmunoterapia en los últimos años, aumentando de forma importante la supervivencia global y constituyendo el nuevo estándar de tratamiento recomendado. La radioterapia, incluyendo la RT craneal profiláctica y la RT torácica, puede ser beneficiosa en aquellos sujetos que presentan una respuesta completa o parcial a la QT inicial, consiguiendo prolongar la supervivencia. En segunda línea se sigue usando topotecán, así como regímenes de reinducción con platino-etopósido en pacientes con recaídas (tras ≥ 3 meses) de tumores aún quimiosensibles, pudiéndose recurrir a otras opciones de inmunoterapia en líneas más avanzadas. No obstante, en comparación con lo que ocurre en el CPNM, se requiere de un mayor esfuerzo investigador en la identificación de nuevos biomarcadores y el desarrollo de ensayos clínicos según los distintos perfiles citogenéticos.

Tratamiento farmacológico

Cáncer de pulmón nomicrocítico

Como en muchos otros tipos de tumores, la quimioterapia es parte esencial del tratamiento del CPNM. Entre los agentes quimioterápicos más usados en primera línea se encuentran los complejos de platino⁷ (cisplatino y carboplatino), los taxanos (paclitaxel y docetaxel), la vinorelbina, la gemcitabina, el pemetrexed y los derivados de la camptotecina (irinotecán, topotecán). La recomendación general hoy en día consiste en usar una combinación de 2 fármacos basada en platino (Tabla 4), dado que mejora la calidad de vida y prolonga la supervivencia; en diferentes meta-análisis se ha observado una mayor tasa de respuesta con las combinaciones basadas en cisplatino respecto a aquellas basadas en carboplatino. La adición de un tercer fármaco no ha demostrado conseguir beneficios en supervivencia global (SG), ni se recomienda administrar más de 4-6 ciclos de la quimioterapia de primera línea.

En ausencia de alteración molecular, la histología es un factor determinante para la elección del tratamiento. Así, por ejemplo, se han obtenido mejores resultados con la combinación cisplatino-pemetrexed en los tumores no escamosos; o la asociación de bevacizumab a quimioterapia solo se recomienda en el carcinoma no escamoso, en el que la toxicidad es inferior.

Según se ha sugerido previamente, el tratamiento estándar de primera línea para el CPNM localmente avanzado y no operable es la quimiorradiación concurrente con intención curativa. La opción inicial general suele consistir en un esquema de quimioterapia basada en 2-4 ciclos de doblete a base de complejos con platino (fundamentalmente cisplatino) y radioterapia con 60 Gy de dosis total de radiación administrada en fracciones de 1,8-2 Gy/diarios dis tribuidas en 30-33 sesiones; tal régimen preferencial se ha mantenido sin cambios durante las últimas 2 décadas. Cuando dicha opción no es posible, la quimioterapia secuencial seguida de radioterapia definitiva puede ser una alternativa válida. Estas estrategias pueden lograr el control inicial de la enfermedad y, posteriormente, debe hacerse un seguimiento activo (cada 6-12 semanas) para controlar la progresión tumoral. Se ha demostrado que otras opciones, como la quimioterapia neoadyuvante de inducción adicional o de consolidación posterior a la quimiorradiación, no mejoran los resultados de supervivencia global.

Sobre la comparativa de la elección del derivado del platino a emplear –siempre en combinación con otro fármaco de 3ª generación– se realizó una amplia revisión sistemática incluyendo datos de 10 ensayos clínicos que totalizaban 5.017 pacientes con CPNM avanzado, sin que se registrasen diferencias entre carboplatino y cisplatino en la SG (cociente de riesgos instantáneo, CRI= 1,00; IC95% 0,51-1,97), ni en la tasa de supervivencia al año (CRI= 0,98; IC95% 0,88-1,09). En términos de seguridad, cisplatino se asoció con una mayor incidencia de náuseas, vómitos o ambos (CRI= 0,46; IC95% 0,32-0,67) y el carboplatino causó más casos de trombocitopenia (CRI= 2,00; IC95% 1,37-2,91) y neurotoxicidad (CRI= 1,55; IC95% 1,06-2,27); no se vieron diferencias destacables en la incidencia de anemia grave, neutropenia o toxicidad renal (de Castria et al., 2013).

En los casos de CPNM avanzado que no haya progresado después del tratamiento de primera línea, el tratamiento de mantenimiento consigue controlar los síntomas y mejorar la supervivencia, con independencia de la histología. Para ese mantenimiento, la combinación de fármacos no ha sido superior a la monoterapia, por lo que se recomienda recurrir a la monoterapia hasta la progresión o la aparición de toxicidad.

No obstante, una mayoría (> 50%) de los pacientes progresan y desarrollan metástasis a distancia, con frecuencia cerebrales, y hasta el 40% puede experimentar una recurrencia local. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes que han recibido quimiorradioterapia es de aproximadamente 8 meses y la tasa de supervivencia a 5 años está en torno al 15%. En caso de progresión, la 2ª línea estándar de quimioterapia del CPNM avanzado puede consistir en monoterapia con taxanos, como el paclitaxel o el docetaxel, o con pemetrexed (aporta tasas de respuesta < 10% y medianas de 3 meses para la SLP y de 8 meses para la SG). En general, la asociación de 2, 3 o 4 fármacos quimioterápicos ha demostrado tener una eficacia superior a la monoterapia; en las pautas con 3 fármacos se recomienda que, además de contener platino, se incluya paclitaxel. Otros fármacos antineoplásicos utilizados en 2ª línea son la gemcitabina y la vinorelbina. Erlotinib también está indicado en el tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico tras fallo a, al menos, a un tratamiento quimioterapéutico anterior, cuando otras opciones de tratamiento no se consideran adecuadas.

Es el contexto de cáncer localmente avanzado no operable y metastásico donde se han producido los progresos farmacoterapéuticos más significativos en los últimos años, con incorporación de distintas opciones de inmunoterapia y de terapias dirigidas. Hasta un cuarto de los casos representan los subgrupos de pacientes que pueden recibir tratamientos específicos, en quienes es especialmente importante evaluar cada alternativa de acuerdo con la evidencia científica más actualizada. EGFR o ALK la elección del tratamiento depende del grado de expresión de PD-L1, de la histología del tumor y del estado funcional⁸ de los pacientes. En quienes tengan buen estado funcional y expresen PD-L1 ≥ 50%, con independencia de la histología escamosa o no, el tratamiento de elección es pembrolizumab en monoterapia, mientras que en pacientes con expresión de PD-L1 < 50% o desconocida dependerá del tipo de histología: si es no escamosa se prefieren esquemas que combinan pembrolizumab o atezolizumab con quimioterapia a base de platino (sobre el solo uso de quimioterapia), mientras que en casos de histología escamosa el tratamiento más utilizado en nuestro medio sigue siendo la quimioterapia con dobletes de platino (AEMPS, 2022).

En relación con mutaciones específicas del tumor, no existe un enfoque establecido para la inhibición específica de la señalización de KRAS. La mayor utilidad de las alteraciones del gen KRAS puede ser excluir la presencia de otras alteraciones, ya que dichas mutaciones se producen generalmente de una manera mutuamente excluyente con otras alteraciones oncogénicas como las mutaciones de EGFR y los reordenamientos de ALK. En este sentido, las recomendaciones actuales no obligan a realizar la prueba para detectar mutaciones de KRAS.

Como se indica en la Tabla 5, en aquellos pacientes en que se identifican por técnicas genéticas mutaciones activadoras de EGFR (exones 19 o 21) o de ALK (asociada o no a mutación de ROS1), la terapia de primera línea recomendada por las principales guías de práctica clínica (Majem et al., 2019) son los inhibidores específicos para cada tipo de tirosina cinasa, que han demostrado un beneficio clínico superior en términos de supervivencia a los regímenes basados en platino, además de aportar como ventajas su administración por vía oral (aunque diaria) y un perfil de toxicidad más tolerable que la quimioterapia convencional.

Hasta ahora hay varios inhibidores de tirosina cinasas (TKI) disponibles en España para tratar el CPNM, concretamente cuatro inhibidores de EGFR (EGFR-TKI: afatinib⁹, erlotinib, gefitinib y osimertinib) y otros cinco dirigidos específicamente a formas mutantes de ALK (ALK-TKI: alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib, y lorlatinib). También tienen indicación en CPNM metastásico la combinación de trametinib/dabrafenib (inhibidores de MEK y BRAF cinasas, respectivamente) y el nindetanib (inhibidor de múltiples tirosina cinasas).

Es preciso subrayar que la determinación de la mutación genética oncogénica concreta ha demostrado ser determinante para optimizar la respuesta terapéutica a los TKI en los pacientes con CPNM. Así, por ejemplo, en pacientes con reordenamiento de ALK el tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa EGFR no es eficaz; de forma similar, las tasas de respuesta objetiva (TRO) son bastante discretas con el uso de TKI-EGFR específicos en pacientes sin selección de mutaciones oncogénicas (TRO < 10%, con medianas de SLP de poco más de 2 meses y de SG de unos 7 meses). Pero cuando se emplean como primera línea en pacientes seleccionados con mutación sensibilizadora en el dominio tirosina cinasa del EGFR y en ausencia de mutaciones de K-RAS, se llegan a alcanzar TRO superiores al 50% y medianas de SLP de > 9-13 meses. A modo de ejemplo, en esos pacientes afatinib se mostró capaz de retrasar globalmente en una mediana de 5,5 meses la progresión tumoral en comparación con la quimioterapia estándar; se observó que aquellos con genotipo tumoral Del-19 en el gen EGFR responden metelios. Los eventos adversos asociados al tratamiento son frecuentes y relativamente graves; entre ellos, los más relevantes y de mayor severidad son: diarrea, alteraciones en las uñas, esto- matitis, exantema, anorexia, vómitos, fatiga, dermatitis acneiforme y náusea.

Una mención aparte –por su diferente naturaleza– merece aquí cetuximab (aprobado en 2007) que es un anticuerpo monoclonal quimérico cuya diana específica es el receptor EGFR, al que se une con una afinidad 5-10 veces superior a la de los ligandos endógenos. Por consiguiente, bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, provocando la inhibición de la función del receptor y su internalización, lo que puede conllevar una disminución de la presencia de los receptores en la superficie celular. Asimismo, dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo, ADCC). En una amplia revisión, que incluyó datos de 2.018 pacientes provenientes de 4 ensayos clínicos, se encontró que la adición de cetuximab al tratamiento quimioterápico estándar en 1ª línea del CPNM avanzado prolongó el tiempo de supervivencia de los pacientes en alrededor de 1,5 meses y postergó la progresión del cáncer en alrededor de 0,5 meses. Un año después del tratamiento, el 45% de los pacientes que recibieron tratamiento estándar más cetuximab y el 40% de los pacientes que recibieron tratamiento estándar solo todavía estaban vivos (Yang et al., 2014). Sin embargo, la magnitud del beneficio y los efectos dudosos de cetuximab en la calidad de vida de los pacientes han hecho que no se haya autorizado esa indicación en la UE.

