Archive

¿Y si una solución fuera la metformina?

La metformina es un fármaco hipoglucemiante ampliamente utilizado como tratamiento de elección en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), junto con medidas no farmacológicas (como modificaciones dietéticas y de estilo de vida) cuando no son suficientes por sí solas, que tiene la capacidad de reducir la producción de glucosa en el hígado –por inhibición de la glucogenólisis y de la gluconeogénesis– e incrementar la captación y utilización de glucosa en músculo y tejidos periféricos. Al ser esta la DM2 una patología que afecta a más de 400 millones de personas en todo el mundo, se trata, pues, de uno de los fármacos más consumidos globalmente. Varios estudios retrospectivos desarrollados en 2020 sugirieron que la administración de metformina (en pacientes diabéticos y obesos) antes del ingreso hospitalario por COVID-19 se relacionaba con una reducción en la gravedad y la mortalidad, lo que no parecía suceder con otros antidiabéticos, aunque no se dispone aún de estudios prospectivos suficientemente robustos que lo hayan confirmado.

Se han divulgado los hallazgos de un reciente estudio in vivo realizado por investigadores estadounidenses, que ha identificado el mecanismo de la actividad antiinflamatoria de la metformina, demostrando que dicho fármaco previene la inflamación pulmonar en animales infectados con el SARS-CoV-2, con potenciales efectos beneficiosos en el tratamiento de la COVID-19. La administración de metformina en ratones con síndrome de dificultad respiratoria aguda –SDRA, afección inflamatoria con alta tasa de mortalidad y común en pacientes con COVID-19 grave– antes o después de su exposición a la endotoxina bacteriana (que induce un modelo similar a la neumonía bacteriana) provocaba la inhibición de la aparición del SDRA y la disminución de sus signos y síntomas clínicos.

Los autores han planteado, por resultados de pruebas in vitro complementarias, que el mecanismo molecular por el cual metformina ejerce su acción antiinflamatoria sería una disminución de la producción de ATP por las mitocondrias y, por ende, cantidades más bajas de ATP en los macrófagos conducirían a una inhibición de la síntesis de ADN mitocondrial, considerado un paso crítico en la activación del inflamasoma NLRP3. Asimismo, confirmaron que la interferencia con la síntesis de ADN mitocondrial en los macrófagos alveolares, derivada de la eliminación de la enzima CMPK2 (citidina monofosfato quinasa 2) que induce la metformina, inhibiría la IL-1β y atenuaría consecuentemente el SDRA. Las cantidades de IL-1β (sintetizada por el inflamasoma), igual que de IL-6, están a menudo muy elevadas en pacientes con COVID-19, y ocasionan la tormenta de citocinas en la que se genera una inflamación lesiva para los tejidos propios. En resumen, proponen que el fármaco puede tener potencial terapéutico para tratar diversas enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares en las que se produce la activación del inflamasoma NLRP3, incluido el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Para la confirmación de tal punto en la COVID-19 deben desarrollarse ensayos clínicos prospectivos y aleatorios específicos.

¿Qué es la economía en la salud?

Conceptos clave

EFICIENCIA

Implica, por un lado, maximizar los beneficios derivados de los recursos disponibles y/o minimizar el coste derivado¹.

ESCASEZ

Renuncia de aplicar otra alternativa disponible, dando lugar así al denominado coste de oportunidad (el valor del mejor uso alternativo al que se renuncia al dedicar un recurso a un uso determinado).

¿Qué es la economía de la salud?

La economía se define como la ciencia que estudia la asignación (en un supuesto ideal, sería eficiente) de unos recursos escasos entre las distintas alternativas disponibles.

El concepto moderno de economía de la salud remite a la anterior definición siendo el análisis de comportamiento individual y colectivo que implica la asignación de recursos escasos entre distintas alternativas para mejorar el bienestar individual y social, con especial interés en aquellas decisiones que afectan a la salud de determinadas poblaciones²,³

Las 7 dimensiones de la economía de la salud⁴

1. ¿Qué es la salud?

Concepto, medida y valor de la salud.

2. Determinantes de la salud

De producción y demanda de salud, tanto sanitarios como no sanitarios (genética, medioambiente, hábitos de riesgo, etc.)

3. La demanda de atención sanitaria

Influencias de 1 y 2 en atención sanitaria.

Necesidad y demanda.

Barreras de acceso.

Mercado de seguros. Relaciones de principal-agente.

4. La oferta de atención sanitaria

Estudio de costes de producción de servicios sanitarios, técnicas alternativas de producción, mercados de factores (medicamentos, recursos humanos, etc.), coordinación e incentivos en organizaciones.

5. Análisis de sectores (mercados)

Interrelación entre proveedores, aseguradores y consumidores.

Mercado y estado, incluyendo fallos de mercado: listas de espera.

6. Evaluación económica

Coste-efectividad, coste-beneficio y coste-utilidad de intervenciones sanitarias.

7. Evaluación sistemática

Equidad y eficiencia asignativa.

Planificación, financiación y regulación de los sistemas sanitarios.

Comparaciones internacionales.

Coste-utilidad de talazoparib: primer IPT con evaluación económica en España

El cáncer de mama (CM) no puede ser considerado como una entidad única. De hecho, se diferencia entre los subtipos luminales 1 y 2, los que expresan receptores hormonales (RH) para estrógenos y/o progestágenos positivos, el que presenta sobreexpresión del HER2 y el triple negativo (TN), con RH negativos y HER2 también negativo. Este último es el de peor pronóstico, pudiendo además presentar mutaciones en el gen BRCA 1 o 2, que lo complica aún más. Todo ello conduce a que el CM sea el tercer tipo de tumor de mayor prevalencia y cuarto en mortalidad en España.

