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Siponimod (▼Mayzent®) en esclerosis múltiple

Resumen

Siponimod es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato (S1P) que se une selectivamente a los receptores S1P1 y S1P5. Al actuar como un antagonista funcional en los receptores S1P1 de los linfocitos, que se insensibilizan de forma dosis-dependiente al efecto de la S1P, el fármaco previene la salida de dichas células desde los órganos linfoides y, en consecuencia, provoca una redistribución linfocitaria: quedan “secuestrados” y se reduce su infiltración patológica al sistema nervioso central, limitando la inflamación y lesiones en el tejido nervioso; además, siponimod reduce el recuento de linfocitos periféricos en un 20-30% respecto a niveles basales. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral de pacientes adultos con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) con enfermedad activa definida por brotes o por características de imagen típicas de actividad inflamatoria.

Los datos clínicos que han sustentado su autorización derivan de un único ensayo pivotal multicéntrico de fase 3 con una fase principal doble ciego y controlada, en que el tratamiento diario con siponimod demostró superioridad clínica sobre placebo en pacientes con EMSP (N= 1.651). En esa comparativa, se observó un beneficio relevante con el uso del fármaco en la población global de pacientes, plasmado en el retraso de la progresión de la discapacidad, con una reducción relativa –estadísticamente significativa– del riesgo del 21% a los 3 meses y del 26% a los 6 meses, así como en una reducción del 55% en la tasa anualizada de brotes. La superioridad del fármaco sobre placebo, consistente en todos los subgrupos analizados, fue mayor en los pacientes con enfermedad activa al inicio, en quienes redujo el riesgo de progresión de la discapacidad en un 31% y 37% a los 3 y 6 meses, respectivamente, disminuyendo en un 46% la tasa de brotes confirmados. En todo caso, la baja proporción de pacientes que progresó tras 3 años de seguimiento, la ausencia general de significación estadística en los resultados de calidad de vida reportados por los pacientes o la inclusión de pacientes con enfermedad y progresión moderada (impide probar convincentemente la prevención de la progresión de la discapacidad) contribuyen a cuestionar la relevancia clínica de los resultados. Con respecto a la seguridad, siponimod muestra un perfil toxicológico complejo, pero similar al del otro miembro de su grupo farmacológico –fingolimod–, que se asocia con una baja tasa de discontinuaciones. La incidencia de eventos adversos es escasamente superior a placebo, pero sobresalen riesgos de seguridad relativos a la frecuencia de infecciones y a los eventos adversos cardiovasculares (bradicardia o bloqueo de la conducción cardiaca), que hacen necesario un seguimiento específico de los pacientes. Por su frecuencia destacan las alteraciones del sistema nervioso, cefalea e hipertensión, mayoritariamente leves-moderadas, mientras que por su severidad se subraya el riesgo de infecciones del tracto urinario, elevaciones de ALT y depresión.

En resumen, este nuevo fármaco modificador de la enfermedad aporta un beneficio clínico superior a placebo en pacientes con EMSP y continúa la vía terapéutica inaugurada por fingolimod, sin aportar innovación a nivel mecanístico. El IPT lo considera una alternativa a interferón-β 1b, ocrelizumab o cladribina en el tratamiento de pacientes con EMSP y actividad patológica, sin ser posible establecer la superioridad de uno sobre otro; aunque la evidencia en el caso de siponimod es más robusta que para ocrelizumab o cladribina, no se puede concluir sobre su beneficio en todo el espectro de la enfermedad con EMSP. Tampoco aporta ningún otro aspecto innovador reseñable (vía de administración novedosa en la indicación o mejor perfil toxicológico).

Aspecto pisiopatológicos

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune inflamatoria y crónica del sistema nervioso central (SNC). Se caracteriza por la presencia de múltiples placas diseminadas de desmielinización focal –se la denomina también esclerosis en placas o esclerosis diseminada– distribuidas a lo largo del cerebro y la médula espinal, dando lugar a múltiples y variados síntomas y signos de disfunción del SNC (Fernández del Pozo et al., 2018).

Esta enfermedad afecta a más de 2,5 millones de personas a nivel mundial, especialmente a adultos jóvenes, y se la considera la causa de invalidez de tipo no traumático más frecuente en esta población. La edad típica de debut clínico de la enfermedad es entre los 16 y los 50 años de edad (media de 30 años), con un máximo entre los 20 y los 40, siendo muy rara su aparición antes de los 10 años o después de los 70. Es 2 veces más común en las mujeres, en quienes suele comenzar más temprano, y su prevalencia es mayor en los países del norte de Europa, siendo menos frecuente en el área mediterránea. En España, la prevalencia se sitúa en los 100-125 casos por cada 100.000 habitantes.