Cáncer de pulmón microcítico

Tanto los pacientes con enfermedad localizada como diseminada son candidatos para recibir quimioterapia como primera opción terapéutica, teniendo en consideración que estos tumores son muy sensibles a la quimioterapia y la radioterapia. Entre los agentes activos más usados se encuentran los complejos de platino, podofilotoxinas, derivados de la camptotecina, agentes alquilantes, antraciclinas, taxanos y vincristina. La asociación de 2, 3 o 4 fármacos quimioterápicos ha demostrado tener una eficacia superior a la monoterapia (en la que se han usado algunos como docetaxel, vinorelbina, gemcitabina y topotecán).

Los regímenes de quimioterapia con platino presentan una mayor efectividad que los que no incluyen este agente, habiendo demostrado reducciones de la mortalidad de entre 6 y 12 meses según el tipo de combinación. Por ello, como opción preferente se suele optar por una combinación de cisplatino y etopósido, que suele administrarse en ciclos de 3 semanas con cisplatino en el día 1 a la dosis de 80 mg/m2 y etopósido los días 1, 2 y 3 a la dosis de 100 mg/m2/día. También se pueden valorar combinaciones de cisplatino con vinorelbina, gemcitabina, docetaxel o pemetrexed, así como recurrir a combinaciones de carboplatino con paclitaxel, ocasionalmente con bavacizumab. En las pautas con 3 fár- macos se recomienda que, además de contener platino, se incluya paclitaxel. En segunda línea se valora el uso de topotecán (1,5 mg/m2 los días 1 al 5, en ciclos de 3 semanas), así como regímenes de reinducción con platino-etopósido en casos quimiosensibles con recaídas (Dómine et al., 2020).

Entre las opciones de inmunoterapia, hasta hace poco solo se disponía de atezolizumab, el cual se ha aprobado por vía intravenosa, en combinación con carboplatino y etopósido, para el tratamiento de primera línea de adultos con CPM en estadio extendido. Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 que se une directamente a PD-L1 y proporciona un bloqueo doble de los receptores PD-1 y B7.1 (CD80), generando la inhibición mediada por PD-L1/PD-1 de la respuesta inmunitaria; así, se reactiva la respuesta antitumoral sin inducir la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. A diferencia de nivolumab y pembrolizumab (dirigidos contra el receptor PD-1), atezolizumab conserva la interacción PD-L2/PD-1 y permite que persistan las señales inhibitorias que media, siendo una ventaja potencial que puede reducir la autoinmunidad.

En un ensayo pivotal de fase 1-3 (Mpower133, N= 403), doble ciego, comparado por placebo, aleatorizado y multicéntrico, la asociación de atezolizumab a carboplatino+etopósido en pacientes con CPM en estadio extendido y naïve para la quimioterapia, este monoclonal demostró un beneficio significativo en supervivencia frente al solo uso de carboplatino+etopósido: prolongó en 2 meses la mediana de SG (12,3 vs. 10,3 meses) y más de la mitad de los pacientes estaban vivos tras 12 meses (51,9% vs. 39,0%). Sin aumentar la TRO (situada en el 60%), también mejoró la mediana de SLP en un mes (mediana de 5,2 vs. 4,3 meses con solo quimioterapia).

Junto con atezolizumab, y compartiendo mecanismo de acción con él, durvalumab –del que se hablará en el siguiente apartado– ha sido autorizado por vía intravenosa para el tratamiento de primera línea en combinación con etopósido y carboplatino o cisplatino de adultos con CPM en estadio extendido y conforma una alternativa del nuevo estándar de tratamiento en pacientes con buen estado funcional (Figura 2).

Progreso y últimos avances farmacoterapéuticos

Como se ha venido apuntando, y a pesar de que los agentes quimioterápicos “clásicos” tienen aún un gran papel en la terapéutica de cáncer de pulmón, las proteínas tirosina cinasas se han convertido en las últimas dos décadas en dianas farmacológicas de primera línea, como también en multitud de otros tipos de cáncer y en indicaciones terapéuticas no cancerosas. Los inhibidores de tales dominios enzimáticos en diversos receptores ejercen su acción antitumoral mediante la atenuación de los procesos de crecimiento celular neoplásico (mediados por la fosforilación de otras proteínas señalizadoras), incluyendo, entre otros, la proliferación celular incontrolada, la migración celular, la invasión del estroma, la angiogénesis y la resistencia a la apoptosis.

Así, por ejemplo, los inhibidores potentes (en términos de actividad y afinidad), selectivos e irreversibles de las cinasas ligadas al receptor EGFR se han erigido como tratamientos de referencia en monoterapia de adultos con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico con mutaciones en EGFR. Los EG-FR-TKI de 1ª o 2ª generación (afatinib, erlotinib, gefitinib) se consideraban de primera elección para pacientes con mutaciones activadoras en EGFR, ofreciendo tasas de respuesta del 60-70% y medianas de SLP de 9 a 14 meses. Sin embargo, en aquellos pacientes con CPNM que progresan tras ese primer tratamiento, las tasas de supervivencia son muy bajas, con una mediana de SG de 1 a 2 años. Aunque hasta en un 30% de los casos las causas de la progresión son desconocidas, otros muchos son debidos a mecanismos de resistencia neoplásica, entre los que destaca por su frecuencia (cercana a un 60%) la aparición de una nueva mutación de resistencia, que la mayoría de las veces es la T790M.

Si consideramos el último lustro (2016- 2021) como periodo para describir las más recientes innovaciones farmacológicas, en el grupo de los EGFR-TKI se ha incorporado osimertinib (Tagrisso®): un fármaco que inhibe con especificidad las formas del EGFR que albergan determinadas mutaciones sensibilizantes del receptor. Así, ha sido autorizado para el tratamiento de primera línea por vía oral de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del gen EGFR y, como principal novedad terapéutica, también para aquellos pacientes con tumores que expresan la mutación T790M en EGFR, asociada con la resistencia a otros inhibidores de tirosina cinasas.

Su autorización inicial frente a ese subtipo de tumores avanzados/metastásicos resistentes a otros EGFR-TKI se sustentó en los datos clínicos procedentes de tres ensayos abiertos, dos de fase 2 y uno de fase 3 (AURA3), en los cuales osimertinib en monoterapia mostró una mejora estadística y clínicamente significativa en términos de SLP (variable primaria), cuya mediana se prolongó en 5,7 meses según los investigadores respecto a los registros obtenidos con quimioterapia estándar a base de platino –cisplatino o carboplatino– y pemetrexed (10,1 vs. 4,4 meses); el aumento de SLP fue incluso mayor –6,8 meses– según la evaluación por un comité central independiente (11,0 vs. 4,2), si bien los datos de SG eran inmaduros. Otro aspecto interesante es su relevante actividad antitumoral en pacientes con metástasis en el sistema nervioso central, que alcanzaba tasas de respuesta del 70% (frente al 31% con quimioterapia).

Adicionalmente, en base a los resultados del estudio de fase 3 FLAURA, la monoterapia con osimertinib se probó superior a gefitinib/erlotinib en pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR y naïve a fármacos EGFR-TKI, con una ganancia en la mediana de SLP de 8,7 meses y una reducción del riesgo de progresión o muerte del 54%. El beneficio fue consistente en los diferentes subgrupos estudiados, incluyendo los pacientes con y sin metástasis cerebrales¹⁰ no sintomáticas al inicio del tratamiento.

Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil de osimertinib es el esperado para un EGFR-TKI, con un porcentaje de eventos adversos graves similar a gefitinib/erlotinib, pero favo- rable frente a ellos en cuanto a eventos de grado ≥ 3 y a la tasa de suspensiones de tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes con osimertinib en comparación con gefitinib/erloti- nib fueron: estomatitis, disminución del apetito, disnea, pirexia, efectos cardiacos, neumonitis y prolongación del intervalo QT del ECG. En resumen, su IPT (AEMPS, 2019a) lo considera como tratamiento preferente entre las opciones del grupo para pacientes con tumores EGFR+ no pretratados, buen estado funcional y expectativa de supervivencia de ≥ 3 meses, aunque subraya que aún se debe determinar la mejor secuencia de tratamientos toda vez que se disponga de datos del cruce entre tratamientos.

Estrechamente relacionado desde el punto de vista farmacológico –no tanto estructural (Figura 3)– con el anterior, dacomitinib (Vizimpro®) es otro inhibidor universal, selectivo, irreversible y competitivo con el ATP, del dominio tirosina cinasa del receptor EGFR/HER1, pero también de HER2 y HER4, con actividad contra el EGFR mutado con deleciones en el exón 19 o la sustitución L858R en el exón 21. Comercializado por primera vez en España en 2020, ha sido autorizado, en monoterapia por vía oral, para el tratamiento diario de primera línea de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR.

En el ensayo pivotal de fase 3 y multicéntrico (ARCHER-1050; N= 452), el tratamiento con dacomitinib a la dosis diaria autorizada demostró una capacidad de prolongar en 5,5 meses la mediana de SLP frente al comparador activo gefitinib (14,7 vs. 9,2 meses), beneficio que se observa a partir del 6º mes de tratamiento. Sin diferencias destacables en la tasa de respuesta (75% vs. 72%), el nuevo fármaco también aporta mejoras en la mediana de duración de la respuesta (14,8 vs. 8,3 meses) y en el tiempo hasta el fallo del tratamiento (11,1 vs. 9,2 meses), lo cual se traduce en un aumento significativo de la SG, con una prolongación de la mediana de 7,3 meses (34,1 vs. 26,8 meses con gefitinib; p < 0,05), si bien estos resultados se consideran exploratorios. Su eficacia se mostró consistente en todos los subgrupos de pacientes con independencia de la edad (salvo > 75 años), el sexo, el hábito tabáquico, el tipo de mutación de EGFR o el estado funcional; la excepción de los pacientes de raza no asiática, en que no se verificó mejora de SLP, es considerado por la EMA como un hallazgo debido al azar. Además, un estudio de soporte de un solo brazo corroboró los resultados. El perfil de seguridad con gefitinib es importante (aumento de la diarrea y de toxicidades cutáneas), pero clínicamente manejable, en línea con lo esperado por los resultados de seguridad de afatinib, otro EGFR-TKI de 2ª generación. Casi todos los pacientes reportan algún evento adverso durante el tratamiento (de grado 3-4 en más de la mitad), destacando por su frecuencia las reacciones adversas del tracto gastrointestinal (diarrea y estomatitis), de la piel (dermatitis, sequedad, rash o prurito), de las uñas (paroniquia) y una reducción del apetito. La tasa de eventos adversos graves relacionados con dacomitinib alcanzó el 7% (sobre todo, diarrea, enfermedad pulmonar intersticial, dermatitis cutánea y reducción del apetito), lo cual se asocia con una tasa de discontinuación permanente por toxicidad de hasta el 10%; también notable es la proporción de pacientes que requiere reducciones de dosis (52%).

