Resumen

La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos –que no psiquiátricos– más comunes del sistema nervioso central, caracterizado por la presencia de crisis transitorias y autolimitadas de la función de la corteza cerebral, de naturaleza variable según la región cortical afectada. Derivados de un funcionamiento excesivo esporádico de algunos grupos de neuronas, en los distintos tipos de epilepsia se genera un problema físico (tendencia a crisis repetidas, la gran mayoría sutiles y difíciles de reconocer) que, además de tener un importante impacto en la calidad de vida de los pacientes, se asocia con un importante estigma social –unido al desconocimiento sobre la enfermedad– que afecta en alto grado a su autoestima y a las relaciones personales y laborales. 

De etiología muy diversa –hasta en la mitad de los casos se desconoce la causa subyacente– y sin cura disponible actualmente, se trata de una patología relativamente frecuente que afecta a hasta 65 millones de personas en todo el mundo, de los cuales se estima que más de 6 millones de casos se dan en Europa y más de medio millón de personas sufren la enfermedad en España. Algunos expertos apuntan incluso a que entre el 2% y el 5% de la población padecerá, al menos, una crisis epiléptica a lo largo de su vida, diagnosticándose aproximadamente 20.000 nuevos casos cada año en nuestro país. Si bien es un trastorno que puede aparecer a cualquier edad, se da con mayor frecuencia en la infancia y en la tercera edad.

El abordaje de la epilepsia se basa fundamentalmente en farmacoterapia y modificaciones saludables de los estilos de vida. El actual arsenal farmacológico, con más de 20 fármacos autorizados, permite controlar las crisis en el 75-80% de los enfermos, pero el restante 25-20% requiere otros tratamientos, principalmente quirúrgicos. Los agentes antiepilépticos no curan la enfermedad, pero permiten mejorar sustancialmente el control de las crisis y la calidad de vida de los pacientes. Su selección se realiza en función del tipo de epilepsia, las características del paciente y las posibilidades de efectos adversos y de interacción con otros medicamentos. La necesidad de disponer de un diagnóstico médico adecuado enfatiza la importancia de la detección precoz; asimismo, el seguimiento farmacoterapéutico en estos pacientes, una vez establecido el tratamiento por el neurólogo, es fundamental para reducir el riesgo de eventos adversos y de interacciones, y optimizar la respuesta global al tratamiento. El presente artículo revisa aspectos básicos de la epidemiología, fisiopatogenia y manifestaciones clínicas de la enfermedad, profundizando en el estado actual de la farmacoterapia y en el papel que el profesional farmacéutico puede desarrollar a través de los servicios profesionales asistenciales.

Introducción: definiciones

La epilepsia (palabra derivada del griego epilambanein, que significa “apoderarse de” o “atacar”) es uno de los trastornos neurológicos más comunes del sistema nervioso central (SNC), caracterizado por la presencia y recurrencia de crisis transitorias y autolimitadas derivadas de la función anormal –excesiva– de neuronas de la corteza cerebral. Se define una crisis cerebral como cualquier episodio brusco y transitorio de carácter motor, sensitivo, sensorial y psíquico, consecutivo a una disfunción pasajera, parcial o global del cerebro. Por su parte, una crisis epiléptica sería la expresión clínica de aquella crisis cerebral que resulta de una descarga neuronal sincrónica de alta frecuencia en una zona del cerebro, que se repetirá a lo largo del tiempo y es el resultado de una afección crónica.

Esta patología ha sido reconocida y descrita desde la antigüedad por todas las culturas, habiéndose sugerido en múltiples ocasiones que tiene un origen místico o sobrenatural (Temkin, 1945). La primera definición escrita de la epilepsia apareció en las tablillas cuneiformes de los acadios (1000 a.C.), en que los ataques epilépticos recibían el nombre babilónico de miqtu; como era habitual en aquella época, la presunta causa sugerida era una posesión sobrenatural o demoníaca. Fue en la Antigua India donde por primera vez se planteó que la enfermedad podía deberse a una “alteración de la memoria y la comprensión acompañada de ataques convulsivos”, si bien sería Hipócrates (460 – 370 a.C.) el primero que claramente situaría su origen en el cerebro. En cualquier caso, no fue hasta Hughlings Jackson en el siglo XIX, en el Hospital Nacional de Londres, cuando se aportaron las primeras explicaciones fisiopatológicas específicas para este trastorno –junto al ya clásico postulado de que “la epilepsia es el nombre de la descarga ocasional, repentina, excesiva, rápida y local de materia gris”–, que fueron confirmadas posteriormente en el laboratorio por Ferrier en 1873. Desde esos primeros trabajos de Jackson y sus coetáneos, durante los siguientes 150 años se han producido muchos avances importantes en la comprensión de la patología y en la forma de abordar su tratamiento (Ali, 2018).

Desde el año 2005, la epilepsia se ha venido definiendo conceptualmente como un trastorno cerebral caracterizado por una predisposición continuada a la generación de crisis epilépticas, lo cual, en la práctica, se consideraba como una condición caracterizada por la aparición con más de 24 h de separación de dos (o más) crisis epilépticas rcurrentes no provocadas por alguna causa inmediatamente identificable. La International League Against Epilepsy (ILAE, Liga Internacional contra la Epilepsia) revisó la definición en 2014 (Fisher et al., 2014) para incluir los casos especiales que no responden a ese criterio, y aportó una definición clínica práctica de la epilepsia que propone que es una enfermedad cerebral definida por cualquiera de las situaciones siguientes: 

• Aparición de al menos dos crisis no provocadas (o reflejas) con una separación de > 24 h; 

• aparición de una crisis no provocada (o refleja) y una probabilidad de que aparezcan más crisis durante los 10 años siguientes similar al riesgo de recurrencia general (al menos del 60%) después de dos crisis no provocadas;

• o diagnóstico de un síndrome epiléptico. 

En este sentido, la ILAE considera que se puede asumir que la patología está resuelta (no siendo “resolución” un término necesariamente idéntico a lo que normalmente se entiende por remisión o curación) en aquellos sujetos que presentan un síndrome epiléptico dependiente de la edad y han superado la edad correspondiente y en los que se han mantenido sin crisis durante los 10 últimos años sin haber tomado medicación antiepiléptica desde hace al menos 5 años.

Por último, se debe citar un concepto íntimamente relacionado con el de crisis epilépticas, como es el de síndrome epiléptico (SE). El SE se entiende como un trastorno cerebral caracterizado por un grupo de síntomas y signos que se presentan habitualmente de manera conjunta, aunque puedan tener etiologías diversas. La ILAE considera que no tiene sentido afirmar que una persona presenta síndrome epiléptico, pero no epilepsia, sino más bien al contrario: si existe evidencia de un síndrome epiléptico, se tiene que sospechar siempre de la presencia de la epilepsia, incluso cuando el riesgo de crisis sea bajo; por ejemplo, en el caso de la epilepsia benigna con picos centro-temporales (Cuéllar, 2015).

Relevancia epidemiológica

Según datos de la Organización Mundial de la Salud¹ (OMS), en 2019 unos 50 millones de personas padecían epilepsia en todo el mundo, lo que la convierte en uno de los trastornos neurológicos más prevalentes y con mayor carga de morbilidad; algunos autores hablan de casi 65-70 millones de afectados a nivel mundial. Así, la proporción de pacientes con epilepsia activa –crisis continuas o necesidad de tratamiento– en un momento dado oscila entre 4 y 10 por cada 1.000 habitantes; la mayoría de estudios sitúan su prevalencia en torno a 8/1.000 (Thijs et al., 2019).

Según esas estimaciones, se diagnostican anualmente unos 5 millones de casos nuevos de epilepsia en todo el mundo, con grandes diferencias de incidencia reconocida según las zonas geográficas: en los países de altos ingresos económicos se calcula una tasa anualizada de unos 49 nuevos casos por cada 100.000 habitantes, mientras que, en los países de medios y bajos ingresos (donde viven cerca del 80% de los pacientes con epilepsia), esa cifra puede alcanzar hasta 139 casos/100.000 habitantes. Esto se debe probablemente a la conjunción de varios motivos, entre ellos el mayor riesgo de enfermedades endémicas (tales como el paludismo o la neurocisticercosis), la mayor incidencia de complicaciones derivadas del parto, los déficits en la infraestructura sanitaria y su accesibilidad, o la falta de programas de salud preventiva.

Los datos disponibles sobre la epidemiología de la epilepsia en Europa y, en concreto, en España, son por lo general escasos. La primera revisión sistemática al respecto (Forsgren et al., 2005) puso de manifiesto una asimetría geográfica en los trabajos publicados y una carencia de datos en muchos de los países europeos, que hace que los pocos estudios publicados arrojen resultados variables y no concluyentes.

Según se desprende de los datos divulgados del estudio Epiberia (Serrano-Castro et al., 2015), la tasa de prevalencia de epilepsia –ajustada por edad y sexo– en la población española mayor de 18 años es de 14,87 casos por cada 1.000 habitantes, lo que implica que actualmente haya casi 700.000 personas con la enfermedad diagnosticada en todo el país, sin haberse detectado diferencias significativas en cuanto a regiones. La tasa de prevalencia de epilepsia activa, es decir, los pacientes que presentan sintomatología y que son los que requieren intervención médica y más recursos sanitarios, es de 5,79 casos/1.000 habitantes, lo que supone algo más de 260.000 pacientes. Estas cifras están en la línea de otros trabajos epidemiológicos posteriores (Parejo, 2017).

En términos de incidencia, se han estimado tasas anuales en España de 31 a 57 nuevos casos por cada 100.000 habitantes, lo que implica que cada año se registran entre 12.400 y 22.000 casos de nuevo diagnóstico. La epilepsia es más frecuente en niños de entre 6 y 14 años, adolescentes y ancianos (en edades por encima de 60 años se ha descrito una tasa anualizada de incidencia de 1,3 nuevos casos/1.000 habitantes); la incidencia acumulada de epilepsia hasta la edad de 80 años alcanza el 3%. Se calcula que aproximadamente el 5-10% de la población experimentará una crisis a lo largo de su vida y hasta un 20% de éstos tendrán crisis recurrentes. Se acepta que más de la mitad de las crisis (57%) son parciales y que más del 60% de los síndromes epilépticos son síndromes focales o localizados (García-Ramos et al., 2011). Cabe destacar también que algunos estudios han encontrado una incidencia y una prevalencia relativamente superiores en varones.

Con respecto a la mortalidad, un paciente epiléptico tiene 2 o 3 veces más riesgo de muerte que la población general (algunos autores refieren hasta un riesgo incrementado 5-10 veces). Las tasas de mortalidad descritas oscilan de 1 a 8 muertes anuales por 100.000 pacientes epilépticos en la mayoría de países, si bien las estadísticas internacionales sugieren una mortalidad de 1-2/100.000. La menor tasa de mortalidad se encentra en epilepsias idiopáticas (que aún sigue siendo mayor que la de la población general), mientras que, por el contrario, el mayor riesgo acontece en pacientes con epilepsias sintomáticas (tasa de mortalidad estandarizada de hasta el 4,3%) (Beghi et al., 2015).

Por otra parte, existe un amplio consenso en torno a la idea de que todos los pacientes con epilepsia presentan problemas médicos y sociales importantes, en relación con las crisis recurrentes, la enfermedad neurológica subyacente, los efectos secundarios de la medicación y la estigmatización social que acompaña a esta enfermedad. Los enfermos con frecuencia padecen dificultades cognitivas e inadaptación social, como fracaso escolar no relacionado con su capacidad cognitiva, desempleo, bajo índice de matrimonio y menor número de hijos (Gil-Nagel et al., 2019). 

La discriminación de las personas con epilepsia es importante en el ámbito laboral, donde casi un quinto de los pacientes ha tenido problemas debido a su patología y la tercera parte de ellos prefiere no revelar en su lugar de trabajo que sufre epilepsia. El 22% llega a pedir incluso su baja laboral y el 8% fue despedido por causas directas de la epilepsia, según un informe dado a conocer por la Sociedad Española de Neurología. En líneas generales, un 10% de los encuestados responde que la enfermedad le impide relacionarse como lo hacían antes del diagnóstico, y hasta la mitad revela influencias en su vida social habitual (SEN, 2021).

En realidad, la capacidad para trabajar depende de la frecuencia y la gravedad de las crisis, en el caso de que se produzcan. En las epilepsias bien controladas, las personas pueden llevar a cabo cualquier actividad, aunque hay ciertas profesiones que no pueden realizar legalmente, como, por ejemplo, ser conductor profesional, piloto, militar o policía; asimismo, la legislación española prohíbe conducir a las personas con epilepsia activa (con crisis en el último año). En las personas con crisis frecuentes, las posibilidades de conseguir o mantener un empleo son mucho menores, debido en mayor medida a la reacción de los demás ante las crisis que al propio impedimento que suponen las mismas. Por todo ello, un problema que se plantean con frecuencia las personas con epilepsia es si necesitan declarar su enfermedad al solicitar un empleo; muchos prefieren ocultarlo y hacerse valer en el trabajo con la esperanza de que sus mandos, al enterarse a posteriori, sopesen sus probadas habilidades personales frente a los riesgos reales derivados de la patología. Diversas investigaciones han evidenciado que estos pacientes tienen menos accidentes en el trabajo, faltan menos al mismo y son más leales a la empresa, en comparación con personas sin la enfermedad.

Es preciso recordar que, si bien todos los pacientes con epilepsia tienen crisis epilépticas, un número importante de personas pueden sufrir una crisis aislada a lo largo de la vida y no padecer la enfermedad. Además, en la actualidad –sobre todo, en los países desarrollados²– la mayoría de los pacientes epilépticos (≈70%) consigue alcanzar un control completo o una mejora significativa de sus crisis en respuesta a un tratamiento apropiado.

Fisiopatología

La etiología de la epilepsia es diversa y heterogénea, y no completamente comprendida, pero todos los casos comparten mecanismos de excitabilidad y una falta de inhibición neuronal que, en última instancia, dan lugar a los fenómenos de sincronización y reclutamiento neuronal propios de las crisis epilépticas: durante una crisis, muchas neuronas emiten señales al mismo tiempo, hasta 500 veces por segundo, una tasa mucho más rápida de lo normal. Es ese aumento excesivo de actividad eléctrica y química simultánea el que causa movimientos, sensaciones, emociones y comportamientos involuntarios; la alteración temporal de la actividad neuronal normal puede causar hasta la pérdida de conocimiento.

Las causas de la epilepsia varían notablemente con la edad del paciente. En algunos tipos de epilepsia se presentan crisis en una etapa concreta de la vida y cesan con el tiempo; en otros casos, se producen periódicamente crisis durante toda la vida. Se estima que un 30% de los casos de epilepsia son de origen genético (se han descrito más de 150 genes relacionados); otro 40% están originados por malformaciones cerebrales, traumatismos craneoencefálicos, infecciones del sistema nervioso, hemorragias intracraneales, tumores cerebrales o trastornos metabólicos; y el 30% restante son de causa desconocida. 

Según la edad, las causas más comunes son (Díaz et al., 2019):

• Neonatos: hipoxia e isquemia perinatal, infecciones (meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales), trastornos metabólicos (hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, déficit de piridoxina), traumatismos craneoencefálicos, malformaciones congénitas y alteraciones genéticas (Lesca et al., 2015).
• Infancia (< 12 años): crisis febriles, infecciones, traumatismos craneoencefálicos, tóxicos y defectos metabólicos, enfermedades degenerativas cerebrales, y casos idiopáticos.
• Adolescencia: idiopáticas, traumatismos craneoencefálicos, infecciones, enfermedades degenerativas cerebrales y alcoholismo.
• 18-35 años: traumatismos craneoencefálicos, alcoholismo y tumores cerebrales (primarios o secundarios).
• 36-50 años: tumores cerebrales, accidente vascular cerebral, uremia, hepatopatía, hipoglucemia, alteraciones electrolíticas y alcoholismo.
• Más de 50 años: secuela de un accidente vascular cerebral.

Sea cual sea la causa inmediata, la base fisiopatológica común de las crisis epilépticas es la presencia de uno o varios núcleos de neuronas epileptógenas (o epilépticas) con una actividad eléctrica anormalmente exagerada y persistente en una zona que presenta una alteración del tejido cerebral y que es denominada foco epiléptico. Desde ese foco, la descarga anómala, producida por la activación sincrónica de los grupos celulares involucrados, puede difundir a otras áreas o incluso generalizarse; es decir, se desencadena una actividad sináptica excitatoria excesiva a través de descargas de potenciales de acción de frecuencia muy alta.

A nivel sináptico, la transmisión de los impulsos nerviosos está modulada fundamentalmente por la acción de dos neurotransmisores: uno de carácter neuroexcitador, el ácido glutámico, y otro neuroinhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) (Thijs et al., 2019).

El ácido glutámico actúa favoreciendo la despolarización de la neurona al abrir los canales iónicos de sodio (Na⁺). Se han descrito numerosos receptores celulares de glutamato, aunque los más conocidos son el NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) y el AMPA o también llamado QUIS/AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-4-isoxazolpropiónico y ácido quiscuálico), los cuales están formados por subunidades que se ensamblan para formar un poro, permitiendo el intercambio de diferentes iones entre el interior y el exterior neuronal (Figura 1).

El receptor de ácido glutámico mejor estudiado es probablemente el NMDA, cuya activación produce una intensa despolarización de la membrana, suficiente como para permitir la apertura de canales iónicos de calcio (Ca²⁺) dependientes del voltaje. Esto conduce a un influjo de Ca²⁺ al interior neuronal, lo cual, a su vez, promoverá la liberación de neurotransmisores excitatorios capaces de estimular otras neuronas, aunque una excesiva entrada de Ca²⁺ puede producir daño y acabar con la muerte neuronal. En la última década se ha demostrado que la sobreestimulación de los receptores tetraméricos AMPA es también una de las principales causas de la sobrecarga de Ca²⁺ en el interior de las neuronas, desempeñando un papel crítico en la generación y propagación de las crisis convulsivas (Crépel et al., 2015).

Por su parte, el ácido γ-aminobutírico (GABA) ejerce una acción neuroinhibitoria al activar su principal receptor sobre la célula postsináptica, el GABAA. Dicho receptor está acoplado a un canal iónico de cloruro (Cl^–), y su activación por el GABA regula la apertura de este canal tanto en duración como en amplitud. Al activar el receptor, se incrementa el flujo de iones Cl^– hacia el interior de la célula, lo que tiende a hiperpolarizar la membrana, impidiendo así la excitación neuronal. A este canal de cloruro están acopladas, en asociación con el receptor GABAA, otras estructuras receptoras de diversas sustancias, algunas de ellas fármacos, como los derivados ureídicos (hidantoínas, barbitúricos, etc.) y las benzodiazepinas, ignorándose hasta el momento cuáles son los correspondientes ligandos endógenos (Figura 2). La activación de estos “receptores adicionales” es capaz de amplificar la respuesta del canal de cloruro a la acción agonista del GABA, magnificando la hiperpolarización de la membrana neuronal y, con ello, su insensibilidad a los estímulos externos. Existe un segundo receptor del GABA, el GABAB, que actúa facilitando la liberación presináptica de GABA; se conoce menos acerca de su bioquímica, aunque se sabe que sobre él actúa el baclofeno (un miorrelajante de acción central) y, posiblemente, algunos fármacos antiepilépticos, aunque no parece ser un mecanismo farmacológico relevante en este campo (Cuéllar, 2015).