El curso de la enfermedad es variable. Se caracteriza mayoritariamente por la presencia de periodos de remisión y recaídas, con algunos efectos acumulativos, y, aunque la discapacidad neurológica puede aparecer desde el inicio de la enfermedad, lo más frecuente es que comience a manifestarse tras varios años de evolución. O sea, se trata de una enfermedad con un carácter lentamente progresivo, con remisiones y exacerbaciones recurrentes. Las manifestaciones clínicas son muy variadas, dependiendo de los nervios afectados. Pueden observarse alteraciones musculares y de la coordinación, sensoriales, alteraciones neurológicas, trastornos visuales o disfunciones sexuales.

Entre los trastornos musculares sobresale la debilidad muscular, que puede intensificarse con el calor, la fiebre o el esfuerzo. Esta debilidad se traduce también en fatiga, que se añade a la causada por los problemas de movilidad y que, si afecta a la respiración, deriva en una situación de discapacidad muy importante. Los músculos también pueden estar tensos o rígidos (espasticidad). Si afecta a nervios craneales, puede provocar parálisis facial. Además, la afectación del cerebelo puede ocasionar trastornos en el habla, temblor y dificultad de coordinación que, junto con los trastornos del equilibrio y la debilidad muscular, la espasticidad, la fatiga y las alteraciones sensoriales, contribuyen a uno de los signos más característicos de la EM: los trastornos de la marcha; éstos son muy frecuentes (aparecen en casi el 50% de los pacientes incluso en fases tempranas) y de los más limitantes para la actividad diaria de los pacientes.

Por su parte, las alteraciones sensoriales son muy frecuentes y suelen iniciarse distalmente, con hormigueo o entumecimiento en la punta de los dedos –parestesias– y posible aparición de dolor (disestesias). La afectación de algunos nervios craneales puede dar lugar a cefaleas (neuralgia del trigémino) o alteraciones del sentido del gusto y la propiocepción. La EM puede también ocasionar trastornos visuales: la inflamación del nervio óptico (neuritis óptica) da lugar a dolor ocular, que empeora con el movimiento del globo, pérdida de visión y/o percepción del color, y la parálisis de los músculos oculares puede causar diplopía. Adicionalmente, en hasta dos tercios de los casos pueden observarse trastornos de la función vesical (incontinencia en los primeros estadios que puede derivar en retención urinaria) y la función intestinal (estreñimiento, diarrea). La función sexual puede verse alterada por problemas de erección y lubricación, disminución de la excitación y pérdida de sensibilidad. Se observan, en algunos casos, alteraciones neuropsicológicas, ya que la afección del SNC puede conducir a un procesamiento más lento de la información, fallos de atención, problemas de memoria y alteración de las funciones ejecutivas.

Este amplio abanico de manifestaciones posibles de la EM (Figura 1) podrá alterar el estado emocional de la persona, aumentando en estos pacientes la incidencia de depresión y ansiedad, que empeoran algunos de los síntomas anteriores.

Con una etiología no bien conocida, el desarrollo de la EM se atribuye, como en otras patologías autoinmunes, a la exposición a factores de riesgo ambientales de individuos genéticamente predispuestos. En este caso, entre los factores genéticos de riesgo se han identificado el haplotipo HLADRB1 y algunos genes que codifican para receptores de la célula T. Entre los factores ambientales se han descrito: la infección previa por algunos virus como el de Epstein-Barr, el tabaco, las toxinas ambientales y los niveles bajos de vitamina D; las hormonas sexuales afectan también a la sintomatología y evolución de la EM, observándose un efecto protector de los estrógenos y progestágenos (la EM mejora en el embarazo) y con niveles altos de testosterona. Sea como fuere, en la patogenia de la enfermedad se consideran 2 fases: a) en primer lugar, un proceso inflamatorio autoinmune que caracteriza los años iniciales y se manifiesta por brotes, y en el que se constatan por resonancia magnética nuclear (RMN) lesiones desmielinizantes que afectan tanto a la sustancia blanca como a la gris; y b) en segundo lugar, un proceso degenerativo, consecuencia del daño neuronal irreversible, que, si bien existe desde las primeras etapas, constituirá el sustrato de la fase progresiva tardía. El estudio histopatológico de las placas muestra lesiones formadas por infiltrados de células, con desmielinización y gliosis (proliferación de astrocitos y pérdida neuronal, que da lugar a una cicatriz glial).

Se ha propuesto que un antígeno, todavía desconocido, pero probablemente de origen externo (posiblemente herpesvirus o retrovirus humanos, como el virus inotrópico de células T humanas o HTLV-1, que causa la paraparesia espástica tropical, o virus implicados en infecciones comunes, como el sarampión), desencadenaría, por mimetismo molecular con la fracción proteica de la mielina, la reacción autoinmune. Ese antígeno se presentaría sobre la superficie de los macrófagos en combinación con moléculas del MHC de clase II. La resultante estimulación de los linfocitos T cooperadores Th1 provocaría la expresión de LFA-1 y de VLA-4, facilitando la unión de dichos linfocitos T a moléculas de adhesión (como la ICAM-1 y la VCAM-1) sobre las células endoteliales de los vasos sanguíneos, facilitando su migración a través del endotelio y su penetración en el SNC.