El retraso en la progresión del tumor que aporta dacomitinib se considera clínicamente relevante, especialmente por demostrarlo frente a gefitinib, un fármaco comúnmente empleado en la práctica clínica en primera línea de CPNM avanzado o metastásico con mutaciones de EGFR. A pesar de un peor perfil de seguridad, éste se considera manejable, y los aspectos de eficacia pueden convertirlo en una alternativa interesante (a afatinib, erlotinib y gefitinib) para el tratamiento de pacientes no pretratados. Sin embargo, no implica novedad mecanística ni es una opción curativa, y los más favorables resultados clínicos divulgados para osimertinib en este escenario sugieren que dacomitinib no será la opción preferente en la mayoría de pacientes, por lo que no parece aportar una innovación sustancial (Fernández-Moriano, 2020a).

Por otro lado, crizotinib¹¹ fue el primer fármaco en estar disponible en la UE para el tratamiento de la subpoblación de pacientes con CPNM avanzado/ metastásico y mutaciones activadoras de ALK, en base a los resultados de dos estudios de un solo brazo en que demostró una mayor prolongación de la SLP en comparación con los regímenes estándar basados en platino. Después se autorizó otro ALK-TKI de 2ª generación: ceritinib. Y, más recientemente, se han incorporado a este grupo tres nuevos fármacos en el último lustro (Figura 4): alectinib (Alecensa®), brigatinib (Alunbrig®) y lorlatinib (Lorviqua®). Los dos primeros también se consideran fármacos de 2ª generación, mientras que lorlatinib se reconoce como el primer ALK-TKI de 3ª generación.

Alectinib es un inhibidor específico y selectivo de la tirosina cinasa de ALK y sus variantes oncogénicas EML-ALK y NPM-ALK, así como del receptor del
factor neurotrófico derivado de células gliales (RET), que ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral en monoterapia de pacientes adultos con CPNM positivo para ALK, tanto en primera línea como en pacientes pretratados con crizotinib. Es preciso subrayar que los fracasos terapéuticos y la progresión del tumor a metástasis cerebrales son comunes a pesar del uso de crizotinib. Con una incidencia de eventos adversos superponible, los datos clínicos confirmaron una superioridad de alectinib sobre el cri- zotinib en pacientes naïve, incluyendo aquellos con metástasis cerebrales, así como sobre la quimioterapia estándar en pacientes refractarios a una prime- ra línea de crizotinib (Cuéllar, 2018).

En su desarrollo no se vieron mejorías en las tasas de respuesta, pero la monoterapia con alectinib indujo, frente al tratamiento con crizotinib, una ganancia en la mediana de SLP según evaluación por comité independiente de 15,3 meses y una reducción del riesgo de progresión o muerte del 50% en los pacientes respondedores; también destaca una reducción del 84% del riesgo de que el tumor crezca o se disemine al SNC comparado con crizotinib. Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo de alectinib (vs. crizotinib) fueron: aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de peso, anemia y mialgia; pero su perfil puede considerarse favorable frente a crizotinib en cuanto a eventos adversos no graves como náuseas, diarrea y vómitos. En base a lo anterior y con la evidencia en la mano (las comparaciones indirectas ajustadas también sugieren su superioridad), alectinib se puede considerar como tratamiento preferente sobre crizotinib –hasta progresión o toxicidad inaceptable– para pacientes naïve con CPNM avanzado positivo para ALK, con buen estado funcional y una expectativa de supervivencia de al menos 3 meses.

En un mismo contexto terapéutico se ha incorporado en el último año 2021 brigatinib, un nuevo inhibidor selectivo frente a las tirosina cinasas ALK, del oncogén C-ROS1 y del receptor 1 del factor insulínico de crecimiento (IGF-1R), que bloquea las vías de señalización descendentes e induce la muerte de la célula tumoral. Ha sido autorizado, en monoterapia, para el tratamiento por vía oral de pacientes adultos con CPNM avanzado ALK+ que no han sido pretratados con un ALK-TKI o bien que han recibido previamente una línea de crizotinib. No parece aportar ninguna novedad en el plano mecanístico ni incorpora ningún aspecto de mejora terapéutica sobre otras opciones disponibles, siendo su potencial utilidad en la práctica clínica similar a las de otros fármacos ya autorizados (Fernández-Moriano, 2021a).

Los datos que sustentan su autorización en 2ª línea en pacientes que progresan o no toleran crizotinib derivan de un ensayo aleatorizado y abierto de fase 2 (N= 222), de un solo brazo, en que la pauta autorizada del fármaco ha demostrado una TRO del 56%, una mediana de SLP de 15,6 meses y una mediana de duración de la respuesta de 13,8 meses, mientras que los datos de SG –no considerados maduros– sugieren una mediana de 34 meses; además, la TRO intracraneal alcanzó el 67% y la mediana de SLP intracraneal, los 18 meses. No se dispone de comparaciones directas con ceritinib ni con alectinib en esa indicación y, aunque los resultados de eficacia con el nuevo fármaco parecen mejores, brigatinib puede considerarse por ahora una alternativa de tratamiento comparable a las anteriores; se requieren futuros estudios para establecer la mejor secuencia terapéutica.

La aprobación de su uso en 1ª línea en pacientes sin tratamiento previo con un ALK-TKI derivó de los datos de un ensayo pivotal abierto de fase 3 (N= 275), en que el tratamiento con bri- gatinib prolongó 13 meses la mediana de SLP frente a crizotinib (de 11 a 24 meses) y mejoró la TRO (74% vs. 62%); no se tienen todavía datos maduros favorables al nuevo fármaco en términos de SG. Su eficacia se corroboró a nivel del SNC: reducción del riesgo de progresión tumoral intracraneal del 70% y una TRO intracraneal triplicada (78% vs. 26%). En esta indicación tampoco se dispone de comparaciones directas frente a ceritinib o alectinib, si bien se ha postulado que brigatinib aportaría un beneficio similar a alectinib (considerado el tratamiento de elección en 1ª línea), y se posiciona como una opción preferente alternativa a éste.

Desde el punto de vista de la seguridad, brigatinib tiene una toxicidad importante que puede afectar a la calidad de vida (más de la mitad de los pacientes reporta algún evento adverso grave relacionado con el tratamiento), pero manejable clínicamente. Su perfil toxicológico es consistente tanto para su uso en 1ª como en 2ª línea, y se caracteriza por efectos gastrointestinales, tos, aumento de niveles plasmáticos de creatinífosfocinasa y de enzimas hepáticas, cefalea, fatiga y disnea; o sea, en línea con lo descrito para otros inhibidores de ALK de 2ª generación. La hipertensión y los eventos pulmonares tempranos (enfermedad intersticial/neumonitis) parecen los aspectos exclusivos de brigatinib a tener en cuenta.

A pesar de todo lo anterior, la resistencia relativamente frecuente del CPNM avanzado/metastásico ALK+ a este tipo de fármacos sigue representando un reto terapéutico, consecuencia de la aparición de varias mutaciones de resistencia de dominios de ALK (las que más comúnmente aparecen tras el tratamiento con ceritinib y alectinib son, respectivamente, las mutaciones sin sentido G1202R e I1171T) o la activación de mecanismos de bypass. En pacientes que han progresado tras una 1ª o 2ª línea con un ALK-TKI, solo parece quedar la opción del tratamiento paliativo con quimioterapia, con modestos resultados esperables: no se han publicado datos clínicos de su eficacia antitumoral en esta situación, siendo la mejor aproximación algunos estudios con pacientes pre-tratados con crizotinib y un doblete a base de platino, que han revelado tasas de respuesta del 7-11% y mediana de SLP de 1,4-1,6 meses, con escaso efecto sobre las metástasis intracraneales. Por tanto, habida cuenta de que no existía ningún tratamiento aprobado con eficacia demostrada, los pacientes con CPNM ALK+ avanzado/metastásico pre-tratados y refractarios a uno o más ALK-TKI de 2ª generación representaban una necesidad médica no cubierta, frente a la cual se necesitan fármacos que superen los mecanismos de resistencia e impacten positivamente en las tasas de respuesta, supervivencia y actividad intracraneal.

En dicho contexto se aprobó y comercializó recientemente lorlatinib (2021), específicamente para el tratamiento por vía oral, en monoterapia, de pacientes adultos con CPNM avanzado y positivo para ALK cuya enfermedad ha progresado tras recibir alectinib o ceritinib como primer ALK-TKI, o bien con crizotinib y al menos otro ALK-TKI. Se trata de un fármaco de 3ª generación que ha mostrado un amplio espectro de inhibición de formas mutantes de ALK (y de C-ROS1) y capacidad de penetrar en el SNC, ejerciendo una eficacia antitumoral global e intracraneal clínicamente relevantes, con una respuesta rápida, profunda y duradera.

Su autorización se apoyó en los resultados de un ensayo pivotal de fase 1/2, de un solo brazo, no aleatorizado ni controlado, que incluyó pacientes adultos con CPNM y afectación tumoral del SNC asintomática. En el conjunto de pacientes con ≥ 1 línea previa con un ALK-TKI de 2ª generación (N= 139), el tratamiento con lorlatinib mantenido hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad indujo una TRO global del 39,6%, que a nivel intracraneal ascendió hasta el 56,1% (mayor que la respuesta extracraneal, del 36,7%). El efecto antitumoral fue rápido (mediana de tiempo hasta respuesta de 1,4 meses) y duradero (mediana de duración de la respuesta de 9,6 meses), lo que permitió alcanzar una SLP de 6,6 meses, siendo la mediana de SG de 20,7 meses. El beneficio fue consistente e independiente de la edad, el género, la raza o el estado funcional basal, e implicó una mejora significativa de la calidad de vida reportada por los pacientes. Además, se trata de un fármaco relativamente bien tolerado, con un perfil de toxicidad manejable y en línea con los descritos para otros ALK-TKI: se caracteriza por una alta incidencia eventos adversos, pero en su mayoría leves-moderados, entre los que sobresalen por su mayor frecuencia la hipercolesterolemia (84%), hipertrigliceridemia (67%), edema (55%), neuropatía periférica (48%) y alteraciones cognitivas (29%). Entre los eventos adversos de grado ≥ 3 destacan: hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. Las reducciones de dosis fueron necesarias en un 23% de los pacientes, pero la tasa de discontinuación por eventos adversos asociados al fármaco fue baja (3%, sobre todo por efectos cognitivos).

Aunque con una estructura cíclica única entre los ALK-TKI, lorlatinib no aporta un grado de innovación destacable en el plano mecanístico ni supone una opción curativa. Se posicionará como una alternativa interesante en 2ª línea o posteriores de farmacoterapia, puesto que ningún fármaco tiene autorizada exactamente la misma indicación; incluso los ALK-TKI de 2ª generación difieren en sus condiciones de uso. Las principales guías clínicas europeas (Planchard et al., 2018) lo consideran como uno de los tratamientos de elección tras la progresión a un ALK-TKI de 2ª generación (alectinib o ceritinib). En esa indicación solo beneficiaría a una pequeña proporción de pacientes¹² y no supondría una modificación sustancial de la terapéutica estándar (Fernández-Moriano, 2021b).

