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Voretigén neparvovec (▼Luxturna®)en distrofia retiniana por mutación RPE65

Resumen

Voretigén neparvovec es un vector recombinante de transferencia genética basado en un adenovirus de serotipo 2 que introduce, cuando se administra por inyección subretiniana, el ADN complementario de la proteína RPE65 humana en la retina. Con la transducción de las células epiteliales del pigmento retiniano, proporciona el potencial necesario para que se regenere a nivel intraocular el 11-cis-retinal y se restaure el ciclo visual en pacientes que tienen ausencia o déficit de la actividad enzimática todo-transretinil isomerasa de la RPE65. En base a ello, este medicamento de terapia génica, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento –en dosis única en cada ojo– de adultos y niños con pérdida de visión debido a una distrofia retiniana hereditaria asociada a la mutación RPE65 bialélica confirmada y que tienen suficientes células retinianas viables.

Los datos clínicos conducentes a su aprobación derivan fundamentalmente de un ensayo pivotal abierto de fase 3, aleatorizado y controlado en el que participaron 31 pacientes de ≥ 3 años con amaurosis congénita de Leber (ACL) debido a mutaciones de RPE65. Tras 1 año desde la administración, la diferencia media en la puntuación de la prueba de movilidad multiluminiscente bilateral entre el grupo tratado y el control fue de +1,6 puntos con la visión binocular (p< 0,001); el 62% de los pacientes completó la prueba a 1 lux como iluminación mínima (vs. ninguno en el grupo control). Una magnitud similar del cambio (de 1,7-2,0 puntos) se observó también con la visión monocular. Los pacientes del grupo control, que al año no mostraron ninguna mejoría en su función visual, tuvieron un beneficio similar cuando se cruzaron a recibir el medicamento. Otras variables secundarias, como el test de sensibilidad a la luz de campo completo (diferencia media tras 1 año de -2,11 puntos como promedio de ambos ojos, a favor de voretigén neparvovec) o la evaluación de la agudeza visual (cambio significativo en el 55% de los pacientes en el primer ojo y en el 20% en el segundo, frente a ninguno en el grupo control), corroboraron la mejora de la función visual con la terapia experimental, la cual fue evidente desde 1 mes postratamiento, y se mantiene durante al menos 3 años.

Con respecto a la seguridad, es un medicamento bien tolerado. Pueden aparecer alteraciones visuales (visión borrosa o fotofobia) durante algunas semanas, pero la gran mayoría de eventos adversos notificados fueron leves, transitorios y no relacionados con el vector. Más de la mitad de pacientes refiere algún trastorno ocular, gastrointestinal o del sistema nervioso, destacando la incidencia de cefalea (45%), leucocitosis (38%), náuseas (35%) y vómitos (35%). Hubo 3 casos de depósito retiniano en un solo ojo probablemente relacionados con el fármaco, pero fueron asintomáticos, sin correlación clínica y autolimitados. Además, es probable una alta frecuencia de reacciones adversas relacionadas con la administración (69%, graves solo el 7%); las más frecuentes son: hiperemia conjuntival, cataratas, aumento de la presión intraocular, dolor ocular o desgarro retiniano. No obstante, habrá que esperar a los resultados de estudios posautorización, con periodos de seguimiento de hasta 15 años, para caracterizar en mayor medida el balance beneficio-riesgo a largo plazo.

En definitiva, se trata de una nueva terapia génica que representa una innovación farmacológica disruptiva por inaugurar una vía terapéutica en términos de mecanismo de acción y por aportar un beneficio clínicamente relevante en pacientes, en su mayoría niños o adolescentes, que hasta ahora no tenían ninguna opción de tratamiento autorizado en Europa para mejorar o recuperar su visión, abriendo incluso una puerta de esperanza a su curación con el progreso científico. Por ser el primer medicamento aprobado en su indicación, no puede realizarse ninguna comparación directa o indirecta con otra alternativa farmacológica, y se posicionará como elección preferente en primera línea. No obstante, se identifican algunos factores que pueden limitar su potencial uso o valor terapéutico: se restringe a la administración por cirujanos experimentados en cirugía macular y la proporción de pacientes que puede beneficiarse del tratamiento es baja (solo un 10% de todos los casos de amaurosis congénita de Leber y el 3% de los pacientes con retinosis pigmentaria presentan mutaciones bialélicas en el gen RPE65).

Aspectos fisiopatológicos

Las distrofias hereditarias de la retina (DHR) conforman un conjunto de patologías degenerativas y generalmente progresivas, que ocurren aproximadamente en 1 de cada 3.000 personas (prevalencia aproximada de 3,7/10.000 en la UE), si bien se ha estimado recientemente una prevalencia en España de 1 caso por cada 7.673 habitantes (Perea-Romero et al., 2021). Son enfermedades raras debidas a la afectación primaria de los fotorreceptores retinianos, como consecuencia de la mutación de uno de entre más de 300 genes identificados hasta ahora.

En concreto, los casos más conocidos y comunes son quizá los que se producen por las mutaciones bialélicas del gen codificante para la proteína RPE65: una isomerohidrolasa de 65-kDA producida por células del epitelio pigmentario de la retina que cataliza la conversión del todo-trans-retinal a 11-cis-retinal (derivados de la vitamina A), un paso crucial en el ciclo visual retinoide para la regeneración del cromóforo, el cual tiene un papel esencial en la transducción de la luz hasta la percepción visual, esto es, en la conversión biológica de un fotón de luz en una señal eléctrica dentro de la retina. Las mutaciones en el gen RPE65 conllevan una reducción o ausencia de la citada actividad, de modo que los pacientes son incapaces de regenerar el 11-cis-retinal, bloqueando el ciclo visual y dando como resultado la pérdida de la visión. Con el tiempo, la acumulación de precursores tóxicos conduce a la muerte de las células epiteliales del pigmento retiniano y posteriormente a la muerte celular progresiva de los fotorreceptores.

El amplio espectro de mutaciones atribuibles a la mutación bialélica de RPE65 comparten un curso clínico de pérdida de visión que debuta a menudo durante la infancia y la adolescencia, e incluye el deterioro de parámetros de la función visual tales como la agudeza visual y los campos visuales; son típicas la pérdida de visión nocturna (nictalopía) y la pérdida progresiva del campo visual periférico que progresa hasta ceguera completa en la adolescencia o etapa adulta temprana. Entre las DHR causadas por mutaciones bialélicas de RPE65 se engloban patologías que anteriormente se identificaban con hasta 20-25 nombres diferentes, destacando entre ellas: la amaurosis congénita de Leber tipo 2 (ACL-2), la retinosis pigmentosa tipo 20 (RP-20), la distrofia retiniana de aparición temprana (DRAT) y la degeneración retiniana de infancia temprana (DRIT). Suelen diagnosticarse en niños que empiezan a sufrir la degeneración de fotorreceptores con mantenimiento de la visión central durante la primera década de la vida, pero que progresan posteriormente a una pérdida de visión profunda en la adolescencia.

Por un lado, la amaurosis congénita de Leber (ACL), que constituye en torno al 5% de todos los casos de DHR, es un trastorno autosómico recesivo que afecta a conos y bastones retinianos, siendo la forma más temprana (comienza en los primeros años de vida) y grave de todas las DHR. Con una incidencia de 2-3 casos por cada 100.000 nacidos vivos y una prevalencia de 1/80.000 habitantes en la UE, se estima que representa globalmente el 10-18% de los casos de ceguera infantil. Se han identificado hasta 19 genes que pueden estar implicados en la etiología de la ACL. En torno al 10% (6-16%) de todos los casos se deben a un defecto en el gen RPE65, que se clasifican como ACL de tipo 2, y cuyas manifestaciones pueden aparecer desde los 2-3 meses de vida.

Clínicamente, la ACL se presenta como una tríada de deterioro visual severo o ceguera, nistagmo (movimiento incontrolable e involuntario de los ojos) y distrofia retiniana generalizada, siendo también característico de la enfermedad el signo de Franceschetti¹. En el examen de fondo de ojo –funduscopia– pueden detectarse manifestaciones variables: la mayoría de pacientes muestra un aspecto normal o únicamente una granularidad sutil del epitelio pigmentado retiniano, con una ligera atenuación de vasos. Aunque puede haber solo manifestaciones oculares, también podrían aparecer ciertas anormalidades extraoculares, tales como retraso mental, convulsiones y trastornos musculares o renales; a todo ello debe sumarse que los pacientes pueden verse afectados psicológica y emocionalmente.

El diagnóstico se realiza generalmente por sospecha clínica y se confirma mediante el electro-retinograma (registro gráfico de las corrientes eléctricas producidas por la retina bajo influencia de estímulos luminosos), que suele ser plano o mostrar ondas muy leves. Hasta ahora no se dispone de tratamiento curativo para la ACL, y exclusivamente se emplean tratamientos sintomáticos de forma precoz en forma de ayudas ópticas, tales como filtros especiales para aumentar los contrastes, telescopios para visión lejana y lupas para visión cercana (Kondkar et al., 2019). Hay comercializados ciertos dispositivos de implantación quirúrgica que tienen una eficacia clínica limitada y variable.

Por otra parte, el término de retinosis pigmentaria (RP) abarca un grupo clínica y genéticamente heterogéneo de trastornos hereditarios de degeneración retiniana, caracterizados por una distrofia de la retina externa producida por la muerte progresiva de fotorreceptores por apoptosis, que inicialmente afecta sobre todo a los bastones; cuando la enfermedad avanza acaba por afectar también a los conos y otras capas celulares retinianas. Es el tipo más frecuente de las DHR, con una prevalencia de unos 27 casos por cada 100.000 personas en la población general (esto es, afecta aproximadamente a 1 de cada 4.000 individuos). Se estima que hasta el 3% de todos los pacientes con RP presentan mutaciones bialélicas en el gen RPE65, que se clasifican como RP de tipo 20.

Clínicamente, la RP cursa con un déficit visual caracterizado por: ceguera nocturna, pérdida de campo visual periférico y, en estadios avanzados, compromiso de la visión central en la mayoría de pacientes. A diferencia de la ACL, tiene un debut variable (en cuanto al momento de aparición, que normalmente se produce a partir de los 10 años de edad) y una progresión más lenta, con mayor preservación de la visión. Para el diagnóstico, además de los hallazgos de la exploración de la retina, es fundamental la documentación de la pérdida progresiva de la función de los fotorreceptores mediante estudios electrofisiológicos y campimétricos.

En relación con su tratamiento, tampoco hay ningún producto medicinal autorizado, y se limita generalmente a terapia de soporte. Se ha investigado la posibilidad de contrarrestar el progreso de la enfermedad mediante el uso de factores de crecimiento y el control de la apoptosis, habiéndose planteado que es posible modificar el curso de la enfermedad mediante un tratamiento específicamente dirigido a corregir la anormalidad genética que produce el defecto visual (EPAR, 2018). En definitiva, tanto la amaurosis congénita de Leber como la retinitis pigmentaria representan necesidades médicas no cubiertas.

Acción y mecanismo

Voretigén neparvovec es un vector de transferencia genética que introduce, cuando se administra por inyección subretiniana y valiéndose como vehículo de la cápsida de un vector viral adenoasociado de serotipo 2 (AAV2), el ADN complementario de la proteína RPE65 humana en la retina. En base a ello, el medicamento de terapia génica, designado como huérfano, ha sido aprobado para el tratamiento –en dosis única en cada ojo– de adultos y niños con pérdida de visión debido a una distrofia retiniana hereditaria asociada a la mutación RPE65 bialélica confirmada y que tienen suficientes células retinianas viables.

Como se ha avanzado previamente, la proteína de 65 kDa del epitelio pigmentario retinal humano (RPE65) ejerce una acción todo-transretinil isomerasa fundamental para formar el cromóforo 11-cis-retinal durante el ciclo visual retinoide, paso clave del proceso de transducción visual. Las patologías debidas a mutaciones en el gen RPE65 conllevan una reducción o ausencia de dicha actividad enzimática, con el bloqueo del ciclo visual y la acumulación de precursores tóxicos que conduce a la muerte progresiva de las células epiteliales del pigmento retiniano y de los fotorreceptores, lo cual subyace tras la pérdida de la visión.