Para la posterior destrucción de la mielina se han planteado 3 mecanismos complementarios: a) liberación de TNFα por los linfocitos Th₁; b) liberación de TNFα y de radicales libres de oxígeno, óxido nítrico y proteasas por los macrófagos activados; y c) activación de la cascada del complemento mediante anticuerpos. Sea como fuere, la principal consecuencia de la destrucción de las vainas mielínicas es la alteración de la conducción de los impulsos nerviosos transmitidos por las fibras desmielinizadas. La velocidad de transmisión se hace más lenta y los estímulos no se transmiten correctamente o incluso no lo hacen en modo alguno. El grado de anormalidad de la conducción, que determina la sintomatología de la EM, puede variar dependiendo de circunstancias como la temperatura corporal (la mayoría de los pacientes experimentan un empeoramiento de sus síntomas al aumentar la temperatura), el ejercicio o la composición iónica del espacio extracelular.

La enfermedad se asocia a un primer episodio con síntomas neurológicos indicativos de desmielinización (síndrome desmielinizante aislado), que persiste durante al menos 24 horas. Esta situación no implica un diagnóstico de EM y, a partir de ella, puede desarrollarse o no EM. Dependiendo de su comportamiento clínico, la enfermedad puede clasificarse en las cuatro formas clínicas que se recogen a continuación. Esta distinción entre tipos de EM es importante, dado que no responden igual a los tratamientos disponibles y, de hecho, la mayoría de ellos carecen de efecto sobre la forma progresiva primaria.

EM remitente-recurrente (EMRR). Afecta al 85-90% de los pacientes con EM y se caracteriza por recaídas y remisiones, que pueden ser parciales o completas. Tiene un inicio brusco, con la máxima expresión de los síntomas en unas horas o pocos días, disminuyendo de intensidad hasta remitir prácticamente de forma completa durante un largo periodo antes de un nuevo brote.
EM secundaria progresiva (EMSP). Comienza de la misma forma que la EM remitente-recurrente, pero en algún momento se produce un deterioro continuo, sin relación con los ataques agudos o subagudos. El 50% de los pacientes con EM remitente-recurrente terminará por sufrir la forma progresiva secundaria a los 15-20 años, por lo que parece que esta forma podría ser la fase tardía de la EM remitente-recurrente (no existen criterios claros que marquen el paso de una a otra). La EMSP se diagnostica retrospectivamente por una historia clínica de empeoramiento gradual tras un curso inicial de EM recurrente¹, cursando con o sin exacerbaciones agudas durante la fase progresiva; resulta difícil determinar el momento en que predomina la progresión independiente de las recaídas. En relación con la actividad de la enfermedad, las características distintivas de la actividad inflamatoria en la EMSP pueden estar relacionadas con los brotes o con la imagen, es decir, lesiones T1 realzadas con gadolinio o lesiones T2 activas (nuevas o que han crecido).
EM primaria progresiva (EMPP). Como su nombre indica, no se manifiestan recaídas bruscas ni remisiones, sino un deterioro neurológico continuo y progresivo desde el inicio. Esta forma clínica se manifiesta en aproximadamente el 10-15% de los pacientes diagnosticados de EM.
EM progresiva-recurrente. Representa un 5% de los casos de EM, que presentan una progresión lenta, como en la progresiva primaria, pero con brotes agudos más graves.

Aunque las remisiones asintomáticas pueden perdurar hasta más de 10 años, algunos pacientes tienen crisis frecuentes y rápidamente llegan a la incapacitación. En líneas generales, a los 5 años desde la aparición de los primeros síntomas, algo más del 50% de los pacientes tiene algún tipo de afectación leve, en otro 40% hay afectación moderada y en menos de un 10% es grave; se estima que en torno al 70% de los pacientes está en condiciones de trabajar habitualmente. No obstante, a los 15 años desde el inicio de los síntomas solo el 25-30% de los pacientes continua con una afectación leve y un 50% requiere ayuda para caminar. A los 20 años, solo un 35% continua en condiciones de trabajar y un 20% ha muerto como consecuencia de las complicaciones.

Se acepta que la EM produce globalmente una reducción media sobre la duración de la vida en los varones de unos 9 años y hasta de 14 años en las mujeres. La esperanza de vida media suele rondar los 25 años tras el comienzo de la enfermedad, aunque con notables variaciones interindividuales. El pronóstico depende fundamentalmente del número de ataques, siendo un signo de mal pronóstico la existencia de una elevada frecuencia de recaídas durante los primeros años de enfermedad (la frecuencia media de es de 1 ataque anual al principio). Igualmente, el tipo de ataques es relevante, pues los síntomas primarios de tipo motriz, ataxia o problemas bulbares se asocian con peores pronósticos, mientras que, si son de tipo visual, el pronóstico es más favorable.

