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Revista PAM: 446

Número 446, Septiembre 2021

Protección cruzada de las vacunas antigripales frente a la COVID-19

Desde que comenzó la pandemia por COVID-19 en marzo de 2020, diversos investigadores han sospechado que los pacientes que estaban vacunados contra la gripe respondían mejor a la infección por SARS-CoV-2. 

Yang y colaboradores fueron los primeros en realizar un estudio con 2.005 pacientes. Hicieron una revisión retrospectiva y encontraron un posible efecto protector de la vacunación antigripal frente a las complicaciones asociadas a la infección por SARS-CoV-2. 

Aunque no se ha demostrado una reactividad cruzada entre los anticuerpos inducidos por la gripe y la protección frente a SARS-CoV-2, en la literatura reciente se han propuesto varios mecanismos teóricos al respecto. La primera hipótesis se centra en la presencia de MF59: se ha observado que este adyuvante potencia una respuesta inmunitaria frente a las variantes del SARS-CoV. Alternativamente, el efecto protector potencial de la vacuna puede explicarse por su capacidad para estimular la activación de las células NK (natural killers), cuyos niveles se han encontrado considerablemente disminuidos en los casos moderados y graves de COVID-19. 

Otro mecanismo propuesto se describió en un reciente estudio de casos y controles con 261 trabajadores de la salud. En él, los autores sugirieron que tanto los coronavirus como los virus de la gripe se relacionan con la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE-2) y los anticuerpos de tetraspanina (proteínas de membrana). Los anticuerpos ACE-2 y tetraspanina pueden inhibir tanto las infecciones por coronavirus como por el virus de la gripe A de baja patogenicidad. Los resultados de este estudio apuntaron también a un efecto protector potencial en aquellos con vacunación antigripal. Estudios adicionales indican que la vacuna contra la gripe puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares debido a la posible interacción con los sistemas inmunitario e inflamatorio para promover la estabilización de la placa de ateroma. También se ha postulado recientemente que los anticuerpos inducidos por la vacuna contra la gripe pueden interactuar con el receptor de bradiquinina-2, lo que lleva a un efecto antiinflamatorio secundario al aumento de óxido nítrico.

Con estos antecedentes, varios investigadores americanos han llevado a cabo un estudio a partir de los registros de más de 70.000 pacientes de distintos países, incluidos Estados Unidos, Reino Unido, Alemania, Italia, Israel y Singapur. Los investigadores examinaron en primer lugar los datos de más de 70 millones de pacientes, a partir de los cuales identificaron dos cohortes de 37.377 pacientes. El primer grupo había recibido la vacuna de la gripe entre dos semanas y seis meses antes de ser diagnosticado de COVID-19, mientras que los del segundo grupo no fueron vacunados. Ambos grupos se emparejaron por factores como grave, como edad, sexo, etnia, tabaquismo y comorbilidades como diabetes, obesidad y EPOC, para afinar la comparativa. La vacuna de la gripe en pacientes con COVID-19 se relacionó con una reducción del riesgo de ictus, sepsis y trombosis venosa profunda. Los pacientes que habían sido vacunados visitaron menos las urgencias y presentaron una menor probabilidad de acabar ingresados en la UCI. Sin embargo, no se halló una reducción de la mortalidad. Para determinar de forma más firme la posible asociación entre la vacuna de la gripe y la protección frente a la infección por SARS-CoV-2, los científicos señalan que es necesario llevar a cabo más ensayos clínicos prospectivos.

Vacunas antigripales y campaña de vacunación 2021-2022

Con la vacunación antigripal perseguimos reducir la morbilidad y mortalidad asociada a la gripe. El Calendario de vacunación a lo largo de la vida del Ministerio hace especial énfasis en la necesidad de que se vacunen, por un lado, aquellas personas que tienen mayor riesgo de presentar complicaciones en caso de padecer gripe, y por otro, aquellas que pueden transmitir la enfermedad a este primer grupo. 

Los grupos de población diana son, por tanto, mayores de 65 años, sobre todo en aquellos que conviven en instituciones cerradas, embarazadas y puérperas, y menores de 65 años con riesgo de complicaciones, entre los que se incluyen los pacientes con comorbilidades, tales como pueden ser: patologías cardiovasculares, neurológicas, respiratorias, diabetes, obesidad mórbida, enfermedades renales, sanguíneas, neoplasias, disfunciones cognitivas y enfermedades intestinales, entre otras. También se incluyen convivientes y trabajadores tanto sanitarios como esenciales. Por último, se recomienda la vacunación a aquellos profesionales que están expuestos a virus aviares o porcinos.

Las primeras vacunas antigripales datan de 1930, donde empiezan a aparecer modelos experimentales de cultivo en huevos embrionados. El cultivo de vacunas por este sistema acarreaba diversos problemas que veremos más adelante, y por eso, desde el año 1995 la Organización Mundial de la Salud recomienda desarrollar una vía alternativa de producción de vacunas. Fruto de esta vía, en el año 2001 aparecen las primeras vacunas en cultivo celular. Por último, en 2013 aparece una tercera vía de producción de vacunas, las vacunas sintéticas a través de tecnología de ADN. 