Así, se comprende que la inyección de voretigén neparvovec en el espacio subretinal da como resultado la transducción de células epiteliales del pigmento retiniano con el ADNc que codifica para la proteína RPE65 humana normal (terapia de aumento génico), proporcionando el potencial necesario para regenerar a nivel intraocular el 11-cis-retinal y restaurar el ciclo visual. El ADN complementario (ADNc) es una molécula de ADN en la que una de sus hebras constituye una secuencia específica totalmente complementaria al ARNm a partir del cual se sintetiza, y es una estrategia común para la clonación de genes, ya que, dada la naturaleza de su síntesis, carece de intrones. Se cree que el fármaco es captado por las células a través de los receptores de proteoglicano de heparán sulfato y es degradado por las proteínas endógenas y las vías catabólicas del ADN (AEMPS, 2018).

Diversos estudios en modelos animales –ratón, perro y mono– habían demostrado que el tratamiento con diversos vectores adenovirales codificantes para RPE65 condujeron a la expresión de la proteína en niveles detectables (previamente no podía detectarse), a la restauración de la ruta bioquímica en que participa RPE65, y a la mejora de las anormalidades en el electro-retinograma, en la respuesta pupilar a estímulos luminosos y en las pruebas conductuales; tras el tratamiento los perros presentaban incluso una mayor habilidad para desplazarse en un circuito con obstáculos, hallazgo sugerente de una mejor visión (EMA, 2018).

Aspectos moleculares

Voretigén neparvovec está constituido por un vector viral adenoasociado de tipo 2 recombinante, derivado de un virus adenoasociado de origen natural (AAV2) que ha sido modificado mediante técnicas de ADN recombinante.

Ese virus original es un miembro de la familia de los parvovirus, no patogénico en humanos, no replicativo y compuesto por una cadena única de ADN encapsulado en una cápside proteica, que consiste en 3 elementos: el gen rep, codificante para proteínas implicadas en la replicación del ADN, el gen cap, que codifica para 3 proteínas de variantes virales que constituirán la cápside, y las repeticiones terminales invertidas (ITRs). En el vector recombinante de voretigén neparvovec, el genoma salvaje del AAV2 se reemplaza por un cassette de expresión del transgén terapéutico, pero se mantienen las regiones cortas del ADN que contienen las ITRs, requeridas para la expresión del gen terapéutico in vivo. La cápsida del vector de esta novedosa terapia génica se compone, finalmente, de un total de 60 proteínas virales que se ensamblan en una estructura icosaédrica bien definida, y porta en su interior una molécula de ADN de cadena única que contiene el cassette de expresión, el cual incluye un potenciador derivado de citomegalovirus y un promotor derivado de la beta actina de pollo (ambos facilitarán la expresión del gen RPE65 humano).

El producto final se presenta como concentrado (y solvente) para solución estéril que contiene, una vez disuelto, 5×10¹² genomas vectoriales por mililitro. La solución resultante es clara e incolora. Tras su necesaria dilución 1:10 antes de la administración por inyección subretiniana, la dosis del medicamento que se debe administrar en cada ojo contiene 1,5×10¹¹ genomas vectoriales en un volumen de 0,3 ml.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de voretigén neparvovec en su indicación y dosis autorizada –inyección subretiniana única en cada ojo de 1,5×10¹¹ genomas vectoriales en 300 μl– han sido adecuadamente contrastadas en un ensayo pivotal de fase 3 (estudio 301), con diseño abierto, aleatorizado y controlado, que se llevó a cabo en dos centros de EE.UU. en pacientes (N= 31, solo 5 fueron de la UE) de edad ≥ 3 años² con diagnóstico de amaurosis congénita de Leber y confirmación de mutaciones bialélicas de RPE65 por análisis genético; podían haber tenido diagnósticos previos o adicionales, incluyendo el de retinosis pigmentaria (RA).

Los pacientes debían presentar una agudeza visual ≤ 20/60 o campo visual de < 20^o en cualquier meridiano en ambos ojos, contar con suficientes células retinianas viables (grosor central de la retina ≥ 100 μm en polo posterior) y tener capacidad de hacer la prueba de movilidad multiluminiscente bilateral (MLMT) dentro del rango pre-establecido (4-400 lux). Se fijaron varios criterios de exclusión: embarazo, patologías oculares o sistémicas que pudieran interferir con el estudio, antecedentes en 6 meses previos de cirugía intraocular o de tratamiento con derivados o precursores de retinoides a altas dosis en 18 meses. Como variable primaria de eficacia se evaluó la diferencia entre los grupos de intervención y control el cambio promedio en 1 año desde el valor basal en la prueba MLMT³, estudiándose como variables secundarias la prueba de umbral de sensibilidad a la luz blanca de campo completo (FST)⁴, el cambio de puntuación en la MLMT para el primer ojo asignado y otras pruebas de agudeza visual.

La entrada en el estudio se estratificó por edad (<10 años y ≥ 10 años) y por nivel de puntuación basal en el test MLMT (pase a < 125 lux y pase a ≥ 125 lux). De los 31 pacientes aleatorizados en un inicio, 29 fueron finalmente tratados, 20 de ellos con voretigén neparvovec (intervalo entre inyecciones en los ojos de 6 a 18 días para cada sujeto) y los 9 restantes constituyeron el grupo control, siendo cruzados estos últimos tras 1 año de observación al tratamiento con la terapia génica. Entre las características demográficas y clínicas basales del conjunto de pacientes incluidos destacan: la mediana de edad fue de 15 años (rango 4-44 años, con un 64% de pacientes de < 18 años), el 42% (n= 13) fueron hombres y el 58% mujeres (n= 18), y la agudeza visual basal en el primer ojo fue de 1,18 LogMAR en el grupo de voretigén neparvovec y de 1,29 LogMAR en el grupo control.

Los resultados de eficacia en la población por intención de tratar (ITT, N= 29) revelan que el cambio en la puntuación de la MLMT tras 1 año fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento que en el grupo control, tanto desde la perspectiva monocular usando solo el primer ojo asignado (diferencia de +1,7 puntos entre grupos; IC_95% 0,89-2,52; p= 0,001) y usando solo el segundo ojo asignado (diferencia de +2,0 puntos entre grupos; IC_95% 1,14-2,85; p< 0,001), como en la situación normal con uso de la visión binocular (diferencia de +1,6 puntos entre grupos; IC_95% 0,72-2,41; p= 0,001). Cabe destacar que las diferencias favorables a voretigén neparvovec en el rendimiento de la MLMT binocular fueron evidentes y significativas ya desde el día 30 postratamiento, y se mantuvieron durante las visitas de seguimiento restantes durante un periodo de al menos 3 años. Si bien en el grupo control no se observó ninguna mejoría, cuando los pacientes fueron cruzados a recibir el fármaco experimental, mostraron una respuesta similar en la prueba MLMT a la de los sujetos tratados desde un inicio: finalmente, el 93% de todos los pacientes tratados con voretigén neparvovec (27/29) tuvieron una ganancia de visión funcional bilateral durante el periodo de seguimiento de al menos 1 año desde la administración a cada ojo (Russell et al., 2017).

En relación con otras variables secundarias, es preciso destacar lo siguiente:

La prueba de sensibilidad a la luz de campo completo (FST) reveló que, con el primer ojo asignado, el cambio medio entre el estado basal y la visita a 1 año fue de -2,21 puntos en el grupo de intervención (desde -1,23 a -3,44) frente a +0,12 puntos en el grupo control (desde -1,65 a -1,54), lo que supone una diferencia -2,33 puntos en los cambios entre grupos (IC_95% -3,44, -1,22; p< 0,001). De forma similar, con el segundo ojo asignado, la diferencia en los cambios entre grupos fue de -1,89 puntos (IC_95% -3,03, 0,75; p= 0,002), ya que se constató un cambio medio al año en el grupo de intervención de -1,93 puntos (desde -1,35 a -3,28) y de +0,04 puntos en el grupo control (desde -1,64 a -1,69). En definitiva, la diferencia en los cambios entre grupos cuando se consideraba el promedio de ambos ojos fue de -2,11 puntos a favor de voretigén neparvovec (IC_95% -3,19, -1,04; p< 0,001); esa mejora en la sensibilidad a la luz de campo completo se mantuvo hasta 3 años después de la exposición a la terapia génica.
Las pruebas de agudeza visual muestran una mejora en dicho parámetro de al menos 0,3 LogMAR en el 55% de los primeros ojos tratados y en el 20% de los segundos ojos tratados en el grupo de intervención tras 1 año desde el tratamiento. Ningún paciente del grupo control mostró una mejoría de la agudeza visual en ninguno de los ojos.
En la apreciación personal de los pacientes sobre los resultados obtenidos tras recibir el medicamento, estos han destacado, por ejemplo, haber experimentado cambios significativos en la capacidad de reconocer colores, leer expresiones faciales, salir por la noche o entrar en sitios oscuros, e incluso poder volver a ver la luna, las estrellas o la nieve.

Finalmente, con respecto a la seguridad, cabe destacar que todos los pacientes que han recibido voretigén neparvovec durante su desarrollo clínico (N= 41) notificaron algún evento adverso, en su mayoría leves, no relacionados con el propio vector genómico y que se resolvieron sin secuelas (excepto en 7 pacientes). Por su frecuencia, en el ensayo pivotal se notificaron trastornos oculares (55%), trastornos gastrointestinales (59%) y del sistema nervioso (55%), destacando, en particular, la cefalea (45%), leucocitosis (38%), náuseas (35%) y vómitos (35%). Se informaron 3 casos de depósito retiniano en un solo ojo probablemente relacionados con el fármaco, pero fueron eventos asintomáticos, sin correlación clínica y autolimitadas (resueltas en 8 semanas).

Se notificó, además, una alta incidencia (69%) de reacciones adversas relacionadas con el procedimiento de administración subretiniana, siendo las más frecuentes las siguientes: hiperemia conjuntival (22%), cataratas (22%), aumento de la presión intraocular (20%), dolor ocular (10%), desgarro retiniano (10%), adelgazamiento corneal (7%), inflamación ocular (7%), irritación ocular (7%), agujero macular (7%), depósito retiniano (7%), prurito ocular (5%) y maculopatía (5%). De todas ellas, solo fueron graves en 3 (7%) de los pacientes tratados, concretamente, un caso de aumento de la presión intraocular –secundario a la administración de corticoides⁵ (2%)– que resultó en endoftalmitis y atrofia ocular, otro de pérdida de la función foveal (2%) y otro de desprendimiento de retina. Se ha concluido que parece posible que aparezcan alteraciones visuales transitorias durante algunas semanas tras el tratamiento, como visión borrosa y fotofobia.

Aspectos innovadores

Voretigén neparvovec es un vector recombinante de transferencia genética basado en un adenovirus de serotipo 2 que introduce, cuando se administra por inyección subretiniana, el ADN complementario de la proteína RPE65 humana en la retina. Con la transducción de las células epiteliales del pigmento retiniano, esta terapia génica proporciona el potencial necesario para que se regenere a nivel intraocular el 11-cis-retinal y se restaure el ciclo visual en pacientes que tienen ausencia o déficit de la actividad enzimática todo-transretinil isomerasa de la RPE65. En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento de adultos y niños con pérdida de visión debido a una distrofia retiniana hereditaria asociada a la mutación RPE65 bialélica confirmada y que tienen suficientes células retinianas viables; se debe administrar en dosis única en cada ojo, dentro de un intervalo corto de al menos 6 días de diferencia entre cada procedimiento quirúrgico.