Un mayor avance representa, precisamente, el beneficio constatado para su uso en 1ª línea en CNMP avanzado/metastásico ALK+, y que a inicios del año 2022 ha recibido la opinión positiva por parte del CHMP (Comité de Medicamentos de Uso Humano) de la EMA. Tal decisión se ha basado en los resultados derivados del análisis intermedio del ensayo pivotal de fase 3 CROWN (N= 296), aleatorizado, abierto y de brazos paralelos, el cual evaluó el uso de lorlatinib en monoterapia frente a crizotinib en adultos naïve a tratamientos sistémicos, con buen estado funcional y confirmación citogenética de mutación de ALK. El nuevo fármaco aumentó hasta el 78% la proporción de pacientes que estaban vivos sin progresión de la enfermedad a los 12 meses, frente al 39% en el brazo de crizotinib; o sea, redujo en un 72% el riesgo de progresión o muerte por cáncer. También indujo una TRO significativamente superior en el conjunto de pacientes con metástasis (76% vs. 58%), más notable si solo se consideraban aquellos con metástasis cerebrales (82% vs. 23%), entre quienes lorlatinib se asoció con un 71% de respuestas intracraneales completas (Shaw et al., 2020). De nuevo, se vio que con su uso en 1ª línea los eventos adversos más comunes eran la hiperlipidemia, edema, aumento de peso, neuropatía periférica y alteraciones cognitivas, pero con una tasa de discontinuaciones por problema de seguridad menor que con crizotinib (7% vs. 9%).

Por otra parte, es preciso recordar que también ha recibido indicación –en 2019– en CPNM metastásico la combinación de trametinib (Mekinist®) con dabrafenib (Tafinlar®), que ya tenía uso activo en el abordaje de casos de melanoma. Se trata de una asociación de un fármaco inhibidor de cinasas RAF (incluida BRAF), el dabrafenib, y otro inhibidor alostérico, reversible y altamente selectivo de las cinasas MEK1 y MEK2, el trametinib (Figura 5). Habida cuenta de que las mutaciones oncogénicas en BRAF conducen a la activación constitutiva de la vía RAS/RAF/MEK/ERK (MAP cinasas), y favorecen el crecimiento y la proliferación tumoral, la combinación de estos inhibidores de cinasas proporciona una doble inhibición de enzimas de la misma vía, MEK y RAF, que presenta la ventaja de que permite superar la posible resistencia tumoral a la monoterapia con inhibidores de BRAF^13.

Un pequeño estudio de fase 2, abierto, no aleatorizado y de un único brazo (BRF113928; N= 57, divididos en 3 cohortes), reveló que en pacientes con CPNM avanzado con mutación V600 del gen BRAF, buen estado funcional (ECOG 0-2) y pre-tratados con entre 2 y 4 líneas, la tasa de respuesta con
la combinación fue del 63,2% (prácticamente en su totalidad fueron respuestas parciales). Usada en 2ª o posteriores líneas, la nueva terapia permitió que la mediana de SLP fuera de 9,7 meses y la de SG de 18,2 meses. Cuando se empleó en pacientes naïve, dabrafenib-trametinib en 1ª línea permitió alcanzar una TRG del 64%, con medianas de SLP de 10,9 meses y de SG de 24,6 meses. Sin embargo, la ausencia de datos comparativos tanto con primeras como con subsiguientes líneas de terapia actualmente utilizadas en este grupo de pacientes con mutación BRAF y la falta de evidencia de un beneficio relevante en SG de un estudio de cohortes, unidos al hecho de que el significado pronóstico en supervivencia de la mutación de BRAF no está del todo claro, hacen que los datos carezcan de la certidumbre necesaria como para constatar una superioridad clínica relevante sobre las terapias actuales.

Las conclusiones sobre la seguridad de la combinación también se ven limitadas por el bajo número de pacientes con CPNM incluidos en el ensayo pivotal, aunque parece que su perfil toxicológico es similar al descrito en los estudios de pacientes con melanoma, siendo los eventos adversos más frecuentes: pirexia, náuseas, vómitos, diarrea y sequedad de la piel. Más de la mitad de los pacientes (56%) presenta algún evento adverso, y hasta un 22% suspendió el tratamiento cuando se usaba en 1ª línea (esa proporción se reducía al 12% en 2ª línea o posterior). La asociación dabrafenib-trametinib puede reducir la incidencia de carcinoma cutáneo de células escamosas. En definitiva, el IPT de la AEMPS concluye que dabrafenib y trametinib podrían ser de elección en pacientes cuando las terapias que han demostrado mejoras en SG frente a un brazo control (quimioterapia basada en platino, inmunoterapia y combinaciones de ambos) no se puedan recibir o hayan fracasado. Persisten incertidumbres sobre su efecto en pacientes con metástasis cerebrales activas, con peor estado funcional (ECOG > 2), con riesgo cardiovascular elevado, antecedentes de oclusión venosa retiniana o enfermedad pulmonar intersticial (AEMPS, 2019b).

Dentro del creciente arsenal de inmunoterapia, en el abordaje del cáncer de pulmón no microcítico también ha habido avances en el último lustro, que vienen a sumarse a los fármacos pembrolizumab (agente anti-PD1), y los antiangiogénicos bevacizumab (anti-VEGF) y ramucirumab (anti-VEGF-R2¹⁴), que estaban disponibles previamente. Este último no ofrece ventajas relevantes sobre los agentes que bloquean la vía de PD-1/PD-L1, por lo que su uso en la práctica se limita prácticamente a su combinación con erlotinib en el tratamiento de primera línea del CPNM metastásico EGFR+, como alternativa al gold standard osimertinib (véase Tabla 5).

Continúa la tabla aquí

En pacientes no pre-tratados con CPNM metastásico con fuerte expresión de PD-L1, pembrolizumab (Keytruda®) en monoterapia consiguió una mejora de 4,3 meses en la SLP frente a la quimioterapia estándar (reducción del riesgo de progresión o muerte del 50%) y una TRG del 45%. El beneficio en SG también fue estadísticamente significativo, disminuyendo el riesgo de muerte por cualquier causa en un 37%, con un mejor perfil de seguridad: la incidencia de eventos adversos graves (grado 3-5) fue inferior en el brazo de pembrolizumab que en el de quimioterapia (27% vs. 53%). De forma similar, la combinación de pembrolizumab con pemetrexed y quimioterapia basada en platino en pacientes con CPNM metastásico no tratados previamente, investigada en el ensayo pivotal de fase 3 KEYNOTE-189, indujo un beneficio estadísticamente significativo en SG frente a la quimioterapia (HR: 0,49) con independencia de los niveles de expresión de PD-L1, no alcanzándose la mediana tras 11 meses; además, se verificó una mejora de 3,9 meses en la SLP (HR= 0,52) y una TRO del 48% (vs. 19% si solo se usa quimioterapia basada en platino), si bien con un peor perfil de seguridad que la quimioterapia sola.

Farmacológicamente muy próximo, nivolumab (Opdivo®) es otro anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG4 que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2 (expresados en las células presentadoras de antígenos), favoreciendo la regulación positiva de la actividad de los linfocitos T en la respuesta antitumoral. Fue inicialmen- te aprobado (2016) para el tratamiento en monoterapia, por vía intravenosa, de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa. En pacientes con tumores de histología no escamosa y sin mutaciones espe- cíficas (de EGFR o ALK) que guiaran al uso de fármacos dirigidos, demostró la capacidad de aumentar la SG frente a la quimioterapia con docetaxel (terapia estándar tras la progresión posterior a una 1ª línea basada en un doblete de platino): prolongó la mediana en 2,8 meses (12,2 vs. 9,4 meses con doceta- xel) y la tasa de SG a los 12 meses hasta el 51% (vs. 39%). El aumento de super- vivencia era claro y muy relevante en pacientes que expresan el marcador PD-L1, superando los 8 meses de bene- ficio, si bien el punto de corte óptimo no se ha determinado aún. En pacientes con expresión de PD-L1 reducida (< 1%) o nula no se confirma, en cambio, ningún beneficio en supervivencia, pudiendo ser los resultados incluso desfavorables en pacientes con peor pronóstico¹⁵, por lo que parece recomendable determinar la expresión de PD-L1 en los pacientes candidatos al tratamiento con nivolumab. En cuanto a seguridad y tolerabilidad, los datos de nivolumab son claramente favorables si se compara con la quimio- terapia de referencia (docetaxel), con independencia del nivel de expresión de PD-L1.

Más recientemente, nivolumab se ha autorizado en combinación con ipilimumab (Yervoy®) –un anticuerpo monoclonal inhibidor del punto de control inmunológico CTLA-4¹⁶– y 2 ciclos de quimioterapia basada en platino para el tratamiento de 1ª línea del CPNM metastásico en adultos con tumores sin mutaciones sensibilizantes de EGFR o ALK. El doble bloqueo de PD-1 y CTLA-4, que ya había mostrado una actividad antitumoral sinérgica en otros tipos de cáncer, evidenció que su asociación a quimioterapia prolon- ga notablemente la supervivencia en comparación con el uso exclusivo de 4 ciclos de quimioterapia: la mediana de SG aumentó en 4,7 meses (15,6 vs. 10,9 meses), lo que suponía una reducción de un 34% del riesgo de muerte, con resultados también favorables al brazo de inmunoquimioterapia en términos de SLP (mediana 6,7 vs. 4,9 meses), TRO (37% vs. 25%) y duración de res- puesta (11,3 vs. 5,6 meses).

La combinación nivolumab/ipilimumab/quimioterapia se acompaña de un peor perfil de seguridad que la quimioterapia sola, especialmente en lo referente a la frecuencia de eventos adversos graves (grado 3-4) relacionados con el tratamiento (25% vs. 15%), o las suspensiones por motivos de seguridad (28% vs. 17%); destaca por su frecuencia la neutropenia, la anemia, la diarrea y la elevación de lipasa.

Sin haberse determinado el beneficio de mantener ese tratamiento combinado más allá de la progresión radiológica o clínica, pembrolizumab en monoterapia se mantendría como opción preferente en pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 50%, excepto en pacientes con rápida progresión o extensión de la enfermedad, en quienes se puede considerar la combinación de la quimioterapia convencional basada en platino con inmunoterapia (atezolizumab, pembrolizumab o nivolumab en combinación con ipilimumab) (AEMPS, 2022).

Como se ha indicado anteriormente, los únicos agentes inmunoterápicos que tienen autorizado su uso frente a los dos tipos principales de cáncer de pulmón (microcítico y no microcítico) son atezolizumab y durvalumab, comercializados por primera vez en España en 2018 y 2020, respectivamente. Se diferencian de otros anticuerpos monoclonales usados en cáncer de pulmón por que actúan sobre la vía PD-1/PD-L1 (los anti-PD-1 nivolumab y pembrolizumab) en que se unen a PD-L1 (ligando de PD-1) y bloquean de manera selectiva su interacción con PD-1 y CD80 (B7.1): si bien no inducen citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, el bloqueo selectivo de las citadas interacciones potencia las respuestas inmunitarias antitumorales e incrementa la activación de las células T. No obstante, tienen la ventaja potencial de conservar la interacción de PD-L2 con PD-1 y las consecuentes señales inhibitorias, lo cual puede minimizar la autoinmunidad.