Talazoparib (TAL) es un nuevo fármaco indicado en monoterapia en el tratamiento de adultos con mutaciones BRCA 1/2 con CM localmente avanzado o metastásico HER2 negativo, y que hayan sido previamente tratados. El ensayo clínico pivotal EMBRACA mostró un aumento significativo de la supervivencia libre de progresión asociado a dicho fármaco (diferencia de 3 meses de la mediana frente a placebo; HR: 0,542; IC_95% 0,413-0,711) si bien no se observaron diferencias significativas respecto de la supervivencia global (HR: 0,85; IC_95% 0,67-1,07). Finalmente, se observó una mejora ligera en la calidad de vida de las pacientes (diferencia: 8,4; IC_95% 4,6-12,3), estimada mediante el QLQ-C30.

El hecho relevante de este fármaco es que es el primero en el que se realiza una evaluación económica en el seno de un Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT) en España. Para ello se ha realizado un análisis coste-utilidad, desde la perspectiva del sistema de salud y con un horizonte temporal de 43 meses; ello se hizo mediante un modelo de Markov –con los 3 estados habituales: libre de progresión, progresión y muerte– para estimar los costes y los beneficios del tratamiento con TAL en dos escenarios: uno respecto de capecitabina y otro respecto de eribulina. Para el estudio de las transiciones entre estados de salud, se modelizaron las curvas de supervivencia global y libre de progresión, bajo las funciones habituales, seleccionando la que presentaba un mejor ajuste.

El beneficio en salud se estimó mediante la variación de la calidad de vida, medida en años de vida ajustados a calidad (AVAC), tomando los valores de utilidad de la literatura científica, aunque no se aplicó reducción alguna secundaria a la incidencia de eventos adversos. Los costes imputados fueron los de tipo sanitario directo para un paciente estándar de 70 kg y 1,7 m2. Para el coste de TAL, dado que no tenía aún precio oficial, se utilizó un valor hipotético de una reducción del 15% al coste mensual de olaparib para cáncer de ovario.

Los resultados demostraron un incremento de la supervivencia global asociado a TAL junto con un coste global varias veces superior al de capecitabina, que conduce a un ratio coste-efectividad incremental (RCEI) muy elevado, que se reducía, obviamente, si el precio del fármaco disminuía. En el escenario respecto de eribulina, se observó igualmente que el coste con TAL fue muy superior, por lo que, con la misma diferencia de calidad de vida que en el primer escenario, se estimó también un valor de RCEI muy elevado.

A la vista de los resultados, los autores concluyen que talazoparib no ha mostrado un beneficio respecto de la supervivencia global, aunque sí un incremento significativo de la supervivencia libre de progresión, y que el elevado coste incurrido conduce a un nivel de ineficiencia que no le permitiría ser una alternativa a capecitabina, salvo que se administrara en una línea posterior, como alternativa a eribulina.

Coste-efectividad de la estimulación del nervio hipogloso

Se define como tecnología sanitaria (TS) a los medicamentos, productos sanitarios, dispositivos, procedimientos médicos y quirúrgicos usados en la atención médica y los sistemas organizativos con que se presta la atención sanitaria. Una definición muy simple es que TS es todo aquello que es susceptible de variar los resultados de salud. Así pues, un nuevo fármaco oncológico o un nuevo test diagnóstico se considera como una TS y, como tal, debe evaluarse con carácter previo a su implementación. Asimismo, una intervención farmacéutica debe considerarse también como TS, exigiéndose previamente un proceso de evaluación de su efectividad, seguridad y eficiencia. Hay que resaltar que dicha evaluación se regirá por los mismos principios, sea cual sea el tipo de TS, con el objetivo de determinar su valor. En el presente análisis se observará como la evaluación de un dispositivo médico sigue las mismas directrices que la de cualquier otra TS.

El síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS) se caracteriza por somnolencia diurna excesiva, trastornos cognitivos-conductuales, respiratorios, cardiacos, metabólicos o inflamatorios secundarios a episodios repetidos de obstrucción de la vía aérea superior durante el sueño. Es bastante prevalente en adultos y presenta un efecto importante sobre el sistema cardiovascular, aumentando el riesgo de arteriopatía e ictus, así como de la incidencia de accidentes de tráfico. Además, el SAHS produce un deterioro significativo de la calidad de vida. El tratamiento de primera línea del SAHS consiste en la utilización de presión positiva continua en vía aérea (PPCVA), el cual muestra una efectividad importante, si bien el paciente con SAHS presenta en bastantes casos efectos adversos que le imposibilitan un uso continuado. Por todo ello, en el caso de enfermedad moderada a grave, el NICE británico recomienda, a aquellos que no quieran o no puedan utilizar la PPCVA, la estimulación del nervio hipogloso mediante la implantación de un dispositivo, el cual estimula durante el sueño la musculatura de las vías aéreas, permitiendo que estas permanezcan abiertas y neutralizando la apnea-hipopnea. Su beneficio clínico se ha evidenciado en el ensayo STAR, donde se ha observado un mantenimiento de la misma en un seguimiento de 5 años. Dado su coste, este dispositivo no está incluido en la cartera de servicios en algunos países, como España.

Para analizar la eficiencia del mismo, los autores de un reciente trabajo han evaluado el coste-efectividad del dispositivo en el tratamiento del SAHS moderado a grave en pacientes intolerantes a la PPCVA, desde la perspectiva del sistema de salud del Reino Unido. El análisis farmacoeconómico utilizó un modelo de Markov para simular la progresión, a lo largo de la vida, de una cohorte teórica de pacientes en estadio moderado-grave y que son tratados o no con el dispositivo médico. En el modelo, los pacientes entraban en el estado SAHS pudiendo presentar posteriormente una enfermedad isquémica cardiaca o un ictus, o morir. En cada estado de salud vivo, el paciente presentaba una determinada probabilidad de sufrir un accidente de tráfico a consecuencia de la somnolencia asociada a su patología. Los estudios realizados mostraron que el dispositivo reducía, en mayor o menor medida, el riesgo de incidencia de todos los eventos citados.