Vacunación antigripal: recomendaciones del ministerio para la campaña 2021-22

Las vacunas trivalentes recomendadas para esta temporada 2021-2022 deberán contener los siguientes componentes si están producidas a partir de huevos embrionados o se trata de vacunas vivas atenuadas: la cepa análoga a A/Victoria/2570/2019 (H1N1) pdm09, la cepa análoga a A/Cambodia/e0826360/2020 (H3N2), y la cepa análoga a B/Washington/02/2019 (linaje B/Victoria). Si las vacunas son producidas a partir de cultivos celulares, ha de contener la cepa análoga a A/Wisconsin/588/2019 (H1N1)pdm09 en lugar de la A/Victoria/2570/2019.  Las vacunas tetravalentes deben contener en su composición, además de las anteriores, una cepa análoga a B/Phuket/3073/2013 (linaje B/Yamagata/16/88).

Las personas mayores son más susceptibles al virus A (H3N2), los adultos jóvenes al virus A (H1N1) pdm09, y la población pediátrica de menos de 4 años, al virus B/linaje Victoria.

Los objetivos para la temporada venidera son: alcanzar o superar el 75% de coberturas en mayores y en profesionales sanitarios, y el 60% en embarazadas y personas de riesgo. La campaña debería comenzar en el mes de octubre, pero se hará siempre en función del suministro de vacunas. 

Esta campaña que se avecina, como ya vino ocurriendo en la temporada anterior, tiene el problema añadido de la circulación del coronavirus SARS-CoV-2. Se ha demostrado que la coinfección con los dos virus multiplica por dos el riesgo de muerte.

Campaña en otros países: ejemplo de Reino Unido

La campaña de vacunación antigripal británica de la temporada 2020/21 fue la de más éxito en la historia de los programas de vacunación antigripal de dicho país hasta la fecha. En la temporada 2021/22 el reto que se propone su sistema sanitario es emprender un esfuerzo extra para aumentar aún más la aceptación, mejorar la equidad de acceso y aprovechar los avances logrados hasta ahora en datos y tecnología para obtener una mayor precisión e interoperabilidad electrónica.

En Reino Unido inmunizan grupos poblacionales considerablemente más amplios a los que tenemos aquí en España, y además, trabajan con gran variedad de diferentes vacunas. Por una parte, tienen incluida la vacunación los niños entre 2 y 15 años, y por otra, comienzan a vacunar de 50 años en adelante (además del resto de grupos con los que sí coincidimos). La opción de vacunación antigripal en farmacias comunitarias es otro avance al que se debe aspirar en países como el nuestro, donde no se han reconocido aún estas competencias.

Para esta campaña, cuentan además con un amplio arsenal de distintas vacunas antigripales, todas ellas tetravalentes (QIV). En esta campaña no se trabaja con vacunas trivalentes (TIV) en ninguna de las diferentes circunstancias posibles. La revisión de las vacunas que van a utilizar también puede servir de repaso para recordar los diferentes tipos de vacunas antigripales:

  • QIVe: vacuna intramuscular inactivada de cultivo en huevos. Se puede utilizar en individuos a partir de los 6 meses de edad. Los laboratorios Masta, Sanofi y Mylan (este último con Influvac Tetra®) son los que aportan este tipo de vacunas. Son las de elección en niños desde los 6 meses de edad hasta los 2 años en condiciones de riesgo y que, por tanto, tienen indicada la vacunación pero no pueden utilizar ninguna de las demás vacunas disponibles por no estar autorizada esa edad tan temprana en ficha técnica. También es la segunda elección en las embarazadas y adultos de entre 18 y 65 años con condiciones de riesgo cuando la primera alternativa no sea posible. Si hay otra vacuna alternativa, es la opción menos deseable para el sistema sanitario inglés frente a las siguientes vacunas que veremos a continuación.
  • LAIV: Fluenz Tetra® (AstraZeneca). Es una vacuna intranasal de virus vivos atenuados, que constituye la primera elección en individuos con edades comprendidas entre los 2 y los 18 años siempre que no tengan condiciones de salud que la contraindique (asma severo o agudo o situación de inmunocompromiso). Dos puntos de interés relativos a esta vacuna son que, por un lado, la vacuna contiene gelatina de origen porcino, lo que puede ser motivo de rechazo por parte de determinados colectivos, y por otro, que el niño vacunado puede teóricamente transmitir el virus en las siguientes 2 semanas desde el mismo momento de la administración, por lo que hay que ser muy consciente de si existe situación de inmunodepresión tanto en los sanitarios que administran la vacuna como en los convivientes. 
  • QIVc: Flucelvax Tetra® (Seqirus). Vacuna de cultivo celular autorizada para individuos a partir de los 2 años de edad. Las ventajas de este tipo de vacunas antigripales las veremos en el siguiente apartado. Esta vacuna es la primera elección para embarazadas y personas entre 18 y 65 años con condiciones de riesgo, así como para personas de 2 a 18 años que tienen la vacuna LAIV contraindicada. Segunda elección en mayores de 65 años.
  • QIVr: Supemtek® (Sanofi). Vacuna recombinante indicada a partir de los 18 años de edad. Es de primera elección en personas entre 18 y 65 años con condiciones de riesgo. Tiene una cantidad de antígenos virales tres veces superior a la composición habitual.
  • aQIV: Fluad Tetra® (Seqirus). Vacuna indicada en mayores de 65 años, como primera elección en el país británico en ese grupo etario. Está cultivada en huevo y aporta el adyuvante MF59, que confiere una respuesta inmunitaria más robusta, muy adecuado para este grupo poblacional donde el fenómeno de inmunosenescencia adquiere gran relevancia.