El primero de ellos, atezolizumab (Tecentriq®), es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 que fue autorizado en primera instancia para su uso en pacientes adultos con CPNM, pero tiene ahora varias indicaciones: uso en 1ª línea en tumores no escamosos metastásicos asociado a bevacizumab, paclitaxel y carboplatino (esta combinación puede usarse en pacientes con mutaciones de EGFR o ALK solo tras el uso de terapias dirigidas) o en combinación con nab-paclitaxel y carboplatino (en este caso solo en pacientes sin mutaciones de EGFR o ALK); su uso en monoterapia se ha aprobado en cánceres localmente avanzados o metastásicos después de quimioterapia previa.

A modo de ejemplo, su aprobación inicial en CPNM se sustentó fundamentalmente en los datos clínicos de un ensayo de fase 3 (estudio OAK), en el que atezolizumab se mostró superior en eficacia a docetaxel, ambos en monoterapia, en el tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico previamente tratados con un esquema con platino. Con un beneficio relevante que se hace patente a partir de los 3 meses de tratamiento, prolongó la mediana de SG en 4,2 meses (13,8 vs. 9,6 meses), lo que supone una reducción del riesgo de muerte del 27%. Aunque las tasas de respuesta fueron bajas en ambos brazos (14% vs. 13%), las respuestas fueron más duraderas en el de atezolizumab (13,6 vs. 6,2 meses). La eficacia del fármaco es mayor cuanto más elevado es el nivel de expresión de PD-L1 en la célula tumoral y en las células inmunes que infiltran el tumor, con independencia de la histología tumoral, pero no se confirma en pacientes con mutación EGFR.

En este escenario, atezolizumab presenta una mejor seguridad y tolerabilidad que la quimioterapia, aunque su perfil toxicológico no es para nada desdeñable. Globalmente, las reacciones adversas más comunes (≥ 15%) son fatiga, disminución del apetito, náuseas, disnea, diarrea, erupción cutánea, pirexia y vómitos, y se ha descrito una incidencia de eventos adversos severos emergentes durante el tratamiento elevada (41%) que obliga a su suspensión en hasta un cuarto de los pacientes. Entre los efectos adversos clínicamente más relevantes de los inhibidores de PD-1/PD-L1 destacan aquellos específicamente relacionados con mecanismos inmunológicos (IRAE, por sus siglas en inglés); entre ellos, los más incidentes (>1 %) son: hipotiroidismo, neumonitis o colitis. En resumen, el perfil de eficacia y seguridad de atezolizumab en CPNM no parece diferente al de los inhibidores de PD-L1, nivolumab y pembrolizumab, por lo que en líneas generales todos ellos podrían considerarse alternativas válidas de tratamiento (AEMPS, 2018).

Su papel en la práctica clínica es quizás más relevante en CPM (indicación autorizada en 2021), situándose como una opción preferente y alternativa a la quimioterapia en primera línea para el tratamiento, en combinación con carboplatino y etopósido, de pacientes adultos con tumores en estadio extendido y buen estado funcional (ECOG 0-1) que no tengan contraindicado el uso de inmunoterapia. En ese perfil de pacientes, el ensayo pivotal aleatorizado de fase 1-3 (IMpower133), doble ciego y controlado con placebo, reveló que la combinación experimental induce una mejora modesta pero significativa de la SG (mediana de 12,3 meses vs. 10,3 meses con el tratamiento estándar de quimioterapia a base de platino), reduciendo el riesgo de muerte en un 24%. Las mejoras en SLP (mediana de 5,2 meses vs. 4,3 meses) y en las tasas de respuesta (64% vs. 60%) fueron incluso más modestas, pero la eficacia en supervivencia se mantuvo constante en todos los subgrupos de pacientes. El perfil de seguridad no es diferente del esperado para una inmunoterapia anti-PD-L1, destacando los eventos adversos inmunorrelacionados y una frecuencia importante de ciertas reacciones adversas (sobre todo, anemia, náuseas, fatiga y neutroenia) y de abandonos por problemas de seguridad. Hasta el momento no se han identificado biomarcadores que permitan seleccionar el grupo de pacientes que más pueda beneficiarse del tratamiento (AEMPS, 2021).

Para terminar, durvalumab (Imfinzi®) ha sido la última opción de inmunoterapia en llegar al mercado (en 2020). Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1κ anti-PD-L1 que continúa la vía mecanística inaugurada por atezolizumab y se ha autorizado para el tratamiento del CPNM localmente avanzado, no resecable, cuyas células tumorales expresan PD-L1 ≥ 1% y que no ha presentado progresión después de quimiorradioterapia basada en platino; a diferencia de atezolizumab y nivolumab, no ha recibido aprobación en CPNM metastásico. Además, en combinación con etopósido y carboplatino o cisplatino está indicado para el tratamiento de primera línea de adultos con CPM en estadio extendido.

En el ensayo pivotal PACIFIC con pacientes con CPNM, durvalumab demostró prolongar la SLP en 11,6 meses frente a placebo (mediana de 17,2 vs. 5,6 meses), reduciendo el riesgo de progresión en un 49%. Tras más de 2 años de seguimiento, los resultados de SG (mediana no alcanzada vs. 28,7 meses con placebo) también alcanzaron significación estadística, con una reducción del riesgo de muerte del 32%; la tasa de SG a los 24 meses fue del 66% en el grupo de durvalumab en comparación con el 56% en el grupo de placebo. La eficacia del fármaco se confirmó con independencia de factores como raza, edad, género, historia de tabaquismo, estado mutacional del EGFR e histología del tumor, pero parece que es considerablemente menor en pacientes con niveles de PD-L1< 1% que en aquellos con PD-L1≥ 1% (mediana de SLP de 10,7 y de 17,8 meses, respectivamente). Su perfil toxicológico es importante (toxicidad superior a placebo) pero clínicamente manejable y está en línea con lo esperado a la vista de la seguridad clínica mostrada por otros inhibidores de PD- L1. Entre las reacciones adversas más frecuentes destacan: tos (35%), neumonitis o neumonitis por radiación (34%), fatiga (24%) y disnea (22%); también se describió alta incidencia de pirexia, neumonía, prurito y alteraciones tiroideas. La tasa de eventos de grado 3-4 relacionados con el fármaco fue del 8%, destacando por su gravedad los casos de neumonía. Las muertes relacionadas con el tratamiento fueron raras.

Por tanto, en CPNM se puede considerar como una opción de tratamiento preferente en estadio avanzado no metastásico –durante 12 meses o hasta progresión o toxicidad inaceptable– frente al seguimiento clínico activo (sin farmacoterapia) como terapia de consolidación en pacientes que no progresan y no muestran toxicidades acumulativas tras quimiorradiación con intención curativa. No se dispone de evidencia de beneficio en el mantenimiento del tratamiento más allá de los 12 meses, pero, por tratarse de una necesidad médica no cubierta (la mayoría de pacientes con CPNM no operable recaen relativamente rápido y tienen mal pronóstico, con tasas de supervivencia a los 5 años en torno al 15%), los resultados se consideran clínicamente relevantes (Fernández-Moriano, 2020b).

Tratamiento de manifestaciones secundarias

A pesar de los avances en el tratamiento, las neoplasias malignas del pulmón continúan siendo una de las causas más importante de muerte relacionada con el cáncer, esencialmente debido a que dos terceras partes de los pacientes presentan metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. Ello refuerza la necesidad de establecer una estrategia de cuidados paliativos para controlar la enfermedad, minimizar en lo posible los síntomas y aumentar la calidad de vida de los enfermos. En este sentido, además de la cirugía o los agentes inmunoquimioterápicos, los pacientes con cáncer de pulmón pueden requerir la administración de otros fármacos para ayudar a combatir los síntomas y signos secundarios al desarrollo del tumor y la posible afectación de estructuras adyacentes.

Los derrames pleurales malignos, los derrames pericárdicos, la obstrucción de la vía aérea (por lesiones endobronquiales o compresión extrínseca del tumor), la fístula traqueoesofágica, la hemoptisis grave y el síndrome de vena cava superior son situaciones que requieren tratamiento paliativo urgente.

El abordaje quirúrgico en el cáncer de pulmón avanzado se limita actualmente al manejo paliativo de los derrames pleurales o pericárdicos malignos.

El derrame pleural puede tratarse con toracocentesis repetidas si los pacientes presentan mejoría clínica, especialmente en aquellos que tienen una enfermedad muy avanzada y una expectativa de vida limitada a corto plazo. La pleurodesis con instilación de talco por cirugía torácica videoasistida (VATS) es una intervención mínimamente invasiva que permite explorar la cavidad pleural e instilar el talco bajo visión directa. En caso de no poder realizarse por un mal estado general del paciente, corta esperanza de vida o falta de reexpansión pulmonar posevacuación, podría colocarse un catéter permanente, que permite un manejo ambulatorio. Por su parte, la estenosis bronquial o traqueal y la fístula traqueoesofágica pueden tratarse con éxito por vía endoscópica, con fines también paliativos y no siempre sin complicaciones (Tabla 6).

En el caso del cáncer de pulmón en estadio avanzado con una obstrucción de la vía aérea se aconseja recurrir al tratamiento broncoscópico, bien mediante desbridamiento mecánico, ablación tumoral o la colocación de una endoprótesis/stent. En la fístula traqueoesofágica está indicada la colocación doble de endoprótesis metálicas autoexpandibles en el esófago y en la vía aérea o únicamente en el esófago. Si hubiera una hemoptisis masiva, la broncoscopia permite identificar la fuente de sangrado e incluso, si se visualizan lesiones, se puede complementar con técnicas como la coagulación con plasma de argón, el láser Nd:YAG, la braquiterapia y el electrocauterio. El tratamiento broncoscópico endobronquial está indicado en el caso de hemoptisis leves o moderadas con lesiones visibles en las vías aéreas centrales (en lesiones distales o parenquimatosas se recomienda la radioterapia de haz externo).

La disnea debida a la obstrucción de las vías aéreas, la disfagia, la hemoptisis o las atelectasias por compresión se pueden controlar mediante ciclos cortos de radioterapia. Por otro lado, para el abordaje de la tos sin una causa tratable puede recurrirse a los opiáceos (de forma coherente con la analgesia), mientras que la tos molesta, ya sea por la quimioterapia o por la neumonitis inducida por radioterapia, puede tratarse con fármacos antiinflamatorios como los corticosteroides. En caso de la detección de metástasis a nivel óseo o del SNC, puede recurrirse a la radioterapia, e incluso, si son aisladas, a la cirugía (siempre que exista un buen control del tumor primario pulmonar); frente a metástasis del SNC pueden emplearse también los corticoides sistémicos.