Volviendo sobre la fisiopatología de la enfermedad, las neuronas epilépticas son intrínsecamente hiperexcitables y presentan despolarizaciones anormales, lentas, muy amplias y prolongadas (> 100 ms), que se conocen como desviación de la despolarización paroxística o PDS³ por sus siglas en inglés (paroxysmal depolarization shift), y son las responsables de la génesis de potenciales de acción de alta frecuencia; se considera el mejor correlato biofísico de la crisis epiléptica. La estimulación de receptores de aminoácidos excitatorios –como NMDA o AMPA– produce también este patrón de respuestas. 

Por tanto, la dispersión de las descargas epilépticas –inducidas por estímulos eléctricos, químicos o lesiones cerebrales– está relacionada básicamente con un desequilibrio entre la neurotransmisión inhibitoria y la excitatoria. Estas descargas favorecen la producción en varias áreas del SNC de brotes axónicos (fenómeno conocido como sprouting) que facilitarían la propagación de descargas epilépticas en futuras crisis. Se ha planteado que los pasos intermedios entre el estímulo excitatorio y la aparición de los brotes se puede relacionar con la estimulación de ciertos genes de respuesta inmediata (por ejemplo, c-fos, c-jun), cuya expresión favorecería la formación del factor de crecimiento nervioso (nerve growth factor) que actuaría sobre sus propios receptores para favorecer la aparición de los brotes axónicos (Buckmaster, 2014). Además, parece que en muchos pacientes se ponen en marcha diversos mecanismos homeostáticos para contrarrestar la hiperexcitabilidad, probablemente re-lacionados con la expresión de genes que codifican distintos péptidos implicados en un aumento de la transmisión inhibitoria (GABAérgica) o una disminución de la excitatoria (glutamatérgica).

Se han postulado distintas hipótesis fisiopatológicas, no necesariamente excluyentes entre sí, que pueden explicar la génesis y extensión de las descargas epileptógenas, a saber:

• Cambios en la permeabilidad de la membrana neuronal. 
• Cambios en los canales iónicos (de Na⁺ y, en menor grado, de K⁺ y Ca²⁺). 
• Liberación de aminoácidos excitadores, especialmente glutamato. 
• Potenciación de agentes como la noradrenalina y la somatostatina.
• Alteraciones en las dendritas de las neuronas postsinápticas. 
• Reducción del potencial inhibidor de los circuitos gabaérgicos. 
• Acoplamientos sinápticos de subpoblaciones neuronales.

En algunos casos, la epilepsia se ha relacionado con alteraciones en la migración neuronal durante la embriogénesis, para las que parece existir una predisposición genética. Adicionalmente, se ha observado una disminución del riego sanguíneo y del consumo de glucosa que parecen reflejar la reorganización de conexiones neuronales, no solo en el foco epiléptico, sino también en otras zonas corticales conectadas con él (Díaz et al., 2019).

Aspectos clínicos

Clasificación

Los signos y síntomas de las crisis epilépticas son muy variables, pudiendo ir desde un leve tic o un breve paréntesis en la atención del sujeto a una crisis convulsiva generalizada de varios minutos de duración, y tienen relación con la función de la zona anatómica del cór-tex cerebral implicada en la descarga (ubicación del foco epiléptico) y su extensión. La clasificación de las epilepsias y síndromes utiliza los tipos de crisis junto con otros aspectos de la historia clínica (por ejemplo, edad de aparición, historia familiar, hallazgos de la exploración neurológica, respuesta al tratamiento y alteraciones sistémicas asociadas), lo cual permite precisar mejor el pronóstico, seleccionar el tratamiento más idóneo y buscar la etiología más probable. 

Para una mejor sistematización clínica, la International League Against Epilepsy (ILAE, Liga Internacional contra la Epilepsia) ha desarrollado dos clasificaciones, una de crisis epilépticas y otra de las epilepsias en sí, que vinieron a reemplazar a la clásica división entre “gran mal” y “petit mal” en función de la presencia o ausencia de actividad motora durante el ataque epiléptico. Ambas han sido revisadas recientemente (Fisher et al., 2017) y emplean de forma general el criterio de inicio de la crisis como la principal característica para diferenciar unas de otras (Figura 3), según se describe a continuación.

Crisis de inicio focal o crisis focales

Anteriormente llamadas “parciales”, tienen un origen localizado en una región de la corteza cerebral limitada a un hemisferio, pudiendo conectar con núcleos subcorticales de proyección espinal. Son mayoritarias, pues suponen en torno al 60% de todos los cuadros diagnosticados de epilepsia. Las posibles manifestaciones variarán según la zona y la ex-tensión de la corteza que se activa (foco), distinguiéndose entre 4 orígenes:

• Lóbulo temporal: alteraciones vegetativas (taquicardia, midriasis, movimientos intestinales), cambios psíquicos, alucinaciones olfatorias y gustativas, alteración de la comprensión y del habla. Crisis parciales complejas con reacción de parada y automatismos de masticación o chupeteo.

• Lóbulo frontal: contracción violenta de los brazos (postura de esgrimista), vocalización, desviación de los ojos y la cara hacia un lado, clonías del tronco, la cara y las extremidades, caídas. Movimientos llamativos, a veces ofensivos –pueden tener contenido sexual–, cambios de humor. Pensamientos forzados, pérdida del habla, molestia en el estómago, miedo, alteraciones vegetativas. Se afectan la masticación, la salivación y la deglución.

• Lóbulo parietal: manifestaciones sensitivas, pérdida del tono muscular, sensación de ver el propio cuerpo desde fuera (autoscopia), o de no pertenecerle una extremidad.

• Lóbulo occipital: alucinaciones visuales (descomposición de imágenes, cambios de color), movimientos de ojos y cabeza, pérdida de visión.

Además, según la afectación de la conciencia, las crisis focales pueden dividirse a su vez en: 

• Sin alteración de conciencia (“parciales simples”): el paciente recuerda lo que ha acontecido durante la crisis, la cual, dependiendo del lugar de origen, puede consistir en movimientos involuntarios tónicos o clónicos, más o menos repetitivos, focales de las extremidades o hemicara (crisis focales motoras), o en otras alteraciones no motoras (sensitivas, cognitivas, emocionales, autonómicas, etc.). 
• Con alteración de conciencia: se asocian a una pérdida de la capacidad de respuesta, desconocimiento del episodio y amnesia de lo que ha sucedido en su entorno durante la crisis. Suelen acompañarse de afasia (si bien en las epilepsias del hemisferio no dominante puede mantenerse el lenguaje) y de manifestaciones como la mirada ausente, automatismos orales o manuales y postura distónica de una extremidad superior. La fase inicial de estas crisis suele ser sin alteración de conciencia (“aura”), con sintomatología subjetiva. 

En el límite con el siguiente grupo se situarían las crisis focales que evolucionan a tónico-clónica bilateral, las cuales comienzan de manera focal, pero, tras una propagación a ambos hemisferios, producen una semiología motora tónico-clónica bilateral (en anteriores clasificaciones se las denominaba “focales con generalización secundaria”).

Crisis de inicio generalizado

A pesar de lo que se creía en un pasado, los conocimientos actuales –en ámbitos como la neurofisiología, neuropsicología o neuroimagen funcional– apuntan a que estas crisis surgen en una región concreta de la corteza cerebral y rápidamente difunden a redes anatómicas distribuidas de forma bilateral, que pueden incluir estructuras corticales o subcorticales profundas (por ejemplo, tálamo y subtálamo), pero no necesariamente la totalidad de la corteza cerebral. Representan aproximadamente un tercio del total de casos de epilepsia diagnosticados. 

Se subdividen en:

_Ausencias: el síntoma principal es la alteración transitoria de la conciencia o del nivel de alerta, pudiéndose asociar ocasionalmente a mioclonías axiales o palpe­brales, automatismos o síntomas autonómicos. Las ausencias “típicas” son de corta duración (segundos), con un inicio y un final bruscos, y espontáneas, aunque pueden desencadenarse por hiperventilación o tareas cognitivas; el hallazgo típico en el electroencefalograma (EEG) son los complejos regulares y simétricos de punta-onda generalizada a 3-4 Hz. Por su parte, las ausencias “atípicas” se carac­terizan por una alteración transitoria de la conciencia con un inicio y un final más graduales y de mayor duración (segundos a minutos), así como por cambios en el tono muscular (hi­potonía, atonía o posturas tónicas); el hallazgo típico en el EEG son los complejos irregulares de punta-on­da lenta a 1-2,5 Hz.

_Clónicas: son contracciones clónicas rítmi­cas y usualmente bilaterales, con una frecuencia variable de 1-3 Hz, que pueden estar o no asociadas a alte­ración de la conciencia. Las genera­lizadas aisladas son poco frecuentes y se observan principalmente en neonatos o en algunas epilepsias mioclónicas progresivas.

_Tónicas: son contracciones musculares sosteni­das que duran más de 2 s, con un inicio rá­pido y asociadas frecuentemente a síntomas autonó­micos; en algunas ocasiones pueden ser asimétricas. Las crisis tónicas nocturnas son frecuentes en el sín­drome de Lennox-Gastaut⁴. La actividad rápida paro­xística generalizada es el hallazgo típico en el EEG.

_Atónicas: se caracterizan por una pérdida sú­bita del tono muscular, generalmente de corta duración (1-2 s) y asociadas a caí­das. Cuando están precedidas por mioclonías, repre­sentan el tipo de crisis más frecuente (mioclónica-atónica) en el síndrome de Doose.

_Mioclónicas: las mioclonías epilépticas son sacudidas bruscas, arrítmicas e irregulares, que du­ran menos de 200 ms, y que pueden afectar a uno o a varios grupos musculares. En el EEG se suelen observar complejos de punta-onda lenta o polipuntas generalizadas. Pueden asociarse a crisis atónicas, tó­nicas o ausencias.

Crisis de origen desconocido

Dado que la evidencia actual es insuficiente para clasificarlas como focales o generalizadas, aquí se incluyen los espasmos epilépticos: contracciones tónicas bilaterales súbitas y de corta duración (0,2-2 s), más prolongadas que una mioclonía (< 0,2 s), pero de menor duración que una crisis tónica (> 2 s). También se incluyen en este grupo otras crisis en las que no es posible identificar si el inicio es focal o generalizado. 

En base a todo lo anterior, la última clasificación de las epilepsias propuesta por la ILAE tiene un carácter algorítmico (Figura 4): comienza por definir el tipo de crisis para tratar de incluirlo en un síndrome epiléptico, realizando en paralelo la búsqueda de la etiología (incluye como novedad la posible causa inmunológica de la epilepsia). Los síndromes epilépticos son un conjunto de enfermedades caracterizadas por compartir una serie de hallazgos electroclínicos: pueden ser identificados según la edad de inicio⁵  y el tipo de las crisis, los hallazgos del EEG y otras características que, al agruparse, permiten realizar un diagnóstico específico.

Una mención especial merece el llamado estado de mal epiléptico o estatus epiléptico (status epilepticus), que se define como un síndrome bastante especial y grave⁶, generalmente referido a cualquier crisis epiléptica que dure más de 30 min, o bien la reiteración de varias crisis epilépticas que, sumadas, duran más de 30 min, sin recuperación de la situación basal –sin restablecimiento de la conciencia– entre ellas. Se ha establecido ese límite de 30 min de convulsiones al demostrarse en diferentes estudios que existe un mayor riesgo de déficit neurológico a partir de ese tiempo de duración. No obstante, de forma práctica, se considera el límite inferior de 5 min para actuar de forma enérgica, ya que la mayoría de las convulsiones que se prolongan > 5 min acaban en estatus. Si no responde a benzodiazepinas y a otro fármaco antiepiléptico, se considera como estatus epiléptico refractario, que tiene una mortalidad 3 veces mayor.

Diagnóstico

En base a la definición actual recogida al inicio de esta revisión, se considerará el diagnóstico de epilepsia a partir de que se presenten dos crisis sin causa determinada o cuando se produce la primera crisis y existe una alteración subyacente del SNC que pre-dispone a la aparición de crisis repetidas, con un riesgo asociado de recurrencia mayor al 60% en los siguientes 10 años, o si el paciente presenta criterios que definen un síndrome epiléptico específico. No obstante, se sospechará en todos los pacientes con alteraciones paroxísticas de la función neurológica (Gil-Nagel et al., 2019; Thijs et al., 2019).

El diagnóstico de epilepsia se basa en gran medida en la información o historia clínica de las crisis epilépticas a través de las descripciones aportadas por el paciente y los testigos, cuya presencia es muy importante en la consulta del neurólogo. La evaluación inicial está encaminada, pues, a determinar si el paciente presenta crisis epilépticas y, en tal caso, a identificar su etiología. Ante una primera crisis, una analítica de sangre ayudará a descartar causas que precisan tratamiento específico y que no se consideran epilepsia, tales como hipoglucemia, alteraciones electrolíticas o toxicidad por drogas o medicamentos, entre otras.

Habida cuenta de que las crisis epilépticas deben distinguirse de otras alteraciones transitorias del SNC, en un primer paso se diferenciará de otras patologías; por ejemplo, delas siguientes: síncope (neurocardiogénico, vasovagal, ortostático, cardiaco), accidente cerebrovascular isquémico transitorio, migraña, trastornos del movimiento (distonías, tics, hiperplexia, mioclono benigno nocturno, ataxia paroxística), encefalopatías tóxicas y metabólicas (hepática, renal, tóxicos, hipoglucemia), trastornos del sueño (narcolepsia, parálisis del sueño, alucinaciones hipnogógicas e hipnocámpicas), trastornos sensoriales (vértigo paroxístico, alucinaciones visuales y auditivas por desaferentización sensorial), amnesia global transitoria, fenómenos endocrinos paroxísticos (feocromocitoma, síndrome carcinoide), crisis psicógenas (hiperventilación, espasmos de sollozo, ataques de pánico) y pseudocrisis (asociadas con estados disociativos, trastorno de somatización, psicosis, etc.).

Posteriormente, las pruebas complementarias permiten apoyar el diagnóstico, y también ayudan a clasificar el tipo de epilepsia y determinar sus causas:

• Electroencefalograma: la presencia de alteraciones epileptiformes (puntas, complejos punta-onda y ondas agudas) apoya el diagnóstico (Figura 5), de modo que anomalías focales indican la posibilidad de una epilepsia focal, mientras que las descargas generalizadas apoyan el diagnóstico de epilepsia generalizada. Durante una crisis el EEG muestra actividad epileptiforme, en la fase poscrítica suele mostrar lentificación focal o generalizada, y en fase intercrítica el EEG puede ser normal en el 30% de los pacientes. Sin embargo, igual que un EEG con actividad epileptiforme no es necesariamente diagnóstico de epilepsia (hasta un 3% de la población general puede presentar esas alteraciones sin haber presentado nunca una crisis), un EEG normal no descarta esta patología. 

• Monitorización mediante vídeo-EEG: permite simultáneamente estudiar la semiología (vídeo) y determinar el patrón electrográfico crítico, aportando mayor precisión al diagnóstico. Se utiliza para resolver problemas diagnósticos (por ejemplo, diferenciar crisis epilépticas de crisis psicógenas u otros trastornos no epilépticos) y para determinar el origen de las crisis en la evaluación previa a la cirugía.  

• Pruebas de imagen: permitirán identificar posibles alteraciones a nivel cerebral, tales como malformaciones, tumores o contusiones, entre otras. 

– De imagen estructural: la resonancia magnética (RM) está indicada en todos los pacientes con epilepsia, excepto si hay diagnóstico inequívoco de epilepsia focal benigna de la infancia o epilepsia mioclónica juvenil; y la tomografía computarizada (TC) se prefiere solo en pacientes con crisis agudas y sospecha de alteraciones estructurales importantes que van a determinar el manejo médico inmediato (por ejemplo, meningitis, ictus o hemorragia subaracnoidea⁷. 

– De imagen funcional: la tomografía por emisión de positrones (PET), la tomografía por emisión de fotón único (SPECT), la magnetoencefalografía (MEG), la espectroscopía por RM y la resonancia magnética funcional (RMf) son de utilidad para identificar la zona epileptógena en pacientes afectados, pero su utilidad en el diagnóstico de la epilepsia propiamente es dudosa.  

• Otras: debe hacerse un electrocardiograma (algunas arritmias pueden confundirse con crisis epilépticas) y radiografía de tórax en fumadores y pacientes con sintomatología respiratoria. 

Pronóstico

Diversos estudios poblacionales con seguimiento de varias décadas de pacientes con nuevo diagnóstico de epilepsia han demostrado de forma consistente que hasta un 60-80% de pacientes entran en periodos prolongados con remisión de las crisis epilépticas, y hasta un 50% continúa libre de crisis tras la discontinuación del tratamiento (o incluso a pesar de no ser tratados). Así pues, desde una perspectiva global, el pronóstico de la epilepsia es favorable en una gran mayoría. Si se asume que la tasa media de prevalencia para la epilepsia activa ronda los 5 casos por 1.000 habitantes y que la mediana de la incidencia anualizada es de 50 nuevos casos por 100.000, se puede estimar que la duración media esperada de la epilepsia ronda los 10 años.

Tras una primera crisis epiléptica no provocada, el riesgo de recurrencia global (de una segunda crisis) se sitúa en el entorno del 50%, decreciendo con el paso del tiempo (aproximadamente la mitad de las recaídas ocurren en los primeros 6 meses después de la crisis inicial, y un 76-96% en los 2 primeros años) e incrementándose (hasta un 73-80%) tras una segunda crisis. Los principales predictores de recurrencia son una etiología documentada y un patrón de EEG anormal (Beghi et al., 2015). El riesgo se considera significativamente mayor en pacientes con lesiones cerebrales estructurales, exploración neurológica con alteraciones, discapacidad intelectual y actividad epileptiforme en el EEG, especialmente si presentan características de síndromes epilépticos concretos.

Tratamiento

La mayoría de los pacientes con epilepsia y algunos pacientes con una crisis aislada requieren tratamiento con fármacos antiepilépticos en algún momento, si bien la decisión de iniciar la farmacoterapia antiepiléptica no debería depender exclusivamente de la probabilidad de recurrencia de crisis (sí debe considerarse especialmente a partir de un riesgo > 60% tras una primera crisis, según la definición de epilepsia), sino de una valoración pormenorizada de las circunstancias individuales de cada paciente: tipo y gravedad de las crisis, comorbilidades asociadas y tratamientos concomitantes, efectos adversos de los fármacos, entorno familiar, laboral y social, e incluso preferencias del paciente.

El objetivo de la farmacoterapia es el de prevenir o reducir el riesgo de recurrencia de crisis epilépticas durante su uso, sin que actúe directamente sobre la causa que produce la epilepsia; es decir, no es curativa. El 75-80% de los pacientes se controlan bien con la medicación durante los 2 primeros años tras el diagnóstico; un 10-15% de estos casos se controla con la asociación de varios fármacos anticonvulsivantes, mientras que los fármacos novedosos introducidos más recientemente solo consiguen el control en menos de un 10% adicional de pacientes. 

