Resumen

Brigatinib es un nuevo inhibidor selectivo frente a las tirosina cinasas del linfoma anaplásico (ALK), del oncogén C-ROS 1 (ROS1) y del receptor 1 del factor insulínico de crecimiento (IGF-1R). Las fusiones oncogenéticas de la ALK juegan un papel importante en la regulación de la supervivencia de las células tumorales, el crecimiento del tumor y las metástasis, de modo que la inhibición de su actividad cinasa por brigatinib conllevará el bloqueo de las vías de señalización descendentes y la inducción de la muerte de la célula tumoral. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado, en monoterapia, para el tratamiento por vía oral de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para ALK, que no han sido pretratados con un inhibidor de ALK, o bien que han recibido previamente una línea de crizotinib.

Los datos clínicos que sustentan su autorización en 2ª línea en pacientes que progresan o no toleran crizotinib derivan de un ensayo aleatorizado y abierto de fase 2 (N= 222), en que la pauta autorizada del fármaco ha demostrado una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 56%, una mediana de supervivencia sin progresión (SLP) de 15,6 meses y una mediana de duración de la respuesta (DR) de 13,8 meses, mientras que los datos de supervivencia global (SG), no considerados maduros, sugieren una mediana de 34 meses; además, la TRO intracraneal alcanzó el 67% y la mediana de SLP intracraneal, los 18 meses. No se dispone de comparaciones directas con ceritinib ni alectinib en esta indicación y, aunque los resultados de eficacia con el nuevo fármaco parecen mejores, brigatinib puede considerarse por ahora una alternativa de tratamiento comparable a las anteriores y se requieren futuros datos para establecer la mejor secuencia terapéutica. Por otro lado, los datos de su uso en 1ª línea en pacientes sin tratamiento previo con un inhibidor de ALK proceden de un estudio pivotal abierto de fase 3 (N= 275), en que el tratamiento con brigatinib prolongó 13 meses la mediana de SLP frente a crizotinib (de 11 a 24 meses); también mejoró la TRO (74% vs. 62%), pero no se tienen datos maduros favorables al nuevo fármaco en términos de SG. Esa eficacia se corroboró a nivel del SNC, con una reducción del riesgo de progresión tumoral intracraneal del 70% y una multiplicación de la TRO (78% vs. 26%). En esta indicación tampoco se dispone de comparaciones directas frente a ceritinib o alectinib, si bien se ha postulado que brigatinib aportaría un beneficio similar a alectinib (considerado el tratamiento preferente en 1ª línea), y se posiciona como una opción preferente y alternativa a éste.

Con respecto a su seguridad, brigatinib tiene una toxicidad importante que puede afectar a la calidad de vida (más de la mitad de pacientes reporta algún evento adverso grave relacionado con el tratamiento), pero manejable clínicamente. Su perfil toxicológico es consistente tanto para su uso en primera como en segunda línea, y se caracteriza por efectos gastrointestinales, tos, aumento de CPK y enzimas hepáticas, cefalea, fatiga y disnea; es decir, está línea con lo descrito para otros inhibidores de ALK de 2ª generación. La hipertensión y los eventos pulmonares tempranos (enfermedad intersticial/neumonitis) parecen los aspectos exclusivos de brigatinib a valorar.

Así pues, se trata de un nuevo inhibidor de ALK de 2ª generación que, por su espectro de inhibición de formas mutantes de ALK y su capacidad de retrasar el crecimiento de las metástasis cerebrales (detectables en más de la mitad de la población diana), ha evidenciado una eficacia antitumoral global e intracraneal consistente en todos los subgrupos de pacientes y clínicamente relevante en un entorno de enfermedad no curable con pobre supervivencia global: es muy notable en pacientes pretratados con crizotinib y significativamente superior a ese fármaco en 1ª línea del tratamiento del CPNM ALK+ avanzado. No obstante, brigatinib no aporta novedad en el plano mecanístico ni incorpora ningún aspecto de mejora terapéutica sobre otras opciones disponibles, siendo sus posibilidades en la práctica clínica similares a las de otros fármacos ya autorizados.

Aspectos fisiopatológicos

El término cáncer de pulmón (o carcinoma broncogénico) hace referencia a aquél provocado por células malignas derivadas de las vías respiratorias o del parénquima pulmonar. Estos tumores se dividen en distintos tipos en función del tamaño y la apariencia histopatológica de las células malignas. En global, el cáncer de pulmón es actualmente el segundo tumor más incidente –solo por detrás del cáncer de mama– y la primera causa de muerte por cáncer en el mundo: provoca más fallecimientos que los tumores de mama, colon y próstata juntos. Según cifras de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), procedentes de GLOBOCAN (Global Cancer Observatory, de la Organización Mundial de la Salud), en 2020 se confirmaron más de 2,2 millones de nuevos casos (el 11% del total de cánceres) y casi 1,8 millones de muertes a nivel mundial (el 18% del total). Esa alta mortalidad hace que en términos de prevalencia no sea el tumor líder: en 2020 fue el cuarto tipo tumoral más prevalente en todo el mundo tras el de mama, próstata y colon, con una prevalencia a 5 años de 2,6 millones de pacientes de todas las edades (OMS, 2020).

En España, su tasa de incidencia anualizada (estimada en ~77 nuevos casos por cada 100.000 habitantes) es mayor que en el conjunto de la Unión Europea (~66 casos/100.000 habitantes, unos 470.000 casos anuales), donde su incidencia ha experimentado un descenso de casi el 11% desde 2012; en mujeres, en cambio, la mortalidad ha aumentado un 5%. Para el año 2021, la SEOM estima que se diagnosticarán 29.549 nuevos casos de cáncer de pulmón en nuestro país, que afectarán mayoritariamente a hombres (con casi 22.000 nuevos casos); el cáncer de pulmón se situará, así, como el 4º tipo de cáncer más incidente, solo por detrás del cáncer colorrectal, el de próstata y el de mama (SEOM, 2021).

Hay que subrayar que la supervivencia del cáncer de pulmón es muy baja y su letalidad es muy elevada: la supervivencia global a los 5 años se estima cercana al 13%, tanto en Europa como en Estados Unidos (Cerezo et al., 2017). Por ello, en España en 2018 su prevalencia en ambos sexos a 5 años se estimaba en solo el 3,4% del total de tumores, cuando vivían en nuestro país 28.833 personas con cáncer de pulmón. Ese año se produjeron 22.133 defunciones confirmadas por cáncer de pulmón (casi 17.200 en hombres), situándose como la principal causa de muerte por cáncer también en nuestro país, por encima del colorrectal (11.265), páncreas (7.132), mama (6.621) y próstata (5.841).

En líneas generales, la causa predominante del cáncer de pulmón es la exposición al humo del tabaco (responsable de hasta el 71% de las muertes por dicho tipo tumoral), en la mayor parte de los casos por tabaquismo activo, aunque también puede contribuir el tabaquismo pasivo. No obstante, se estima que alrededor del 25% de los casos de cáncer de pulmón en el mundo se dan en personas que nunca han fumado, habiéndose identificado otros factores que pueden actuar sinérgicamente con el humo de los cigarrillos y modificar la prevalencia del cáncer de pulmón, como son los siguientes:

• la dieta: las frutas y verduras con elevado contenido en antioxidantes son factores protectores para el desarrollo de cáncer de pulmón;
• la actividad física: los individuos con mayor actividad tienen un riesgo más bajo de desarrollo de cáncer de pulmón que quienes son sedentarios;
• la exposición ocupacional, ya sea ambiental en el ámbito doméstico o industrial, a productos como el radón, asbesto, humo de chimeneas y cocinas;
• la radiación: por ejemplo, la exposición continua a las radiaciones ionizantes;
• la polución ambiental, sobre todo en las zonas urbanas con un mayor grado de contaminación ambiental;
• factores relacionados con el huésped, como la susceptibilidad genética, pues no todos los individuos fumadores y/o expuestos a agentes carcinógenos desarrollan este tipo de neoplasia, existiendo cierto grado de agregación familiar para el desarrollo de cáncer de pulmón;
• o la existencia de una neumopatía adquirida como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)¹ y los procesos fibróticos;

Aunque existen otros tipos de cáncer de pulmón (sarcomas, carcinoides, etc.), la inmensa mayoría de los casos de cáncer de pulmón corresponden a carcinomas, es decir, tumores malignos que nacen de células epiteliales. Tradicionalmente, la gran mayoría de casos se dividen en dos tipos principales, en función de la estirpe celular de donde provengan. Si se originan en las células del sistema neuroendocrino se llama carcinoma indiferenciado o cáncer de pulmón de células pequeñas o también llamado microcítico (CPM), que es minoritario y suele representar menos del 20% de todos los casos de cáncer de pulmón. Si el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (CPNM), que supone más del 80-85% de los casos. En raras ocasiones los cánceres de pulmón tienen características de los dos tipos celulares; estos cánceres se conocen como cánceres mixtos de células pequeñas/grandes.

Tal distinción responde no solo a criterios histológicos sino a un comportamiento clínico sustancialmente diferente de ambas entidades. El CPM es el tumor pulmonar de crecimiento más rápido y de aparición de metástasis más precoces, mientras que dentro del CPNM se pueden definir 3 grandes variantes que acumulan ese alto número de cánceres pulmonares (> 80%):

• Carcinoma epidermoide o de células escamosas: es el más frecuente (~25-30% de todos los cánceres de pulmón), el más claramente relacionado con el consumo de tabaco, y se localiza preferentemente en los bronquios principales, segmentarios o subsegmentarios, comenzando cerca de un bronquio central. Aquellos tumores de células escamosas bien diferenciadas a menudo crecen más lentamente que los otros tipos de cáncer. Comúnmente se ve necrosis y cavitación en el centro del tumor.

• Adenocarcinoma o carcinoma no escamoso: representa cerca del 35-45% de todos los carcinomas de pulmón y es característica la presencia de mucosustancias. Se suele originar en el tejido pulmonar periférico y, aunque la mayoría de casos se asocian al hábito tabáquico, también es la forma más frecuente de cáncer de pulmón entre aquellos que nunca han fumado o dejaron de fumar hace varias décadas. Uno de sus subtipos, el carcinoma bronquioloalveolar (3%), se ve con más frecuencia entre mujeres que nunca han fumado y generalmente muestra grandes diferencias interindividuales en las respuestas a los tratamientos.

• Carcinoma de células grandes: representa un 10-15% de todas las formas de cáncer de pulmón y son tumores, a menudo de células pobremente diferenciadas, que crecen con rapidez cerca de la superficie del pulmón y tienden a metastatizar pronto.

El diagnóstico del cáncer de pulmón incluye un estudio morfológico, histológico y molecular; el desarrollo actual de las técnicas genéticas permite identificar mutaciones oncogénicas de gran relevancia. La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón –con independencia del tipo– pre-senta síntomas en el momento del diagnóstico, debido a que el tumor se encuentra por lo general en un estadio avanzado de la enfermedad en hasta el 60% de los casos; solo un 5-10% de ellos está asintomático en el momento del diagnóstico, efectuándose éste de forma casual al realizarse una radiografía de tórax por otro motivo o por un chequeo rutinario.

Los factores pronósticos más importante en el CPNM son el estadio de extensión y el tipo histológico: la afectación linfática y la escasa diferenciación de las células tumorales determinan un peor pronóstico. La supervivencia disminuye progresiva y significativamente con la evolución del tumor, desde una mediana de supervivencia de 59 meses (unos 5 años) para los pacientes diagnosticados en estadio IA (tasa de supervivencia a los 5 años del 70%) hasta solo 4 meses en los pacientes en estadio IV (tasa de supervivencia a los 5 años de < 4%). Globalmente, en torno al 15-20% de los pacientes con CPNM siguen vivos a los 5 años del diagnóstico. Además, el mal estado general y la pérdida de peso se han asociado a una supervivencia más corta, y algunos estudios sugieren que los individuos afroamericanos tienen un peor pronóstico.