Los costes imputados se correspondían con los asociados al implante: preoperatorios (consultas, procedimientos diagnósticos, test de laboratorio), perioperatorios (personal médico y de enfermería, quirófano) y posquirúrgicos (estancia hospitalaria, activación posterior del dispositivo, procedimientos diagnósticos). Asimismo, se contemplaban los asociados con las complicaciones potenciales (revisiones quirúrgicas), el remplazo de la batería y/o electrodos del dispositivo y el manejo terapéutico de los eventos cardiovasculares y de accidentes. En la cohorte se imputaban los costes derivados del cuidado usual, como visitas para consejos sobre estilo de vida, así como los del manejo de los eventos antes referidos. Los resultados clínicos se expresaron como años de vida ajustados a calidad (AVAC) para estimar la variación de la calidad de vida inter- e intragrupos, a partir de los resultados publicados de utilidades estimados mediante el European Quality of Life 5D (EQ-5D).

El coste medio a lo largo de la vida asociado al dispositivo fue superior con el dispositivo que sin él; asimismo, el beneficio fue también superior, estimándose una ratio coste-efectividad incremental (RCEI) inferior al del umbral de eficiencia manejado en Reino Unido, de 20.000 £/AVAC. Asimismo, se estimó una reducción de la incidencia de 1.498 ictus, 798 eventos isquémicos cardíacos y 9.069 accidentes de tráfico. La curva de aceptabilidad de coste-efectividad estimó un 45,5% y 68,7% de probabilidad de que el dispositivo fuera más eficiente que el no tratamiento para una disposición a pagar de 20.000 y 30.000 £/AVAC, respectivamente.

A la vista de los resultados, los autores concluyen que, a lo largo de la vida, el tratamiento del síndrome de apnea-hipopnea del sueño moderado a grave mediante un dispositivo de estimulación del nervio hipogloso es una alternativa eficiente respecto de no tratar, en pacientes intolerantes a la administración de presión positiva continua en vía aérea. Por ello, sería recomendable su inclusión en la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud, lo que mejoraría significativamente calidad la vida de los pacientes que padecen esta patología.

Coste-efectividad de la adherencia del tratamiento de la EPOC a las recomendaciones de tratamiento

La guía Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) recoge las recomendaciones para el manejo de los pacientes con EPOC. El objetivo terapéutico consiste en reducir la sintomatología, minimizar el riesgo de exacerbaciones y mejorar la calidad de vida del paciente. Sin embargo, existe una disparidad entre las recomendaciones elaboradas y el manejo real de la enfermedad, conduciendo a una variación negativa respecto de los resultados de salud, tanto clínicos como económicos. Por ello, los autores de un reciente estudio buscaron comparar la utilización de recursos, los costes y las tasas de exacerbación de los pacientes tratados, de acuerdo a la guía GOLD 2017 respecto de los no adherentes a dichas recomendaciones, estratificando los resultados por grupos de riesgo.

Para ello, se realizó un estudio observacional retrospectivo extrayendo los datos de ambas cohortes, adherentes y no adherentes al GOLD 2017, de una base de datos de 14 seguros de salud privados en EE.UU. Los pacientes incluidos debían presentar una edad de ≥ 40 años, estar incluidos al menos 12 meses antes del inicio del estudio y permanecer al menos 30 días tras concluir el mismo, y no presentar diagnóstico de asma, fibrosis quística o cáncer de pulmón. Los pacientes fueron estratificados por nivel de riesgo según la guía GOLD, en A/B (0 o 1 exacerbaciones moderadas y 0 graves, respectivamente) o C/D (2 o más exacerbaciones moderadas y 1 o más graves, respectivamente).

Las variables de resultado económico se correspondieron con la utilización de recursos sanitarios secundaria a la patología o a cualquier situación derivada de la misma, como neumonía, terapia de mantenimiento o de rescate, antibióticos, consultas médicas, visitas a urgencias, estancias hospitalarias, etc. Se estimó asimismo el riesgo de exacerbaciones en función de su número y del tiempo hasta el primer episodio observado. Posteriormente, se analizó el efecto de la adherencia o no a la guía GOLD en los costes mediante modelos lineales generalizados.

Aproximadamente un cuarto de millón de pacientes de la base de datos presentaba EPOC; de estos, 44.917 cumplían con los criterios de inclusión/exclusión: 14,5% en la categoría C/D de GOLD (59% adherentes) y 85,5% en la A/B (33% adherentes). Los análisis multivariable mostraron una asociación de la adherencia a la guía con una menor utilización de recursos. En el grupo GOLD A/B, dicha adherencia se asociaba con una reducción de 0,02 hospitalizaciones anuales por paciente respecto de la no adherencia, pero con un aumento de 0,06 consultas médicas anuales por paciente (6 visitas por 100 paciente-años). En los pacientes del grupo GOLD C/D se observó una reducción estadísticamente significativa del uso de los recursos: reducción de 12 hospitalizaciones, 6 visitas a urgencias, 28 consultas médicas y 80 consultas ambulatorias por 100 paciente-años. Asimismo, el coste asociado al consumo de recursos sanitarios fue menor en los grupos de pacientes adherentes a la guía GOLD 2017 (Tabla 1). Finalmente, el riesgo medio de exacerbaciones fue inferior en el grupo de pacientes adherentes a GOLG en la categoría A/B (0,54 vs. 0,59; RR: 0,93; IC_95% 0,89-0,96). En la categoría GOLD C/D el grupo adherente mostró también un riesgo menor, aunque no estadísticamente significativo (1,20 vs. 1,27; RR: 0,91; IC_95%: 0,82-1,02).