No obstante, se calcula que entre el 8% y el 33% de los casos de epilepsia son incontrolables con tratamiento farmacológico, o sea, que en España hay aproximadamente unos 100.000 enfermos con epilepsia refractaria o farmacorresistente: aquella en la que no existe un control completo de las crisis tras probar al menos 2 fármacos antiepilépticos a dosis y pauta adecuadas, que han sido bien tolerados y que se han empleado en monoterapia o en combinación. Las probabilidades de conseguir un control completo de las crisis van disminuyendo de forma proporcional al número de fármacos probados. En estos pacientes se deben considerar tratamientos alternativos, valorando si presentan un síndrome que se pueda beneficiar de cirugía.

Fármacos antiepilépticos

A pesar de que el lento avance en el conocimiento profundo de la etiopatogenia de la epilepsia, junto con la dificultad para definir la patología, ha sido el principal impedimento para desarrollar nuevos fármacos más eficaces y selectivos y menos tóxicos, son numerosas las opciones actualmente disponibles en su abordaje.

A grandes rasgos, las estrategias farmacológicas siguen las líneas marcadas por las hipótesis etiológicas previamente comentadas, y se dirigen a impedir la expansión de las descargas eléctricas a nivel cerebral. De ahí que el mecanismo de acción de la mayoría de los fármacos antiepilépticos se oriente, por un lado, a la potenciación de la estabilización neuronal, esencialmente potenciando la transmisión gabaérgica (agonismo sobre el receptor GABA_A, inhibición de la recaptación o del metabolismo de GABA, aumento de su liberación y promoción de su síntesis) o inhibiendo la anhidrasa carbónica, y por otro, a la inhibición de la excitabilidad neuronal, ya sea mediante el incremento del umbral de excitación neuronal con el bloqueo de canales iónicos (de Na⁺ y de Ca²⁺), la reducción de la transmisión glutamatérgica, o bien actuando sobre proteínas del complejo SNARE⁸. Hasta ahora no se ha podido establecer una relación clara entre el mecanismo de acción y el espectro de utilidad antiepiléptica, aunque algunos mecanismos suelen asociarse con una alta tasa de eficacia clínica en determinados tipos, como el bloqueo de los canales de Na⁺ en crisis generalizadas tónico-clónicas y en crisis focales, o el bloqueo de canales de Ca²⁺ (tipo T en las neuronas talámicas) en crisis de ausencia. 

En cualquier caso, el mayor número de indicaciones antiepilépticas suele corresponder a fármacos capaces de desarrollar varios mecanismos anticonvulsivantes al mismo tiempo (ácido valproico, topiramato, etc.), lo que pone de manifiesto la heterogeneidad etiológica y clínica de la epilepsia. Así, lo que habitualmente se considera como equilibrio neuroexcitatorio-neuroinhibitorio no siempre es igual en todas las localizaciones neurológicas: un mecanismo antiepiléptico en determinado tipo de crisis o en una localización determinada puede convertirse en proconvulsivante en otras. Por ejemplo, fármacos eficaces frente a crisis tonicoclónicas (como la carbamazepina, la fenitoína o la gabapentina) pueden agravar crisis de ausencia o mioclonías, las benzodiazepinas son susceptibles de provocar crisis tónicas en pacientes afectados por el síndrome de Lennox-Gastaut, o la lamotrigina de agravar las epilepsias mioclónicas progresivas. 

Es preciso subrayar que todos los fármacos antiepilépticos comparten en mayor o menor grado determinados efectos adversos, relacionados fundamentalmente con sus acciones neurológicas. En este sentido, sobresale el efecto depresor del SNC, manifestado con frecuencia como sedación excesiva, mareos (o vértigo), ataxia (descoordinación motriz), alteraciones cognitivas y visuales; tampoco son infrecuentes las molestias gastrointestinales, sobre todo náuseas y, menos frecuentemente, vómitos. La mayoría de ellos son leves y predecibles, estando relacionados con la dosis o su escalado, y suelen desaparecer a medida que el organismo desarrolla tolerancia. Sin embargo, algunos fármacos antiepilépticos son susceptibles de provocar, de forma ocasional, determinados efectos adversos muy específicos, clínicamente muy relevantes en ciertos pacientes; un ejemplo ilustrativo es el de los casos mortales de anemia aplásica y hepatotoxicidad asociados al uso de felbamato, que obligaron a su retirada del mercado en 1999.

Ya que en la práctica clínica el perfil de cada fármaco es bastante específico, resulta difícil hacer una clasificación única que permita una comprensión definitiva del grupo, por lo que se opta aquí por una clasificación simplificada de carácter mixto químico-farmacológico, que incluirá inevitablemente una categoría de “miscelánea” (Díaz et al., 2019).

Ureidos y análogos

Forman parte de este grupo los fármacos antiepilépticos con estructuras químicas que contienen un resto de urea (H₂N-CO-NH₂), entre los que se incluyen algunos de los más antiguos y empleados en la práctica clínica –fenobarbital, fenitoína y etosuximida–, y también los carbamatos o derivados del ácido carbámico (H₂N-COOH), bioisósteros de la urea con capacidad para formar ciclos⁹ . Son las sustituciones isostéricas en el núcleo básico del anillo las que conducen a las variadas “familias” de antiepilépticos ureídicos: barbitúricos (pirimidinotrionas), hidantoínas (imidazolidinodionas), oxazolidinodionas y succinimidas (pirrolidinodionas) (Figura 6). 

Pese a la evidente relación estructural, y aunque todos ellos actúan fundamentalmente como inhibidores de la excitabilidad neuronal, sus perfiles farmacológicos no son superponibles (algunos como el fenobarbital tienen varios mecanismos de acción secundarios), y los riesgos de toxicidad o fracaso terapéutico hacen necesaria en muchos casos la monitorización analítica de los niveles plasmáticos. De hecho, por una reacción refleja de desintoxicación suelen tener un efecto inductor enzimático (promueven la síntesis en los hepatocitos de enzimas metabolizadoras del complejo citocromo P450 o CYP) que algunos acompañan, a la vez, de un efecto inhibidor enzimático, todo lo cual comporta un alto riesgo de interacciones farmacocinéticas (como se verá más adelante).

La fenitoína es un fármaco singular dentro de este grupo, ya que su acción sobre los canales de Na⁺ permite estabilizar la membrana plasmática de diversas células, otorgándole una indicación única entre los fármacos anticonvulsivantes: el tratamiento de arritmias auriculares y ventriculares, especialmente si son producidas por digitálicos. Para este fin siempre debe administrarse vía intravenosa a la dosis de 50-100 mg, que pueden volver a administrarse cada 10-15 min hasta la desaparición de la arritmia o alcanzar la dosis máxima de 1.000 mg.

A grandes rasgos, los eventos adversos potencialmente más graves de entre los asociados específicamente con este grupo de fármacos incluyen los cuadros de aplasia y las reacciones graves de hipersensibilidad y, en particular, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrolisis epidérmica tóxica (manifestaciones dermatológicas potencialmente letales, caracterizadas por la separación entre la epidermis y la dermis).

Carboxamidas

Aunque pueden ser consideradas por algunos autores como un caso particular entre los antiepilépticos de tipo ureídico, poseen una peculiar sustitución en uno de los átomos de nitrógeno que les confiere una estructura de dibenzoazepinas más similar a la propia de los antidepresivos tricíclicos. El cabeza de serie es carbamazepina. La oxcarbazepina es el ceto-derivado de la carbamazepina, similar a ésta desde el punto de vista químico y farmacodinámico, pero con diferencias farmacocinéticas: es metabolizada rápidamente y casi por completo, sin formación del metabolito epóxido, considerado como responsable de algunos de los efectos colaterales neurotóxicos más graves de la carbamazepina. La eslicarbazepina es el isómero óptico S de la licarbazepina (el metabolito activo tanto de carbamazepina como de oxcarbazepina); tampoco da lugar a la formación metabólica del epoxi-derivado. Finalmente, rufinamida también forma parte del grupo, con una estructura peculiar, ligada a un anillo triazólico; no tiene metabolitos activos (Figura 7).

Todos los fármacos del grupo actúan como inhibidores de la excitación neuronal, principalmente mediante una modulación de los canales iónicos y, especialmente, por bloqueo de los canales de Na⁺; la inhibición de la liberación de glutamato por las neuronas glutamatérgicas es secundaria en todos ellos. Su utilidad clínica se centra fundamentalmente en el tratamiento de las crisis focales y las generalizadas de tipo tónico-clónico, si bien carbamazepina ha sido autorizada además para otras indicaciones de tipo no convulsivo relacionadas con procesos neuroexcitatorios, como el dolor neuropático o el síndrome de abstinencia alcohólica. 

De nuevo, sus características farmacocinéticas (unión moderada a proteínas plasmáticas y amplio metabolismo hepático, con efecto inductor sobre isoenzimas CYP) determinan un riesgo importante de interacciones farmacológicas con relevancia clínica. En términos de seguridad, los efectos adversos derivados del tratamiento con carbamazepina son frecuentes y relativamente importantes, equiparables a los de los antiepilépticos de tipo ureídico; sin embargo, salvo la aparición de cuadros graves hematológicos o dermatológicos de hipersensibilidad, en su mayoría acaban por ser tolerados por los pacientes. Por su parte, la afinidad de eslicarbazepina hacia la forma inactivada de los canales de Na⁺ es similar a la de carbamazepina, pero 3 veces menor que la de ésta hacia la forma en reposo (parece sugerir una menor tendencia a unirse a neuronas normalmente activas y, por ello, un menor riesgo de eventos adversos neurológicos que carbamazepina y oxcarbazepina), lo cual hace que este fármaco muestre un perfil toxicológico aceptable, con reacciones adversas frecuentes pero leves-moderadas y reversibles, descritas mayoritariamente al inicio del tratamiento. La frecuencia de eventos adversos en ensayos clínicos con rufinamida es muy similar a la registrada con placebo (Sankaraneni et al., 2015).

Análogos del GABA

La sencilla estructura química del ácido γ-aminobutírico –GABA– fue ampliamente usada como referencia para el diseño y desarrollo de nuevos fármacos anticonvulsivantes¹⁰ (Figura 8) que potenciaran la neuroinhibición gabaérgica, si bien en numerosos casos hay una escasa semejanza entre la acción del GABA endógeno y el mecanismo de acción bastante heterogéneo de sus derivados, en ocasiones referidos como GABAmiméticos (Schousboe et al., 2014). 

Así, por ejemplo, vigabatrina inhibe irreversiblemente la GABA transaminasa, reduciendo la degradación fisiológica del GABA. Por su parte, tiagabina es un derivado del ácido nipénico que actúa inhibiendo la recaptación presináptica del GABA por las neuronas y las células de la glía, incrementando así la concentración de GABA en el espacio sináptico y, con ello, la capacidad inhibitoria de este neurotransmisor. A pesar de su evidente relación estructural con el GABA, el mecanismo de acción de gabapentina y de su análogo pregabalina no parece depender de los efectos clásicos sobre el neurotransmisor, sino fundamentalmente del blo-queo de canales de Ca²⁺ de tipo N y Q, lo cual es posiblemente la razón por la que ambos fármacos son más empleados en el tratamiento del dolor neuropático que en indicaciones de epilepsia.

El caso del ácido valproico es único por varios motivos: i) su propio descubrimiento como agente antiepiléptico: sintetizado por primera vez en 1882 como disolvente orgánico, sus propiedades antiepilépticas fueron descubiertas azarosamente al demostrar varios productos diferentes entre sí –que utilizaban al valproato solo como cosolvente– una propiedad antiepiléptica similar; ii) su engañosa simplicidad molecular; y iii) sus múltiples y diversos mecanismos de acción anticonvulsivante, que le hacen tener el más amplio espectro de indicaciones antiepilépticas e incluso ser utilizado frente a otras patologías, como el trastorno bipolar. Se ha postulado que actúa por varias vías: inhibición escasamente específica de las dos vías de metabolización fisiológica del GABA (a través de las enzimas GABA transaminasa y GABA semialdehído deshidrogenasa), bloqueo de la liberación de aminoácidos neuroexcitatorios (glutamato y aspartato), y modulación de varios canales iónicos (Na⁺ y Ca²⁺). Por su parte, la valpromida es un profármaco del ácido valproico sin ninguna ventaja farmacocinética o farmacodinámica sobre éste, que en 2016 dejó de comercializarse en España.

La farmacocinética de los análogos del GABA es bastante lineal y predecible, lo que se traduce en un manejo sencillo y una tasa notablemente baja de interacciones (mayor para tiagabina y vigabatrina), incluso coadministrados con otros agentes antiepilépticos. El perfil toxicológico es también algo diferente de los antiepilépticos “clásicos” más antiguos: son mejor tolerados, aunque no dejan de ser frecuentes las consabidas reacciones adversas de tipo neurológico comunes para la práctica totalidad de los antiepilépticos, tales como somnolencia, mareos, ataxia, astenia y otras. La excepción, también en términos de seguridad, sería el ácido valproico, que se asocia con un riesgo reseñable de provocar efectos teratógenos, coagulopatías y trastornos metabólicos (hiperamonemia) potencialmente graves, además de ser un potente inductor enzimático susceptible de provocar numerosas interacciones farmacológicas.

Benzodiazepinas

Actúan, al menos en parte, de forma muy similar a como lo hacen los barbitúricos, aunque sobre receptores específicos denominados receptores benzodiazepínicos u omega (ϖ), de los que se han descrito varias isoformas, todas ellas acopladas al canal de Cl^– presente en la membrana de las neuronas, como los receptores GABAA. Son, pues, moduladores alostéricos del canal de Cl^– que amplifican la respuesta de éste a la acción agonista del GABA: cuando activan los receptores benzodiazepínicos producen una mayor frecuencia de apertura que incrementa el flujo de iones Cl^– hacia el interior de la célula e hiperpolariza la membrana, elevando el umbral de intensidad requerido para que un nuevo estímulo provoque un potencial de acción e impidiendo así la excitación neuronal (las células serán más insensibles a estímulos externos). 

Forman un grupo farmacológico muy homogéneo, aunque la existencia de diferentes subtipos de receptores benzodiazepínicos determina que la acción antiepiléptica solo muestre utilidad terapéutica en los casos de diazepam, clobazam y clonazepam, que se emplean, entre otros supuestos clínicos, en situaciones de emergencia ante crisis epilépticas (Haut et al., 2019). Con el resto de benzodiazepinas se desarrolla tolerancia a este efecto anticonvulsivo, lo que explica que ninguna de ellas tenga indicación en el tratamiento de mantenimiento de la epilepsia, sino solo como agentes hipnóticos o ansiolíticos.

Miscelánea

Atendiendo a la diversidad y multiplicidad de mecanismos de acción y a la engañosa similitud estructural entre fármacos mecanísticamente muy diferentes, en este grupo se pueden englobar los diversos fármacos que se citarán a continuación (Figura 9); no obstante, algunas parejas de ellos sí comparten algunas características similares (por ejemplo, lacosamida con lamotrigina, y topiramato con zonisamida). Todos estos fármacos son más modernos que la mayoría de los incluidos en los grupos precedentes, y eso se manifiesta también en unos perfiles farmacocinéticos más regulares y previsibles, con buena y relativamente rápida absorción oral, ausencia de metabolitos activos y una vida media que facilita la pauta posológica.

Entre ellos, topiramato es uno de los antiepilépticos más complejos a nivel estructural, mecanístico y clínico. Es un monosacárido en el que todos los grupos hidroxilo de la estructura glucídica se encuentran bloqueados (incluyendo uno que forma un agrupamiento de sulfamato) y del que se han descrito hasta 6 posibles mecanismos bioquímicos relacionados con su acción antiepiléptica, ninguno de ellos establecido claramente como el principal. Los más relevantes son: un bloqueo de los canales de Na+ y de Ca²⁺  y estabilización de la configuración abierta de los canales de K+, un efecto agonista sobre los receptores GABAA, un efecto antagonista débil sobre la actividad neuroexcitatoria del receptor AMPA de glutamato y un efecto inhibidor débil sobre la anhidrasa carbónica (que puede definir su perfil toxicológico). Fruto de estos efectos pleiotrópicos y de un perfil farmacocinético favorable (no es necesaria una monitorización rutinaria de niveles plasmáticos), topiramato tiene un amplio espectro de indicaciones antiepilépticas, utilizándose tanto en crisis generalizadas (ausencias, atónicas, mioclónicas, tónicas, espasmos infantiles y tónico-clónicas) como en crisis focales simples y complejas, con o sin generalización secundaria, así como en el síndrome de Lennox-Gastaut y hasta en la profilaxis de migraña.

Sin embargo, presenta una toxicidad significativa, que hace que más del 10% de los pacientes se vean obligados a suspender el tratamiento a medio plazo como consecuencia de los eventos adversos, originados en muchos casos por un ajuste demasiado rápido de la dosis. Las reacciones adversas más frecuentes son trastornos neurológicos y psiquiátricos (mareo, somnolencia, cefalea, ataxia, astenia), y especialmente, una notable pérdida de peso dosis-dependiente (> 10%). Son frecuentes también los eventos gastrointestinales (1-10%; náuseas, dolor abdominal, hipersalivación, etc.) y la acidosis metabólica (≈7% con 50 mg/día y hasta del 20% con 400 mg/día), que se asocia con una disminución de los niveles de bicarbonato sérico. Rara vez se han descrito pancreatitis y reacciones ampollosas de la piel y mucosas (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica), mayoritariamente cuando se coadministra con otros antiepilépticos. 

Guardando cierta familiaridad química con el anterior, zonisamida actúa principalmente mediante el bloqueo de los canales de Ca²⁺ de tipo T, aunque secundariamente también bloquea los de tipo N/Q y los canales de Na⁺, inhibe la liberación de glutamato e incrementa la de GABA; adicionalmente, es un débil inhibidor de la anhidrasa carbónica. Está indicada en el tratamiento de crisis focales, con o sin generalización secundaria (ausencias, atónicas, mioclónicas, tónicas, espasmos infantiles y tónico-clónicas), tanto en monoterapia en adultos como en combinación con otros antiepilépticos en niños a partir de los 6 años. Adicionalmente, en modelos animales este fármaco ha demostrado una interesante actividad neuroprotectora (posiblemente debido a la facilitación de la eliminación de radicales libres y la consecuente estabilización de las membranas neuronales) y una cierta eficacia analgésica frente al dolor neuropático (probablemente ligada a una reducción de la hiperexcitabilidad neuronal). La principal forma de toxicidad de zonisamida es neurológica – se traduce mayoritariamente en somnolencia, vértigo y cefalea– y más de un 10% de los pacientes en ensayos clínicos controlados suspendieron el tratamiento por eventos adversos, sobre todo, irritabilidad y/o agitación, vértigo y anorexia. 

