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Meropenem/vaborbactam (▼Vaborem®) en infecciones bacterianas complicadas

Resumen

El nuevo medicamento consiste en la asociación de meropenem, un antibiótico betalactámico previamente comercializado del grupo de los derivados del carbapenem (cuya acción bactericida se media por la inhibición de la síntesis de la pared celular de peptidoglicano), y vaborbactam, un nuevo principio activo inhibidor de betalactamasas que amplía el espectro y la potencia antibacteriana del primero. Vaborbactam carece de núcleo betalactámico e inhibe las betalactamasas de clases A y C –incluida la carbapenemasa de K. pneumoniae– mediante la formación de un aducto covalente con las mismas, diferenciándose en estructura y selectividad de los otros inhibidores de betalactamasas disponibles (ácido clavulánico, tazobactam y avibactam); no protege a meropenem de las betalactamasas de clase B y D ni restaura la sensibilidad al carbapenémico si la resistencia se debe a la impermeabilidad de la membrana externa o a una bomba de eflujo. El medicamento ha sido autorizado para su uso por vía intravenosa, siguiendo las directrices oficiales del uso apropiado de antibacterianos, para el tratamiento en pacientes adultos de infecciones urinarias complicadas (incluida la pielonefritis), infecciones intraabdominales complicadas, neumonías intrahospitalarias (incluida la asociada a ventilación mecánica), bacteriemias asociadas –o con sospecha de estar asociadas– a cualquiera de las infecciones anteriores e infecciones debidas a microorganismos gran negativos aerobios en adultos con opciones de tratamiento limitadas. Se ha probado su eficacia clínica frente a patógenos como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y el complejo Enterobacter cloacae spp, pero no se ha confirmado aún su actividad frente a otras bacterias potencialmente implicadas en las indicaciones aprobadas.

Los datos clínicos procedentes de dos estudios clínicos de fase 3 han contrastado adecuadamente la eficacia de la combinación a las dosis autorizadas en su indicación en ITUc y pielonefritis. Los resultados revelaron su no inferioridad frente a piperacilina/tazobactam: en la visita de curación entre los días 15 y 23 de tratamiento, la tasa de erradicación microbiológica era del 67% en el brazo experimental frente al 58% en el brazo control (el beneficio fue mayor en pacientes con pielonefritis aguda que en ITU complicadas con fuente de infección removible). Pero es importante subrayar que por ahora no se dispone de datos definitivos de eficacia en el resto de las indicaciones (uno de los estudios solo incluyó un número muy limitado de pacientes con dichas infecciones), sino que la autorización se basa en la experiencia con la monoterapia con meropenem, datos de preclínica y análisis combinados de farmacocinética/farmacodinamia, aceptando que se pueden alcanzar concentraciones de vaborbactam en la cavidad abdominal y en el epitelio pulmonar suficientes para proteger a meropenem frente a carbapenemasas y betalactamasas. En términos de seguridad, el perfil toxicológico del medicamento se puede considerar similar al de los comparadores activos, esto es, un perfil relativamente benigno, manejable, y equiparable al de otros antibióticos betalactámicos. Las reacciones adversas más comunes durante el tratamiento son la cefalea (8%), la diarrea (5%), flebitis en el lugar de perfusión (2%) y las náuseas (2%). Ninguna de ellas fue considerada grave o motivo de interrupción del tratamiento (la tasa de discontinuación se mantuvo baja, en torno al 1%).

En resumen, es la primera combinación de un antibiótico carbapenémico con un inhibidor de betalactamasas, que puede jugar un papel importante en el abordaje de un grave problema de salud pública como son las infecciones causadas por enterobacterias (entre ellas, K. peumoniae) y Pseudomonas aeruginosa multirresistentes productoras de betalactamasas de espectro extendido o de carbapenemasas. Es decir, se trata de un buen antibiótico que amplía las opciones disponibles para varios tipos de infecciones complicadas, pero no aporta ningún elemento innovador farmacológico ni clínico respecto a otras opciones ya disponibles. El IPT lo posiciona como una alternativa en la terapéutica dirigida cuando se disponga del antibiograma, de utilidad también en el tratamiento empírico en casos de sospecha o alta prevalencia local de enterobacterias productoras de carbapenemasas A; pero no debe ser una opción preferente en el tratamiento empírico de infecciones por enterobacterias productoras de betalactamasas distintas, pues existen otras alternativas. Su elección se hará de forma individualizada, preferiblemente dentro de programas de optimización de uso de antibióticos.

Aspectos fisiopatológicos

Infecciones del tracto urinario (ITU)

El término genérico de infección urinaria implica –con independencia de que existan síntomas o no– la presencia en orina de un elevado número de microorganismos, habitualmente bacterias, en un número que supera el considerado como límite inferior de 100.000 unidades formadoras de colonias (UFC) por ml; no obstante, recuentos inferiores son también indicativos de infección en determinadas circunstancias. Es común que este tipo de patología presente recaídas, en las que existe una recurrencia de la infección por el mismo agente infeccioso o por otros distintos (reinfecciones). Según criterios anatómicos (Figura 1), se denomina infección urinaria de las vías bajas aquella en la que involucran a vejiga, uretra y/o próstata (tales como uretritis, cistitis y prostatitis), e infección de las vías altas cuando la infección se localiza en riñón y uréteres (pielonefritis y absceso renal). Desde el punto de vista de la clínica, se considera infección no complicada la que se produce en individuos con un tracto urinario estructuralmente normal y cuyos mecanismos de defensa se encuentran intactos, e infección complicada cuando afecta a enfermos con anomalías anatómicas o funcionales del tracto urinario (que alteran el libre flujo de orina), diabetes mellitus, instrumentación de la vía urinaria, portadores de sonda vesical, insuficiencia renal crónica o inmunodeprimidos.

Específicamente, la pielonefritis es un cuadro infeccioso grave que afecta al parénquima renal y al sistema colector y constituye la forma más seria de infección del tracto urinario, pues aumenta hasta en un 30% el riesgo de que el paciente sufra una bacteriemia. Se manifiesta como un síndrome miccional que se acompaña de fiebre alta, escalofríos, taquicardia y vómitos, aunque pueden existir formas incompletas o subclínicas en las que no aparecen algunos de los datos clínicos o exploratorios característicos; en ancianos puede expresarse como un deterioro del estado general o incontinencia urinaria. Hasta en un 20% de los cultivos se pueden encontrar < 100.000 UFC/ml.

Se han descrito una serie de factores que predisponen a padecer ITUs, entre los que sobresalen:

Embarazo: los estrógenos causan dilatación del uréter y reducen el flujo urinario, lo cual puede empeorar por el útero grávido;
infancia: sobre todo, edad menor de 2 años, puesto que la contaminación de los genitales por las heces es común, especialmente si no se cambian los pañales con adecuada frecuencia;
diabetes mellitus: la glucosuria favorece el crecimiento bacteriano;
anomalías estructurales: que aumentan el riesgo de infección, impidiendo el aclaramiento fisiológico de determinadas áreas urológicas;
lesiones medulares: las vejigas presentan un vaciamiento incompleto y estasis de orina; y
cálculos renales: disminuyen el flujo de orina y, además, las bacterias invaden las grietas de los cálculos.

La calificación como ITU complicada (ITUc) hace precisamente referencia a la presencia de las anomalías estructurales o funcionales del aparato urinario que implican una diferente orientación terapéutica, dado el mayor espectro de gérmenes implicados y su frecuente carácter multirresistente. Por ello, se considera igualmente complicada cualquier infección urinaria que se produzca en una embarazada, en un paciente varón, en niños, en personas con inmunosupresión, en pacientes hospitalizados o personas institucionalizadas, en aquellas sometidas a manipulación urológica reciente, en quienes presenten síntomas de más > 1 semana de duración o tengan otras enfermedades subyacentes.

Es importante citar que la ITU evolucionada, por fracaso diagnóstico o terapéutico, puede conducir a la aparición de una pielonefritis crónica. Otro aspecto importante es que la infección urinaria constituye una de las mayores fuentes de sepsis que, todavía hoy, comportan una elevada mortalidad (no inferior al 15-20% de los afectados). Se trata de una de las infecciones hospitalarias más frecuentes, siendo las vías urinarias sondadas el punto de origen que se asocia con mayor frecuencia a bacteriemia por gram negativos en pacientes ingresados.

La etiología de la ITU está condicionada no solo por factores epidemiológicos del paciente (edad, sexo, embarazo, comorbilidades, etc.), sino también por otros como son el ámbito de adquisición de ésta, la existencia de tratamientos antimicrobianos previos o el propio tipo de infección. Los microorganismos que consiguen acceder al tracto urinario y que son capaces de provocar infección pueden tener un origen endógeno, en cuyo caso provienen mayoritariamente del colon, o exógeno, cuando son introducidos en la vía urinaria, al ser manipulada, o bien llegan al riñón previa diseminación hematógena (menos frecuente), en cuyo caso su procedencia dependerá del foco de la bacteriemia.

Más del 95% de las infecciones urinarias son monomicrobianas. Entre ellas, Escherichia coli es, con gran diferencia, el agente etiológico más frecuente en las ITU no complicadas y en la embarazada. En la ITU complicada, E. coli sigue aislándose de manera mayoritaria, pero el espectro se amplía y otros microorganismos –como Proteus spp., Enterococcus spp., Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. y Providencia spp.– han ido adquiriendo progresivamente un mayor protagonismo. No obstante, cuando existen anomalías estructurales en la vía urinaria o manipulación de la misma (ITU complicada), es bastante común el aislamiento de múltiples microorganismos y que éstos, como consecuencia de tratamientos antimicrobianos previos, sean multirresistentes en mayor grado. Los microorganismos causales de ITU asociada a sondaje vesical proceden de la microbiota fecal del paciente, modificada por la presión selectiva antibiótica; así, en pacientes portadores de sonda urinaria no es infrecuente la presencia de <P. aeruginosa, E. faecalis y levaduras del género Candida.

El ámbito hospitalario también condiciona la etiología de los procesos, de modo que en las ITU en pacientes hospitalizados se aíslan con relativa frecuencia especies de Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Enterococcus y Staphylococcus. Además, las infecciones cruzadas adquieren especial importancia, sobre todo las asociadas a catéteres. Se ha reconocido como patógeno urinario asociado a este ámbito al Corynebacterium urealyticum, una bacteria gram positiva de crecimiento lento, que, gracias a su potente ureasa, es capaz de producir la formación de cristales de estruvita; en pacientes inmunosuprimidos, especialmente en aquellos que han recibido un trasplante renal, esta bacteria puede ocasionar cistitis incrustante alcalina.

Cuando la clínica del paciente hace preciso el tratamiento empírico inmediato (sin dar tiempo al antibiograma), como en casos de pielonefritis o urosepsis, suelen emplearse antibióticos de amplio espectro, como piperacilina/tazobactam, cefalosporinas de 3ª o 4ª generación o carbapenemas, así como las fluoroquinolonas más modernas; recientemente, en esta indicación se han incorporado las combinaciones de ceftolozano/tazobactam y ceftazidima/avibactam. En cualquier caso, es imperativa la corrección de cualquier anomalía urológica reversible. La duración del tratamiento de una ITU complicada no está establecida, si bien generalmente se recomiendan 7-14 días.

La rapidez en la aparición y diseminación de resistencias a diversos fármacos de elección en la ITU ha sido especialmente frecuente entre las enterobacterias; esto tiene una gran repercusión clínica, pues estos microorganismos son causa frecuente de distintos tipos de infección, tanto comunitaria como nosocomial. La diseminación de resistencias a penicilinas, asociaciones de betalactámico con inhibidores de betalactamasas, cefalosporinas, quinolonas, aminoglucósidos y, últimamente, a carbapenemas, constituye un problema de salud pública de orden mundial (AEMPS, 2021).

Infecciones intraabdominales (IIA)

Las infecciones intraabdominales constituyen un grupo heterogéneo de cuadros clínicos, cuya etiología bacteriana es muy variada. Las IIA no complicadas se limitan a un órgano o tejido (apéndice, divertículos, colédoco, etc.), mientras que las complicadas implican la extensión a varios órganos, con afectación del peritoneo, dando lugar a peritonitis localizadas (abscesos intraabdominales) o generalizadas (difusas). Su origen suele estar en perforaciones o inflamaciones de la pared intestinal, lo que determina la pluralidad de la flora patógena causante del cuadro, predominando las bacterias anaerobias. Las IIA se consideran como la segunda causa más frecuente de sepsis grave tras las ITU, y resulta fundamental el diagnóstico microbiológico que evalúe la sensibilidad antimicrobiana, en especial de las infecciones abdominales nosocomiales o en pacientes de riesgo con sospecha de bacterias multirresistentes o Candida spp.

Las causas más comunes de peritonitis secundaria son: apendicitis perforada, perforación de úlcera gástrica o duodenal, perforación del colon por diverticulitis, vólvulos o cáncer, retención o aprisonamiento (o incarceración) del intestino delgado y perforación por trauma penetrante (arma de fuego o blanca). La pancreatitis necrotizante también puede estar asociada con peritonitis en caso de que ocurra la infección del tejido necrótico. Menos frecuentes son los casos de peritonitis ocasionados por patología biliar, enfermedad pélvica y procedimientos invasivos (poscirugía, posendoscopía). Los gérmenes más frecuentemente aislados son bacterias gram negativas (Escherichia coli en más de las dos terceras partes, seguido a mucha distancia de Klebsiella spp y Pseudomonas aeruginosa), gram positivas (Streptococcus spp 30-40%, Enterococcus spp 20-25%) y anaerobias (Bacteroides fragilis en > 70% de casos).

Los cocos gram positivos son frecuentemente hallados en cuadros de peritonitis, tanto en aquellas asociadas a síndrome nefrótico y lupus eritematoso –donde predomina Streptococcus pneumoniae– como en aquellas otras que complican la diálisis peritoneal, en las que prácticamente la mitad de los casos están provocados por Staphylococcus aureus, o en las peritonitis secundarias y en abscesos intraabdominales, donde se puede detectar frecuentemente Enterococcus faecalis, generalmente formando parte de una flora mixta aerobia/anaerobia. También los enterococos son el agente etiológico de algunos casos de colangitis y hasta un 20% de los casos de infecciones ascíticas en los pacientes con cirrosis se relacionan con cocos gram positivos.

La denominada peritonitis terciaria es la que persiste después de 48 h de un adecuado manejo de la peritonitis primaria o secundaria. Por lo general son pacientes posquirúrgicos que ya recibieron antibióticos, están inmunodeprimidos y reciben nutrición parenteral; también puede asociarse o producirse a causa de un absceso peritoneal y más del 90% presenta ascitis. Más del 50% de estos pacientes ingresan a UCI con sepsis grave y presentan una tasa de mortalidad elevada, que puede ser > 30%. Suelen estar provocadas por enterobacterias multirresistentes (con betalactamasas de espectro extendido), anaerobios, enterococos, P. aeruginosa¹, S. aureus y Candida spp.

La colecistitis aguda se relaciona con la presencia de cálculos biliares en más del 90% de casos. El retardo del tratamiento adecuado puede llevar a complicaciones graves en la vesícula (gangrena, empiema o perforación), además de a colangitis, pancreatitis aguda, íleo y fístulas biliares. Por su parte, la colangitis aguda es una infección del árbol biliar que, por lo general, se presenta en un paciente que ya presenta una patología biliar previa, como litiasis o cáncer; el cuadro suele evolucionar rápidamente al estado de sepsis grave (disfunción orgánica, hipotensión) y tiene una alta mortalidad, principalmente en población anciana.

El tratamiento más común de este tipo de infecciones se basa en las cefalosporinas de 3ª generación en combinación con metronidazol, penicilinas de amplio espectro asociadas con un inhibidor de betalactamasas, y carbapenemas. Sin embargo, la difusión de resistencias microbianas a estos fármacos dificulta enormemente el tratamiento empírico –e incluso el dirigido– de las IIA complicadas: la incorporación de nuevos antibióticos susceptibles de actuar sobre cepas multirresistentes es una necesidad derivada de todo lo indicado anteriormente. En los últimos años, se han comercializado en España algunos antibióticos activos frente a algunas de esas bacterias, como los glucopéptidos teicoplanina y dalbavancina, las oxazolidinonas linezolid y tedizolid, y las combinaciones ceftolozano/tazobactam o ceftazidima/avibactam, que están ayudando a controlar terapéuticamente el creciente espectro de patógenos resistentes. También la tetraciclina tigeciclina ha obtenido en pacientes con infecciones graves intraabdominales tasas altas de respuesta clínica y microbiológica, equiparables a las obtenidas con los carbapenemas imipenem, meropenem y doripenem. Es habitual, por otro lado, la combinación con agentes específicos frente a anaerobios, particularmente metronidazol.

Neumonía adquirida en el hospital (NAH)

En líneas generales, se entiende por neumonía cualquier infección aguda –de gravedad variable– del parénquima pulmonar; se clasifica en 2 grandes grupos: neumonía adquirida en la comunidad (NAC) y neumonía adquirida en el hospital (NAH) o nosocomial. Esta última es la que se presenta a partir de las 48-72 h del ingreso hospitalario, una vez se ha excluido que la infección no estuviera presente o en periodo de incubación en el momento del ingreso. Es la segunda infección nosocomial más frecuente, después de la urinaria, y la que comporta mayor morbimortalidad y sobrecarga en el consumo de recursos sanitarios, erigiéndose como la principal complicación infecciosa en los pacientes sometidos a ventilación mecánica.

Se adquiere principalmente a través de 3 mecanismos: microaspiración de bacterias que colonizan la orofaringe y/o que están presentes en el estómago, inhalación de aerosoles y diseminación hematógena a partir de otro foco de sepsis. Los bacilos gram negativos (enterobacterias como K. pneumoniae, E. coli, Serratia marcescens, Enterobacter spp., y P. aeruginosa) constituyen la etiología más frecuente de la NAH (20-60%). En los enfermos sometidos a ventilación mecánica, S. aureus se sitúa en segundo lugar (10-30%), mientras que los microorganismos más prevalentes en la comunidad, como S. pneumoniae, H. influenzae o C. pneumoniae son infrecuentes. Además, la colonización de las aguas de la mayoría de los hospitales por Legionella spp. convierte a este microorganismo en una causa endémica y relativamente frecuente de neumonía nosocomial. Pero cada vez se describen con mayor frecuencia neumonías nosocomiales de etiología vírica, sobre todo por virus respiratorio sincitial, influenza y parainfluenza. Hay que tener en cuenta, no obstante, las diferencias que existen en los agentes etiológicos entre los pacientes ingresados en las áreas de hospitalización general y los enfermos ventilados de las UCI, por la disparidad epidemiológica en ambos grupos de enfermos.

Según se ha sugerido, la frecuencia de neumonías en los pacientes ventilados²es muy superior a la del resto de los pacientes hospitalizados. La mortalidad relacionada con este tipo de NAH continúa siendo elevada, a pesar de los avances realizados en su diagnóstico y tratamiento, siendo uno de los principales factores de mal pronóstico la prescripción empírica inadecuada de antibióticos. La etiología de la neumonía adquirida en el hospital en pacientes con ventilación mecánica es polimicrobiana en el 25% de los casos. En las neumonías precoces (4-7 días de estancia en el hospital), la flora endógena primaria –formada por S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae y enterobacterias– es la principal responsable de la infección. Las neumonías tardías, en pacientes con enfermedades crónicas y que han recibido antibióticos para tratamiento o profilaxis, están producidas por flora endógena secundaria, en la que predominan P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii y S. aureus. En general, en las neumonías tardías predominan los patógenos más prevalentes en el hospital.

La vía de infección más frecuente en los pacientes ventilados es la endógena, a través de la superficie externa del tubo traqueal que permite aspiraciones repetidas del exudado orofaríngeo. La vía exógena supone la colonización directa de las vías respiratorias bajas por el interior de la luz del tubo traqueal a partir de reservorios externos (respiradores, aerosoles, humidificadores), mani-pulaciones (aspiración de secreciones) y técnicas invasivas (broncoscopia, intubación); esta vía ha disminuido su importancia en las últimas décadas debido a la mejor utilización de los procedimientos de esterilización y desinfección de los aparatos mecánicos. Se consideran factores de riesgo para desarrollar una neumonía todas aquellas situaciones que favorecen la aspiración de secreciones en la vía aérea, aumentan la cantidad y patogenicidad de los microorganismos inoculados y disminuyen las defensas locales del tracto respiratorio y la inmunidad sistémica. Entre ellos, destacan: la duración de la ventilación mecánica, la enfermedad pulmonar crónica grave, la edad avanzada, la aspiración masiva de contenido gástrico, la reintubación o autoextubación, etc.

Actualmente, el abordaje más aceptado de las NAH es el de iniciar un tratamiento empírico lo antes posibles basado en factores como el riesgo de presencia de bacterias multirresistentes o BMR (en base al uso previo de antibióticos, shock séptico, prevalencia de patógenos multirresistentes en el hospital de > 25% u hospitalización reciente de > 5 días), la gravedad del paciente y el riesgo de mortalidad, habiendo tomado previamente las muestras para los estudios microbiológicos que guiarán el posterior tratamiento. En pacientes con bajo riesgo de BMR y de mortalidad, se recomienda monoterapia antibiótica con ertapenem, ceftriaxona, cefotaxima, moxifloxacino o levofloxacino, mientras que en pacientes con alto riesgo de BMR y/o de mortalidad, el tratamiento depende de la presencia de shock séptico (se recomienda una combinación de un betalactámico antipseudomonas con un aminoglucósido –amikacina– o una quinolona –cipro o levofloxacino–) o ausencia del mismo (monoterapia con un agente antipseudomonas –imipenem, meropenem, cefepima, piperacilina/tazobactam, levofloxacino o ceftazidima– con adición, si es necesario, de un fármaco con acción frente a S. aureus meticilin-resistente –vancomicina o linezolid–).

En resumen, la creciente prevalencia de microorganismos gram negativos multirresistentes, incluidas las enterobacterias y P. aeruginosa con betalactamasas de espectro extendido y carbapenemasas³, hace necesario disponer de nuevos antibióticos, como alternativa a las carbapenemas, que amplíen la actividad frente a esos microorganismos y sean útiles en el tratamiento de estas infecciones.

Acción y mecanismo

La combinación de meropenem/vaborbactam está formada por un antibiótico betalactámico del grupo de los derivados del carbapenem (meropenem), ya autorizado y comercializado previamente, y por un novedoso inhibidor de betalactamasas (vaborbactam); vaborbactam no tiene actividad antibacteriana, sino que busca ampliar el espectro y la potencia antibacteriana de meropenem. El medicamento ha sido autorizado para su uso, siguiendo las directrices oficiales del uso apropiado de antibacterianos, en el tratamiento en pacientes adultos de infecciones urinarias complicadas (incluida la pielonefritis), infecciones intraabdominales complicadas, neumonías intrahospitalarias (incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica), bacteriemias asociadas –o con sospecha de estar asociadas– a cualquiera de las infecciones anteriores e infecciones debidas a microorganismos gran negativos aerobios en adultos con opciones de tratamiento limitadas.

Meropenem ejerce su acción bactericida mediante la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana de peptidoglicano, tanto en bacterias gram positivas⁴ como en gram negativas, como resultado de la unión a proteínas fijadoras de penicilinas (PFP) esenciales y la inhibición de su actividad. Esto se traduce en que la célula bacteriana solo puede crecer en forma de filamento o esferoblasto, con el resultado de la lisis celular al no poder mantener la presión osmótica adecuada. La eficacia antibacteriana de meropenem, como para otros betalactámicos, se correlaciona con el tiempo en que sus concentraciones plasmáticas exceden la concentración inhibitoria mínima (CIM); en modelos preclínicos, demostró actividad cuando se superó la CIM de los agentes infectantes durante al menos el 40% del intervalo de dosis. En general, la resistencia a carbapenemas se mantiene en niveles relativamente bajos, si bien en los últimos años se ha observado un incremento de las mismas en algunos estados miembros de la UE (n= 7), siendo K. pneumoniae la especie productora de carbapenemasas más diseminada.