Tratamiento

Desde el punto de vista de su terapéutica, en la actualidad tiende a hablarse de formas de EM que cursan con/sin
actividad (episodios agudos de disfunción neurológica, y/o aparición de nuevas lesiones o captación de contraste y/o progresión).

El tratamiento de la EM tiene como objetivos: reducir la gravedad y la frecuencia de las recaídas, limitar la discapacidad persistente, aliviar los síntomas y promover la reparación tisular. Para ello, el abordaje del paciente debe contemplar tanto farmacoterapia como tratamiento rehabilitador físico y neuropsicológico. Este último mejora la capacidad motora y la calidad de vida de los pacientes; supervisado por el neurólogo, se adecuará a la situación del paciente y puede incluir fisioterapia, atención psicológica, terapia ocupacional y logopedia. En cuanto a la farmacoterapia, no existe por el momento ningún tratamiento curativo de la enfermedad y se aborda desde 3 perspectivas: i) tratamiento de fase aguda, que reduzca la gravedad del brote y su repercusión posterior; ii) tratamiento modificador de la enfermedad, para el que se dispone de cada vez más fármacos, que actúan a diferentes niveles; y iii) tratamiento sintomático, para aliviar la sintomatología y mejorar la calidad de vida del paciente.

Atendiendo al carácter inflamatorio e inmunológico de la EM, el tratamiento de elección para las recaídas agudas son los corticosteroides. Reducen la intensidad y la duración de la recaída, probablemente reduciendo el edema, pero no afectan a la progresión de la discapacidad.

La terapia modificadora de la enfermedad busca reducir la frecuencia y la intensidad de los ataques y prevenir la acumulación de discapacidad. En la actualidad, se encuentran autorizados en la Unión Europea varios fármacos modificadores de la enfermedad (FAMEs), entre los que se dispone de agentes inmunomoduladores (beta-interferones, peginterferón beta-1a, acetato de glatirámero), anticuerpos monoclonales (antagonistas de la alfa-4-beta integrina [natalizumab] y anti-CD52 [alemtuzumab]), agentes inmunosupresores y citotóxicos. Entre las terapias orales se encuentran fingolimod (análogo de esfingosina), teriflunomida (inhibidor de la síntesis “de novo” de pirimidinas) y dimetilfumarato (derivado del ácido fumárico que activa la vía de transcripción del factor nuclear 2) y cladribina (análogo nucleósido de desoxiadeosina) (AEMPS, 2021). Otros tratamientos usados en el pasado para tratar la EM, como mitoxantrona o azatioprina han caído en desuso. Hasta la comercialización en 2019 de ocrelizumab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), los fármacos disponibles en la UE solo eran útiles en la forma remitente-recurrente y algunos en la progresiva secundaria, pero no en la progresiva primaria en que se indica dicho fármaco.

Los fármacos inmunomoduladores empleados en el tratamiento de las formas recurrentes de EM son el interferón (IFN) beta y el acetato de glatirámero. El IFN-β(1a y 1b) ha demostrado un efecto beneficioso en cuanto a reducción del número y la gravedad de las recaídas, así como una importante mejoría de las lesiones. El IFN-β 1b está indicado en pacientes ambulatorios con formas remitentes-recurrentes de EM, capaces de andar, para reducir la frecuencia y la gravedad de las recaídas. También está indicado para ralentizar la progresión de la enfermedad y reducir la frecuencia de las exacerbaciones clínicas, en pacientes con y sin crisis y en todos los niveles de incapacidad investigados (no se ha estudiado a pacientes leves ni a aquellos que no podían andar). El tratamiento de 2 años en estos casos ha demostrado un significativo incremento del tiempo hasta la progresión de la enfermedad, así como otros importantes beneficios, tales como el retraso de la necesidad de usar silla de ruedas, reducir el consumo de corticosteroides y el número de hospitalizaciones.

Por su parte, el IFN-β 1a está indicado en el tratamiento de pacientes ambulatorios con formas remitentes-recurrentes de EM, capaces de andar, en los que reduce la frecuencia (en un 30%) y la gravedad de las recidivas clínicas, así como el número de hospitalizaciones por la enfermedad. Se observa además una prolongación del intervalo sin enfermedad, pero no un efecto importante sobre la progresión de la enfermedad. El peginterferón-β 1a tiene la misma indicación y presenta una semivida más prolongada que el IFN no pegilado. Hasta hace poco, las dos formas de interferón (INF-β1b e INF-β1a) eran los únicos medicamentos disponibles para el tratamiento de las formas secundariamente progresivas con brotes.