Por otro lado, lamotrigina, un análogo estructural del antibiótico trimetoprim, es un fármaco relativamente simple desde el punto de vista mecanístico, pues actúa principalmente como bloqueante de los canales de Na⁺; de forma secundaria, se comporta también como un inhibidor de la liberación de glutamato. Presenta un amplio espectro de indicaciones antiepilépticas: crisis generalizadas (ausencias, atónicas, mioclónicas, tónicas, espasmos infantiles y tónico-clónicas), crisis focales simples y complejas, con o sin generalización secundaria y síndrome de Lennox-Gastaut. También está indicado en la prevención de episodios depresivos en trastorno bipolar. Presenta un perfil farmacocinético bastante predecible, pero su uso se asocia a reacciones adversas graves, especialmente en tratamientos combinados, como el riesgo de aparición de alteraciones dermatológicas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (incidencia cercana al 0,8% en niños y al 0,3% en adultos cuando se asocia a otros antiepilépticos) y erupciones cutáneas, que parecen deberse a fenómenos de hipersensibilidad y conducen a la retirada del tratamiento en aproximadamente un 2% de los pacientes; si bien las erupciones por lo general remiten con la retirada del fármaco, excepcionalmente podrían persistir con graves consecuencias.

El fármaco más cercano farmacológicamente a lamotrigina es lacosamida, otro bloqueante de los canales de Na⁺ neuronales con una estructura semejante a los derivados ureídicos (es una diamida N-monosustituida). Parece intervenir también en el desarrollo de las células nerviosas que han resultado dañadas en episodios epilépticos previos a través de la unión selectiva a la proteína mediadora de la respuesta a colapsina de tipo 2 (CRMP-2), una fosfoproteína expresada en el sistema nervioso que está implicada en la diferenciación neuronal, polarización y control del crecimiento axonal. Se utiliza en clínica como monoterapia o coadyuvante en crisis de inicio focal con o sin generalización secundaria en niños a partir de 4 años y adultos. En relación a su seguridad, se ha podido establecer una clara relación dosis-dependiente, siendo los efectos adversos más frecuentes: mareo, cefalea, náuseas y diplopía. Aunque es raro que pueda provocar bloqueo auriculo-ventricular, sí que debe tenerse en cuenta un posible riesgo aumentado de arritmias si se asocia a otros fármacos que produzcan este mismo efecto (flecainida, betabloqueantes, calcioantagonistas no dihidropiridínicos, digoxina, carbamazepina, lamotrigina). 

Quizás el fármaco que supuso una mayor innovación en cuanto a mecanismo de acción –aunque aún no completamente definido– fue levetiracetam, un derivado de pirrolidina relacionado con el fármaco nootrópico piracetam. Ejerce el efecto antiepiléptico mediante su fijación selectiva a las proteínas SV2, determinante en el proceso de exocitosis de neurotransmisores de tipo excitatorio, como el glutamato o el aspartato. No parece afectar sustancialmente a sistemas de segundos mensajeros, canales iónicos y sistemas enzimáticos implicados en la síntesis y metabolismo del GABA, aunque in vitro ha exhibido acciones secundarias sobre la regulación del Ca²⁺ intracelular y las corrientes de GABA. Como los anteriores, tiene un amplio espectro de indicaciones en epilepsia: crisis generalizadas (ausencias, atónicas, mioclónicas, tónicas, espasmos infantiles y tónico-clónicas) y crisis focales, tanto simples como complejas, con o sin generalización secundaria.  Muestra un perfil de interacciones significativamente más bajo que otros antiepilépticos, en parte debido a que su metabolismo por hidrólisis es independiente de CYP, y una buena tolerabilidad, destacando como reacciones adversas más frecuentes: somnolencia, vértigo, cefalea, astenia, susceptibilidad a infecciones virales y anorexia. Por todo ello, es uno de los fármacos antiepilépticos más usados en España¹¹, solo por detrás de pregabalina (ampliamente usado para tratar el dolor neuropático). 

Por último, el estiripentol (Diacomit^®, aprobado en 2009, en su momento como medicamento huérfano) es un antiepiléptico no relacionado estructuralmente con ningún otro, que fue autorizado para el tratamiento coadyuvante –asociado a clobazam y valproato– de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y refractarias en niños con síndrome de Dravet¹², cuando no se controlen adecuadamente con clobazam y valproato. Actúa principalmente a través de una inhibición de la recaptación presináptica de GABA, incrementando así su concentración sináptica. Parecen tener un papel secundario otros mecanismos, tales como la inhibición del metabolismo del GABA por la GABA-transaminasa o un moderado efecto agonista directo sobre los receptores GABAA. Además, potencia los efectos anticonvulsivantes de otros fármacos antiepilépticos como consecuencia de su elevada capacidad inhibidora de varias isoenzimas CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4), algunas de las cuales participan en su propio metabolismo hepático: ello determina un importante perfil de interacciones con potencial relevancia clínica. En cuanto al perfil toxicológico, las reacciones adversas más comunes (> 10%) son insomnio, somnolencia, distonía, hipotonía muscular, anorexia y pérdida de peso.

—El mecanismo de acción de la mayoría de antiepilépticos se orienta a potenciar la transmisión gabaérgica y/o a inhibir la excitabilidad neuronal—

Últimas innovaciones farmacológicas

El desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos se basa en la búsqueda de nuevas dianas farmacológicas que permitan ampliar el arsenal terapéutico disponible e incrementar con ello la tasa de pacientes respondedores, o bien mejorar los perfiles toxicológicos y de interacciones que, en este campo, son muy relevantes. Entre las incorporaciones más recientes en España destacan 3 fármacos (recogidos en las Figuras 7 y 9): eslicarbazepina (comercializado por primera vez en 2011), perampanel (comercializado en 2014) y brivaracetam (el más reciente, comercializado en 2016) (Herranz, 2018).

A modo de recordatorio, el acetato de eslicarbazepina (Zebinix^®) es un antiepiléptico del grupo de las carboxamidas que bloquea el canal de Na⁺ en su fase inactiva, como también hacen carbamazepina (de la cual deriva), oxcarbazepina y lacosamida. Con una semivida prolongada (13-20 h) que permite la administración de una sola dosis diaria (800-1.200 mg/día en adultos, vía oral), ha sido el primer antiepiléptico aprobado en niños (> 6 años) con epilepsias focales. Su eficacia clínica parece menor cuando se asocia o sustituye en los pacientes tratados sin éxito con fármacos parecidos estructural y mecanísticamente (incluyendo fenitoína y lamotrigina). De manera interesante, el proyecto Euro-Esli investigó la eficacia y tolerabilidad del fármaco en 14 estudios de práctica clínica habitual, que incluyeron 2.058 adultos con epilepsias focales. Sus resultados (Villanueva et al., 2017) revelaron que, a los 12 meses, la tasa de retención de eslicarbazepina fue del 73%, la tasa de respondedores del 76% y la de pacientes sin crisis del 41%; se suprimió el tratamiento por eventos adversos en el 14% de casos, siendo los más frecuentes: mareo (7%), cansancio (5%) y somnolencia (5%). En un ensayo de fase 3 comparativo con carbamazepina de liberación retardada en 785 pacientes adultos (Trinka et al., 2018), la monoterapia con eslicarbazepina se asoció a tasas de eficacia similar a los 6 y 12 meses, y a una tolerabilidad también pareja, por lo que representa una alternativa interesante en primera línea.

El perampanel (Fycompa^®), por su parte, incorporó un mecanismo de acción novedoso, actuando como antagonista selectivo y no competitivo de los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo AMPA en las neuronas postsinápticas, lo que abre expectativas de eficacia potencial en pacientes sin respuesta favorable a los antiepilépticos comercializados previamente. De larga semivida de eliminación (105 h) y administración por vía oral (4-12 mg/día, una sola dosis diaria), ha sido autorizado para el tratamiento concomitante de las crisis de inicio focal con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia de > 4 años de edad, y de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en pacientes de > 7 años con epilepsia idiopática. Se ha mostrado eficaz en todos los modelos experimentales de crisis, exceptuando las ausencias epilépticas, lo que predice un amplio espectro terapéutico. 

En muchos de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos y en los estudios observacionales posteriores se suprimieron los fármacos concomitantes, y perampanel en monoterapia mantuvo la eficacia (tasas de respuesta de 46-50% en pacientes con epilepsias refractarias) y mejoró la tolerabilidad (Gil-Nagel et al., 2018). Su perfil toxicológico está en línea con el de otros nuevos agentes antiepilépticos, predominando los mareos y la somnolencia por encima otros eventos adversos (vértigo, trastornos del equilibrio y pérdida de apetito); además, se trata de una toxicidad con carácter dosis-dependiente, que determina la proporción de pacientes que interrumpe el tratamiento: con la dosis de 12 mg/día, cerca de un 20%, reduciéndose a < 8% con la dosis de 8 mg/día. Su potencial de interacciones no es especialmente preocupante, pero se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de adicciones, ya que podrían abusar del consumo de perampanel.

El fármaco antiepiléptico más recientemente comercializado ha sido brivaracetam (Briviact^®), otro derivado de pirrolidona desarrollado a partir de levetiracetam y su contrastado éxito. Comparte con éste mecanismo: se une a la proteína SV2A de la membrana de las vesículas sinápticas, pero con una afinidad 15-30 veces superior, por lo que su eficacia se extiende a modelos experimentales de crisis epilépticas en los que no había habido respuesta previa con levetiracetam; no obstante, no se han identificado los mecanismos de acción adicionales descritos para levetiracetam (inhibición de receptores glutamatérgicos NMDA y de las corrientes de Ca2+ de alto voltaje). De administración por vía oral, está autorizado como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio focal con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños de > 4 años de edad con epilepsia. 

Presenta una buena tolerabilidad, en la línea de lo descrito anteriormente para levetiracetam, y mantiene un perfil de interacciones significativamente más reducido que otros antiepilépticos (por su metabolismo –hidrólisis– escasamente dependiente de CYP), aunque quizá algo menos favorable que el de levetiracetam. Un meta-análisis que comparó de forma indirecta los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de levetiracetam y brivaracetam en pacientes adultos con epilepsias focales refractarias demostró que la eficacia del primero (N= 1.765) es ligeramente superior a la del segundo (N= 1.919 pacientes), con menos probabilidad de nistagmo (Lin et al., 2016). Una propiedad muy favorable de brivaracetam es su elevada liposolubilidad: alcanza en 1-2 min el SNC, lo que explica su eficacia inmediata e intensa en estatus epiléptico (Strzelczyk et al., 2017). En cualquier caso, por ahora, brivaracetam es un principio activo mucho menos utilizado que levetiracetam, en parte debido a su reciente introducción al mercado y su elevado coste en comparación con levetiracetam.

Finalmente, merece una mención especial en este apartado el cannabidiol, un cannabinoide de origen vegetal –procedente de Cannabis sativa– que actúa como modulador alostérico negativo del receptor cannabinoide CB1 (expresado a nivel presináptico en neuronas glutamatérgicas): este efecto es terapéuticamente relevante, ya que un agonismo puro estaría limitado por sus efectos psicomiméticos y un antagonismo puro estaría limitado por sus efectos depresivos. La evidencia científica respalda que cannabidiol atenúa los efectos psicomiméticos del tetrahidrocannabinol, posiblemente por modulación del sistema dopaminérgico mesolímbico. Además, se ha demostrado que activa el receptor serotoninérgico 5-HT1A (responsable de su efecto ansiolítico) y los receptores vaniloides TRPV1 y TRPV2 (relacionados con su efecto analgésico), antagoniza receptores como el α1 adrenérgico, los opioides de tipo µ y el GPR55 (con los efectos analgésicos asociados), y se cree que también podría actuar como inhibidor enzimático de las fosfolipasas A2 o las ciclooxigenasas 1 y 2.

En el año 2019, la EMA (European Medicines Agency) autorizaba en la UE el medicamento huérfano Epidyolex^®, el primero a base de cannabidiol (solución oral de 100 mg/ml), indicado en el tratamiento complementario, junto a clobazam, de convulsiones asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut o al síndrome de Dravet para pacientes desde los 2 años. Dicha autorización se basó en dos ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados por placebo, cada uno de los cuales constó de un periodo inicial de 4 semanas, un periodo de ajuste posológico de 2 semanas y uno de mantenimiento de 12 semanas; durante ese tiempo, casi todos los pacientes (94%), con una media de edad de 9 años, estaban en tratamiento concomitante con ≥ 2 fármacos antiepilépticos. El cannabidiol –a las dosis de 10 y 20 mg/kg/día– demostró una eficacia estadísticamente significativa en la reducción de la frecuencia de las crisis de caída cada 28 días (variable principal), superior en 23-43 puntos porcentuales a la obtenida con placebo; la tasa de pacientes respondedores –con reducción ≥ 50% en crisis atónicas– fue también superior (43-63% vs. 24-37% con placebo). Queda aún por dilucidar si cannabidiol podría ser de utilidad para otros tipos de epilepsia resistente en niños y adultos.

Se desconocen los mecanismos precisos por los que cannabidiol ejerce sus efectos anticonvulsivantes en humanos, pero se descarta que sea a través de los receptores canabinoides. Se ha postulado que reduce la hiperexcitabilidad neuronal mediante una modulación del Ca²⁺ intracelular a través del receptor acoplado a proteinas G 55 (GPR55) y los canales del receptor de potencial transitorio vaniloide 1 (TRPV1), además de modular las señales mediadas por adenosinas gracias a la inhibición de su receptación celular por el transportador equilibrante de nucleósidos 1 (ENT-1) (Cid et al., 2020).

Estrategias de tratamiento

Selección del tratamiento inicial

Antes de los años 80 del siglo pasado, era común la asociación de dos fármacos antiepilépticos como tratamiento de primera línea de la epilepsia; sin embargo, diversas revisiones en aquel momento apoyaron la modificación del inicio de tratamiento a un régimen a base de un único antiepiléptico, ya que esto permitía un mejor control de la patología con una menor incidencia de efectos adversos. Actualmente hay unanimidad al respecto: es recomendable iniciar el tratamiento con un solo antiepiléptico. De esta forma se facilita el cumplimiento y se mejora la seguridad al disminuir la probabilidad de que aparezcan interacciones y reacciones adversas. 

La elección del fármaco antiepiléptico en cuestión por parte del neurólogo se debe fundamentar en la evidencia de eficacia y seguridad (especialmente los principales eventos adversos agudos dosis-dependiente, idiosincrásicos y crónicos) en los diferentes tipos de crisis epilépticas, en la posología, en el perfil de interacciones farmacológicas y en las características propias del paciente, incluyendo las posibles comorbilidades. La siguiente tabla (Tabla 1) resume algunos de los principales aspectos a tener en cuenta a la hora de decidir el tratamiento individualizado más adecuado.

Continúa la tabla aquí

Fallo del tratamiento inicial

La farmacoterapia antiepiléptica consigue, en términos globales, que hasta un 60-70% de los pacientes estén libres de crisis. Sin embargo, en aquellos pacientes que continúan presentando crisis epilépticas tras un primer fármaco (habitualmente, alrededor de un 50%), los pasos a realizar se decidirán según la causa del fracaso de éste, generalmente en el siguiente orden: 

• Reevaluar el diagnóstico inicial y el cumplimiento terapéutico. 
• Aumentar la dosis de antiepiléptico si hubo una respuesta inicial, sin efectos adversos. 
• Cambiar a otra monoterapia si el problema fue la tolerabilidad del fármaco inicial (incluso a bajas dosis) o si se produjeron reacciones adversas potencialmente graves. 
• En caso de falta de respuesta, se puede sustituir el primer fármaco antiepiléptico o asociar un segundo. Esto último estaría indicada cuando, habiendo fracasado dos monoterapias, existió una respuesta parcial a un primer fármaco, con buena tolerabilidad; puede ser necesaria la reducción de dosis del primer fármaco para mejorar la tolerabilidad a la vez que se introduce paulatinamente el segundo. No obstante, la politerapia puede estar indicada desde el principio en síndromes que habitualmente se asocian con altas tasas de refractariedad, como en el síndrome de West.
• Un nuevo fracaso terapéutico implica la existencia de una epilepsia refractaria. En ese supuesto, es imprescindible revisar de forma pormenorizada el caso y valorar su remisión a centros especializados de diagnóstico, e incluso considerar terapias no farmacológicas.
  

A la hora de estudiar la conveniencia de la asociación de dos o más antiepilépticos, deben considerarse los siguientes aspectos: 

• diagnóstico preciso del tipo (o tipos) de epilepsia; 
• características del paciente (edad, sexo, peso, etc.) y de su enfermedad (tipo, duración, historial de resistencia a uno o varios fármacos, etc.);
• perfil farmacológico (mecanismos de acción) y terapéutico (indicaciones autorizadas) de cada medicamento;
• experiencia clínica disponible de cada fármaco considerado y su perfil toxicológico (frecuencia y gravedad de los eventos adversos más relevantes);  
• y potencial de interacciones de cada fármaco, tanto farmacodinámicas como farmacocinéticas. 

En base a esos criterios, la combinación ideal de antiepilépticos debería estar formada por fármacos:

• Con mecanismo de acción diferente y perfiles de seguridad complementarios o, al menos, con efectos tóxicos no aditivos ni sinérgicos. 
• Con bajo potencial inductor o inhibidor enzimático: los anticonvulsivantes más modernos (lacosamida, levetiracetam, lamotrigina, zonisamida, etc.) suelen ser menos propensos a provocar interacciones clínicamente relevantes, aunque siempre es difícil predecir la intensidad o el sentido
  de muchas de las interacciones entre antiepilépticos. 
• Con experiencia clínica contrastada en combinación.

En este sentido, están bien documentadas algunas combinaciones como las que se recogen en la Tabla 2.

Retirada del tratamiento

A la hora de valorar la suspensión del tratamiento antiepiléptico, el proceso también tiene que ser individualizado, considerando el tipo de enfermedad (el riesgo de recurrencia será mayor en pacientes con epilepsias sintomáticas y epilepsias focales y en algunos síndromes específicos, como la epilepsia mioclónica juvenil), las características personales del paciente y la repercusión de la recurrencia en el paciente. En general, se considerará la suspensión del tratamiento cuando el paciente está al menos 5 años sin presentar crisis. La probabilidad de mantenerse libre de crisis tras suspender el tratamiento a los 2 años está entre el 61% y el 91% en niños y entre el 35% y el 57% en adultos. Se considerará epilepsia en remisión completa tras 10 años sin crisis, 5 de ellos sin medicación.

Una vez tomada la decisión de suspender el tratamiento, se pueden dar dos supuestos: 

• Paciente en monoterapia: la recomendación general es disminuir la dosis de antiepiléptico gradualmente a lo largo de un periodo de 2 o 3 meses (> 6 meses si el fármaco es un barbitúrico o una benzodiazepina).
• Paciente en politerapia: la retirada debe ser más lenta y de forma secuencial, es decir, el primer antiepiléptico en suspenderse será el que asocie más efectos adversos o el que sea menos eficaz, y después se suspenderá el último fármaco introducido (el que permitió el control de las crisis). En caso de recurrencia, se reintroducirá en primer lugar este último fármaco. 

En algunos casos, cuando existe una recurrencia, el restablecimiento del tratamiento previo a la retirada no consigue controlar la epilepsia de nuevo. Los pacientes deben ser informados sobre qué hacer en caso de recurrencia de crisis: como medida general, administrar una benzodiazepina de rescate y acudir a urgencias (Gil-Nagel et al., 2019).