En los últimos años han adquirido también un gran significado pronóstico otros factores, fundamentalmente biológicos, llegando a constituir una medida indirecta de la agresividad de la neoplasia. Actualmente se conocen varias alteraciones moleculares con implicación clínica y pronóstica, puesto que se dispone de fármacos específicos para realizar un tratamiento individualizado.

Se han descrito marcadores de respuesta al tratamiento específico frente a una diana con inhibidores de tirosina cinasas (TKI, tirosine kinases inhibitors). Entre ellos, el más importante y frecuente es la mutación activadora del gen que codifica para el receptor del factor de crecimiento epidérmico²(EGFR), presente en el 10-20% de los casos de CPNM en pacientes de raza blanca (en asiáticos, esa prevalencia asciende hasta el 30-50%), seguido por las translocaciones y reordenamientos del gen que codifica la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), identificados en el 2-7% de pacientes (media del 5%). La alteración de ALK determina la expresión de la proteína resultante y la consecuente señalización aberrante de la ruta bioquímica, siendo generalmente excluyente del otro tipo de mutación en el receptor de EGFR. Los pacientes con reordenamiento de ALK suelen ser jóvenes, no fumadores y con histología tumoral de adenocarcinoma.

Otros genes mutados con menor frecuencia en el CPNM son los siguientes: KRAS, ROS1, BRAF, HER2 o MEK1; las mutaciones del gen del KRAS (sarcoma viral de rata Kristen) se asocian a una menor supervivencia. Además, la expresión de PD-L1 (el ligando de la proteína de muerte celular programada) en el tumor también se asocia con una reducida supervivencia y un peor pronóstico, de manera que la inhibición del eje PD-L1/PD-1 ha demostrado actividad antitumoral en varios estudios clínicos. La probabilidad de encontrar mutaciones es mayor en los pacientes con adenocarcinoma (el 60% tiene una mutación oncogénica), en los no fumadores (excepto las del gen KRAS, que se asocian fuertemente con historia de tabaquismo), en las mujeres y en los individuos de raza asiática, aunque no son exclusivas. Por ello, se recomienda su detección en todos los pacientes con CPNM en estadio IV de estirpe no escamosa y en los casos seleccionados de histología escamosa en sujetos no fumadores o exfumadores de menos de 15 paquetes-año.

Entre las manifestaciones clínicas iniciales debidas al crecimiento tumoral, la tos –que puede ser seca, aumentar en frecuencia respecto a la situación basal o presentar un cambio en sus características– es el síntoma inicial más frecuente del cáncer de pulmón (30-55%); no obstante, hasta en cerca de un tercio de los casos la hemoptisis (expectoración de sangre) es el único síntoma de presentación (15-30%), siendo su presencia rara en los pacientes con metástasis pulmonares de neoplasias extratorácicas. La dificultad respiratoria –disnea– aparece en el 10-30% de los casos y puede deberse a la compresión extrínseca o a la obstrucción tumoral de un bronquio principal o de la tráquea. Entre las manifestaciones debidas a la diseminación intratorácica del cáncer de pulmón (localmente avanzado) destaca el dolor torácico por invasión de las estructuras de la pared torácica, presente al diagnóstico en alrededor del 20% de los pacientes pero referido por > 50% en algún momento de la evolución, y el derrame pleural (8-15% de los casos), generalmente por la extensión pleural directa del tumor, aunque también puede ser secundario a la obstrucción del drenaje linfático por afectación ganglionar mediastínica. Con menor frecuencia se han descrito otros signos clínicos, a saber: ronquera, parálisis del nervio frénico, disfagia, estridor, derrame pericárdico, etc.

Las manifestaciones procedentes de las metástasis a distancia son menos frecuentes como forma de presentación del cáncer de pulmón (30%). Las localizaciones más comunes de éstas –más frecuentes en el tipo microcítico– son el cerebro, los huesos (25%, especialmente en columna vertebral, pelvis, costillas y fémures), el hígado (10-25%, silente hasta fases avanzadas) y las glándulas suprarrenales (25-45%, clínicamente silentes). De hecho, el cáncer de pulmón es la primera causa de metástasis en el sistema nervioso central (SNC), detectables en un 10% de los pacientes en el momento del diagnóstico y en hasta la mitad de ellos –e incluso el 60%– durante el transcurso de la enfermedad (Cerezo et al., 2017).

Tratamiento

Grosso modo, el tratamiento indicado en los estadios precoces (estadios I y II) del CPNM es la resección quirúrgica, sin haberse demostrado el tratamiento quimioterápico adyuvante ningún beneficio significativo. Sin embargo, en el momento del diagnóstico, la mayoría de pacientes (> 65%) se encuentran en un estadio avanzado (IIIB y IV) y no pueden someterse a cirugía, único tratamiento potencialmente curativo. En esos casos el pronóstico continúa siendo deficiente: las tasas de supervivencia a largo plazo son bajas y casi ningún paciente llega a curarse.

Los tumores en estadios IIIA, caracterizados por presentar afectación ganglionar mediastínica limitada, son en ciertos casos susceptibles de cirugía tras la administración de un tratamiento previo adyuvante de quimio-radioterapia, que ha mejorado la supervivencia de la resección aislada. Por tanto, el CPNM localmente avanzado³ en estadio III (que representa al menos un 20-30% de todos los nuevos diagnósticos) consiste en una población heterogénea con dos subconjuntos: estadios IIIA y IIIB. En torno a un tercio de los pacientes con enfermedad en estadio IIIA se consideran operables, pero la mayoría de los pacientes con estadio IIIA/B tienen una enfermedad inoperable quirúrgicamente (no resecable), aunque sí son susceptibles de recibir un tratamiento de quimiorradiación de intención curativa. En resumen, los objetivos del abordaje terapéutico del CPNM avanzado son: el incremento de la supervivencia global (SG) y de la supervivencia libre de progresión (SLP) tumoral, el manejo de síntomas y la mejora de la calidad de vida. En la elección del tratamiento individualizado se deben tener en cuenta factores como la histología y el tamaño del tumor primario, la posible presencia de marcadores moleculares para terapias dirigidas, la edad, el estado funcional, el peso, las comorbilidades y las preferencias del paciente. Es común que el paciente se vea afectado emocionalmente (miedo, ira, dolor, ansiedad, depresión, soledad, etc.) y requiera atención psicológica.

El tratamiento estándar de primera línea para el CPNM localmente avanzado y no operable es la quimiorradiación concurrente con intención curativa. La opción inicial general suele consistir en un esquema de quimioterapia basada en 2-4 ciclos de doblete a base de complejos con platino⁴(fundamentalmente cisplatino, carboplatino y oxaliplatino) (Tabla 1) y radioterapia con 60 Gy de dosis total de radiación administrada en fracciones de 1,8-2 Gy/diario distribuida en 30-33 sesiones; tal régimen se ha mantenido sin cambios durante las últimas 2 décadas. Cuando dicha opción no es posible, la quimioterapia secuencial seguida de radioterapia definitiva puede ser una alternativa válida. Se ha demostrado que otras opciones, como la quimioterapia neoadyuvante de inducción adicional o de consolidación posterior a la quimiorradiación, no mejoran los resultados de SG.

Estas estrategias pueden lograr el control inicial de la enfermedad y, posteriormente, debe hacerse un seguimiento activo para controlar la progresión tumoral. No obstante, una gran mayoría (> 50%) de los pacientes progresan y desarrollan metástasis a distancia, con frecuencia cerebrales, y hasta el 40% puede experimentar una recurrencia local. La mediana de SLP en pacientes que han recibido quimiorradioterapia es de aproximadamente 8 meses y la tasa de supervivencia a 5 años está en torno al 15%. En caso de progresión, la 2ª línea estándar de quimioterapia del CPNM avanzado puede consistir en monoterapia con taxanos como el paclitaxel y el docetaxel, o con pemetrexed (que aporta tasas de respuesta < 10% y medianas de 3 meses para la SLP y de 8 meses para la SG). Otros fármacos antineoplásicos utilizados en 2ª línea son la gemcitabina y la vinorelbina. En general, la asociación de 2, 3 o 4 fármacos quimioterápicos ha demostrado tener una eficacia superior a la monoterapia; en las pautas con 3 fármacos se recomienda que, además de contener platino, se incluya paclitaxel. La incorporación de los anticuerpos monoclonales anti-PD-1 pembrolizumab o nivolumab constituye una alternativa de tratamiento inmunoterápico para pacientes pretratados cuyo tumor exprese fuertemente PD-L1.

No obstante, en aquellos pacientes en que se identifican –por técnicas genéticas– mutaciones activadoras de EGFR o ALK, la terapia de primera línea recomendada por las principales guías de práctica clínica (Majem et al., 2019) son los inhibidores específicos para cada tipo de tirosina cinasa, que han demostrado un beneficio clínico superior a los regímenes basados en platino. Hasta ahora hay varios inhibidores de tirosina cinasas (TKI) disponibles en España para tratar el CPNM, concretamente cuatro inhibidores de EGFR (EGFR-TKI: afatinib, erlotinib, gefitinib y osimertinib) y otros cuatro dirigidos específicamente a formas mutantes de ALK (ALK-TKI: alectinib, ceritinib, crizotinib y lorlatinib); también tienen esa indicación la combinación de trametinib/dabrafenib (inhibidores de MEK y BRAF, respectivamente) y el nindetanib (inhibidor de múltiples tirosina cinasas). Conviene subrayar que, en los pacientes con reordenamiento de ALK el tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa EGFR no es eficaz.

Dentro del grupo de los ALK-TKI, crizotinib fue el primero en autorizarse en la UE para su uso en la subpoblación de pacientes con CPNM avanzado y mutaciones activadoras de ALK, en base a los resultados de dos estudios de un solo brazo en que demostró una mayor prolongación de la SLP en comparación con los regímenes estándar basados en platino. Posteriormente, se autorizaron los ALK-TKI de segunda generación ceritinib y alectinib.

No obstante, la resistencia relativamente frecuente del CPNM avanzado a este tipo de fármacos, consecuencia de la aparición de varias mutaciones⁵ de dominios de ALK o la activación de mecanismos de bypass, sigue representando un reto terapéutico. En pacientes que han progresado tras un tratamiento con ALK-TKI de 2ª generación en 1ª o 2ª línea, solo parece quedar la opción del tratamiento con quimioterapia, con modestos resultados esperables: no se han publicado datos clínicos de su eficacia antitumoral en esta situación, siendo la mejor aproximación algunos estudios con pacientes pre-tratados con crizotinib y un doblete a base de platino, que han revelado tasas de respuesta del 7-11% y mediana de SLP de 1,4-1,6 meses, con escaso efecto sobre las metástasis intracraneales. Por tanto, habida cuenta de que no existía ningún tratamiento aprobado con eficacia demostrada en pacientes con CPNM avanzado ALK+ pre-tratados con uno o más ALK-TKI de 2ª generación, tal supuesto clínico representaba una necesidad médica no cubierta frente a la cual se necesitan fármacos que superen los mecanismos de resistencia y puedan ejercer un impacto positivo en las tasas de respuesta, las variables de supervivencia y la actividad en el SNC. En dicho contexto se aprobó y comercializó recientemente lorlatinib, un ALK-TKI de 3ª generación que ha mostrado un amplio espectro de inhibición de formas mutantes de ALK y capacidad de penetrar en el SNC, ejerciendo una eficacia antitumoral global e intracraneal clínicamente relevantes, con una respuesta rápida, profunda y duradera (Fernández-Moriano, 2021).