Uno de los síntomas más frecuentes del paciente oncológico es la presencia de dolor, para cuyo manejo suele recurrirse a la escala analgésica de la Organización Mundial de la Salud, modificada desde su inicial planteamiento en 1986 (Carlson, 2016) para excluir medicamentos no seguros en insuficiencia renal e incluir las novedades terapéuticas (Figura 6). Contempla el uso tanto de fármacos analgésicos no opioides (por ejemplo, AINEs o paracetamol) como el de analgésicos opioides débiles o potentes según el grado del dolor. También puede emplearse la radioterapia en el caso de metástasis dolorosas o incluso técnicas anestésicas si el dolor es persistente.

Por último, algunas situaciones específicas, como la compresión medular o el síndrome de vena cava superior (SVCS), requieren la aplicación de radioterapia local urgente, además de la colocación de un stent endovascular en el caso del SVCS. Al igual que otras medidas paliativas, también pueden realizarse técnicas locales como la broncoscopia (láser, crioterapia, braquiterapia) para eliminar el tejido tumoral dentro de las vías aéreas principales que condiciona un mayor grado de disnea al paciente.

El papel asistencial del farmacéutico

Todos los farmacéuticos, desde sus diversos ámbitos profesionales y de competencias, contribuyen al adecuado asesoramiento y asistencia sanitaria a los ciudadanos y a pacientes con cáncer de pulmón. La práctica totalidad de los medicamentos empleados en el tratamiento de este tipo de cáncer son de dispensación y/o uso hospitalario¹⁷, por lo que el papel del farmacéutico especialista a nivel hospitalario tiene una indudable influencia en la consecución de los mejores resultados en salud de la farmacoterapia, desde la participación y coordinación con los equipos multidisciplinares que establecen los protocolos farmacoclínicos (rigen la selección y ajustes de las pautas óptimas de tratamiento) hasta la vigilancia de la efectividad y seguridad de los medicamentos oncológicos y otros tratamientos concomitantes.

En líneas generales, se trata de pacientes adultos mayores polimedicados que acudirán cíclicamente al hospital a recibir los tratamientos quirúrgicos, de radioterapia, quimioterapia o inmunoterapia, y posiblemente requerirán ingresos por agudizaciones de su enfermedad. Pero desarrollarán la mayoría de su vida diaria en el ámbito ambulatorio (incluida la toma de la medicación oral antineoplásica, en su caso), donde también recibirán otros tratamientos farmacológicos concomitantes para hacer frente a manifestaciones secundarias de la patología o abordar la toxicidad del tratamiento antitumoral (por ejemplo, analgésicos opioides, antieméticos, etc.). Es decir, acudirán con frecuencia a la farmacia comunitaria, desde donde el farmacéutico también puede desarrollar una crucial labor asistencial.

Los antineoplásicos son en su mayoría medicamentos de estrecho margen terapéutico y toxicidad potencialmente alta (que requieren ajustes frecuentes de dosis en función de la evolución y tolerabilidad por el paciente), por lo que el seguimiento por el equipo de atención especializada resulta clave, así como su continuación en la atención primaria. Teniendo en cuenta lo anterior, la coordinación asistencial entre los farmacéuticos especialistas de hospital, que tienen una alta capacitación y trabajan en los equipos multidisciplinares junto a oncólogos y hematólogos, y los farmacéuticos comunitarios, como los expertos en el medicamento más accesibles a la población, es de extraordinaria importancia en los pacientes con cáncer de pulmón, pues contribuye a facilitar y mejorar la monitorización de los tratamientos y revisar la adherencia a los mismos.

El complicado diagnóstico precoz del cáncer de pulmón –por su debut clínico frecuente en estadios avanzados– y su alta mortalidad, a pesar de los progresos terapéuticos en los últimos años, ponen de manifiesto la necesidad de expandir el conocimiento científico sobre la enfermedad y sus factores de riesgo para contribuir en la medida de lo posible a la prevención primaria; también para una mejor compresión de las necesidades de los pacientes. En la necesaria coordinación de todos los farmacéuticos con otros profesionales sanitarios de atención primaria y especializada, se pueden identificar varias vías de actuación para con los pacientes de cáncer de pulmón y toda la población a través de los Servicios Profesionales Farmacéuticos Asistenciales.

I. Educación sanitaria orientada a la prevención

Por el momento, no existe ninguna prueba de cribado de cáncer de pulmón que disminuya efectivamente la mortalidad ni aumente la proporción de curaciones: no se recomienda realizar un programa de cribado general para esta patología, salvo que se realizara en poblaciones seleccionadas de fumadores. De todas las pruebas disponibles, las de imagen son las más adecuadas con tal fin y, en particular, la tomografía axial computarizada (TAC) es la que ofrece mayor sensibilidad y especificidad, pero debe tenerse presente que esta prueba supone exposición a la radiación ionizante.

En la educación sanitaria que puede desarrollar el farmacéutico, el pilar básico será la recomendación enérgica y sistemática de abandonar el tabaco, medida que será imperativa para los pacientes diagnosticados con independencia de cuál sea el abordaje terapéutico seleccionado por el oncólogo. Promover y facilitar ese abandono constituye una de las intervenciones sanitarias preventivas más eficaces y con un mayor coste-efectividad de las que se pueden desarrollar desde la farmacia. Baste recordar a la población, entre otras consecuencias negativas, que el tabaquismo activo es responsable de hasta el 90% de los cánceres de pulmón que ocurren en la población masculina y del 60-80% de los que suceden en la femenina, habiéndose asociado también a un incremento de la incidencia de muchos otros cánceres de órganos sólidos (orofaringe, laringe, esófago, estómago, vejiga, etc.) y de diversas formas de leucemia. Además, es un factor independiente de riesgo de eventos cardiovasculares y de mortalidad asociada, acortando la vida por esas causas en más de 5 años. La OMS estima que globalmente más de 8 millones de personas fallecen cada año a causa del tabaco, de las cuales más de 1 millón de muertes se consideran consecuencia de la exposición de personas no fumadores al humo del tabaco ajeno.

La cesación del hábito tabáquico¹⁸ se asocia a una disminución progresiva del riesgo de aparición de cáncer de pulmón. Lo ideal sería que los fumadores abandonasen el hábito antes de los 50 años, ya que esto reduciría a la mitad de riesgo de muerte en los siguientes 15 años en comparación con aquellos que continúan fumando. No obstante, también los ancianos fumadores pueden obtener beneficios con el abandono del tabaquismo, aunque sean menores cuanto más tarde se produce el cese del hábito.

El farmacéutico, como el profesional sanitario más accesible a la población, tiene un papel relevante en la implementación de medidas farmacológicas y no farmacológicas para la deshabituación tabáquica. Junto a las preguntas oportunas a todos los usuarios para conocer su hábito, el farmacéutico puede acompañar el consejo antitabáquico con información oral o escrita, ofrecer folletos, guías, manuales de autoayuda e informar sobre los recursos disponibles con el fin de fomentar la motivación para dejar de fumar. Conviene hacerles ver –con rigor científico– que el consumo de tabaco produce rápidamente dependencia tanto física como psíquica: de ello es responsable fundamentalmente la nicotina, cuya capacidad adictiva ha sido comparada con la de la heroína, hasta el punto
de que pueden bastar 3 semanas de consumo continuado para provocar un cuadro de abstinencia provocado por el cese repentino del consumo de nicotina, caracterizado en los casos má pronunciados por trastornos del estado de ánimo (generalmente, depresión), insomnio, irritabilidad, ansiedad y, frecuentemente, bradicardia y aumento del apetito. Su intensidad depende en buena manera del nivel de consumo de tabaco (se considera que éste es intenso a partir de 25 cigarrillos/día).

Entre otros beneficios destacables descritos con el cese del hábito tabáquico destaca el hecho de que mejoran sustancialmente los síntomas relacionados con la existencia de enfermedad péptica, cardiopatía isquémica y enfermedad vascular periférica, con independencia de la edad. A los 30 min de haber consumido el último cigarrillo, se normaliza la frecuencia cardiaca y la ligera elevación de la presión arterial. Varios meses sin fumar consiguen un incremento en las concentraciones de HDL colesterol, lo que se halla claramente relacionado con una menor progresión de la placa de ateroma. A los 5 años de abstinencia, el riesgo de infarto agudo de miocardio del exfumador es similar al del individuo que nunca fumó; también se reduce el riesgo de ictus conforme se incrementa el tiempo de abandono del tabaquismo, equiparándose al de un no fumador a los 10 años de la desaparición del hábito.

El tratamiento de deshabituación del tabaquismo tiene dos partes complementarias, una psicológica (en no pocos pacientes se hace preciso recurrir a técnicas específicas de psicoterapia por parte de profesionales especializados) y otra farmacológica, siendo la primera igual de importante que la segunda y ambas recomendables desde la farmacia: es fundamental una convicción absoluta y la fuerza de voluntad mantenida en el tiempo para hacer frente a la posibles recaídas en los primeros meses. Se debe recordar a las personas decididas a dejar de fumar que el proceso de deshabituación es complicado y puede requerir la realización de varios intentos antes de alcanzar el éxito en el cambio de conducta, el cual se considera como tal a partir de los 6 meses sin consumo de tabaco. Por otro lado, conviene dejar claro a los ciudadanos que la seguridad y eficacia de los cigarrillos electrónicos o dispositivos de vapeo como ayuda para dejar de fumar no han sido demostradas, no pudiendo descartarse que comporten riesgos importantes para la salud.

Desde el punto de vista de la farmacoterapia, la dificultad para cesar el tabaquismo se ilustra fácilmente por el hecho de que es el que tiene peor índice de eficacia entre los tratamientos de deshabituación de drogas de abuso, como alcohol, opiáceos, cocaína, etc. El principal escollo que encuentra el fumador con intención de abandonar su hábito es la aparición de un síndrome de abstinencia a la nicotina al poco tiempo de suspender el consumo de tabaco. El proceso se complica, entre otras causas, por la condición de hábito social (compartido, público, ligado a condicionante psicológicos placenteros, etc.) y, en algunos casos, por la preocupación sobre el aumento de peso. Para contrarrestar este punto se debe recomendar una dieta equilibrada, con reducción del consumo de grasas, e incidir en la idea de que un aumento temporal de peso (se normaliza a los 6-12 meses de deshabituación) no supone ningún riesgo para la salud si se compara con el riesgo de morbimortalidad prematura por el uso continuado del tabaco (Cuéllar, 2015).