Poblaciones especiales 

La mayor parte de los casos en pacientes ancianos son epilepsias focales, que suelen manifestarse como crisis leves y más difíciles de identificar que en adultos jóvenes. Debido a que la etiología más frecuente, junto con las metabólicas o degenerativas, es la cerebro-vascular, en pacientes con epilepsia de nueva aparición a esta edad se debe realizar un estudio cardiovascular. Cabe destacar que en ancianos la respuesta a fármacos antiepilépticos es mayor que en otros grupos de edad. Se caracterizan por una serie de cambios fisiológicos que hay que tener en cuenta: hipoalbuminemia, reducción del aclaramiento hepático y renal de fármacos y cambios en el SNC que pueden facilitar la toxicidad. La sedación y los problemas cognitivos (síndromes confusionales) están entre los efectos adversos más frecuentes, y son más comunes con barbitúricos, benzodiazepinas, topiramato y otros fármacos administrados a dosis altas, como levetiracetam, carbamazepina y ácido valproico. Dado que la polifarmacia es también habitual en esta población, los efectos adversos potencialmente graves por interacciones farmacológicas son muy frecuentes, por lo que, a fin de atenuar sus consecuencias, suele recomendarse una introducción de la medicación más lenta y con menores dosis que en el adulto joven.

En la población pediátrica son aplicables la mayoría de los criterios utilizados en adultos. Así pues, el diagnóstico acertado del síndrome epiléptico concreto es de gran importancia en la elección del fármaco a utilizar, prefiriéndose –si es posible– la monoterapia sobre la politerapia. Debido a que la farmacocinética es diferente, y la absorción y metabolismo de los fármacos en niños es más rápida, habitualmente se requieren dosis más altas de antiepiléptico por unidad de peso.

Quizás el subgrupo de población en el que hay que tener en consideración un mayor número de situaciones especiales es el de las mujeres epilépticas. Algunas son las siguientes:

_Embarazo: conviene planificarlo adecuadamente con antelación, debiéndose evaluar los riesgos de un embarazo no deseado en todas las mujeres en edad reproductiva. En caso de que se decida proceder con el mismo, se recomienda una suplementación con ácido fólico (0,4-5 mg/día) para reducir el riesgo de malformaciones congénitas graves (por ejemplo, defectos del tubo neural) y con vitamina K (20 mg/semana después de la semana 34) en mujeres en tratamiento con inductores de enzimas hepáticas para reducir el riesgo de hemorragias en la madre y el neonato. Pero, sobre todo, hay que monitorizar los niveles sanguíneos de fármacos antiepilépticos al inicio y durante el embarazo para individualizar el rango terapéutico que guiará en el ajuste de dosis en caso de crisis o toxicidad. Con respecto a la selección del tratamiento, hay que buscar la simplificación a monoterapia (si la epilepsia está controlada desde hace varios años y no hay factores de riesgo de recurrencia) y el empleo de la dosis mínima eficaz de los fármacos más recomendados por su seguridad: lamotrigina (< 300 mg/día) y carbamazepina (< 400 mg/día), los cuales comportan un riesgo de malformación fetal similar al de mujeres que no toman antiepilépticos. En cambio, el ácido valproico se asocia al mayor riesgo de teratogenicidad cuando se usa en politerapia o con dosis > 700 mg/día (> 10%), habiéndose probado que los niños cuyas madres lo recibieron durante el embarazo presentan mayor probabilidad de tener un coeficiente intelectual inferior y dificultades en el aprendizaje. Topiramato también parece asociarse con un riesgo alto de malformaciones congénitas, mientras que levetiracetam presenta un riesgo bajo. 

_Lactancia: a pesar de que los fármacos antiepilépticos pueden pasar –y la mayoría pasan– a la leche materna en proporción inversa a su unión a proteínas séricas¹³, la lactancia en mujeres epilépticas no está contraindicada, ya que los beneficios son mayores que los posibles riesgos de los fármacos en el neonato. Los efectos adversos más comunes son sedación e irritabilidad, especialmente con barbitúricos y benzodiazepinas. La lactancia nocturna se debe evitar si la falta de sueño es un desencadenante de crisis epilépticas (Cuéllar, 2015).

Abordaje del estatus epiléptico

El manejo del paciente con estatus epiléptico (EE) (crisis –o varias crisis sumadas– que duran > 30 min) dependerá del tipo de EE y de su causa. Por lo general, la detección rápida del mismo y su tratamiento precoz mejoran el pronóstico y limitan el daño neurológico permanente. Así pues, representa una emergencia médica con riesgo vital que requiere que se implementen desde el inicio todas las medidas habituales de terapia en cuidados intensivos.

Los pacientes con diagnóstico de epilepsia establecido deberían disponer de diazepam de aplicación rectal (en caso de niños) o de midazolam o lorazepam de aplicación oral (en adultos) para su administración en crisis prolongadas o ante agrupación de crisis en un mismo día. Al mismo tiempo, es necesario buscar otras manifestaciones o causas para aplicar tratamientos específicos de manera precoz, tales como alteraciones electrolíticas, hipoglucemia, cetoacidosis, infecciones del SNC, tumores cerebrales o patología cerebrovascular, entre otras.

Existe un consenso general de que el EE no convulsivo sin coma se debe manejar de manera menos agresiva que el EE convulsivo. Ante un EE convulsivo, se recomienda realizar un tratamiento en varias fases, siendo importante asegurar la utilización de dosis adecuadas de cada fármaco y evitar cambios rápidos (Gil-Nagel et al., 2019).

_Fase 1 (0-5 min). Fase de estabilización: 

a) Estabilizar al paciente, tomar las constantes vitales, contabilizar la duración de la crisis, aportar O₂ por vía nasal y realizar monitorización electrocardiográfica. 

b) Obtener una vía intravenosa y realizar analítica que incluya pruebas toxicológicas.  Realizar una medición de la glucemia: si el valor es < 60 mg/dl, habrá que administrar por vía intravenosa 100 mg de tiamina y 50 ml de glucosa al 50%.

_Fase 2 (5-20 min). Se pasa a esta fase si la primera persiste tras 5 min. La terapia de primera línea en esta etapa la constituyen las benzodiazepinas, pudiendo escoger, con eficacia similar, entre midazolam intramuscular (10 mg en pacientes > 40 kg, 5 mg para 13-40 kg), lorazepam intravenoso (0,1 mg/kg, máximo 4 mg/dosis) o diazepam intravenoso (0,15-0,2 mg/kg, máximo 10 mg/dosis). Si no está disponible ninguna de esas opciones, se valorará elegir, con menor nivel de evidencia, entre diazepam rectal (0,2-0,5 mg/kg, máximo 20 mg/dosis), fenobarbital intravenoso (15 mg/kg/dosis) o midazolam intranasal o bucal. 

_Fase 3 (20-40 min). Si la crisis persiste tras la fase 2, se pasa a una terapia de segunda línea, eligiendo entre las siguientes opciones preferentes, todas por vía intravenosa: fenitoína (20 mg/kg, máximo 1.500 mg/dosis, velocidad de infusión < 50 mg/min), ácido valproico (40 mg/kg, máximo 3.000 mg/dosis) o levetiracetam (60 mg/kg, máximo 4.500 mg/dosis). Si no está disponible ninguna de ellas, se puede considerar utilizar alguna de las siguientes: fenobarbital intravenoso (15 mg/kg/dosis), lacosamida o levetiracetam (con menor riesgo de depresión respiratoria), si bien estas dos últimas están aún en investigación.

_Fase 4 (40-60 min). Si la crisis persiste tras la fase 3, se pasa a una terapia de tercera línea, para la cual no hay suficiente evidencia con ninguna opción (Brigo et al., 2019), pudiéndose valorar las siguientes: repetición de la terapia de segunda línea, propofol¹⁴, tiopental, pentobarbital o midazolam. En esta fase, todos los pacientes necesitan asistencia cardiorrespiratoria, con una cuidadosa titulación del anestésico para mantener un patrón de brote-supresión en el EEG, combinando además varios anestésicos si es necesario (por ejemplo, midazolam y propofol). El protocolo habitual es revertir la sedación tras 24-48 h de mantener un patrón de brote-supresión en el EEG. Si tras esto continúan las crisis, se vuelve a iniciar un nuevo ciclo. 

_Fase 5. Se denomina estatus súper-refractario a aquél que se prolonga más allá de las 24 h tras el inicio de la sedación en la fase 4. En estos casos se valora el aumento de dosis de los agentes sedantes, así como la administración de otros fármacos como la ketamina o anestésicos inhalados. Una segunda línea –no establecida sólidamente– es el uso de hipotermia, infusión de magnesio, piridoxina, dieta cetogénica, cirugía de emergencia o corticoterapia a dosis altas. Cuando se sospecha una etiología autoinmune conviene utilizar precozmente corticoterapia e inmunoglobulinas inespecíficas intravenosas o plasmaféresis. 

Terapias no farmacológicas

Se emplean en casos de epilepsia refractaria a medicamentos, y se distinguen las siguientes: 

Cirugía

El tratamiento quirúrgico es una opción eficaz que se indica en un subgrupo seleccionado de pacientes con crisis focales farmacorresistentes (crisis que persisten durante 1 año o tras tratamiento con 2 fármacos en monoterapia¹⁵, lo que ocurra antes), de los cuales, si son correctamente seleccionados, entre el 60-80% de pacientes controlarán su epilepsia. Un amplio meta-análisis, realizado a partir de 9 revisiones sistemáticas y 2 grandes series de casos de pacientes con epilepsia refractaria a farmacoterapia, concluyó que la tasa de éxito (ausencia de crisis) de la cirugía oscilaba entre un 34% y un 74% (mediana del 62%). En general, la cirugía fue menos eficaz cuando había lesiones extratemporales y/o cuando la epilepsia no estaba asociada con una lesión estructural –la esclerosis del hipocampo y los tumores benignos se asociaron con mejores resultados respecto a otras patologías–, sin diferencias reseñables entre niños y adultos. Por otro lado, la mortalidad perioperatoria parece ser baja (0,1-0,5%) y la complicación neurológica más frecuente son defectos del campo visual, debidos a la resección del lóbulo temporal (Jobst et al., 2015).

Además, se ha probado que los pacientes que responden a la cirugía presentan un menor riesgo de muerte súbita relacionada con la epilepsia, mejor calidad de vida y menor utilización de fármacos. Por lo tanto, la posibilidad de realizar una cirugía debe evaluarse en algún momento de la evolución en todos los pacientes cuyas epilepsias cumplan criterios de farmacorresistencia, considerando aspectos como la gravedad y frecuencia de las crisis, la historia natural del síndrome epiléptico subyacente y si existen alternativas menos agresivas; asimismo, es importante descartar pseudorresistencia por diagnóstico erróneo o utilización de un fármaco antiepiléptico inadecuado para el síndrome del paciente.

La cirugía no debe demorarse tras identificar un síndrome tratable quirúrgicamente (STQ) cuando las crisis son frecuentes y graves, asociadas a un alto riesgo de morbilidad (caídas, accidentes o muerte súbita) o producen deterioro cognitivo y/o problemas en las actividades de la vida diaria. En la mayoría de los pacientes, el tiempo de evaluación se alcanza en los primeros 2 años del diagnóstico de farmacorresistencia: de todos los pacientes evaluados para cirugía de la epilepsia, solo entre un cuarto y un tercio son finalmente candidatos. Los requisitos que definen un SQT son, al menos, los tres siguientes: 

• La zona epileptógena se identifica correctamente tras la evaluación pre-quirúrgica con monitorización de vídeo-EEG, RM cerebral, evaluación neuropsicológica u otras pruebas.  
• La evolución de la enfermedad es predecible y no es probable una respuesta mantenida a los fármacos antiepilépticos. 
• La cirugía es muy probable que sea útil, sin asumir un alto riesgo de déficits neurológicos graves permanentes. 

Según se ha sugerido, los principales STQ están asociados con alteraciones estructurales del SNC identificables en neuroimagen, como la esclerosis de hipocampo, algunos trastornos del desarrollo cortical (por ejemplo, displasias), tumores cerebrales (por ejemplo, glioma de bajo grado, tumor neuroepitelial disembrioplásico y ganglioma) y traumatismos. En esos casos, se acepta que la probabilidad de controlar la epilepsia tras la cirugía es del 70% al 80%. Sin embargo, para aquellos casos de epilepsia focal asociada a neuroimagen normal o patología extensa (por ejemplo, displasia cortical tipo I, malformaciones difusas del desarrollo cortical o hipoxia perinatal) las probabilidades de control completo descienden hasta un 50%. También son frecuentes los casos en los que la cirugía no puede realizarse por tratarse de lesiones extensas, bilaterales o que afectan al córtex elocuente. 

En síndromes hemisféricos (por ejemplo, síndrome de Sturge-Weber, lesiones porencefálicas extensas o síndrome de Rasmussen), la hemisferectomía, cuando es posible, es el tratamiento de elección y puede llevar a un control completo en más del 50-60% de los casos. Cuando se trata de lesiones cerebrales bien circunscritas y de tamaño relativamente pequeño (hasta un máximo de 30 cm3), existen diversas técnicas mínimamente invasivas que pueden ser utilizadas como sustitución del tratamiento quirúrgico en epilepsias lesionales refractarias. La más utilizada (desde la década de 1990) es la radiocirugía estereotáctica con Leksell Gamma Knife^®, que requiere de la fijación sólida de un marco metálico en el cráneo del paciente a fin de mantener la precisión en su ubicación que facilite la fijación posterior del casco (colimador secundario) con el que es introducido en un dispositivo capaz de producir una radiación gamma altamente selectiva, en el cual se mantendrá durante un periodo de 30 min-2 h. Es una opción de tratamiento con eficacia similar a la cirugía resectiva (aunque su resultado completo puede tardar hasta 1 año) en casos de epilepsia temporal medial, hamartoma hipotalámico y otras lesiones epileptógenas bien definidas en neuroimagen y con un volumen < 7,5 cm3. Un uso menos extendido tienen otras técnicas como la termocoagulación estereotáctica con radiofrecuencia, termoterapia inducida por láser y la ablación con ultrasonidos guiada por RMN. 

Estimulación eléctrica

El estimulador del nervio vago (ENV) es un dispositivo útil como terapia adyuvante en pacientes no candidatos a cirugía con epilepsias focales y generalizadas farmacorresistentes. El generador se coloca quirúrgicamente en la región torácica izquierda, a nivel subcutáneo, conectado al nervio vago izquierdo en el cuello, y la estimulación se programa por radiofrecuencia desde un ordenador o tablet. Los estudios muestran una reducción media del 30% en las crisis epilépticas en los primeros 3 meses, con una reducción de > 50% tras 1 o 2 años. Es una técnica bien tolerada: la mayoría de efectos adversos –los más frecuentes son: ronquera o alteraciones de la voz, dolor de garganta, tos, disnea y parestesias– son leves y desaparecen en muchas ocasiones con el tiempo. 

Dieta cetogénica

Se trata de un plan dietético con alto contenido en grasa (80%, mayoritariamente triglicéridos de cadena larga), normal en proteínas (15%) y baja en hidratos de carbono (5%) que se emplea como adyuvante en el tratamiento de epilepsias farmacorresistentes, siendo más eficaz en niños que en adultos. Si bien hay diferentes variantes para mejorar la tolerabilidad, la relación calórica entre grasas e hidratos de carbono (desde 2:1 a 5:1) busca provocar una cetosis metabólica similar a la que se alcanza con un ayuno prolongado. Está indicada tanto en epilepsias focales como generalizadas, y especialmente en pacientes con discapacidad intelectual, crisis muy frecuentes y no candidatos a cirugía. Los efectos adversos suelen ser tolerables, e incluyen la pérdida de peso, que puede ser beneficioso para pacientes obesos.

Un meta-análisis (Klein et al., 2014) realizado sobre estudios controlados con dieta cetogénica en adultos con epilepsia refractaria halló que el 32% de los pacientes experimentaban una reducción de al menos un 50% de las crisis epilépticas, incluyendo un 9% que experimentaba una reducción superior al 90%. Los efectos anticonvulsivantes de la dieta, evidentes en cuestión de pocos días o semanas, parecían mantenerse durante periodos prolongados, pero a diferencia de lo que ocurre en niños, los resultados no eran demasiado persistentes. No obstante, el número de pacientes que suspende la dieta antes del final planificado es elevado (la mitad, aproximadamente, en los estudios controlados). 

—La farmacoterapia antiepiléptica consi-gue, en términos globales, que hasta un 60-70% de los pacientes estén libres de crisis—

Papel asistencial del farmacéutico

Todos los profesionales farmacéuticos, desde sus diversos ámbitos de actuación y competencias, pueden contribuir de forma sustancial al adecuado asesoramiento y asistencia sanitaria a los pacientes epilépticos y sus familias. Teniendo en cuenta las particularidades comentadas en este artículo, se comprende que la epilepsia es una enfermedad tratada mayoritariamente en el ámbito ambulatorio, y los pacientes, aunque son más susceptibles de sufrir ingresos hospitalarios, deberán incorporar la farmacoterapia en su vida cotidiana, siendo en muchos casos necesario un tratamiento crónico. En ese contexto, es quizás la figura del farmacéutico comunitario la que cobra un especial interés, ya que la mayoría de medicamentos antiepilépticos disponibles en España son de dispensación en farmacia comunitaria (solo 48 de las más de 1.100 presentaciones comerciales autorizadas son de dispensación y uso hospitalario).

Atendiendo al hecho de que cada día más dos millones de pacientes y usuarios acuden a las más de 22.000 farmacias españolas, y que en ellas se ofrecen al año más de 182 millones de consejos sanitarios, parece evidente el potencial divulgador del farmacéutico como profesional sanitario, así como su incuestionable papel
para canalizar hacia el médico a personas con problemas relevantes de salud, para un estudio clínico detallado. La farmacia constituye un centro accesible y ubicuo capaz de suministrar una información rigurosa y veraz, pieza clave para aumentar la visibilidad de la epilepsia en la sociedad, y ofrecer un servicio sanitario de máximas garantías y con la debida confidencialidad. Contribuye también a la detección precoz de crisis epilépticas, a la promoción de un uso racional de los medicamentos antiepilépticos y a facilitar la disponibilidad de la mayoría de ellos, con claras implicaciones en la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud. 

Por otro lado, el papel del farmacéutico especialista a nivel hospitalario también tiene una indudable influencia en la consecución de los mejores resultados en salud de la farmacoterapia (véase el punto tercero de este apartado), orientada principalmente al tratamiento de pacientes epilépticos que han sido ingresados por complicaciones de su enfermedad o bien al abordaje de un estatus epiléptico prolongado.

Dado el alto impacto socio-sanitario y económico que tiene la epilepsia, con la integración efectiva del farmacéutico y la necesaria coordinación con el equipo multidisciplinar de atención primaria y especializada (elaboración de protocolos y guías, procedimientos normalizados de trabajo, unificación de criterios entre los diferentes profesionales sanitarios, historia clínica compartida, etc.), se pueden identificar varias vías asistenciales enfocadas al abordaje de los pacientes y al asesoramiento práctico a familiares. 