Acción y mecanismo

Brigatinib es un nuevo inhibidor selectivo con actividad –por vía oral– frente a las tirosina cinasas ALK, del oncogén C-ROS 1 (ROS1) y del receptor 1 del factor insulínico de crecimiento (IGF-1R). Las fusiones oncogenéticas de las proteínas ALK y ROS1 definen subgrupos diferentes de pacientes con adenocarcinoma de pulmón y juegan un papel esencial en la regulación de la supervivencia de las células tumorales, el crecimiento y las metástasis. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado, en monoterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK+), que no han sido tratados previamente con un inhibidor de ALK, o bien que han sido tratados previamente con una línea de crizotinib.

La ALK es un receptor proteico de tirosina cinasa de la insulina, cuya función fisiológica aún está poco clara; codificado en el cromosoma 2, está implicado en procesos asociados al desarrollo y normalmente se expresa en niveles bajos en adultos. El primer –y mayoritario– reordenamiento genético de ALK observado en el CPNM involucra una fusión entre el gen EML4 (proteína similar a la proteína tipo 4 asociada a microtúbulos de equinodermo) y el del dominio de tirosina cinasa ALK. Se ha probado que la expresión de la proteína de fusión resultante EML4-ALK tiene la capacidad de transformar fibroblastos –bien desarrollados en cultivo o bien introducidos como xenoinjertos subcutáneos– para inducir la formación de tumores. Posteriormente, se han descrito otras alteraciones de fusión del gen ALK que se cree que alteran la señalización celular y dan lugar a transformaciones oncogenéticas. Los reordenamientos de ALK, también identificados en otros tipos de tumores diferentes al CPNM (donde está presente en el 2-7% de casos), parecen ser más frecuentes entre pacientes jóvenes, no fumadores y con tumores de histología de adenocarcinoma, y su presencia es, generalmente, excluyente del otro tipo de mutación en EGFR o KRAS.

En estudios pre-clínicos in vitro e in vivo brigatinib ha probado su capacidad de inhibir la autofosforilación de ALK y la fosforilación mediada por ALK de otras proteínas de la vía de señalización descendente STAT3 (y también de PI3K/AKT), todo lo cual induce la muerte de la célula tumoral. También inhibió en ensayos bioquímicos la proliferación de líneas celulares que expresan EML4-ALK y de proteínas de fusión NPM-ALK, y demostró que reduce de forma dosis-dependiente el crecimiento en ratones de xenoinjertos de CPNM positivos para la traslocación EML-4ALK. De modo interesante, el fármaco ha mostrado una significativa actividad inhibitoria in vivo e in vitro de células que expresan las mutaciones de EML4-ALK asociadas con la resistencia a otros fármacos inhibidores de ALK, incluidas G1202R y L1196M; su CI50 en la inhibición tanto de la forma salvaje como de formas mutantes de ALK se mueve en el rango de 0,5 a 4,9 nM (EMA, 2018).

Adicionalmente, en estudios en modelos murinos, la administración de brigatinib (25-50 mg/kg/día) prolongó el tiempo de supervivencia de ratones con tumores intracraneales en más de la mitad (de 28 días hasta 62-64 días). Si bien no se ha probado sólidamente en estudios de distribución tisular que el fármaco penetre suficientemente en el SNC a través de la barrera hematoencefálica, los estudios preclínicos sugieren que sí puede ser eficaz frente a tumores cerebrales.

Aspectos moleculares

Brigatinib está relacionado estructural y farmacológicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de proteína cinasas en que se encuadran un gran número de principios activos comercializados en España, obtenidos a partir de la optimización funcional mediante modelización molecular de una serie de 2-fenilaminopirimidinas, de la cual surgió el imatinib como cabeza de serie del grupo. Aunque se aprecia una diversidad estructural importante en dicho grupo, todos ellos presentan heterociclos derivados azólicos y guardan –en mayor o menor grado– una familiaridad química con la molécula de ATP, con la cual algunos de los principios activos compiten para provocar el bloqueo de la cinasa correspondiente. Se han desarrollado modelos moleculares de relación estructura-actividad para este grupo de moléculas y, en todos los casos, las interacciones estéricas y electrostáticas han demostrado ser determinantes para el efecto inhibitorio sobre la tirosina cinasa.

A diferencia de otros subgrupos de inhibidores de tirosina cinasa (TKI), entre los inhibidores de ALK autorizados en CPNM –que incluye a los fármacos alectinib, crizotinib, ceritinib o lorlatinib– hay una menor similitud estructural, especialmente visible en el caso de lorlatinib, considerado un ALK-TKI de 3ª generación, que se diferencia por su estructura cíclica, mientras la del resto de ALK-TKI es más o menos lineal (aun con diversos heterociclos y ramificaciones). La estructura de brigatinib guarda un mayor paralelismo con la de ceritinib (Figura 1).

El nuevo fármaco tiene como nombre químico el 5-cloro-2-N-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-metoxifenil}-4-N-[2-(dimetilfosforil)fenil]pirimidina-2,4-diamina, que se corresponde con la fórmula molecular C₂₉H₃₉ClN₇O₂P y con un peso molecular relativo de 584,9 Daltons. Se presenta como un sólido de color blanco a beige, no fácilmente soluble. La molécula es aquiral y exhibe polimorfismos, siendo la forma sólida A la preferida por ser anhidra, no higroscópica y más estable desde el punto de vista físico-químico.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad de brigatinib por vía oral fueron adecuadamente contrastadas en sus indicaciones y dosis autorizadas por los datos clínicos procedentes de dos estudios pivotales, uno de fase 3 y otro de fase 2, que sustentan, respectivamente, su uso en CPNM avanzado ALK positivo no tratado previamente con un inhibidor de ALK y que ha sido tratado previamente con crizotinib.

SEGUNDA LÍNEA

La primera indicación autorizada, su uso en pacientes tratados previamente con crizotinib hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, se basó fundamentalmente en los resultados de un ensayo de fase 2 (estudio 201 o ALTA), con diseño aleatorizado, abierto, multicéntrico y multinacional, sin grupo control (placebo o comparador activo), que incluyó a 222 pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico ALK+ cuyo tumor había progresado tras una línea de tratamiento con crizotinib. Los pacientes, que fueron asignados a dos brazos de tratamiento con el fármaco (90 mg/día y 90/180 mg/día), debían tener documentación de reordenamiento de ALK por una prueba validada, estado funcional ECOG de 0-2 (buen estado general), al menos una lesión medible por criterios RECIST v1.1, y haber recibido un tratamiento previo de quimioterapia. Se incluyeron pacientes con metástasis en el sistema nervioso central si eran neurológicamente estables y no requerían dosis crecientes de corticosteroides, pero se excluyeron pacientes con enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis relacionada con medicamentos, y aquellos tratados previamente con un inhibidor de ALK distinto de crizotinib.

Entre las características demográficas basales de la población del estudio, euilibradas en los dos brazos de tratamiento, destacan: mediana de edad de 54 años (19% tenía ≥ 65 años), un 57% eran mujeres, un 67% de raza blanca (y 31% asiáticos), el 60% nunca había fumado, el 35% eran exfumadores y el 4,5% fumadores. Desde el punto de vista clínico, sobresale que: el 36% de los pacientes presentaban ECOG 0, el 57% ECOG 1 y solo 7% tenían ECOG 2 (con ciertos desequilibrios entre brazos de tratamiento), el 97% de los tumores tenían histología de adenocarcinoma, el 98% estaban en estadio IV (metastásico), el 89% eran ALK positivo, el 69% presentaban metástasis cerebrales, el 96% habían recibido crizotinib como último tratamiento antes de la inclusión (64% con respuesta objetiva), el 38% había recibido ≥ 3 regímenes de tratamiento previos, el 57% había recibido quimioterapia (la mayoría con derivados del platino) y el 57% radioterapia.

El análisis por intención de tratar, tras una mediana de seguimiento de 22,9 meses y con el 27% de los pacientes aún en tratamiento, reveló los resultados que se muestran en la Tabla 2. La variable primaria fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios RECIST v1.1 evaluada por el investigador, y se consideraron como variables secundarias la TRO según revisión por un comité independiente, el tiempo de respuesta, la supervivencia libre de progresión (SLP), la duración de la respuesta (DR), la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva intracraneal (TROic) y duración de la respuesta intracraneal (DRic) según la evaluación realizada por un comité independiente.

Cabe destacar, además, que el comité independiente evaluó la eficacia a nivel intracraneal del fármaco, siendo especialmente relevantes los datos de los pacientes que tenían metástasis medibles (diámetro ≥ 10 mm) al inicio. Aquellos tratados con la pauta de brigatinib 90 mg/día (N= 26) presentaron una TRO intracraneal del 50% (IC_95% 30-70), mientras que los tratados con la pauta de 180 mg/día (N= 18) tuvieron una TROic del 67% (IC_95% 41-87). Con una mediana de DRic de 9,4 y 16,6 meses, la tasa de control de la enfermedad intracraneal fue del 85% y del 83%, respectivamente. Con respecto a los resultados en calidad de vida, son limitadas las conclusiones que pueden sacarse de un estudio abierto sin comparador: por lo general, las puntuaciones medias de la escala de estado de salud/calidad de vida transformada aumentaron con el tiempo hasta el ciclo 7, reduciéndose ligeramente después, aunque en el ciclo 18, las medias se mantuvieron por encima de los niveles de referencia, sin diferencias entre grupos de tratamiento.

El análisis por subgrupos no reveló variaciones de la variable principal (no hubo, por ejemplo, diferencias en la TRO entre no fumadores y ex-fumadores), si bien el tamaño muestral de algunos de los subgrupos no permite sacar conclusiones sólidas al respecto. Solo se observó una diferencia reseñable en la TRO para el brazo de 180 mg/día de acuerdo con la mejor respuesta al tratamiento previo con crizotinib, favoreciendo a aquellos con mejor respuesta (bien fuera completa o parcial), quienes tuvieron una TRO del 66% (vs. 32,4%).

PRIMERA LÍNEA

Por otra parte, la autorización de la segunda indicación, el uso de brigatinib en primera línea en pacientes no tratados previamente con un inhibidor de ALK, se basó en los resultados del ensayo pivotal de fase 3 (estudio 301 o ALTA-1L), aleatorizado, abierto, multicéntrico y multinacional, controlado por comparador activo, que incluyó a 275 pacientes adultos con CPNM ALK+ localmente avanzado o recurrente (estadio IIIb o IV) que no habían sido tratados previamente con un inhibidor de ALK (u otra tirosina cinasa) o con más de un régimen de terapia sistémica. El resto de los criterios de inclusión y exclusión fueron los mismos que los ya citados para el estudio ALTA.

Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir por vía oral bien brigatinib 180 mg/día (90 mg/día los 7 primeros días) o bien crizotinib 250 mg/12 h, permitiéndose posteriormente el cruce del segundo grupo de tratamiento al primero; el tratamiento se mantuvo hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, muerte o retirada del ensayo. Entre las características demográficas basales de los pacientes destacan: mediana de edad de 59 años (32% de ≥ 65 años), 55% mujeres, 59% de raza caucásica y 39% asiáticos; el 39% tenían estado ECOG 0, el 56% estado ECOG 1, el 58% no había fumado nunca y el 38% eran ex-fumadores. Desde el punto de vista clínico, tampoco hubo desequilibrios importantes entre los brazos de tratamiento: el 93% tenía un tumor en estadio IV, el 96% era de tipo histológico adenocarcinoma, un 30% presentaba metástasis en el SNC, un 14% había recibido radioterapia dirigida al cerebro y un 27% quimioterapia previa.