Los fármacos indicados en las terapias de deshabituación tabáquica se basan en desensibilizar el sistema nervioso frente a los efectos de la nicotina, sustituyendo gradualmente su aporte para minimizar el riesgo de síndrome de abstinencia. Se dispone actualmente de varias opciones:

• Terapia sustitutiva de nicotina (TSN): se puede usar en fumadores con dependencia moderada o alta (no en aquellos que fumen < 10 cigarrillos diarios), y siempre que estén debidamente motivados para el abandono del hábito. Está disponible en forma de chicles medicamentosos (Nicokern®, Nicorette®, Quitt®) y de comprimidos para chupar (Niquitin®, Nicotinell®) de distintos sabores, que están dosificados para aportar algo más de la mitad de la nicotina procedente del consumo de un cigarrillo, y cuyo objetivo es anular la necesidad aislada de un cigarrillo más que su utilización de forma continuada. También se formula en forma de parches transdérmicos (Nicorette Clear®, Nicotinell®, Niquitin Clear®) y de aerosol bucal (Nicorette Bucomist®).
• Bupropión (Zyntabac®): se trata de un fármaco antidepresivo –inhibidor de la recaptación de dopamina y serotonina– que permite el mantenimiento de mayores niveles dopa minérgicos en el sistema límbico y asegura la estimulación de las áreas de respuesta aún en ausencia de nicotina. Formulado en comprimidos de liberación prolongada, se debe utilizar en sujetos con elevada motivación y alta dependencia de la nicotina, debiéndose fijar una fecha de abandono del tabaco dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento. La duración total del mismo no debe superar las 9 semanas.
• Vareniclina (Champix®): es un agonista parcial colinérgico, que se une de forma selectiva a los receptores neuronales nicotínicos de tipo κ4κ2, provocando su estímulo con menor intensidad que la nicotina. Pero presenta una mayor afinidad que ésta, de modo que impide su acceso y,
  en consecuencia, bloquea la capacidad de la nicotina para activar el sistema mesolímbico dopaminérgico cerebral, inhibiendo la liberación de diversos neurotransmisores, como noradrenalina y, especialmente, dopamina en el “sistema de recompensa” del nucleus accumbens. Es decir, bloquea la reacción placentera que el sujeto experimenta al fumar (efecto antagonista) y alivia los síntomas de abstinencia nicotínica (efecto agonista) para favorecer la deshabituación del tabaquismo.

Tanto bupropión como vareniclina se incluyen en medicamentos sujetos a prescripción médica, en tanto que las terapias de sustitución de la nicotina no la precisan y podrían ser reco mendados por el farmacéutico en el servicio de Indicación farmacéutica. Para una mayor información sobre aspectos farmacológicos de las distintas alternativas se recomienda consultar el artículo monográfico publicado en la revista Panorama Actual del Medicamento (Mateos et al., 2019).

Adicionalmente, el pasado año 2021 se autorizó en España la indicación en deshabituación tabáquica de adultos para citisina (Todacitan®, sujeto
a prescripción médica), un alcaloide vegetal de estructura química similar a la de la nicotina que se encuentra, por ejemplo, en las semillas de los árboles del género Laburnum. La citisina compite con la nicotina por los mismos receptores nicotínicos de la acetilcolina (su efecto agonista parcial se produce principalmente sobre los del subtipo α4β2) y la desplaza gradualmente por enlazarse más fuertemente, provocando una acción farmacológica similar pero más débil; también provoca que pase menos nicotina al SNC. En definitiva, su uso por vía oral permite una reducción gradual de la dependencia de la nicotina mediante el alivio de los síntomas de abstinencia, probablemente por su capacidad de prevenir la plena activación dependiente de nicotina del sistema dopaminérgico mesolímbico y aumentar moderadamente el nivel de dopamina en el cerebro.

En todo caso, cualquier persona que refiera una patología de las vías respiratorias o tratamiento de carácter crónico, estén o no típicamente asociados al tabaquismo (bronquitis, EPOC, etc.), deberá ser remitido al médico para su evaluación y establecimiento del tratamiento más idóneo. Igualmente, deberá procederse con la derivación al médico en el caso de mujeres embarazadas o madres lactantes, así como de aquellas personas que refieran conductas psicológicas compulsivas o ansiedad generalizada, a fin de que sean sometidas a un exhaustivo estudio clínico.

II. Optimización de la farmacoterapia

Una vez establecido el diagnóstico de cáncer de pulmón, como profesional sanitario experto en el medicamento, el farmacéutico, con independencia de su ámbito de ejercicio, debe velar por el uso racional de los mismos, para que los pacientes alcancen el máximo beneficio clínico. Los farmacéuticos conocerán toda la medicación que utilizan estos pacientes, no solo la prescrita frente al tumor (se emplearán fundamentalmente en patología avanzada/metastásica), sino también los tratamientos para enfermedades concomitantes, medicamentos que no necesitan prescripción, el uso de complementos alimenticios, etc. En líneas generales, las instrucciones dadas por el médico respecto a un tratamiento prescrito deben ir siempre reforzadas con recomendaciones relativas a las medidas preventivas generales por parte del farmacéutico.

A un ciudadano fumador que acuda a la farmacia comunitaria, a pesar de no tener patologías diagnosticadas, se le puede ofrecer –a través del Servicio de Indicación–, si no existe ninguna contraindicación, un tratamiento sustitutivo con nicotina. Para ello, es importante individualizarlo según la cantidad de nicotina que consume al día y su grado de dependencia, por ejemplo, mediante el valor obtenido con el test de Fagerström¹⁹; el resultado de este
test condicionaría el tipo de tratamiento, mientras que la dosis dependerá de la cantidad de nicotina absorbida. En ningún caso se podrá fumar concomitantemente a la aplicación de la TSN, ya que la pauta de tratamiento se ajusta según el número de cigarrillos diarios y, en consecuencia, existiría riesgo de sobredosis por nicotina. Los pacientes que experimentan varios fracasos consecutivos con la TSN deben ser remitidos desde la farmacia comunitaria a centros médicos especializados (generalmente asociados a unidades de neumología en hospitales) para una evaluación más detallada.

El tiempo de utilización de la TSN no debe ser nunca inferior a 8 semanas (en ocasiones se requieren > 12), y en fumadores con alta dependencia física puede prolongarse el tratamiento hasta 6 meses. Como recomendaciones generales, se puede puntualizar lo siguiente:

• Los parches transdérmicos permiten obtener unos niveles estables de nicotina en plasma y se recomiendan para fumadores con baja y moderada dependencia nicotínica. Hay que ponerlo todos los días al levantarse en cualquier zona de la piel (limpia, seca, sin pelo y sin heridas), preferiblemente cubierto por ropa (glúteos y muslos pueden ser zonas adecuadas, por ejemplo). Se retira al acostarse (parche de 16 h), o al día siguiente (parche de 24 h).
• Los chicles están formados por un complejo resinoso de nicotina, la cual se libera al masticar gracias al pH alcalino salivar, absorbiéndose rápidamente a través de la mucosa orofaríngea. Su administración puede realizarse a demanda o bien de forma pautada (más recomendable): las presentaciones de 4 mg se pueden usar cada 1-1,5 h por fumadores con moderada-alta dependencia nicotínica y las de 1, 1,5 o 2 mg cada 1,5-2 h para fumadores con baja dependencia. Cada chicle libera la mayor parte de su contenido en nicotina en unos 30 min. Se deben masticar hasta sentir un fuerte sabor amargo en la boca, parar para que la nicotina se absorba en la mucosa bucal (y no se degluta) y, cuando desaparezca el sabor, volver a masticar y repetir el proceso. La dosis máxima es de 60 mg/día, y en la fase inicial no se deben superar los 30 mg/día.

En el momento de la dispensación de éstos o cualquier otro medicamento frente al cáncer o usado el contexto de su evolución, el farmacéutico comprobará que el paciente cuenta con toda la información necesaria para que el uso del mismo sea efectivo y seguro. Se debe averiguar si existe algún criterio que impida la dispensación, tal como: alergia a algún componente del medicamento, una contraindicación absoluta, interacciones con otros medicamentos (o alimentos), una duplicidad o una situación fisiológica especial (por ejemplo, embarazo o lactancia). Si es la primera vez que el paciente va a usar un medicamento, la labor se centrará en asegurar que la persona sale de la farmacia conociendo para qué es y cuál es su correcto proceso de uso. Si se trata de una dispensación de continuación, el farmacéutico evaluará si el beneficio-riesgo del medicamento sigue siendo favorable en un paciente concreto, verificando si ha habido cambios en el tratamiento (dosis, pauta, duración, adición de nuevos medicamentos, etc.) y si el paciente ha experimentado algún problema de seguridad que pudiera hacer sospechar de una reacción adversa, interacción, contraindicación, etc. Además de los medicamentos prescritos, en muchas ocasiones el propio paciente solicitará consejo al farmacéutico sobre los diferentes síntomas que van apareciendo.

Ante el perfil de paciente oncológico polimedicado es muy aconsejable la evaluación y promoción de la adherencia al tratamiento prescrito durante el proceso terapéutico, como uno de los pilares de la actuación asistencial farmacéutica. Hay que cerciorarse de que el paciente se involucra decidida y voluntariamente en su tratamiento y toma la medicación de manera correcta para minimizar el grado de incumplimiento terapéutico y asegurar su efectividad. Además de la anotación de las fechas de dispensación de los medicamentos, se dispone de diversas pruebas que permiten determinar la adherencia: de entre los test autocomunicados, el más utilizado es probablemente el cuestionario de Morisky-Green-Levine. Aunque
hay revisiones posteriores ampliadas, en su versión original consistía en 4 preguntas con respuesta dicotómica (sí/no), que pretenden registrar
la conducta del paciente respecto al cumplimiento; de forma simplificada, son las siguientes: “¿olvida alguna vez tomar los medicamentos para tratar su enfermedad?”, ¿toma los medicamentos a las horas indicadas?”, “cuando se encuentra bien, ¿deja de tomar la medicación?”, y “si alguna vez le sienta mal, ¿deja usted de tomarla?. Se considera buen cumplidor a aquél que contesta correctamente a las 4 preguntas, mientras que a partir de una respuesta –o actitud– incorrecta se califica como incumplidor.

A partir de este tipo de pruebas, parece necesario desarrollar estrategias individualizadas, valorando las causas de la no adherencia (visión subjetiva de pobre eficacia, tolerabilidad, etc.) y fomentando la confianza en los fármacos administrados, que pueden incluir información verbal y escrita y recursos interactivos. Si bien es cierto que el nivel de adherencia a la pauta prescrita suele ser elevada en los pacientes con este tipo de patologías, por lo general conscientes de su gravedad, podría perderse la adherencia a largo plazo, por lo que desde la farmacia se debe reincidir en las consecuencias sobre la salud, que pueden ir desde un empeoramiento de la calidad de vida, una falta de control de la enfermedad y una mayor probabilidad de complicaciones, hasta la aparición de efectos secundarios o comorbilidades. Todo ello supone ingresos hospitalarios adicionales y otras intervenciones sanitarias que implicarán ineficiencia del gasto farmacéutico y sanitario.

Por otra parte, un adecuado seguimiento farmacoterapéutico, ofrecido por el farmacéutico de forma rutinaria, sistematizada y registrada/documentada, con reuniones periódicas con el paciente, permitirá maximizar los beneficios de la farmacoterapia, así como detectar, atenuar y resolver la posible aparición de resultados negativos y problemas relacionados con la medicación. La farmacovigilancia ante posibles reacciones adversas (con su correspondiente notificación al Sistema Nacional de Farmacovigilancia), y la identificación y prevención de interacciones farmacológicas y contraindicaciones de los medicamentos antineoplásicos revertirá en una mejor calidad de vida de los pacientes con cáncer de pulmón. Con este fin, es fundamental instruir al paciente acerca de los signos y síntomas de los efectos adversos más relevantes del tratamiento (y favorecer que los comunique a su médico), así como concienciarle sobre la conveniencia de evitar el consumo innecesario de medicamentos no prescritos por el oncólogo, aunque sean
de uso habitual. Además, una actitud vigilante desde la farmacia comunitaria, enfocada a la detección precoz de los signos y síntomas sugerentes de una posible refractariedad a una línea de tratamiento (empeoramiento del dolor, disnea, hemoptisis, incremento de la fatiga o un peor estado general del paciente) también puede contribuir a activar la ruta asistencial que asegure un cambio temprano.