Educación sanitaria orientada a la prevención

A la hora de afrontar una enfermedad como la epilepsia, el farmacéutico debe transmitirles, con la sensibilidad adecuada, que se trata de un proceso generalmente crónico, no curable, pero que puede ser adecuadamente controlado en una elevada proporción de pacientes con las distintas terapias sintomáticas disponibles, que previenen o reducen el riesgo de recurrencia de crisis epilépticas, sin actuar sobre la causa subyacente. Hay que subrayar también que una amplia proporción de personas que ha sufrido una crisis no volverá a padecer ningún nuevo episodio.

Aprovechando fundamentalmente el acto de la dispensación, el farmacéutico puede aportar a los pacientes información fácilmente comprensible, pero con rigor científico, sobre: a) los medicamentos antiepilépticos: incidiendo sobre su objetivo y mecanismo, las peculiaridades de conservación (si las hubiera), el momento óptimo de administración, la posibilidad e importancia de interacciones con otros medicamentos (incluidos los de automedicación), etc.; y b) su pauta de administración: se puede aconsejar la adaptación de la toma coincidiendo con eventos cotidianos o aportar diagramas que ayuden a relacionar la medicación con hábitos de vida. En su práctica totalidad, serán tratamientos de uso por vía oral, que requieren un periodo variable de tiempo para el escalado y el ajuste individualizado de la dosis óptima. Se debe advertir que, aun con un tratamiento exitoso, los pacientes convivirán con un riesgo notable de recaídas y diversos efectos adversos, requiriendo probablemente revisiones médicas frecuentes, por lo que deberán vigilar más de cerca su estado de salud y el cumplimiento de hábitos de vida saludables. 

En la epilepsia, una de las herramientas más eficientes es la prevención, ya que son diversos los factores que pueden desencadenar crisis, entre otros el estrés emocional, que en contextos como la pandemia por COVID-19 aún vigente pueden adquirir una mayor importancia. Así, la OMS estima que hasta el 25% de los casos de epilepsia son prevenibles mediante estrategias como las siguientes: 

• La prevención de los traumatismos craneales: es la forma más eficaz de evitar la epilepsia postraumática, y puede conseguirse, por ejemplo, con el uso del casco a la hora de realizar cualquier deporte que entrañe riesgo de caídas (bicicletas, motos, patinetes, etc.) o el uso del cinturón de seguridad y medios de sujeción en el coche.
• La atención perinatal adecuada, a fin de reducir los nuevos casos de epilepsia causados por lesiones durante el parto. 
• El uso de medicamentos y otros métodos antitérmicos en niños con fiebre para reducir las probabilidades de convulsiones febriles.
• La reducción de factores de riesgo cardiovascular (medidas de prevención de hipertensión arterial, diabetes, obesidad, tabaquismo y consumo excesivo de alcohol) contribuye a prevenir la epilepsia asociada a los accidentes cerebrovasculares. 
• En determinados entornos (zonas tropicales), la eliminación de parásitos y la educación sobre medidas profilácticas frente a infecciones son eficaces para reducir la epilepsia desencadenada por infecciones del sistema nervioso central.

En cuanto a la educación sanitaria específica a mujeres con epilepsia, conviene recordarles que la gestación se considera de alto riesgo, dada la mayor incidencia de compli-caciones obstétricas, como prematuridad y muerte neonatal. Aun con tratamiento, durante el embarazo la frecuencia de las crisis puede permanecer inalterada (≈60%), disminuir (≈25%) o incrementarse (≈15%); tal variación se debe principalmente a cambios en la farmacocinética de los antiepilépticos. En los casos de empeoramiento de la patología, debe considerarse la posibilidad de un incumplimiento del tratamiento, muchas veces motivado por temores a los efectos teratógenos de los fármacos. Esos riesgos de teratogenicidad se reducen al mínimo si el embarazo es planificado con suficiente antelación (pues se podrán reducir las dosis al mínimo o usar los fármacos más seguros), siendo por ello muy aconsejable la adopción de medidas anticonceptivas eficaces por parte de las mujeres epilépticas bajo tratamiento. 

A este respecto, si bien en modelos animales se ha demostrado que los estrógenos podrían tener un efecto proconvulsionante, en la práctica clínica no se ha observado que los anticonceptivos orales provoquen un empeoramiento de las crisis, por lo que no existe una contraindicación general para su uso en mujeres con epilepsia. Sin embargo, los fármacos inductores del citocromo P450 (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, oxcarbazepina, eslicarbazepina, topiramato) incrementan la síntesis de la globulina plasmática que liga las hormonas sexuales esteroideas y aceleran su metabolismo, disminuyendo la eficacia de los anovulatorios; también la de levonorgestrel y la de medroxiprogesterona. Esto puede paliarse con el uso de anovulatorios con mayor contenido de estrógenos (50-100 mg), pero, aun así, se ha observado una disminución de la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por lo que es aconsejable usar adicionalmente un anticonceptivo de barrera (preservativo) (Cuéllar, 2015). 

Por otra parte, se deben recordar los riesgos que en los pacientes epilépticos comporta el consumo de alcohol etílico, que tiene acciones paradójicas por sus peculiares propiedades toxicodináminas. A dosis bajas produce excitación neuronal, que se asocia a sentimientos de euforia y desinhibición social; en ese momento existe una reducción del umbral convulsivo que puede desencadenar una crisis, por lo que es imprescindible hacerles ver la necesidad de evitar su consumo. Sin embargo, el etanol a dosis superiores favorece la neuroinhibición a través de la acción sobre canales GABAA, lo cual es responsable de la aparición de síntomas como la ataxia, disartria, diplopía e incluso coma. En el alcoholismo crónico sucede que ese tono inhibitorio es compensado mediante el incremento de la actividad glutamatérgica: por ello, cuando se produce una supresión brusca del consumo de etanol, se rompe este equilibrio GABA/glutamato apareciendo un síndrome de abstinencia cuya clínica (ansiedad, taquicardia, sudoración, temblor) se debe a un tono excitatorio descompensado que puede llegar a producir convulsiones y delirium tremens (alucinaciones, delirios y estupor).

Además, desde la farmacia se puede ejercer una acción social crucial, mediante el asesoramiento y orientación de los niños y adultos con nuevo diagnóstico de epilepsia, sugiriéndoles la posibilidad de enrolarse en asociaciones de pacientes que les brindarán información muy diversa sobre la patología y los nuevos tratamientos, acompañamiento, apoyo (incluyendo el aspecto económico) y diversos servicios socio-sanitarios, como asistencia psicológica. Buenas opciones son, por ejemplo, la Federación Española de Epilepsia o las distintas asociaciones locales o regionales de pacientes con epilepsia, recogidas en el directorio https://vivirconepilepsia.es/asociaciones-pacientes-epilepsia.  

Finalmente, la educación sanitaria por parte del farmacéutico puede orientarse a desterrar falsos mitos sobre la enfermedad que aumentan su estigmatización social y pueden preocupar a los pacientes. Por ejemplo, se indicará que:

• La epilepsia no es “una enfermedad mental”, sino un problema físico derivado de un exceso esporádico de actividad eléctrica en un grupo neuronas. No obstante, la epilepsia no cambiará la apariencia física
  del paciente.
• No se puede contraer una epilepsia por contacto con otras personas y es muy difícil heredar la enfermedad (la probabilidad de que un hijo de una persona con epilepsia tenga también epilepsia es muy baja).
• Las crisis epilépticas son esporádicas y las personas con epilepsia son plenamente conscientes y capaces el resto de su tiempo. La práctica totalidad de los niños con epilepsia pueden y deben escolarizarse con los demás.

Detección precoz y promoción del diagnóstico temprano

Aceptando que una proporción importante de las crisis epilépticas no tienen una causa fácilmente identificable, se considera que una importante medida de prevención secundaria reside en la rápida identificación de las señales de alarma de una crisis epiléptica, que permita un diagnóstico y tratamiento tempranos. Para contribuir a evitar o minimizar las complicaciones y mortalidad derivadas de un estatus epiléptico no controlado, el farmacéutico puede actuar como agente centinela ante signos/síntomas en pacientes que puedan presentarse en la farmacia y que deben hacer sospechar de la presencia de una crisis: pérdida del conocimiento, fiebre, rigidez corporal repentina posiblemente asociada a una caída al suelo o convulsiones corporales intensas en los casos más graves. 

Si bien la mayoría de las crisis epilépticas son breves y autolimitadas, no siendo necesario hacer nada para detenerlas, es recomendable que el farmacéutico, como profesional sanitario, maneje conocimientos sobre las pautas de actuación ante una situación como la descrita: 

• Retirar cualquier objeto peligroso cercano (objetos punzantes o fuentes de calor), quitar gafas y prendas de ropa apretadas. 
• No sujetar al paciente para evitar sus movimientos, sino ponerlo en posición de seguridad tumbado en el suelo (girado de costado, con posible colocación bajo su cabeza de una almohada, cojín o similar), para evitar que se lastime y que un posible vómito o salivación excesiva pase a los pulmones. 
• Evitar espectadores.
• No introducir objetos en su boca ni intentar abrírsela.
• No darle agua, comida o medicamentos hasta que recupere completamente la conciencia.
• Medir el tiempo de la convulsión. 

En caso de prolongarse en el tiempo, de ser la primera crisis epiléptica que sufre una persona, o de sucederse en el tiempo dos crisis sin recuperación de la conciencia, estas situaciones deben ser consideradas como urgencias sanitarias, requiriendo la asistencia médica –llamando al 112– con la mayor rapidez posible. No suele ser necesario tratarla como una urgencia si la crisis no dura > 5 min en pacientes que ya han tenido crisis similares previamente.

Aunque las crisis convulsivas son las más conocidas, cabe recordar que una crisis focal puede debutar con manifestaciones muy sutiles, tales como desconexión del entorno, sensaciones gástricas, debilidad y sensación de fatiga profunda, o alteraciones visuales y/o auditivas pasajeras, entre otras. Es decir, ante una persona que parece confusa, indiferente, realiza movimientos automáticos (ruidos con la boca, acción continua de abrir y cerrar los ojos, movimientos torpes con las manos, deambulación, etc.) o desarrolla conductas inapropiadas, acaso similares a una intoxicación por drogas o alcohol, la derivación al médico para una mejor evaluación clínica parece la actuación más apropiada. 

Optimización de la farmacoterapia

Una vez establecido el diagnóstico de epilepsia, como profesional sanitario experto en el medicamento, el farmacéutico debe velar por el uso seguro y eficaz de los mismos, para que los pacientes alcancen el máximo beneficio clínico. Esto es aplicable tanto en el entorno hospitalario, donde acudirán los pacientes con estatus epiléptico, tras una primera crisis o ante complicaciones de la enfermedad, como a nivel comunitario, pues el farmacéutico conocerá toda la medicación que utilizan estos pacientes, no solo la prescrita frente a la epilepsia, sino también los tratamientos para enfermedades concomitantes, medicamentos que no necesitan prescripción, el uso de complementos alimenticios, etc. En líneas generales, las instrucciones dadas por parte del neurólogo tienen que ser estrictamente seguidas por el paciente, aunque pueden ir complementadas con otras del médico de atención primaria relativas a los cuidados y precauciones cotidianas o a la prescripción de cualquier tratamiento de continuación o complementario.

En el momento de la dispensación de cualquier medicamento antiepiléptico prescrito, el farmacéutico comprobará que el paciente cuente con toda la información necesaria para su uso óptimo. Ello requiere averiguar si existe algún criterio que impida la dispensación, por ejemplo, alergia a algún componente del medicamento, una contraindicación absoluta o interacciones con otros medicamentos (o alimentos), una duplicidad o una situación fisiológica especial. Si es la primera vez que el paciente va a utilizar dicho medicamento, la labor del farmacéutico será asegurar que el paciente y los familiares conocen para qué es y su correcto proceso de uso. Ante una dispensación de continuación, evaluará si el medicamento está siendo eficaz y seguro, fundamentalmente verificando si ha habido cambios en el tratamiento (duración, dosis, pauta posológica, adición de nuevos medicamentos, etc.) y si el paciente ha experimentado algún problema que pudiera hacer sospechar de una reacción adversa, interacción, contraindicación, etc. 

Como en otras enfermedades que requieren tratamientos prolongados, la adherencia terapéutica ha sido descrita como uno de los factores de mayor influencia sobre los resultados de la farmacoterapia antiepiléptica. De nada sirve un diagnóstico preciso y la selección personalizada del fármaco y de la pauta posológica más científicamente rigurosas, si el paciente no concede la importancia requerida al estrecho cumplimiento de las indicaciones recibidas. Se estima que entre el 35% y el 50% de los pacientes con epilepsia no se adhieren adecuadamente a su tratamiento farmacológico (Plumpton et al., 2015), lo cual tiene graves consecuencias, como las reflejadas en un estudio que confirmó falta de adherencia al tratamiento en el 39% de los pacientes hospitalizados por crisis convulsivas, mayoritariamente aquellos con crisis generalizadas y pacientes jóvenes de < 30 años (Samsonsen et al., 2014); curiosamente, tras una evaluación de los niveles plasmáticos de los antiepilépticos, el 44% de los no adherentes negó su falta de cumplimiento, evidenciando que muchos pacientes no son conscientes de tal necesidad.

—El alcohol etílico en un paciente epiléptico aumenta el riesgo de crisis: a dosis bajas produce excitación neuronal (euforia y desinhibición social), reduciendo el umbral convulsivo—

Aunque la adherencia al tratamiento antiepiléptico parece mejorar después de la cirugía antiepiléptica en comparación con las estimaciones pre-quirúrgicas, también es un problema común y grave en estos pacientes, habiéndose descrito como posibles motivos la ausencia de ataques durante un periodo prolongado, problemas de memoria o la imposibilidad de disponer de los medicamentos antiepilépticos en algunos lugares. Así pues, resulta muy importante reforzar la promoción de la adherencia desde la farmacia, especialmente en las fases de tratamiento de mantenimiento en que los pacientes están estables y no tan estrechamente controlados por su médico. Las estrategias para asegurar una implicación activa en el tratamiento deben desarrollarse de forma personalizada, con el paciente y la familia, fomentando su confianza en los fármacos administrados y recomendando la toma de la medicación cada día preferiblemente a la misma hora y en las mismas condiciones de ayuno. Pueden incluir información verbal y escrita y recursos interactivos, debiendo siempre recordarles que las consecuencias de la falta de adherencia pueden ir desde un empeoramiento de la calidad de vida, una falta de control de la enfermedad y una mayor probabilidad de recaídas, complicaciones o ingresos hospitalarios, hasta la aparición de efectos secundarios. 

Pero, sin duda, uno de los aspectos más relevantes en que los farmacéuticos pueden y deben participar es el relativo a un adecuado seguimiento farmacoterapéutico, que permitirá detectar, atenuar y resolver la posible aparición de resultados negativos y problemas relacionados con la farmacoterapia. La farmacovigilancia ante posibles reacciones adversas (con su correspondiente notificación, en su caso, al Sistema Nacional de Farmacovigilancia), y la identificación y prevención de interacciones farmacológicas y contraindicaciones del tratamiento antiepiléptico –y, en su caso, la activación de la ruta asistencial que asegure un cambio temprano de tratamiento– revertirán en una mejor calidad de vida de los pacientes. Para ello, junto a la recomendación de consultar las fichas técnicas autorizadas de los medicamentos, si se tiene en consideración que la información científica se actualiza constantemente, cobran especial relevancia las bases de datos que contienen información actualizada y pormenorizada sobre aspectos farmacológicos. Es el caso, por ejemplo, de la base de datos BOT PLUS, que permite, entre otras funcionalidades, la detección y evaluación de interacciones farmacológicas entre múltiples medicamentos y/o principios activos.

Para terminar, como complemento a lo expuesto en apartados anteriores, conviene tener presente algunos conceptos sobre el perfil beneficio-riesgo de los fármacos antiepilépticos, que se recogen a continuación (Díaz et al., 2019): 

• Todos los antiepilépticos tienen en común efectos adversos relacionados con sus acciones neurológicas: es prácticamente universal en este grupo el efecto depresor funcional del sistema nervioso central, manifestado con frecuencia como sedación excesiva, mareos (o vértigo), ataxia (descoordinación motriz), alteraciones cognitivas y visuales. Tampoco son infrecuentes las molestias gastrointestinales, sobre todo náuseas y, menos frecuentemente, vómitos. 

• Existen circunstancias que podrían agravar la toxicidad de los medicamentos antiepilépticos en general, como la deshidratación asociada a los periodos de calor más intenso, en los que muchos antiepilépticos podrían ver alterados sus perfiles cinéticos.

• Una revisión de la EMA constató que el uso prolongado de antiepilépticos como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona, así como de lamotrigina, oxcarbazepina y ácido valproico, se asocia con riesgo de disminución de la densidad mineral ósea que puede conducir a osteopenia y fracturas osteoporóticas. Por ello, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) decidió incluir en la ficha técnica y el prospecto de los medicamentos con dichos principios activos información relativa al riesgo de alteraciones óseas en pacientes tratados de forma prolongada. Esto es de particular importancia en pacientes de edad avanzada que presenten factores de riesgo añadidos de padecer osteoporosis.

• En especial los antiepilépticos más antiguos tienen un elevado riesgo de interacciones farmacológicas clínicamente relevantes (Zaccara et al., 2014). A pesar de que se haga un seguimiento intensivo del paciente –que incluya signos y síntomas sugestivos de distanciamiento de los objetivos terapéuticos para la epilepsia y otras posibles comorbilidades–, algunas interacciones pueden ser imprevisibles, especialmente cuando se combinan varios antiepilépticos o el paciente está polimedicado. 

• Los antiepilépticos derivados ureídicos (fenobarbital, fenitoína, etosuximida) se metabolizan principalmente por el hígado y tienen un importante riesgo de interaccionar con otros principios activos –incluyendo antiepilépticos del mismo grupo o de otros– por el marcado efecto inductor y/o inhibidor enzimático que ejercen simultáneamente sobre algunas isoformas del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2D9 o CYP3A4). Además, excepto etosuximida, todos se unen a proteínas plasmáticas en alto grado. 

• Los derivados de carboxamidas se unen moderadamente a las proteínas plasmáticas, sufriendo un metabolismo hepático con formación de metabolitos activos, salvo rufinamida. Su efecto inductor enzimático da lugar a una amplia lista de interacciones clínicamente relevantes, especialmente en el caso de carbamazepina (que se une en mayor grado a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, eslicarbazepina es un inductor leve de la isoenzima CYP3A4 y de la UDP-glucuronil-transferasa, y también tiene un leve efecto inhibidor de CYP2C19. Por ello, puede interaccionar con fenitoína, warfarina y anticonceptivos hormonales que contengan estrógenos; sin embargo, parece afectar relativamente poco a la farmacocinética de otros agentes antiepilépticos. Rufinamida se une en bajo grado a proteínas plasmáticas y es escasamente metabolizada por enzimas CYP, por lo que su potencial de interacciones farmacocinéticas es leve.

• Tiagabina y vigabatrina son los análogos del GABA con mayor riesgo de interacciones por su elevada unión a proteínas plasmáticas, especialmente por desplazamiento de otros antiepilépticos como carbamazepina o fenitoína. A excepción de tiagabina, el resto de GABAmiméticos prácticamente no presenta metabolismo hepático, reduciendo el riesgo de interacciones farmacocinéticas a este nivel con los derivados ureídicos.