El análisis actualizado por intención de tratar, tras una mediana de seguimiento de 24,9 meses en el brazo de brigatinib y de 15,2 meses en el de crizotinib, puso de manifiesto la superioridad del primero sobre el segundo (Tabla 3). En este caso, la variable principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un comité independiente ciego según los criterios RECIST v1.1, mientras se consideraron como variables secundarias principales la TRO (el total de respuestas parciales y respuestas completas), la TRO intracraneal, la SLP intracraneal (pacientes con metástasis al inicio), y la SG. Los resultados actualizados de eficacia tras la evaluación por el investigador fueron consistentes con los obtenidos tras evaluación por el comité independiente en los dos brazos de tratamiento. El tiempo hasta la respuesta fue similar con ambos fármacos, con una mediana de 1,8 meses, también consistente con los datos previos con brigatinib y otros ALK-TKI.

En cuanto a la eficacia antitumoral a nivel intracraneal frente a metástasis medibles (diámetro ≥ 10 mm) al inicio, se obtuvo una TROic del 78% (IC_95% 52-93) en pacientes tratados con brigatinib (N= 18) frente al 26% (IC_95% 10-48) en el grupo de crizotinib (N= 23) (p= 0,0014), siendo las respuestas completas del 28% y el 0%, respectivamente. La mediana de la DR intracraneal confirmada por el comité independiente no se alcanzó el grupo de brigatinib (vs. 9,2 meses con crizotinib). Los resultados fueron consistentes, e incluso más favorables a brigatinib, si se consideraba el total de pacientes con alguna metástasis cerebral al inicio, medible o no. En consecuencia, la mediana de la SLP intracraneal fue de 24 meses (IC_95% 13-no alcanzado) en el grupo de brigatinib y de 5,6 meses en el de crizotinib (IC_95% 3,7-7,5), lo que supone una reducción del riesgo de progresión intracraneal de la enfermedad o muerte de casi el 70% (HR= 0,31; p< 0,0001). De hecho, fue el subgrupo de pacientes con metástasis cerebrales al inicio el que parece beneficiarse en mayor medida del tratamiento con brigatinib, en comparación con el de crizotinib, no habiendo diferencias significativas de eficacia en función de factores como la edad, el sexo, el tabaquismo, el estado funcional ECOG o el tratamiento quimioterápico previo.

Finalmente, la seguridad del fármaco en la pauta recomendada (90 mg/día durante 7 días seguido de 180 mg/día mientras se mantenga el beneficio clínico) ha sido caracterizada en base a los más de 250 pacientes con CPNM avanzado ALK+ que la recibieron, durante una mediana de casi 22 meses, en los ensayos ALTA (110 pacientes tratados previamente con crizotinib), ALTA-1L (136 pacientes no tratados antes con un ALK-TKI) y en un ensayo de fase 1/2 (28 pacientes con neoplasias avanzadas). No se dispone de datos de seguridad a largo plazo.

La práctica totalidad de los pacientes tratados con brigatinib (> 99%) notificaron algún evento adverso, estando una gran mayoría (> 90%) relacionados con el tratamiento, muchos de grado ≥ 3. Las reacciones adversas más frecuentemente (≥ 25 %) notificadas en dichos pacientes fueron: náuseas (30-50%), diarrea (45-52%), tos (34-41%) elevación de creatinina fosfocinasa –CPK– (36-46%), cefalea (39%), fatiga (35%), hipertensión (28-32%), disnea (27%), elevación de transaminasas y de lipasa (21-26%), hiperinsulinemia, hiperglucemia, anemia, hipofosfatemia, recuento de linfocitos y leucocitos disminuido, fosfatasa alcalina elevada, erupción, vómitos, mialgia y neuropatía periférica. Si bien no se informaron muertes relacionadas con brigatinib, se reportó una alta tasa de eventos adversos graves relacionados con el tratamiento (46-56% vs. 35% con crizotinib), que condujo a altas tasas –mayores que para crizotinib– de suspensión (11-13%), reducción de dosis (29-38%) o interrupción del tratamiento (62-66%) por motivos de seguridad. Entre los eventos adversos de grado ≥ 3 más frecuentes (≥ 2%), distintos a las neoplasias relacionadas con la progresión, destacan por su frecuencia: elevación de CPK en sangre (25-24%), hipertensión (7-10%), elevación de lipasa y amilasa (6-12%), neumonía (6%), neumonitis, disnea y fiebre; sin embargo, el aumento de CPK no se correlacionó con aumento de problemas musculares, ni el aumento de amilasa y lipasa se tradujo en el desarrollo de pancreatitis sintomática.

Desde el punto de vista cualitativo, se han destacado como eventos de especial interés por su impacto clínico los siguientes: neumonitis de inicio temprano o tardío, enfermedad pulmonar intersticial, bradicardia, hipertensión, eventos gastrointestinales, eventos pancreáticos, hiperglucemia y/o elevación de insulina, eventos hepáticos, elevación de CPK y deterioro de la visión.

Aspectos innovadores

Brigatinib es un nuevo inhibidor selectivo frente a las tirosina cinasas del linfoma anaplásico (ALK), del oncogén C-ROS 1 (ROS1) y del receptor 1 del factor insulínico de crecimiento (IGF-1R). En estudios in vitro e in vivo brigatinib ha probado su capacidad de inhibir la autofosforilación de ALK y la fosforilación mediada por ALK de otras proteínas de la vía de señalización descendente STAT3, induciendo la muerte de la célula tumoral; ha demostrado, además, una interesante actividad inhibitoria frente a mutaciones de EML4-ALK asociadas con la resistencia a otros fármacos inhibidores de ALK (que se observa en hasta el 30% de los pacientes). En base a ello, el medicamento ha sido autorizado, en monoterapia por vía oral, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para ALK, que no han sido pretratados con un inhibidor de ALK, o bien que han sido recibido previamente una línea de crizotinib.

Su uso en pacientes pretratados con crizotinib⁶ se sustenta en los datos del ensayo abierto de fase 2 ALTA (N= 222), de búsqueda de dosis, con dos brazos de brigatinib. Los pacientes aleatorizados al brazo de 180 mg/una vez al día (los 7 primeros días con 90 mg/día) –la pauta más eficaz y finalmente autorizada– mostraron una tasa de respuesta objetiva (TRO) según evaluación por el investigador del 56%, una mediana de supervivencia sin progresión (SLP) de 15,6 meses y una mediana de duración de la respuesta (DR) de 13,8 meses. Los datos de supervivencia global (SG), aún no del todo maduros, sugieren una mediana de 34 meses con la citada pauta, de modo que 2 de cada 3 pacientes siguen vivos a los 2 años. Se necesita un mayor seguimiento para estimar el beneficio en supervivencia con brigatinib, aunque el diseño del estudio (muestra de pacientes pequeña y sin grupo comparador) dificulta la estimación de la magnitud del efecto, no pudiéndose determinar el beneficio frente a placebo; otra limitación es que el estudio incluyó mayoritariamente pacientes con buen estado funcional –solo 7% con puntuación ECOG 2–, lo cual no refleja adecuadamente la población de pacientes diana. En todo caso, brigatinib ha mostrado una actividad interesante a nivel del sistema nervioso central, pues en pacientes con metástasis cerebrales medibles indujo una TRO intracraneal del 67%, una DR de 16,6 meses y una mediana de SLP de 18,4 meses; también hay que tomar estos resultados con cautela por el pequeño número de pacientes evaluados.

En pacientes con CPNM ALK+ que progresan después de crizotinib o son intolerantes al mismo, se recomienda hasta ahora el tratamiento con un inhibidor de ALK de 2ª generación, ceritinib o alectinib, los cuales se han mostrado ampliamente superiores a la quimioterapia en 2ª línea (la terapia estándar hasta su aparición). No se dispone de comparaciones directas de eficacia y seguridad entre ellos y brigatinib, si bien los resultados de eficacia preliminares con el nuevo fármaco parecen mejores que los obtenidos con ceritinib (TRO de 39-40%, SLP de 5,4 meses, DR de 7 meses, y SG de 18 meses) y alectinib (TRO de 51-52%, SLP de 8-9 meses, DR de 15 meses y SG de 23-26 meses). Así lo sugiere una comparación indirecta ajustada planteada por la compañía, que no obstante tiene limitaciones inherentes en su robustez (EPAR, 2018); ésta también apunta a una TRO intracraneal de brigatinib comparable a la de ceritinib y ligeramente inferior a la de alectinib (aunque con una duración mayor). En todo caso, el IPT (AEMPS, 2021a) lo sitúa como una alternativa de tratamiento comparable a las anteriores en pacientes que progresan o son intolerantes a crizotinib, pero se requieren futuros datos para establecer la mejor secuencia terapéutica en estos pacientes, habida cuenta de que cada inhibidor de ALK presenta un perfil de resistencia distinto con importantes consecuencias clínicas en la elección de la terapia posterior.

Los datos de su uso en primera línea derivan del estudio de fase 3 ALTA-1L (N= 275), también abierto, que aleatorizó a los pacientes no tratados previamente con un inhibidor de ALK a recibir brigatinib o el comparador activo crizotinib. Los resultados actualizados tras una mediana de seguimiento superior a 2 años revelaron una mejora significativa de 13 meses en la SLP con el nuevo fármaco (24 meses vs. 11 meses con crizotinib), lo que supone una reducción del riesgo de progresión o muerte por la enfermedad del 51%. La TRO (74% vs. 62%), incluyendo las respuestas completas (15% vs. 9%), también fue mayor con brigatinib, si bien la tasa de control de la patología fue similar en ambos grupos, en torno al 83%. Los datos de SG disponibles no se consideran maduros –no se había alcanzado la mediana– como para estimar la magnitud del efecto, pero parece que las curvas de Kaplan-Meier no se separan sustancialmente, con tasas similares de mortalidad a 2 años (AEMPS, 2018). Con respecto a la eficacia intracraneal, y aunque el número de pacientes es pequeño, brigatinib también se muestra superior a crizotinib en pacientes con metástasis cerebrales medibles, en términos de SLP (mediana de 24 meses vs. 5,6 meses; reducción del riesgo de progresión intracraneal de casi el 70%) y de TRO (78% vs. 26%).

Para el tratamiento de pacientes con CPNM ALK+ avanzado o metastásico naïve al tratamiento con inhibidores de tirosina cinasa se dispone de los fármacos ALK-TKI crizotinib⁷, ceritinib y alectinib. Estos dos últimos fármacos de 2ª generación se han mostrado superiores a quimioterapia en ese contexto clínico, y prolongan sustancialmente la SLP frente a crizotinib, probablemente por una mayor actividad a nivel del SNC. No se dispone de comparaciones directas de brigatinib frente a ceritinib o alectinib. Alectinib es actualmente considerado el tratamiento preferente en 1ª línea, ya que también ha probado su beneficio en SG respecto a crizotinib, con una reducción del 37% en el riesgo de muerte. Entre las comparaciones indirectas, una reciente revisión sistemática y meta-análisis (Ando et al., 2020) ha sugerido que no hay diferencias reseñables de SLP entre brigatinib y alectinib, y que brigatinib podría ser el más beneficioso en la población con metástasis cerebrales; pero los estudios analizados son muy heterogéneos y no hay comparación de SG, todo lo cual limita la validez de las conclusiones y hace necesario el desarrollo de estudios comparativos para poder establecer la superioridad o inferioridad de uno sobre otro, o la mejor secuencia de tratamiento. Así pues, con los datos hasta ahora disponibles, brigatinib emerge como una opción adecuada en primera línea en pacientes con buen estado funcional, como alternativa a alectinib, ambos preferentes sobre otras opciones y con similar beneficio esperado (AEMPS, 2021b).