El acetato de glatirámero es una mezcla de péptidos sintéticos formados por copolímeros de ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, parcialmente acetilados. No se conoce su mecanismo de acción, pero se ha sugerido que podría actuar como un péptido que mimetiza a la proteína base de la mielina, provocando un efecto inductor de los linfocitos T supresores, deficitarios en la EM, e inhibiendo el efecto de los antígenos anti-mielina del SNC, al inhibir el efecto de los linfocitos T autorreactivos. También se cree que actúa sobre las células dendríticas, que tienen una intensa capacidad presentadora de antígenos, orquestando las respuestas Th₁ y Th₂. Es capaz de reducir en un 30% el número de recaídas, y la discapacidad resultante, en los pacientes con EM de tipo remitente-recurrente. Sin embargo, no hay evidencia de que tenga efectos beneficiosos sobre la duración o la gravedad de la recaída, ni datos clínicos significativos en pacientes afectados con formas progresivas de la enfermedad.

Una opción en esas situaciones es natalizumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe selectivamente las moléculas de adhesión, uniéndose a la subunidad α₄ de las integrinas humanas, evitando así la penetración de los leucocitos al SNC inflamado y facilitando con ello la reducción de la inflamación y de las lesiones neurológicas asociadas a la EM. Natalizumab ha probado su capacidad de reducir la frecuencia de los ataques y frenar, en cierto grado, la progresión de la enfermedad a través de un mecanismo innovador (que le permite ser combinado con otras terapias). Tiene eficacia clínica contrastada (en estudios de 2 años de duración) en cuadros insatisfactoriamente tratados con IFN-β y una buena tolerabilidad general del tratamiento, con una incidencia global de eventos adversos solo levemente superior al placebo y sin los molestos síntomas de tipo gripal del IFN. Todo ello, añadido a una pauta de administración notablemente más aceptable, ha motivado que haya sido autorizado como tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en la EM remitente-recurrente muy activa para pacientes con elevada actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento con un IFN-β, o bien pacientes con EM remitente-recurrente grave de evolución rápida.

Más recientemente, la EMA autorizó el uso de cladribina (Mavenclad^®) en adultos con EM recurrente muy activa. Este análogo de desoxiadenosina es más resistente que ésta a la degradación, lo cual aumenta su permanencia intracelular. Ejerce una acción selectiva sobre los linfocitos frente a otras células en la medula ósea; por tanto, tiene mayor efecto sobre las células del sistema inmunitario adaptativo que sobre el sistema innato: en los linfocitos, donde es eficazmente fosforilada a 2-clorodesoxiadenosina trifosfato, se acumula e induce la apoptosis al interferir la síntesis de ADN (Cuéllar, 2018).

Por otra parte, hasta hace poco el único abordaje eficaz de la EM progresiva primaria, que afecta aproximadamente al 15% de los pacientes, era la terapia inmunosupresora. Los fármacos inmunosupresores más utilizados son ciclofosfamida², azatioprina y natalizumab. El fundamento de la aplicación de ciclofosfamida² y azatioprina es la disminución de las células en rápida proliferación, entre ellas las linfoides, teóricamente responsables de la destrucción de la mielina en el SNC. Sin embargo, su uso en las formas progresivas más graves no ha mostrado un beneficio uniforme y tienen notables riesgos tóxicos. No obstante, azatioprina, administrada sola o junto con corticoides orales en dosis bajas, ha evidenciado una eficacia modesta en algunos aspectos clínicos como la rapidez de progresión o el número de recaídas, pero no en la incapacidad; este leve beneficio es el principal motivo que justifica que continúe siendo un fármaco usado en pacientes con múltiples brotes o en rápida progresión. Otros fármacos inmunosupresores ensayados en las formas progresivas primarias, con resultados más o menos decepcionantes (por su escasa eficacia o por su inaceptable toxicidad), han sido ciclosporina, clorambucilo y metotrexato.

Pero en 2019 se comercializó el primer fármaco con indicación específica en EM progresiva primaria, ocrelizumab, que también está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con formas recurrentes de EM y patología activa. Se trata de un anticuerpo monoclonal que actúa de forma selectiva contra linfocitos B que expresan CD20 (un antígeno de superficie celular que se encuentra en linfocitos pre-B, linfocitos B maduros y linfocitos B de memoria): su acción inmunomoludadora en EM parece deberse a la depleción de linfocitos B, limitando su efecto en la destrucción de las vainas de mielina neuronales (evento crucial en la patogénesis de EM). Reduce notablemente (47%) la tasa de recaídas en pacientes con EM recurrente, emergiendo como una nueva alternativa de segunda línea (como natalizumab, fingolimod o alemtuzumab) para aquellos pacientes que no respondan al menos a un FAME, y también disminuye un 24% el riesgo de progresión de la enfermedad en los pacientes con EMPP (Fernández-Moriano, 2019).