• Topiramato interacciona con muchos otros antiepilépticos, mientras que el potencial de zonisamida es más limitado. Lamotrigina tiene un perfil moderado de interacciones, aunque entre los principios activos susceptibles se encuentran varios de los antiepi-lépticos. Lacosamida presenta un perfil moderado de interacciones, pero ha evidenciado un alargamiento del intervalo PR del electrocardiograma dosis-dependiente, que resultaría en un riesgo incrementado de arritmias cardiacas si se asocia a otros fármacos que produzca este mismo efecto PR (antiarrítmicos tipo I, carbamazepina, lamotrigina, pregabalina); además, los inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico, rifampicina) podrían disminuir significativamente (alrededor del 25%) los niveles plasmáticos de lacosamida.

• Con levetiracetam y brivaracetam se esperan menos interacciones farmacocinéticas cuando se coadministren con fármacos inductores o inhibidores de CYP. En cualquier caso, las concentraciones plasmáticas de brivaracetam podrían verse afectadas por la administración conjunta de fenitoína, carbamazepina y fenobarbital; también, aunque con menor relevancia, con inhibidores potentes de CYP2C19 (por ejemplo, fluvoxamina). Levetiracetam se muestra más seguro al no haberse demostrado su interacción con otros fármacos antiepilépticos.

• En relación a perampanel, aunque no se han demostrado por completo efectos inductores/inhibidores sobre CYP3A4 (podría considerarse un inductor débil), sí que se ve notablemente afectado por otros fármacos inductores de esta enzima (carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína). Además, se recomienda su administración al acostarse porque puede inducir sueño inmediatamente, sin empeorar la calidad del mismo.

• Los fármacos inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, oxcarbazepina a dosis > 600 mg/día, eslicarbazepina ≥ 800 mg/día y topiramato > 400 mg/día) reducen la eficacia de los anticonceptivos orales. Las mujeres que tomen estos fármacos deben utilizar formulaciones con al menos 50 μg de etinilestradiol y/o métodos barrera. Si se utilizan inyecciones depot de acetato de medroxiprogesterona, éstas se deben administrar a intervalos más cortos (cada 10 semanas en vez de cada 12).

Resumen

Las patologías de la cadera y la rodilla suponen en la actualidad cuadros muy frecuentes en la consulta de Atención Primaria, sobre todo en población anciana (por encima de 65 años), y básicamente por la aparición de trastornos degenerativos que suelen desembocar en osteoartritis de la articulación coxofemoral (cadera) y de la articulación femoropatelar (rodilla). En general, el manejo del paciente se orientará a mantener una vida activa y suprimir los cuadros dolorosos. A partir de ahí, se debe considerar el uso de fármacos analgésicos, como los AINEs o incluso los analgésicos opioides; si existe una falta de respuesta, se debe valorar la infiltración con corticosteroides, ácido hialurónico o PRP (plasma rico en plaquetas), y hasta la cirugía en casos graves. Un trastorno especialmente frecuente en ancianos es la fractura de cadera, tras caídas casuales, en cuyo caso la cirugía es de elección.

También se deben considerar las patologías de partes blandas. En la cadera y estructuras musculoesqueléticas adyacentes existen numerosas bursas que pueden verse inflamadas o irritadas produciendo cuadros dolorosos cuyo tratamiento se basa esencialmente en AINEs o en infiltraciones ecoguiadas. Por último, en sujetos jóvenes, deportistas o físicamente activos se deberá tener en cuenta la aparición de lesiones ligamentosas o meniscales, cuyo tratamiento dependerá del grado de actividad física requerido por el paciente y del tipo de lesión (rotura parcial o completa del ligamento o del menisco). El presente artículo pretender revisar las principales características de las patologías que afectan a la cadera y la rodilla, con referencia a su correcto diagnóstico y abordaje terapéutico.

Articulación coxo-femoral: la cadera

Exploración y movilidad

La presencia de dolor en la cadera puede obedecer a diversas causas; en caso de suceder en niños o adolescentes se debe realizar un minucioso examen, ya que pueden existir enfermedades graves. El dolor se localiza habitualmente en la región inguinal o retrotrocantérea, en ocasiones con irradiación a la cara interna del muslo y hasta la rodilla, o bien hacia glúteo y nalga. Al estar la cadera protegida y envuelta por un grupo de potentes músculos, la inspección física no será de mucha ayuda incluso en el caso de que existiera un derrame importante. Mediante la palpación debemos localizar los rebordes óseos de referencia más importantes. Así, localizando ambas espinas iliacas anterosuperiores (EIAS) y situando el pulgar del explorador sobre ellas, con el resto de los dedos se localizarán en ambas caras laterales los trocánteres. Con la cadera en flexión, y donde se localiza el pliegue glúteo, se podrá localizar la tuberosidad isquiática, origen de gran parte de la musculatura posterior del muslo. Se palparán las ramas pubianas y la sínfisis, así como la inserción de los aductores.

La movilidad de la articulación de la cadera es variable según se explore en decúbito supino o decúbito prono. En general, en supino, se puede encontrar 120º en flexión, 10º en extensión, 90º en abducción/aducción (ABD-ADD) y 50º en ambas rotaciones, externa e interna. Cualquier proceso lesivo de la cadera va a alterar dicha amplitud de movilización de la misma. Se deben evaluar también las dismetrías en miembros inferiores; una manera relativamente fiable es medir desde la EIAS hasta el maleolo interno del tobillo de una extremidad y compararla con la contralateral, con el sujeto en decúbito supino.

Fractura de cadera

Las fracturas de cadera se producen generalmente tras traumatismos, y fundamentalmente en ancianos. Lo habitual es que el sujeto sufra una caída, no pueda levantarse del suelo y presente el miembro en acortamiento, abducción y rotación externa. Es frecuente también que coexista dolor en la región inguinal, o bien dolor a la palpación en la región trocantérea y una impotencia funcional absoluta, siendo dolorosas todas las maniobras que intenten movilizar la cadera. No obstante, en ocasiones es posible que exista una fractura de cadera (básicamente aquellas subcapitales, impactadas) que permita la bipedestación e incluso a veces una mínima deambulación. La segunda causa de dolor óseo por fractura en estas situaciones se debe a la fractura de las ramas pubianas, que siempre se deben explorar. 

Las fracturas se dividen en dos grandes tipos: intracapsulares o extracapsulares. Las primeras evolucionan peor pues presentan con mayor frecuencia, retrasos en la consolidación, necrosis avascular y otras complicaciones. Entre las segundas, las subtrocantéreas se comportan como intracapsulares pudiendo presentar las mismas complicaciones (pueden consolidar en mala posición); son estables si se diferencian 2 fragmentos, pero serán inestables si hay 3 o 4 fragmentos. La clasificación de las fracturas de cadera quedaría como sigue (Figura 1): 

• Intracapsulares
  – Subcapitales
  – Transcervicales
  a) Ausencia de consolidación
  b) Retraso de consolidación
  c) Necrosis avascular  

• Extracapsulares
  – Intertrocantéreas
  – Pertrocantéreas (basicervicales)
  – Subtrocantéreas

Bursitis

Bursitis ileopectínea

La bursa ileopectínea se sitúa en relación directa con el músculo psoas iliaco:  se ubica entre el músculo y el hueso iliaco. Cuando se inflama, aparece dolor de características mecánicas en la región inguinal, que irradia a la región anterior del muslo y aumenta con la extensión pasiva de la cadera y con la flexión resistida de la misma (esto es, con la movilización de la musculatura). El tratamiento se basa en el reposo, AINEs o infiltraciones con esteroides.

Bursitis trocantérea

La bursa trocantérea se sitúa sobre el propio trocánter y es frecuente que se inflame y aparezca dolor cuando se sufren microtraumatismos repetidos o tras esfuerzos laborales que provoquen permanecer mucho tiempo en bipedestación. Suele aparecer dolor en la región lateral y superior del muslo y muy específicamente al palpar el trocánter. El dolor se incrementa con la aducción y rotación interna pasivas, y con la abducción y rotación externa resistidas. Situado el enfermo en decúbito lateral sobre el lado sano, y pidiéndole que, con la rodilla flexionada, desplace su pierna en sentido lateral frente a nuestra oposición, alejándola del plano de la camilla (es decir realizando una ABD contra resistencia), se desencadena un dolor típico en la región trocantérea. Suele dar buen resultado la infiltración sobre el trocánter.

Bursitis glútea

Existen varias bursas sobre la musculatura glútea (Figura 2), cuando se produce la inflamación de alguna de ellas, aparece dolor en la nalga, irradiado a la cara lateral del muslo. El dolor, a diferencia de la bursitis trocantérea, se localiza en la zona pertrocantéra y no sobre el trocánter propiamente dicho. Aparece dolor a la flexión pasiva forzada, a la rotación externa pasiva forzada, a la abducción pasiva forzada y a la abducción resistida. El patrón doloroso es mecánico, no capsular, y el tratamiento con infiltraciones debe realizarse puncionando por encima y por detrás del trocánter. 

Osteoartritis de cadera

La coxartrosis, artrosis de cadera u osteoartritis de cadera es una de las enfermedades más frecuentes en los pacientes mayores de 60 años, claramente más frecuente e invalidante cuanto mayor es la edad del individuo. El hecho básico es un desequilibrio en la reparación del cartílago y membrana sinovial, de manera que la destrucción del mismo tras sobrecargas, microtraumatismos o sobreesfuerzos mantenidos durante años, no se sigue de una reparación adecuada del mismo, lo que desencadena un cuadro extraordinariamente doloroso y que presenta alteraciones anatómicas que pueden ser visualizadas en las pruebas de imagen.

Se han descrito como posibles factores de riesgo, además de la edad, el sexo femenino, la presencia de obesidad, la coexistencia de enfermedades articulares por depósito de cristales, los traumatismos previos e incluso la actividad laboral desempeñada a lo largo de la vida (los trabajadores que permanecen en bipedestación más de 3-4 horas diarias presentan con mayor frecuencia coxartrosis).

Sintomatología

El síntoma clave es el dolor: se trata de un dolor mecánico, que empeora con la actividad y mejora con el reposo en el inicio. A medida que la enfermedad va progresando, el dolor aparece cada vez con esfuerzos menores, con mínimas movilizaciones de la articulación e incluso puede llegar a presentarse en reposo; acompañándolo y motivado por el cuadro doloroso aparece una limitación funcional de la articulación, con dificultad para la deambulación, la flexo-extensión y la movilización de la cadera.

Diagnóstico

Es esencialmente clínico-radiológico. Cuando la sospecha clínica es fundada, debemos proceder a la realización de un estudio radiológico que, en primer lugar, nos puede permitir descartar la presencia de otras patologías (gota, condrocalcinosis, depósito de hidroxiapatita, osteoporosis, etc.) y nos ofrece la posibilidad de una clasificación de la artrosis en función de los cambios radiológicos observados. 

Según el ACR (American College of Rheumatology), los criterios serían: a) dolor de cadera; b) velocidad de sedimentación globular (VSG) no elevada; c) osteofitosis radiológica; y d) reducción del espacio articular en la radiografía. Cumpliendo 3 de esos 4 criterios, incluyendo siempre la presencia de dolor de cadera, tendríamos confirmado el diagnóstico. Las pruebas complementarias de laboratorio no arrojan luz al respecto. Tampoco suelen existir alteraciones analíticas, y si aparecen, debemos pensar en enfermedades concomitantes. La artrocentesis nos muestra un líquido sinovial de características mecánicas, con escasa celularidad (< 2.000-5.000 células) y parámetros dentro de la normalidad. La placa simple el método de elección para valorar el grado de coxartrosis, mientras que la TAC o la RM nos permiten valorar si existen alteraciones de partes blandas y la articulación en su conjunto.

En líneas generales se distinguen 4 grados de severidad de la patología (Tabla 1, Figura 3). 

Tratamiento

El objetivo es mejorar o mantener o evitar el deterioro de la calidad de vida del paciente y, a su vez, tratar todos los procesos dolorosos “de vecindad” (bursitis, trocantéreas, lesiones ligamentosas, etc.) que, en multitud de ocasiones, acompañan a la coxartrosis y que muchas veces también son los responsables del dolor que refiere el enfermo, más que la propia artrosis.

En lo referente al tratamiento farmacológico, se debe comenzar con los analgésicos débiles y mejor tolerados, como paracetamol o metamizol; si fuera necesario, se iniciará el uso de AINEs o incluso opioides. Se deben usar en periodos lo más breves posible y siempre que el paciente no haya respondido a un tratamiento no farmacológico mediante programas de ejercicios, ajustes de peso y de manejo en las actividades cotidianas. En cuanto al uso de AINEs es conveniente recordar el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales, renales y cardiovasculares, más tratándose en el caso de pacientes ancianos. Si hay mala respuesta, se puede intentar el uso de colchicina durante 3-6 meses, o incluso de manera continuada a dosis bajas si se ha mostrado efectiva.

Frente a lo casos resistentes se recurre al uso de infiltraciones intraarticulares con glucocorticoides, sobre todo en el escenario de brotes inflamatorios de la coxartrosis. Se está recurriendo en ocasiones al uso de ácido hialurónico intraarticular, como terapia de viscocuplementación, con resultados dispares, y para la cual no está aún bien definido qué compuesto –según peso molecular– es el más indicado para el tratamiento de esta patología.

Con respecto al tratamiento quirúrgico, se debe distinguir entre la cirugía mediante artroscopia, generalmente reservado a pacientes jóvenes (< 65 años) y con pinzamiento acetábulo femoral o alteraciones del labrum, y la cirugía mediante artroplastia, donde lo que se realiza es un reemplazo de cadera con implantación de una prótesis, en aquellos sujetos que no hayan respondido a tratamientos previos y cuya calidad de vida se encuentre deteriorada por el dolor y la incapacidad de movimientos.

Cuadros dolorosos de la rodilla

Generalidades

Los traumatismos de rodilla se deben derivar desde Atención Primaria al especialista siempre que existe sospecha de fractura (reglas de Ottawa, vide supra). En la “rodilla aguda”, si existe derrame, la artrocentesis orienta sobre la etiología según el aspecto del líquido sinovial (Tabla 2), que puede ser sugerente de traumatismo, enfermedad inflamatoria, infección, sobrecarga mecánica, tumor, etc.

Si existe hemartros –sangre dentro de una cavidad articular producida por una hemorragia o derrame– se debe sospechar de fractura (buscar “gotitas de grasa” en el sobrenadante, al verter el hemartros en una batea) o lesión intraarticular (ligamento cruzado anterior, fractura encondral). Si existen signos de infección (fiebre, aspecto séptico, rodilla muy eritematosa, calor) se debe derivar al paciente para cultivo inmediato de líquido sinovial y/o ingreso hospitalario.

Algunas claves clínicas para orientar el estudio de una rodilla “con derrame” son las siguientes se recogen en la Tabla 3.

Lesiones ligamentarias

En líneas generales, se puede diferenciar entre ligamentos colaterales y ligamentos cruzados.

Lesión de ligamentos colaterales de rodilla

Para su evaluación puede emplearse la sistemática exploratoria propuesta en el siguiente algoritmo de evaluación clínica (Figura 4).

De forma específica, la exploración de ligamentos colaterales de la rodilla se puede realizar forzando las maniobras de valgo y varo, buscando bostezos articulares ante la sospecha de rotura parcial o total del ligamento colateral medial (LCM) y/o ligamento colateral exterior (LCE) (Figura 5).

Lesión del ligamento cruzado anterior

Ocurre en traumatismos en extensión +/- valgo forzado +/- rotación externa. Se caracteriza por determinar una gran inestabilidad de la rodilla (“se va hacia atrás”), con gran impotencia funcional y presencia de hemartros. El signo de Lachmann⁶ es positivo al inicio. 

Lesión del ligamento cruzado posterior

Ocurre por traumatismo directo sobre el tercio proximal anterior de la tibia (“patada al aire” en deportistas). Determina una ligera inestabilidad, sin presencia de hemartros. El signo de la “gravedad” es positivo: se dispone al paciente en decúbito supino y con la rodilla en flexión 20º, con un apoyo en los últimos 20 cm del fémur, de modo que si el ligamento está dañado la tibia “cae” por efecto de la gravedad, apareciendo una “melladura” de concavidad anterior, en reposo; al extender la tibia, actúa el cuádriceps “levantando” la pierna y haciendo desaparecer el surco de concavidad anterior. 

En la Figura 6 se representan las maniobras exploratorias recomendadas ante una sospecha de lesiones en el ligamento cruzado anterior (LCA) y ligamento cruzado posterior (LCP).

Lesiones meniscales

El menisco interno se lesiona con mayor frecuencia que el externo. De igual modo, el cuerno posterior se lesiona con mayor frecuencia que el anterior, debido a que los movimientos de flexión lo someten a una mayor presión.

Primera consulta

Se debe sospechar de una lesión en el menisco en si se cumplen uno o varios de los siguientes supuestos:

• Traumatismo indirecto en flexión/rotación, más raramente en extensión/rotación, con asincronismo en estos movimientos.
• Dolor localizado en un compartimento de la rodilla, y se desplaza a lo largo de la interlínea articular con los movimientos de flexión.
• Bloqueos de aparición brusca, que se traducen como una limitación clara al movimiento, sensación de resorte al final del mismo. Pueden durar desde segundos hasta días y desaparecen bruscamente, bien espontáneamente, bien tras realizar algún movimiento.
• Hidrartrosis reactiva.
• Sensación de cuerpo extraño, crujidos y resaltes en movimientos de flexo-extensión, siempre localizados en el mismo sector articular
• Derrames de repetición, que es en ocasiones la única manifestación de una lesión meniscal. Por punción se obtiene un líquido no hemorrágico, de características mecánicas.

Hallazgos exploratorios

Existen multitud de maniobras exploratorias de utilidad, de las que se sugieren algunas (Figuras 7A y 7B):

• Maniobra de Apley (griting test). Posición en decúbito prono, rodilla en flexión de 90º, isquiotibiales relajados. Empujar el talón, imprimiendo movimientos de rotación de manera que la tibia “impacte” contra los meniscos. Si aparece dolor en la rotación externa, sospechar de lesión menisco interno; si lo hace en rotación interna, el lesionado es el menisco externo (se debe recordar que el talón “apunta” al menisco que se está explorando).
• Signo de Cabot. Rodilla dolorosa en flexión, el talón reposa sobre la rótula de la rodilla sana. El pulgar del explorador se sitúa en la interlínea externa. La extensión progresiva de la rodilla, asociado a rotación externa del pie, desencadena dolor importante sobre interlínea externa. Excelente signo de lesión de menisco externo.
• Signo de MacMurray. Posición en decúbito supino y musculatura relajada. Con la rodilla en flexión de 90º, se desplaza el talón hacia la nalga. Se realizan movimientos combinados de rotación interna y extensión, forzando el varo (menisco externo) y de rotación externa y extensión forzando el valgo (menisco interno). En ocasiones se objetiva un resalte doloroso y audible. 

Diagnóstico diferencial

Lo más importante es descartar lesiones asociadas (ligamento cruzado anterior, ligamentos laterales, fracturas, etc.):

En el caso del menisco interno, pensar en lesión del ligamento colateral medial, bursitis anserina, osteoartritis de inicio, lesiones de partes blandas, etc.