Por su parte, sin poseer actividad antibacteriana, vaborbactam es un nuevo inhibidor no betalactámico de serina betalactamasas de clases A y C de la clasificación de Ambler, incluida la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae (KPC), que ejerce su efecto mediante la formación de un aducto covalente con las betalactamasas. Además de ser estable a la hidrólisis mediada por betalactamasas, vaborbactam no inhibe las enzimas de clase B (metalo-β-lactamasas dependientes de zinc) ni las carbapenemasas de clase D. Tanto su estructura como su selectividad lo diferencian ligeramente de los otros inhibidores de betalactamasas disponibles, tales como:

tazobactam: un fármaco betalactámico relacionado estructuralmente con las penicilinas que actúa como inhibidor de numerosas betalactamasas (especialmente de los grupos A, como SHV-1 y TEM) que con frecuencia producen resistencia a las penicilinas y a las cefalosporinas, pero no inhibe las enzimas AmpC o metalo-β-lactamasas;

o, en menor medida, de avibactam: un inhibidor de diversos tipos de betalactamasas pertenecientes a los grupos A y C, así como algunas del grupo D, incluyendo algunas de amplio espectro o de espectro extendido y carbapenemasas, pero que carece de actividad sobre betalactamasas de la clase B.

Los mecanismos de resistencia en las bacterias gram negativas que se sabe que afectan a meropenem/vaborbactam incluyen microorganismos que producen metalo-β-lactamasas u oxacilinasas con actividad carbapenemasa. Los mecanismos de resistencia bacteriana que podrían disminuir la actividad antibacteriana de la combinación también incluyen las mutaciones de porinas que afectan a la permeabilidad de la membrana externa y la sobreexpresión de bombas de eflujo (casos en los que las bacterias pueden mostrar resistencia a más de una clase de antibacteriano), pero no se ha descrito ninguna resistencia cruzada basada en la diana entre meropenem y agentes de las clases quinolona, aminoglucósido, macrólido y tetraciclina. Además, algunos estudios in vitro han probado que no existe antagonismo entre meropenem/vaborbactam y levofloxacino, tigeciclina, polimixina, amikacina, vancomicina, azitromicina, daptomicina o linezolid (AEMPS, 2018; EMA, 2018).

En consecuencia, la combinación meropenem/vaborbactam tiene un espectro antibacteriano relativamente amplio, aunque con una acción más marcada sobre gram negativos; ha demostrado ser activa en clínica frente a los siguientes patógenos que mostraron sensibilidad in vitro: microorganismos gram negativos como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y el complejo Enterobacter cloacae sp. En cambio, aunque los estudios preclínicos sugirieron sensibilidad a meropenem o a la combinación (en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos), no se ha establecido aún la eficacia clínica frente a los siguientes patógenos potencialmente implicados en las indicaciones aprobadas: bacterias gram negativas como Citrobacter freundii, C. koseri, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa y Serratia marcescens; bacterias gram positivas como Staphylococcus saprophyticus, S. aureus (sensibles a la meticilina), S. epidermidis (sensibles a la meticilina) o Streptococcus agalactiae; y bacterias anaerobias como Bacteroides fragilis, B. thetaiotaomicron, B. caccae, Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus sp., Prevotella bivia y P. disiens.

Aspectos moleculares

En primer lugar, meropenem es un derivado carbapenémico estrechamente relacionado con imipenem y, especialmente, con doripenem y ertapenem (Figura 2). Su nombre químico es el de ácido (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(dimetillamino)carbonil] pirrolidin-3-il]sulfanil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxílico trihidrato, que se corresponde con la fórmula molecular C₁₇H₂₅N₃O₅S · 3H₂O y con un peso molecular relativo de 437,5 g/mol. Su estructura presenta 6 átomos de carbono asimétricos; de forma aislada, se presenta como un polvo cristalino de color blanco o ligeramente amarillo.

Las carbapanemas son una subfamilia de antibacterianos betalactámicos con actividad bactericida de amplio espectro y, concretamente, derivan de las penicilinas, en cuyo núcleo betalactámico se ha sustituido el átomo de azufre (S) de la fracción tiazolínica por otro de carbono (C), dando lugar a una estructura pirrolínica, característica de las carbapenemas. En casi todos los antibióticos betalactámicos la disposición espacial del núcleo betalactámico es de tipo CIS; es decir, con los dos átomos de hidrógeno (H) en el mismo lado del plano del núcleo. Sin embargo, la excepción la constituyen precisamente las carbapenemas, que tienen disposición TRANS. Esta diferencia parece ser la responsable principal de la elevada resistencia del grupo a la acción hidrolítica de buena parte de las betalactamasas. Además, la presencia del resto metilo (-CH₃) en 1β del núcleo betalactámico (R₁) le confiere resistencia frente a la acción degradativa de las dihidropeptidasas humanas (responsables de la inactivación renal del imipenem).

Por otra parte, vaborbactam tiene por nombre químico el de ácido (3R,6S)-2-hidroxi-3-[[2-(2-tienil)acetil]amino]-1,2-oxaborinano-6-acético, derivado de la fórmula molecular C₁₂H₁₆BNO₅S, y presenta una masa molecular de 297,14 g/mol. Se presenta como polvo cristalino no higroscópico de color blanco-blanquecino, escasamente soluble en agua; presenta dos átomos de carbono asimétricos (3R, 6S) y dos grupos funcionales ionizables: un ácido carboxílico con un pKa= 1,9 y un ácido borónico con un pka= 8,2.

Hasta la autorización de avibactam en 2016, todos los inhibidores de betalactamasas utilizados en clínica –como el ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam– eran análogos estructurales de las penicilinas, conteniendo un núcleo penámico. Continuando esa alternativa, vaborbactam se separa de esta característica estructural sin mantener la relativa proximidad química –por la característica presencia de un agrupamiento sulfónico (-SO2-)– que persistía en avibactam respecto a tazobactam y sulbactam (Figura 3). Quizás la principal característica estructural específica de vaborbactam es la presencia de un átomo de boro y la sustitución del grupo sulfonato por un tiofeno o tiol.

La combinación de ambos principios activos en el medicamento está en una proporción de 1:1 (1 g de meropenem y 1 g de vaborbactam).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de meropenem/vaborbactam por vía intravenosa en adultos (≥ 18 años) han sido evaluadas en sus indicaciones aprobadas en dos estudios pivotales de fase 3 –el estudio 505 (TANGO I) y el estudio 506 (TANGO II)–, aleatorizados y multicéntricos.

_El primero de ellos –TANGO I– fue un amplio ensayo doble ciego y de doble simulación, de no-inferioridad, que evaluó la asociación de meropenem/vaborbactam (MERO/VABO) frente al control activo piperacilina/tazobactam (PIPE/TAZO) en el tratamiento de infecciones genitourinarias complicadas (ITUc), incluyendo pielonefritis aguda, que requerían ≥ 5 días de tratamiento antibiótico intravenoso. Se excluyeron pacientes con absceso renal o perinefrítico, enfermedad renal poliquística, reflujo vesicoureteral crónico, trasplante renal, cistectomía, prostatitis, orquitis, epididimitis, o cirugía reciente o planificada del tracto urinario, así como aquellos que recibieron tratamiento antibiótico 48 h antes de la aleatorización (excepto si el paciente fracasó o había recibido una única dosis). Estratificados en base al tipo de infección y región geográfica, se aleatorizaron (1:1) un total de 550 pacientes a recibir tratamiento en perfusión intravenosa de 3 h con MERO/VABO (2/2 g cada 8 h, 1/1 g en pacientes con insuficiencia renal moderada) o de 30 min con PIPE/TAZO (4/0,5 g cada 8 h); de ellos, 545 recibieron tratamiento al menos 1 día y el 89% completaron la duración del tratamiento por 5-14 días. Poco más de la mitad cambió a terapia oral con levofloxacino 500 mg/24 h (tras haber recibido al menos 15 dosis de terapia intravenosa).

Las características basales de los pacientes fueron similares entre los dos grupos de tratamiento: la edad promedio fue de 53 años (> 60% tenían < 65 años y solo un 15% eran mayores de 75), el IMC promedio fue de 26 kg/m2, > 90% eran de raza blanca (80% europeos), 66% mujeres; la mayoría de las pacientes (≈91%) tenían aislado un único microrganismo basal, destacando E. coli (77%), mientras que K. pneumoniae solo se aisló en el 11% de pacientes. Se observó una tasa notablemente mayor de resistencias a los tratamientos asignados en el brazo control. Aproximadamente el 60% de los pacientes tenían pielonefritis aguda y el 40% ITUc.

La variable primaria del ensayo fue la proporción de pacientes con respuesta o erradicación microbiológica (reducción en orina del recuento de microorganismos aislados al inicio a < 10³ UFC/ml) en la visita de curación (días 15 a 23). En la población por intención de tratar modificada microbiológicamente⁵ (ITTmm), dicha variable se verificó en el 66,7% (128/192) de los pacientes del brazo del tratamiento experimental, frente a un 57,7% (105/182) en el brazo control, lo que supone una diferencia absoluta de 9,0 puntos porcentuales. En la población microbiológicamente evaluable⁶(ME), los resultados fueron similares: 66,3% (118/178) con la nueva combinación vs. 60,4% (10/169) en el brazo control (diferencia de 5,9 puntos porcentuales). El beneficio microbiológico parece superior en la pielonefritis aguda (74,2% vs. 63,4% en la población ITTmm y 74,8% vs. 67,4% en la población ME) en comparación con la ITU complicada con fuente de infección removible (60,0% vs. 52,6% en la población ITTmm y 58,8% vs. 55,9% en la población ME). No se observó ninguna mejora microbiológica con el nuevo tratamiento en el caso de ITU complicada con fuente de infección no removible, con tasas de erradicación microbiológica que rondaban el 48% en ambos brazos.

El cambio de terapia a levofloxacino oral mostró tasas de erradicación en los días 15 a 23 más altas en comparación con el mantenimiento de la terapia intravenosa. Los resultados en los distintos subgrupos de pacientes fueron consistentes con los comentados –numéricamente mejores para la nueva combinación o similares entre ambos brazos–, a excepción de los pacientes con ITUc con infección asociada al dispositivo y que cambiaron a vía oral, donde el control activo mostró mejores resultados. De modo interesante, los tres patógenos aislados que inicialmente fueron resistentes a meropenem fueron erradicados con el tratamiento con la nueva asociación en la visita de curación, lo que evidencia cómo vaborbactam aumenta el espectro antimicrobiano del primero; también la nueva asociación se mostró más eficaz frente a los patógenos resistentes a piperacilina/tazobactam. Por último, las tasas de curación clínica en las poblaciones evaluadas fueron también numéricamente superiores en el grupo experimental frente al control en todos los tiempos considerados (de 3 a 30 días), sin diferencias reseñables entre los pacientes con pielonefritis o ITU.

_El segundo estudio –TANGO II– fue un ensayo abierto en el que se asignaron al azar (2:1) un total de 77 pacientes con infecciones bacterianas complicadas sospechosas o confirmadas de ser causadas por enterobacterias resistentes a carbapenémicos (28 con bacteriemia, 34 con ITU complicada, 8 con neumonía adquirida en el hospital y 7 con infección intraabdominal complicada) a recibir durante 7-14 días la combinación de MERO/VABO 2/2 g (N= 52) o bien, como control activo, el mejor tratamiento disponible elegido por el investigador (N= 25), que podía ser una combinación o monoterapia por vía intravenosa de alguno de los siguientes: meropenem, imipenem, ertapenem, tigeciclina, colistina, polimixina B, amikacina, gentamicina, tobramicina, o ceftazidima/avibactam. Se permitieron cambios en el fármaco dentro de las 72 h según los resultados de las pruebas de sensibilidad.

Estratificados también por indicación y región geográfica, los pacientes presentaban las siguientes características: en torno al 40% estaban inmunocomprometidos, la gran mayoría presentaba una importante carga de comorbilidades (79% tenía una puntuación en el índice de comorbilidad de Charlson⁷ ≥ 5); de los 54 pacientes que presentaron microorganismos gram negativos y conformaban la población ITTmm, en 47 se identificaron enterobacterias resistentes a carbapenemas (CRE), quienes formaron la población CRE-ITTmm. Las variables principales de eficacia difirieron según la indicación considerada: para ITU complicada o pielonefritis aguda se consideró la proporción de sujetos en la población CRE-ITTmm con erradicación microbiológica; para neumonía adquirida en hospital o bacteriemia se evaluó la mortalidad por cualquier causa en el día 28 en CRE-ITTmm; y en pacientes con infección intraabdominal complicada se estimó la proporción de pacientes en CRE-ITTmm con resultado clínico de curación en la visita de curación (días 15 a 23).

Los resultados revelan que para todas las indicaciones se obtuvieron datos microbiológicos, clínicos y de tasas de mortalidad mejores en pacientes que recibieron MERO/VABO en comparación con el mejor tratamiento disponible, tanto en las poblaciones de ITTmm como en CRE-ITTmm, con un beneficio consistente en todos los subtipos de pacientes considerados (adultos de > 65 y > 75 años, con alta carga de comorbilidades o con insuficiencia renal), aunque los resultados en sujetos con ITU complicada o pielonefritis son difíciles de interpretar. Así, en la visita de curación, las tasas de curación clínica y de erradicación microbiológica en la población CRE-ITTmm fueron, respectivamente, un 30,5% y 11,8% más altas en el grupo experimental respecto al grupo control para el conjunto de indicaciones. La tasa de mortalidad por cualquier causa al día 28 también se vio notablemente reducida a la mitad (15,6% vs. 33,3%). De modo interesante, los datos finales del estudio en pacientes con infección por enterobacterias productoras de carbapenemasas y con bacteriemia como única fuente microbiológica al inicio del estudio revelan que la mortalidad se reduce notablemente con MERO/VABO (28,6% vs. 37,5% con el tratamiento seleccionado), lo cual apoya el uso de la combinación en esos pacientes (AEMPS, 2021).

Por indicaciones, los resultados de las variables primarias fueron los siguientes:

Para sujetos con ITU complicada o pielonefritis, la proporción de pacientes de la población CRE-ITTmm que mostraban erradicación microbiológica al final del tratamiento (de día 10 al 14) fue del 66,7% en el brazo experimental frente al 50% en el brazo control.
En pacientes con neumonía adquirida en hospital o bacteriemia, la tasa de mortalidad por cualquier causa al día 28 en la población CRE-ITTmm se redujo a la mitad en el brazo experimental frente al control (22,2% vs. 44,4%).
En sujetos con infección intraabdominal complicada, la tasa de curación clínica –resolución completa o mejora significativa de los signos y síntomas basales que permiten abandonar tratamiento– en la visita de curación en pacientes de la población CRE-ITTmm fue del 100% en el grupo tratado con la nueva combinación frente al 0% con el comparador activo.

Con respecto a la seguridad de meropenem/vaborbactam, conviene subrayar que la limitación en el número de pacientes que se han expuesto a la dosis clínica prevista (2g/2g en infusión cada 3 h), un total de 322 en los estudios clínicos de fase 3, no supone un impedimento importante para dilucidar su perfil toxicológico. La dosis de meropenem usada en la combinación es la más alta aprobada en la UE, para la cual se ha descrito adecuadamente su tolerabilidad.

En el estudio TANGO I, el más amplio de los realizados con MERO/VABO, la proporción de pacientes que notifica algún evento adverso relacionado con los fármacos en estudio se ha mostrado muy similar a la del comparador piperacilina/tazobactam (15,1% vs. 12,8%, graves en el 4% vs. 4,4%). Las reacciones adversas más frecuentes con la nueva combinación fueron: cefalea (8,1%), diarrea (4,7%), flebitis en el lugar de perfusión (2,2%) y náuseas (2,2%). Ninguna de ellas fue considerada grave o motivo de interrupción del tratamiento (la tasa de discontinuación se mantuvo baja, en torno al 1%); solo se observaron reacciones adversas graves en dos pacientes (0,6%): una asociada a la perfusión y un aumento de los niveles sanguíneos de fosfatasa alcalina (AEMPS, 2018). Las reacciones adversas en el lugar de la inyección fueron ligeramente más comunes con la nueva combinación que con los comparadores, si bien no parece que la tolerancia local sea un problema importante a nivel global. Ninguna de las muertes registradas durante el desarrollo clínico de la combinación se consideró relacionadas con el tratamiento. Se acepta que la tasa de eventos adversos es mayor en pacientes con insuficiencia renal (AEMPS, 2021).

Aspectos innovadores

El nuevo medicamento consiste en una combinación de meropenem, un antibiótico betalactámico previamente comercializado del grupo de los derivados del carbapenem (cuya acción bactericida se media por la inhibición de la síntesis de la pared celular de peptidoglicano), y vaborbactam, un novedoso inhibidor de betalactamasas que, si bien no tiene actividad antibacteriana, busca ampliar el espectro y la potencia antibacteriana de meropenem. El medicamento ha sido autorizado para su uso por vía intravenosa, siguiendo las directrices oficiales del uso apropiado de antibacterianos, para el tratamiento en pacientes adultos de infecciones urinarias complicadas (incluida la pielonefritis), infecciones intraabdominales complicadas, neumonías intrahospitalarias (incluida la asociada a ventilación mecánica), bacteriemias asociadas –o con sospecha de estar asociadas– a cualquiera de las infecciones anteriores e infecciones debidas a microorganismos gran negativos aerobios en adultos con opciones de tratamiento limitadas.

El nuevo principio activo vaborbactam carece de núcleo betalactámico y ejerce su acción inhibitoria de las betalactamasas de clases A y C –incluida la carbapenemasa de K. pneumoniae– mediante la formación de un aducto covalente con las mismas (pero no inhibe las enzimas de clase B ni las carbapenemasas de clase D), diferenciándose en estructura y selectividad de los otros inhibidores de betalactamasas disponibles (ácido clavulánico, tazobactam y avibactam). Aunque los derivados carbapenémicos tienen por sí mismos una resistencia intrínseca mayor frente a la acción hidrolítica de las betalactamasas en comparación con otros antibióticos betalactámicos, vaborbactam complementa esa resistencia para aportar al medicamento un espectro antibacteriano más amplio que el que presentaría meropenem en monoterapia. En consecuencia, el medicamento tiene una acción más marcada sobre gram negativos, habiéndose probado su eficacia clínica frente a patógenos como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y el complejo Enterobacter cloacae spp. No obstante, no se ha confirmado aún su actividad frente a otras bacterias potencialmente implicadas en las indicaciones aprobadas. Tampoco vaborbactam puede proteger a meropenem de las betalactamasas de clase B y D ni restaurar la sensibilidad al carbapenémico si la resistencia se debe a la impermeabilidad de la membrana externa o a una bomba de eflujo.

Los datos clínicos procedentes de dos estudios clínicos de fase 3 han contrastado adecuadamente la eficacia clínica de la combinación a las dosis autorizadas en su indicación en ITUc y pielonefritis. Así, el ensayo TANGO I (N= 550) confirmó su no-inferioridad frente a piperacilina/tazobactam, dado que la diferencia en las tasas de erradicación microbiológica estaba dentro del -10% que establece la guía de la EMA: en la visita de curación entre los días 15 y 23 de tratamiento, era de 67% en el brazo experimental frente al 58% en el brazo control (población ITTmm). El beneficio microbiológico fue superior en pacientes con pielonefritis aguda (74% vs. 63% en la población ITTmm) en comparación con ITU complicadas con fuente de infección removible (60% vs. 53% en la población ITTmm). No obstante, el estudio incluyó muy pocos microorganismos resistentes a meropenem, por lo que el estudio no demuestra sólidamente que vaborbactam actúe como inhibidor de carbapenemasas tipo A, siendo más probable que las diferencias de eficacia observadas se deban al propio meropenem (el cual, en monoterapia, se ha probado más eficaz que piperacilina/tazobactam en infecciones complicadas). En general, la eficacia de la nueva combinación mostró superioridad numérica en todos los subgrupos diagnósticos, excepto en el de ITUc con foco de infección no asociada a dispositivo.

Es importante subrayar que por ahora no se dispone de datos definitivos de eficacia clínica en el resto de las indicaciones. De hecho, el estudio TANGO II solo incluyó un número muy limitado de pacientes con infecciones intraabdominales complicadas (n= 7), con neumonía nosocomial (n= 8) o con infecciones causadas por bacterias resistentes a los carbapenémicos y con opciones de tratamiento muy limitadas (n= 47), de modo que la autorización de la combinación en estas indicaciones se basa en la experiencia con la monoterapia con meropenem, datos de preclínica y análisis combinados de farmacocinética/farmacodinamia, aceptando que se pueden alcanzar concentraciones de vaborbactam en la cavidad abdominal y en el epitelio pulmonar suficientes para proteger a meropenem frente a carbapenemasas y betalactamasas. Dicho estudio también incluyó 24 pacientes con bacteriemia conjunta o asociada a las infecciones anteriores, concluyéndose que los datos sí son suficientes para avalar el uso de la combinación en estos pacientes.

Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil toxicológico de la nueva combinación se puede considerar similar al de los comparadores usados en los diferentes estudios, esto es, un perfil relativamente benigno, manejable, y equiparable al de otros antibióticos betalactámicos (por ejemplo, con incidencia de eventos adversos parecida a la notificada con pireracilina/tazobactam). Las reacciones adversas más comunes durante el tratamiento son la cefalea (8%), la diarrea (5%), flebitis en el lugar de perfusión (2%) y las náuseas (2%). Ninguna de ellas fue considerada grave o motivo de interrupción del tratamiento (la tasa de discontinuación se mantuvo baja, en torno al 1%). Dado que la tasa de eventos adversos es mayor en pacientes con insuficiencia renal, en ellos es recomendable una estrecha vigilancia y ajustar la dosis según el aclaramiento de creatinina.

En resumen, se trata de la primera combinación de un antibiótico carbapenémico con un inhibidor de betalactamasas, que puede jugar un papel importante en el abordaje de un grave problema de salud pública como son las infecciones complicadas causadas por enterobacterias (entre ellas, K. peumoniae) y Pseudomonas aeruginosa multirresistentes productoras de betalactamasas de espectro extendido o de carbapenemasas; frente a ellas, los datos clínicos y experiencia de uso demuestran que las carbapenemas son en general eficaces y se consideran la opción más adecuada en caso de necesidad de uso empírico. Por su perfil, parece una opción más útil para enterobacterias que para P.aeruginosa, ya que esta última suele poseer mecanismos de resistencia no evitables con vaborbactam. Es decir, estamos ante un buen antibiótico que amplía las opciones disponibles en el ámbito de las infecciones complicadas del tracto urinario e intraabdominales, neumonías nosocomiales y septicemia, pero que no aporta ningún elemento innovador farmacológico ni clínico respecto a otras opciones ya disponibles.

El IPT considera, a la vista de las limitaciones de los ensayos clínicos, que meropenem/vaborbactam es una alternativa en la terapéutica dirigida cuando se disponga del antibiograma, siendo también de utilidad en el tratamiento empírico en casos de sospecha o alta prevalencia local de infección por enterobacterias productoras de carbapenemasas A (incluida la KPC⁸), pero no debe considerarse una opción preferente en el tratamiento empírico de infecciones por enterobacterias productoras de betalactamasas distintas a las carbapenemasas A, pues existen otras alternativas. Su elección se hará de forma individualizada, teniendo en cuenta la gravedad de la infección y las características del paciente, preferiblemente dentro de programas de optimización de uso de antibióticos, ya que su uso indiscriminado puede contribuir a la proliferación de microorganismos no sensibles, requiriendo la interrupción del tratamiento u otras medidas adecuadas (AEMPS, 2021).

Valoración

Fármacos relacionados registrados en España

Editorial

Queridos lectores,

Os avanzamos en este nuevo número de Panorama Actual del Medicamento los medicamentos premiados con el Premio Panorama 2021. Echando la vista atrás, y pese a lo que pudiera suponerse a raíz de la situación de pandemia mundial, 2021 ha sido un año notablemente prolífico en la comercialización de nuevos principios activos en España para el abordaje de patologías muy diversas más allá de la COVID-19. Pero, indudablemente, por su grado de innovación farmacológica y, sobre todo, por el impacto sanitario, social y económico que han conllevado, sobresalen entre todos ellos las vacunas de ARNm frente a COVID-19. Así, tras decisión unánime del Jurado, tanto Comirnaty® como Spikevax® van a ser los meritorios premiados en nueva edición de los –ya clásicos– premios concedidos por el Consejo General de Colegios Farmacéuticos. Debemos, además, aplaudir el papel de todas las autoridades y colectivos de profesionales sanitarios en la eficaz transmisión de un mensaje de confianza en las vacunas: el amplio estudio poblacional Cosmo-Spain, del Instituto de Salud Carlos III, revelaba hace pocas semanas que la confianza social en las vacunas frente al coronavirus se situaba en un nuevo máximo (94% de aceptación).