En España, las recomendaciones recogidas en el Documento del Grupo de Consenso de la Sociedad Española de Neurología (García-Merino et al., 2017) sobre el uso de medicamentos en EM orientan al uso de las siguientes opciones en el tratamiento inicial de la EM remitente-recurrente (la más común): INF-β, acetato de glatirámero, teriflunomida o dimetilfumarato. Natalizumab o fingolimod son considerados alternativas de tratamiento en aquellos casos de evolución rápida y agresiva. Para aquellos pacientes que no responden al tratamiento con inmunomoduladores, continúan presentando brotes y actividad lesional (evidenciada por técnicas de neuroimagen) o tienen formas muy graves de inicio, se valora la selección de natalizumab, fingolimod, ocrelizumab o de cladribina según factores dependientes del paciente (gravedad clínica, comorbilidades, etc.); alemtuzumab se suele reservar para pacientes no candidatos a natalizumab o fingolimod. Pero incluso a pesar del tratamiento con fármacos de 1ª línea, un número importante de pacientes continúa presentando brotes de la enfermedad y/o acumulando discapacidad. Teniendo en cuenta el amplio abanico de opciones terapéuticas disponibles, es indispensable conocer en profundidad el perfil de eficacia y seguridad de cada uno de ellos y ponerlos en contexto frente a las alternativas disponibles, con el fin de decidir cuál es la opción más adecuada en cada caso.

En relación al tratamiento de las formas de EM secundarias progresivas, solo se disponía hasta ahora de tres fármacos autorizados: el interferón-β1b, para los pacientes en recaída, y ocrelizumab o cladribina, en pacientes con enfermedad activa o muy activa. Por tanto, las opciones de tratamiento para los pacientes que entran en una fase de progresión secundaria son escasas y están restringidas a pacientes con actividad inflamatoria persistente (AEMPS, 2021).

Acción y mecanismo

Siponimod es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato (S1P)³, que se une selectivamente a dos receptores de la S1P –S1P1 y S1P5– (2 de los 5 receptores acoplados a proteínas G que se han descrito para esa molécula), y actúa como un antagonista funcional en los receptores S1P1 de los linfocitos, que se insensibilizan al efecto de la S1P. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral (una dosis al día) de pacientes adultos con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) con enfermedad activa definida por brotes o por características de imagen típicas de actividad inflamatoria.

Mediante la unión y antagonismo funcional de los receptores S1P1 en los linfocitos⁴ (se une a esos receptores con un patrón dosis-dependiente y promueve la internalización y degradación de los mismos), el fármaco previene la señal bioquímica mediada por S1P que induce la induce la salida de dichas células desde los órganos linfoides –ganglios linfáticos– y, en consecuencia, provoca una redistribución linfocitaria: se reduce la salida de los linfocitos de los órganos linfoides (quedan “secuestrados”) y, con ello, su infiltración patológica al sistema nervioso central. Así, reduce el riesgo de inflamación y lesiones en el tejido nervioso en los pacientes con esclerosis múltiple.

La justificación de su uso en el tratamiento de la EM se basa, pues, en los efectos farmacodinámicos ya conocidos para fingolimod, cabeza de serie del grupo farmacológico. Por tanto, como sugerían los datos experimentales para dicho fármaco, es posible que la acción moduladora de siponimod pueda no limitarse a los linfocitos, sino que afecte también a los receptores de S1P presentes en los astrocitos que rodean la vaina mielínica axónica, favoreciendo la aparición de efectos neuroprotectores y/o reparadores (Cuéllar, 2011).

Los estudios in vivo desarrollados durante su desarrollo pre-clínico y clínico han permitido probar que siponimod ejerce una reducción transitoria y reversible, dosis-dependiente, del recuento absoluto de linfocitos en sangre periférica incluso tras una sola dosis (en las 6 horas siguientes a administrar entre 0,3 y 10 mg en sujetos sanos), lo cual se correlacionaba con una reversión efectiva de los déficits neurológicos, con reducción de la inflamación (menor infiltración de macrófagos y activación de la microglía) y de la demielinización en modelos animales. Por su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, los niveles de exposición al fármaco en cerebro eran unas 5 veces superior que la correspondiente en plasma (EMA, 2019). Se ha descrito que la administración diaria continuada de siponimod sigue reduciendo los niveles de linfocitos hasta un recuento mínimo (media de 0,56 células/nl) que corresponde al 20-30% del valor inicial en un paciente típico con EMSP, pudiendo mantenerse bajos mientras se mantiene la pauta. En la gran mayoría de pacientes con EMSP (90%), el recuento linfocitario periférico se recupera hasta valores normales en los 10 días siguientes a la interrupción del tratamiento, tras la cual pueden persistir ciertos efectos residuales de disminución hasta 3-4 semanas desde de la última dosis (AEMPS, 2020).