Los autores concluyen que existe una asociación significativa, con datos de vida real, entre el grado de la adherencia a la guía GOLD 2017 y la reducción del uso de recursos sanitarios y de los costes, así como del riesgo de exacerbaciones.

La dificultad de medir la adherencia terapéutica con algunos fármacos biológicos

La adherencia al tratamiento farmacológico es un comportamiento complejo influenciado por diversos factores, que determina la efectividad del tratamiento: una baja adherencia puede comprometerla, especialmente en patologías crónicas, y, por tanto, motivar un peor curso clínico, un aumento de la mortalidad y la ineficiencia del gasto sanitario. Por ello resulta necesario evaluar las tasas de adherencia a los diferentes tipos de tratamientos, analizar los factores que influyen en ellas y determinar qué intervenciones y estrategias se pueden poner en marcha para mejorarla de forma individualizada en cada paciente.

Se acaba de publicar, en este sentido, una revisión sistemática de 41 estudios que analizaban la adherencia entre pacientes adultos tratados con fármacos biológicos de administración por vía subcutánea frente a patologías reumáticas inflamatorias o enfermedad inflamatoria intestinal; en muchas ocasiones, estos son autoadministrados por los pacientes. Los autores han identificado tasas ampliamente variables de adherencia (definida como el cumplimiento en más del 80% de la pauta prescrita), que oscilaban entre el 28,8% y 89,4%, lo cual refleja la heterogeneidad de los estudios y la ausencia de un método gold standard para medir la adherencia. Además, han descrito los factores que pueden influir en ellas para asociarse con una mejor adherencia, entre los que destacan: la sensación de necesidad del tratamiento (implica la comprensión de la gravedad de la patología por parte del paciente), la ausencia de preocupación excesiva por los posibles efectos adversos de los medicamentos, la edad más avanzada, contar con apoyo profesional o familiar y que la administración de los fármacos sea mensual y no semanal.

Según lo anterior, se ha postulado que mejorar la experiencia de los pacientes con su cuidado y que comprendan la necesidad del tratamiento a través de una educación sanitaria más completa, cubriendo aspectos relativos a su enfermedad, contribuye a mejorar la adherencia. Así, una intervención integral con una comunicación eficaz por parte de todos los profesionales sanitarios, entre ellos los farmacéuticos que participan de la dispensación de los citados medicamentos, se muestra esencial para elevar las tasas de adherencia. También se deberá tener en cuenta la posología de los medicamentos en el momento de la prescripción, ya que los fármacos que se administran mensualmente (por ejemplo, golimumab) presentan tasas de adherencia más altas que aquellos que se administran en semanas alternas (como adalimumab o sarilumab) y que aquellos que se administran al menos 1 vez por semana (como etanercept). Contar con las preferencias de los pacientes y hacerles partícipes de su tratamiento serán otras de las medidas que permitirán potenciar la adherencia.

Enfermedad de Alzheimer: donanemab profundiza en la vía terapéutica inaugurada por aducanumab

Los resultados de un estudio de fase 2 con donanemab, un nuevo anticuerpo monoclonal dirigido específicamente a la forma modificada de la proteína beta amiloide (N3pG), ponen de manifiesto que el fármaco alcanzó su objetivo principal de eficacia con una disminución en el deterioro cognitivo de un 32% respecto a placebo a las 76 semanas de tratamiento, si bien no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el resto de las variables secundarias estudiadas.

Como se comentó en el número anterior de Panorama Actual del Medicamento, la FDA concedió a principios de junio de 2021, no sin controversia entre la comunidad científica, la aprobación acelerada para aducanumab (Aduhelm^®) como tratamiento único para la enfermedad de Alzheimer; se trataba del primer medicamento autorizado en más de 20 años y el primer biológico en esta indicación. A pesar del escaso éxito que lamentablemente vienen teniendo los ensayos clínicos en Alzheimer, hay otros fármacos en investigación, entre los que se encuentra donanemab, un novedosos anticuerpo monoclonal dirigido específicamente a la forma modificada de la proteína beta amiloide, llamada N3pG, cuya acumulación es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.

Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo de fase 2 (TRAILBLAZER-ALZ), aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 257 pacientes con enfermedad de Alzheimer sintomática temprana y con presencia de patología amiloide confirmada por técnicas de imagen, quienes fueron asignados al azar para recibir donanemab (N=131) –700 mg para las primeras tres dosis y 1400 mg posteriormente– o placebo (N=126) por vía intravenosa cada 4 semanas durante un máximo de 72 semanas. El criterio de valoración pimario fue el cambio desde el valor inicial y hasta las 76 semanas en la escala de Puntuación de la Enfermedad de Alzheimer Integrada (iADRS¹), cuya puntuación se mueve en el rango de 0 a 144 puntos, siendo las puntuaciones más bajas indicativas de un mayor deterioro cognitivo y funcional.

Donanemab alcanzó el objetivo principal con una disminución estadísticamente significativa en el deterioro cognitivo de un 32% desde la situación basal hasta la semana 76 en relación con placebo: el cambio en la puntuación iADRS a las 76 semanas fue -6,86 puntos con donanemab frente a -10,06 puntos con placebo (IC_95% 0,12-6,27; p= 0,04). Sin embargo, para la mayoría de variables secundarias estudiadas no se encontraron diferencias sustanciales entre los pacientes que recibieron donanemab y placebo, entre las que se incluyeron: el cambio en la puntuación en la Escala de Valoración Clínica de la Demencia-Suma de Cajas (CDR-SB, empleada como variable primaria del estudio pivotal de aducanumab), de la subescala cognitiva de 13 ítems de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog13), o del Mini Examen del Estado Mental (MMSE). A la semana 76 la reducción en el nivel de placa amiloide fue 85,06 centiloides mayor en el grupo de pacientes tratados con donanemab que en el grupo de placebo (-84,13 vs.0 +0,93 centiloides), no encontrándose diferencias significativas en la disminución de la carga global de tau en ambos grupos de pacientes. Con respecto al perfil de seguridad, la reacción adversa más frecuente en los pacientes tratados con el fármaco fue la detección radiográfica de eventos denominados “anormalidades de las imágenes relacionadas con el amiloide” (27%), asociadas al propio mecanismo de acción del fármaco en la eliminación de la placa amiloide; no obstante, solo un 6% presentaron síntomas clínicos.