Para todo ello, complementariamente a lo especificado en este informe y a la recomendación de consultar las fichas técnicas de los medicamentos, si se tiene en consideración que la información científica se actualiza constantemente y se van incorporando novedades terapéuticas, cobran especial relevancia las bases de datos que contienen información farmacológica actualizada y pormenorizada. Es el caso, por ejemplo, de BOT PLUS (disponible en: https://botplusweb.portalfarma.com/botplus.aspx), un aplicativo informático que permite, entre otras funcionalidades, la detección de interacciones farmacológicas entre múltiples medicamentos comerciales y/o principios activos para su evaluación a la hora de optimizar tratamientos. En particular, el riesgo de interacciones en pacientes oncológicos no debe minusvalorarse, como lo demuestra un estudio llevado a cabo sobre 302 pacientes a quienes se había instaurado un nuevo tratamiento anticanceroso (Van Leeuwen et al., 2015): tras analizar en profundidad sus tratamientos, se encontraron hasta 603 interacciones farmacológicas, de las que 120 –en un total de 81 pacientes (27%)– fueron valoradas como clínicamente relevantes, obligando a intervenir modificando los tratamientos. No es menos importante el hecho de que muchas de las interacciones más notables se observaron entre los agentes antineoplásicos y medicamentos que no requerían receta médica.

También fue reseñable la publicación del amplio estudio EPIC (Evaluation of Pharmaceutical Intervention in Cancer Care), de 3 años de duración y cuyo objetivo era recoger y analizar las intervenciones farmacéuticas en oncología (Vantard et al., 2015). En total, se analizaron 29.589 tratamientos oncológicos (totalizando 77.004 prescripciones de medicamentos) y se registraron 894 intervenciones farmacéuticas (en tan solo el 3% de los tratamientos), identificando el 54% de los problemas relacionados con medicamentos (PRM) como sobre- o infradosificación. Las tres principales causas de los problemas de dosificación fueron debidos a errores de cálculo (50%), omisión de ajuste de la dosis (20%) y mala elección del régimen antineoplásico (12%). Alrededor del 14% de los PRM fueron efectos adversos y un 4% fueron interacciones fármaco-fármaco. Asimismo, el 22% de los eventos adversos podría haberse evitado sustituyendo simplemente un fármaco por otro de su misma familia y el 72% de las interacciones farmacológicas habría dado lugar a un aumento de la toxicidad neoplásica. En opinión de los autores, el farmacéutico tiene un papel crucial que desempeñar en la optimización de la gestión de los pacientes con cáncer en términos de ajuste de la dosis, la gestión de la toxicidad del fármaco, la mejora de la administración y de las interacciones medicamentosas.

Cabe hacer referencia a una serie de medidas dietéticas que pueden ayudar a controlar las náuseas en los pacientes sometidos a tratamiento antineoplásico, tales como seguir una dieta blanda y poco condimentada, y distribuir la ingesta de agua y alimentos en pequeñas porciones a lo largo del día. Igualmente, la diarrea puede ser relativamente común en estos pacientes, incluso tras la finalización del ciclo antineoplásico. La primera opción es adecuar la dieta y la ingesta de líquido para no contribuir al empeoramiento del proceso y compensar la pérdida hídrica. El paciente debe evitar los lácteos y los alimentos grasos y especiados, los ricos en fibra y los flatulentos, la cafeína (o teína) y las bebidas con gas. Por el contrario, son recomendables el arroz, la manzana
o el plátano, pollo, pavo o pescado hervido o asado, patatas cocidas, huevos o yogur natural desnatado; las verduras se deben comer siempre
guisadas (las envasadas son una buena opción). Debe insistirse en la necesidad de ingerir una cantidad adecuada de líquido (agua, té descafeinado, sopas, gelatinas) y, si fuera necesario, soluciones de rehidratación oral.

Finalmente, aunque hay tratamientos específicos, la forma más habitual de prevenir la mucositis oral asociada a algunos antineoplásicos es mediante una higiene bucal escrupulosa y, si el paciente manifiesta dolor, puede hacer enjuagues con anestésicos tópicos (lidocaína, benzocaína) o recurrir a comprimidos de disolución oral o geles que los contengan. Las sustancias demulcentes y los analgésicos orales como la bencidamina también pueden aliviar parcialmente las molestias. Para minimizar las molestias al comer, debe recomendarse a los pacientes con estomatitis tomar alimentos blandos o triturados y evitar los alimentos muy calientes, ácidos o muy condimentados y las bebidas gaseosas. Si la ingesta es reducida, la dieta debe incluir alimentos con alto contenido en proteínas (huevo, queso, pollo), grasas (nata, mantequilla) e hidratos de carbono (miel).

El reciente Informe Semestral sobre Problemas de Suministro del primer semestre de 2021 de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha puesto de manifiesto que las tensiones en el suministro de medicamentos se mantuvieron estables en ese periodo (enero-junio de 2021) respecto a lo acontecido en el último semestre de 2020.

Hay que tener presente que un laboratorio farmacéutico titular de la autorización de comercialización (TAC) de un medicamento está obligado a informar con antelación si percibe que puede producirse cualquier restricción anormal en su suministro. Según la información oficial de la que dispone la AEMPS, durante el primer semestre de 2021, un 2,4% del total de presentaciones de medicamentos autorizadas en España sufrían problemas de suministro¹, esto es, 801 presentaciones del total de 32.956 autorizadas. Según su calificación administrativa, 501 correspondieron a medicamentos con receta, 223 de uso hospitalario, 53 de diagnóstico hospitalario y 18 a medicamentos sin receta.
El porcentaje de presentaciones afectadas se ha incrementado ligeramente respecto al segundo semestre de 2020, cuando se registraron 663 (1,9%), para un total de 1.518 en todo el año 2020, pero parece mantenerse la tendencia respecto a los primeros semestres de los dos años precedentes: 898 y 885 problemas de suministro en los prime- ros semestres de 2019 y 2020, respectivamente. En términos de duración, solo 234 presentaciones de medicamentos (del total de 801) se vieron afectadas por problemas de suministro de más de 3 meses.

No obstante, solo el 0,2% de presentaciones con mayor impacto asistencial (un total de 82) se encontraban en problema de suministro en el primer semestre de 2021 (Figura 1), cifra que se mantenía constante respecto al año previo. Así, los problemas de suministro que causan un mayor trastorno a los pacientes han supuesto un porcentaje muy pequeño, mientras que la mayor proporción afecta a medicamentos que pueden ser fácilmente sustituibles por fármacos equivalentes; o sea, no provocan que los pacientes tengan que interrumpir su tratamiento y tienen un impacto menor o nulo (hasta 645 presentaciones de las 801 afectadas).

Atendiendo a su código ATC, el grupo terapéutico en que se da el mayor número de problemas de suministro sigue siendo, como en informes previos, el N (Sistema Nervioso), con 190 presentaciones afectadas, aunque la mayoría de menor impacto asistencial; seguido del grupo C (Sistema Cardiovascular), con 96, y del grupo J (Antiinfecciosos para Uso Sistémico), con 104. Entre las causas de los problemas de suministro sobresalieron los problemas de fabricación (no relacionados con la calidad), que han supuesto el 32% del total, por delante de: aumentos de la demanda (20%), problemas de capacidad de la planta (16%), y problemas de suministro de principios activos (11%). El efecto de la pandemia por COVID-19 se mantuvo como causa minoritaria (7%, solo 68 presentaciones afectadas en el primer trimestre), como ya ocurría en el segundo semestre de 2020.

Con el objetivo de minimizar el impacto asistencial de los desabastecimientos, la AEMPS ha actualizado en dos ocasiones el listado de medicamentos considerados esenciales en la gestión de la crisis sanitaria ocasionada por la COVID-19, disponiendo así de la información necesaria sobre los medicamentos estratégicos para hacer frente a la infección el SARS-CoV-2. De igual modo, ha continuado autorizando la importación segura de medicamentos extranjeros en los casos –hasta 16– en que los problemas de suministro no han podido solventarse con los medicamentos del mercado nacional; ha sido el caso, por ejemplo, de medicamentos con teofilina (Theo-Dur®, comprimidos de liberación prolongada). Como se ha sugerido, el cese del suministro de un medicamento por parte del TAC puede ser objeto del inicio de un procedimiento sancionador: durante el primer semestre de 2021, la AEMPS ha iniciado 3 expedientes sancionadores para combatir esta problemática (Figura 2).

Estas acciones se enmarcan todas en la implantación del Plan de Garantías de Abastecimiento de Medicamentos 2019-2022, que busca anticipar la detección de los problemas de suministro, para lo cual también la AEMPS ha mantenido reuniones periódicas con asociaciones de pacientes y laboratorios farmacéuticos. En el primer semestre de 2021, por ejemplo, se ha realizado un seguimiento estrecho de la situación de disponibilidad de las inmunoglobulinas en nuestro país. Además, dado el carácter internacional de la preocupación sobre los problemas de suministro, la AEMPS ha participado activamente en el grupo específico de trabajo de la Red de Jefes de Agencias de Medicamentos y la Agencia Europea de Medicamentos, trabajando en la elaboración de la Guía de Buenas Prácticas para Prevenir Problemas de Suministro, que busca acordar estrategias, procesos y acciones comunicativas específicas para todos los agentes del sector (laboratorios, distribuidores, facultativos, farmacéuticos y ciudadanía) con el objetivo de minimizar el impacto, facilitar la detección temprana y reducir los inconvenientes que ocasionan los problemas de suministro.

Por último, se debe subrayar que los problemas de suministro que publica la AEMPS son aquellos oficialmente reconocidos y comunicados por los laboratorios, si bien en ocasiones se producen de facto alteraciones en el suministro de medicamentos que, o bien no son comunicados por los laboratorios, o bien no alcanzan tal grado para ser considerados “problemas”, pero sí implican faltas de suministro que pueden perjudicar los tratamientos de los pacientes. Para contribuir y colaborar con la AEMPS en este sentido el Consejo General de Colegios Farmacéuticos (CGCF) impulsó hace unos años y coordina desde entonces CISMED², el Centro de Información de Suministro de Medicamentos. A través de esta plataforma digital, las farmacias comunitarias adheridas (más de 9.000) informan de las faltas de suministro cuando realizan los pedidos de medicamentos, de modo que la integración semanal de toda esa información permite tener una foto exacta y pormenorizada (por provincias) de la cadena de suministro, lo cual puede facilitar la previsión e implantación de medidas por parte de la AEMPS a fin de evitar el desarrollo de problemas mayores.