En relación con la actualidad sanitaria, no podemos dejar pasar la ocasión de hacer un llamamiento a la vacunación frente a la gripe de aquellos subgrupos de población en que ésta se recomienda especialmente. Alineados con la iniciativa del Ministerio de Sanidad que lleva por lema ‘Yo me vacuno. Este año también marco la diferencia’, parece más que aconsejable animar a la población a sumarse a la campaña de vacunación que ahora se inicia para la temporada gripal 2021/22, de gran relevancia toda vez que la situación por COVID-19 parecía estar controlada a principios de noviembre, y emerge el riesgo de la relajación de la concienciación colectiva sobre las medidas preventivas que el año pasado consiguieron mantener a raya la tasa de contagio de otros virus respiratorios.

Por otro lado, noviembre ha sido también bautizado como el mes de concienciación en cáncer de pulmón. Si bien la cesación del hábito tabáquico es la punta de lanza de la profilaxis, se estima que la detección precoz podría conseguir que más de un 80% de los pacientes siguieran vivos a los 5 años. Debe ser, por tanto, tarea de los profesionales sanitarios la de poner en valor y sensibilizar a la sociedad y a los gobernantes sobre la necesidad de implantar métodos de cribado que permitan un mejor abordaje de una enfermedad que provoca un fallecimiento cada 20 minutos en nuestro país, con un total de casi 30.000 nuevos casos anuales diagnosticados.

De los contenidos que aquí traemos destacamos la revisión monográfica de apertura, que aborda los aspectos clínicos y la farmacoterapia de un problema de salud con carácter epidémico y de relevancia creciente en este siglo XXI: la obesidad. Un segundo artículo sobre los trastornos de la pigmentación cutánea complementa al anterior en la sección Revisión. Adicionalmente, las siguientes páginas incluyen la evaluación de la innovación de un fármaco de reciente comercialización: la combinación del antibiótico meropenem (previamente comercializado) con el nuevo inhibidor de betalactamasas vaborbactam, que ha sido autorizada para el tratamiento de varios tipos de infecciones complicadas, si bien no parece comportar ningún tipo de modificación reseñable de la terapéutica estándar. El resto de secciones completan los contenidos del penúltimo número del año.

Esperamos que disfrutéis de la lectura. Recibid un afectuoso saludo.

A vueltas con las bajas temperaturas…¿será la COVID-19 una enfermedad estacional?

Como se sugirió en esta misma sección del número 435 de Panorama Actual del Medicamento, desde los inicios de la pandemia por COVID-19 se especuló sobre si la transmisión del coronavirus sería única o mayoritariamente asociada a bajas temperaturas y ambientes cerrados, y aparecieron algunos trabajos apuntando a una escasa participación del clima en el proceso de difusión viral. Una reciente investigación desarrollada por autores españoles ha concluido que la COVID-19 es, y será a futuro, una enfermedad estacional que se asocia a temperaturas y humedades bajas, igual que sucede con la gripe y con otros coronavirus más benignos, destacando el papel que juegan los aerosoles en los contagios por coronavirus y la conveniencia de tomar medidas que favorezcan la higiene del aire.

A través del diseño de un método estadístico estudiaron lo ocurrido a nivel mundial –en 162 países de 5 continentes– desde los albores de la pandemia, antes de que los países implementaran las políticas de salud pública. Los resultados han mostrado una correlación negativa entre la tasa de transmisión (el conocido como factor R₀) y la temperatura y la humedad: se han descrito tasas de transmisión más altas en lugares con temperaturas y humedades ambientales más bajas, es decir, lo mismo que ocurre con la práctica totalidad de virus respiratorios. Posteriormente, analizaron si la asociación entre el clima y la evolución de la enfermedad se mantenía a lo largo del tiempo, y si se veía afectada por un patrón geográfico, para lo cual emplearon datos epidemiológicos a nivel mundial, de país, de regiones con alta incidencia (por ejemplo, Lombardía o Cataluña) e incluso a nivel de ciudad. De nuevo, observaron una fuerte asociación negativa entre número de casos y clima, que fue consistente durante la primera, segunda y tercera olas de la pandemia: la primera y segunda ola decayeron conforme aumentaban la temperatura y la humedad, con un patrón que se vio interrumpido por un repunte de los contagios durante el verano en todos los continentes, paradoja que podría explicarse por eventos de aglomeraciones de jóvenes, el turismo o los usos de aires acondicionados, entre otros factores.

Finalmente, adaptaron el modelo para analizar las tendencias en los países del hemisferio sur, donde la pandemia “explotó” más tarde, con similares hallazgos: los efectos del clima eran más evidentes a temperaturas entre 12 y 18ºC y en niveles de humedad de entre 4 y 12 g/m³ (aunque advierten de son rangos solamente indicativos). El hecho de que las condiciones de baja humedad reducen el tamaño de partícula de los aerosoles puede también justificar estos hallazgos. Todo lo anterior convierte la inclusión de parámetros meteorológicos en la evaluación y planificación de medidas de control frente al SARS-CoV-2 en una punta de lanza de la política sanitaria.

Un decálogo de medidas dietéticas cardiosaludables

La Asociación Americana del Corazón (AHA, por sus siglas en inglés) acaba de hacer pública una nueva declaración sobre la dieta y la salud cardiaca en la que, en base a la revisión actualizada de la evidencia científica, presenta 10 características claves de un patrón de alimentación cardiosaludable, que puede contribuir a una disminución del riesgo de diversas enfermedades cardiovasculares en todas las etapas de la vida. Esto se revela como una medida fundamental de promoción de la salud, pues está sólidamente demostrado que la mala calidad de la dieta, por otra parte, se relaciona de forma estrecha con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y muerte. Dicho de otro modo: la implantación de la profilaxis cardiovascular a través de la dieta es importante desde la infancia hasta la edad adulta para reducir el riesgo de desarrollar niveles elevados de colesterol “malo”, hipertensión, obesidad, diabetes tipo 2 y síndrome metabólico.

Partiendo de la idea de que los hábitos alimentarios pueden adaptarse a las preferencias personales, los estilos de vida, las prácticas étnicas y religiosas, y las etapas de la vida de las personas, se establecen las siguientes características de la dieta para promover una buena salud cardiaca:

Equilibre la ingesta de alimentos y calorías con actividad física para mantener un peso saludable.
Elija y coma una amplia variedad y una gran cantidad de frutas y verduras para obtener una gran diversidad de nutrientes de alimentos en lugar de suplementos.
Elija granos integrales y otros alimentos que se compongan principalmente de granos integrales.
Incluya fuentes saludables de proteínas magras o de alto contenido de fibra, como proteínas vegetales (frutos secos y legumbres), pescados o mariscos, lácteos bajos en grasa o sin grasa, y cortes de carne magra, y limite las carnes rojas y procesadas.
Utilice aceites vegetales líquidos no tropicales, como aceites de oliva o girasol.
Siempre que sea posible, elija alimentos procesados en la mínima medida en lugar de alimentos altamente procesados. Entre los alimentos procesados se incluyen carnes conservadas mediante ahumado, curado o adición de conservantes químicos, y alimentos a base de plantas que tienen sal, azúcar o grasas añadidas. Los alimentos altamente procesados son aquellos que, más allá de la sal, azúcares o grasas añadidas, también incluyen colorantes, saborizantes y conservantes artificiales.
Reduzca al mínimo el consumo de bebidas y alimentos con azúcares añadidos.
Elija o prepare alimentos con poca sal o sin sal.
Limite el consumo de alcohol; si no bebe, no comience a hacerlo.
Aplique esta guía sin importar dónde se preparen o consuman alimentos. Los expertos subrayan la relevancia de adherirse a estas recomendaciones dietéticas con independencia de si los alimentos se preparan en casa, se piden en un restaurante o se compran preparados.

Es la primera vez que la AHA resume las evidencias que abordan la sostenibilidad y destaca que los patrones de alimentación cardiosaludable son también buenos para el medioambiente. Además, enumeran varios desafíos, incluidos los factores sociales que hacen más difícil adoptar o mantener estos patrones (entre otros, la desinformación generalizada en internet, la falta de educación nutricional en enseñanza primaria o el marketing específico de alimentos y bebidas poco saludables), y sugiere medidas de salud pública para abordar estos desafíos, tales como la introducción temprana de la educación sobre alimentación y nutrición en todos los niveles escolares.

CAR-MK: el siguiente paso de las terapias CAR

Desde que se aprobaran en la UE por primera vez en 2019 los primeros fármacos a base de linfocitos CAR-T anti-CD19 –tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel– (véanse los números 422 y 426 de Panorama Actual del Medicamento), la investigación clínica sobre este tipo de terapias frente a ciertos tipos de cánceres hematológicos no ha hecho más que arrojar noticias esperanzadoras y avances terapéuticos relevantes, conduciendo, por ejemplo, a la autorización en la UE en 2021 del primer fármaco del grupo con indicación en mieloma múltiple: el anti-BCMA idecabtagén vicleucel.

No obstante, se trata de medicamentos de terapia génica que no están exentos de toxicidades, algunas de ellas potencialmente graves (e incluso mortales si no se tratan), como es el caso del síndrome de liberación de citocinas. Un estudio preclínico desarrollado en España ha abierto la puerta al uso de una terapia similar a las CAR-T frente a mieloma múltiple pero que, en vez de basarse en linfocitos T, emplea linfocitos asesinos naturales (NK, por sus siglas en inglés), que son componentes importantes del sistema inmunitario innato para la defensa del organismo cuya función principal, entre otras, es la destrucción de células infectadas y cancerosas.

Los autores diseñaron un receptor de antígeno quimérico –CAR– basado en el receptor NKG2D (junto a los dominios 4-1BB y CD3z), el cual aporta una especificidad de diana amplia capaz de reconocer gran variedad de ligandos (ULBP-1, ULBP-2, ULBP-3, ULBP-4, MICA y MICB), que por lo general no están presentes en células sanas, pero sí en más del 70% de los cánceres humanos. Inicialmente, evaluaron la actividad antitumoral de células NK activadas y expandidas (NKAE), obtenidas de pacientes con mieloma múltiple; dichas células transfectadas in vitro con el CAR no mostraron anormalidades genéticas, mientras que exhibieron altos niveles de citotoxicidad en ensayos celulares frente a células de mieloma; en cambio, fue mínima frente a células sanas. Los siguientes ensayos in vivo pusieron de manifiesto que las células NKAE median una inhibición muy eficaz del crecimiento de las células tumorales, hasta el punto de que el 25% de los ratones tratados permanecían libres del mieloma.

Los hallazgos comentados representan una evidencia suficientemente sólida para respaldar la factibilidad de la modificación de las células NK autólogas y justificar el inicio de los ensayos clínicos, que confirmarán si la estrategia de las células CAR-NK tiene potencial terapéutico en tumores humanos.

La obesidad: una epidemia del siglo XXI

Resumen

La obesidad se define como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud, por asociarse a una mayor frecuencia de comorbilidades potencialmente graves, sobre todo a nivel cardiovascular. Es, sin duda, una de las enfermedades prevenibles que mayor crecimiento epidemiológico está experimentando en la sociedad actual, habiendo triplicado su prevalencia a nivel mundial desde 1975. Según datos de la OMS, el sobrepeso y la obesidad han alcanzado proporciones epidémicas: afectan a más de 1.900 millones y 600.000 adultos, respectivamente, y cada año mueren casi 3 millones de personas por dichas causas. En España, se ha estimado una prevalencia superior al 17% en adultos, mientras que casi otro 40% padece sobrepeso; es decir, más de la mitad de la población (63% de hombres y 47% de mujeres) presenta un peso superior a lo recomendable. Además, tiene una gran incidencia en población infantil (casi la mitad de los adolescentes son sedentarios y están en riesgo de padecer sobrepeso u obesidad) y, aunque se consideraba un problema limitado a países occidentales o de ingresos altos, su impacto en los países de ingresos bajos y medianos también está también en crecimiento.

Se considera como una enfermedad compleja, multifactorial y crónica, de carácter fundamentalmente neurohumoral en la que existen importantes condicionantes de tipo medioambiental (incluidos los culturales), y que determina un mayor riesgo de muchas otras patologías. En su abordaje cobra especial relevancia la prevención primaria que, como en el tratamiento de casos diagnosticados, tiene por pilares fundamentales los cambios de hábitos dietéticos –con la preferente adherencia a una dieta mediterránea– y la práctica regular de ejercicio físico en la lucha contra el sedentarismo. El tratamiento farmacológico anti-obesidad tiene un carácter adyuvante, siendo fundamental que se acompañe de los cambios dietéticos y de actividad física, y se ha visto limitado clásicamente por la modesta eficacia de los medicamentos disponibles, el riesgo de efectos adversos, así como por la baja adherencia y la recuperación de peso una vez se suspende. Junto al fármaco más ampliamente usado en las últimas décadas –orlistat–, recientemente se han comercializado dos opciones terapéuticas nuevas, liraglutida y la combinación bupropión/naltrexona, ambos indicados en pacientes con un IMC ≥ 30 kg/m², o con sobrepeso (IMC ≥27 kg/m²) y presencia de otras enfermedades concomitantes relacionadas con el peso (como diabetes tipo 2, hipertensión o dislipemia).

En el presente artículo se comentan los aspectos fisiopatológicos, clínicos y epidemiológicos más relevantes de la obesidad, y se revisa en profundidad la farmacoterapia empleada. Por último, se aborda el papel asistencial que el farmacéutico puede desarrollar para con los pacientes con sobrepeso y obesidad.

Introducción: la relevancia de la nutrición

La nutrición –concepto diferente al de alimentación– puede definirse como el conjunto de procesos mediante los cuales el ser humano ingiere, absorbe, transforma y utiliza los nutrientes. Dichos procesos deben cumplir cuatro importantes objetivos: a) suministrar energía para el mantenimiento de las funciones y actividades del organismo; b) aportar materiales para la formación, crecimiento y reparación de las estructuras corporales y para la reproducción; c) suministrar las sustancias necesarias para regular los procesos metabólicos; y d) reducir el riesgo de algunas enfermedades.

La nutrición tiene, pues, un papel muy importante en el mantenimiento de la salud y en la prevención de muchas enfermedades. A diario consumimos diversos alimentos –esto sería la alimentación– que condicionan, en un sentido u otro, nuestro estado de salud: si la dieta contiene niveles de nutrientes¹ por debajo de lo que necesita el organismo, se producen deficiencias nutricionales (en vitaminas, hierro, yodo, etc.), que afectan especialmente a la población de los países subdesarrollados o en vías de desarrollo, mientras que si los niveles de nutrientes ingeridos están por encima de los requerimientos, pueden resultar tóxicos (en el caso de micronutrientes) o ser causa de la aparición de sobrepeso y obesidad y de trastornos relacionados.

En líneas generales, el estado nutricional de un individuo es la condición física que presenta como resultado del balance entre sus necesidades e ingesta de energía y nutrientes, y que refleja si la nutrición del sujeto es adecuada para satisfacer las necesidades de su organismo. La deficiencia prolongada de algún nutriente reduce su contenido en los distintos compartimentos corporales, y puede afectar a las funciones bioquímicas en las que participa, produciendo a largo plazo enfermedades carenciales (anemia, bocio, etc.). De forma similar, un déficit calórico prolongado (por ejemplo, dietas hipocalóricas bajas en carbohidratos y lípidos) puede producir atrofia muscular, acidosis y desequilibrio electrolítico, así como déficit de vitaminas liposolubles. Por el contrario, una ingesta calórica excesiva (respecto a lo necesario para las actividades habituales), un estilo de vida sedentario o ambas cosas a la vez determinan un aumento del tamaño de los depósitos corporales de grasa –reservas energéticas– que, al superar un valor crítico, determinan la aparición de sobrepeso y obesidad.

A este respecto, adquiere gran importancia la valoración del estado nutricional de cada individuo, que implica evaluar el grado en que las demandas fisiológicas, bioquímicas y metabólicas se cubren por la ingesta de nutrientes. Cabe destacar que el equilibrio entre demandas y requerimientos no es igual en todas las personas, sino que viene definido por factores individuales tales como edad, sexo, situación fisiológica y patológica, educación cultural y situación psicosocial. Mediante la exploración física y clínica del individuo, la evaluación de la ingesta de nutrientes o de ciertos parámetros bioquímicos y antropométricos (relativos a la composición corporal), puede resultar sencillo determinar cuándo una persona está claramente desnutrida o muestra signos de sobrealimentación, e incluso detectar déficits nutricionales graves como el escorbuto o la anemia ferropénica, pero es más complicado hacer una valoración de los estados subclínicos en los que existe un aporte de nutrientes incorrecto o insuficiente para alcanzar el nivel deseable de salud y capacidad funcional.

En definitiva, el concepto general de malnutrición engloba todas aquellas condiciones fisiológicas anormales causadas por un consumo insuficiente, desequilibrado o excesivo de los nutrientes, y que, por tanto, pueden manifestarse en forma de subalimentación y desnutrición² (ingesta de alimentos insuficiente para satisfacer las necesidades de energía), de deficiencias de micronutrientes (algunas vitaminas y/o minerales), o de sobrepeso y obesidad (si hay acumulación anormal o excesiva de grasa que puede perjudicar la salud). En todas sus formas, la malnutrición supone costes humanos y económicos excesivamente altos para la sociedad y, a pesar de que a nivel mundial el impacto asociado con la desnutrición y las deficiencias de micronutrientes son más altos (es un problema generalizado en los países más pobres) que los relacionados con el sobrepeso y la obesidad, estos últimos están aumentando rápidamente en todas las regiones.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la obesidad –y, en parte, también el sobrepeso– como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud. Ya lo avanzaba Hipócrates (400 a.C.): “es nocivo para la salud ingerir más alimento que el necesario para conservar la constitución corporal normal, mientras al mismo tiempo no se realiza el ejercicio necesario para contrarrestar dichos excesos”. De forma más específica, la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO) define la obesidad como un porcentaje de masa grasa superior al 25% en hombres y al 33% en mujeres. Para su diagnóstico, cuando no se puede medir la masa grasa, se suele utilizar el índice de masa corporal (IMC), que debe ser ≥ 30 kg/cm², o el perímetro de la cintura, que se situará en > 94 cm en hombres y > 80 cm en mujeres.

Como se verá en el apartado siguiente, la obesidad es una enfermedad crónica, en cuya etiología intervienen factores genéticos, pero, sobre todo, aquellos relacionados con el estilo de vida de la persona. Junto con el sobrepeso, constituye actualmente uno de los problemas de salud pública más relevantes y conlleva un destacado gasto sanitario, debido a sus implicaciones clínicas: ambos se asocian y acompañan de un mayor riesgo de otras enfermedades no transmisibles, tales como enfermedades cardiovasculares, diabetes, algunos tipos de cáncer, etc. Así, se erigen como dos de los problemas de salud que provocan mayor número de consultas en la farmacia comunitaria.

Etiopatogenia

Actualmente se considera que la obesidad, entendida como la consecuencia del desequilibrio entre la ingesta y el gasto calórico con el subsiguiente exceso de masa grasa corporal, no tiene una única causa, sino que está influenciada por multitud de factores (ambientales, genéticos, iatrogénicos, hormonales, etc.) (Figura 1). Entre los factores ambientales sobresale una mayor disponibilidad de alimentos y un aumento progresivo del estilo de vida sedentario; no obstante, tales factores no afectan de la misma forma a todos los individuos, lo que remarca el papel desempeñado por la base genética individual.

Se debe recordar que el balance energético es la diferencia entre la energía ingerida y el gasto energético. El sobrepeso y la obesidad se caracterizan por un balance energético positivo sostenido a lo largo del tiempo; desequilibrio debido, principalmente, a un aumento del aporte energético –derivado de la oxidación de hidratos de carbono, grasas y proteínas³–, a una disminución del gasto energético o a ambos.

El organismo requiere una cantidad mínima de energía para estar vivo, a la que se denomina tasa metabólica basal (TMB) y constituye el 60-75% del gasto energético diario total en una persona con una actividad física normal para su edad. Sin embargo, no todas las personas tienen el mismo valor de TMB, ya que depende de la cantidad de tejidos corporales metabólicamente activos (la masa muscular es más activa que el tejido adiposo). Su valor está condicionado, por tanto, por la composición corporal, la edad y el sexo, y puede calcularse de forma simplificada a través de la ecuación de Harris-Benedict: en varones será [TMB = 66,47 + (13,75 x peso en kg) + (5 x altura en cm) – (6,76 x edad)]; y en mujeres [TMB = 655,1 + (9,6 x peso en kg) + (1,85 x altura en cm) – (4,68 x edad)]. Así, un varón de 93 kg de peso, 180 cm de altura y 55 años de edad tendría una tasa metabólica basal de 1.873 kcal/día, mientras que una mujer de 55 kg de peso, 162 cm de altura y 43 años tendría un valor de 1.292 kcal/día.

El resto de los componentes que condicionan las necesidades calóricas de un individuo son el efecto termogénico de la dieta (10-15%), que es la energía necesaria para llevar a cabo los procesos de digestión, absorción, metabolismo y almacenamiento de los nutrientes, y, por último, el tipo, duración e intensidad de la actividad física desarrollada (25%). Este último factor es el componente más variable del consumo total de energía, ya que no necesita la misma cantidad de energía un atleta profesional que una persona que trabaje en una oficina.

Desde el punto de vista de la fisiopatología, la obesidad, considerada como una enfermedad multifactorial compleja en la que existen importantes condicionantes de tipo medioambiental (incluidos los culturales), puede calificarse como un trastorno fundamentalmente neurohumoral.

En la regulación de la ingesta y del gasto energético intervienen tanto el sistema nervioso central (SNC) como el sistema endocrino, el tejido adiposo y el aparato digestivo. Estos, en conjunto, ponen en juego un amplio abanico de mediadores cuya acción da como resultado el equilibrio entre ingesta y gasto energético (Figura 2). Se trata de un sistema muy complejo, pero cuya desregulación por defectos hormonales (hipotiroidismo, hipercortisolismo, hiperinsulinismo primario, pseudohipoparatiroidismo) o genéticos (síndromes de Prader-Willi, Laurence-Moon-Biedl, Alstrom, Cohen, Turner; lipodistrofia familiar, etc.) se asocia solamente con un pequeño porcentaje de casos de obesidad.

El SNC es responsable de controlar la ingesta de alimentos y el gasto de energía por medio de diferentes mecanismos, que actúan sobre la ingestión de alimentos a corto plazo y estimulan o inhiben la regulación de los depósitos de grasa corporal a largo plazo. Dentro del SNC, el hipotálamo juega un papel esencial en el control de la ingesta como centro nervioso integrador. Por una parte recibe aferencias de la corteza cerebral, la cual integra sensaciones provenientes de la vista, el olfato, el gusto y el tacto, y por otra, del sistema límbico –centro controlador de las emociones– y de las vías dopaminérgicas del circuito de recompensa, en las que participan neuronas noradrenérgicas, serotoninérgicas y dopaminérgicas, así como el sistema endocannabinoide; adicionalmente, el hipotálamo recibe aferencias del aparato digestivo, que regula la producción de neuropéptidos gástricos e intestinales que participan en el control de la ingesta.

En el núcleo arcuato hipotalámico encontramos dos poblaciones neuronales: una de ellas expresa los péptidos orexígenos proteína relacionada con agouti [AgRP] y el neuropéptido Y [NPY], y una segunda población que expresa los mediadores anorexígenos proopiomelanocortina [POMC] (el precursor de la hormona estimulante de melanocitos α [α-MSH]) y tránscrito regulado por cocaína y anfetamina [CART]). Estas neuronas se proyectan a otros núcleos hipotalámicos y reciben aferencias de los mismos. Así, los núcleos laterales se consideran los centros del hambre, y los ventromediales, de la saciedad; los núcleos paraventriculares ejercen un efecto inhibitorio sobre la ingesta, mientas que los dorsomediales la estimulan.

Por su parte, el tejido adiposo se comporta como un órgano endocrino, capaz de producir varias adipocinas, sustancias que afectan tanto a la regulación del apetito como a la respuesta tisular a la insulina y otras hormonas. Las más importantes son las siguientes:

Leptina: con una concentración proporcional a la masa grasa blanca, esta adipocina inhibe la lipogénesis y estimula la lipolisis. Tras atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), aporta información a los núcleos hipotalámicos sobre el almacenamiento de energía en el organismo. Al unirse a su receptor disminuye la secreción de NPY (orexígeno) y la de AgRP (antagonista de los receptores 3 y 4 de la α-MSH), estrechamente implicados en la regulación de la ingesta. A la vez, potencia las vías mediadas por POMC y CART. En definitiva, leptina inhibe el apetito, aumenta el gasto energético y la lipolisis, y es capaz de activar el sistema nervioso simpático estimulando la liberación de tirotropina y la hormona liberadora de corticotropina (CRH). En algunos pacientes obesos se ha detectado déficit de leptina o bien falta de sensibilidad hipotalámica a la misma.