Su aprobación se ha sustentado fundamentalmente en los datos clínicos de eficacia y seguridad obtenidos de un ensayo pivotal abierto de fase 3, aleatorizado y controlado, que evaluó a 31 pacientes de ≥ 3 años (media de 15 años) con diagnóstico de amaurosis congénita de Leber y confirmación de mutaciones bialélicas de RPE65 por análisis genético, con limitación importante en su campo visual y en condiciones de poca luz; 20 de ellos recibieron finalmente voretigén neparvovec y 9 constituyeron el grupo control. Los resultados revelan que el tratamiento experimental indujo una diferencia significativa (p≤ 0,001), comparativamente con el control, en el cambio medio tras 1 año de la puntuación de la prueba de movilidad multiluminiscente bilateral (variable principal): hubo una diferencia de +1,6 puntos a su favor usando la visión binocular, y el 62% de los sujetos completaron la prueba a 1 lux (puntuación máxima de 6) frente a ninguno en el grupo control; una magnitud similar de ese cambio (de 1,7-2,0 puntos) se observó también si se consideraba cada ojo por separado. Los pacientes del grupo control, que al año no mostraron ninguna mejoría en su función visual, tuvieron un beneficio similar cuando se cruzaron a recibir el medicamento.

Otras variables secundarias corroboraron esa eficacia notable: en la puntuación del test de sensibilidad a la luz de campo completo –prueba usada en la práctica clínica habitual– la diferencia media entre grupos en el cambio tras 1 año fue de -2,11 puntos (promedio de ambos ojos) a favor de voretigén neparvovec, con solo un ligero empeoramiento en el grupo control, y también se verificó una mejoría de la agudeza visual tras 1 año de al menos 0,3 LogMAR en hasta el 55% de los pacientes en el primer ojo y en el 20% en el segundo ojo (frente a ninguno en el grupo control). La superioridad clínica de la terapia experimental fue evidente desde 1 mes postratamiento, y el seguimiento de los pacientes ha permitido confirmar que se mantienen durante al menos 3 años.

Además, en relación con la seguridad, parece un medicamento bien tolerado, a pesar de que es posible la aparición de alteraciones visuales transitorias (visión borrosa o fotofobia) durante algunas semanas tras la administración. Todos los pacientes notifican algún evento adverso, la gran mayoría de ellos leves, pasajeros y no relacionados con el vector; más de la mitad refieren algún trastorno ocular, gastrointestinal o del sistema nervioso, destacando, en particular, la incidencia de cefalea (45%), leucocitosis (38%), náuseas (35%) y vómitos (35%). En el estudio pivotal se informaron 3 casos de depósito retiniano en un solo ojo probablemente relacionados con el fármaco, pero fueron eventos asintomáticos, sin correlación clínica y autolimitados en el tiempo. Además, se ha descrito una alta frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el procedimiento de administración (69%, graves solo el 7%); las más frecuentes: hiperemia conjuntival (22%), cataratas (22%), aumento de la presión intraocular (20%), dolor ocular (10%) o desgarro retiniano (10%).

Si bien el perfil de seguridad general no parece haber cambiado durante el periodo de observación, el bajo número de pacientes estudiados limita la robustez de la evidencia disponible, y no se ha descartado aún el riesgo potencial de tumorigenicidad o de la respuesta inmunitaria del hospedador al medicamento. Pero estas son incertidumbres comprensibles en el contexto de una enfermedad rara. A fin de caracterizar en mayor medida el balance beneficio-riesgo a largo plazo de voretigén neparvovec habrá que esperar a los resultados de los estudios posautorización previstos por la EMA, con periodos de seguimiento de hasta 15 años. Tampoco se dispone de datos sobre su administración repetida.

En resumen, se trata de un novedoso medicamento de terapia génica que representa una innovación farmacológica disruptiva por dos motivos principales: abre una vía terapéutica en términos de mecanismo de acción (restablecimiento de la función del epitelio pigmentario de la retina y detención de la muerte de células fotorreceptoras para atenuar la pérdida de visión) y aporta un beneficio clínicamente relevante en pacientes, en su mayoría niños o adolescentes, que hasta ahora no tenían ninguna opción de tratamiento autorizado en Europa para mejorar o recuperar su visión, abriendo incluso una puerta de esperanza a su curación con el progreso científico. Por tratarse del primer medicamento aprobado en su indicación, no puede realizarse en su posicionamiento ninguna comparación directa o indirecta con otra alternativa farmacológica, y se situará como elección preferente en primera línea. No obstante, se identifican algunos factores que pueden limitar su potencial uso o valor terapéutico: su administración se restringe a centros donde haya cirujanos experimentados en cirugía macular y la proporción de pacientes con distrofias hereditarias de la retina que puede beneficiarse del tratamiento es baja (solo en torno al 10% de todos los casos de amaurosis congénita de Leber y el 3% de los pacientes con retinosis pigmentaria presentan mutaciones bialélicas en el gen RPE65).

Valoración

El tratamiento antihipertensivo se asocia con una menor mortalidad por COVID-19

En los inicios de la investigación biomédica sobre la COVID-19, algunos autores llegaron a plantear que en pacientes infectados podría ser conveniente la suspensión de tratamientos con fármacos inhibidores del enzima convertidora de angiotensina (IECA, como enalapril, lisinopril, etc.) y/o antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II, como valsartán o losartán); esta hipótesis surgió a raíz de la observación, en modelos in vitro y en estudios en animales, de que la enzima ECA-2 –puerta de entrada del coronavirus SARS-CoV-2 en la infección de células humanas– parece estar sobre-expresada en sujetos tratados con dichos fármacos. Pero rápidamente las sociedades científicas se posicionaron a favor del mantenimiento de esos tratamientos, por su favorable balance beneficio-riesgo, hasta la aparición de evidencias más robustas (véase el artículo publicado al respecto en el número 432 de Panorama Actual del Medicamento).

Recientemente se ha publicado un trabajo que aclara definitivamente este asunto. Se trata de un estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico, desarrollado en el contexto del registro SEMI-COVID, de la Sociedad Española de Medicina Interna, con el objetivo de describir el efecto de los tratamientos con fármacos IECA y ARA-II sobre la severidad de la COVID-19 en pacientes hospitalizados. Con datos clínicos de una cohorte de 11.205 pacientes ingresados entre febrero y junio de 2020 (edad media de 67 años, 43% mujeres), los autores consideraron como variable primaria la incidencia de un resultado compuesto relativo al pronóstico, atendiendo a parámetros como la necesidad de ventilación mecánica invasiva (VMI), de ventilación mecánica no invasiva (VMNI), de ingreso en la UCI y/o mortalidad por todas las causas.

Del total de pacientes, 2.162 recibían tratamiento con IECA o ARA-II antes de la hospitalización. Comparativamente, los pacientes que recibían dichos fármacos (el 92% eran hipertensos) mostraron una mortalidad por todas las causas significativamente reducida respecto a los pacientes no tratados (p < 0,0001). Tuvieron mejores resultados en la tasa de VMI (reducción del 50% del riesgo relativo), de admisión a UCI (reducción del 43%) y en el resultado compuesto de pronóstico (p < 0,0001 para todas); no obstante, no se hallaron diferencias significativas en la incidencia de eventos cardiovasculares mayores. Los pacientes hipertensos previamente tratados y que continuaron el tratamiento durante la hospitalización tuvieron una reducción del riesgo relativo de cumplir la variable compuesta de pronóstico de un 33% en comparación con aquellos a los que se les retiró el tratamiento al ingreso (RR= 0,67; IC_95% 0,63-0,76), y el mantenimiento del tratamiento antihipertensivo durante la COVID-19 se asoció con una mayor protección frente a la mortalidad por cualquier causa (reducción del 35% del riesgo relativo). En particular, el uso de ARA-II se relacionó con una mejor supervivencia que el uso de IECA (HR= 0,77; IC_95% 0,62-0,96), reduciendo el riesgo de muerte en un 23%.

En definitiva, se aprecia un beneficio clínico significativo en pacientes hipertensos con COVID-19 moderada-grave que continúan el tratamiento antihipertensivo (mayor si el tratamiento se hace con fármacos del grupo de los ARA-II), por lo que los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina no deben retirarse de forma rutinaria en la hospitalización. Se requieren más ensayos controlados prospectivos y aleatorizados para confirmar estos resultados, así como para explorar más a fondo los mecanismos moleculares que subyacen al posible efecto protector de estos fármacos contra el SARS-CoV-2.

Utilidad de los probióticos de pediatría

La flora intestinal de nuestro organismo, distinta entre individuos y a lo largo de la vida en una misma persona, es inestable y está sometida a continuos cambios en su composición. Dentro de esta microbiota, hay una flora estable que se denomina dominante, fundamentalmente formada por bacilos y bifidobacterias, y una flora subdominante constituida por Lactobacillus, que está bajo el control de la flora dominante y experimenta pocas variaciones a lo largo de la vida. Además, disponemos también de una flora transitoria o temporal que no coloniza el organismo, sino que depende de múltiples factores, tales como la edad, la dieta, la lactancia, el medio ambiente, el tipo de parto (cesárea vs. vaginal), la zona geográfica donde vivamos, etc.

Las variaciones que podemos experimentar en la microbiota intestinal se denomina disbiosis. Estos cambios pueden deberse a alteraciones en la composición, en el metabolismo y en la distribución de la microbiota y se acompaña de un sobrecrecimiento de bacterias u hongos patógenos y de una pérdida significativa de diversidad microbiana o grupos de bacterias clave. Como consecuencia, se produce una respuesta inflamatoria del huésped que puede cronificarse y contribuir al desarrollo de distintas enfermedades hepáticas, respiratorias, mentales, alérgicas, etc.

Entre los factores que condicionan el establecimiento de la microbiota en los niños, hemos de destacar el tipo de parto y la lactancia materna. Los niños que nacen por cesárea tienen una mayor predisposición a experimentar un destete precoz, lo que provocaría la ausencia de ciertos microorganismos que se transmiten a través de la leche materna, fuente de bifidobacterias. Los niños alimentados con leche materna tendrán un ambiente intestinal rico en oligosacáridos, lactoferrina, inmunoglobulinas, lisozimas y nucleótidos pero bajo en hierro y en caseína (flora predominante en bifidobacterias y lactobacilos) mientras que los niños alimentados con leche de fórmula tendrán un ambiente rico en hierro y desprovisto de lactoferrina, lisozimas, nucleótidos o anticuerpos (flora más compleja: bifidobacterias, clostridios, estreptococos), lo que podría favorecer la más fácil proliferación de patógenos.

Dentro de las aplicaciones de los probióticos en las distintas patologías que se presentan en la edad pediátrica destacan:

Enterocolitis necrotizante: patología típica de prematuros, especialmente en los de bajo peso (< 1.500 g). Se caracteriza por una mortalidad elevada que alcanza el 30% y cuya incidencia y gravedad es inversamente proporcional a la edad y al peso gestacional, es decir, cuanto más pesa el niño o cuanto menos prematuro es, menor es el riesgo de desarrollar la enfermedad. Varios estudios demuestran que la prevalencia de esta enfermedad y el riesgo de mortalidad es significativamente menor en los niños alimentados con probióticos, principalmente con una mezcla de lactobacilos y bifidobacterias y con Lactobacillus reuteri.

Diarrea aguda infecciosa: la principal causa de esta enfermedad en niños es el rotavirus. El uso de probióticos demostró tener una alta eficacia en reducir la duración de la diarrea y la gravedad de esta, pero presentó una menor eficacia en la prevención. Se deben utilizar precozmente antes de 48 h una vez que se inicia el cuadro de diarrea y administrarlos durante 5 días, presentándose una mayor evidencia en el uso de Lactobacillus rhamnosus GG, L. reuteri DSM17938 y Saccharomyces boulardii.

Diarrea asociada a antibióticos (5-30%): el uso de los antibióticos no solamente afecta a las bacterias patógenas, sino que también afecta a la flora residencial, la cual no se recupera completamente después del uso repetido de antibióticos, sino que además puede ser reemplazada por microorganismos resistentes a estos antibióticos, hecho causado principalmente por el abuso o el mal uso de estos fármacos.