El perfil toxicológico de brigatinib, adecuadamente definido para una exposición de en torno a 2 años, es importante: tiene una toxicidad nada desdeñable (el 46-56% de pacientes reportan eventos adversos graves relacionados con el tratamiento), pero manejable clínicamente –con reducciones de dosis o suspensión del tratamiento– y en línea con lo descrito para otros inhibidores de ALK de 2ª generación; parece ligeramente peor tolerado que crizotinib. En todo caso, la tolerabilidad del tratamiento debe considerarse en el contexto de una población pretratada y con un estado de salud comprometido. El fármaco se asocia frecuentemente a efectos gastrointestinales, tos, aumento de CPK y enzimas hepáticas, cefalea, fatiga, disnea e hipertensión (no asociado este último evento adverso con otros inhibidores de ALK). La incidencia (6%) de eventos pulmonares –enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis– durante la primera semana de tratamiento parece otro aspecto exclusivo de brigatinib y debe ser estudiado a futuro. Este perfil es consistente tanto para su uso en primera como en segunda línea, aunque no hay aún datos de seguridad a largo plazo.

En resumen, brigatinib un nuevo inhibidor de tirosina cinasas ALK de segunda generación que ha probado su superioridad frente a crizotinib en primera línea del tratamiento del CPNM ALK+ avanzado y también ha evidenciado una eficacia notable en pacientes pretratados con ese fármaco. Se trata de una eficacia consistente en todos los subgrupos de pacientes y caracterizada por su interesante actividad antitumoral a nivel cerebral. En un entorno de enfermedad no curable en que la supervivencia global a 5 años es reducida, el beneficio que aporta en ambas indicaciones puede considerarse clínicamente relevante. Sin aportar ninguna novedad en el plano mecanístico, tampoco parece suponer una innovación disruptiva desde el punto de vista terapéutico: no incorpora ningún aspecto destacable de mejora sobre otras opciones ya disponibles, de modo que sus posibilidades en la práctica clínica son similares a las ya existentes. A este respecto, conviene subrayar que el fármaco ha sido financiado para su uso en primera línea, pero no así para su uso en pacientes pretratados con crizotinib.

Valoración

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Resumen

El ciclosilicato de sodio y zirconio (zirconium ciclosilicato, ZC) es un compuesto no polimérico y no absorbible con una estructura de microporos que tiene una alta selectividad hacia los iones potasio (incluso en presencia de otros cationes): captura dichos iones K⁺ a lo largo de todo el tracto gastrointestinal y los intercambia por cationes sodio e hidrógeno, reduciendo la concentración de potasio libre y aumentando su excreción a nivel fecal. Así, el fármaco reduce los niveles séricos de K+ rápidamente tras su administración oral, de modo que el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la hiperpotasemia en adultos.

La eficacia clínica del fármaco se ha confirmado fundamentalmente en 3 ensayos pivotales aleatorizados y doble ciego que han incluido pacientes adultos con hiperpotasemia leve a moderada, mayoritariamente con niveles de K+ séricos < 5,5 mmol/l, con enfermedad renal crónica, uso concomitante de fármacos inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, IECAs o ARA-II) y/o diabetes mellitus. Se ha probado su superioridad frente a placebo en un tratamiento de corrección de 48-72 h –fase aguda–, en que aumenta significativamente la proporción de pacientes con normopotasemia (80-86% con la dosis de 10 g/3 veces al día vs. 48% con placebo), y también en tratamientos de mantenimiento –fase subaguda– de entre 12 y 28 días y hasta 1 año de duración, en que incrementa notablemente la proporción de pacientes que continúan en normopotasemia (82-94% a la dosis de 10 g/día vs. 46-57% con placebo) y el número de días en normopotasemia, y reduce los niveles promedio de K⁺ sérico. Un estudio adicional demostró que el tratamiento con ZC durante 8 semanas también aumenta significativamente la proporción de respondedores con normopotasemia frente a placebo entre los pacientes que requieren hemodiálisis (41% vs. 1%). Por otra parte, se trata de un fármaco bien tolerado, con un perfil toxicológico esperable y similar al de las resinas de intercambio catiónico y a patiromero. La incidencia de eventos adversos baja (< 35%) y similar a placebo con las dosis autorizadas, tanto en tratamiento a corto como a más largo plazo, predominando los eventos adversos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento y dolor abdominal), en su amplia mayoría leves-moderados; por su especial interés se notificaron hipopotasemia (4%) y eventos relacionados con edemas (6%), manejables clínicamente. Solo una escasa proporción se consideraron graves (4,2% vs. 1,7% con placebo), sin relación con la dosis recibida. El fármaco carece de los riesgos de hipernatremia o hipo/hipercalcemia relacionados con las resinas sódica y cálcica de intercambio catiónico, o la hipomagenesemia asociada a patiromero.

A fin de posicionar el fármaco en el arsenal terapéutico, se debe subrayar que en el tratamiento de la hiperpotasema leve-moderada a corto plazo no existen datos de eficacia y seguridad frente a las resinas intercambiadoras de cationes, las cuales también se han probado superiores a placebo (aunque con evidencia muy limitada): en ese contexto, ZC no parece aportar ventajas adicionales –tampoco en términos de vía de administración o pauta posológica– y podría considerarse como una nueva alternativa de tratamiento a las resinas similar en eficacia. En el tratamiento de la hiperpotasemia leve-moderada a largo plazo tampoco existen datos comparativos directos entre ZC y patiromero; ambos han demostrado una capacidad significativamente superior a placebo en el control del K⁺ plasmático, de modo que ZC también podría considerarse una alternativa de tratamiento a patiromero en ese escenario clínico. En definitiva, no parece que el nuevo fármaco suponga una innovación notable, ni en términos mecanísticos ni terapéuticos, debiendo tenerse en cuenta que los datos clínicos en pacientes con hiperpotasemias moderadas son muy limitados y casi nulos para las hiperpotasemias graves.

Aspectos fisiopatológicos

El potasio (K⁺) es uno de los minerales más abundantes en el organismo. Su distribución es mayoritariamente intracelular (98%), siendo su concentración normal en el interior de la célula de unos 145 mEq/l o mmol/l (5,7 g/l), en tanto que la concentración plasmática (potasemia) normal es de solo 3,5-4,5 mEq/l o mmol/l (137-175 mg/l). Esto supone una fuerte diferencia entre la concentración de potasio en el líquido intra- y extracelular, con un ratio de 35-40:1. Por tanto, para mantener el equilibrio orgánico se requiere la participación de una bomba de membrana celular dependiente de ATP o ATPasa (es decir, que consume energía) que extrae constantemente potasio fuera de la célula, a la vez que introduce sodio (Figura 1). Justamente, esta diferencia de concentración es el principal determinante del potencial de acción de membrana, y resulta fundamental para la función muscular normal (del músculo esquelético y cardiaco), así como para la neurológica.

La regulación principal de la homeostasis del potasio se lleva a cabo a nivel renal y principalmente en la zona distal en las nefronas, viéndose alterada por muchos y diversos factores, entre los que sobresalen, principalmente, las variaciones del pH, insulina, catecolaminas y aldosterona. Las situaciones de acidosis desplazan el potasio fuera de la célula (porque éste se intercambia con hidrogeniones), mientras que la alcalosis desplaza el potasio hacia el interior. Igualmente, la insulina favorece la entrada de glucosa en las células mediante una bomba de membrana que introduce potasio junto con la glucosa. La aldosterona aumenta la reabsorción de sodio a la vez que incrementa la excreción de potasio a nivel de la nefrona distal. El equilibrio de potasio también está regulado, al menos en parte, por su secreción en el colon a través de una ruta paracelular pasiva y otra de secreción activa; así, en el colon, el potasio está en alta concentración en relación con otros cationes.

El equilibrio de la potasemia puede alterarse al alza o a la baja.

La hipopotasemia (o hipocalemia) se define como la concentración plasmática –en el líquido extracelular– de K⁺ por debajo de 3,5 mmol/l. Puede deberse a una disminución de la cantidad absoluta de iones K⁺ o bien a su redistribución hacia el interior de la célula (en situaciones de alcalosis metabólica o por tratamientos con insulina, agonistas beta-adrenérgicos, etc.). La disminución de K⁺ se produce principalmente por aumento de las pérdidas, sobre todo a nivel renal (bien por un aumento del flujo en tratamientos diuréticos o por aumento de la secreción cuando hay exceso de mineralcorticoides), ya que es excepcional la falta de aporte¹.

Las manifestaciones clínicas de la hipopotasemia son muchas y variadas, aunque no suelen aparecer hasta que existen cifras de concentración de potasio en sangre inferiores a 3 mEq/l. Dependen, además, no solo de la cifra de potasio, sino también de la velocidad de instauración y de la existencia concomitante de otras alteraciones metabólicas. Las manifestaciones más frecuentes son la fatiga, el malestar y la debilidad muscular, sobre todo de las extremidades inferiores. La hipopotasemia intensa puede causar debilidad progresiva, con hipoventilación (por afectación de la musculatura respiratoria) e íleo paralítico (por afectación de la musculatura lisa del tubo digestivo), e incluso parálisis completa en los casos más graves.

La hipopotasemia produce también cambios electrocardiográficos bastante característicos, aunque no guardan relación directa con los niveles plasmáticos de potasio y se deben al retraso de la repolarización ventricular. Los cambios iniciales consisten en aplanamiento e inversión de la onda T, onda U prominente, depresión del segmento ST y prolongación del intervalo QT. Con hipopotasemias más intensas se produce una prolongación del intervalo PR, disminución del voltaje y ensanchamiento del complejo QRS. Esto puede dar lugar a la aparición de arritmias ventriculares, especialmente en pacientes con cardiopatía previa. Además, la hipopotasemia aumenta el riesgo de toxicidad por cardiotónicos digitálicos.

En el lado contrario, la hiperpotasemia (o hipercalemia) se define como una concentración plasmática de K⁺ superior a 5,0 mmol/l o, mayoritariamente, a 5,5 mmol/l (nivel límite variable dependiendo del autor consultado). Se puede clasificar, en función de su gravedad, como leve (5,5-5,9 mmol/l), moderada (6,0-6,4 mmol/l) o grave (> 6,5 mmol/l). Se produce como consecuencia de la salida de K⁺ al exterior de la célula (líquido extracelular) o por disminución de las pérdidas renales como causas mayoritarias. El aumento de la ingesta de potasio es excepcional como causa de hiperpotasemia, aunque sí puede serlo en caso de insuficiencia renal o por administración excesiva de potasio por vía intravenosa. Por su parte, la pseudohiperpotasemia consiste en una concentración artificialmente elevada de K⁺ por salida de las células en el momento de la venopunción o extracción de muestra sanguínea para estudio; esto se produce por una posible mala técnica en la extracción (principalmente por un excesivo traumatismo).

La elevación de la concentración plasmática de potasio disminuye el ratio de K⁺ intracelular/ extracelular, lo cual conduce a la despolarización parcial de la membrana celular. Este efecto fisiológico puede traducirse en las siguientes manifestaciones clínicas: debilidad muscular, parálisis y efectos potencialmente mortales en la conducción cardiaca (por ejemplo, ensanchamiento del complejo QRS), arritmias –como fibrilación ventricular– y muerte súbita. En resumen, la hiperpotasemia representa una situación patológica grave que puede provocar arritmias cardiacas potencialmente mortales y se asocia con un mayor riesgo de mortalidad.