Proteína desacopladora de la fosforilación oxidativa (UCP-1 o termogenina): presente en las mitocondrias de los adipocitos marrones, es responsable del metabolismo de las grasas liberando calor (facilita la disipación de la energía). Su síntesis está relacionada con la activación de receptores adrenérgicos β3 y se ve potenciada por la leptina.

Adiponectina: tiene propiedades antiinflamatorias y antiaterogénicas, siendo, por tanto, un factor protector cardiovascular; además, disminuye la gluconeogénesis hepática y mejora la captación de glucosa en el músculo (reduce la resistencia a la insulina) y promueve la oxidación de ácidos grasos.

Factor de necrosis tumoral α (TNF-α): inhibe la secreción de adiponectina, favoreciendo la resistencia a la insulina; su producción se incrementa en la obesidad, con la hiperplasia del tejido adiposo, junto a otras citocinas proinflamatorias.

Por otro lado, el sistema endocrino y, en particular, el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, juega un importante papel, siendo el principal sistema regulador de la homeostasis energética mediante diversos efectos. Las hormonas tiroideas, la insulina y las hormonas esteroídicas modifican los niveles de leptina. La insulina liberada por el páncreas, además de ser responsable de la homeostasis de la glucosa, modula negativamente el control de la ingesta al unirse a sus receptores en el núcleo arcuato hipotalámico, de modo que la resistencia a la insulina a nivel central puede asociarse a la obesidad. La síntesis de insulina por la célula β-pancreática está inhibida por leptina, a la vez que la presencia de insulina estimula la producción de leptina en el adipocito. Igual que ésta, la insulina puede modular las vías dopaminérgicas que controlan el comportamiento alimentario y una situación de resistencia daría lugar a una menor señal de
recompensa y, por tanto, induciría una mayor ingesta de alimento de sabor agradable.

Por último, el tracto digestivo también libera diferentes compuestos, en su mayoría anorexígenos, que van a intervenir igualmente en la regulación de la ingesta. Estos se resumen en la Tabla 1.

La composición de la dieta es otro factor que tiene una influencia decisiva en el control de la ingesta, dado que la ingestión de determinados nutrientes puede promover respuestas fisiológicas que inducen mayor saciamiento (saciado) y saciedad⁴. El saciado parece estar regulado por la distribución de macronutrientes dietéticos: en concreto, las dietas ricas en lípidos resultan en un mayor consumo de energía por el hecho de que, en comparación con los hidratos de carbono y las proteínas, estimulan en menor medida las vías responsables de la saciedad. Además, los diversos tipos de lípidos dietéticos tienen un diferente potencial saciante, pues, según su constitución molecular, utilizan unas vías metabólicas u otras y afectan de manera diferente al apetito.

Más recientemente, diversos estudios han apuntado a la relación de la microbiota con la obesidad, sugiriendo que los cambios en la composición de la misma y la reducción de su biodiversidad puede conducir a un mayor aprovechamiento energético de los nutrientes. Pero la microbiota también puede verse implicada en la fisiopatología de la obesidad por otros mecanismos, entre ellos los siguientes: la capacidad de producción de ácidos grasos de cadena corta y ácidos biliares con carácter antiinflamatorio o participantes de la regulación del metabolismo hidrolipídico, el incremento del sistema endocannabinoide (que interviene también en la regulación del apetito y la motilidad intestinal), la disminución de la expresión génica intestinal del factor adiposo inducido por el ayuno –FIAF, por sus siglas en inglés– (que se encarga de inhibir la actividad de la lipoproteína lipasa en relación con el almacenamiento hepático y adiposo de grasas), o la capacidad de modulación intestinal derivada de la secreción de péptidos (GLP-1, GLP-2, péptido intestinal YY, etc.).

A la vista de todo lo anterior se comprende que se definan como factores de riesgo para la aparición de la obesidad los siguientes:

Mayor disponibilidad de alimentos ultraprocesados (con alto contenido en grasas, azúcares y sal) que de alimentos saludables de menor concentración energética (calórica).
Acceso facilitado a alimentos y bebidas hipercalóricas (exceso de grasas, azúcares y alcohol).
Desorden en horarios de comida, con ayunos prolongados y escaso número de comidas abundantes a lo largo del día.
Disminución del tiempo de actividad física o deportiva y aumento del tiempo de uso de aparatos tecnológicos.

Epidemiología

La obesidad se considera uno de los problemas de salud pública más importantes en la sociedad actual y conlleva un destacado gasto sanitario debido a las implicaciones de las enfermedades con las que se asocia y a las que acompaña. Además, su relevancia epidemiológica a nivel mundial tiene una tendencia creciente evidente: en los últimos 40 años, la prevalencia casi se ha triplicado y, aunque anteriormente se veía como un problema limitado a países de ingresos altos, hoy en día también es prevalente en países de ingresos medios y bajos.

La OMS apuntó en 2016 que más de 1.900 millones de adultos (39% de la población total) tenían sobrepeso a nivel mundial, y más de 650 millones (13%) eran obesos. No obstante, hay grandes diferencias geográficas, siendo la prevalencia de obesidad muy variable entre países; por ejemplo, se sitúa por debajo del 5% en Vietnam, Japón o Corea del Sur, mientras que llega a superar el 65% en otros, como es el caso de Samoa. En 2016, el NCD Risk Factor Collaboration (NCDRisC, 2017), un grupo internacional de científicos de la salud que trabaja en estrecha colaboración con la OMS, realizó un análisis retrospectivo desde 1975 a 2016 sobre la tendencia global del IMC, llegando a la conclusión de que su valor promedio había aumentado desde 21,7 kg/m² a 27,2 kg/m² en hombres y de 22 kg/m² a 24,9 kg/m² en mujeres. También a nivel mundial se observan aumentos innegables de su frecuencia entre lactantes, niños y adolescentes.

Según la última versión del estudio ENPE (Estudio Nutricional de la Población Española), publicado en 2021 (Pérez-Rodrigo et al., 2021), en España el 39,3% de la población tiene sobrepeso y un 22% obesidad, proporciones que aumentan con un menor nivel socioeconómico, en el sexo masculino y con la edad. Estas cifras se encuentran en línea con las previamente publicadas en 2016 (Aranceta-Bartrina et al., 2016), que ya reflejaban una prevalencia de sobrepeso estimada en la población adulta española (25-64 años) del 39%, siendo mayor en varones (46,5%) que en mujeres (32,1%); la prevalencia de la obesidad tenía menores diferencias entre sexos (22,8% y 20,5%, respectivamente). En conjunto, un 61% de la población española presenta sobrecarga ponderal. La prevalencia de obesidad abdominal se estima en el 33%, mayor entre mujeres (43%) que en los varones (23%), y al igual que el sobrepeso y la obesidad, aumenta con la edad.

Por comunidades autónomas, hay una distribución desigual, detectándose las tasas más altas de obesidad en Asturias (25,7%), Galicia (24,9%) y Andalucía (24,4%), mientras que las más bajas se observan en Islas Baleares (10,5%), Cataluña (15,5%) y País Vasco (16,8%). En relación con la población infantil, en España, en 2016 un 23,2% sufría sobrepeso y un 18,1% obesidad (AESAN, 2016). En cualquier caso, la prevalencia de obesidad en España es inferior a la estimada para algunos países industrializados como EE.UU., donde alcanza un 35,1% en la población mayor de 20 años (Odgen et al, 2014); nuestro país también muestra mejores datos epidemiológicos que otros países de Europa, como Reino Unido y algunas zonas de Alemania, pero peores en comparación con los países del norte de Europa.

Ha sido ampliamente demostrado que las cifras de prevalencia de las enfermedades provocadas o potenciadas por el exceso de peso disminuyen considerablemente con el seguimiento de un patrón mediterráneo de alimentación y la eliminación de barreras para desarrollar la actividad física. A pesar de ello, el último Eurobarómetro⁵ reflejó que hasta el 46% de la población española declara no realizar nunca actividad física. Atendiendo a la situación epidemiológica alarmante de España con respecto al presente y futuro de la obesidad (en especial, en población infantil), dado que la situación empeora respecto a los datos obtenidos en estudios anteriores, parece necesaria la inclusión del ejercicio físico como una herramienta sociosanitaria para conseguir mejoras al respecto.

En cuanto a las repercusiones sobre la economía de la salud, las enfermedades relacionadas con el exceso de peso suponen un gasto sanitario que, en el caso de España, alcanza el 7% del total. Se calcula que, si no se actúa con prontitud y se mantiene la tendencia actual, para el año 2030 la cifra de adultos en España que presente sobrecarga ponderal superará los 27 millones de personas, afectando al 80% de los hombres y al 55% de las mujeres adultas, y se alcanzará un sobrecoste médico directo de unos 3.000 millones de euros/año (Hernáez et al., 2018).

Aspectos clínicos

Según se ha sugerido previamente, hay consenso en torno al hecho de que la obesidad es un factor de riesgo para el desarrollo de múltiples enfermedades (Figura 3), como la diabetes tipo 2, las dislipemias y la hipertensión arterial,; componentes todos ellos del denominado síndrome metabólico.

Grosso modo, debe considerarse la obesidad como una enfermedad crónica que se caracteriza por una larga evolución antes de presentar complicaciones clínicas. Está relacionada con una gran cantidad de comorbilidades y discapacidad, así como con consecuencias negativas que afectan drásticamente a la calidad de vida de los pacientes, en varios planos:

Salud: se ha descrito que implica un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, algunos tipos de cáncer, intolerancia a la glucosa y resistencia insulínica, diabetes tipo 2, hipertensión, dislipemia, esteatosis hepática, colelitiasis, apnea del sueño, flujo sanguíneo cerebral reducido, trastornos menstruales, problemas ortopédicos, hiperuricemia y gota.

Psicosociales: estigma social, estereotipo negativo, discriminación, burlas y acoso escolar, marginación social, baja autoestima, imagen corporal negativa y depresión.

Funcionales: desempleo, discapacidad, baja condición física, absentismo escolar o laboral, exclusión para acceder a ciertos empleos públicos (cuerpo de bomberos, policía, etc.), productividad reducida o resultados académicos desfavorables.

Para el diagnóstico de un posible caso de sobrepeso u obesidad, el parámetro antropométrico más utilizado es el índice de masa corporal (IMC), que se emplea en casi todos los estudios clínicos; hay varias clasificaciones de los grados de obesidad en función del IMC, entre las que podemos destacar las de la Sociedad Española para el Estudio de la Obesidad (SEEDO) y la de la OMS (Tabla 2).

Sin embargo, la obesidad no es solo un exceso de peso, sino un exceso de grasa. Habida cuenta de que el IMC no informa de la distribución de la grasa corporal (no diferencia entre masa magra y grasa), y tiene escasa fiabilidad en varias subpoblaciones –sujetos de baja estatura, edad avanzada, musculosos o con una estructura corporal de tipo atlético, con retención hidrosalina o gestantes–, cada vez más voces de expertos apuntan la necesidad de utilizar otras herramientas para el diagnóstico del sobrepeso y la obesidad. A este respecto, se puede destacar la utilidad de la fórmula CUN-BAE (Clínica Universidad de Navarra-Body Adiposity Estimator), desarrollada en población española, y que está basada en el IMC, el sexo y la edad. Utilizando esta fórmula, la prevalencia de sobrepeso u obesidad es incluso significativamente superior a la indicada por el IMC (Gómez-Ambrosi et al., 2012).

También en el ámbito del diagnóstico de estos trastornos, la medida del perímetro de la cintura se acepta mayoritariamente como otro método de referencia para evaluar el perímetro abdominal, que a su vez se considera un indicador adecuado de la acumulación de grasa: un aumento excesivo de la cintura indica una acumulación de grasa dentro del abdomen, que implicaría un mayor riesgo cardiaco y la posibilidad de padecer otras enfermedades (diabetes, hipertensión e infarto cardiaco y cerebral). Las medidas asociadas con un riesgo “normal” para la salud se sitúan por debajo de 94 cm en hombres y de 80 cm en mujeres; ese riesgo se considera “alto” cuando el perímetro de la cintura se sitúa entre 94 y 102 cm en hombres y entre 80 y 88 cm en mujeres, alcanzando la calificación de “muy alto” cuando es ≥ 102 cm y ≥ 88 cm, respectivamente. Sin embargo, el perímetro de la cintura no se considera una medida útil cuando el IMC ≥ 35 kg/m².

Por otro lado, la clasificación de la obesidad puede realizarse, desde un punto de vista cualitativo, siguiendo el criterio de la distribución corporal de la grasa. Se distinguen varios tipos según el tipo de células o la forma de la obesidad:

En función del tipo celular:

Hiperplásica: el tamaño de los adipocitos se mantiene, pero aumenta su número.
Hipertrófica: aumenta el tamaño (al tener más grasa), pero no el número.

En función del tipo morfológico:

De distribución homogénea o generalizada: se caracteriza por un exceso de grasa corporal, sin predominio en ninguna área anatómica concreta.
Abdominal (central o androide): desde un punto de vista antropométrico, el cociente cintura/cadera es > 1 en el varón y > 0,90 en la mujer. Sin embargo, más sencilla y quizás más útil es la medida de la circunferencia de la cintura: valores de > 90 cm en mujeres y de > 102 cm en varones son indicadores de riesgo elevado, aun sin una clara elevación del IMC. Dentro de la obesidad abdominal se diferencia entre la obesidad subcutánea (cuando el exceso de tejido adiposo se localiza en la zona subcutánea abdominal) y la obesidad visceral (si existe un exceso de grasa abdominal perivisceral).
Gluteofemoral (periférica o ginoide): existe un exceso de grasa subcutánea a nivel gluteofemoral. La relación cintura/cadera es < 1 en el varón y < 0,90 en la mujer. Un índice cintura/muslo de < 1,6 en el varón o < 1,4 en la mujer refuerza el diagnóstico en los casos dudosos.

Prevención

Se aborda en este artículo el apartado de prevención de forma previa al de tratamiento por la particular relevancia que toman las medidas profilácticas en la obesidad, dadas las particularidades de la enfermedad. Entendiendo globalmente la prevención primaria como la mejor estrategia terapéutica, una adecuada profilaxis desde la infancia e, incluso, durante el propio embarazo, es la mejor forma de evitar la obesidad en la edad adulta. Un estilo de vida sedentario y los bajos niveles de actividad física son elementos clave en las elevadas cifras de obesidad infantil que se están produciendo en la actualidad.

La SEEDO considera como grupos poblacionales de especial riesgo –en quienes la prevención es especialmente beneficiosa– a los siguientes (Lecube et al., 2016):

Personas con sobrepeso (IMC > 25 y < 30 kg/m²);
personas con distribución central de la grasa corporal (perímetro abdominal ≥ 102 cm varones y ≥ 88 cm en mujeres);
personas obesas que han perdido peso y personas con cambios cíclicos de peso;
patologías que predispongan a obesidad (genéticas, traumatológicas, endocrinas, etc.);
pacientes que reciben ciertos tratamientos (corticoides, antihistamínicos, ansiolíticos);
predisposición familiar a la obesidad y al sedentarismo;
factores de riesgo ambiental (bajo nivel sociocultural, falta de disponibilidad de recursos, dificultad de acceso a frutas y verduras);
personas con hábitos nutricionales incorrectos (aumento de ingesta grasa, alimentos muy calóricos, bebidas azucaradas, etc.);
periodos de la vida críticos para la obesidad (gestación, infancia de los 5 a 7 años, adolescencia y menopausia);
cese del hábito tabáquico;
abandono de una actividad física regular;
trabajo muy sedentario con largas jornadas laborales (conductores, informáticos, etc.);
comidas diarias fuera de casa (menús, comedores escolares, restauración colectiva, etc.);
y emigrantes.

La recomendación general es que el individuo adquiera un estilo de vida saludable, tanto en la alimentación como en el ejercicio físico (regular), y lo mantenga a lo largo del tiempo. La mejor manera de prevenir la malnutrición –incluido sobrepeso y obesidad– es sin duda llevar una dieta equilibrada, de forma que la combinación de alimentos proporcione la energía y los nutrientes esenciales para satisfacer los requerimientos de la persona, evitando las deficiencias y los excesos. Como se ha indicado, los alimentos deben ser variados, siendo el aporte de energía y nutrientes acorde a la edad, sexo o actividad de la persona. Preferentemente, la dieta debe ser palatable –grata al paladar– y estar elaborada en función de los hábitos y alimentos del lugar de residencia, así como de las posibilidades económicas del consumidor y de la disponibilidad de los alimentos.

Son muy diversas las fuentes bibliográficas en que pueden encontrarse consejos específicos para prevenir la obesidad. Podemos destacar aquí los siguientes, que han demostrado un beneficio inequívoco.

En relación con la actividad física:

_Incluir el ejercicio –acorde a las condiciones de salud y posibles recomendaciones médicas– en la vida diaria⁶ (caminatas a paso ligero, evitar escaleras automáticas, etc.).

_Mantener una actividad física la mayoría de los días y durante las vacaciones.

_Evitar comer en exceso después de realizar actividad física.

En relación con la dieta:

_Seguir un patrón de dieta mediterránea (la que mejor representa el tipo de dieta aconsejable)⁷, basada en una ingesta baja de ácidos grasos saturados, trans y azúcares añadidos, y un alto consumo de fibra y ácidos grasos monoinsaturados; junto a la disminución de los azúcares simples deben limitarse también los alimentos energéticos de alta carga glucémica, como pan, patatas, arroz, pasta y cereales refinados. Debe evitarse el abuso de alimentos muy calóricos, como aceite de oliva y frutos secos.

_Aumentar la proporción de fibra (mayor consumo de frutas y verduras) o alimentos integrales.

_Limitar el consumo de carne y productos cárnicos procesados.

_Reducir la energía total de la dieta: para ello es conveniente evitar bebidas y alimentos muy calóricos (fritos, dulces, galletas, comida rápida, etc.), elegir raciones más pequeñas, evitar el alcohol y las bebidas azucaradas, reducir el consumo de grasa total, y leer las etiquetas de alimentos y bebidas para elegir aquellos con menor contenido en grasa y azúcar (en la actualidad hay varias aplicaciones –apps– que permiten hacerlo cómodamente).

Existen muchas formas de representar gráficamente la forma ideal en la que deberíamos alimentarnos, desde la clásica pirámide alimentaria (como la de la Sociedad Española de Nutrición Comunitaria), en forma de plato (como el plato de Harvard, véase la Figura 4), o en forma de triángulo invertido (por ejemplo, el del Instituto Flamenco de Vida Saludable, véase la Figura 5). Todas ellas pueden ser válidas como recurso educativo para transmitir al paciente los tipos de alimentos que necesita comer diariamente para llevar a cabo una alimentación saludable.

Tratamiento

La estrategia para el manejo de la obesidad, igual que su prevención primaria, debe ser multifactorial y contemplar todas las causas y posibles consecuencias de la patología antes de iniciar cualquier aproximación terapéutica. En los últimos 10-15 años se ha acumulado un cuerpo de evidencia en la literatura lo suficientemente robusto como para cambiar el paradigma de atención a las personas con obesidad: cuando no se identifica ningún factor desencadenante o causa potencialmente tratable o modificable, por lo general, la estrategia terapéutica debe enfocarse en primer lugar hacia la educación y la modificación de hábitos nutricionales y de actividad física para la consecución de un estilo de vida saludable (adherencia a una alimentación variada y equilibrada en el contexto de la dieta mediterránea, e incremento del ejercicio físico).

A priori, el tratamiento farmacológico solo debe valorarse en aquellas situaciones en las que el paciente obeso no puede lograr la pérdida de peso deseable con los cambios de hábitos, y siempre que esté “motivado para perder peso”. O sea, por el momento la farmacoterapia solo tiene un carácter adyuvante en la obesidad, siempre acompañando al verdadero tratamiento de base –dieta y el ejercicio– y debiendo ser utilizada de manera limitada en el tiempo. En todo caso, en los cuadros de obesidad grave el riesgo cardiovascular está significativamente aumentado, por lo que es fundamental corregir o controlar farmacológicamente con los medicamentos específicos las comorbilidades más frecuentes que suelen acompañar a la obesidad grave: la diabetes tipo 2, la hipertensión arterial y la dislipemia aterogénica.

El principal objetivo terapéutico frente a la obesidad debe ser el mantenimiento de la autonomía del paciente con la edad y de una adecuada calidad de vida mediante la aptitud física y la prevención de la enfermedad. El enfoque integral del tratamiento implica necesariamente la participación de un equipo multi e interdisciplinar que incluya médicos de distintas especialidades, nutricionistas, psicólogos y educadores físicos, entre otras áreas.

En resumen, a la hora de instaurar un tratamiento debe evaluarse la situación individualizada del paciente. Se debe diferenciar entre una situación de sobrepeso y una obesidad confirmada, contemplando igualmente la existencia de comorbilidades. Aunque no existe un consenso generalizado, lo más habitual es valorar el inicio del tratamiento en personas con un IMC > 25 kg/m² o con un perímetro abdominal elevado (> 102 cm en varones, > 88 cm en mujeres) y que además presenten dos o más factores de riesgo; también en el caso de existir un IMC > 30 kg/m², aun sin la existencia de factores de riesgo adicionales. Inicialmente, suele considerarse un objetivo razonable una pérdida o reducción de al menos un 10% del peso corporal, a fin de disminuir el riesgo cardiovascular; es difícil que se consigan pérdidas superiores al 15% del peso inicial, aun añadiendo opciones farmacológicas.

Por último, solo en los casos graves –obesidad mórbida o severa– en los que han fracasado otras intervenciones se recurre a la cirugía bariátrica, esto es, el tratamiento quirúrgico mediante técnicas como el bypass gástrico o la gastrectomía en manga.

Farmacoterapia

Históricamente, se han utilizado diferentes opciones farmacológicas para el manejo de la obesidad y muchas de ellas se han asociado a graves problemas de seguridad que han provocado la retirada de un gran número de medicamentos (Tabla 3).

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Durante mucho tiempo (más de 60 años), los únicos medicamentos útiles en el tratamiento de la obesidad fueron aquellos capaces de reducir la sensación de hambre; es decir, los anorexígenos anfetamínicos. Sin embargo, en 1999, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés), en base al resultado desfavorable de la evaluación beneficio/riesgo de los medicamentos que contenían anorexígenos de acción central, recomendó retirar del mercado la amfepramona (dietilpropión), clobenzorex, fenbutrazato, fendimetrazina, fenmetrazina, fenproporex, fentermina⁸, mazindol, mefenorex, norpseudoefedrina y propilhexedrina (Figura 6); la retirada se llevaría finalmente a cabo en el año 2000. Ya en el año 1997 en algunos países europeos (incluido España) se había suspendido la comercialización de fenfluramina y dexfenfluramina, debido a la notificación de varios casos de alteraciones valvulares cardiacas; también se conocían casos de hipertensión pulmonar primaria en pacientes obesos tratados con estos anorexígenos en las condiciones de uso hasta entonces autorizadas.

De forma similar, las hormonas tiroideas se han usado en el tratamiento de la obesidad; sin embargo, su uso solo se justifica en obesidad asociada a hipotiroidismo, puesto que producen una excesiva descalcificación ósea y destrucción de proteínas y aumentan el riesgo de complicaciones cardiovasculares.

En 2001 fue autorizada en España la sibutramina (Reductil^®), un fármaco estructuralmente relacionado con las anfetaminas, pero cuyo mecanismo de acción anorexígeno es más parecido al del bupropión, pues se trata de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, de noradrenalina y, en menor medida, de dopamina. El bloqueo de la recaptación de monoaminas se traduce en un conjunto complejo de efectos que pueden resumirse en una sensación precoz de saciedad (reduce el consumo de alimentos) y en un incremento del gasto de energía (termogénesis). Pero 9 años después la AEMPS decidió suspender su comercialización, dado su desfavorable balance beneficio- riesgo a la luz de la revisión por la EMA de los resultados del estudio SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcome trial), que reveló un riesgo incrementado de eventos cardiovasculares graves.