La diarrea asociada a antibióticos se define como aquella que ocurre en asociación con la administración de antibióticos y sin otra causa alternativa que la justifique. La amoxicilina-clavulánico es el antibiótico que supone un mayor riesgo de desarrollo de diarreas junto con cefixima y ampicilina. Lactobacillus rhamnosus GG y Saccharomyces boulardii son los microorganismos más efectivos en la prevención de esta patología, además de en las diarreas asociadas a Clostridium difficile y la diarrea del viajero.

Enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pouchitis): el riesgo de estas enfermedades en los niños aumenta de manera significativa cuando han sido tratados con antibióticos en los primeros años de vida. Es el resultado de una respuesta inmunitaria excesiva a las bacterias endógenas. Sin embargo, el uso de probióticos en estas patologías es todavía controvertido.

Trastornos funcionales gastrointestinales: son trastornos frecuentes caracterizados por síntomas gastrointestinales crónicos o recurrentes, no relacionados con anomalías estructurales o bioquímicas, y sin marcadores biológicos específicos. Se definen por unos criterios de consenso, los criterios ROMA, que tienen como objetivo evitar pruebas innecesarias para su diagnóstico. Entre ellos se encuentran los trastornos de la defecación, el dolor abdominal, los vómitos y la aerofagia. Se ha observado que los niños con dolor abdominal recurrente tratados con probióticos tienen mayor probabilidad de presentar mejoría del dolor desde el momento de la intervención hasta tres meses después que los que recibieron placebo. El uso de Lactobacillus reuteri también parece mejorar la irritabilidad y el llanto en el cólico del lactante y mejorar el dolor abdominal funcional y las deposiciones en el estreñimiento.

Intolerancia a la lactosa: se caracteriza por la pérdida de la actividad lactásica, que se va perdiendo progresivamente desde el nacimiento hasta la edad adulta. Como consecuencia, la lactosa ingerida con la dieta no es hidrolizada en sus dos monosacáridos (glucosa y galactosa), de modo que la lactosa no absorbida llega al colon y es metabolizada por la flora intestinal produciendo toda la sintomatología asociada a la intolerancia a la lactosa: dolor abdominal, flatulencias, vómitos, diarrea explosiva, distensión abdominal, etc. Estudios recientes han demostrado que la suplementación con probióticos mejora los síntomas en los individuos intolerantes a la lactosa.

Enfermedad celiaca: se trata de una enfermedad pediátrica y crónica cuyo diagnóstico es muy importante ya que su tratamiento es puramente dietético, retirando el gluten de la dieta. Se han observado diferencias en la microbiota intestinal de niños que presentan enfermedad celiaca, así como en algunos con dieta libre de gluten. Estos hallazgos podrían sugerir un papel de la disbiosis en la persistencia de síntomas gastrointestinales en pacientes celiacos tratados.

Además de la implicación de los pre- y probióticos en la mejoría de estas patologías gastrointestinales, su uso también está siendo estudiado en otras patologías pediátricas, principalmente alérgicas ya que parece ser que el tipo de microbiota influye en el desarrollo o en la protección frente a la alergia. El uso de probióticos puede ser útil para la prevención primaria principalmente en niños de alto riesgo alérgico. Sin embargo, no hay evidencia suficiente para recomendar probióticos para prevenir la alergia a alimentos u otras manifestaciones alérgicas.

En patologías como la dermatitis atópica, la administración de probióticos a diario en mujeres embarazadas con historia familiar de dermatitis atópica, durante las últimas semanas del embarazo y en los niños recién nacidos, reduce la incidencia de esta patología durante los primeros años de vida. Sin embargo, estos resultados no son consistentes y depende de las cepas utilizadas.

En los niños con atopia hay una mayor presencia de Clostridium y Bifidobacterium que en aquellos niños sin atopia. Los niños tratados con Lactobacillus GG presentan menor incidencia de eczema que los que no reciben probióticos ya que parece ser que estos tienden a reducir los niveles de IgE. De esta forma, la modulación de la microbiota intestinal con probióticos podría prevenir el eczema atópico.

Por otro lado, en otras patologías importantes como la sepsis, principal causa de mortalidad y morbilidad del prematuro (ya que son niños sometidos a muchas cirugías), que tienen que ser alimentados con nutrición enteral o parenteral y se les colocan muchos catéteres intravasculares, la administración de probióticos puede disminuir significativamente el riesgo de padecer la enfermedad. Así, en infecciones respiratorias y en las otitis medias recurrentes, la administración de probióticos en combinación con vitamina C y de Lactobacillus salivarius PS7 respectivamente, redujo el número de episodios.

La microbiota intestinal también influye sobre el desarrollo de obesidad. Se sugiere que la existencia de poblaciones bajas de Bifidobacterium y altas de Staphylococcus aureus en heces son factores predictivos del desarrollo de obesidad en la edad adulta. Además, el empleo de determinados probióticos puede tener efectos sobre el habla, la capacidad cognitivo-sensorial y la conducta social en los niños con autismo.

A la vista de todo esto, se plantea la adición de probióticos y prebióticos en las fórmulas infantiles, ya que estos se asocian con efectos clínicos beneficiosos; esta adición daría lugar a fórmulas seguras y que no afectan negativamente al crecimiento. Sin embargo, la escasa calidad de los estudios hace que el Comité de Nutrición crea que aún hay demasiada incertidumbre sobre su uso.

Plantas adaptógenas (III): maca

Resumen

Continuando con las especies vegetales de interés como adaptógenas, dedicamos este tercer artículo temático a una planta popularmente considerada como afrodisíaca: la maca (Lepidium meyenii). Perteneciente a la familia de las brasicáceas, se trata de una especie originaria de Perú, donde se utiliza ampliamente como alimento de gran valor nutritivo y se cultiva desde hace más de 2000 años en las tierras de los Andes, en zonas a alrededor de los 4000 metros de altitud; también se cultiva en la meseta del Tibet y en otras partes de China, siempre en hábitats con condiciones ambientales bastante extremas.

Se trata de una planta herbácea que retiene el interés nutricional y medicinal en sus hipocótilos o tallos subterráneos, engrosados y de característica forma napiforme. Es sabido que los incas ya utilizaban esta planta en rituales religiosos, si bien el interés por sus “raíces” se ha incrementado significativamente durante las últimas dos décadas en todo el mundo, en parte por sus propiedades terapéuticas. En medicina popular de las zonas donde es originaria se ha usado como energizante, para aumentar la resistencia física y psíquica, así como para problemas sexuales, como afrodisíaco, para mejorar la fertilidad humana y de animales domésticos y controlar el equilibrio hormonal femenino.

Aunque en la actualidad se está prestando gran atención a los polisacáridos contenidos en la droga, las macamidas se consideran los principios activos más importantes desde el punto de vista fitoterapéutico. Se han probado sus propiedades neuromoduladoras, así como sus efectos beneficiosos sobre a la osteoporosis y la fatiga, y su utilidad en disfunciones sexuales y mejora de la fertilidad, entre otros.

El presente artículo constituye una revisión actualizada de la evidencia disponible al respecto de las propiedades farmacológicas de la maca, tanto de sus extractos como de compuestos aislados. Se resumen los principales hallazgos de los estudios pre-clínicos in vitro e in vivo y de ensayos clínicos. Si bien se trata de una especie muy segura, como lo atestiguan los miles de años que lleva consumiéndose en alimentación, parece conveniente realizar más estudios, especialmente si lo que se emplean son preparados obtenidos a partir de ella con concentraciones más altas de algunos de sus componentes y durante tiempos prolongados.

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Entre las especies vegetales popularmente consideradas afrodisíacas se encuentra una planta originaria de América andina y conocida popularmente como “maca”, “maka”, “ayak”, “chichira”, “maino”, etc. En inglés se la conoce como Peruvian-ginseng y, más recientemente, como Peruvian-Viagra. Teniendo en cuenta sus propiedades sobre el estrés mental y físico, la fatiga, la fertilidad, el ciclo menstrual, etc., puede incluirse en el grupo de plantas adaptógenas.

Perteneciente a la familia Brassicaceae, la especie Lepidium meyenii Walp. (Lepidium peruvianum Chacón) es originaria de Perú, donde se cultiva desde hace más de 2000 años en las tierras altas de los Andes, alrededor de los 4000 metros. También se cultiva en la meseta del Tibet (meseta Tibetana-Qinghai) y en otras partes de China, principalmente en la región de Yunnan, donde se introdujo hace unos 20 años. Son hábitats con condiciones ambientales bastante extremas: intensa exposición a la radiación solar, temperaturas muy bajas, alteraciones hídricas, vientos intensos y baja presión de oxígeno.

Aunque probablemente fue domesticada entre los años 4000 y 1200 a.C. y se sabe que los incas utilizaban también esta planta en rituales y ceremonias religiosas, el interés por sus raíces se ha incrementado significativamente durante los últimos veinte años en todo el mundo, como consecuencia de una potente campaña de marketing promocional lanzada desde su principal país productor, Perú, donde se utiliza como alimento por su importante valor nutritivo, así como por sus propiedades terapéuticas. En una publicación de Gonzales et al. (2009), fue considerada como “uno de los siete productos peruanos bandera desde el año 2005”, como alimento funcional y por sus propiedades terapéuticas.

La maca es una especie herbácea bienal que presenta una roseta de hojas basales pecioladas, compuestas, bipinnatisectas y un tallo aéreo corto apenas ramificado (Figura 1). Posee inflorescencias en racimo con flores blancas pequeñas. Los frutos son silicuas dehiscentes que contienen pequeñas semillas de color anaranjado a pardo oscuro.

Por su interés nutricional y medicinal, se utilizan los hipocotilos o tallos subterráneos (algunos autores los denominan tubérculos), engrosados y de forma napiforme, que presentan un sabor singular, único, y un aroma que recuerda al caramelo. Se almacenan desecados o se cocinan para la obtención de zumos, sopas y extractos. También se utilizan como complemento en forma de polvo para el enriquecimiento de otros alimentos. Los productos derivados de maca se consumen en EE.UU., Canadá, Reino Unido, Alemania, China, Japón y Holanda. También se han empleado las hojas, principalmente con fines medicinales.

En la bibliografía científica se habla indistintamente de raíz, hipocotilo y, en menos ocasiones, de tubérculo (Figuras 2 y 3). Su amplia diversidad genética determina variaciones morfológicas en cuanto al peso (de 1 a 5 kg), forma (esféricas, ovaladas, en forma de huso…), coloración (blanco, negro, morado, amarillo, bicolor, etc.) y, por supuesto, composición química.

La composición química de la maca puede variar dependiendo de los ecotipos y de las condiciones del cultivo y procesado, por tanto, las propiedades de los hipocotilos y su valor nutritivo son también más o menos variables. Por ejemplo, el contenido en proteínas varía considerablemente.

El 60% de la maca cultivada en Perú corresponde a la variedad amarilla, que ha sido la más investigada. La maca roja o púrpura, la más dulce, representa el 25% de los cultivos y se considera que es la que posee mayor actividad farmacológica, resultando en una mayor eficacia para los trastornos femeninos, por su efecto balanceador hormonal y su actividad positiva sobre los huesos. Esta variedad también parece ser efectiva en la hiperplasia benigna de próstata. La maca negra es más rara (15% de los cultivos), aunque se le atribuyen mejores efectos para el hombre, especialmente en el incremento del recuento espermático, la ganancia muscular, incremento de la resistencia física y de la concentración mental y en la mejora de la libido.