El NHS (National Health Service) espera que este invierno la temporada de gripe sea más larga y de comienzo más precoz que en años anteriores, lo cual agravará la presión sobre el sistema sanitario que ya de por sí, aumenta en esta época del año. Más aún con la coexistencia del coronavirus, motivo por el cual se contempla la coadministración de la vacuna antigripal con la tercera dosis o booster de la vacuna frente a la COVID-19 en los grupos en que se indique.

Vacunas de cultivo celular (QIVc)

Los cultivos en huevo conllevan varios e importantes inconvenientes, como es, en primer lugar, que depende de los propios huevos: se necesita de uno a dos huevos por dosis, lo que requiere un gran espacio y gran cantidad de huevos para producir una cantidad considerable de vacunas. Además, los huevos deben tener una incubación sincronizada, lo que conlleva de 10 a 12 días de inoculación. Por otro lado, se debe certificar que están libres de determinados patógenos, algo que puede complicar mucho la producción de vacunas, por ejemplo, en países en vías de desarrollo, sin hablar de situaciones pandémicas, debido a que el aislamiento de las cepas responsables y el posterior cultivo pueden llevar más de 6 meses, lo que hace incompatible este método de cultivo con dicha situación en la que el tiempo es crucial. Aparte del problema de los huevos en sí, existen otros escollos, como que determinadas cepas, como la H3N2, no crecen bien en el huevo, o pueden ser letales para el embrión, como la H5N1. En el esfuerzo que hace el virus por adaptarse al medio dentro del huevo y en su propia reproducción, se producen mutaciones que hace que se aleje de las cepas que se pretenden obtener, de forma que en el desarrollo de la vacuna no se producen copias “exactas”, sino que poco a poco se va desviando del modelo inicial. Igualmente, por mucho que se purifique el proceso, siempre quedan residuos potencialmente alergénicos que pueden contraindicar la administración de la vacuna en determinados pacientes. Por último, una rotura en la cadena de esterilidad del proceso puede echar a perder cantidades ingentes de vacunas, con la consecuente pérdida tanto a nivel económico como sanitario.

En cambio, la tecnología de producción de vacunas en cultivos celulares permite responder a las necesidades del mercado de forma más rápida, con ciclos de producción más cortos, mejor control del proceso y más seguridad en la caracterización del producto final. Este sistema permite, por tanto, obtener una copia fiel al producto que se busca. Puedes profundizar más sobre las distintas líneas celulares en el artículo “Vacunas antigripales que no dependen del huevo”, publicado en esta sección en el número 416 de Panorama Actual del Medicamento.

Además de aportar una cobertura mayor al tener en su composición una cepa más que las trivalentes, las vacunas QIVc son copias más exactas a las cepas originales, y por tanto, han de ser capaces de aumentar la efectividad vacunal. Así lo demuestra un artículo publicado en la revista Clinical Infectious Disease llevado a cabo entre Canadá y Estados Unidos en el que se midió la efectividad relativa estimada de QVIc frente a QVIe durante la temporada 2017-2018 (Boikos et al., 2020). El estudio se lleva a cabo de forma retrospectiva a través del registro electrónico médico de pacientes de más de 4 años de edad vacunados. Se revisaron los datos clínicos de 92.187 pacientes vacunados con QVIc y 1.261.675 con QVIe. En el primer grupo hubo 1.705 pacientes con sintomatología compatible con gripe, mientras que en el segundo se dieron 25.645 casos. La efectividad vacunal relativa estimada bruta fue de un 9,2%, mientras que cuando se ajustó por edad, sexo, estado de salud, comorbilidades y región geográfica, cambió al 36,2%. Los resultados, por tanto, sugieren que las vacunas de cultivo celular parecen ser más efectivas que las cultivadas en huevos.