Siguiendo un orden cronológico, en 2006 la EMA autorizó rimonabant (Acomplia^®), un antagonista selectivo de los receptores cannabinoides CB1, como adyuvante de la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos o con sobrepeso con factores de riesgo asociados, como diabetes de tipo 2 o dislipemia. Tras su comercialización en España en 2008, poco después se retiró a la vista de los casos que indujo de problemas psiquiátricos, depresión e ideaciones suicidas.

En 2012, la FDA estadounidense autorizó la comercialización de lorcaserina (Belviq^®), un agonista de los receptores 5-HT2C de la serotonina (presentes en las neuronas productoras de POMC), con la indicación de uso como complemento a una dieta de restricción calórica y un aumento de la actividad física en la gestión crónica del peso en adultos con un IMC inicial ≥ 30 kg/m² o para quienes tengan ≥ 27 kg/m² y además presenten al menos una comorbilidad relacionada (hipertensión, dislipemia, diabetes tipo 2, etc.). En cambio, no se autorizó en la UE por considerar la EMA que su balance riesgo-beneficio era desfavorable: el beneficio clínico parecía modesto y no se podía descartar una acción sobre los receptores serotoninérgicos 5HT2A/B, que determina un riesgo para las válvulas cardiacas, de aparición de un síndrome serotoninérgico o de síntomas depresivos; también quedaba por resolver la potencial carcinogenicidad demostrada en animales relativa a la aparición de casos de cáncer de mama, de células escamosas, schwannoma y astrocitoma.

En resumen, se observa con lo anterior cómo se ha recurrido a diferentes hipótesis farmacológicas para combatir la obesidad, pero no se ha encontrado aún el fármaco ideal: tras años de uso, se han retirado medicamentos por efectos adversos graves (Figura 6). Se trata, pues, de una situación en la que conseguir un balance riesgo/beneficio aceptable no parece sencillo, lo cual justifica la restricción de los fármacos autorizados a las situaciones más graves (IMC ≥ 30 kg/m² o sobrepeso asociado a comorbilidades que aumenten el riesgo cardiovascular). A pesar de las nuevas opciones terapéuticas que han ido apareciendo, el tratamiento farmacológico de la obesidad sigue limitado por la modesta eficacia, los problemas de seguridad y la recuperación de peso una vez se suspende el tratamiento. A continuación, se describen las características de los fármacos de que se dispone actualmente.

—El uso de fármacos debe limitarse a pacientes que no logren perder peso con el cambio de hábitos dietéticos y de actividad física—

Orlistat

Formulado en cápsulas de 60 mg (Alli^®, Beacita^®, Elimens^®, Linestat^®, Normofit^®, Orliloss^® y Orlidunn^®, no sujetos a prescripción médica) o de 120 mg (Normostat^®, Orlistat^® y Xenical^®, sujetos a prescripción médica), fue autorizado en la UE en 2011. Hasta hace poco tiempo era el único fármaco disponible con indicación aprobada para el tratamiento de la obesidad en pacientes con un IMC ≥ 30 kg/m² o en pacientes con sobrepeso y factores de riesgo asociado, junto con una dieta hipocalórica moderada.

Se trata de un derivado saturado de lipstatina, producto natural producido por Streptomyces toxytricini, que actúa como un potente inhibidor de las lipasas gastrointestinales: su administración conjunta con las principales comidas produce una reducción de la hidrólisis de los triglicéridos⁹ y, consecuentemente, disminuye la absorción de grasas, incluyendo al colesterol. Al reducirse esa absorción, se forma en el intestino una fase oleosa persistente que también puede ayudar a “secuestrar” el colesterol presente en los alimentos, contribuyendo así a la menor absorción. Es preciso recordar que tanto los triglicéridos como el colesterol no absorbidos son eliminados a través de las heces, que se suelen tornar más oleosas y, con frecuencia, se producen episodios de esteatorrea (diarrea grasa).

Estructuralmente, orlistat se caracteriza por la existencia de una larga cadena hidrocarbonada, similar a la de los ácidos grasos y, sobre todo, por un agrupamiento betalactámico (Figura 7), del que depende directamente su capacidad inhibidora de las lipasas, ya que es capaz de reaccionar con un grupo hidroxilo (-OH) de un resto de serina de la lipasa y formar un éster –mediante la apertura del anillo betalactámico–, inactivando al enzima de forma irreversible.

A la dosis de 120 mg/8 h y administrado conjuntamente con las comidas, orlistat reduce en término medio un 30% la absorción de la grasa dietética. Esa reducción es determinante para el efecto adelgazante, que se potencia cuando el paciente se somete a una dieta moderadamente hipocalórica (reducción media de 600 kcal/día sobre sus necesidades metabólicas). En estas condiciones, el fármaco produce al cabo de 1 año de tratamiento una reducción media de 8-10 kg de peso en personas obesas (IMC ≥ 30 kg/m²). No obstante, se debe tener en cuenta que solo la dieta es capaz de reducir 5-6 kg, por lo que solo podría atribuirse a orlistat una reducción “extra” de peso de unos 3-4 kg/año.

La respuesta al tratamiento (acompañado siempre de dieta hipocalórica) implica una reducción del peso tras un año de > 5% del peso corporal en el 70-80% de los pacientes y de > 10% en el 40-45% de los pacientes; esas tasas de respondedores son significativamente superiores a las descritas solo con dieta y placebo (del 50-55% y el 20-25%, respectivamente). El tratamiento con orlistat durante periodos superiores a 1 año presenta el común problema de rebote de los tratamientos de adelgazamiento –recuperación del peso perdido al cabo de un corto tiempo–, si bien de forma leve. Se acepta que, en todos los casos, el tratamiento debe suspenderse si el paciente no ha perdido > 5% del peso corporal tras 12 semanas.

Por otra parte, la mayoría de los ensayos clínicos realizados con orlistat han constatado una reducción notable en los niveles de lípidos plasmáticos, en especial de LDL, aunque también se han descrito descensos de colesterol total, triglicéridos y del cociente LDL/HDL. Igualmente, los sujetos tratados con orlistat y dieta mostraron descensos moderados pero significativos de los niveles de glucemia, de insulina y de hemoglobina glucosilada (HbA_1C) en sangre. Esto tiene un especial interés en los pacientes con diabetes tipo 2 (no insulino-dependiente), tan relacionada con la obesidad, y debe tenerse presente en pacientes tratados con hipoglucemiantes, para considerar la necesidad de ajustes posológicos. De hecho, algunos estudios específicos en pacientes diabéticos obesos han revelado que la respuesta al orlistat (más dieta) está en la misma línea que la mencionada anteriormente, pero con descensos de peso más moderados tras 1 año de tratamiento (6 vs. 4 kg con placebo); ventajosamente, orlistat aportó un beneficio sustancial en el control de la glucemia, al prevenir el paso desde el estado de intolerancia a la glucosa al de diabetes tipo 2 (conversión del 2,6% vs. 10,4% con placebo).

Desde el punto de vista de su seguridad, se debe subrayar que el grado de absorción del fármaco es mínimo, por lo que su toxicidad sistémica es improbable. Sin embargo, produce efectos adversos de carácter no sistémico en un alto porcentaje de pacientes, aunque son poco importantes y prácticamente todos tienen un origen digestivo y fundamentalmente relacionado con la defecación; los más frecuentes son: heces esteatorreicas, meteorismo, diarrea, dolor abdominal y urgencia defecatoria. Tales reacciones adversas suelen disminuir con el uso continuado del fármaco, si bien también pueden condicionar una reducción de la ingesta de grasa por los pacientes. Asimismo, orlistat puede reducir la absorción de vitaminas liposolubles –tocoferol, calciferoles y betacaroteno– y, aunque no parece afectar significativamente a la absorción de retinol, se recomienda que los pacientes tomen una dieta rica en frutas y verduras y, si fuera necesaria, la suplementación con preparados vitamínicos en tratamientos prolongados.

Pese al perfil toxicológico relativamente benigno del fármaco, las agencias reguladoras internacionales han emitido algunas advertencias de seguridad. Por ejemplo, la EMA ordenó incluir en las fichas técnicas de los medicamentos con orlistat una nueva información relativa al riesgo de nefropatía en pacientes con enfermedad renal y referente al riesgo de interacciones potencialmente importantes con levotiroxina y con antiepilépticos. También se ha incluido una advertencia relativa a la posibilidad de efectos adversos como hepatitis, colelitiasis e incremento de transaminasas y de fosfatasa alcalina.

Naltrexona/bupropión

La asociación de estos fármacos se autorizó a finales de 2016 como coadyuvante de una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física para el control del peso en pacientes adultos con un IMC ≥ 30 kg/m² o con sobrepeso en presencia de una o más patologías concomitantes relacionadas con el peso (como diabetes tipo 2, dislipidemia o hipertensión controlada). Se trata de una combinación de un antagonista de los receptores opioides µ (naltrexona) con un inhibidor débil de la recaptación de noradrenalina y dopamina (bupropión); los dos fármacos por separado ya se utilizaban en medicamentos monocomponentes en el tratamiento complementario para mantener la abstinencia en un programa de desintoxicación de opioides o de alcohol el primero, y para el manejo de la depresión mayor y la deshabituación tabáquica el segundo.

Bupropión está estructuralmente relacionado con las anfetaminas y, en especial, con la anfepramona, posiblemente el derivado anfetamínico con menor potencia neuroexcitadora. Pero, a pesar de esa aparente relación, no puede ser considerado como un derivado anfetamínico y, de hecho, su perfil farmacológico es el de un antidepresivo inhibidor de la recaptación de neurotransmisores. Por su parte, naltrexona es un derivado sintético de la oximorfona que difiere en su estructura en que el grupo metilo del átomo de nitrógeno se reemplaza por el grupo ciclopropilmetilo (Figura 8).

El mecanismo de acción anti-obesidad de la asociación todavía no está del todo claro. Se ha postulado que bupropión estimula las neuronas del hipotálamo productoras de POMC, que liberan la proteína precursora de la hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH), que a su vez se une y estimula los receptores de la melanocortina-4 (MC4-R). Cuando se libera la α-MSH, las neuronas productoras de POMC liberan simultáneamente β-endorfina, un agonista endógeno de los receptores µ; la unión posterior de la β-endorfina a los receptores µ en las neuronas POMC media un ciclo de autorregulación negativo en dichas neuronas que conduce a una reducción de la liberación de α-MSH. Para facilitar una activación más potente y duradera de las neuronas POMC, la naltrexona bloquea este ciclo de autorregulación inhibitorio, de modo que amplifica los efectos del bupropión sobre el balance calórico.

La dosis inicial recomendada del medicamento (Mysimba^®, no comercializado actualmente en España) es de un comprimido de liberación prolongada al día tomado por la mañana (8 mg hidrocloruro de naltrexona/90 mg bupropión), y se debe escalar la dosis durante 4 semanas con la adición de un comprimido diario cada semana. La dosis máxima recomendada es de 4 comprimidos/día (2 por la mañana y 2 por la noche), esto es, un total diario de 32 mg hidrocloruro de naltrexona y 360 mg bupropión. En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave se recomienda administrar 1 comprimido cada 12 h, y no está recomendada su administración en pacientes con insuficiencia hepática.

En los estudios clínicos, la pérdida media de peso con el uso de la combinación en comparación con placebo fue aproximadamente del 4%. Se ha observado que mejora los niveles de HDL y reduce los de triglicéridos. En todo caso, si transcurridas 16 semanas de tratamiento el paciente no ha perdido ≥ 5% del peso corporal inicial, su administración debe suspenderse.

En términos de seguridad, las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son las relacionadas con el tracto gastrointestinal: náuseas, estreñimiento, vómitos, mareos y sequedad de boca. Durante la investigación clínica se notificó daño hepático inducido por el medicamento, y también se han descrito casos de enzimas hepáticas elevadas durante el periodo poscomercialización. La asociación de naltrexona y bupropión no se debe administrar a los pacientes que están recibiendo un tratamiento crónico con opiáceos ni con inhibidores de la monoaminoxidasa (por ejemplo, pacientes con depresión o enfermedad de Parkinson); tampoco debe utilizarse en caso de embarazo o lactancia.

Finalmente, es conveniente tener en cuenta los efectos adversos descritos para cada principio activo en su uso por separado. Se conoce que bupropión puede causar agitación, ansiedad, insomnio y, más raramente, convulsiones; además, el uso de antidepresivos –incluyendo bupropión– se ha asociado a comportamientos suicidas, por lo que es muy importante advertir a los pacientes (y a sus cuidadores) de la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico o comportamiento o pensamiento suicida, así como cualquier anomalía de la conducta, para que acudan al médico en caso de aparición.

Liraglutida

La liraglutida es un fármaco hipoglucemiante que está comercializado desde 2009 para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (Victoza^®), y que fue también autorizado (Saxenda^®) para su uso, en combinación con una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física, para controlar el peso en pacientes adultos con un IMC ≥ 30 kg/m² (obesidad) o en pacientes con 27-30 kg/m² (sobrepeso) que presentan al menos una comorbilidad relacionada con el peso, como alteraciones de la glucemia (prediabetes o diabetes tipo 2), hipertensión, dislipidemia o apnea obstructiva del sueño.

Se trata de un análogo del GLP-1 obtenido por la tecnología del ADN recombinante a partir de la citada incretina, que actúa como agonista de los receptores de esta molécula y, por ello, comparte sus efectos farmacológicos. Los análogos de GLP-1 (se han diseñado otros, como semagutida¹⁰, dulaglutida, etc.) mimetizan las acciones de las incretinas que se secretan en el intestino en situaciones de hiperglucemia posprandial –en respuesta a la ingestión de glucosa y grasas–, estimulando la secreción pancreática de insulina; además, enlentecen el vaciado gástrico y aumentan la sensación de saciedad a través de sus efectos centrales sobre el hipotálamo (Figura 9). Liraglutida es, por tanto, un regulador del apetito y de la ingesta de alimentos y, aunque su mecanismo de acción anti-obesidad no está totalmente esclarecido, es posible que esté relacionado tanto con efectos gastrointestinales como cerebrales.

A pesar de que el GLP-1 original presenta una semivida plasmática muy corta (1-2 min), liraglutida tiene una semivida de 13 h y puede ser administrada una vez al día mediante inyección subcutánea (pluma precargada). Tras su administración, se absorbe lentamente, siendo su biodisponibilidad del 55% y su unión a proteínas plasmáticas bastante elevada (97%). La dosis inicial del fármaco es de 0,6 mg una vez al día, la cual se debe aumentar hasta 3 mg/día en intervalos de 0,6 mg/semana para que mejore la tolerancia gastrointestinal. Se debe considerar interrumpir el tratamiento si el paciente no tolera un aumento de la dosis durante 2 semanas consecutivas. Además, el tratamiento debe suspenderse en el supuesto de que los pacientes no hayan perdido al menos el 5% de su peso corporal inicial pasadas 12 semanas.

La administración de liraglutida por periodos de 1 año ha evidenciado reducciones adicionales del 5% del peso corporal respecto a placebo en pacientes con un peso inicial de entre 100 a 118 kg; pero, tras la retirada del tratamiento, se verifica una recuperación parcial del peso durante los 3 meses posteriores. Adicionalmente, el fármaco contribuye a reducir la presión arterial, a mejorar los parámetros de riesgo cardiovascular y a disminuir la mortalidad por causas cardiovasculares, por lo que se considera de elección en pacientes con diabetes tipo 2 o prediabetes.

Respecto a su perfil toxicológico, liraglutida es un fármaco bien tolerado: los efectos adversos más frecuentes son las molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos o diarrea), que suelen aparecer al inicio del tratamiento, pero disminuyen en gravedad e incidencia durante el tratamiento continuado. Por otro lado, se han notificado casos de pancreatitis aguda, colelitiasis, incremento de la frecuencia cardiaca, deshidratación y aumento de los niveles de lipasa y amilasa. También se han descrito reacciones tiroideas (bocio, aumento de calcitonina e incluso cáncer de tiroides), con mayor frecuencia si existe una patología tiroidea de base. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y, a pesar de que no se han encontrado interacciones clínicamente relevantes con el fármaco, no se recomienda su asociación con insulina (por la ausencia de estudios concluyentes sobre seguridad y eficacia de esta asociación).

Fitoterapia

Las plantas medicinales se han postulado como una opción eficaz para la pérdida de peso, siempre que se utilicen como coadyuvante, es decir, de forma combinada con un ajuste de la dieta y un incremento en la actividad física. Es muy importante que el tratamiento fitoterapéutico sea individualizado y cuente con el asesoramiento y control de un profesional sanitario para evitar efectos adversos e interacciones con otros medicamentos utilizados.

Entre las plantas medicinales que se pueden utilizar en el tratamiento adyuvante para el control de peso sobresalen tres grupos.

Plantas con actividad termogénica: las hojas del té verde (Camellia sinensis) contienen catequinas –entre las que destaca el galato de epigalocatecol– que tienen capacidad de inhibir la acción de enzimas como la catecol-O-metil-transferasa (COMT) y varias fosfodiesterasas, lo que aumenta los niveles de catecolaminas y favorece la termogénesis. También parece que el té verde tiene capacidad de inhibir la acción de la lipasa gástrica y la lipasa pancreática, y las bases xánticas que contiene le confieren cierto efecto diurético. En medicamentos se presenta en forma de cápsulas (Camilina Arkocapsulas^®), aunque la forma más común de consumir esta planta es en infusión. El guaraná (Paullinia cupana) también contiene bases xánticas (cafeína) que aumentan el gasto energético, y se formula en cápsulas (Arkocapsulas Guarana^®).

Plantas saciantes y reductoras de la absorción: este grupo lo constituyen principalmente plantas que contienen principios activos con estructura de polisacáridos heterogéneos mucilaginosos, los cuales suelen obtenerse a partir de raíces, bulbos, frutos y semillas de plantas superiores y del talo de algunas algas. Dichos productos se hinchan al ser ingeridos con abundante cantidad de agua, originando un gel no digerible que induce sensación de saciedad. Además, actúan como retardantes de la absorción de hidratos de carbono y grasas (triglicéridos y colesterol), como suavizantes de mucosas y, tras su paso por el intestino, como reguladores del tránsito intestinal. Ejemplos de este grupo de plantas son el fucus (Fucus vesiculosus), la ispágula (Plantago ovata) y el glucomanano (Amorphophallus konjac).

Plantas con acción diurética: en determinadas situaciones la sobrecarga ponderal puede estar asociada a una excesiva retención de líquidos, por lo que el empleo controlado y moderado de algunos diuréticos se aconseja como coadyuvante a la dieta y al aumento de ejercicio, toda vez que se ha descartado que el paciente padezca insuficiencia cardiaca o renal u obstrucción de las vías urinarias. Entre las plantas con efecto diurético se pueden destacar: el ortosifón (Orthosiphon stamineus), la cola de caballo (Equisetum arvense), el diente de león (Taraxacum officinale) o la alcachofa (Cynara scolymus). No obstante, no hay que olvidar que el objetivo principal del tratamiento del sobrepeso es la disminución de la materia grasa acumulada y no solo la pérdida de agua por incremento de la diuresis.

Tendencias actuales en investigación

Además de todo lo anterior, en la actualidad existen numerosos fármacos que se encuentran en desarrollo clínico para su uso en pacientes con obesidad. Los ensayos se basan en diversas estrategias, entre las que se pueden citar resumidamente las siguientes:

Agentes con acción a nivel intestinal: se están evaluando, por ejemplo, cetilistat como inhibidor de la lipasa pancreática, oxintomodulina como agonista dual del receptor GLP-1 y del receptor de glucagón, y algunos fármacos que actúan como inhibidores de los cotransportadores de glucosa dependientes de sodio y de la diglicérido-aciltransferasa.

Agentes con acción a nivel central: se encuentran en estudio inhibidores de la recaptación de monoaminas, como la esofensina (inicialmente desarrollada para enfermedades neurodegenerativas), y la combinación de zonisamida y bupropión. También han surgido nuevos antagonistas de los receptores de dopamina D3, agonistas inversos μ-opioides, inhibidores de AgRP y antagonistas del receptor neuropéptido Y5 (como velneperit).

Fármacos con acción sistémica: se está considerando el uso de resveratrol por su capacidad de activar la restricción conducida por la molécula sirtuina 1, la cual se ha descrito como un regulador de la respuesta central a la baja de la disponibilidad nutricional.

Medidas extrafarmacológicas

Como ya se ha indicado, además de en prevención, la dieta hipocalórica y el ejercicio físico personalizados constituyen el primer escalón del tratamiento de la obesidad.

Dieta

Cualquier medida dietética que se contemple en el tratamiento de la obesidad debe partir del principio “consumir menos energía de la que se gasta”, el cual se complementa con otro no menos importante que determina que “cualquier restricción energética que se haga no debe comportar ningún riesgo para la salud del paciente”. El objetivo, en definitiva, es conseguir una reducción progresiva del peso, no traumática, lenta y siempre con un buen control de la función renal. Para ello, la recomendación de los especialistas es seguir una dieta mediterránea hipocalórica, la más beneficiosa por ser equilibrada y saludable, con baja ingesta de ácidos grasos saturados, trans y azúcares añadidos, y un alto consumo de fibra vegetal y ácidos grasos monoinsaturados. Conviene recordar que la dieta hipocalórica clásica –recomendada en la mayor parte de guías y consensos–, que establece un déficit de 500-1.000 calorías/día y un reparto equilibrado de nutrientes (45-55% de hidratos de carbono, 15-25% de proteínas, 25-35% de grasas totales y 20-40 g de fibra), suele presentar una escasa adherencia por parte de los pacientes, con una alta tasa de abandonos.

Ejercicio físico

Como segundo pilar del tratamiento, se suelen aconsejar al menos 30 min de actividad física moderada 4-5 días a la semana desde la infancia, como pauta adicional al ejercicio que el niño desarrolle en el centro escolar. Los sujetos sedentarios (gasto de < 500 kcal semanales en ejercicio físico) presentan una mayor tasa de mortalidad por todas las causas respecto a quienes se consideran físicamente activos (consumo de > 2.000 kcal/semana); en medio se encontraría un grupo poblacional poco definido, pero que probablemente se beneficiaría en buena medida del ejercicio físico. En todo caso, tanto para pacientes obesos como para pacientes diabéticos o con dislipemias, el ejercicio físico se debe adecuar –en términos de intensidad, duración y frecuencia– progresivamente hasta la consecución de los objetivos terapéuticos. A este respecto, nunca se debería sobrepasar la frecuencia cardiaca máxima, que se calcula restando de 220 la edad del sujeto expresada en años.

Los sujetos obesos suelen presentar una gran dificultad para realizar ejercicio físico, ya que presentan un bajo nivel de entrenamiento y, con frecuencia, padecen problemas osteoarticulares. Para evitar la sobrecarga articular, es mejor nadar o montar en bicicleta que correr. Es también muy importante incidir en el aspecto de cambio de hábitos dietéticos, así como en el incremento del gasto calórico con las actividades cotidianas (subir y bajar escaleras en vez de usar ascensor, dejar el coche aparcado lejos del sitio de destino, etc.). El ejercicio físico recomendado es el aeróbico¹¹ (caminar es la opción preferente), durante 30-90 min diarios, preferiblemente en 3 sesiones con descansos entre ellas. Son recomendables ejercicios de resistencia 2 o 3 días a la semana que impliquen a los principales grupos musculares, utilizando 8-10 ejercicios diferentes, con un conjunto de 10-15 repeticiones para cada tipo de ejercicio programado. Este tipo de ejercicios tiene una importancia mayor si cabe después de la cirugía, para contrarrestar la pérdida de masa magra y mantener la actividad termogénica del organismo. Para la definición del plan de ejercicio especializado y más adecuado a cada persona, cobra gran importancia el papel de los educadores físicos (licenciados en Educación física y Deportiva).

No obstante, aunque resulten incuestionables sus efectos beneficiosos sobre la reducción de los niveles de grasa, sobre el riesgo cardiovascular y la salud en general, el ejercicio físico carece de utilidad por sí mismo en el tratamiento de la obesidad si no va acompañado con un plan de alimentación estructurado.