En fresco, el 80% de la planta es agua. Desecada, es rica en proteínas (8-12%); contiene sustancias lipídicas (1-2,5%), fibra (8-9%) y un 55-60% de hidratos de carbono, principalmente polisacáridos (30%), sacarosa (23%), oligosacáridos y glucosa. Es rica en vitaminas (C, grupo B, E y K) y minerales (Fe, Ca y Cu). Entre los metabolitos secundarios figuran polifenoles (flavano-lignanos y ácidos fenólicos), glucosinolatos (S-heterósidos o heterósidos sulfocianogenéticos), fitosteroles, alcaloides imidazólicos (lepidilinas) y pirrolidínicos (macapirrolinas), y macaenos y macamidas. Los primeros –los macaenos– son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (oleico, linoleico, linolenico, etc.), siendo las macamidas las correspondientes N-bencilamidas (amidas secundarias). Se han aislado 26 macamidas (Figura 4) de las raíces entre las que se encuentran, sobre todo, la n-bencilhexadecanamida, n-bencil-(9Z,12Z)-octadecadienamida, n-bencil-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamida, etc.

Estudios recientes indican la importante participación de la fracción polisacarídica de la maca, obtenida mediante extracción acuosa en caliente seguida de desproteinización y precipitación con etanol en frío, en algunos de sus efectos beneficiosos sobre la salud. Se trata de polisacáridos heterogéneos de pesos moleculares entre 9,83 y 793,5 kDa, constituidos principalmente por galactosa (47,95%), arabinosa (35,25%) y ácido D-glucurónico (27,34%). Además, se han identificado ramnosa, glucosa y manosa. La estructura química de estos polisacáridos también varía considerablemente dependiendo no solo de la variedad cultivada, sino también de las condiciones de cultivo y procesado posterior.

Según se ha comentado, la maca se ha utilizado tradicionalmente en las zonas de donde es originaria, en alimentación por su sabor y aroma que recuerda al caramelo (mermeladas, raíz fresca asada, chicha de maca, etc.), y en medicina popular como energizante, para aumentar la resistencia física y psíquica, así como para problemas sexuales, como afrodisíaco, para mejorar la fertilidad humana y de animales domésticos y controlar el equilibrio hormonal femenino.

En base a los estudios científicos publicados, la mayoría realizados in vitro e in vivo en animales, pues son escasos los ensayos clínicos, se atribuyen a la maca efectos positivos sobre la disfunción sexual y fertilidad, en el tratamiento de la sintomatología menopáusica, disfunción eréctil y la hiperplasia benigna de próstata, así como preventivo de la osteoporosis. También para mejorar la memoria y los procesos cognitivos e incrementar la resistencia física y por sus actividades neuroprotectoras, hepatoprotectoras, anticancerosas, antidepresivas, antioxidantes, antiinflamatorias, inmunomoduladoras y dermoprotectoras. La mayoría de estos efectos podrían relacionarse con su reputada actividad adaptógena. La presencia de alcaloides imidazólicos se relaciona con la actividad antifúngica, pues químicamente son similares a los antifúngicos azólicos de reconocida eficacia, como miconazol.

Aunque en la actualidad se está prestando gran atención a los polisacáridos, las macamidas se consideran los principios activos más importantes de la maca. Se han comprobado sus propiedades neuroprotectoras y neuromoduladoras, así como sus efectos beneficiosos sobre a la osteoporosis y la fatiga, y su utilidad en disfunciones sexuales y mejora de la fertilidad. Asimismo, poseen propiedades antioxidantes.

La utilización popular de la maca en disfunciones sexuales, como espermatogénica e potenciadora de la fertilidad, se ha demostrado en diversos estudios experimentales en mayor o menor medida; de hecho, la primera publicación sobre la maca se refiere a sus efectos incrementadores de la fertilidad y data de 1960. También se ha comprobado la mejoría de diversos parámetros relacionados con la sexualidad (porcentaje de coitos, tiempo de latencia de eyaculación, etc.). Los resultados publicados hasta 2010 fueron presentados en el número 337 de Panorama Actual del Medicamento.

Respecto a los ensayos clínicos –como ya se ha dicho: escasos–, por lo general han incluido un número pequeño de pacientes y presentan ciertas deficiencias en cuanto a su calidad metodológica; también se presentaron en el citado artículo las publicaciones hasta 2010.

Se demostró que la maca produce un aumento del deseo sexual sin afectar a los niveles plasmáticos de determinadas hormonas. Posteriormente se llevó a cabo un ensayo piloto prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado frente a placebo en hombres. Únicamente se incluyeron en el estudio 20 voluntarios sanos (dos de ellos fueron excluidos por padecer oligospermia), adultos (20-40 años), que recibieron hipocotilo de maca de tipo amarillo (11 sujetos) a una dosis de 1,75 g/día, o placebo (7 sujetos) durante 12 semanas. Los parámetros seminales (recuento total, concentración, morfología y motilidad de los espermatozoides) se evaluaron antes y a las 6 y 12 semanas de tratamiento. También se evaluaron los niveles de diversas hormonas. Al final del tratamiento, los niveles hormonales no sufrieron cambios significativos, como ya se había observado anteriormente, pero sí mejoraron la concentración y movilidad de los espermatozoides. Se determinó el contenido en macamidas de la maca utilizada, siendo las tres mayoritarias n-bencilhexadecanamida, n-bencil-(9Z,12Z)-octadecadienamida y n-bencil-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamida (1,68 ± 0,29, 1,02 ± 0,17 y 1,02 ± 0,16 mg/g, respectivamente).

En un reciente ensayo piloto, aleatorizado, doble ciego y controlado frente a placebo, se ha evaluado el efecto de la maca sobre los parámetros seminales en 69 pacientes adultos con astenospermia leve y/u oligospermia leve. Los pacientes recibieron 2 g/día de maca o placebo durante 12 semanas. No se observaron diferencias significativas entre la maca y el placebo en el volumen de semen ni en la movilidad y morfología de los espermatozoides, pero se detectó una mejoría significativa en la concentración seminal en los pacientes tratados con maca.

De forma similar, en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado frente a placebo se ha demostrado que la maca mejora la disfunción sexual inducida por el consumo de antidepresivos en mujeres posmenopáusicas, un efecto adverso conocido sobre todo para los antidepresivos de tipo ISRS e IRSN. En dicho estudio se contó con 57 pacientes, de las cuales se incluyeron en el estudio 45 (entre 18 y 65 años) y se seleccionaron 42 (30 premenopáusicas y 12 posmenopáusicas) que recibieron 1,5 g de maca dos veces al día o placebo, durante 12 semanas. Las pacientes habían sido tratadas con un ISRS/IRSN y la depresión había remitido. La evaluación se realizó cada 15 días utilizando el Cuestionario de Función Sexual del Hospital General de Massachusetts y la Escala de Experiencia Sexual de Arizona; las dos son escalas de 5 ítems que valoran diversos aspectos de la función sexual, como excitación, orgasmo y satisfacción. Se examinó el contenido en macamidas, siendo las mayoritarias N-bencil-linoleniamida (53,5 µg/g), N-bencil-linoleamida (49,8 µg/g) y N-bencil-palmitamida (42,2 µg/g). El resultado fue positivo y más favorable para las mujeres menopáusicas, especialmente en lo que se refiere al orgasmo. La raíz de maca puede ser útil, por tanto, para mejorar la disfunción sexual debida a los antidepresivos y con muy buena tolerabilidad.

La maca también ha demostrado en ensayos clínicos ser eficaz para tratar los síntomas de la menopausia, sofocos, trastornos del sueño, etc.

Como se ha comentado, los órganos subterráneos de la planta son utilizados como energizantes. Para los deportistas es interesante disponer de preparados capaces de incrementar el rendimiento físico y optimizar el consumo de oxígeno. A este respecto, en un estudio realizado en el año 2005, se comprobó que el rendimiento de futbolistas se incrementaba en un 10,3% tras la ingestión de maca en zonas de elevada altitud, como es la ciudad de Cuzco (3.400 m sobre el nivel del mar). Asimismo, mejoraba el consumo de oxígeno en un 33%.

En ratas macho recién destetadas, la administración de maca indujo un incremento en la resistencia física –evaluada mediante el test de la natación forzada– así como un incremento en SOD y niveles bajos de CAT, LDH y TBARS¹, lo que puede relacionarse con una actividad adaptógena, razón por la cual recibe el nombre de ginseng peruano.

La fracción polisacarídica, administrada en animales durante un tiempo relativamente prolongado (100 mg/kg durante 30 días, equivalente a la dosis diaria de 14 g de maca pulverizada recomendada para el hombre), disminuye la fatiga en ratones pues es capaz de prolongar el tiempo de natación forzada y aumentar el glucógeno hepático, disminuyendo las concentraciones plasmáticas de ácido láctico. Se ha comprobado que mejora la actividad enzimática de las enzimas glutatión peroxidasa y creatina cinasa, disminuyendo los síntomas de fatiga en los animales alimentados con los polisacáridos de la maca. También se ha probado un incremento en la capacidad antioxidante, al acelerar la conversión de la energía en ATP y una disminución en los niveles de nitrógeno ureico derivado del metabolismo hepático. No obstante, algunas investigaciones relacionan el efecto antifatiga de la maca con su contenido en macamidas y polipéptidos. Esta interesante actividad defatigante no ha sido confirmada en ensayos clínicos en humanos.

Sus efectos neuroprotectores frente el estrés oxidativo se han evaluado tanto en estudios in vitro como en animales vivos (rata). El extracto metanólico re-extraído con n-pentano previene el daño neuronal inducido por peróxido de hidrógeno; no obstante, el estudio revela que dosis elevadas pueden causar toxicidad neuronal. Esta actividad neuroprotectora, además de poder ser consecuencia de las propiedades antioxidantes demostradas para algunos extractos de maca, no puede explicar totalmente la reversión de la disfunción neuronal ni de los déficits cognitivos, por lo que se sugiere que podrían contribuir su actividad antiinflamatoria, su capacidad para regular algunos factores de transcripción y su implicación en la inhibición de determinadas proteínas. Entre los componentes de la maca responsables de estas actividades, algunos autores apuntan también a las macamidas, las cuales, a través de la inhibición de la ácido graso amida hidrolasa (FAAH), factor que inhibe la degradación del endocannabinoide anandamida implicado en la proliferación de células progenitoras neurales, ejercería un efecto neuroprotector. En concreto, la N-3-metoxibencil-linoleamida tiene actividad inhibidora de FAAH, por lo que podría tener propiedades neuroprotectoras, analgésicas y antiinflamatorias. En consumidores de maca se ha observado una relación entre la reducción del marcador de inflamación IL-6 y una mejor calidad de vida.

También se han evaluado los efectos de las tres variedades de maca en el aprendizaje utilizando el test de natación forzada con ratones: se observaron efectos positivos para las tres variedades. En homogeneizado de cerebro de ratón, el extracto hidroalcohólico (0,25 y 1,0 g/kg) y el acuoso (0,5 o 2,0 g/kg) de maca negra, administrado por vía oral durante 35 días a los animales, inhibió significativamente la actividad acetilcolinesterasa, mejorando la pérdida de memoria inducida por escopolamina (1 mg/kg por vía intraperitoneal). El mismo grupo investigador comprobó posteriormente cómo el extracto acuoso anterior actúa sobre el aprendizaje y la memoria en ratones ovariectomizados. Tras la administración durante 35 días de los extractos acuosos o de agua destilada (control), se observó una disminución significativa de la actividad AChE en el homogeneizado cerebral de los animales en relación con el control, consiguiendo una mejora del déficit de la memoria inducido por la ovariectomía. A este efecto contribuye también su actividad antioxidante.

Del mismo modo, la administración de estos extractos en ratas mejoró los efectos negativos sobre el aprendizaje y la memoria inducidos por escopolamina, por lo que se ha propuesto que dichos extractos pudieran tener una actividad inhibitoria de la acetilcolinesterasa en el cerebro. Asimismo, la maca negra parece ser eficaz para minimizar los efectos negativos del etanol sobre el aprendizaje y la memoria, actividad comprobada utilizando el test del laberinto acuático de Morris. La administración del extracto hidroalcohólico de la maca negra (0,125, 0,25, 0,50 y 1,0 g/kg durante 28 días) mejora la memoria dañada por administración de etanol al 20% de forma dosis-respuesta en ratón. Estos efectos se atribuyen a la presencia de componentes polifenólicos.