Así pues, a pesar de las incertidumbres que estos resultados dejan sobre el beneficio clínico real del fármaco, resulta positiva la aparición de nuevas opciones para ampliar el limitado arsenal terapéutico disponible para tratar la enfermedad del Alzheimer. En cualquier caso, se necesitan ensayos de fase 3 más amplios y con mayor seguimiento para poder confirmar la eficacia y seguridad de donanemab.

Se confirma que los AINEs superan a los opioides frente al dolor posquirúrgico a nivel ambulatorio

Los analgésicos que contienen el derivado opioide codeína (y otros opioides de potencia baja-media) son prescritos de forma común para tratar el dolor postoperatorio tras diversos tipos de intervenciones en pacientes extrahospitalarios; en muchos países es, de hecho, el fármaco opioide más prescrito. Por la falta de certidumbre en la comparación de su efectividad frente a alternativas no opioides, un reciente trabajo ha pretendido evaluarla frente a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), como el ibuprofeno, a través de una revisión sistemática de la evidencia y meta-análisis de ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Para ello, los autores realizaron una amplia búsqueda de los estudios publicados al respecto en las bases de datos MEDLINE y EMBASE hasta octubre de 2019, fijando como variable primaria la puntuación del dolor definida por los pacientes –convertida a una escala de intensidad estándar de 10 puntos– y, como variables secundarias, los resultados globales comunicados por los pacientes y los efectos adversos. Seleccionaron, finalmente, 40 ensayos que habían incluido un total de 102 brazos de estudio y 5.116 pacientes adultos; presentaban un bajo riesgo de sesgo y una heterogeneidad escasa-media.

Los resultados revelan que, en comparación con codeína, los AINEs se asocian con una puntuación en la escala del dolor significativamente mejor a las 6 horas (diferencia ajustada de 0,93 puntos entre las medias; IC_95% 0,71-1,15) y a las 12 horas (diferencia de 0,79 puntos; IC_95% 0,38-1,19); de modo interesante, la superioridad de los AINEs se verificó en todos los tipos de cirugía (incluyendo las dentales) y subgrupos de pacientes, y fue más marcada a las 6 h postratamiento en aquellos ensayos en que se coadministró paracetamol a la dosis equivalente entre grupos (diferencia de 1,18 puntos; IC_95% 0,87-1,48). Además, los AINEs se asociaron con una mejor evaluación global del estado de salud por parte de los pacientes a las 6 h (diferencia ajustada de -0,88 puntos entre las medias; IC_95% -1,04 a -0,72) y a las 24 h (diferencia ajustada de -0,67; IC_95% -0,95 a -0,40), y con una menor incidencia de eventos adversos, incluyendo los eventos hemorrágicos.

Esta evidencia parece lo suficientemente robusta como para servir de base a médicos de diversas especialidades a fin de optimizar el manejo del dolor y minimizar el uso inadecuado o innecesario de los fármacos opioides, que comportan un riesgo de dependencia y abuso nada desdeñable. Es preciso subrayar que cada vez más procedimientos quirúrgicos cursan sin hospitalización, por el desarrollo de técnicas menos invasivas, la búsqueda de una mayor eficiencia de los recursos y la mejora en la anestesia y la analgesia. Y los AINEs, fármacos de uso muy extendido y de perfil de seguridad bien conocido a largo plazo (sobresalen las hemorragias gastrointestinales, la nefrotoxicidad o el infarto de miocardio), emergen como una alternativa postoperatoria más interesante a los opioides de baja potencia en pacientes ambulatorios, lo cual puede permitir reducir el consumo de estos últimos.

El uso inapropiado de antibióticos, también patente en la COVID-19

Si bien las co-infecciones víricas y bacterianas son poco frecuentes (8,5-12% de los casos), casi el 80% de los pacientes con COVID-19 grave han recibido tratamiento con antibióticos, fármacos sin efecto sobre las infecciones víricas. Esta es una de las conclusiones de un nuevo estudio observacional retrospectivo de cohortes del registro multicéntrico SEMI-COVID, de la Sociedad Española de Medicina Interna, que ha incluido 13.932 pacientes ingresados por COVID-19 moderada-grave en hospitales españoles.