Cirugía

La cirugía de la obesidad representa en la actualidad el tratamiento de elección únicamente para los casos de obesidad mórbida con IMC superiores a 40 kg/m² (mantenido más de 3-5 años) y en los que el tratamiento médico no ha dado resultados satisfactorios tras al menos 1 año; o bien cuando el IMC es superior a 35 kg/m² y se asocia a comorbilidades graves. Para ese perfil de paciente la cirugía representa la única posibilidad terapéutica efectiva a largo plazo tras el fracaso de los métodos no quirúrgicos (dieta, ejercicio físico, terapia conductual y/o tratamiento farmacológico). Su objetivo consiste en reducir la mortalidad asociada a la obesidad, controlar las patologías relacionadas con la misma y mejorar la calidad de vida a través de una pérdida de peso suficiente y mantenida en el tiempo, y con un mínimo de complicaciones, sin necesidad de que el paciente tenga que alcanzar su peso ideal.

El término cirugía bariátrica engloba al conjunto de procedimientos quirúrgicos usados para tratar la obesidad, buscando reducir el peso corporal a través de la disminución del aporte energético y de la formación de grasa corporal, así como estimular el consumo de la grasa ya formada, todo ello bajo dos perspectivas: restringir o reducir los alimentos ingeridos o modificar la absorción de nutrientes.

De forma previa a la intervención, se debe insistir al paciente en la necesidad de abandonar los hábitos tóxicos, especialmente el tabaco, hacer ejercicio físico moderado diario (siempre que no esté contraindicado), y modificar los hábitos alimentarios, incluyendo el inicio de una dieta específica hipocalórica durante las 2-3 semanas previas a la cirugía. Hoy en día la mayoría de las intervenciones se realizan mediante laparoscopia, que reduce la estancia y el dolor posoperatorios, además de favorecer la recuperación de los pacientes obesos mórbidos y con comorbilidades (respiratorias, especialmente). Las técnicas restrictivas son procedimientos que reducen el volumen de la cavidad gástrica y que, consecuentemente, limitan drásticamente la ingesta de alimentos; entre ellas cabe citar la gastroplastia vertical en banda, la gastroplastia vertical anillada, la banda gástrica ajustable, la manga gástrica o gastrectomía vertical, o la plicatura gástrica, entre otras. Las técnicas malabsortivas –como el bypass yeyunoileal– son mucho menos frecuentes que las anteriores.

Otros procedimientos no quirúrgicos

Entre los diversos dispositivos y técnicas no farmacológicas que se utilizan en personas obesas cuando el tratamiento con dieta hipocalórica y aumento de la actividad física no logran una pérdida de peso suficiente, destaca el balón intragástrico. Consiste en la implantación por vía endoscópica de un balón de silicona (500-700 ml) relleno de suero fisiológico y un colorante (azul de metileno), que se mantiene habitualmente durante 6-7 meses, produciendo en el paciente una disminución de la ingesta oral y una sensación de plenitud precoz por la distensión gástrica que provoca; tal sensación se conserva por más tiempo, ya que el balón disminuye la velocidad del vaciamiento gástrico. La pérdida de peso asociada a su implantación es notable (ronda los 15-20 kg), pero en la mayoría de los casos se produce una recuperación de peso tras la retirada. Esta técnica se considera más bien como un tratamiento de transición hacia otro tipo de tratamiento con efectos más permanentes, normalmente quirúrgico. En ningún caso se acepta como alternativa al tratamiento dietético-farmacológico, habida cuenta de la recuperación de peso tras su eliminación.

Otro procedimiento utilizado es la estimulación gástrica implantable (marcapasos gástrico), que regula el apetito enviando descargas neuroeléctricas para producir sensación de saciedad (Díez et al., 2021).

El papel asistencial del farmacéutico

Todos los profesionales farmacéuticos, desde sus diversos ámbitos profesionales y de competencias, pueden contribuir al adecuado asesoramiento y asistencia sanitaria a los pacientes con sobrepeso u obesidad, y a ciudadanos con antecedentes o riesgo aumentado de padecerlos. A la vista de las particularidades de la enfermedad, y teniendo en consideración que la práctica totalidad de los pacientes obesos van a estar en tratamientos crónicos a nivel ambulatorio (con visitas frecuentes a la farmacia para obtener la medicación frente a las comorbilidades), la figura del farmacéutico como el profesional sanitario más cercano y accesible para la población adquiere un gran interés en la promoción de la prevención, en la detección de factores de riesgo y signos de alerta para una actuación temprana, y en la consecución de los objetivos del proceso terapéutico.

Dadas las características de la red española de farmacias –amplitud de horarios, capilaridad y ubicuidad–, parece evidente el vasto potencial divulgador del farmacéutico para favorecer hábitos de vida saludables y su incuestionable papel para derivar al médico a personas con problemas relevantes de salud. Facilita, además, la disponibilidad de los medicamentos usados en la farmacoterapia coadyuvante de la obesidad (algunos de ellos dispensables sin receta médica, como los formulados con orlistat 60 mg), con claras implicaciones en la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud.

También es preciso indicar que los pacientes obesos que sufran eventos cardiovasculares con cierto grado de gravedad, así como aquellos que por la severidad de su patología requieran la realización de procedimientos quirúrgicos, van a requerir ingresos hospitalarios con mayor o menor frecuencia, para su abordaje agudo. En ese contexto, gana especial relevancia la figura del farmacéutico hospitalario, que participará de la optimización del tratamiento farmacológico en el seguimiento por los equipos de atención especializada, ya que los fármacos anti-obesidad comportan un riesgo nada desdeñable de eventos adversos. Así, la coordinación asistencial entre la farmacia hospitalaria y la comunitaria se revela como un factor clave para minimizar la morbimortalidad de este tipo de pacientes.

En definitiva, con la integración efectiva del farmacéutico en los equipos multidisciplinares de atención primaria y especializada, se pueden identificar varias vías de actuación para con los pacientes con obesidad o sobrepeso y factores de alto riesgo cardiovascular a través de los Servicios Profesionales Farmacéuticos Asistenciales.

Educación sanitaria orientada a la prevención

Los conocimientos que el farmacéutico tiene sobre alimentación y nutrición le permiten ser una herramienta muy importante en la prevención primaria de la obesidad, tomando ventaja de la confianza de la sociedad para ofrecer consejos nutricionales y de estilos de vida muy útiles a pacientes y usuarios.

Esto cobra especial relevancia con la identificación de los grupos de pacientes que pueden beneficiarse en mayor medida de las medidas profilácticas (véase el apartado específico de Prevención). No obstante, todos los consejos serán aplicables desde la infancia, pues se ha observado que el exceso de peso se inicia en edades tempranas de la vida: se estima que 1 de cada 10 niños en España tiene sobrepeso y un 25% de los niños con sobrepeso pasan a ser obesos, duplicándose la prevalencia de la obesidad de los 4 a los 6 años (3 de cada 4 niños obesos a los 4 años siguen con obesidad a los 6 años). Esta condición parece persistir a lo largo del tiempo, por lo que es muy importante prevenir la ganancia de peso, siendo posteriormente difícil revertir el proceso.

De hecho, hay que dejar claro que la obesidad es un trastorno metabólico crónico y que no basta con perder peso una vez. Por tanto, cuando se alcance el peso adecuado, deberá establecerse una dieta de mantenimiento.

A modo de recordatorio, entre los consejos nutricionales básicos para una alimentación saludable que se pueden aportar desde la farmacia sobresalen los siguientes:

Los alimentos deben ser variados, de todos los grupos. Los alimentos frescos de origen vegetal deben constituir la base de cada comida, recomendándose limitar la presencia de alimentos de origen animal. Entre los alimentos preferidos están: lácteos descremados, carnes con bajo contenido graso, huevos, vegetales y frutas, cereales y derivados integrales, legumbres y aceites vegetales. En cambio, se recomienda restringir o evitar el consumo de grasas presentes en alimentos como lácteos enteros, carnes con grasa, fiambres y embutidos, quesos duros, snacks, salsas, etc.

La dieta debe ser equilibrada e imaginativa. Se pueden usar condimentos a fin de evitar los fritos y rebozados.

El agua potable debe ser la bebida principal, consumida en cantidad diaria suficiente (1,5-2 l/día). Hay que evitar/minimizar el consumo de bebidas alcohólicas, que carecen de valor nutritivo.

Cuantos menos alimentos ultraprocesados se ingieran, mejor. Igualmente, se prefiere evitar el consumo de alimentos con alto contenido de azúcares refinados (dulces, azúcar de mesa, gaseosas, golosinas, etc.).

Se debe comer en cantidades moderadas, realizando al menos 4 comidas principales al día (desayuno, almuerzo, merienda y cena), en horarios establecidos y, preferentemente, con compañía. Conviene evitar ayunos prolongados.

El segundo pilar de la educación sanitaria en este ámbito es el de la lucha contra el sedentarismo. Los expertos coinciden en la necesidad de la promoción de un estilo de vida activo y de la prescripción de ejercicio físico tanto a nivel ambulatorio como a nivel hospitalario como parte fundamental de la asesoría sobre control de peso, que óptimamente debería continuarse en los centros deportivos con profesionales especializados. Lo ideal es que el paciente elija algún tipo de ejercicio que le sea agradable, cómodo de practicar y adecuado a su situación.

A modo de ejemplo de un conjunto de recomendaciones saludables, la SEEDO propuso el año pasado un decálogo de medidas pos-COVID¹² , a fin de combatir el impacto negativo de los periodos de confinamiento:

Controla el peso y, si has subido, ponte manos a la obra para perderlo de forma inmediata, no esperes.
Busca ayuda profesional contrastada, hay mucha desinformación y mucho riesgo en las dietas o productos milagro.
Haz actividad física de intensidad moderada al menos 30 minutos al día. Debes conseguir sudar al hacerlo.
Menos coche y más bicicleta o caminar. Planea trayectos al trabajo andando. Ponte como objetivo razonable el de 10.000 pasos al día.
Deshazte de todos los alimentos hipercalóricos y procesados que tengas almacenados.
Vuelve a los alimentos frescos. Siempre 1 plato de verdura y fruta de postre en cada comida. Evita fritos y salsas.
Sorprende a tus familiares y amigos con nuevas recetas saludables. Y no te desanimes si no les gusta la primera vez. Para ellos tampoco es fácil.
Reduce el consumo de alcohol.
Recupera tu ritmo de vida. Actívate por las mañanas y duerme por las noches.
Las personas con sobrepeso presentan una peor evolución si padeces COVID-19, por lo que perderlo es la opción más rentable para tu salud.

Conviene advertir a los ciudadanos de que en el mercado existen numerosos productos que supuestamente se recomiendan para el tratamiento del sobrepeso o la obesidad, pero que la mayoría de las veces se publicitan para perder peso sin esfuerzo (modificaciones de dieta y estilo de vida). Estos productos milagro suelen incluir mezclas diversas (diuréticos como el té verde, la cola de caballo o el té de java [Ortosiphon aristatus], anfetaminas, y/o laxantes como la zaragatona [Plantago psillyum], la ispágula [Plantago ovata], el fucus, el sen o cáscara sagrada), cuyo uso sin control puede ser perjudicial para su salud. Algunos de estos suplementos alimenticios pueden encontrarse en supermercados, tiendas especializadas, herbolarios y, sobre todo, a través de Internet. Su venta se ha multiplicado en los últimos años, y suele concentrarse en las épocas de antes y durante el verano. Buena parte de ellos carecen de estudios, y los que hay, suelen estar mal diseñados; otros pueden suponer una ayuda, pero no sirven para alcanzar los efectos milagrosos publicitados. Sus principales acciones fisiológicas son laxantes, diuréticas, carminativas, estimulantes tiroideos y estimulantes del sistema nervioso central, funciones que pueden ser peligrosas si se utilizan en periodos prolongados de tiempo y sin una supervisión médica.

En esta línea se pueden esbozar una serie de consejos prácticos y advertencias aplicables a la mayoría de los pacientes obesos:

Acuda a su médico para que le oriente y establezca de acuerdo con él objetivos alcanzables antes de tomar decisiones.

No se deje engañar, ya que tiene mucho que perder: no recurra a tratamientos farmacológicos sin registro oficial; no siga nunca un tratamiento en el que no se especifique la composición cuantitativa y cualitativa; recuerde que las autoridades sanitarias retiraron los medicamentos que contenían anfetaminas indicadas en el tratamiento de la obesidad al valorar que comportaban más riesgo que beneficio, por lo que su utilización ilegal se asocia aún a mayores riesgos; y tenga presente que las dietas rápidas consiguen perder peso a costa del agua corporal y la masa muscular, sin eliminar la grasa: volverá a recuperar peso a la misma velocidad y pondrá en juego su salud.

Adopte pequeñas costumbres que le ayuden a controlar la comida y pida a su familia que le apoye. Para ello, planifique lo que va a comer (incluso lo que compra) e intente no picar mientras cocina, establezca un lugar y un horario fijo para las comidas, coma sentado y sin prisas, utilice platos pequeños y coma a bocados pequeños, masticando lentamente.

Por último, como divulgador sanitario, el farmacéutico también puede resolver ciertas dudas que presenten los ciudadanos, así como combatir posibles bulos que puedan difundirse, incluyendo aquellos relativos a la medicación coadyuvante. Algunos ejemplos se exponen a continuación.

¿Engordan menos los productos “light”?Para ser calificados así, este tipo de productos, que están proliferando mucho últimamente, deben acompañarse de una reducción del valor energético de ≥ 30% con respecto al producto convencional. El aporte de calorías suele reducirse mediante la disminución de la cantidad de hidratos de carbono, sustituidos generalmente por edulcorantes, aunque también puede disminuirse el aporte de grasas. Los alimentos light son menos calóricos, pero no quiere decir que no aporten calorías. En general, no suelen formar parte de una dieta saludable, y su abuso en la dieta puede aumentar el riesgo de que se produzcan desequilibrios nutricionales. Es recomendable consultar el etiquetado nutricional de los mismos y hacer un consumo adecuado dentro de una dieta nutricionalmente equilibrada.

¿Qué aumento de peso se considera normal durante el embarazo? Durante el embarazo es recomendable que se vaya ganando peso progresivamente, entre 8 y 12 kg (1-2 kg el primer trimestre, 3,5-4 kg el segundo, y 5-5,5 kg el tercer trimestre). Las mujeres con bajo peso deben aumentar más de peso, mientras que las mujeres con sobrepeso u obesas necesitan menor aumento. Cabe destacar que estas últimas tienen un mayor riesgo de presentar problemas durante el embarazo, como abortos espontáneos, diabetes gestacional, preeclampsia, necesidad de realizar cesárea, etc. A la paciente embarazada con sobrepeso u obesa se le debe recomendar que tenga una alimentación saludable y que no siga una dieta de adelgazamiento mientras dure el embarazo.

Una amiga me ha recomendado una dieta que dice que es muy efectiva. Cada vez existen más “dietas milagro” que aseguran proporcionar una reducción de peso rápida y sin esfuerzo, y suelen tener nombres atractivos (“de la alcachofa”, “de la piña”, “del pomelo”, etc.). La mayoría de ellas son hipocalóricas y nutricionalmente desequilibradas, por lo que pueden llegar a suponer un riesgo para salud: si bien provocan una pérdida de peso temporal, pueden causar importantes desequilibrios en el organismo. La reducción de peso suele ser en base a la pérdida de líquidos y electrolitos, reservas de glucógeno y proteínas corporales, pero no en pérdida de grasa, que es lo fundamental. Para la pérdida de peso, la clave es la realización de ejercicio físico de forma constante y la adquisición de unos buenos hábitos alimentarios mediante el consejo de un profesional sanitario.

Soy portador de un marcapasos, ¿puedo medir mi porcentaje de grasa corporal a través de una báscula de bioimpedancia? Este tipo de básculas miden el peso de la persona y la composición corporal (porcentaje de grasa, músculo, agua, etc.) mediante la determinación de la bioimpedancia o resistencia que el tejido graso opone al paso de una corriente alterna imperceptible (procedente de los electrodos). Aunque son seguras, no se recomienda que las utilicen mujeres embarazadas ni personas con marcapasos (pueden afectar a la actividad eléctrica de esos dispositivos).

He oído que la metformina se utiliza para perder peso, ¿es así? La metformina es un fármaco de administración oral que se emplea para disminuir los niveles de glucosa en la diabetes mellitus tipo 2; es, de hecho, el fármaco de elección en esos pacientes, y especialmente en los que tienen sobrepeso. Si bien es cierto que su empleo se puede asociar a una reducción de peso en diabéticos, no está indicado para ello, y sus efectos secundarios pueden ser potencialmente graves, por lo cual no debe tomarse nunca sin el control médico correspondiente. De nuevo, el mejor consejo es el de adelgazar a través de hábitos saludables y acudir al médico o nutricionista si no se consigue.

Evaluación nutricional y detección precoz

Toda vez que se observa un problema de sobrepeso o se detecta una situación de riesgo, el farmacéutico puede contribuir al adecuado diagnóstico mediante la valoración del estado nutricional del individuo. Con este fin, puede resultar de interés la exploración física de ciertas zonas u órganos corporales con elevada capacidad de regeneración (piel, cabello, labios, ojos, etc.), cuyo estado puede alertar sobre posibles deficiencias nutricionales. Conocer los antecedentes familiares, los tratamientos (medicamentos que puedan interaccionar con alimentos, que modifiquen el apetito, etc.), la situación económica, cultural o el estilo de vida de los pacientes, también puede ayudar a detectar posibles deficiencias nutricionales.

Se puede complementar la información de interés mediante la cuantificación de la ingesta de nutrientes durante un periodo de tiempo medio. La comparación de los datos obtenidos con las tablas de ingestas recomendadas permitirá al farmacéutico conocer el patrón de consumo de alimentos e identificar alteraciones en la dieta. Para ello, se suele recurrir a encuestas dietéticas que pueden ser de diferentes tipos (tales como los cuestionarios de frecuencia de consumo, los diarios dietéticos, los recordatorios de 24 h, etc.) dependiendo del objetivo que se pretenda alcanzar.

De igual modo, la determinación de parámetros antropométricos y de composición corporal contribuirá a la detección precoz de pacientes cuya condición hace recomendable su derivación para un más estrecho control médico que permita una reducción temprana de los riesgos asociados a la obesidad. Si bien deben ser tomadas con precisión y por personal entrenado, son medidas fáciles de obtener que posteriormente deben compararse con tablas de referencia apropiadas. Entre otros parámetros, destacan los siguientes:

Talla y peso: son los parámetros más habituales de medida. Se recomienda tomar las mediciones en ropa interior y sin zapatos, y con la vejiga y recto evacuados. A partir de estos datos se calcula el IMC, que se define por el peso dividido entre la talla al cuadrado IMC = (kg) / (m²).

Talla y circunferencia de la muñeca: la relación entre estas medidas permite determinar la complexión mediante la fórmula [Complexión = talla (cm)/perímetro muñeca (cm)]. Según el valor obtenido, la complexión puede ser pequeña (hombres >10,1; mujeres > 10,9), mediana (hombres 9,6-10,1; mujeres 9,9-10,9) o grande (hombres < 9,6; mujeres < 9,9).

Pliegues cutáneos: permiten estimar la cantidad de grasa corporal total, ya que en los humanos la mitad de la grasa corporal se encuentra en la capa subcutánea. Los que más comúnmente se miden son los pliegues bicipital, tricipital, subescapular y abdominal. Aunque suele ser variable, el porcentaje de grasa corporal aumenta con la edad y suele ser superior en mujeres.

Perímetros corporales: sirven para determinar la masa muscular (perímetro del brazo) y conocer la distribución de la grasa corporal y determinar el tipo de obesidad (perímetro abdominal). El índice cintura-cadera (ICC) es el cociente entre los perímetros de la cintura y cadera y es un buen indicador de la obesidad central; junto con el índice cintura-talla (ICT) se usa como predictor de riesgo de alteraciones cardiovasculares. El perímetro de la cintura se puede medir fácilmente con una cinta métrica, siendo preferible que el individuo esté en reposo, relajado y de pie, que se desabroche la ropa y el cinturón (que puedan comprimir su abdomen), y que relaje el abdomen; la medida se realizará en el punto medio entre la última costilla y la cresta ilíaca y el ombligo, en el momento en que la persona respira lentamente y expulsa el aire. Los valores máximos saludables según la OMS: son de 88 cm y 102 cm en mujeres y hombres, respectivamente.

Impedancia bioeléctrica: permite discriminar entre tejido magro y tejido graso corporal, basándose entre la distinta resistencia que el agua y los tejidos corporales ofrecen al paso de una corriente eléctrica.

Con la misma finalidad se puede llevar a cabo una evaluación bioquímica del estado nutricional. Conocer en la farmacia los parámetros bioquímicos de que dispone un paciente en seguimiento puede ser útil para poder detectar tanto problemas de nueva aparición como su evolución con posibles tratamientos instaurados. Existen algunos biomarcadores que aportan una información indirecta del estado nutricional por su correlación con las proteínas viscerales, el estatus energético o el balance de nutrientes; algunos de los más usados son: los niveles de albúmina, prealbúmina, transferrina, balance nitrogenado, recuento total de linfocitos, colesterol, etc.

Optimización de la terapia farmacológica

Una vez confirmado el diagnóstico de obesidad y establecido el tratamiento por el médico, el farmacéutico, como profesional experto en el medicamento, debe velar por el uso seguro y eficaz de los mismos para que los pacientes alcancen el máximo beneficio clínico. Esto es aplicable tanto en el entorno hospitalario (donde acudirán los pacientes que sufran eventos cardiovasculares graves o vayan a someterse a procedimientos quirúrgicos), como, con igual o mayor relevancia, en el ámbito comunitario para pacientes con sobrepeso u obesidad crónicos. Conviene recordar que el farmacéutico conoce toda la medicación que utiliza un paciente ambulatorio, no solo la prescrita frente a la obesidad, sino también los tratamientos para enfermedades concomitantes, aquellos que no necesitan prescripción, el uso de complementos alimenticios, etc.

En la dispensación de cualquier medicamento durante el curso de la enfermedad, el farmacéutico comprobará que el paciente cuenta con toda la información necesaria para que su uso sea efectivo y seguro. Debe averiguar si existe algún criterio que impida la dispensación, tal como: alergia a algún componente del medicamento, una contraindicación absoluta, interacciones con otros medicamentos o alimentos, una duplicidad o una situación fisiológica especial (como embarazo o lactancia). En una dispensación de inicio, la labor del farmacéutico es la de asegurar que la persona sale de la farmacia conociendo para qué sirve y cuál es su correcto proceso de uso. Si se trata de una dispensación de continuación, evaluará si el medicamento está siendo eficaz y seguro, verificando los posibles cambios en el régimen terapéutico (dosis, pauta posológica, duración, adición de nuevos medicamentos, etc.) y si el paciente ha experimentado algún problema de seguridad sospechoso de una posible reacción adversa, interacción, contraindicación, etc.

Como en tantas enfermedades que requieren cuidados crónicos, la adherencia al tratamiento pautado es uno de los pilares del abordaje de la obesidad. Así, la promoción de un alto nivel de adherencia a los cambios de estilo de vida, alimentación y tratamientos farmacológicos coadyuvantes –incluyendo el posible uso de fármacos frente a comorbilidades cardiovasculares, dislipemias o diabetes, entre otras de las más comunes– es una faceta que puede reforzarse desde la farmacia. Las estrategias para asegurar que el paciente se involucra voluntariamente en su tratamiento deben desarrollarse de forma personalizada, con el paciente y la familia, fomentando su confianza en los fármacos; pueden incluir información verbal y escrita y recursos interactivos, debiendo siempre recordarse que las consecuencias del incumplimiento pueden ir desde un empeoramiento de la calidad de vida, un menor control de la enfermedad y mayor probabilidad de complicaciones, hasta la aparición de efectos secundarios o incluso de mortalidad. La adherencia parece un factor especialmente crítico cuando el paciente recibe la asociación de bupropión y naltrexona (Mysimba^®), pues puede verse limitada por la necesidad de la administración de hasta 4 comprimidos diarios.

De igual modo, tras una dispensación de inicio o continuación, un adecuado seguimiento farmacoterapéutico (ofrecido por el farmacéutico de forma rutinaria, sistematizada y registrada/documentada, con reuniones periódicas con el paciente) permitirá detectar, atenuar y resolver la posible aparición de resultados negativos y problemas relacionados con los medicamentos. La farmacovigilancia ante posibles reacciones adversas (con su correspondiente notificación, en su caso, al Sistema Nacional de Farmacovigilancia), y la identificación y prevención de interacciones farmacológicas y contraindicaciones de los agentes anti-obesidad¹³ revertirán en una mejor calidad de vida de los pacientes.