En otro estudio llevado a cabo en España durante la temporada 2018-2019 y publicado en la revista Human Vaccines and Immunotherapeutics, se calculó la coste-efectividad del uso de QIVc frente al de QIVe en población entre 9 y 64 años con condiciones de riesgo. El uso de QIVc se asoció con 16.221 casos menos de gripe sintomática, 4.522 visitas menos a atención primaria, 1.015 visitas menos a urgencias y 88 hospitalizaciones menos. El estudio concluye que la vacuna en cultivo celular ofrece una alternativa coste-efectiva que debería ser considerada en nuestro país para la población de 9 a 64 años con condiciones de alto riesgo de complicaciones en caso de gripe (Ruiz-Aragón et al., 2020).

Interacción potencial de riesgo: laxantes con polietilenglicol y espesantes con almidón

La agencia británica de medicamentos (MHRA) ha informado de los cambios en la información de los medicamentos laxantes a base de polietilenglicol (PEG; sinónimo: macrogol) sobre la posible interacción con espesantes a base de almidón, por el riesgo de aspiración en pacientes que presenten disfagia.

La agencia británica, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), ha informado que ha solicitado a los fabricantes de laxantes de polietilenglicol (PEG) que actualicen la ficha técnica (o resumen de las características del producto, RCP) y el prospecto de información para el paciente (PIL) para incluir información sobre una posible interacción con espesantes a base de almidón que pueda aumentar el riesgo de aspiración en pacientes con disfagia.

Los medicamentos laxantes con PEG o macrogol se utilizan para tratar el estreñimiento mediante un efecto osmótico, mientras que los espesantes se utilizan para espesar los líquidos que ingieren los pacientes con disfagia, incluidos los ancianos y los que tienen problemas para deglutir. Hay que tener en cuenta que el estreñimiento y la disfagia coexisten con mayor frecuencia en estos pacientes (ancianos y en aquellos con dificultades para tragar).

Hay dos tipos principales de agentes espesantes: a base de almidón y de goma. Al agregar un laxante a base de PEG a un líquido que se ha espesado con un espesante a base de almidón puede contrarrestar su acción espesante.

Aunque la MHRA no tiene conocimiento de ningún caso de esta posible interacción en el Reino Unido, el Institute for Safe Medication Practices Canada, ISMP-Canadá, emitió un boletín de seguridad en el que se analiza la posible interacción dañina entre el laxante PEG y los espesantes a base de almidón. Se trata de un paciente que comenzó una dieta espesa por disfagia y mezcló PEG-3350 con un jugo pre-espesado a base de almidón. El día 2 de administración, este paciente mostró posibles signos de aspiración después de ingerir la dosis. El paciente falleció unas horas después. Aunque la causa de la muerte fue difícil de establecer debido a las condiciones médicas subyacentes del paciente, se pensó que la aspiración había sido un factor contribuyente.

En España, existen los siguientes medicamentos laxantes con PEG o macrogol 4000: Casenlax®, Femlax®, Omnilax®, y combinaciones a dosis fijas: Casenglicol®, Clensia®, Solución Evacuante Bohm® y Evacuante Lainco®.

Información importante

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) o de un ciudadano, de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente o familiar (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿Qué notificar? Se deben notificar las sospechas de RAM:

Con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS.

Principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento

Con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica);
ver la lista mensual de los medicamentos con “triángulo negro” en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea 

Las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

Las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc). 

¿Cómo notificar?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO electrónico: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿Dónde consultar las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos? 

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es, seleccionando ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT PLUS.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

La AEMPS actualiza la información sobre la seguridad de las diversas vacunas frente a la COVID-19

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) destaca en su 7º informe de farmacovigilancia de vacunas contra la COVID -19, los cambios en las fichas técnicas de las vacunas COVID-19 tras la revisión de los datos de seguridad disponibles, que ha evaluado el PRAC, Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha publicado en su 7º Informe de Farmacovigilancia de las Vacunas COVID-19 los cambios que, tras la revisión de los datos de seguridad disponibles por parte del Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC), se están evaluando o se han incorporado en la información de las fichas técnicas y de los prospectos correspondientes.

En España se han administrado, hasta el 11 de julio, un total de 47.780.916 dosis de vacunas frente a la COVID-19, que corresponden a un total de 28.128.536 personas. El 70% de las dosis administradas correspondieron a Comirnaty®, el 18% a Vaxzevria® (antes COVID-19 Vaccine AstraZeneca), el 9% a Spikevax® (antes COVID-19 Vaccine Moderna) y el 3% a COVID-19 Vaccine Janssen.

En la base de datos FEDRA se han registrado, hasta el 11 de julio, un total de 32.901 notificaciones de acontecimientos adversos, lo que correspondería a 67 notificaciones por cada 100.000 dosis administradas. El 75% han sido notificadas por profesionales sanitarios y el 25% por ciudadanos.

De las 32.901 notificaciones de acontecimientos adversos, 6.390 fueron consideradas “graves”, entendiéndose como tal cualquier acontecimiento adverso que requiera o prolongue la hospitalización; dé lugar a una discapacidad significativa o persistente, o a una malformación congénita; resulte mortal o ponga en peligro la vida, así como cualquier otra condición que se considere médicamente significativa. Debe tenerse en cuenta que la notificación de los acontecimientos adversos graves y su registro es prioritaria frente a los considerados “no graves”.