Del total de pacientes considerados, solo a 3.047 (21,6%) no se les prescribió ningún antibiótico, mientras que el resto fueron clasificados en dos grupos según si cumplían al menos un criterio de uso adecuado de antibióticos: 6.116 pacientes (43,9%) tuvieron una prescripción correcta, mientras que hasta 4.769 (34,2%) recibieron antibióticos de forma inadecuada. Estos porcentajes variaron en el subgrupo de 1.078 pacientes críticos que ingresaron en UCI: solo 29 (2,7%) no recibieron ningún antibiótico, 833 (77,3%) recibieron una prescripción adecuada y a 216 (20%) se les administraron erróneamente. Los autores identificaron los siguientes factores de riesgo independientes para un incorrecto uso de los antibióticos: ingreso hospitalario durante los meses de febrero-marzo de 2020 (OR= 1,54; IC_95% 1,18-2,00), edad (OR= 0,98; IC_95% 0,97-0,99), ausencia de comorbilidades (OR= 1,43; IC_95% 1,05-1,94), presencia de tos seca (OR= 2,51; IC_95% 1,94-3,26), fiebre (OR= 1,33; IC_95% 1,13-1,56), disnea (OR= 1,31; IC_95% 1,04-1,69), síntomas similares a los de la gripe (OR= 2,70; IC_95% 1,75-4,17) y niveles elevados de proteína C reactiva (OR= 1,01 por cada aumento de 1 mg/l; IC_95% 1,00-1,01). Los antibióticos sistémicos prescritos con mayor frecuencia fueron los betalactámicos (72,2%), por delante de quinolonas (13,4%), linezolid (2,2%), glicopéptidos (1,6%), cotrimoxazol (0,6%) y tetraciclinas (0,6%). Los criterios más comunes para un uso adecuado de antibióticos fueron: infiltrado alveolar unilateral (17,5%), tos con expectoración purulenta (15,5%), PCR negativa de SARS-CoV-2 (11,9%), coinfección y/o superinfección bacteriana respiratoria (10,9%) o sepsis (6,2%). Se observó un cambio en el patrón de prescripción de antibióticos a medida que avanzaba la pandemia y el conocimiento científico: en la primera fase de la crisis sanitaria (febrero-marzo de 2020) se usaron antibióticos en el 79,5% de los pacientes ingresados, cifra que se redujo ligeramente al 71,3% en los meses posteriores.

Además de que las reacciones adversas a medicamentos fueron significativamente más incidentes en los pacientes que recibieron antibióticos (4,9% vs. 2,7% en los que no los recibieron; p< 0,001), igual que la aparición de complicaciones potencialmente resultantes de la farmacoterapia (19,6% vs. 10,5%), la generalización del uso inapropiado de antibióticos –en uno de cada tres pacientes– en el contexto de la COVID-19 conlleva como principal riesgo el de la promoción resistencias bacterianas y la proliferación de las bacterias multirresistentes, ya considerado como uno de los principales problemas de salud en la sociedad contemporánea. Este tipo de estudios debería encender la alarma para que, a futuro, se implanten los programas de uso racional de antibióticos también en pacientes con COVID-19 y se consiga limitar su uso a los casos en que son realmente necesarios y efectivos, permitiendo identificar los factores que pueden inducir a un uso erróneo.

Infección por el coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)

Tofacitinib sigue la estela del baracitinib

En el número 443 de Panorama Actual del Medicamento se comentaron algunos datos de eficacia divulgados para baricitinib en pacientes hospitalizados de ≥ 10 años que requieren oxígeno suplementario: si bien no redujo significativamente la proporción de pacientes que empeoraban clínicamente (hasta necesidad de ventilación o muerte) al día 28, se asoció con una reducción de la mortalidad por cualquier causa del 38% (8,1% vs. 13,1% con placebo; HR= 0,57; p= 0,0018). El laboratorio comercializador de baricitinib ya ha remitido la solicitud de autorización a la EMA para su uso en COVID-19, y es previsible que se conozca la decisión de este organismo en las próximas semanas. Merecen una reseña ahora los resultados divulgados para tofacitinib, que comparte mecanismo de acción con el primero: son inmunosupresores selectivos usados en patologías autoinmunes (tales como la artritis reumatoide) que ejercen su efecto antiinflamatorio mediante la inhibición de las tirosina cinasas JANUS (como JAK-1, -2 y -3) y, en menor medida, de Tyk2.

Un reciente ensayo clínico de fase 2 y doble ciego ha aleatorizado (1:1) en 15 centros de Brasil a un total de 289 pacientes adultos (mediana de edad de 56 años, 65% hombres) hospitalizados con COVID-19 grave y evidencia de neumonía a recibir bien tofacitinib (10 mg) o placebo 2 veces al día durante 14 días o hasta el alta hospitalaria; casi todos ellos (89,3%) recibieron glucocorticoides durante su hospitalización. Los resultados evidencian una interesante eficacia de tofacitinib sobre la incidencia acumulada de muerte o insuficiencia respiratoria hasta el día 28 –variable principal medida en una escala ordinal de 8 puntos (una mayor puntuación indica un peor estado clínico)–, que fue de 18,1% en el grupo de tofacitinib y de 29,0% en el de placebo (RR= 0,63; IC_95% 0,41-0,97; p= 0,04). La muerte por cualquier causa hasta el día 28 ocurrió en la mitad de los pacientes en el grupo de tratamiento respecto al grupo control (2,8% vs. 5,5%; HR= 0,49; IC_95%0,15-1,63). El ratio de la probabilidad estimada de tener una peor puntuación en la escala ordinal de 8 puntos fue de 0,60 (IC_95% 0,36-1,00) al día 14 y de 0,54 (IC_95% 0,27-1,06) al día 28, en ambos casos favorable a tofacitinib. No se identificaron eventos adversos nuevos respecto a lo ya conocido para tofacitinib, cuyo perfil toxicológico se caracteriza fundamentalmente por la aparición de infecciones oportunistas (por ejemplo, herpes zóster). Los eventos adversos graves acontecieron en una proporción similar de pacientes en ambos grupos (14,4% en el de tofacitinib frente al 12% con placebo).

La reducción del riesgo de muerte o fallo respiratorio mostrada por tofacitinib en este estudio abre las puertas a su evaluación en ensayos de fase 3 internacionales más amplios, que deberán confirmar su beneficio clínico frente a placebo en pacientes hospitalizados con COVID-19, como paso previo a una posible futura autorización.

Guimarães PO, Quirk D, Furtado RH, Maia LN, Saraiva JF, Antunes MO et al. Tofacitinib in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2101643.

Spikevax^® (la vacuna de moderna) en adolescentes

Hasta finales de junio de 2021, Comirnaty^® (Pfizer/BioNTech) era la única a vacuna que había sido autorizada en la UE para su uso en la prevención de COVID-19 en población pediátrica de más de 12 años. No obstante, desde principios de ese mes, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) está evaluando –mediante los ya conocidos procesos rolling review– los datos de eficacia en ese grupo etario confirmados para la otra vacuna basada en ARNm autorizada en la UE: Spikevax^® (de Moderna). Estos fueron divulgados inicialmente en una nota de prensa¹ de la compañía, si bien aún no han sido validados tras revisión por pares, por lo que se deben considerar preliminares.