Algunas afecciones clínicas agudas, como el síndrome de lisis tumoral, la rabdomiolisis o la hemólisis intravascular son las causas más comunes de hiperpotasemia por liberación de K⁺ al romperse las células. Las acidosis metabólicas también pueden producir hiperpotasemia leve como consecuencia del intercambio de hidrogeniones. Entre otras entidades menos frecuentes que se asocian con hiperpotasemia destaca la parálisis periódica hiperpotasémica, un trastorno autosómico dominante en el que se producen debilidad o parálisis con estímulos que, en condiciones normales, dan lugar a hiperpotasemia leve (por ejemplo, el ejercicio o la intoxicación digitálica). Las hiperpotasemias crónicas se deben casi siempre a una disminución de la eliminación renal y, de forma menos frecuente, a hipoaldosteronismo (Cuéllar, 2013).

Así, los pacientes con mayor riesgo de desarrollar este desequilibrio electrolítico son aquellos con una excreción renal de potasio comprometida, principalmente pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y/o tratados con medicamentos que inhiben la excreción renal de potasio, como los IRAAs o inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona² (que se emplean precisamente en el tratamiento de la ERC, la hipertensión y la insuficiencia cardiaca congestiva). En la ERC, la excreción urinaria de potasio se reduce y, además, la secreción colónica de aumenta sustancialmente. La diabetes mellitus (concretamente, la cetoacidosis diabética o el estado hiperglucémico hiperosmolar, que provoca la salida no controlada de potasio desde el espacio intracelular) y el uso de betabloqueantes también pueden aumentar el riesgo de hiperpotasemia.

En todo caso, se trata de una condición poco frecuente en individuos sanos con función renal normal, pero su prevalencia en pacientes con insuficiencia renal (IR) o enfermedad renal crónica varía del 5% al 50%, aumentando a medida que disminuye la función renal y la excreción urinaria de potasio es menor. Se estima que cada año sufren hiperpotasemia hasta 3,8 millones de pacientes en la Unión Europea y unos 2,4 millones en los Estados Unidos. Su incidencia es más frecuente en pacientes hospitalizados, donde puede variar desde el 1,4 al 10%. Se ha descrito que el riesgo de muerte por hiperpotasemia es mayor en pacientes con ERC.

El tratamiento de la hiperpotasemia tiene como objetivo primordial el de antagonizar los perjudiciales efectos cardiacos de este trastorno y el riesgo de mortalidad cardiovascular asociado, bien mediante la promoción del paso de potasio desde el espacio extracelular al intracelular y/o forzando la eliminación de potasio. La mayor o menor urgencia del tratamiento vendrá determinada por la presencia de síntomas, la gravedad de la alteración y su causa. Cuando la hipercalemia se presenta como consecuencia de afecciones clínicas agudas que ocurren en un entorno hospitalario, puede ser necesario un tratamiento inmediato, particularmente cuando se considera grave (K⁺ sérico ≥ 6,5 mmol/l) y/o se asocia a trastornos de la repolarización cardiaca. El manejo terapéutico difiere en caso de pacientes cuya hipercalemia tiene un carácter persistente y prolongado, derivada de condiciones subyacentes crónicas.

A grandes rasgos, los pacientes se pueden clasificar en tres niveles de tratamiento: 

– Los pacientes con hiperpotasemia aguda severa (K⁺ sérico ≥ 7 mmol/l, o al menos ≥ 6,5 mmol/l) o alteraciones en el electrocardiograma y con presencia de síntomas relacionados con hiperpotasemia (debilidad o parálisis muscular y arritmias o alteraciones de la conducción cardiaca, entre otros), que generalmente están hospitalizados o son enviados al hospital, se consideran una emergencia de tratamiento. En estos casos, el manejo clínico debe buscar la estabilización temporal del miocardio y un cambio relativamente rápido y a corto plazo en el potasio intracelular, para reducir el riesgo de eventos arrítmicos fatales.

Suelen administrarse: a) tratamientos que antagonicen los efectos del K⁺ sobre el miocardio con un inicio de acción rápida (< 10 min), como es el caso del Ca²⁺ intravenoso (cloruro o gluconato cálcico) y del suero salino hipertónico, este último solo eficaz en pacientes hiponatrémicos; b) insulina intravenosa, para favorecer la entrada de K⁺ al espacio intracelular (administrada concomitantemente con glucosa para evitar la hipoglucemia), con un inicio de acción de unos 30 min; c) bicarbonato sódico intravenoso, si además hay presencia de acidosis metabólica, con el mismo mecanismo que la insulina pero mayor rapidez de acción; y d) agonistas β-adrenérgicos como salbutamol (uso off label), capaces de estimular la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa para promover la entrada de K⁺ al interior celular y de promover la secreción de insulina por las células β pancreáticas. También se administrarán fármacos que favorecen la eliminación de K⁺, tales como diuréticos del asa, si la función renal no está muy alterada, o resinas de intercambio catiónico (poliestirensulfonato de sodio o de poliestirensulfonato de calcio, con un inicio de acción a las 1-2 h y duración de hasta 6 h) y el empleo de técnicas de sustitución renal (hemodiálisis), si la afectación renal es relevante.

– Los pacientes en que la hiperpotasemia es leve o moderada (K⁺ sérico 5,5-5,9 mmol/l o 6-6,4 mmol/l, respectivamente) y la etiología de la hiperpotasemia no es reversible sino crónica, por ERC subyacente o el empleo prolongado de fármacos IRAAs, se manejan tradicionalmente con un tratamiento que busca reducir el potasio lentamente. Esto incluye la restricción del potasio en la dieta (difícil, dada la ubicuidad de este elemento en los alimentos), la reducción o interrupción de la dosis de fármacos IRAAs, la administración de diuréticos y de bicarbonato oral (para contrarrestar la acidosis metabólica crónica), la evitación del uso de AINEs y, si corresponde, el uso de las resinas de intercambio catiónico, patiromero o ciclosilicato de sodio y zirconio.

– El caso intermedio lo constituyen pacientes con hiperpotasemia leve-moderada (5,5-6,4 mEq/l) que están asintomáticos pero que tienen una necesidad de inicio temprano (6-12 h) del tratamiento –no urgente– por insuficiencia renal severa o cirugía próxima. Éstos suelen manejarse con medidas como la hemodiálisis, la administración de bicarbonato intravenoso, la infusión de glucosa nocturna (para estimular la liberación de insulina), o el empleo de resinas de intercambio catiónico, ciclosilicato de sodio y zirconio o diuréticos del asa.
El poliestirensulfonato de sodio y el poliestirensulfonato de calcio son dos resinas de intercambio catiónico actualmente aprobadas en la UE para el tratamiento de la hipercalemia, que fueron introducidos en la década de 1960. No obstante, no han sido rigurosamente estudiadas y solo se dispone de datos limitados de ensayos clínicos prospectivos a largo plazo para comprender su seguridad y eficacia clínica. Su autorización de comercialización, cuando las técnicas de hemodiálisis no estaban todavía disponibles, se basó en un estudio que incluyó 32 pacientes con hiperpotasemia, en que la administración de poliestirensulfonato de sodio redujo la potasemia en 0,9 mEq/l en las primeras 24 horas. Posteriormente, se estudió la eficacia de poliestirensulfonato sódico frente a placebo en un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, en 31 pacientes con ERC y valores basales de potasio de 5,2-5,3 mEq/l. Tras 7 días de tratamiento, la reducción en la potasemia fue estadísticamente superior para el grupo de pacientes tratados con la resina intercambiadora de cationes frente a placebo (3,99 ± 0,59 mmol/l vs. 5,03 ± 0,34 mmol/l; p< 0,001) (Lepage et al., 2015).

Sin embargo, estos fármacos no son bien tolerados y su uso se ha asociado en ocasiones con eventos adversos potencialmente mortales, incluida la necrosis intestinal. El uso de poliestirensulfonato de sodio se ha asociado, además, a una sobrecarga de sodio que obliga a extremar la precaución de uso en pacientes sensibles a hiponatremia, lo cual dificulta el uso de este fármaco en periodos prolongados. Por sus riesgos de seguridad, las dos resinas de intercambio catiónico están contraindicadas en pacientes con niveles de potasio sérico menores a 5,0 mmol/l y requieren frecuentes interrupciones de dosificación, complicando aún más los tratamientos crónicos. Así pues, existe la necesidad de nuevas terapias para la hiperpotasemia cuya eficacia y seguridad estén bien caracterizadas y puedan administrarse a largo plazo (EMA, 2018).

Por su parte, patiromero cálcico es un fármaco de más reciente autorización (comercializado por primera vez en España en 2019) para su uso en adultos con hipercalemia: se trata de un anión polimérico reticulado que también actúa como polímero de intercambio de cationes. Por sus características físico-químicas no se absorbe tras su administración oral y es capaz de unirse y formar complejos con los iones K⁺ libres en la luz del tracto gastrointestinal (sobre todo, en el colon, donde K⁺ es el catión más abundante), con lo que aumenta la excreción en heces de dicho ión y reduce sus niveles en suero. En base a dicho mecanismo, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la hiperpotasemia en adultos. No se recomienda su empleo en el tratamiento agudo de hiperpotasemia leve o moderada, sino que más bien se ha posicionado como alternativa de 2ª línea a las resinas de intercambio iónico en el control a medio-largo plazo y prevención de recaídas de la hiperpotasemia leve-moderada, de especial interés en pacientes con enfermedad renal y riesgo cardiovascular que necesiten continuar tratamiento con IRAAs.

Su eficacia clínica fue adecuadamente contrastada en la indicación y dosis autorizada mediante un ensayo pivotal de fase 3, simple ciego, y dividido en dos partes. En la Fase 1 (N=243), no aleatorizada, abierta y de un único brazo, el tratamiento con patiromero durante 4 semanas en pacientes con hiperpotasemia leve-moderada (5,1-6,4 mEq/l; promedio basal: 5,58 mEq/l), en tratamiento concomitante con IRAAs y con alta incidencia de comorbilidades de riesgo cardiovascular, redujo significativamente la potasemia en -1,01 mEq/l respecto al estado basal, de modo que el 76% de los pacientes alcanzó valores normales de potasemia. La Fase 2 del estudio, controlada por placebo y con retirada aleatorizada, demostró la eficacia del fármaco a las 8 semanas para prevenir recurrencias en los pacientes respondedores: la retirada del tratamiento provocó un aumento significativo de la potasemia de +0,72 mEq/l hasta la semana 4, con mayor proporción de pacientes hipercalémicos en el grupo placebo (60% vs. 15% en continuación de tratamiento). Además, patiromero permitió la continuación del tratamiento con IRAAs (proporción de retirada de 5% vs. 52% con placebo). Otro estudio de fase 2 de un único brazo (N= 304) demostró que su administración diaria reduce la potasemia en el entorno de 0,9-1 mEq/l durante al menos 1 año en el tratamiento a largo plazo o crónico en pacientes con hiperpotasemia basal leve.

En términos de seguridad, el tratamiento es bien tolerado, con un perfil toxicológico relativamente benigno y manejable: solo un 20% de pacientes mostró eventos adversos leves-moderados relacionados con el fármaco (principalmente gastrointestinales –estreñimiento, diarrea dolor abdominal o flatulencia– e hipomagnesemia), similares a los descritos para otras resinas intercambiadoras de cationes. El potencial riesgo de interacciones implica la necesidad de distanciar la administración del fármaco al menos 3 horas de cualquier otro medicamento por vía oral, lo cual podría ser una limitación en tratamientos crónicos en pacientes polimedicados (Fernández-Moriano, 2019).