Diversos estudios han demostrado una discreta actividad antioxidante y captadora de radicales libres de diferentes preparados de maca. En realidad, la potencia antioxidante varía en función de la presencia en ellos de algunos componentes, principalmente fenoles, glucosinolatos, alcamidas y polisacáridos.

Tanto in vitro (sobre células hepáticas) como in vivo (en ratones con hepatotoxicidad inducida por etanol) se ha verificado la actividad hepatoprotectora de diferentes fracciones polisacarídicas de maca, probablemente relacionada con sus propiedades antioxidantes.

Adicionalmente, algunos componentes de la maca, como las macapirrolinas (A, B y C) y las macamidas, han mostrado in vitro actividad antiproliferativa sobre diferentes líneas celulares de cáncer.

Sobre los niveles de glucosa, la suplementación con 6 g/día de harina de maca amarilla a animales con diabetes inducida experimentalmente, disminuye casi un 60% los niveles de glucosa e incrementa la insulina de los animales diabéticos en comparación con el control. Del mismo modo, extractos metanólicos de maca amarilla, negra y roja administrados por vía oral, normalizan por igual la glucemia de los animales diabéticos. El tratamiento de 60 días redujo además la peroxidación lipídica, observando una disminución de TBARS y carbonilos proteicos en el hígado. En este caso es la maca negra la que mostró mejores resultados para reducir la peroxidación lipídica, la maca amarilla para reducir los niveles de carbonilos proteicos y la maca púrpura o roja para incrementar enzimas antioxidantes en las células sanguíneas y hepáticas de los animales diabéticos, además de incrementar la concentración de glutatión. En un estudio en el que se suplementó la dieta de animales diabéticos con polvo micronizado de maca negra (2 g por kg de peso corporal durante 14 días, cantidad equivalente al consumo humano en los Andes Peruanos), se observó una reducción casi a la mitad de los niveles glucémicos y un retardo destacable en el pico glucémico respecto al grupo no alimentado con maca. En otro estudio realizado con ratas con diabetes inducida por estreptozotocina, también se observó una reducción de la glucemia tras la suplementación de la dieta durante 7 días con un extracto de maca negra.

Por otra parte, extractos acuosos de maca amarilla en aplicación tópica han mostrado capacidad para prevenir y reducir el daño inducido por radiación UV (UVA, UVB y UVC) en la piel de animales (ratas). Por otra parte, se ha comprobado la capacidad de extractos de maca roja, también en aplicación tópica, para promover la cicatrización tanto a nivel del mar como en zonas de altitud elevada, zonas donde se producen alteraciones en el proceso inflamatorio con retardo de la cicatrización. La aplicación del preparado de maca acelera el cierre de la herida, disminuye el número de células inflamatorias y la hiperplasia epidérmica. A altitudes elevadas, la maca roja disminuye el número de neutrófilos e incrementa el número de macrófagos después de 7 días de tratamiento.

Posología

Según se recoge en el Vademecum de Fitoterapia, se deben administrar entre 1,5 y 3 g de raíz desecada de maca durante 8 a 12 semanas.

En la monografía publicada por Health Canada se indica que para mayores de 18 años se puede emplear maca desecada, pulverizada o extractos no estandarizados a las siguientes dosis:

Como antioxidante, no sobrepasar 3 g/día de raíz/hipocotilo desecado/día.
Para el equilibrio del estado de ánimo durante la menopausia, 2-3,5 g/día de raíz o hipocotilo desecado.
Para problemas relativos a la salud sexual, se recomiendan 3-3,5 g/día de raíz/hipocotilo desecado.

Con respecto al tiempo de administración, se indica lo siguiente:

Sobre productos que proporcionen dosis de 0,6-3 g/día de maca, se debe consultar a un profesional para periodos de más de 3 meses.
Con productos que proporcionen dosis igual o superior a 3 g/día, se debe consultar a un profesional para periodos de más de 6 semanas.

Aunque existen pocos estudios dirigidos a evaluar la toxicidad de esta especie vegetal, parece ser una especie muy segura como lo atestiguan los miles de años que lleva consumiéndose en alimentación (no para fines clínicos, se dice que las poblaciones andinas consumen una media de más de 100 g de maca diarios); no obstante, sería conveniente realizar más estudios, especialmente si lo que se emplean son preparados obtenidos a partir de ella con concentraciones más altas de algunos de sus componentes y durante tiempos prolongados. Curiosamente, a pesar de haber confirmado su actividad hepatoprotectora, en un estudio realizado con pacientes con síndrome metabólico a los que se administró maca pulverizada (0,6 g/día) durante 90 días, se observó una ligera elevación de la presión diastólica y un incremento en la concentración plasmática de ALT, efectos que no se observaron si la administración de maca se realizaba conjuntamente con 0,2 g/día de silimarina (reputado agente hepatoprotector).

En los ensayos in vivo se observa que la dosis letal 50 (DL50) es superior a 15 g/kg en ratón y a 7,5 g/kg en rata. La administración crónica durante 84 días de 1 g de maca/kg de peso corporal en ratas no produjo efectos adversos ni cambios histológicos en el hígado. En los ensayos clínicos no se han descrito efectos adversos ni contraindicaciones importantes. No obstante, no se recomienda su empleo durante el embarazo y lactancia, ni en niños, ya que no hay ensayos específicos. Tampoco se recomienda su administración conjunta con anticoagulantes ya que podría reducir la eficacia de los mismos por su contenido en vitamina K. Además, es conveniente extremar la precaución en pacientes en tratamiento con fármacos que actúan sobre el SNC, en pacientes con cáncer dependiente de hormonas y en mujeres que toman anticonceptivos.

En resumen, de la bibliografía consultada se puede deducir que la maca posee un importante valor nutritivo, pero, además, interesantes beneficios para la salud, si bien sería aconsejable reforzar el conocimiento de sus efectos clínicos en el ser humano.

Coste-efectividad de aducanumab en pacientes con enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa caracterizada por un deterioro progresivo, habiéndose especulado que la acumulación de la proteína beta amiloide (PbA) es la responsable final de la progresión de la enfermedad. Por ello, hay una gran cantidad de ensayos clínicos de fármacos con actividad en la reducción de la acumulación de dicha proteína. Uno de estos fármacos, que ha sido aprobado recientemente por la FDA, es aducanumab, aunque inmerso en una polémica considerable. Hace 5 años, los resultados preliminares de un estudio en fase 1b mostraron que podía reducir la acumulación de la PbA. Tres años después, la compañía que desarrollaba el fármaco, Biogen, suspendió los dos ensayos clínicos de fase 3, al concluir que sería poco probable que aducanumab fuera eficaz (estimaron que había una probabilidad inferior al 20%). Sorprendentemente, unos meses después se comunica que un nuevo análisis de los datos indica que dosis altas del fármaco se asociaban con la reducción de las placas de PbA, lo cual podría conducir a un retraso en la progresión de la EA. Esta idea motivó que la FDA -que en un principio lo había rechazado- diera su aprobación en un procedimiento acelerado, eso sí, con el voto contrario de algunos de los miembros decisores. La duda principal es si la reducción de las placas de PbA protege realmente del deterioro cognitivo, lo cual no se ha demostrado en los ensayos clínicos del fármaco. Es decir, se trató una variable como subrogada (reducción de placas de PbA), aunque no hubiera evidencias de su relación directa con la variable final, el beneficio en la EA.

Adicionalmente, el coste del tratamiento con aducanumab es muy elevado (56.000 $ anuales por paciente), lo cual, unido a su escasa evidencia de beneficio, hace pensar que la administración de este fármaco será baja. El ICER (Institute for Clinical and Economic Review) es una organización independiente en EE. UU. que proporciona análisis de la eficacia y eficiencia de nuevas tecnologías sanitarias (algo similar al National Institute for Health and Care Excellence –NICE– británico). Este organismo ha realizado un análisis coste-efectividad de la utilización de aducanumab en la EA, en adición al tratamiento de soporte, respecto de dicho soporte únicamente. Para ello, se diseñó un modelo de decisión con varios estados (deterioro cognitivo leve, enfermedad media, moderada y grave, y muerte) que estimara los resultados en supervivencia general –en años de vida ganados, AVG– y ajustada a calidad –en años de vida ajustados a calidad, AVAC–, así como años de vida que permanecen en la comunidad sin necesidad de cuidados, y también los costes, en un horizonte del total de vida de la cohorte de pacientes.

Los resultados obtenidos desde la perspectiva del sistema de salud muestran que el tratamiento con aducanumab aumenta el coste total en 175.000 $ a lo largo de toda la vida; asimismo, muestra que solo mejoraría en 0,154 AVAC el beneficio clínico producido. Este pequeño beneficio estimado se produciría casi a partes iguales, en mejorar la calidad de vida y en incrementar la supervivencia. Desde la perspectiva de la sociedad, los resultados indican un coste y un beneficio incremental muy similar al anterior. A partir de estos datos, el ratio coste-efectividad incremental (RCEI) se estimó en 1.140.000 $/AVAC desde la perspectiva del sistema de salud y de 1.090.000 $/AVAC desde la perspectiva de la sociedad (Tabla 1). Un análisis posterior de umbrales determinó que el precio anual de aducanumab (estimado en 56.000 $/año) debería reducirse hasta los 270 $ para que se considerara al tratamiento como eficiente, asumiendo una disposición a pagar de 50.000 $/AVAC, y hasta el umbral de 2.560 $ si se asume una disposición a pagar de 100.000 $/AVAC. Los análisis de sensibilidad mostraron que, obviamente, la reducción de la transición de deterioro cognitivo leve a EA media era la variable más sensible. Por su parte, un análisis probabilístico estimó que la probabilidad de que aducanumab fuera eficiente respecto al tratamiento de soporte solo era del 0% para cualquier disposición a pagar.

Los autores concluyen que, al precio anual sugerido de 56.000 $, aducanumab no constituye un uso racional de los recursos al manifestar una elevada ineficiencia, a la vista de los beneficios estimados.

Dada la mayor esperanza de vida de las sociedades actuales y el progresivo aumento de la prevalencia de la EA, sería muy importante obtener algún tratamiento capaz de combatirla. Desgraciadamente, existen muchas dudas acerca de la etiología de la patología y no se dispone de ningún método diagnóstico que detecte precozmente la existencia de la enfermedad. Ello hace que este campo ostente el récord de ensayos clínicos fallidos. Se debe perseverar en los esfuerzos investigadores para que se puedan obtener resultados positivos, pero no se deberían utilizar los limitados recursos en tecnologías que no demuestren un beneficio adecuado. Todos los recursos utilizados en esta patología, sin obtención de resultados útiles, implican la pérdida de obtención de beneficios reales en otras patologías al no disponer de más recursos (coste de oportunidad).

Tos crónica: gefapixant, un novedoso agente antitusivo

Una revisión sistemática y meta-análisis de 5 estudios clínicos (N= 439) ha revelado que el tratamiento oral con un nuevo antagonista de los receptores P2X3 es superior en eficacia frente a placebo en la reducción de la frecuencia de la tos, su severidad y la calidad de vida reportada por los pacientes, siendo sus problemas de seguridad más relevantes los asociados a las alteraciones del gusto. A la espera de los datos de los estudios pivotales, gefapixant emerge como una opción interesante de tratamiento para la tos crónica, inaugurando una vía terapéutica en la indicación.