Se trata de un ensayo de fase 2/3 (TeenCOVE), doble ciego y de grupos paralelos, desarrollado en 25 centros de EE.UU., que enroló un total de 3.732 participantes con edades de 12 a 17 años (ambos incluidos), quienes fueron aleatorizados (2:1) a recibir dos dosis de 100 µg de la vacuna –mRNA-1273– o placebo como comparador. El estudio cumplió su objetivo primario de inmunogenicidad (no inferioridad frente al grupo comparador del estudio pivotal COVE en adultos) y, sobre todo, los resultados demostraron que, tras 14 días desde la segunda dosis, no se observó ningún caso de COVID-19 sintomática en el grupo de la vacuna, en comparación con 4 casos en el grupo control, lo que se traducía en una eficacia vacunal del 100% (usando la misma variable primaria y definición de caso que el estudio pivotal en adultos). Puesto que la tasa de incidencia de COVID-19 sintomática suele –o solía– ser menor en adolescentes, se empleó una definición de caso secundaria, procedente del CDC estadounidense (Centro de Control de Enfermedades), para incluir casos con síntomas más leves: se considera como tal a aquel paciente con un solo síntoma de COVID-19 y una muestra de saliva o nasofaríngea positiva por PCR para el SARS-CoV-2. Empleando dicha definición, la eficacia vacunal se fijó en un 93% tras 14 días desde la primera dosis.

Además, la vacuna fue generalmente bien tolerada, con un perfil de seguridad consistente con el ya conocido: no se han identificado hasta la fecha problemas importantes de seguridad en adolescentes, siendo la mayoría de los eventos adversos leves-moderados en severidad. Como en adultos, la reacción adversa notificada con más frecuencia fue el dolor el en punto de inyección, destacando, entre los eventos sistémicos, la cefalea, la fatiga, la mialgia y los escalofríos. No obstante, se continúa evaluando la seguridad de la vacuna en adolescentes, quienes serán monitorizados durante 12 meses para definir su perfil toxicológico a largo plazo.

Primeras evidencias del uso de células mesenquimales de cordón ubilical no modificadas

A lo largo de estos meses de pandemia, se ha descrito ampliamente que una de las principales causas del síndrome de distrés respiratoria agudo en la COVID-19 grave es la tormenta de citocinas y la inflamación tisular subsiguiente, si bien se desconoce la causa exacta del proceso. Por otro lado, se sabe que las células estromales mesenquimales del cordón umbilical (CEMCU) tienen cierta influencia sobre las células T facilitadoras Th₂ –que por lo general tienen un efecto proinflamatorio– para dirigir sus acciones hacia la anti-inflamación.

Sobre estas premisas, un grupo de investigadores ha desarrollado un ensayo clínico controlado, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego, en 4 hospitales de referencia frente a COVID-19 en Yakarta (Indonesia), a fin de evaluar la eficacia de la administración de CEMCU –sin manipular previamente ex vivo– por vía intravenosa como terapia adyuvante en pacientes críticamente enfermos con COVID-19, que han sido ingresados en UCI e intubados para ventilación mecánica, y que no han respondido a otras terapias previas. Se incluyeron un total de 40 pacientes con neumonía, 20 de los cuales fueron asignados al grupo de CEMCU (infusión de 1×10⁶ células/kg de peso corporal en 100 ml de solución salina) y otros 20 al grupo control (100 ml de solución salina). Todos los pacientes siguieron recibiendo terapia estándar de soporte.

Los resultados recientemente publicados revelan que la tasa de supervivencia (variable primaria) fue 2,5 veces mayor con el tratamiento con CEMCU: sobrevivieron 10 pacientes del grupo de tratamiento y 4 del grupo control, lo que representa una diferencia estadísticamente significativa (p= 0,047). De manera interesante, en aquellos pacientes con comorbilidades crónicas (como diabetes, hipertensión o enfermedad renal), el fármaco experimental aumentó la tasa de supervivencia en 4,5 veces en comparación con el control. Las diferencias en la duración de la estancia en la UCI y en la necesidad de ventilación mecánica, en cambio, no difirieron significativamente. No se notificaron eventos adversos graves ni reacciones alérgicas agudas en los 7 días posteriores a la infusión, que fue bien tolerada. Pero sí se observó que la infusión de CEMCU reducía notablemente los niveles de IL-6 en pacientes recuperados (p= 0,023), lo que sugiere que esta terapia celular, administrada como adyuvante, puede aportar el beneficio clínico mediante la modulación del sistema inmunitario hacia un estado antiinflamatorio. En todo caso, se trata solo de un estudio piloto, y los hallazgos deben confirmarse en ensayos prospectivos mejor diseñados y más amplios.

Dilogo IH, Aditianingsih D, Sugiarto A, Burhan E, Damayanti T, Sitompul PA et al. Umbilical cord mesenchymal stromal cells as critical COVID-19 adjuvant therapy: A randomized controlled trial. Stem Cells Transl Med. 2021; 10.1002/sctm.21-0046. DOI: 10.1002/sctm.21-0046.

Miscelánea en vacunas

La vacuna NVX-CoV2373 (de Novavax) es un candidato a base de proteínas, constituido por nanopartículas con la glicoproteína S completa recombinante, adyuvadas con saponina Matrix M. Fue incluida en la Estrategia Europea de Vacunas y puede ser la próxima que esté disponible en la UE si se atiende a los resultados de eficacia recientemente divulgados (Heath et al., 2021), relativos a un ensayo clínico en fase 3 realizado en 33 centros de Reino Unido. Previamente, se había probado adecuadamente la capacidad de la vacuna para inducir una respuesta inmunitaria robusta en adultos sanos.