De las notificaciones de acontecimientos adversos consideradas “graves” recibidas hasta el 11 de julio, 254 presentaron un desenlace mortal. Como se ha indicado anteriormente, estos acontecimientos no pueden considerarse relacionados con las vacunas por el mero hecho de notificarse. En la gran mayoría de los casos notificados en España, el fallecimiento se puede explicar por la situación clínica previa del paciente y/u otros tratamientos que estuviera tomando, y las causas son diversas sin presentarse un patrón homogéneo. La vacunación no reduce las muertes por otras causas diferentes a la COVID-19, por lo que durante la campaña de vacunación es esperable que los fallecimientos por otros motivos diferentes sigan ocurriendo, en ocasiones en estrecha asociación temporal con la administración de la vacuna, sin que ello tenga que ver con el hecho de haber sido vacunado. Sirva recordar que, según el INE (Instituto Nacional de Estadística), en España fallecen aproximadamente 1.386 personas cada día por diversas causas, de estas, el 87% tienen 65 o más años, y el 74% tienen 75 o más años.

Estas son las conclusiones de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia:

Comirnaty®(BioNTech/Pfizer)

  • Miocarditis y pericarditis: tal y como ya informó la AEMPS (ver nota de seguridad de la AEMPS MUH (FV), 11/2021), el PRAC ha finalizado la evaluación de la evidencia disponible tras los casos de miocarditis y pericarditis notificados en personas que habían recibido algunas de las vacunas disponibles frente a la COVID-19. Se concluye que tras la administración de las vacunas Comirnaty® (BioNTech/Pfizer) y Spikevax® (Moderna) puede presentarse muy raramente miocarditis y/o pericarditis. En este momento, no se ha establecido relación causal de miocarditis o pericarditis con las otras dos vacunas disponibles (Vaxzevria® y COVID-19 Vaccine Janssen). La mayoría de los casos evolucionan favorablemente y aparecen tras la segunda dosis en varones jóvenes.
  • En los países del EEE (Espacio Económico Europeo) se han notificado, hasta el finales de mayo, 145 casos de miocarditis y 138 de pericarditis tras la administración de Comirnaty® (se han administrado aproximadamente 177 millones de dosis), y 19 casos de miocarditis y 19 de pericarditis con Spikevax® (se han administrado alrededor de 20 millones de dosis). Hasta el 11 de julio, se han registrado en España 53 notificaciones de miocarditis y/o pericarditis tras la administración de Comirnaty® y 14 tras la administración de Spikevax®. En la mayoría de los casos, los pacientes estaban en recuperación o se habían recuperado en el momento de la notificación. En un caso notificado el paciente falleció, tratándose de un paciente mayor de 60 años que presentaba causas alternativas que se han asociado con la aparición de miocarditis. A esa misma fecha, se habían administrado en España aproximadamente 33,5 millones de dosis de Comirnaty® y más de 4 millones de dosis de Spikevax®.
  • Se encuentra en estudio la posible aparición de astenia, letargia, disminución del apetito y sudoración nocturna.

Spikevax® (antes COVID-19 Vaccine Moderna®)

Los aspectos de seguridad evaluados o en evaluación por el PRAC desde el último informe son los siguientes:

  • Miocarditis y pericarditis: ver apartado anterior para la vacuna Comirnaty®.
  • Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia: La anafilaxia es una reacción adversa ya conocida para Spikevax® y como tal se encuentra recogida, junto al manejo clínico de la misma, en su ficha técnica y prospecto. Se continúa analizando para determinar si es necesario facilitar más detalles tanto de la anafilaxia como de otras reacciones de hipersensibilidad (alérgicas).
  • Reacciones retardadas en el lugar de la inyección: en base a los casos notificados, tanto en los ensayos clínicos, como en las campañas de vacunación, ya el pasado mes de mayo de 2021, se concluyó que pueden aparecer reacciones retardadas en el lugar de la inyección, hasta una semana después de su administración. Actualmente se están evaluando las características y la frecuencia de aparición de esta reacción adversa.
  • Trombocitopenia inmune (TI): el PRAC ha analizado la información disponible relativa a esta condición clínica autoinmune caracterizada por niveles bajos de plaquetas que causan hematomas y sangrado. Aunque se ha considerado que nueve casos podrían estar relacionados con la vacuna, no se ha establecido que exista una relación causal clara, pues los pacientes presentaban también otros factores de riesgo no relacionados con la vacuna que podrían estar ligados al desarrollo de trombocitopenia inmune. 