Gefapixant es un fármaco en desarrollo clínico –a día de hoy en evaluación por la FDA estadounidense– que ejerce un antagonismo selectivo de los receptores purinérgicos P2X3, situados en las fibras nerviosas sensoriales (predominan en fibras C vagales) del revestimiento epitelial de las vías aéreas. El ligando endógeno de esos receptores es el ATP que puede liberarse en células epiteliales como consecuencia de situaciones de inflamación, irritación y estrés/lesión mecánica; al unirse a los receptores P2X3 media la generación de un potencial de acción que puede iniciar la tos. Así se explica que el antagonismo ejercido por gefapixant pueda mediar efectos antitusivos. Algunos estudios clínicos previos habían probado que el tratamiento por vía oral con gefapixant aportaba una reducción del 75% en el tiempo diurno con tos, con mejora notable en los resultados reportados por los pacientes. El principal problema asociado a su uso fue la alteración de las aferencias gustativas y la sensación del gusto.

Una reciente revisión sistemática y meta-análisis ha analizado las posibilidades terapéuticas del fármaco. Para ello, los autores revisaron cuatro bases de datos para recopilar trabajos que evaluaran parámetros como la frecuencia y la severidad de la tos, la puntuación del cuestionario específico de Leicester (LCQ, por sus siglas en inglés) y cuestiones de seguridad. Incluyeron finalmente en el análisis estadístico cuatro estudios que comprendían datos de 5 ensayos clínicos aleatorizados y controlados, con un total de 439 pacientes.

Sus resultados revelan que, en comparación con placebo, el tratamiento con gefapixant muestra un positivo efecto antitusivo, mejorando con una diferencia estadísticamente significativa la frecuencia de la tos durante la vigilia (diferencia media de -5,27 episodios; IC_95% -6,12 a -4,42; p< 0,00001), la frecuencia de la tos nocturna (-3,71; IC_95% -6,57 a -0,85; p= 0,01), la frecuencia de la tos a las 24 h (-4,18; IC_95% -5,01 a -3,36; p< 0,00001), la severidad de la tos según la Escala Visual Analógica o VAS (-13,36 puntos; IC_95%-17,80 a -8,92; p< 0,00001), la severidad de la tos diaria (-0,88; IC_95% -1,25 a -0,51) y la puntuación total del LCQ (+2,00 puntos; IC_95% 1,15 a 2,86; p= 0,00001). En términos de seguridad, los análisis de la meta-regresión mostraron una correlación positiva entre el uso del fármaco y la incidencia de eventos adversos (RR= 0,24; IC_95% 0,09 a 1,84; p= 0,001) y de eventos adversos relacionados con el tratamiento (RR= 0,52; IC_95% 0,12 a 0,92; p= 0,011).

En conclusión, los autores indican que el fármaco muestra una eficacia notable y permite mejorar la frecuencia y la gravedad de la tos y la calidad de vida de los pacientes; a pesar de su buena tolerabilidad, las reacciones adversas (sobre todo, alteraciones del gusto) son dosis-dependientes. Estos resultados se completarán con los derivados de los estudios pivotales de fase 3 más amplios (COUGH-1 y COUGH-2), cuyos resultados aún no han sido publicados, pero que en las primeras divulgaciones parecen apuntar en el mismo sentido.

Habida cuenta que la tos crónica (de duración > 8 semanas) tiene una prevalencia que puede superar el 5% de la población adulta, y de que una proporción importante de casos son refractarios al tratamiento de las patologías subyacentes (por ejemplo, asma o reflujo gastroesofágico) o bien no se identifican patologías causantes de la tos, el potencial terapéutico de gefapixant es de gran interés, pues hasta ahora no se dispone de terapias aprobadas para para tratar esos casos refractarios o idiopáticos. Es preciso citar que un tratamiento con el fármaco no parece inducir una mejora en la tos debida a fibrosis pulmonar idiopática, según los recientes resultados de un pequeño ensayo de fase 2.

Cáncer de tiroides: ¿puede ser cabozantinib el nuevo estándar en pacientes pretrados y refractarios?

Un reciente estudio clínico de fase 3 ha demostrado que un tratamiento diario por vía oral con cabozantinib prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión (frente a una mediana de escasos 2 meses con placebo), reduciendo en un 78% el riesgo de progresión o muerte en pacientes con cáncer de tiroides refractario al yodo y en progresión tras terapia anti-VEFGR. No se han detectado signos de seguridad diferentes a los ya conocidos para el fármaco. Puede constituir en un futuro un nuevo estándar se tratamiento ante la ausencia de tratamientos efectivos en esa subpoblación de pacientes.

Cabozantinib es un inhibidor de tirosina cinasas (TK) de molécula pequeña que inhibe múltiples tipos de receptores con dicha actividad enzimática, fundamentalmente los receptores de MET (proteína receptora del factor de crecimiento de hepatocitos) y de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular); además, inhibe otras TK, como el receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, el receptor del factor de células madre (KIT), TRKB, la tirosina cinasa 3 tipo Fms (FLT3) y TIE-2. Estos receptores están implicados en el crecimiento tumoral y la angiogénesis, la remodelación ósea patológica, la farmacorresistencia y la progresión metastásica del cáncer. En base a su mecanismo de acción, ha sido autorizado hasta la fecha en la UE para el tratamiento en monoterapia del carcinoma de células renales y, en combinación con nivolumab, frente al carcinoma hepatocelular.

Recientemente se ha desarrollado un amplio estudio de fase 3 (COSMIC-311) para evaluar la eficacia y seguridad del fármaco en la subpoblación de pacientes con cáncer de tiroides diferenciado refractario al yodo radioactivo –opción de tratamiento en pacientes con alto riesgo de recurrencia, si el cáncer ha sido resecado de forma incompleta o si presentan metástasis a distancia– y que han sido pretratados con hasta dos fármacos dirigidos al receptor de VEGF (lenvatinib y/o sorafenib), en quienes, tras progresar, la enfermedad es muy agresiva (la supervivencia oscila entre 3 y 5 años desde la detección de metástasis) y no se dispone de estándar de tratamiento. Con un diseño aleatorizado (2:1), multicéntrico y multinacional (164 centros en 25 países), doble ciego y controlado por placebo, el estudio enroló un total de 187 pacientes de al menos 16 años con tumor de tiroides refractario al yodo –histología papilar o folicular– y buen estado funcional (estado ECOG de 0 o 1). Fueron tratados con cabozantinib 60 mg/día (N= 125) o un placebo equivalente (N= 62); estos últimos podían cruzarse a un tratamiento abierto con cabozantinib tras confirmarse la progresión de la enfermedad.

El análisis intermedio de los datos por intención de tratar¹ se realizó tras una mediana de seguimiento de 6,2 meses para la supervivencia libre de progresión (SLP) y de 8,9 meses para la tasa de respuesta objetiva (TRO), ambas consideradas variables primarias y definidas según criterios RECIST v1.1. Los resultados revelan un beneficio clínico en los pacientes tratados con cabozantinib. Por un lado, la TRO se alcanzó en el 15% de los pacientes tratados (10/67), frente a ninguno (0%) en el grupo control (p= 0,028), si bien no alcanzó la significación estadística pre-especificada (α= 0,01). Por otro, la mediana de la SLP no se alcanzó en el brazo experimental (IC_95% 5,7 meses-no estimable) frente a 1,9 meses con placebo (IC_95% 1,8-3,6), lo que sugiere una reducción del riesgo de progresión o muerte del 78% (HR= 0,22; IC_95% 0,13-0,36; p< 0,00001). Adicionalmente, se observó una reducción del tamaño de la lesión diana en el 76% de los pacientes tratados con cabozantinib frente al 29% del grupo placebo, y, de forma interesante, una tendencia favorable para la supervivencia global: si bien ésta no alcanzó la mediana en ninguno de los brazos, el uso del fármaco parece reducir el riesgo de muerte en casi la mitad (HR= 0,54; IC_95% 0,27-1,11). La eficacia se reveló consistente en todos los subgrupos de pacientes con independencia de la edad o el tratamiento previo con lenvatinib.

En relación a la seguridad, se notificaron eventos adversos de grado 3 o 4 en el 57% de los pacientes del grupo de cabozantinib (vs. 26% en el grupo control), destacando por su frecuencia la eritrodisestesia (10% vs. 0%), la hipertensión (9% vs. 3%) y la fatiga (8% vs. 0%). No obstante, se consideraron eventos graves relacionados con el tratamiento en el 16% de los pacientes tratados con el fármaco (vs. 2% con placebo), sin asociarse con ningún caso de muerte.

Infección por el coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)

La primera revisión sistémica robusta sobre remdesivir: afecta poco o nada a la mortalidad en pacientes hospitalizados

Largo se ha hablado sobre este antiviral en los números precedentes de Panorama Actual del Medicamento por tratarse del primer medicamento específicamente autorizado en la UE para el tratamiento de la COVID-19; en concreto, para adultos y adolescentes de ≥ 12 años de edad y con un peso corporal de ≥ 40 kg con neumonía que requieren oxígeno suplementario. Para ello, el fármaco había demostrado en ensayos clínicos aleatorizados y controlados de fase 3 que consigue acortar significativamente el tiempo hasta la recuperación clínica de los pacientes con COVID-19 grave, en comparación con placebo. No obstante, su aprobación no ha estado exenta de polémica, dada la aparición de evidencias que apuntaban a una ausencia de efecto del fármaco sobre la mortalidad por COVID-19.

Ahora se acaban de publicar los hallazgos de la primera revisión sistemática Cochrane, en base a los datos clínicos disponibles de 5 ensayos clínicos que han enrolado a 7.452 pacientes hospitalizados por COVID-19 (edad media de 59 años), de los cuales 3.886 participantes se asignaron al azar para recibir remdesivir; la mayoría de los pacientes necesitaron O₂ de bajo flujo (N= 4.409) o ventilación mecánica (N= 1.025) al inicio. Los autores han comparado y resumido los resultados de los estudios, calificando el grado de certeza de la evidencia según criterios como el tamaño y la calidad metodológica. Su principal conclusión es que, con los datos actuales, no es posible saber si este antiviral mejora o empeora la enfermedad, con independencia de la ayuda para respirar que necesitan los pacientes.

Siempre en comparación con el placebo o la atención sanitaria estándar, los resultados más relevantes apuntan a que, con alta probabilidad (evidencia de certeza moderada), remdesivir induce poca o ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas hasta los 28 días (razón de riesgos, RR= 0,93; IC_95% 0,81-1,06), si bien se halló una evidencia limitada –no pudo confirmarse por la escasa disponibilidad de datos similares en otros estudios– de un efecto beneficioso del fármaco sobre la mortalidad en un subgrupo de 435 participantes que recibieron oxígeno de bajo flujo al inicio en un estudio (RR= 0,32; IC_95% 0,15-0,66). Es decir, no se puede aún evaluar de forma válida las diferencias de su efecto en función de la gravedad inicial de la enfermedad. De igual modo, remdesivir podría tener poco o ningún efecto sobre la duración hasta la liberación de la ventilación mecánica invasiva (evidencia de certeza baja, de 2 estudios y 1.298 pacientes), y no se puede concluir sobre si el remdesivir aumenta o disminuye la posibilidad de mejoría clínica en cuanto a la duración hasta la liberación del oxígeno suplementario en 28 días (evidencia de certeza muy baja, de 3 estudios y 1.691 participantes). No se sabe tampoco si aumenta o disminuye el riesgo de empeoramiento clínico hasta 28 días respecto a la nueva necesidad de inicio de ventilación mecánica u oxigenoterapia, por la certeza muy baja de la evidencia, aunque parece que podría reducir la necesidad de ventilación mecánica invasiva (certeza baja). Puesto que ninguno de los estudios incluidos informó sobre la calidad de vida, tampoco se puede confirmar un beneficio en esos parámetros.

Con respecto a la seguridad, remdesivir probablemente disminuye la tasa de eventos adversos graves hasta los 28 días (RR= 0,75; IC_95% 0,63-0,90; evidencia de certeza moderada), pero no se conoce con certeza si aumenta o disminuye la tasa de eventos adversos de cualquier grado (RR= 1,05; IC_95% 0,86-1,27; evidencia de certeza muy baja).