Como se ha sugerido previamente, el papel de los complementos alimenticios es importante en los resultados de la farmacoterapia. Se pueden citar los resultados de una reciente encuesta (N= 1.000) desarrollada por la OCU¹⁴(Organización de Consumidores y Usuarios) que ha revelado que hasta el 42% de los españoles ha tomado algún tipo de suplemento alimenticio en los últimos 12 meses (en su mayoría, productos a base de vitaminas), y que 1 de cada 4 sujetos consultados los consume sin la prescripción ni la supervisión de un médico, farmacéutico o nutricionista que valore los posibles efectos adversos y contraindicaciones; más de la mitad los adquieren a través de Internet. Constatándose un aumento notable de su consumo durante la pandemia por coronavirus, casi el 30% de los encuestados consideran que no comportan riesgos, que no hay límites en la cantidad de vitaminas y minerales que pueden tomarse o que cualquiera puede tomarlos, sin importar su edad, estado de salud o medicación; solo el 40% de los encuestados son conocedores de los riesgos de su uso sin control. A este respecto, el farmacéutico debe transmitir el mensaje de que, si se lleva una alimentación variada, compuesta mayoritariamente de productos frescos, y de origen vegetal e integral, probablemente no sea necesario ningún complemento alimenticio (no habrá carencias nutricionales); no obstante, si se usan, debe hacerse bajo supervisión de un profesional de la salud, extremando las precauciones si se trata de una mujer embarazada o en periodo de lactancia, si coexiste una enfermedad hepática o renal, o si se toma medicación de forma crónica. No se debe subestimar el riesgo de efectos adversos en caso de sobreingesta o si se combinan suplementos alimenticios (algunos, con plantas medicinales) con ciertos medicamentos.

Por otra parte, en la optimización de resultados clínicos también es crucial una adecuada dosificación de fármacos según el peso del paciente, especialmente en casos de obesidad mórbida. En ese ajuste posológico la figura del farmacéutico hospitalario, en coordinación con el resto del equipo asistencial, cobra una especial relevancia, por ejemplo, cuando los pacientes son ingresados para someterse a una cirugía bariátrica. Si bien la dosificación de fármacos muy diversos en adultos con peso normal se realiza en función de unas dosis estándares, definiéndose dosis máximas recomendadas según peso o superficie corporal del paciente, en el caso de pacientes obesos –sobre todo, con obesidad mórbida– ocurre que el peso total no es el mayoritariamente recomendado (se usa con más frecuencia el peso ideal o el peso ajustado) y que existe un predominio de las dosis máximas sobre las dosis estándares. A este respecto, algunos trabajos han abordado el establecimiento de una serie de recomendaciones para la dosificación de fármacos, mayoritariamente de aquellos de uso por vía parenteral (véase Serra et al., 2008)¹⁵.

Finalmente, conviene recordar y tener presente algunos conceptos sobre el perfil beneficio-riesgo de los fármacos usados en pacientes obesos, como los descritos a continuación.

Las personas obesas presentan volúmenes de distribución y periodos de eliminación mucho mayores, especialmente en lo que se refiere a los fármacos lipófilos (fármacos empleados en neuropsiquiatría, anestésicos generales, etc.). En cuanto a la unión a la albumina (distribución), la obesidad no afecta significativamente, pero el aumento del colesterol y de los triglicéridos sí puede interferir en la unión a proteínas plasmáticas y aumentar la concentración de fármaco libre. Por ello, hay que tener una especial precaución cuando se usen fármacos de estrecho margen terapéutico, ya que pueden darse situaciones de toxicidad o de fracaso terapéutico. Entre los grupos de fármacos a considerar por estos riesgos están: antimicrobianos, anticoagulantes, antiepilépticos, citostáticos, anestésicos y sedantes, y los fármacos utilizados para tratar el sistema cardiovascular.

No se suele disponer de mucha información farmacocinética de pacientes obesos, ya que generalmente suelen quedar excluidos de los ensayos clínicos.

En relación con el tratamiento con orlistat (quizá el fármaco anti-obesidad más ampliamente empleado), se debe tener en cuenta lo siguiente: no debe administrarse a menores de 18 años, en mujeres embarazadas o lactantes, en pacientes con malabsorción digestiva o colestasis, o en quienes tomen ciclosporina o anticoagulantes orales; solo está indicado en personas con un IMC ≥ 28 kg/m²; debe consultar al médico antes de iniciar el tratamiento si es diabético, hipertenso, hipercolesterolémico o está en tratamiento con amiodarona; debe tomarse antes, durante o como máximo 1 h tras las comidas, no debiéndose administrar el medicamento si no come o si la comida no contiene grasa; el tratamiento no debe durar más de 6 meses, debiéndose continuar posteriormente con la dieta hipocalórica y baja en grasa para evitar recuperar la pérdida de peso. La adopción de una dieta baja en grasa evita las diarreas oleosas, la flatulencia y el meteorismo, y es recomendable tomar un complemento vitamínico al acostarse para compensar la posible pérdida de vitaminas liposolubles. En cualquier caso, no deben esperarse resultados sorprendentes con orlistat: la pérdida de peso es progresiva pero lenta (400-900 g/semana) si se cumplen las recomendaciones.

Si se emplean plantas medicinales, se debe recordar que los medicamentos que contienen fucus están contraindicados en personas con hipertiroidismo o sensibilidad al yodo. Igualmente, la presencia de mucílagos en el intestino puede disminuir la absorción de los glúcidos y potenciar el efecto de antidiabéticos orales o insulina, por lo que, para evitar interacciones se recomienda distanciar al menos 2 h la administración de fucus de la de otros medicamentos.

Trastornos en la pigmentación cutánea

Resumen

Se entiende por discromía cualquier afección que se caracteriza por alteraciones en el color o aspecto de la piel; dicho aspecto viene determinado por la capacidad de los melanocitos de sintetizar melanina y transferirla a los queratinocitos. A grandes rasgos, se diferencia entre hipercromías, caracterizadas por aumento del color cutáneo, e hipocromías, en las que se produce una disminución o pérdida del color de la piel. Las discromías en su conjunto son un motivo frecuente de consulta en atención primaria y, si bien la mayoría representan una patología benigna, algunas pueden acarrear importantes problemas estéticos y psicológicos.

Las lesiones hipo e hiperpigmentadas pueden ser localizadas o generalizadas, y también ser reflejo de enfermedades congénitas o adquiridas, por lo que es primordial no olvidar el enfoque sistémico de las lesiones. Se hace, por tanto, necesario para el diagnóstico realizar una exploración física minuciosa, así como usar herramientas de apoyo cuando el caso lo requiera. Su difícil tratamiento y el impacto negativo en la calidad de vida hacen que su diagnóstico y abordaje terapéutico cobren una gran importancia. El presente artículo revisa los trastornos de la pigmentación cutánea que tienen una mayor relevancia clínica.

Biología e histología de la pigmentación cutánea

El aspecto de la piel viene determinado por una mezcla de pigmentos, que absorberán determinadas longitudes de onda, las cuales son transmitidas o reflejadas en el espectro de luz visible. Los más destacados son: la oxihemoglobina (refleja el color rojo), la desoxihemoglobina (refleja el azul), los carotenos (reflejan el amarillo y naranja) y la melanina (se encarga de reflejar el marrón).

La melanina es el principal pigmento que determina el tono claro u oscuro de la piel en función de su concentración en la epidermis. Su síntesis se incrementa en respuesta a estímulos ambientales y su función es proteger a las células de un potencial daño de su material genético ocasionado por los rayos ultravioleta.

Por su parte, los melanocitos son las células especializadas en la producción de la melanina, que posteriormente va a ser adquirida por los queratinocitos (célula predominante de la epidermis). Los melanocitos proyectan prolongaciones dendríticas e interaccionan con los queratinocitos a razón de unos 36 queratinocitos por cada melanocito, lo que se denomina unidad melano-epidérmica. De este modo el color de la piel va a estar determinado por la actividad de los melanocitos y de la capacidad de éstos de transferir pigmentos a los queratinocitos. En regiones de la piel fotoexpuestas, el número de melanocitos es mayor que en las áreas no fotoexpuestas. Debido a la percepción subjetiva del color de la piel, la clasificación de Fitzpatrick se emplea ampliamente para reconocer el tipo de piel, evaluando su respuesta biológica a la exposición solar; distingue 6 tonos o fototipos de piel, según se recoge en la Tabla 1.

Trastornos de hiperpigmentación

Los trastornos de hiperpigmentación se pueden dar por distintos mecanismos:

Por aumento de la producción de melanina por los melanocitos (melánicas): efélides o pecas, melasma, y cloasma e hiperpigmentación posinflamatoria.
Aumento del número de melanocitos (melanocíticas): nevus, léntigos simples y seniles o solares. En la presente revisión nos centraremos en los léntigos. Los nevus melanocíticos, al ser las neoplasias más comunes en el ser humano, así como el melanoma, por ser el tumor de mayor mortalidad en dermatología, merecen mención aparte en una futura revisión.
Localización anormal de la melanina o los melanocitos a nivel dérmico.
Otros: depósito de sustancias (pigmentos de los tatuajes, metales, etc.)

Se describen a continuación las características de las afecciones más relevantes desde el punto de vista clínico.

Hiperpigmentación posinflamatoria

Es el resultado de agresiones o estímulos físicos e inflamación en pieles de fototipos más oscuros (III a VI). La inflamación estimula la producción de prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos que dan lugar a la hipertrofia epidérmica de melanocitos y al aumento de la síntesis de melanina. Las lesiones se pueden distribuir de manera irregular, formando máculas o parches hiperpigmentados; pueden persistir de meses a años y llegar a afectar psicológicamente a los pacientes que las presentan.

La hiperpigmentación epidérmica se relaciona con acné, prurigo por insectos, dermatitis atópica, psoriasis y pitiriasis rosada. En cambio, la hiperpigmentación dérmica es debida a dermatosis que ocasionan inflamación y daño en la unión epidérmica, como el liquen plano, lupus y eritema pigmentado fijo. La primera desaparece en semanas o meses y la segunda puede tardar en resolverse años.

El tratamiento se basa en eliminar el proceso patológico primario que ocasionó la hiperpigmentación. Además, es importante mantener de manera continuada una fotoprotección correcta. El tratamiento tópico, que suele ser más eficaz en la hiperpigmentación epidérmica, incluye: hidroquinona al 2-4%, retinoides y corticoides tópicos. Otros tratamientos aceptados son: ácido azelaico, vitaminas, quimio exfoliaciones y tratamiento con láser.

Efélides

Vulgarmente conocidas como pecas, consisten en máculas lenticulares de color café claro y tamaño homogéneo de 1 a 2 mm. Surgen en la infancia y perduran de por vida, localizándose en regiones fotoexpuestas. En este caso, existe aumento de pigmento, pero no de melanocitos. Son asintomáticas y no requieren tratamiento, aunque a nivel estético se pueden tratar con luz pulsada, hidroquinona, acido glicólico y ácido azelaico.

Melasma

Desorden pigmentario frecuente, caracterizado por máculas irregulares hiperpigmentadas, localizadas en zonas fotoexpuestas, habitualmente en región centrofacial, malar y mandibular (Figura 1), que aparecen como resultado de un aumento de la melanina epidérmica o dérmica. Se presenta, sobre todo, en el sexo femenino durante la perimenopausia y en personas de fototipo oscuro. En su patogénesis están implicados la genética, las hormonas y la exposición ultravioleta.

La respuesta al tratamiento va a venir determinada por la profundidad donde se localizan los depósitos de melanina (epidérmico, dérmico y mixto): cuanto más superficial sea el depósito, mayor eficacia tendrá el tratamiento. La lámpara de Wood es una buena herramienta para determinar la profundidad del acúmulo pigmentario, ya que suele mostrar un refuerzo en el contraste de la piel en el tipo epidérmico y una ausencia de contraste en el dérmico.

Con respecto al tratamiento, la fotoprotección es un pilar fundamental. En lo referente a formulaciones tópicas, la doble combinación de hidroquinona al 4% y glicólico al 15%, así como la triple/cuádruple combinación –añadiendo retinoico al 0,05% y acetónido fluocinolona 0,01%–continúan siendo la terapia de elección. El ácido tranexámico ha demostrado buenos resultados tras 2 meses de tratamiento.

Lentigos

Son lesiones maculares hiperpigmentadas congénitas o adquiridas, lenticulares, de 1 a 3 cm de tamaño, que se explican por la proliferación de melanocitos. Presentan una coloración que varía entre amarillo y marrón oscuro, siendo bastante heterogéneas entre ellas. Se manifiestan en cara, manos, antebrazos, pecho y espalda (Figura 2).

El lentigo simple aparece en cualquier localización cutánea o de la mucosa durante la infancia o la adolescencia. Por su parte, el lentigo maligno supone una lesión maculosa pigmentada de crecimiento progresivo en áreas foto expuestas, con atipia celular de los melanocitos. Se trata de un melanoma in situ; de hecho, cuando atraviesa la capa basal constituye el lentigo maligno melanoma.

Se hace referencia al término lentiginosis cuando los lentigos se presentan en un número abundante, y su importancia radica en su asociación con alteraciones orgánicas importantes, como es el caso del síndrome de Peutz Jeghers, que consiste en la coexistencia de lentigos en los labios o regiones distales de dedos con la presencia de pólipos intestinales que se pueden malignizar.

Finalmente, el lentigo solar consiste en máculas hiperpigmentadas (producidas por aumento de la melanina, no de los melanocitos) con atrofia epidérmica. Aparece con la edad y son más evidentes en personas de fototipos claros. Se localizan en cara, dorso de las manos y antebrazos. Son considerados marcadores de fotoexposición crónica.

De forma general, el tratamiento del lentigo consiste en la aplicación de agentes despigmentantes (hidroxiquinona, retinoides) y exfoliaciones químicas, criocirugía y láser.

Manchas café con leche

Se trata de máculas marronáceas de 2-20 cm de diámetro, de coloración homogénea, márgenes lisos e irregulares y asintomáticas. Se presentan al nacer o poco después, permaneciendo estables toda la vida. Si son aisladas o escasas en número, carecen de importancia, pero cuando su número es superior a 6 y su diámetro excede los 1,5 cm, son lesiones sugerentes de neurofibromatosis, sobre todo si se acompañan de pecosidades axilares e inguinales. La neurofibromatosis tipo I o enfermedad de Von Recklinghausen tiene una herencia autosómica dominante y se asocia con gliomas del nervio óptico, hamartomas del iris (nódulos de Lisch) y lesiones óseas características.

Acantosis nigricans

Esta entidad implica la aparición de placas hiperpigmentadas aterciopeladas en pliegues corporales (Figura 3). Se describe como una dermatosis que acompaña a diversos trastornos sistémicos, entre ellos la diabetes mellitus tipo 2 y la obesidad. Se considera un marcador de alteración metabólica y es un factor pronóstico de su progresión.

Los niveles elevados de insulina producen hiperplasia epidérmica al estimular la proliferación de receptores del factor de crecimiento tipo insulina en los queratinocitos y fibroblastos, ya que se trata de un análogo estructural de dicho factor; éste junto con otros mediadores que incluyen receptores de tirosina cinasa (como el receptor del factor de crecimiento epidérmico y el receptor del crecimiento fibroblástico) serían los responsables de este tipo de hiperpigmentación cutánea, que se debe, sobre todo, a la presencia de hiperqueratosis más que a un incremento de melanina. La acantosis nigricans también se ha asociado con procesos malignos del tubo digestivo.

El tratamiento consiste en tratar la causa subyacente, además de la adopción de medidas saludables y de corrección de factores de riesgo (pérdida de peso, modificación del estilo de vida, regular niveles de glucosa e insulina, resección de tumor). Los tratamientos tópicos por sí solo no corrigen la dermatosis.

Amiloidosis cutánea primaria

Consiste en el depósito de un tipo de péptido amiloide en la dermis papilar, que parece derivado de los queratinocitos adyacentes y se puede presentar de forma primaria o secundaria a procesos inflamatorios. Existe un predominio en mujeres entre la segunda y la quinta década de la vida, y se distingue de la amiloidosis sistémica porque no existe deposito amiloideo orgánico. Su etiología es compleja: se ha relacionado con factores genéticos, ambientales y la exposición solar. Las formas localizadas se manifiestan en regiones anatómicas de prominencias óseas, ya que la fricción crónica de la piel favorece el depósito de amiloide secundario a la apoptosis de los queratinocitos. También se ha relacionado con factores autoinmunes y con la dermatitis de contacto.

Clínicamente, se caracteriza por máculas hiperpigmentadas de color café a gris, confluyentes, en patrón reticular, localizadas en la parte superior de la espalda (área interescapular), zonas pretibiales, muslos, brazos y glúteos. El tratamiento se basa en romper el ciclo de prurito-rascado-lesión-prurito: el empleo de corticoides tópicos de alta potencia en curas oclusivas y la fotoprotección han demostrado buenos resultados en algunas situaciones. También se han reportado casos de tratamiento exitoso mediante fototerapia con radiación UVB de banda estrecha y láser CO₂ fraccionado.

Enfermedad de Addison

Su etiología radica en la incapacidad de mantener una adecuada secreción de glucocorticoides y mineralocorticoides debida a una insuficiencia de las glándulas suprarrenal, dando lugar a una clínica consistente en debilidad progresiva, hiperpigmentación cutánea, náuseas, vómitos, anorexia, hipotensión postural, dolor abdominal y shock en episodios agudos. Actualmente, la causa más frecuente de destrucción glandular es la autoinmune (en épocas pasadas fue la tuberculosis).

El mecanismo por el que se produce la hiperpigmentación cutánea se debe a la activación de la hipófisis como consecuencia del fallo adrenal, que ocasiona una elevación de propiomelanocortina, desencadenándose así una liberación elevada de ACTH y MSH como parte de un mecanismo de retroalimentación positiva. Esta situación estimula los melanocitos de la piel y las mucosas, dando lugar a la característica hiperpigmentación que se produce fundamentalmente en áreas fotoexpuestas, genitales, mucosa oral, borde del bermellón, región axilar, perineal, areolar, en nevus preexistentes, lentigos y pliegues palmares. El tratamiento consiste en restituir los niveles plasmáticos de glucocorticoides y mineralocorticoides.

Hiperpigmentación inducida por fármacos

Llega a representar del 10 al 20% de las pigmentaciones adquiridas, y hay una extensa lista de fármacos que pueden estar implicados: AINES, metrotexato, bleomicina, sales de oro, bismuto, hierro, anticonceptivos hormonales, plata, bismuto, etc. El mecanismo y la clínica no es específica y depende del fármaco administrado. Los mecanismos por los que un fármaco puede provocar la coloración oscura de la piel son diversos, desde una reacción de fotosensibilidad (Tabla 2) a un aumento de la actividad de los melanocitos, por depósito del propio fármaco o debido a la formación de complejos con melanina.

Dentro de este tipo de hiperpigmentaciones, el eritema fijo pigmentario consiste en una reacción localizada que produce la reactivación de las mismas lesiones tras la ingesta de una misma medicación, y que da lugar a pigmentación residual, normalmente en forma de extensa mácula redondeada. Su diagnóstico es clínico, basado en una exhaustiva anamnesis y el reconocimiento de las manifestaciones clínicas de esta entidad. Las pruebas diagnósticas que se llevan a cabo para confirmar la sospecha son la provocación mediante la aplicación de un parche cutáneo impregnado con el fármaco sospechoso, la provocación oral y la biopsia cutánea.

Trastornos por hipopigmentación

—Los trastornos de hipopigmentaciónsuelen ser asintomáticos, pero en ocasiones se asocian a enfermedades inflamatorias o neoplásicas—

Las lesiones hipopigmentadas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades dermatológicas que pueden ser localizadas o generalizadas. Los trastornos de hipopigmentación generalmente son asintomáticos, aunque en ocasiones pueden estar asociado a enfermedades inflamatorias (liquen escleroso genital) o a procesos neoplásicos (micosis fungoide), por lo que conocer los posibles diagnósticos diferenciales y realizar una minuciosa anamnesis son fundamentales para su abordaje.

Desde el punto de vista del diagnóstico, la exploración física debe ser rigurosa, teniendo en cuenta las características de las lesiones, su distribución topográfica, la descamación, el eritema y la induración. Herramientas complementarias, como la lámpara de Wood, pueden ser de utilidad a la hora de distinguir las lesiones hipopigmentadas de las despigmentadas, ayudando a definir algunos patrones clásicos como son la coloración amarillo-brillante de la pitiriasis versicolor o el patrón folicular de regimentación en el vitíligo. La dermatoscopia y la microscopía confocal de imágenes contribuyen a la aproximación diagnóstica de otras entidades, y otros exámenes de laboratorio –como el empleo de hidróxido de potasio, el VRDL y la ELISA para VIH– descartan algunas infecciones con manifestaciones leucodérmicas similares. Adicionalmente, las pruebas de parche son útiles en casos de alergia cutánea ocasionada por productos químicos (monobenciléter de hidroquinona), y la biopsia cutánea puede ser el método de diagnóstico si existiera la sospecha clínica de la presencia de otros procesos como la micosis fungoide hipopigmentada.

A continuación, se exponen brevemente las entidades más frecuentes o con mayor relevancia clínica que cursan con hipocromía.

Vitíligo

Se trata de una afección cutánea inmunomediada que da lugar a una pérdida de pigmentación, cuya causa es desconocida. Puede afectar a todos los fototipos, y se considera una condición cosmética, si bien es bien cierto que su existencia puede causar malestar o disforia, sobre todo en pacientes de los fototipos V y VI de Fitzpatrick.

Presenta una incidencia del 0,5 a 2% de la población general, sin predilección racial o sexual, y en una tercera parte de los casos puede haber antecedentes familiares. El pico de presentación se da en la 2ª o 3ª década de la vida y existe asociación entre vitíligo y otras enfermedades autoinmunes como la diabetes mellitus tipo 1.

Por lo general, aparece de forma insidiosa y habitualmente se relaciona con enfermedad o trauma (quemaduras solares). Las manifestaciones clínicas habituales son la aparición de máculas despigmentadas unilaterales o bilaterales, de bordes redondeados cóncavos o convexos, que pueden ser fácilmente identificados con luz de Wood (Figura 4). En ocasiones se acompaña de leucotriquia, pudiendo presentar coloración tricómica y fenómeno de Koebner, si bien en muchos casos se preserva el patrón folicular. Las áreas más frecuentemente afectadas son la periorbitaria, perioral y anogenital, así como codos, rodillas, axilas, pliegues inguinales y antebrazos.

En líneas generales, el tratamiento consiste en terapia PUVA (psoralenos más radiaciones ultravioleta) obteniéndose buenos resultados, con un índice de hasta el 70% de repigmentación. Otras opciones terapéuticas, sobre todo en niños, y dada la toxicidad hepática de los psoralenos, es el empleo de corticoides tópicos de alta potencia que deben ser correctamente dosificados y espaciados para evitar la posible atrofia cutánea y la absorción sistémica de los fármacos. El uso prolongado (al menos 1 año) de tacrolimus tópico es otra opción terapéutica a valorar en población pediátrica con vitíligo, puesto que ha mostrado una alta tasa de mejoría (sobre todo en regiones fotoexpuestas y en tronco) así como una amplia seguridad a corto plazo.

Albinismo

Bajo el término “albinismo” se engloban un grupo de alteraciones pigmentarias hereditarias, que en su práctica totalidad son formas autosómicas recesivas, y se deben a un defecto en la enzima tirosinasa, con una alteración en la síntesis o almacenamiento de la melanina en los melanosomas. Clínicamente, se caracterizan por hipopigmentación cutánea y alteraciones oftalmológicas.

Piebaldismo

Es una infrecuente alteración de la pigmentación, de transmisión autosómica dominante, que se caracteriza por la presencia de un mechón blanquecino en el cuero cabelludo y máculas hiperpigmentadas dentro de las áreas de despigmentación, cuya localización más frecuente es en la región frontal, abdomen, y región anterior de brazos y piernas. Al tratarse de pacientes sin otras afectaciones relevantes, no requiere tratamiento específico.

Pitiriasis alba

Se trata de una dermatitis de causa desconocida que produce inicialmente unas placas levemente descamativas que dan lugar a despigmentación. La fase inflamatoria suele pasar desapercibida y es cuando se produce la despigmentación, es decir, cuando llama la atención del paciente (Figura 5). Habiéndose relacionado con la existencia de una dermatitis atópica, suele presentarse como placas de 0,5-2 cm en múltiples localizaciones (la principal sería en cara, tronco, cuello o brazos), mayoritariamente en población infantil de 3 a 16 años.