Aspecto moleculares

Siponimod existe en un complejo co-cristal con el ácido fumárico (2 moléculas de siponimod por cada una de ácido fumárico), siendo su nombre químico el de ácido (2E)-but-2-enedioico ácido 1-({4-[(1E)-N-{[4-ciclohexil-3-(trifluoro)fenil]metoxi}etanimidoil]-2-etilfenil}metil)azetidina-3-carboxílico, que se corresponde con la fórmula C₆₂H₇₄F₆N₄O₁₀ y un peso molecular relativo de 1.149,29 g/mol. La sustancia activa se presenta en un polvo blanco o blanquecino, no higroscópico, que es insoluble en soluciones acuosas a un pH < 7 y muy ligeramente soluble a pH > 7,5 o en fluido intestinal simulado, no siendo tampoco muy soluble en solventes orgánicos. Es una molécula polimórfica, y también aquiral a pesar de contener un doble enlace con configuración E (el isómero termodinámicamente favorecido).

La estructura del cabeza de serie del grupo, fingolimod, guarda una marcada similitud con el de la esfingosina (tras el correspondiente proceso de fosforilización, el fosfato de fingolimod emula a la esfingosina-1-fosfato), lo cual permitió explicar su efecto sobre los receptores de S1P en la superficie de los linfocitos. En cambio, a pesar del paralelismo farmacológico entre ambos, siponimod difiere estructuralmente de fingolimod (Figura 2), pero fue descubierto a partir de la molécula de éste mediante el diseño y síntesis de una serie de derivados alquilamino tras el desarrollo de complejos estudios de relación estructura-actividad (Pan et al., 2013).

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad clínicas de siponimod por vía oral han sido adecuadamente contrastadas en su indicación aprobada mediante un ensayo pivotal aleatorizado de fase 3 (A2304 o EXPAND), que fue un estudio determinado por el número de eventos y el tiempo de seguimiento, con un diseño doble ciego, multicéntrico y multinacional (292 centros en 31 países), de grupos paralelos y controlado por placebo en su parte principal (la fase de extensión fue abierta y no controlada).

Dicho estudio enroló a un total de 1.651 pacientes de 18 a 60 años que debían de tener historia previa de EM remitente-recurrente, haber entrado en una fase progresiva independiente de recaídas o brotes hasta 6 meses antes (evidencia de progresión en los 2 años previos, pero sin brotes o uso de corticoides en los 3 meses previos al reclutamiento), y tener una puntuación en la escala EDSS⁵ de entre 3,5 y 6,0. En cambio, se excluyeron pacientes con tratamiento inmunosupresor duradero, en tratamiento con inductores potentes CYP2C9, o que hubieran recibido fingolimod durante > 6 meses. Así, las características demográficas y clínicas basales de los pacientes estuvieron bien equilibradas entre los brazos del estudio, destacando las siguientes: mediana de edad de 49 años, 60% mujeres, 95% de raza blanca, mediana de tiempo desde el diagnóstico de EM de 11,7 años, mediana de tiempo de conversión a EMSP de 2,5 años, mediana de la EDSS de 6,0 puntos, el 64% de los pacientes no había tenido ningún brote en los 2 años previos al estudio, el 76% no presentaba lesiones realzadas con gadolinio en su resonancia magnética (RM) inicial y el 78% había recibido al menos un tratamiento previo para la EM, siendo los más frecuentes IFN-β1a (42%), IFN-β1b (27%) y glatirámero (27%).

Los pacientes fueron asignados al azar (2:1) a recibir siponimod (N= 1.105) o placebo (N= 546) una vez al día, realizándose evaluaciones clínicas cada 3 meses y en el momento en que ocurría un brote, y de RM cada 12 meses. La duración del ensayo fue variable en función del paciente (media de 21 meses, rango: 1 día-37 meses); un 33% de los pacientes del grupo de siponimod y un 41% del grupo control discontinuó el tratamiento prematuramente durante la fase de doble ciego. Los investigadores consideraron como variable principal de eficacia el riesgo de progresión de la discapacidad confirmada (PDC)⁶ durante 3 meses y, entre las variables secundarias, destacan el riesgo de empeoramiento de ≥ 20% respecto al inicio –confirmado a los 3 meses– en la prueba de la marcha cronometrada de 25 pies y el cambio en el volumen de lesiones en T2.

Los resultados en la población general del estudio (Kappos et al., 2018) muestran que el fármaco retrasó de manera significativa la aparición de la PDC (Tabla 1). La mayoría de los pacientes no progresó durante el estudio, y la proporción de pacientes libres de PDC en el brazo de siponimod fue 82% al año (vs. 75% en el grupo placebo) y del 64% a los 3 años (vs. 56% con placebo). La reducción del riesgo de progresión fue variable pero consistente con siponimod en comparación con placebo en los subgrupos de pacientes evaluados, verificándose la eficacia con independencia del sexo, la edad, y diversos factores al inicio del estudio, como la frecuencia de recidivas, la duración de la EM y los grados de discapacidad. Sin embargo, los resultados reportados por los pacientes (por ejemplo, capacidad para caminar o impacto de la enfermedad en las actividades de la vida diaria o en la calidad de vida), incluidos como variables exploratorias, carecieron en su mayoría de significación estadística.