Vaxzevria® (AstraZeneca-Oxford)

Los aspectos de seguridad evaluados o en evaluación por el PRAC desde el último informe son los siguientes:

  • Síndrome de fuga capilar: como se comunicó en el informe anterior (ver 6º Informe de Farmacovigilancia sobre Vacunas COVID-19), este síndrome es una posible reacción adversa de Vaxzevria®, debiéndose evitar el uso de esta vacuna en personas que lo hubieran padecido anteriormente. Esta información se encuentra recogida en la ficha técnica y prospecto de esta vacuna. La conclusión de la evaluación europea realizada se basó en la revisión detallada de 6 casos bien documentados de síndrome de fuga capilar en personas que habían recibido la vacuna Vaxzevria®. La mayor parte de los casos ocurrieron en mujeres y dentro de los 4 días posteriores a la vacunación. Tres de las personas afectadas (una de las cuales falleció), tenían antecedentes de haber padecido este síndrome con anterioridad. Hasta el 11 de julio, no se ha registrado en España ningún caso de síndrome de fuga capilar tras la vacunación con Vaxzevria®. Las personas que hayan sido vacunadas con Vaxzevria® deben buscar atención médica inmediatamente si experimentan una inflamación repentina de brazos y piernas, o un aumento rápido de peso en los días siguientes a la vacunación. Estos síntomas pueden estar acompañados de sensación de debilidad o mareo, debido a la disminución de la presión arterial. 
  • Síndrome de Guillain-Barré (SGB): este síndrome es un trastorno del sistema inmune que causa inflamación de los nervios y puede resultar en dolor y/o adormecimiento inicialmente de las extremidades, debilidad muscular y dificultad para la deambulación. El PRAC ha continuado con la revisión de los casos notificados de SGB tras la vacunación con Vaxzevria®, así como de la literatura científica disponible. Hasta finales de junio, se habían notificado un total de 227 casos en el EEE, con más de 51 millones de dosis de vacuna administradas hasta el 20 de junio. Hasta el 11 de julio, se han registrado en España 30 casos de SGB, tanto en su forma clásica como en cualquiera de sus variantes, y ninguno de ellos tuvo desenlace mortal. La tasa de notificación se estima en cinco casos por millón de dosis administradas. La incidencia basal del síndrome de Guillain-Barré en la población general en España se estima en 1,22 casos por 100.000 habitantes (datos de BIFAP, 2020).

    La información disponible no permite confirmar, pero tampoco descartar, una relación causal con esta vacuna y este asunto de seguridad sigue en evaluación por el PRAC. No obstante, en vista de la gravedad de este raro síndrome, el PRAC ha recomendado añadir una advertencia en la ficha técnica y prospecto de este medicamento para alertar a los profesionales sanitarios y a los ciudadanos que reciban la vacuna de este riesgo potencial, con objeto de documentar si existen otras causas que pudieran explicar su aparición, facilitar su diagnóstico temprano y el tratamiento de soporte adecuado. Se aconseja a los pacientes que hayan sido vacunados con Vaxzevria® buscar atención médica inmediata si experimentan debilidad y parálisis en las extremidades que puede progresar al tórax o a la cara. 
  • Miocarditis y pericarditis: como ya se informó, el PRAC ha continuado con la evaluación de la información disponible tras los casos recibidos de miocarditis y pericarditis después de la vacunación con algunas de las vacunas disponibles frente a la COVID-19 (ver apartado para la vacuna Comirnaty®), incluyendo Vaxzevria®. Hasta la fecha, no se ha podido confirmar la relación causal entre los casos de miocarditis y pericarditis y la vacunación con Vaxzevria®. 
  • Síndrome de Trombosis con Trombocitopenia (STT): en España, hasta el 11 de julio se han registrado 32 casos sugerentes o confirmados de STT, de los cuales siete fallecieron. La mayoría de las trombosis se presentaron en localizaciones inusuales (senos venosos o venas esplácnicas). Con estos datos, la tasa global de notificación se estima en cinco casos por millón de dosis administradas. De los 32 casos, 31 se produjeron tras la primera dosis. Un caso se produjo tras la administración de la segunda dosis, correspondiendo a una tasa de notificación de uno por millón de segundas dosis administradas. Debido a que el STT requiere un diagnóstico rápido y manejo clínico urgente, la Federación de Asociaciones Científico Médicas Españolas (FACME) ha elaborado un documento con recomendaciones en este sentido. 
  • Encefalomielitis diseminada aguda y encefalitis: el PRAC ha comenzado también una evaluación de los acontecimientos adversos notificados de encefalomielitis diseminada aguda y de encefalitis, temporalmente asociados con la administración de Vaxzevria®. La encefalomielitis diseminada aguda es una enfermedad autoinmune caracterizada por una inflamación súbita y generalizada del cerebro y de la médula espinal; encefalitis hace referencia a una inflamación del cerebro. Hasta finales de mayo de 2021, se habían notificado 33 casos de encefalitis y 10 de encefalomielitis diseminada aguda en el EEE, habiéndose administrado para entonces alrededor de 40 millones de dosis de esta vacuna. En el momento actual, no se ha confirmado que exista una relación causal entre estos dos trastornos y Vaxzevria®. 
  • Dolor y síntomas pseudo-gripales: se han revisado los datos procedentes de un nuevo ensayo clínico realizado con Vaxzevria®. En base a esto se añadirán a la ficha técnica y prospecto como posibles RAM que pueden suceder tras la administración de esta vacuna: dolor en las extremidades, en el abdomen, y síntomas pseudo-gripales (tales como fiebre, tos, irritación de garganta y escalofríos).
  • Trombocitopenia inmune (TI): se mantiene la evaluación de los casos de TI notificados con Vaxzevria®, una condición clínica autoinmune caracterizada por niveles bajos de plaquetas que pueden ocasionar la aparición de hematomas y sangrado.
  • Neuroretinopatía macular aguda (NMA): el PRAC está evaluando junto con especialistas en oftalmología los escasos casos notificados de NMA, una entidad clínica muy poco frecuente que se caracteriza por la aparición súbita de uno o más escotomas paracentrales (manchas que obstruyen parcialmente la visión).