Las lesiones son autolimitadas y suelen perdurar meses presentando baja respuesta a tratamiento con cremas emolientes y corticoides tópicos suaves. Deben protegerse las áreas alrededor de las lesiones con fotoprotector solar.

Pitiriasis versicolor

Consiste en una infección micótica superficial de la piel, causa por Malassezia spp. Se presenta como placas hipopigmentadas o rosadas con descamación superficial (signo de la uñada) de localización en cuello, tórax, espalda, abdomen y región proximal de las extremidades. De curso recidivante, no suele ocasionar síntomas al paciente más allá de la afectación estética. Su diagnóstico es fundamentalmente clínico, y se puede confirmar a través de la microscopía con preparación de hidróxido potásico. En el tratamiento farmacológico, se emplean antifúngicos tópicos y orales.

Sífilis

La sífilis origina lesiones cutáneas variadas, que pueden presentarse como leucodermia, localizada principalmente en región lateral del cuello o de forma generalizada, y retículo hiperpigmentado.

Enfermedad de Hansen

Enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium leprae, que se manifiesta con lesiones cutáneas muy diversas, tales como máculas hipopigmentadas, placas eritematosas y nódulos, anhidrosis, hipoestesia táctil y térmica, ausencia de vello y engrosamiento de nervios periféricos. En nuestro medio, al no ser tan frecuente como en otras zonas geográficas, la sospecha clínica es baja. El diagnóstico se realiza mediante biopsia y baciloscopia.

Liquen escleroso

Se trata de una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, caracterizada por la presencia de pápulas o placas blancas atróficas, de causa desconocida, que afecta con mayor frecuencia a mujeres posmenopáusicas. La prevalencia se estima en 1 de cada 300-1000 individuos. La mayoría de las lesiones son de localización genital (Figura 6), y las formas del adulto pueden tender a cronificarse, con fases de exacerbación y remisión, pudiendo progresar a carcinoma espinocelular. El tratamiento más eficaz son los corticoides tópicos potentes.

Morfea o esclerodermia localizada

Las placas de morfea en fases tardías presentan hipopigmentación, además de otros signos como induración y atrofia sobre un trasfondo hiperpigmentado. En la forma sistémica de esclerodermia, aparece el característico “signo en sal y pimienta” que se evidencia hasta en el 30% de los casos; predominando en áreas como cara y tronco. En estos pacientes los cambios pigmentarios pueden explicarse por posibles alteraciones de la termorregulación y por mecanismos vasculares.

Desde el punto de vista clínico, se encuentra un patrón de retención perifolicular de pigmento, pero es la atrofia lo que puede diferenciarlo de la repigmentación perifolicular del vitíligo. En algunos pacientes con esclerodermia se observan patrones vitiligoides o de hipopigmentación, tales como formas lineales tipo Koebner que siguen diferentes direcciones. Es importante observar otros signos clínicos que pueden acompañar a la enfermedad sistémica, como la esclerodactilia, el fenómeno de Raynaud, la induración cutánea y las telangiectasias periungueales.

Leucodermias (despigmentaciones químicas)

Pueden ser producidas por la exposición a un amplio grupo de sustancias; las más conocidas son las que contienen grupos fenoles, catecoles y sulfidrilos. Otras sustancias como los psolarenos empleados en las terapias PUVA, arsénico, mercurio, imiquimod, e incluso los corticoesteroides tópicos, también pueden producir leucodermias. La exposición a estas sustancias químicas es nociva para los melanocitos en individuos con cierta predisposición genética.

Hipomelanosis guttata idiopática

Se manifiesta como pequeñas máculas hipopigmentadas y despigmentadas, redondeadas y bien delimitadas en áreas expuestas a la luz. La dermatoscopia ayuda a diferenciarla del vitíligo ya que es capaz de mostrar claramente sus característicos bordes ameboides o serrados y bien definidos con una superficie lisa y brillante (Figura 7).

En esta afección suele existir una respuesta infructuosa al tratamiento. El propósito terapéutico es básicamente estético y, aunque la crioterapia o el corticoide intralesional pueden ser útiles en zonas aisladas, la dermoabrasión superficial de las lesiones produce los mejores resultados. De cualquier manera, la repigmentación completa no es fácil de lograr.

Micosis fungoide acrómica

La micosis fungoide es la forma más frecuente de linfoma cutáneo de células T. Una de sus formas clínicas de menor frecuencia de presentación es la denominada micosis fungoide acrómica, descrita casi exclusivamente en pacientes de piel oscura (fundamentalmente asiáticos) y, sobre todo, en niños entre los 2 y 19 años. La forma más habitual de presentación consiste en la existencia de grandes máculas hipopigmentadas en tronco y extremidades, habitualmente asintomáticas, aunque pueden producir un prurito moderado (Figura 8).

El diagnóstico de la micosis fungoide se basa en una buena correlación clínico-patológica, pues el análisis inmunohistoquímico puede poner de manifiesto subpoblaciones linfocitarias T, tanto CD4+ como CD8+. El tratamiento de la variante acrómica no se diferencia apenas de la forma clásica de micosis fungoide: la terapia PUVA induce remisiones completas y rápidas en la mayoría de los casos y se considera la primera línea de tratamiento.

Premios Panorama 2021

El pasado día 8 de noviembre de 2021 se celebró por teleconferencia la reunión de trabajo del Jurado para la concesión de los Premios Panorama 2021, formado en esta ocasión por los siguientes miembros:

D. Jesús Aguilar Santamaría. Presidente del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España (Presidente del Jurado).
D. Jaime Casas Pla.Presidente de la Reial Acadèmia de Farmàcia de Catalunya.
D. Valentín Ceña Callejo. Presidente de la Sociedad Española de Farmacología.
D. Antonio L. Doadrio Villarejo.Presidente de la Real Academia Nacional de Farmacia.
D. Carlos Fernández Moriano.Coordinador de la revista Panorama Actual del Medicamento. Servicios Técnicos – Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España (Secretario del Jurado).
D. César Hernández García.Jefe del Departamento de Medicamentos de Uso Humano, Agencia Española de Medicamen-tos y Productos Sanitarios.
Dña. Ana Isabel López-Casero Beltrán. Directora de Panorama Actual del Medicamento. Tesorera del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España.
D. Jorge Vázquez Valcuende. Vocal Nacional de Industria del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España.
D. Francisco Zaragozá García. Vocal Nacional de Investigación y Docencia del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España.

Los Premios Panorama valoran el grado de innovación. Conviene recordar que todos los medicamentos, tanto los no innovadores como los innovado-res, tienen utilidad terapéutica en tanto que su autorización por las autoridades sanitarias (AEMPS/EMA) implica que han demostrado rigurosamente su eficacia, su seguridad, su calidad y las condiciones de uso (incluyendo la información contenida en la ficha técnica –sumario de ca-racterísticas– y en el prospecto del medicamento). Por tanto, la valoración que se hace en el in-forme previo a la deliberación del Jurado se refiere a la incorporación, en el grado indicado, de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas.

Asimismo, debe considerarse que ésta es una evaluación que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valoración provi-sional de la innovación, realizada en función de la evidencia clínica disponible hasta ese mo-mento; lo cual no prejuzga, en ningún caso, la disponibilidad futura de nuevos datos clínicos o la posible autorización de nuevas indicaciones terapéuticas, así como tampoco la potencial apari-ción de aspectos desfavorables previamente desconocidos (efectos adversos graves, contraindi-caciones, interacciones, etc.).

Se consideran tres posibles niveles, adjudicados en función en de la naturaleza de la(s) innovación(es) presentes en el nuevo medi-camento, siempre en relación al arsenal terapéutico disponible comercialmente en España en el momento de la comercialización:

SIN INNOVACIÓN (*). No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.
INNOVACIÓN MODERADA (**). Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
INNOVACIÓN IMPORTANTE (***). Aportación sustancial a la terapéutica estándar.

Se distinguen dos niveles de evidencia científica para los aspectos innovadores de los nuevos medicamentos:

Evidencia clínica: mediante estudios controlados con placebo o comparadores activos, de buena calidad me-todológica y específicamente diseñados y desarrollados para demostrar lo que pretende ser un avance o mejora sobre la terapia estándar.
Potencialidad: existencia de aspectos en el medicamento que racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostradas mediante ensayos clínicos, bien por motivos éticos o bien por imposibilidad de realización en el momento de la comercialización del nuevo medicamento: perfil de interacciones, mecanismos nuevos que permiten nuevas vías terapéuticas, nuevos perfiles bioquímicos frente a mecanismos de resistencia microbiana, posibilidad de combinar con otros medicamentos para la misma indicación terapéutica, efectos sobre el cumplimiento terapéutico (por mejoras en la vía, número de administraciones diarias, etc.), mejora de la eficiencia económica, etc.

El rigor de los datos contrastados mediante ensayos clínicos controlados (evidencia clínica) sobre el grado de mejora de los resultados de la intervención con el nuevo medicamento en relación con la terapia estándar es determinante en la valoración global de la innovación, mientras que las potencialidades solo tienen un carácter accesorio en esta valoración. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innovación importante en función de sus ventajas potenciales, si no aporta otras ventajas demostradas clínicamente. Se analizan cinco aspectos de la innovación: clínica, molecular, toxicológica, físicoquímica y económico-tecnológica, aunque, como ya se ha indicado, la fundamental y determinante es la novedad clínica.

El periodo analizado en esta nueva edición de los Premios Panorama transcurre entre el 1 de septiembre de 2020 y el 31 de agosto de 2021, a partir de los datos recogidos en el Nomenclátor Oficial de la Prestación Farmacéutica del Sistema Nacional de Salud. En estos 12 meses, un total de 29 medicamentos con nuevos principios activos han sido comercializados por vez primera en España (Tabla 1), todos los cuales han sido revisados y evaluados anteriormente, y las correspondientes monografías fueron publicadas en Panorama Actual del Medicamento a lo largo del periodo mencionado.

Continúa la tabla aquí

Tras la discusión de los méritos de cada uno de los medicamentos estudiados, en la que par-ticipan todos los miembros del Jurado, éste acuerda por unanimidad lo siguiente:

– Atendiendo a los méritos específicos de cada uno de los medicamentos reseñados, se concede ex aequo por unanimidad el Premio Panorama 2021 a:

Vacuna de ARNm frente a COVID-19 (▼Comirnaty®), de BioNTech/Pfizer

Vacuna de ARNm frente a COVID-19 (▼Spikevax®), de Moderna

Por ser los dos primeros medicamentos para la profilaxis farmacológica de la COVID-19, desarrollados y autorizados en menos de 1 año desde la identificación del SARS-CoV-2 como agente causal, gracias a procesos adaptativos pioneros en investigación clínica y de revisión de la evidencia por agencias reguladoras. Se trata de las dos primeras vacunas basadas en ARNm indicadas en humanos, una tecnología completamente novedosa que abre un campo farmacoterapéutico muy prometedor por la especificidad de los fármacos, donde ya hay candidatos que se están estudiando frente otras patologías humanas, incluidas las oncológicas.

Ambos medicamentos se basan en nanopartículas lipídicas que encapsulan un ARNm monocatenario (no replicativo y con nucleósidos modificados para aumentar su estabilidad y la eficiencia y duración de la traducción proteica) que codifica para la traducción transitoria en el ribosoma citoplasmático de las células humanas de la proteína S del SARS-CoV-2, completa y estabilizada en la conformación prefusión. Esta se expresa “anclada” a la membrana plasmática de la célula huésped y, al ser reconocida como antígeno extraño por las células del sistema inmunitario, desencadena una respuesta adaptativa tanto de anticuerpos neutralizantes (mediada por linfocitos B) como de inmunidad celular (mediada por linfocitos T, regulada por Th₁), contribuyendo a la protección frente a la enfermedad ante una exposición futura al virus.

Con una eficacia y seguridad clínicas contrastadas, y confirmadas con su uso masivo posautorización, han conllevado un impacto enormemente positivo en la lucha frente a una pandemia que ha supuesto la mayor crisis sanitaria, social y económica en todo el mundo en décadas.

Las monografías con la evaluación de estos nuevos medicamentos han sido publicadas previamente en el número 440 de Panorama Actual del Medicamento. Ambos han sido considerados como opciones que suponen una innovación importante (***), suponiendo una aportación sustancial a la terapéutica estándar. A modo de recordatorio y resumen, se recogen a continuación sus principales aspectos innovadores, con datos referentes a la evidencia disponible en el momento de su comercialización. Es preciso subrayar que, desde entonces, son diversas las evidencias clínicas que han ido apareciendo, muchas de ellas comentadas en esta revista, que han determinado modificaciones en las condiciones de autorización de las vacunas. Así, por ejemplo, a día de hoy ambos medicamentos están autorizados para su uso en niños y adolescentes a partir de los 12 años de edad.

BNT162b2 (Comirnaty®) y mRNA-1273 (Spikevax®)

son dos nuevas vacunas frente a la COVID-19 en las que el principio activo es un ARNm monocatenario con nucleósidos modificados, codificante para la proteína S del SARS-CoV-2 (variante de cadena completa y estabilizada en una conformación prefusión), formulado en nanopartículas lipídicas que lo protegen de la degradación y permiten una mejor transfección de las células hospedadoras humanas tras la administración intramuscular. La posterior traducción transitoria de la proteína S en el ribosoma citoplasmático permitirá que se exprese en la membrana de células presentadoras de antígenos (principalmente células dendríticas y macrófagos del seno subcapsular) y sea reconocida como antígeno extraño por las células del sistema inmunitario, desencadenando una respuesta adaptativa tanto de anticuerpos neutralizantes como de inmunidad celular por linfocitos T, que contribuirán a la protección frente a COVID‑19 sintomática ante una futura exposición al SARS-CoV-2.

En base a ello, la vacuna BNT162b2 (Comirnaty^®) ha sido autorizada para la inmunización activa para prevenir la COVID‑19 causada por el virus SARS‑CoV‑2 en personas de 16 años de edad y mayores en una pauta de 2 dosis intramusculares separadas al menos 21 días, mientras que la vacuna mRNA-1273 (COVID-19 Vaccine Moderna^®) está indicada para la inmunización activa para prevenir la COVID-19 causada por SARS-CoV-2 en personas de 18 años de edad y mayores, en pauta de 2 dosis intramusculares con 28 días de separación. Ambos medicamentos deben utilizarse conforme a las recomendaciones oficiales y siguiendo las líneas de la “Estrategia de vacunación frente a COVID19 en España” del Ministerio de Sanidad.

A pesar de la emergencia de salud pública que representa la pandemia por COVID-19, la dos vacunas han sido rigurosamente evaluadas conforme a los estándares de calidad vigentes en investigación clínica. De hecho, los ensayos pivotales han sido considerados aceptables por la EMA en base a su diseño (estudios de fase 3, multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo y ciegos para el observador) y a la amplitud de la muestra de participantes, por lo cual han obtenido una autorización condicional de comercialización. Otorgada a otros medicamentos previamente, se trata ésta de una figura regulatoria que requiere de más información que la autorización para situaciones de emergencia que se concede en otras regiones del mundo, y supedita su autorización para una necesidad médica no cubierta (si el beneficio para la salud pública de su inmediata disponibilidad es superior a la incertidumbre por la limitación de la evidencia) a la obtención de nuevos datos clínicos en un futuro, que serán revisados por la EMA al menos una vez al año, modificando las fichas técnicas si fuera necesario. Además, los plazos de tiempo para ello se han visto significativamente acelerados por la implementación de procesos de evaluación continua (rolling review) de la evidencia clínica conforme ha ido estando disponible a partir de los estudios en marcha, sin perjuicio de garantizar el cumplimiento de los requisitos de seguridad, eficacia y calidad.

La autorización de la vacuna BNT162b2 ha derivado de un amplio ensayo con dos brazos de tratamiento que ha enrolado a más de 43.500 participantes de ≥ 12 años, de los cuales más de 21.700 recibieron la vacuna en estudio. Con una mediana de seguimiento de 2 meses en más de 36.600 participantes que recibieron las dos dosis, mostró una eficacia significativamente superior a placebo en términos de la variable principal: en el grupo que recibió la vacuna (N= 18.198) solo se registraron 8 nuevos casos confirmados de COVID-19 (0,04%) después de ≥ 7 días tras la segunda dosis en sujetos sin evidencia de infección previa por SARS-CoV-2, frente a los 162 casos (0,88%) notificados en el grupo placebo (N= 18.325). Así, la eficacia global de la vacuna se estimó en el 95,0% (p< 0,001), y fue preciso vacunar a 120 personas para evitar 1 caso de COVID-19 sintomático confirmado. Dicha eficacia fue consistente entre los distintos grupos de edad (rango 90-100%) y no hubo diferencias destacables en los análisis por subgrupos en base a sexo, raza, peso o presencia de comorbilidades que aumentan el riesgo de COVID-19 grave. Si bien de los 10 casos de patología grave registrados en el estudio tras la 1ª dosis, 9 se produjeron en el grupo placebo y solo 1 en el grupo que recibió la vacuna, se trata de un análisis post-hoc no pre-especificado que impide concluir sobre la eficacia en prevención de COVID-19 grave, hospitalización, ingreso en UCI o mortalidad.

Por otro lado, el estudio pivotal que condujo a la autorización de la vacuna mRNA-1273 aleatorizó en dos brazos de tratamiento a más de 30.400 participantes adultos (≥ 18 años), de los que más del 96% recibieron las 2 inyecciones. Con una mediana de seguimiento de 92 días, se confirmó la COVID-19 sintomática de cualquier severidad de inicio ≥ 14 días después de la 2ª dosis en solo 11 participantes tratados con la vacuna (de 14.134; 0,08%) y sin evidencia de infección previa por SARS-CoV-2, frente a los 185 casos registrados en el grupo placebo (de 14.073; 1,31%): la eficacia global de la vacuna fue del 94,1% (p< 0,001). Fue preciso vacunar a 81 personas para evitar 1 caso de COVID-19 sintomático confirmado. Además, todos los casos graves (30, incluyendo 9 hospitalizaciones y 1 muerte) se reportaron en el grupo placebo. En este caso, tampoco se detectaron diferencias significativas de eficacia en función de edad, sexo, raza, presencia de comorbilidades, antecedentes de infección por SARS-CoV-2 o incluso a los 14 días tras la primera dosis.

Las principales limitaciones que a día de hoy afectan a los datos disponibles de eficacia de las dos vacunas se refieren a la imposibilidad de concluir sobre el posible efecto en la prevención de COVID-19 grave (incluyendo la posible reducción de hospitalización) o de mortalidad asociada, ni tampoco sobre la duración de la inmunidad conferida (más allá de los 2-3 meses de seguimiento que por ahora se han verificado en los ensayos clínicos), su eficacia frente a la infección asintomática y a la capacidad de transmisión del virus por los vacunados, o sobre la eficacia clínica frente a nuevas variantes del virus surgidas en las últimas semanas en otros países. De igual modo, dado que la población de > 75 años de edad ha sido minoritaria (< 5% del total) en los dos ensayos pivotales, no se puede aún asegurar eficacia en este subgrupo (los indicios apuntan a que sí serán eficaces).

Por otra parte, se trata de dos vacunas bien toleradas a corto plazo, con un perfil toxicológico aceptable que se define fundamentalmente por reacciones adversas locales –reactogenicidad– de gravedad leve-moderada y transitorias (desaparecen en 1-3 días), destacando el dolor y, en menor medida, la hinchazón en el punto de inyección, menos frecuentes a mayor edad de la persona. Entre las reacciones adversas sistémicas sobresalen la fatiga, la cefalea y las mialgias o artralgias, si bien la frecuencia de eventos adversos graves es baja y muy similar entre las vacunas y el placebo. Sin embargo, para caracterizar la seguridad a medio y largo plazo aún habrá que esperar a los resultados del seguimiento de los participantes durante 24 meses, previsto en los ensayos clínicos. Otras incertidumbres se refieren a la escasa experiencia de uso en mujeres embarazadas (aunque los estudios en animales no han revelado toxicidad reproductiva) y al desequilibrio en cuanto al número de casos de parálisis de Bell detectados, superior con las vacunas que con placebo.

En definitiva, se trata de las primeras opciones de profilaxis farmacológica frente a la COVID-19 (actualmente no tienen alternativas terapéuticas con la que compararlas), que incorporan una tecnología completamente innovadora en vacunas de uso humano. Por la elevada eficacia que han demostrado (94-95%) para prevenir la COVID-19 sintomática, su buena tolerabilidad y por el impacto potencial que pueden tener en la salud pública a nivel global en una patología causante de una pandemia de elevado impacto sanitario y socioeconómico, que en muchos casos ha afectado a las personas más vulnerables (por ejemplo, adultos mayores residentes en centros sociosanitarios), representan indudablemente una innovación terapéutica disruptiva. El propio proceso de autorización excepcionalmente rápido de estas vacunas constituye un hito por sí mismo: cumpliendo las garantías adecuadas de calidad, seguridad y eficacia, se ha conseguido acortar a pocos meses los plazos de desarrollo y aprobación que, para este tipo de medicamentos, pueden oscilar normalmente entre 5 y 10 años.

Medicamentos con nuevos principios activos o biosimilares

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Valoración de la innovación terapéutica en PAM

Es importante indicar que se valora el grado de innovación. Todos los medicamentos, sean innovadores o no, tienen utilidad terapéutica, en tanto que su autorización por las autoridades sanitarias implica que han demostrado rigurosamente su eficacia, su seguridad, su calidad y las condiciones de uso (incluyendo la información contenida en la ficha técnica – sumario de características – y en el prospecto del medicamento). Por tanto, la valoración que se hace se refiere a la incorporación, en el grado que se determine, de algún elemento innovador con respecto a otros medicamentos autorizados previamente para iguales o similares indicaciones terapéuticas o, en su caso, cubriendo la ausencia de éstas.

Asimismo, debe considerarse que ésta es una evaluación que se practica coincidiendo con la comercialización inicial del medicamento. Se trata, por consiguiente, de una valoración provisional de la innovación realizada en función de la evidencia clínica disponible hasta el momento, lo que no prejuzga, en ningún caso, la disponibilidad posterior de nuevas evidencias científicas (de eficacia o de seguridad) en la indicación autorizada o el potencial desarrollo y autorización, en su caso, de nuevas indicaciones terapéuticas o la imposición de restricciones de uso en las anteriores.

Se consideran tres posibles niveles, adjudicados en función de la relevancia de la(s) innovación(es) presentes en el nuevo medicamento, siempre en relación al arsenal terapéutico disponible clínicamente en España en el momento de la comercialización:

SIN INNOVACIÓN (*). No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas.
INNOVACIÓN MODERADA (**). Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
INNOVACIÓN IMPORTANTE (***). Aportación sustancial a la terapéutica estándar.

Se distinguen dos niveles de evidencia científica para los aspectos innovadores de los nuevos medicamentos:

Evidencia clínica: mediante estudios controlados, específicamente diseñados y desarrollados para demostrar la eficacia y la seguridad del nuevo medicamento, con demostración fehaciente de lo que puede ser un avance o mejora sobre la terapia estándar hasta ese momento, en el que caso de que exista.

Plausibilidad científica (potencialidad): existencia de aspectos en el medicamento que teórica y racionalmente podrían mejorar la terapéutica actual, pero que no han sido adecuadamente demostrados mediante ensayos clínicos, bien por motivos éticos o bien por imposibilidad de realización en el momento de la comercialización del nuevo medicamento: perfil de interacciones, mecanismos nuevos que permiten nuevas vías terapéuticas, nuevos perfiles bioquímicos frente a mecanismos de resistencia microbiana, posibilidad de combinar con otros medicamentos para la misma indicación terapéutica, efectos sobre el cumplimiento terapéutico (por mejoras en la vía, número de administraciones diarias, etc.), mejora de la eficiencia económica, etc.

El rigor de los datos contrastados mediante ensayos clínicos controlados (evidencia clínica) es determinante en la valoración de la innovación, mientras que las potencialidades solo pueden ser valoradas accesoriamente, como aspectos complementarios de esta valoración. En ningún caso, un medicamento es valorado con un nivel de innovación importante en función de sus ventajas potenciales, si no aporta otras ventajas demostradas clínicamente. Se analizan cinco aspectos de la innovación: clínica, molecular, toxicológica, físico-química y económico-tecnológica. Como ya se ha indicado, la fundamental y determinante es la novedad clínica.