En el caso de menisco externo, pensar en lesión del ligamento lateral externo (infrecuente), tendinitis del poplíteo, lesión de la cabeza del peroné, etc.

Pruebas complementarias 

Es obligado el estudio radiológico para descartar lesiones óseas. Y, ante la sospecha diagnóstica, el paciente debe ser derivado para la realización de resonancia magnética.

Plan de cuidados

El paciente debe evitar aquellos movimientos que reproducen el dolor, los bloqueos o el resto de la sintomatología; esto es, evitar sobre todo aquellas posiciones en flexión máxima de la rodilla, y aquellas rotaciones en semiflexión, con la tibia en posición neutra. Se recomienda reposo relativo, artrocentesis, si existe derrame y AINEs durante 2 semanas están indicados. 

Rodilla del saltador (jumper’s Knee)

Es una tendinitis que afecta a atletas jóvenes cuya especialidad exige saltos frecuentes y repetidos. Se produce por la rotura parcial del tendón patelar, en su inserción rotuliana. 

Primera consulta

Dependiendo de lo evolucionado del cuadro, encontraremos:

• Al inicio de la lesión aparece un dolor mecánico cuando finaliza el ejercicio, debido a la sobrecarga tendinosa.
• En la evolución, el dolor aparece durante el ejercicio, obligando al deportista a abandonar durante el partido o el entrenamiento.
• En su tendencia a la cronificación, el dolor aparece también en reposo.

Se puede objetivar dolor e inflamación sobre el tendón patelar, en el punto de inserción rotuliano. El dolor aumenta con la contracción isométrica del cuádriceps, y con la extensión de la rodilla contra resistencia. 

Diagnóstico diferencial

Hay que descartar la posible existencia de: síndrome fémoro-rotuliano, malposiciones de la rótula, condropatía (condromalacia), lesiones musculares del aparato extensor o bursitis de la rodilla.

Pruebas complementarias 

La radiología descarta otro tipo de lesiones óseas: en ocasiones se pueden observar calcificaciones en el seno del tendón, secundarias a traumatismos repetidos antiguos. Pero son la ecografía, en manos adecuadas, y la RMN las que ofrecen el diagnóstico de certeza (inflamación de las estructuras, calcificaciones, etc.).

Plan de cuidados

La prevención se basa en el uso de un calzado correcto en función del tipo de deporte y del terreno sobre el que éste se practica. Asimismo, debe seguirse un adecuado plan de entrenamiento, incrementando progresivamente las cargas y el tiempo de trabajo. En la fase aguda se prescribe crioterapia, AINEs durante 5-7 días y reposo deportivo durante 2 semanas. Cuando desaparece el dolor, se aconseja fisioterapia y fortalecimiento del cuádriceps. Si existen calcificaciones o dolor en reposo, debe plantearse la cirugía; tras la escisión de la porción de tendón degenerada, la inmovilización necesaria es de 6 semanas. Una vez ha mejorado el cuadro, la reincorporación a los entrenamientos debe ser progresiva, evitando al inicio la sobrecarga del tendón.

—La osteoartritis de cadera es una patología dolorosa común en pacientes mayores de 60 años, más frecuente cuanto mayor es la edad—

Rodilla del corredor (Runner’s Knee)

También conocido como el síndrome de la bandeleta iliotibial, síndrome del limpiaparabrisas o síndrome de la aponeurosis femoral, produce un dolor localizado en el cóndilo femoral externo, que afecta a los corredores de largas distancias. Se debe a que en la flexo-extensión de la rodilla, la cintilla iliotibial se desplaza por encima del cóndilo femoral externo, causando una inflamación local (bursitis) (Figura 8).

Primera consulta

Se debe sospechar de la presencia de la existencia de rodilla del corredor si se cumplen uno o varios de los siguientes supuestos:

• Dolor en el compartimento externo de la rodilla, sobre la cara externa del cóndilo femoral externo e irradiado hacia la cara externa del muslo. 
• Es más frecuente si existe una hiperpronación del pie, y si la carrera se realiza en terrenos con peraltes en los caminos o al descender pendientes.
• El dolor aparece tras haber recorrido una cierta distancia, o al alargar la zancada.
• El reposo momentáneo mejora la sintomatología, que reaparece al reiniciar la marcha.
• La exploración de la rodilla es normal.
• Prueba de Renne positiva: el dolor aparece espontáneamente, en apoyo monopodal con la rodilla en flexión de 30º-40º.
• Prueba de Noble positiva: con la rodilla en flexión, la presión directa ejercida por el explorador sobre el cóndilo externo, a 3-5 cm por encima de la interlínea, despierta dolor al extender de manera pasiva la rodilla, aproximadamente en los 30º de extensión. Aumenta con el varo de la rodilla.

Diagnóstico diferencial

Se debe descartar la presencia de:

• Tendinitis del poplíteo (rotador interno de la tibia y flexor): en su caso aparece dolor durante la carrera, más en descensos y en terreno accidentado, en sujetos que presentan una hiperpronación dinámica del pie. El dolor se reproduce al colocar la rodilla en flexión de aprox. 60º y en rotación externa, imprimiendo una fuerza valguizante a la que el paciente opone resistencia. El dolor aparece por detrás del tensor de la fascia lata, inmediatamente anterior al ligamento lateral externo.
• Lesiones óseas en el cóndilo femoral externo.
• Lesiones del ligamento lateral externo.
• Lesiones del cuerno posterior del menisco externo.
• Lesiones de la articulación tibioperonea superior.

Pruebas complementarias 

El diagnóstico es eminentemente clínico, aunque puede ser de utilidad la ecografía.

Plan de cuidados

En la fase aguda, conviene un reposo deportivo de tres semanas. Se pueden administrar AINEs por vía oral durante 2 semanas, crioterapia y se recomienda un fortalecimiento muscular mediante ejercicios de isometría, además de estiramientos estáticos, dinámicos y de facilitación neuromuscular propioceptiva. Otra opción es la infiltración con esteroides entre la bandeleta iliotibial y el cóndilo. Si fracasa el tratamiento médico, estaría indicada la cirugía, bien disminuyendo la altura del cóndilo femoral externo, o bien realizando una tenotomía de elongación de la cintilla iliotibial.

La vuelta al entrenamiento también debe hacerse de manera progresiva, cuidando el calzado (añadiendo una suela viscoelástica que absorba bien los impactos), y con corrección de la hiperpronación del pie, o si existe genu varo, mediante una cuña valguizante de poca altura en el talón.

Síndrome femoropatelar

También conocido por síndrome de hiperpresión rotuliana externa, condropatía femoropatelar, condromalacia rotuliana o llanamente como dolor en la cara anterior de la rodilla, produce un dolor localizado en la cara anterior (retropatelar o peripatelar) de la rodilla, que puede tener múltiples etiologías: lesiones del cartílago femoropatelar (condromalacia⁷, osteoartrosis, fracturas osteocondrales, osteocondritis disecante), inestabilidades y displasias femoropatelares (subluxación rotuliana, patela alta, patela baja), plicas sinoviales, distrofia simpática refleja, sobreuso y sobrecarga rotuliana, alteraciones biomecánicas, disfunciones musculares (hipertonía del músculo vasto externo) o mala alineación fémorotibial, etc.). Es un síndrome muy frecuente en adolescentes y mujeres jóvenes. 

Primera consulta

• Dolor inespecífico retropatelar o peripatelar que se incrementa con el ejercicio, aumentando al descender cuestas o escaleras y en terreno accidentado. 
• El dolor aumenta al permanecer tiempo con la rodilla en flexión (“claudicación de la butaca”).
• El dolor presenta un inicio gradual y no suele existir relación con traumatismo previo.
• Sensación de bloqueos articulares y crujidos articulares.
• En ocasiones se puede observar en la exploración alteraciones biomecánicas en el miembro inferior (Figura 9): pie plano, pie cavo, genu valgo, genu varo, aumento del ángulo Q (> 20º), patela alta, etc. 

Una de las causas frecuentes de aparición de condropatía rotuliana es el aumento del ángulo Q, que es el comprendido entre una línea que pasa desde la tuberosidad tibial anterior por el centro de la cara superior de la rótula, y una línea que una la EIAS (espina ilíaca anterosuperior) y el punto central de la cara superior de la rótula; cuando este ángulo es > 20º, el sujeto presenta un genu valgo, y las probabilidades de padecer un síndrome de la cara anterior de la rótula son elevadas por la mala mecánica en el desplazamiento rotuliano durante la flexión de la rodilla.

• El “signo del cepillo” o signo de Zohlën es positivo cuando existe daño en el cartílago. Se explora con el paciente en decúbito supino, la rodilla en flexión de 30º y relajada. Se desplaza la rótula de manera pasiva en sentido distal y se pide al sujeto que realice una contracción brusca y enérgica del cuádriceps. Esto desencadena un intenso dolor y reproduce los crujidos patelares.

Diagnóstico diferencial

• Artritis reumatoide.
• Artritis séptica.
• Osteocondritis disecante.
• Sinovitis villonodular pigmentada.
• Dolor referido desde cadera o muslo, en los que es clave realizar un diagnóstico etiológico que permita corregir la causa desencadenante.
• Pruebas complementarias 
• Estudio radiológico postero-anterior y lateral, comparativo de ambas rodillas.
• Telerradiografía completa de ambas extremidades en bipedestación.
• Perfil de rodilla a 30º de flexión y axial de rotula a 30-45º.
• RMN de rodillas.

Plan de cuidados

El objetivo es el tratamiento etiológico, siempre que sea posible.

En el deportista está indicado el abandono de la actividad física mientras se halle sintomático, debiéndose evitar también las actividades y las posturas que supongan una compresión de la rótula contra el fémur (arrodillarse, subir escaleras, permanecer mucho tiempo sentado, etc.). Una vez asintomático reiniciará gradualmente el entrenamiento, en terreno llano, sin cambios de dirección ni de ritmo en las primeras semanas, y debiendo incidir en estiramientos del cuádriceps, al menos 20 min diarios, y ejercicios de isometría del cuádriceps, siempre con la rodilla en extensión. Se contraindican, en cambio, todos aquellos ejercicios que supongan una flexión de la rodilla, más si se realiza posteriormente una extensión contra resistencia (bicicleta, pesas, carrera de impacto, etc.).

Otras medidas terapéuticas útiles pueden ser la aplicación de hielo durante 10-20 min tras la actividad o el uso de AINEs por vía oral en los periodos álgicos, mientras que la utilización de rodilleras de centrado rotuliano u otros vendajes (McConnell taping) no han demostrado su eficacia (excepto si existe una rótula inestable).

La cirugía es el último recurso. Clásicamente se realizaba un “shaving” del cartílago afectado, regularizándolo, y se añadían una serie de perforaciones en la faceta posterior de la rótula (perforaciones de Pidrie) con el objeto de disminuir la hiperpresión en el alerón rotuliano externo, sin obtener grandes mejorías. 

El tratamiento más reciente se basa en el trasplante autólogo de condrocitos para reparar las regiones lesionadas, de manera que se intentaría conseguir un nuevo cartílago a partir de cultivos de condrocitos del propio individuo.

Bursitis anserina

Esta patología, llamada también tendinitis de la pata de ganso, es una inflamación de la bursa anserin, la cual se sitúa entre la inserción de los tendones de los músculos semitendinoso (SMT), sartorio y recto interno (RI) en la cara superointerna de la tibia, por delante y por debajo de la inserción del ligamento colateral medial. Es típico en la mujer de 50-70 años, obesa, diagnosticada de artrosis en rodillas, con genu valgo bilateral. Estos hechos condicionan una sobrecarga del compartimento interno de la rodilla.

Primera consulta

• Dolor mecánico en compartimento interno de la rodilla, que se acentúa al subir y bajar escaleras y al caminar por terreno accidentado.
• Dolor a la palpación en cara interna de la tibia, por debajo y por detrás de la inserción del ligamento colateral medial.
• Contracción isométrica dolorosa, tanto del sartorio (dolor a la flexión + abducción + rotación externa de la cadera) como del recto interno (dolor a la aducción pura con rodilla en extensión) y del semitendinoso (dolor a la flexión + rotación interna de la cadera).
• La maniobra diagnóstica consiste en pedir al enfermo que con la rodilla en rotación interna y en flexión, y con la cadera en flexión, realice una aproximación del talón hacia su nalga, dejando resbalar el pie por la camilla, mientras el explorador le opone resistencia. Esto desencadena dolor en la región afectada.

Diagnóstico diferencial

• Necrosis avascular del cóndilo femoral interno
• Meniscopatía.
• Lesión del ligamento colateral medial de la rodilla.
• Lesiones óseas.
• Síndrome de Pellegrini-Stieda: calcificación del ligamento colateral medial de la rodilla en su inserción en el cóndilo femoral, posiblemente de etiología traumática, que limita la flexión de la rodilla.
• Síndrome de Palmer: cicatrización en acortamiento del ligamento colateral medial, lo que crea dolor y dificultad para la extensión completa de la rodilla.
• Radiculopatía L3.

Pruebas complementarias 

El diagnóstico es clínico. La ecografía es útil en casos de duda diagnóstica fundada, ya que permite demostrar un engrosamiento hipoecoico en la región correspondiente.

Plan de cuidados

• Reposo en los momentos de máximo dolor.
• Mantener un peso adecuado.
• Corrección, si es posible, de las alteraciones ortopédicas.
• Analgésicos o AINE durante 1-2 semanas.
• Infiltración de la zona con esteroides.
• Ultrasonidos.

Gonartrosis

La artrosis de rodilla es posiblemente la que mayor discapacidad y alteración funcional produzca de todo el grupo de artrosis. Es más frecuente en mujeres, mayores de 60 años, con obesidad en ausencia de osteoporosis, y muchas veces se presenta en relación con traumatismos o cirugías previas (meniscectomia) y también en relación con la actividad laboral o deportiva. Inicialmente considerada una enfermedad degenerativa, hoy se sabe que en su génesis intervienen otros factores que desencadenan una reacción inflamatoria mediada por enzimas proteolíticas que acarrean la alteración de la matriz extracelular del cartílago y desembocan en una importante alteración de la estructura articular.

Sintomatología

El síntoma guía es el dolor. Inicialmente aparece de manera intermitente en relación con el ejercicio, y es más acentuado por las tardes, cuando la rodilla soporta la carga de todas las horas diurnas. Se puede observar también la existencia de rigidez matutina, que no suele alargarse más de 30-40 minutos. A medida que avanza el cuadro, el dolor se presenta de forma más continuada incluso por la noche, impidiendo el descanso nocturno y con la movilización de la rodilla, especialmente en la hiperflexión. Los pacientes pueden presentar episodios de derrame y tumefacción ocasionalmente (artrosis en fase inflamatoria), lo que obliga a la artrocentesis y a descartar la existencia de enfermedades inflamatorias.

La afectación puede acontecer en uno o varios compartimentos de la rodilla: femoropatelar, femorotibial medial y femorotibial lateral. Se hablaría, entonces, de artrosis mono, bi o tricompartimental. El proceso suele iniciarse en el compartimento medial, observándose en la radiología al inicio una disminución de la interlinea articular femorotibial medial. Cuando se observa una artrosis unilateral en un paciente menor de 50 años, se debe sospechar la existencia de traumatismos previos, lesiones previas, meniscopatías, etc.

Lo más común en atención primaria es encontrarse frente a una artrosis primaria, no asociada a ninguna otra enfermedad. Se hablará ocasionalmente de artrosis secundaria cuando existen antecedentes de traumatismo, infección o meniscectomia, o incluso asociación con enfermedades inflamatorias, osteocondritis disecante, o necrosis avascular de cóndilos femorales.

Diagnóstico

Se basa en los criterios clínicos y en los hallazgos radiológicos. No hay alteraciones analíticas, y en la artrocentesis encontraremos un líquido sinovial mecánico, que presenta menos de 2.000-5.000 células, con cifras de glucosa y proteínas normales. 

A pesar de ello, no se debe atribuir cualquier proceso doloroso de rodilla (gonalgia) a la artrosis. De hecho, la primera causa de gonalgia es la bursitis anserina, si bien es cierto que suele ser un cuadro acompañante de la gonartrosis; aun así, es la bursitis, y no la propia artrosis, la responsable del cuadro doloroso. Esa diferenciación determina consideraciones terapéuticas, ya que si tratamos dicha bursitis o cualquier cuadro doloroso en la vecindad de la articulación, el paciente mejorará y su calidad de vida también. En definitiva, no se debe achacar cualquier dolor a la existencia de artrosis. 

Es recomendable seguir los criterios diagnósticos dictados por el ACR (Figura 10).

A pesar de que los hallazgos radiológicos no se correlacionan con la intensidad de la sintomatología, permiten establecer una clasificación de la gonartrosis en grados de afectación (Tabla 4, Figura 11), teniendo en cuenta la existencia de osteofitos, esclerosis subcondral y pinzamiento articular.

Otras pruebas de imagen, como la ecografía, se muestran especialmente útiles en el estudio de partes blandas superficiales (ligamentos laterales, porciones más externas de ambos meniscos, recesos suprapatelares y ambos retináculos), especialmente para diagnosticar la existencia de un componente inflamatorio o un quiste de Baker.

Tratamiento

En principio, todos los pacientes deben realizar ejercicio, de una duración y una intensidad hasta donde el dolor les permita. Aporta beneficios a corto, a medio y a largo plazo. Se debe individualizar la pauta de ejercicio para cada paciente, siendo lo ideal prescribir ejercicios de bajo impacto (natación, carrera continua en terreno llano, bicicleta) de cualquier manera, aeróbico y continuado en el tiempo. La pérdida de peso es otro pilar importante del tratamiento, pues evitará la sobrecarga de la articulación, su deterioro y la presencia de dolor.

La valoración biomecánica de la pisada y de las rodillas (varo, valgo, recurvatum) puede aconsejar el uso de plantillas para compensar el desequilibrio que agravaría el dolor y la impotencia funcional.

En lo referente al tratamiento farmacológico, se puede insistir en lo ya descrito en el apartado de coxartrosis (artrosis de cadera). Para la artrosis de rodilla se está implantando el tratamiento intraarticular con PRP (plasma rico en plaquetas), con resultados variables, y se empieza a trabajar con células madre, aunque aún no existen conclusiones ni evidencia científica sólida. Otras medidas a considerar es el uso de bastones para ayuda a la deambulación, siempre en la mano de apoyo contralateral a la rodilla afectada, y las rodilleras con centrado rotuliano o de valgo, que podrían mejorar levemente la sintomatología.

Por último, el tratamiento quirúrgico está indicado en aquellos pacientes que no han respondido a tratamientos no invasivos previamente. Es importante evaluar la situación previa del paciente y qué se puede esperar de la cirugía para no traicionar las expectativas del enfermo. Entre las técnicas a las que se puede recurrir, destacan algunas como el desbridamiento artroscópico (en gonartrosis aislada sin afectación meniscal), la implantación de condrocitos autóloga (defectos cartilaginosos moderados y bien localizados), la osteotomía (pacientes con tibia en varo o valgo acentuados), la artroplastia unicompartimental (en enfermos con afectación limitada a un compartimento) y la artroplastia total (en gonartrosis severa y sintomática).