Acción y mecanismo

El ciclosilicato de sodio y zirconio, o también llamado zirconium ciclosilicato (en adelante y para abreviar: ZC), es un compuesto no polimérico y no absorbible que, por su alta selectividad por iones potasio demostrada in vitro (incluso en presencia de otros cationes como Ca²⁺ y Mg²⁺), captura dichos iones K⁺ a lo largo de todo el tracto gastrointestinal y los intercambia por cationes de sodio e hidrógeno. Así, reduce la concentración de potasio libre y aumenta su excreción a nivel fecal. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la hiperpotasemia en adultos (AEMPS, 2018).

Con su administración por vía oral, el fármaco reduce los niveles séricos de potasio tras solo 1 hora, de modo que la potasemia normal puede alcanzarse entre las 24 y 48 h siguientes, dependiendo estrecha y directamente la magnitud de su efecto de las concentraciones iniciales de potasio sérico. Como consecuencia de ello, la excreción urinaria de potasio también disminuye. Esto se probó, por ejemplo, en un estudio en individuos sanos, en que la administración de 5-10 g/día de ZC durante 4 días redujo de forma dosis-dependiente los niveles de K+ en suero y en orina, aumentando su excreción en heces. En cambio, ZC no afecta sustancialmente a los niveles sanguíneos de calcio o magnesio ni a la excreción urinaria de sodio. Por ahora no se ha estudiado la influencia de la presencia o no de alimentos en la farmacodinamia del ZC.

Por otro lado, los estudios in vivo e in vitro han evidenciado que ZC se une al amonio y lo elimina, aumentando así los niveles séricos de bicarbonato: se incrementan en 1,1-2,6 mmol/l según la dosis del fármaco (5-15 g/día), frente a 0,6 mmol/l con placebo. Aunque no se han observado efectos constantes sobre la presión arterial, el fármaco también parece inducir un efecto dosis-dependiente reductor de los niveles de aldosterona (-30% vs. +14% con placebo). También se ha detectado una reducción de los niveles medios de nitrógeno ureico en sangre con el uso diario de ZC.

Aspectos moleculares

El ciclosilicato de sodio y zirconio es un compuesto no polimérico que presenta una estructura uniforme de microporos que le permite la quelación de los cationes K⁺ en su interior, intercambiándolos por cationes H⁺ y Na⁺.

 

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad de ciclosilicato de sodio y zirconio (ZC) han sido adecuadamente contrastadas en hasta 5 estudios clínicos principales, que han investigado su uso en diferentes supuestos clínicos y poblaciones de pacientes, y se resumen a continuación.

– El estudio aleatorizado de fase 3 EUZS-003 tuvo un diseño multicéntrico, controlado por placebo, doble ciego y estructurado en dos partes: una primera fase aguda durante 48 h (tratamiento de corrección) con 3 dosis diarias de ZC en distintos niveles o placebo, y una segunda fase subaguda (tratamiento de mantenimiento) de 12 días en que los pacientes que habían alcanzado normopotasemia (3,5-4,9 mmol/l) recibirían de forma aleatoria ZC una vez al día a la misma dosis que en la fase aguda o placebo.

En primera instancia se aleatorizaron un total de 753 pacientes con hiperpotasemia leve y con una edad media de 66 años, en su mayoría hombres (54-65%) y de raza blanca (84-89%), que presentaban niveles de K⁺ basales de ≤ 5,3 mmol/l (49-66%), enfermedad renal crónica (71-80%), uso de fármacos IRAAs (63-71%) y diabetes mellitus (57-61%). Se excluyeron, en cambio, pacientes con pseudohiperpotasemia, antecedentes de leucocitosis o trombocitosis, arritmias cardiacas, cetoacidosis diabética, diálisis o tratamiento con resinas, acetato cálcico, carbonato cálcico o carbonato de lantano en los últimos 7 días. Las variables primarias de eficacia en las dos fases del estudio fueron la proporción de pacientes con normopotasemia tras 48 h y el número de días en normopotasemia a lo largo de 12 días, respectivamente.

Los principales resultados obtenidos en la fase aguda se muestran en la Tabla 1. La mayor dosis de ZC (régimen inicial autorizado) redujo el potasio sérico en 0,7 mmol/l al cabo de 48 horas, con una reducción del 14% de los niveles basales ya en la primera hora desde la primera dosis. Los pacientes con niveles iniciales de K⁺ sérico elevados fueron los que mostraron una mayor respuesta al fármaco: en quienes tenían niveles de > 5,5 mmol/l (promedio basal: 5,8 mmol/l) se observó una reducción promedio de 1,1 mmol/l tras 48 h con la dosis más alta, en tanto que aquellos con niveles basales de ≤ 5,3 mmol/l presentaron una reducción promedio de 0,6 mmol/l.

En la fase subaguda, la mayor eficacia del fármaco se observó también con las dos dosis más altas, las que han sido posteriormente autorizadas como pauta de mantenimiento. Los pacientes que en la fase aguda recibieron la dosis de 5 g y la mantuvieron 1 vez al día durante la subaguda (N= 41) mantuvieron la normopotasemia 9 días de media (de los 12 totales), frente a los 6 días de media en quienes, procedentes de ese brazo, recibieron placebo durante el mantenimiento (N= 68) (p= 0,001). Así, al final del tratamiento presentaban niveles normales de potasio, respectivamente, el 75% (ZC) y el 49% (placebo) de los pacientes de cada grupo (p= 0,0033). De forma similar, entre los pacientes que inicialmente se aleatorizaron en la pauta de 10 g, los que continuaron con 10 g/día durante la fase subaguda (N= 63) estuvieron 10,2 días en normopotasemia, por los 8,2 días de quienes recibieron placebo en el mantenimiento (N= 61) (p= 0,005), estando en normopotasemia al final del tratamiento el 82% (ZC) vs. 57% (placebo) de los pacientes. Al finalizar esta fase y cesar el tratamiento, se observó en todos los grupos de pacientes que los niveles promedio de K⁺ aumentaron hasta casi el nivel basal.

– El estudio ZS-004 tuvo un diseño y criterios de inclusión/exclusión prácticamente idénticos al anterior, y se dividió también en dos fases, con una fase abierta adicional (ZS-004E). En la fase aguda abierta, 258 pacientes adultos (media de edad de 64 años, 58% hombres, 83% de raza blanca, 70% con uso de IRAAs, 69% con enfermedad renal crónica y 66% con diabetes) con un valor promedio basal de potasio de 5,6 mmol/l (46% con < 5 mmol/l, 39% entre 5,5 y 6 mmol/l, y 15% con ≥ 6 mmol/l) recibieron 10 g de ZC 3 veces al día. Se observó una disminución de la potasemia tras solo 1 h desde la primera dosis, situándose la mediana del tiempo hasta la normopotasemia en 2,2 h; así, el 66% y el 88% de los pacientes alcanzó niveles normales tras 24 y 48 h, respectivamente. De nuevo, se vio una respuesta más larga en aquellos pacientes con hiperpotasemia más severa: reducciones que oscilaron entre -0,8 mml/l en pacientes con valores basales de K⁺ sérico de < 5,5 mmol/l y -1,5 mmol/l en aquellos con ≥ 6 mmol/l al inicio.

En la fase de mantenimiento, los pacientes que alcanzaron normopotasemia (N= 237) se aleatorizaron a tres dosis de ZC –5 g (N= 45), 10 g (N= 51) o 15 g (N= 56)– o placebo (N= 84) una vez/día durante 28 días. Los resultados revelaron que la proporción de pacientes que mantuvo normopotasemia entre los días 8 y 29 fue significativamente mayor en los tres brazos de ZC en comparación con placebo: 80%, 90% y 94% para las dosis ascendentes de ZC, respectivamente, frente a 46% con placebo. Las medias de los niveles de K⁺ séricos entre esos días (variable principal) fueron de 4,75, 4,51 y 4,37 mmol/l, respectivamente, frente a 5,06 mmol/l con placebo, detectándose una reducción estadísticamente significativa con todas las dosis del fármaco.

La fase de mantenimiento ampliada de este estudio (ZS-004E) fue una extensión abierta y de un solo brazo, que incluyó 123 pacientes (64 años de media, 58% hombres, 88% de raza blanca) procedentes de la anterior etapa con valores de K⁺ séricos entre 3,5 y 6,2 mmol/l, quienes fueron tratados con ZC a la dosis de 10 g/día (ajustable entre 5 g/48 h y 15 g/día según respuesta) durante 11 meses adicionales. No se impusieron restricciones dietéticas ni de uso de IRAAs, y 79 pacientes completaron el seguimiento hasta el día 365. Partiendo de un nivel medio de K⁺ de 4,8 ± 0,5 mmol/l, el 88% de los pacientes (p < 0,001) mantuvo niveles normopotasémicos de ≤ 5,1 mmol/l (variable principal de eficacia), estando la totalidad de los pacientes por debajo del límite de 5,5 mmol/l (variable secundaria). Además, no se detectó un número significativo de casos de hipopotasemia (< 1% de mediciones de K⁺ sérico por debajo de 3,5 mmol/l).

– De forma similar, el estudio ZS005 fue otro ensayo multicéntrico y abierto de fase 3, de un único brazo, con diseño en dos fases: una primera de tratamiento de corrección con 10 g de ZC/3 veces al día durante 48-72 h que incluyó un total de 751 pacientes hiperpotasémicos con valores basales de K⁺ sérico de ≥ 5,1 mmol/l (niveles medios de 5,6 mmol//l, edad media de 64 años, 60% varones, 83% de raza blanca, 83% hipertensos, 64% diabéticos, 65% con enfermedad renal crónica, 65% en tratamiento con IRAAs y 51% con diuréticos) y una segunda fase de mantenimiento durante 12 meses con 5 g/día de ZC (dosis ajustable entre 5 g/48 h y 15 g/día según niveles séricos de K⁺) en que se incluyeron los pacientes que alcanzaron normopotasemia (3,5-5,0 mmol/l) en la fase aguda. El protocolo no estableció restricciones dietéticas ni de uso de IRAAs.

Los resultados del estudio (Spinowitz et al., 2019) ponen de manifiesto que el tratamiento de corrección permitió que el 66%, 75% y 78% normalizara sus niveles de K⁺ séricos (variable primaria) a las 24, 48 y 72 h, respectivamente, alcanzando reducciones promedio de -0,81 mmol/l a las 24 h y de -1,10 mmol/l a las 72 h. La normopotasemia fue dependiente de la concentración sérica basal: los pacientes con mayores concentraciones tuvieron las reducciones más prominentes con el tratamiento, pero alcanzaron normopotasemia en menor proporción. En los pacientes que accedieron a la fase de mantenimiento (N= 646, de los cuales 466 completaron el año de tratamiento), el tratamiento con una dosis media de 7,2 g de ZC/día permitió mantener entre los meses 3 y 12 niveles medios de K⁺ de ≤ 5,1 y ≤ 5,5 al 88% y 99% de los mismos, respectivamente; el promedio de K⁺ sérico fue de 4,8 mmol/l durante ese periodo, con una reducción media de 0,9 mmol/l (15%) desde la fase de corrección. Como en otros estudios, se observó que la normopotasemia se mantenía mientras continuaba el tratamiento, aumentando significativamente los niveles de K⁺ tras una semana desde la discontinuación. Además, se consideró como subgrupo relevante el de los pacientes que estaban en terapia habitual con IRAAs (N= 483) –la mayoría mantuvo la misma dosis de esos fármacos (74%), solo un 13% la aumentó y un 11% los suspendió–, manteniendo 3 de cada 4 (76%) normopotasemia a pesar de dicho tratamiento.