COVID-19 Vaccine Janssen® 

Los aspectos de seguridad evaluados o en evaluación por el PRAC desde el último informe son los siguientes:

  • Síndrome de trombosis con trombocitopenia (STT): se ha actualizado la información ya disponible en la ficha técnica y prospecto sobre este síndrome para advertir sobre la importancia de investigar posibles signos de trombosis en aquellos pacientes a los que se les diagnostique trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas en la sangre) en las 3 semanas posteriores a la vacunación. De igual manera, en los pacientes que presenten un cuadro trombótico (formación de coágulos de sangre en los vasos sanguíneos) en este mismo plazo de tiempo, se deberá evaluar la presencia de trombocitopenia. De igual modo, se añade el dolor de piernas, convulsiones y cambios en el estado mental como posibles signos y síntomas de STT (además de los ya incluidos: cefalea intensa o persistente, visión borrosa, hematomas en la piel que no se sitúan en el lugar de la vacunación y que aparecen después de varios días, dificultad para respirar, dolor torácico, hinchazón en las piernas o dolor abdominal persistente).
  • Miocarditis y pericarditis: ver comentarios anteriores para Comirnaty®.

Atezolizumab (▼Tecentriq®) y fármacos similares: riesgo de reacciones adversas cutáneas graves

La agencia británica de medicamentos (MHRA) y la agencia de Malaysia han informado de los cambios en la información de los medicamentos con atezolizumab (▼Tecentriq®) para indicar el riesgo de reacciones adversas cutáneas graves (SCARs, por sus siglas en inglés), que incluyen casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y de necrólisis epidérmica tóxica (NET). Son medidas similares a las decididas recientemente en la Unión Europea.

La agencia británica, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), y la agencia de Malaysia, National Pharmaceutical Regulatory Agency (NPRA), han comunicado que han actualizado la información de los medicamentos con atezolizumab respecto al riesgo de asociarse con casos muy graves de reacciones adversas cutáneas, SCARs por sus siglas en inglés, “severe cutaneous adverse reactions”. 

Atezolizumab está indicado para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de mama triple negativo y cánceres de vejiga e hígado.

La MHRA y la NPRA han anunciado que la información de atezolizumab se ha actualizado para incluir información sobre el riesgo de reacciones adversas cutáneas graves (SCAR), que incluyen pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP, por sus siglas en inglés), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ; SJS, por sus siglas en inglés), necrólisis epidérmica tóxica (NET; TEN, por sus siglas en inglés) y erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés). Los SCAR son un grupo heterogéneo de reacciones de hipersensibilidad retardada, que pueden ser potencialmente mortales y dar lugar a secuelas graves y potencialmente crónicas.

Anteriormente se sabía que los SCAR estaban potencialmente asociados con el uso de atezolizumab. Recientemente, se ha completado en Europa una revisión de los datos de seguridad del atezolizumab y el riesgo de SCAR. Un análisis acumulativo de la base de datos de seguridad del laboratorio titular de la autorización (TAC), sobre todo el programa de Tecentriq®, ha identificado 99 casos, de los cuales 36 fueron confirmados por histopatología o por el diagnóstico de especialistas, en pacientes que han recibido atezolizumab. Hasta el 17 de mayo de 2020, un total de 23.654 pacientes han recibido Tecentriq® en ensayos clínicos y 106.316 pacientes después de la comercialización del medicamento. Las incidencias de SCAR, independientemente de la gravedad, en pacientes tratados con atezolizumab en monoterapia (N=3.178) y pacientes que han recibido atezolizumab en combinación (N=4.371), en los ensayos clínicos patrocinados por Roche, fue del 0,7% y del 0,6% respectivamente. Esto incluyó un caso mortal de NET en una paciente de 77 años que recibió atezolizumab en monoterapia.  Además, otros productos inmunoestimulantes utilizados para cánceres de la misma clase que atezolizumab, incluidos avelumab (▼Bavencio®), cemiplimab (▼Libtayo®; aún no comercializado), durvalumab (▼Imfinzi®), ipilimumab (Yervoy®), nivolumab (Opdivo®) y pembrolizumab (Keytruda®), describen los SCAR como posibles efectos adversos en sus fichas técnicas (o Resumen de las características del producto, RCP, o SmPC por sus siglas en inglés).