El estudio tuvo un diseño aleatorizado, cegado para el observador y controlado por placebo. Incluyó un total de 15.187 participantes entre 18 y 84 años de edad (30% con al menos 65 años, y 45% con comorbilidades), quienes recibieron bien una pauta de 2 dosis intramusculares –separadas 21 días– de 5 μg de la vacuna o de placebo. No obstante, para la valoración de la eficacia se consideraron los datos de 14.039 participantes, y en particular, los casos virológicamente confirmados de COVID-19 leve, moderada o grave con un inicio de síntomas al menos 7 días después de la segunda dosis en participantes serológicamente negativos al inicio. Los resultados del análisis final revelan que se notificaron 10 casos en el grupo de la vacuna y 96 en el grupo placebo, lo cual determina una eficacia vacunal del 89,7% (IC_95% 80,2-94,6). Entre los 10 casos del grupo de la vacuna, no se registraron hospitalizaciones o muertes, lo que supone un 100% de protección frente a formas moderadas-graves de la COVID-19 (que solo se vieron en 5 participantes del grupo placebo). Adicionalmente, un análisis post-hoc sugirió una elevada eficacia de la vacuna frente a las variantes virales preocupantes; por ejemplo, se estimó una eficacia del 86,3% (IC_95% 71,3-93,4) frente a la variante alfa (o británica, que provocó más del 60% de los casos de COVID-19 durante el estudio) y una eficacia de hasta el 96,4% frente a otras variantes diferentes a la alfa. En términos de seguridad, la vacuna mostró una buena tolerabilidad: la reactogenicidad local fue mayoritariamente leve y transitoria, y la incidencia de eventos adversos severos fue baja y similar en ambos grupos de tratamiento.

Los resultados preliminares relativos al segundo estudio pivotal de fase 3 (PREVENT-19) desarrollado en 119 centros de EE.UU. y México, y avanzados en nota de prensa² por la compañía, confirman la prometedora eficacia de NVX-CoV2373. Este estudio, también aleatorizado (2:1), cegado para el observador y controlado por placebo, enroló a 29.960 participantes de 18 años de edad y mayores. La pauta de 2 dosis de la vacuna alcanzó el objetivo primario al aportar una eficacia protectora global del 90,4% (IC_95% 82,9-94,6) frente a casos sintomáticos de COVID-19 confirmados con inicio de los síntomas al menos 7 días tras la segunda dosis; se identificaron 14 casos en el grupo de la vacuna frente a 63 en el grupo placebo. No obstante, todos los casos observados en el grupo de la vacuna fueron leves (los 14 moderados-graves se dieron en el grupo placebo), de modo que la eficacia vacunal frente a la COVID-19 moderada-grave fue del 100%. También se reportó una eficacia completa frente a las variantes virales no consideradas preocupantes (VOC) o de interés (VOI), siendo del 93,2% frente a las VOC / VOI (las clasificadas por la OMS con letras griegas), que supusieron > 80% de los casos. De modo interesante, en subgrupos de participantes considerados de alto riesgo (edad > 65 años o con ciertas comorbilidades), la protección fue del 91% (IC_95% 83,6-95,0). La vacunación con NVX-CoV2373 fue bien tolerada, sin eventos adversos notificados en > 1% de los participantes; las reacciones en el sitio de inyección fueron leves-moderadas y pasajeras (< 3 días). La fatiga, la cefalea y el dolor muscular fueron los eventos sistémicos más comunes, con una baja severidad y duración menor de 2 días.

Por otro lado, las primeras noticias de la fase 3 de la vacuna CVnCoV (de Curevac), a base de ARNm y también incluida originalmente en la Estrategia Europea de Vacunas, ponen de manifiesto que alcanza una eficacia que podría no ser suficiente como para ser autorizada (el umbral de eficacia en la UE suele establecerse en el 50% de inmunoprotección). En nota de prensa³, la compañía ha anunciado los resultados del análisis final del estudio pivotal único (HERALD) desarrollado en 10 países de Europa y Latinoamérica y en un contexto rápidamente cambiante (se han identificado hasta 15 variantes virales, estando prácticamente ausente la variante original del SARS-CoV-2). Con más de 40.000 participantes incluidos, la vacuna ha demostrado una eficacia global del 48%, tras haberse confirmado 83 casos sintomáticos de COVID-19 de cualquier severidad en el grupo de la vacuna y 145 en el grupo placebo. La protección en los participantes de 18-60 años sí parece significativa: fue del 53% para el conjunto de variantes virales. Además, frente a la patología moderada-grave fue del 77%, y alcanzó el 100% de protección frente a la hospitalización o muerte por COVID-19.

Finalmente, se pueden destacar los datos que ha hecho púbicos –también en nota de prensa⁴– la compañía Jonhson & Johnson sobre su vacuna de adenovirus (COVID-19 Vaccine Janssen^®), remitidos en dos artículos pre-print, que sugieren que dicha vacuna monodosis induce una respuesta inmunitaria fuerte y genera una protección persistente frente a la variante delta del SARS-CoV-2 (o B.1.617.2, identificada por primera vez en la India y que actualmente está en rápida expansión por otros muchos países) y otras variantes de alta prevalencia. A partir de muestras sanguíneas de 8 pacientes vacunados en el ensayo pivotal ENSEMBLE, los investigadores apuntan a que la vacuna genera niveles de anticuerpos neutralizantes frente a la variante delta en mayores niveles que los demostrados frente a la variante beta (B.1.351 o sudafricana). La respuesta inmunitaria de células T (como las células T CD8+ citotóxicas) se prolonga por al menos 8 meses, que ha sido el periodo máximo hasta ahora estudiado.