– Por otra parte, el estudio DIALIZE fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que evaluó la eficacia de ZC frente a placebo en 196 pacientes con enfermedad renal terminal y hemodiálisis crónica que padecían hiperpotasemia persistente prediálisis (niveles medios basales de K⁺ de 5,8 mmol/l, media de edad de 58 años, 59% hombres, 52% de raza blanca). Se excluyeron aquellos con niveles de hemoglobina < 9 g/dl, tratamiento con resinas o patiromero, e incumplidores de pauta de diálisis. Se ajustó la dosis del fármaco entre 5 y 15 g/día durante 4 semanas hasta alcanzar normopotasemia (4,0-5,0 mmol/l de K⁺ prediálisis) y se mantuvo el tratamiento otras 4 semanas. Los principales resultados (Fishbane et al., 2019) evidencian que la proporción de pacientes respondedores que mantuvieron normopotasemia durante 4 semanas tras el ajuste posológico, sin recibir terapia de rescate, fue significativamente mayor en el grupo de pacientes tratados con ZC que en el de placebo (41% vs. 1%; OR= 68,8; p< 0,001). Los análisis post-hoc muestran que el número de veces que los pacientes tuvieron medidas de K⁺ sérico en los límites definidos como normopotasemia fue mayor en el grupo de ZC (24% en las 4 visitas durante los 8 meses vs. ninguno en el grupo placebo), y que la proporción de pacientes con medidas entre 3,5 y 5,5 mmol/l en al menos 3 de cada 4 tratamientos de diálisis fue también mayor con ZC (70% vs. 21% con placebo).

Finalmente, en relación a la seguridad del fármaco se dispone de datos combinados de un total de 220 sujetos sanos y 1.760 pacientes que lo recibieron en 5 ensayos de su desarrollo clínico, 507 de los cuales estuvieron expuestos durante al menos 360 días (≈1 año). En las fases agudas de los estudios, se notificaron eventos adversos en un 10,4-12,4% de los tratados con ZC (comparable entre los distintos grupos de tratamiento, desde ≤ 3 g a 10 g/3 veces al día), en proporción similar a placebo (10,6%), y ninguno de ellos grave. Destacaron por su frecuencia las alteraciones gastrointestinales (3,6-4,5% con ZC vs. 5,3% con placebo), siendo la diarrea el único evento adverso comunicado en > 2% de los pacientes; hubo una escasa frecuencia de hipopotasemia leve (0,7%) y solo se relacionaron con el fármaco (> 1%): diarrea, náuseas y vómitos, estreñimiento y dolor abdominal.

La incidencia de eventos adversos en el tratamiento de mantenimiento fue mayor con la mayor dosis de ZC (44% con 15 g/día y 24-35% con el resto de dosis evaluadas vs. 27% con placebo), fundamentalmente atribuida a alteraciones generales y eventos relacionados con infecciones, que se asoció con una mayor carga de la enfermedad. Los eventos adversos a largo plazo más frecuentemente notificados fueron eventos gastrointestinales (estreñimiento–2,9%, náuseas–1,6%, diarrea–0,9%). La hipopotasemia fue poco frecuente (2,3%) y fácilmente manejable con interrupción o reducción de dosis de ZC. Los episodios relacionados con el edema, que incluyen sobrecarga y retención de líquidos, edema localizado y generalizado, hipervolemia, edema e hinchazón periférica, se han descrito como eventos de especial interés durante el mantenimiento, pero en escasa proporción (5,7%) y controlables con la instauración o ajuste posológico de un diurético. En todo caso, la mayoría de los eventos adversos con el uso del fármaco fueron leves-moderados, y solo una escasa proporción de ellos se consideraron graves (4,2% vs. 1,7% con placebo), sin relación con la dosis recibida. El perfil de seguridad fue consistente en la población sometida a diálisis y ninguna de las muertes notificadas en los distintos estudios se consideró relacionada con el fármaco.

Aspectos innovadores

El ciclosilicato de sodio y zirconio, o zirconium ciclosilicato (ZC), es un compuesto no polimérico y no absorbible que tiene una estructura de microporos con elevada selectividad hacia los iones potasio (incluso en presencia de otros cationes como Ca²⁺ y Mg²⁺). Así pues, captura dichos iones K⁺ a lo largo de todo el tracto gastrointestinal y los intercambia por cationes sodio e hidrógeno, reduciendo la concentración de potasio libre y aumentando su excreción a nivel fecal. En base a ello, el fármaco reduce los niveles séricos de potasio rápidamente tras su administración oral, y el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la hiperpotasemia en adultos.

La eficacia clínica del fármaco se ha confirmado fundamentalmente frente a placebo en 3 ensayos pivotales que han incluido un número suficiente de pacientes con hiperpotasemia leve a moderada, mayoritariamente con niveles de K⁺ séricos < 5,5 mmol/l, con enfermedad renal crónica (incluyendo insuficiencia renal), uso concomitante de fármacos inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, IECAs o ARA-II) y/o diabetes mellitus. Se ha probado su superioridad tanto en tratamiento de corrección de 2-3 días –fase aguda– como en tratamiento de mantenimiento –fase subaguda– de entre 12 y 28 días y de hasta 12 meses de duración. En todos ellos se han empleado variables subrogadas de eficacia, como los niveles séricos de K⁺ y la proporción de respondedores con normopotasemia, no habiéndose considerado variables finales que midan la mortalidad cardiovascular asociada a hipercalemia; no obstante, la relación entre la corrección de la hiperpotasemia y el menor riesgo cardiovascular está adecuadamente establecida.

A modo de resumen, en el primero de los estudios (EUZS-003; N= 753), el tratamiento agudo con 3 dosis distintas de ZC 3 veces al día incrementó significativamente respecto a placebo la proporción de pacientes con normopotasemia a las 48 h de tratamiento, casi duplicándolo con la dosis de 10 g (86% vs. 48% con placebo); igualmente, ZC se mostró superior en el número de días de normopotasemia en un periodo de 12 días de mantenimiento: por ejemplo, la continuación en fase subaguda con la dosis de 10 g/día determinó 10,2 días en normopotasemia, frente a los 8,2 días de quienes interrumpieron el fármaco y recibieron placebo en el mantenimiento, estando en normopotasemia al final del tratamiento el 82% vs. 57% de los pacientes. En el segundo de los estudios (ZS-004; N= 258), el tratamiento de corrección con 10 g/3 veces al día con ZC permitió que el 80% de pacientes alcanzaran normopotasemia a las 48 h, y el posterior tratamiento de mantenimiento con 3 dosis diarias del fármaco durante 28 días fue superior a placebo en la proporción de pacientes que mantuvo normopotasemia (94% con la dosis de 10 g/día vs. 46% con placebo) y en la reducción de los valores promedio de la potasemia (media de 4,37 mmol/l con la dosis de 10 g/día vs. 5,06 mmol/l con placebo). De forma interesante, la fase de extensión de este segundo estudio reveló que, sin detectarse un número significativo de casos de hipopotasemia, el 88% de los pacientes mantenía niveles de K⁺ < 5,1 mmol/l al cabo de 11 meses de tratamiento con la pauta de 10 g/día (ajustable según respuesta). Igualmente, el tercer estudio (ZS-005; N= 751) confirmó la notable eficacia de ZC a largo plazo: una dosis media de 7,2 g de ZC/día permitió que, entre los 3 y los 12 meses, el 88% y el 99% de pacientes mantuvier a niveles medios de K⁺ de ≤ 5,1 y ≤ 5,5 mmol/l, respectivamente, con un nivel promedio de 4,8 mmol/l y una reducción media de -0,9 mmol/l (15%) respecto al nivel posterior a la fase de corrección. Un estudio adicional en pacientes que requerían hemodiálisis demostró que el mantenimiento con ZC (5-15 g/día) durante 4 semanas, tras una fase de corrección de otras 4 semanas, aumenta significativamente la proporción de pacientes respondedores con normopotasemia frente a placebo (41% vs. 1%).

En los citados estudios se ha probado que la eficacia de ZC en la reducción de los niveles séricos de K⁺ es independiente de la causa subyacente de la hiperpotasemia y de otros factores (edad, sexo, raza, comorbilidades o uso de IRAAs), y depende de la concentración sérica basal, siendo mayor en los pacientes con mayores concentraciones, que, no obstante, alcanzan normopotasemia en menor proporción. El efecto de ZC se empieza a manifestar 1 h tras su ingesta y en 24-48 h permite normalizar los valores de potasemia, lo cual justificaría su uso también a corto plazo. Se ha observado que la normopotasemia se mantiene mientras continúa el tratamiento, aumentando significativamente los niveles de K⁺ tras 1 semana desde la discontinuación.

En términos de seguridad, se trata de un fármaco bien tolerado, con un perfil toxicológico adecuadamente definido por eventos adversos esperable y similares a las resinas de intercambio catiónico y a patiromero. Así, con una incidencia de eventos adversos baja (< 35%) y similar a placebo con las dosis autorizadas, tanto en tratamiento de corrección a corto plazo como en el mantenimiento de hasta 1 año, en el perfil de seguridad de ZC predominan los eventos adversos gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos, estreñimiento y dolor abdominal). Entre los de especial interés se notificaron hipopotasemia (poco frecuente y fácilmente manejable con interrupción/ajustes posológicos) y eventos relacionados con edemas (retención hídrica o hipervolemia, también controlables con diuréticos). En todo caso, la práctica totalidad de los eventos adversos con el uso del fármaco fueron leves-moderados, y solo una escasa proporción se consideraron graves (4,2% vs. 1,7% con placebo), sin relación con la dosis recibida. No se dispone de datos de seguridad de con exposiciones a ZC superiores a un año, pero parece que ZC carece de los riesgos de hipernatremia o hipo/hipercalcemia relacionados con las resinas sódica y cálcica de intercambio catiónico, o la hipomagenesemia asociada a patiromero.

Conviene recordar que el tratamiento de la hiperpotasemia depende de la emergencia en el inicio del mismo, determinado por los niveles de K⁺ plasmático y las manifestaciones asociadas (con el fin de reducir el riesgo asociado a mortalidad cardiovascular). Las resinas de intercambio catiónico –poliestirensulfonato de sodio y poliestirensulfonato de calcio– pueden usarse tanto en la reducción del potasio a corto plazo como en el tratamiento crónico, con un inicio de acción variable (en torno a unas 2 h) y con una duración de acción de hasta 6 h. Patiromero cálcico, también de reciente comercialización en España, se emplea fundamentalmente en el tratamiento de mantenimiento de la hiperpotasemia crónica, escenario en que los poliestirensulfonatos no suponen un competidor (su uso se ve dificultado por la contraindicación en potasemias inferiores a 5 mmol/l).

En el tratamiento de la hiperpotasema leve-moderada a corto plazo, no existen datos de eficacia y seguridad de ZC frente a las resinas intercambiadoras de cationes, las cuales también se han probado superiores a placebo (la evidencia es muy limitada): en ese contexto, ZC no parece aportar ventajas –en términos de eficacia, vía de administración o pauta posológica– frente a las resinas, y podría considerarse como una nueva alternativa de tratamiento a las mismas con eficacia pareja según los escasos datos disponibles. De forma similar, en el tratamiento de la hiperpotasemia leve-moderada a largo plazo, tampoco existen datos comparativos directos entre ZC y patiromero; ambos han demostrado una capacidad significativamente superior a placebo en el control del K⁺ plasmático: ZC también podría considerarse una alternativa de tratamiento a patiromero en ese escenario clínico (AEMPS, 2021). En definitiva, no parece que el nuevo fármaco suponga una innovación clínica notable, ni en términos mecanísticos ni terapéuticos, debiendo tenerse en cuenta que sus datos clínicos en pacientes con hiperpotasemias moderadas son muy limitados y prácticamente nulos para las hiperpotasemias graves.

Valoración

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