A vueltas con la efectividad de las vacunas frente a la variante delta

Uno de los principales debates científicos de las últimas semanas es si las vacunas frente a la COVID-19 serán suficientemente efectivas para aportar inmunoprotección duradera contra la variante delta del SARS-CoV-2, identificada inicialmente en la India y que ya se ha convertido en la variante dominante en muchos países del mundo, entre ellos España, por su mayor contagiosidad.

Los resultados derivados de la encuesta nacional de Reino Unido sobre la COVID-19 revelan que las personas que han completado la pauta de dos dosis con las vacunas Comirnaty^® (Pfizer) y Vaxzevria^® (AstraZeneca) –como método más efectivo para garantizar la protección frente a la variante delta– tienen un menor riesgo de ser infectadas por el SARS-CoV-2, si bien aquellas personas que acaban por infectarse tienen los mismos niveles de carga viral que las personas no vacunadas. Los investigadores han analizado datos clínicos de casi 360.000 adultos que tuvieron alguna prueba diagnóstica positiva para la COVID-19 entre mayo y agosto de 2021, periodo en que la variante delta ha predominado en Reino Unido. Con la expansión de dicha variante, la efectividad protectora de Comirnaty^® frente a una nueva infección se estimó en un 80% tras 14 días desde la 2ª dosis (IC_95% 77-83) y en un 67% con Vaxzevria^® (IC_95% 62-71). Estos datos refrendan que las vacunas aún muestran un buen grado de efectividad, pero ligeramente menor en su conjunto que la mostrada frente a la variante alfa.

Se ha demostrado que la pauta vacunal de dos dosis aporta como mínimo el mismo nivel de protección frente a la variante delta que el que resulta de la infección natural con el virus (72%). Además, la efectividad de las dos vacunas en la prevención de nuevas infecciones no dependía del tiempo entre la primera y la segunda dosis, pero sí se observó que las personas que recibieron la vacuna tras haber pasado la infección natural, tenían una protección significativamente mayor frente a nuevas infecciones: alcanzaba el 88% con Vaxzevria^® y el 93% con Comirnaty^® en personas que habían pasado la infección (frente al 68% y el 85% en personas sin antecedentes de infección, respectivamente). Además, los autores observaron que las vacunas perdían efectividad en los primeros 90 días desde la finalización de la pauta: esa reducción fue más marcada para Comirnaty^® desde el mes 1 (protección un 90% mayor que en no vacunados) al mes 3 (78%) respecto a Vaxzevria^® (reducción desde el 67% al 61%, respectivamente). No obstante, los resultados sugieren que tras 4-5 meses, la efectividad de las dos vacunas podría ser similar, aunque los efectos a largo plazo aún necesitan ser estudiados en profundidad. Otro hallazgo reseñable del estudio ha sido que la pauta de una sola dosis con Spikevax^® (Moderna) aporta una efectividad similar o superior frente a la variante delta que la administración de una dosis de las otras vacunas mencionadas.

Por último, también se puede destacar que, en EE.UU., los datos divulgados por el Centro para el Control de Enfermedades apuntan a que el nivel de protección global de las vacunas contra el ingreso por COVID-19 antes de la llegada de la variante delta era del 86% y, tras su aparición y expansión, se redujo solamente al 84%, una diferencia no significativa. Y, de manera interesante, se ha visto que la protección es del 90% en personas sin enfermedades previas, pero alcanza el 63% incluso en aquellas personas más vulnerables a la gravedad de la infección (por ejemplo, en inmunodeprimidos).

Insuficiencia cardiaca: se profundiza en el conocimiento del beneficio cardiovascular con empagliflozina

El ensayo EMPEROR-Preserved de fase 3, recientemente publicado, demuestra que un tratamiento diario con empagliflozina por vía oral reduce en un 21% el riesgo relativo de muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardiaca en comparación con el placebo, en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección conservada. Estos beneficios son similares a los obtenidos previamente en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida, indicación que ya ha sido aprobada para empagliflozina por la Agencia Europea de Medicamentos.

Empagliflozina es un potente inhibidor selectivo del cotransportador renal de sodio y glucosa 2 (SGLT2), responsable de la reabsorción renal de la glucosa filtrada en el glomérulo. En la Unión Europea está indicada para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 no suficientemente controlada asociado a dieta y ejercicio, tanto en monoterapia como en combinación con otros antidiabéticos y, para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica sintomática con fracción de eyección reducida. Los inhibidores del SGLT2 reducen el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC) en estos pacientes (con IC y fracción de eyección reducida), pero sus efectos en pacientes con fracción de eyección conservada son inciertos.

El ensayo EMPEROR-Preserved de fase 3, doble ciego, enroló a 5.988 pacientes que presentaban IC de clase II-IV (según clasificación de New York Heart Association -NYHA-), de los cuales 4.005 pacientes presentaban una fracción de eyección ventricuar izquierda (FEVI) superior al 50% y 1.983 tenían una FEVI entre 40 y 50%. Estos pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir empagliflozina 10 mg una vez al día (N= 2.997) o placebo (N= 2.991), además de la terapia habitual.

El uso de empagliflozina muestra una reducción del riesgo relativo en un 21% en comparación con el placebo en la variable principal evaluada que fue una medida compuesta de muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por IC. Este resultado primario se verificó en 415 pacientes en el grupo de empagliflozina (13,8%) y en 511 (17,1%) en el grupo control (IR= 0,79; IC_95% 0,69-0,90; p< 0,001). En cuanto a las variables secundarias, este ensayo demostró que empagliflozina reduce el riesgo relativo de hospitalizaciones por IC (primera y recurrentes) en un 27% y ralentiza significativamente el deterioro de la función renal. El número total de hospitalizaciones por IC en el grupo de empagliflozina fue de 407 mientras que en el grupo de placebo fue de 541 (RR= 0,73; IC_95% 0,61-0,88; p< 0,001), lo que supone una reducción de la probabilidad de ingreso hospitalario de casi un tercio. Respecto al perfil toxicológico del fármaco, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron infecciones no complicadas del tracto urinario y genital e hipotensión; esto es, no se detectaron señales de seguridad diferentes a las ya conocidas.

En resumen, los beneficios demostrados en este estudio (EMPEROR-Preserved) son similares a los que se obtuvieron en el ensayo EMPEROR-Reduced, en el que empagliflozina redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por IC en un 25% en comparación con el placebo, en pacientes con IC y fracción de eyección reducida, indicación que ya ha sido aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Este último estudio sitúa, por tanto, a empagliflozina como el primer y único tratamiento eficaz en reducir el riesgo combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por IC en pacientes con fracción de eyección conservada, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes.

La decisión de la tercera dosis en la vacunación frente a la COVID-19

El Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS) estadounidense expone claramente que, a la fecha de la elaboración de este artículo, tanto la FDA (Food and Drug Administration), como el NIH (National Institute of Health) y los CDC (Center for Disease Control and Prevention) coinciden en que prácticamente todas las hospitalizaciones y muertes por coronavirus se encuentran entre los no vacunados, que la pauta vacunal actual ha demostrado ser eficaz incluso contra las variantes circulantes, y que hace falta más evidencia científica para tomar la decisión de si una dosis de refuerzo pudiera ser necesaria y cuándo. El objetivo primordial en estos momentos es que los ciudadanos que no hayan completado su pauta vacunal, lo hagan lo antes posible.

No se puede perder tampoco de vista la cuestión ética que se plantea con este asunto de la tercera dosis, ya que en los países de rentas medias-bajas, la gran mayoría tanto de sanitarios como de pacientes de riesgo, aún no ha recibido ninguna dosis de la vacuna. Además de por el principio de solidaridad, hay que valorar que mientras haya países donde no se esté vacunando, el virus sigue propagándose libremente e intentando mutar, por lo que habría que decidir si prima más que se vacune toda la población a nivel mundial o seguir administrando dosis de booster. El Director General de la Organización Mundial de la Salud ha solicitado una moratoria a los países de alta renta económica para las dosis de recuerdo de las vacunas frente a la COVID-19, al menos hasta finales de septiembre, de manera que los suministros de vacuna se puedan centrar en ayudar a los países con personas sin vacunar, para alcanzar al menos al 10% de su población.

Es importante distinguir entre dosis de recuerdo (o booster), y dosis adicionales de vacuna que necesitarían los pacientes inmunodeprimidos. El término «dosis de refuerzo» se aplica a una dosis adicional de vacuna administrada solo después de que la respuesta inmune inicial a la serie primaria haya disminuido con el tiempo. El intervalo entre una serie primaria y una dosis de recuerdo es de al menos varios meses. Por otra parte, los CDC recomiendan una dosis adicional de la vacuna de ARNm después de una serie primaria inicial para las personas con inmunodepresión moderada o grave. En estas poblaciones, es probable que la respuesta inmunitaria después de la serie primaria de 2 dosis sea insuficiente, y la dosis adicional aumenta la probabilidad de desarrollar una respuesta suficiente. No se debe retrasar la dosis adicional de la vacuna de ARNm. Puede administrarse 28 días o un mes después de la última dosis de la serie primaria: “en este último caso la tercera dosis de vacuna no se consideraría un booster, sino parte del régimen original que tendrían que haber recibido”, según el Dr. Anthony Fauci.

Con respecto a la dosis de refuerzo o booster, ¿qué están decidiendo hacer otros países?

Parece que en Estados Unidos se va a ofrecer el booster a la mayoría de los usuarios a los 8 meses tras haber completado el régimen vacunal de 2 dosis. Esta recomendación iría orientada a inducir protección extra frente a la variante Delta. Los datos que se aportan para ello exponen que la efectividad de la vacuna Comirnaty^® frente a la enfermedad grave había descendido hasta el 75% varios meses después de haber completado la pauta de vacunación. Los primeros en recibirla serán la mayoría de los sanitarios, los residentes en asilos y población mayor.

El grupo asesor de vacunaciones del gobierno de Israel, igualmente, ha recomendado que los adultos de 30 o más años reciban esta tercera dosis, siempre y cuando hayan transcurrido al menos 5 meses desde la segunda. Hasta ahora, son ya 1.575.898 los que han recibido la dosis adicional desde la implantación de la medida el 30 de julio que, además, incluye a embarazadas.

La decisión se une a la del Joint Committee of Vaccination and Immunization del Reino Unido, que se pronunció a favor de valorar una dosis de recuerdo a los mayores de 70 años y a los de grupos de riesgo para el próximo otoño, a administrar junto a la vacuna antigripal. Reino Unido propone un programa de booster potencial que podría empezar en septiembre de 2021, con el objetivo de maximizar la protección en las personas más vulnerables de cara a los meses de invierno. Este programa podría ofrecerse en dos etapas:

Etapa 1. Ofrecimiento de las vacunas antigripales y frente al coronavirus en los siguientes pacientes: mayores de 16 años inmunodeprimidos, residencias de ancianos, mayores de 70 años, mayores de 16 años considerados extremadamente vulnerables, y personal sanitario y sociosanitario de primera línea.
Etapa 2. Ofrecimiento de la vacuna antigripal cuando los pacientes pertenezcan a población diana para dicha vacuna: mayores de 50 años, adultos de 16 a 49 años que pertenezcan a los grupos de riesgo tanto frente a gripe como a COVID-19, y convivientes de inmunodeprimidos.

Este programa daría prioridad a las personas muy inmunodeprimidas, como las que han sufrido un trasplante de órgano sólido, mientras que dejará para etapas posteriores a las personas que hace poco tiempo que recibieron la pauta vacunal (principalmente los pacientes más jóvenes).

Alemania, por su parte, ofrecerá una dosis de recuerdo de vacuna de ARN mensajero (Comirnaty^® o Spikevax^®) a todos aquellos que recibieron un esquema completo de vacunación con la vacuna Vaxzevria^® de AstraZeneca, a partir del próximo mes de septiembre. Esta decisión incluye también a los que recibieron una dosis de vacuna de Johnson & Johnson.