Recomendaciones

En España, el pasado 25 de marzo de 2021, el laboratorio Roche, titular del medicamento Tecentriq®, distribuyó una Comunicación Directa a los Profesionales Sanitarios (DHPC, por sus siglas en inglés) con el texto consensuado entre las agencias nacionales europeas y la EMA, para informar sobre este riesgo de las SCAR. En esta información se recogen las siguientes recomendaciones: 

  • Los profesionales de la salud deben vigilar en los pacientes la aparición de reacciones cutáneas graves y ante la sospecha se deben descartar otras causas. En caso de que se sospeche la existencia de una reacción cutánea grave, se debe suspender el uso de atezolizumab y remitir al paciente a un especialista en reacciones cutáneas graves para su diagnóstico y tratamiento.
  • En caso de que se confirme SSJ o NET, y para cualquier erupción cutánea/SCAR de grado 4, el tratamiento con atezolizumab debe suspenderse de forma permanente 
  • Se recomienda precaución al considerar el tratamiento con atezolizumab en pacientes que han tenido antecedentes de SCAR graves o potencialmente mortales con otros medicamentos inmunoestimulantes contra el cáncer.

Nuevos medicamentos huérfanos

Los medicamentos huérfanos son aquéllos que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades raras de carácter muy grave o con riesgo para la vida. En la Unión Europea, la calificación de enfermedad rara se aplica a todas aquellas que no afectan a más de 5 de cada 10.000 personas. La designación de un medicamento como huérfano no garantiza su uso en la condición designada y no implica necesariamente que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad necesarios para la concesión de la autorización de comercialización. Como para cualquier medicamento, estos criterios solo pueden ser evaluados una vez que la solicitud de autorización de comercialización haya sido presentada.

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Instituciones y redes españolas

► Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia e Innovación): 

► Instituto de Mayores y Servicios Sociales (IMSERSO, Ministerio de Derechos Sociales y Agenda 2030):
http://www.imserso.es/imserso_01/index.htm

► Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER): www.enfermedades-raras.org

► Asociaciones de pacientes en España: https://enfermedades-raras.org/index.php/asociaciones/nuestros-socios

Instituciones y redes europeas

►Agencia Europea de Medicamentos (EMA; Europea Medicines Agency). Apartado de Medicamentos Huérfanos
(inglés): https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/orphan-designation-overview
https://www.ema.europa.eu/en/committees/committee-orphan-medicinal-products-comp

►Comisión Europea: web oficial de la Comisión Europea sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos (español).
http://ec.europa.eu/health/rare_diseases/policy/index_es.htm 

►Orphanet: Portal de información oficial de la Unión Europea sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos (español).
http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=ES 

► Eurordis: Federación Europea de Asociaciones de Pacientes con Enfermedades Raras (español). http://www.eurordis.org/es 

Otras instituciones y redes internacionales

►Food & Drug Administration (FDA, Estados Unidos). Apartado de Medicamentos Huérfanos (inglés):
http://www.fda.gov/ForIndustry/DevelopingProductsforRareDiseasesConditions/default.htm 

►Pharmaceuticals & Medical Devices Agency. Agencia de Medicamentos y Dispositivos Médicos, de Japón (inglés):
http://www.pmda.go.jp/english/index.html 

Nuevos medicamentos de terapias avanzadas

Los medicamentos de terapia avanzada (MTA o Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) ofrecen nuevos e innovadores tratamientos para las enfermedades. Están basados en la terapia génica, la terapia celular somática o la ingeniería tisular. El marco legal para las ATMP en la Unión Europea está establecido en la Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products que asegura el libre movimiento de estas medicinas dentro de la Unión Europea y el acceso a los mercados. La regulación (EC) nº 1394/2007 también establece el nuevo Comité en Terapias avanzadas (CAT) cuya responsabilidad fundamental consiste en preparar un proyecto de opinión sobre cada nueva solicitud de medicamento de terapia avanzada planteada a la Agencia Europea de Medicamentos, antes de que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) de la misma adopte una opinión definitiva sobre la concesión, modificación, suspensión o revocación de una autorización de comercialización para el medicamento en cuestión.

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Alertas de calidad

Alertas debidas a defectos de calidad observados en medicamentos de uso humano, publicadas por la AEMPS desde el anterior número y que suponen la retirada o inmovilización de ciertos lotes de medicamentos. En BOT PLUS puede encontrar más información detallada, con acceso al documento de la AEMPS.

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Cómo localizar alertas de calidad con retiradas de lotes en BOT PLUS

Además de los listados mensuales que podemos consultar en PAM, en BOT PLUS se incorpora la información que publica la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) relativa a notificaciones sobre seguridad y/o calidad de los medicamentos. Mediante un pictograma específico se pueden visualizar de forma rápida medicamentos afectados por alguna alerta de seguridad o de defectos de calidad, con tan solo entrar en su ficha.