Cabe destacar que se llevó a cabo un análisis post-hoc en el subgrupo de pacientes con enfermedad activa (N= 778) –con brotes en los 2 años anteriores a la inclusión en el estudio y/o presencia de lesiones en T1 realzadas con gadolinio al inicio–, que representa a la población diana finalmente incluida en la indicación del medicamento. Estos pacientes presentaron características basales similares a las comentadas para la población global: mediana de edad de 47 años, puntuación de 6,0 en la escala EDSS y duración de la enfermedad de 15 años. En ellos, el tiempo hasta la aparición de PDC se retrasó significativamente con siponimod en comparación con placebo, tanto durante 3 meses (HR= 0,69; IC_95% 0,53-0,91) como durante 6 meses (HR= 0,63; IC_95% 0,47-0,86), y también se redujo en mayor medida la tasa de brotes confirmados (cociente de tasas= 0,54; IC_95% 0,37-0,77). De igual modo, en la comparativa con placebo, las diferencias en el cambio en el volumen de la lesión en T2 (-1.163 mm3) y en el volumen cerebral (0,141%) fueron clínicamente relevantes a favor del fármaco. En el subgrupo de pacientes sin actividad al inicio (N= 827), sin embargo, sus efectos sobre la PDC durante 3 y 6 meses fueron inferiores respecto a la población general (reducciones del riesgo del 7% y del 13%), sin alcanzar significación estadística.

Por otra parte, la seguridad de siponimod a la dosis autorizada parece bien caracterizada en base a los datos derivados de 1.737 pacientes que han recibido al menos una dosis durante el desarrollo clínico, si bien solo un 7% fueron seguidos durante > 5 años, por lo que la seguridad a largo plazo no ha sido del todo esclarecida. La frecuencia global de eventos adversos es solo ligeramente superior a placebo (89,6% vs. 81,5%), siendo los más frecuentes las infecciones (49% en ambos grupos) y las alteraciones del sistema nervioso (39% vs. 32%); por su mayor incidencia con siponimod en comparación con placebo, destacan los siguientes: cefalea (15%), hipertensión (12%), mareo (7%), náuseas (7%), elevación de alanina aminotransferasa –ALT– (6%) y bradicardia (5%).

La mayoría de eventos adversos fueron leves-moderados en severidad, notificándose eventos adversos graves de grado ≥ 3 en un 17% de los pacientes tratados con siponimod (vs. 12% con placebo). Entre ellos, sobresale la mayor frecuencia de infecciones del tracto urinario, elevaciones de ALT y depresión. La tasa de discontinuación del tratamiento por problemas de seguridad fue del 8% con siponimod (vs. 5% con placebo), estando implicados fundamentalmente los siguientes eventos adversos: elevaciones de transaminasas, edema de mácula, bloqueo auriculo-ventricular, bradicardia y mareo. Ninguna de las muertes registradas en el ensayo pivotal se asoció al uso del fármaco.

Por su interés cualitativo, en base al mecanismo de acción y el perfil de seguridad de otros fármacos de la misma clase, se ha subrayado el riesgo de alteraciones cardiovasculares (sobre todo, bradicardia transitoria, retraso de la conducción auriculo-ventricular e hipertensión), que determinan su contraindicación/precaución de uso en ciertos pacientes cardiópatas y la necesidad de manejo del riesgo mediante un ajuste posológico inicial. También es importante destacar, también, que se debe evaluar el estado del genotipo de CYP2C9 antes de iniciar el tratamiento con siponimod, el cual está contraindicado en pacientes con genotipo CYP2C9*3*3 (actividad metabolizadora nula/lenta, en ≈0,4% de la población caucásica), debiéndose reducir la dosis también para heterocigotos con un solo alelo *3. Por último, tiene un importante potencial de involucrarse en interacciones farmacológicas, por lo que se recomienda consultar la Ficha Técnica del medicamento para una mayor información sobre las precauciones de su uso (AEMPS, 2020).

Aspectos innovadores

Siponimod es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato (S1P) que se une selectivamente a los receptores S1P1 y S1P5. Al actuar como un antagonista funcional en los receptores S1P1 de los linfocitos (induce de forma dosis-dependiente su internalización y degradación), que se insensibilizan al efecto de la S1P, el fármaco previene la salida de dichas células desde los órganos linfoides y, en consecuencia, provoca una redistribución linfocitaria: quedan “secuestrados” y se reduce su infiltración patológica al sistema nervioso central, limitando la inflamación y lesiones en el tejido nervioso. Además, reduce el recuento de linfocitos periféricos en un 20-30% respecto a niveles basales. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía oral de pacientes adultos con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP) con enfermedad activa definida por brotes o por características de imagen típicas de actividad inflamatoria.

Los datos clínicos que han sustentado su autorización derivan de un único ensayo pivotal multicéntrico de fase 3 (EXPAND), con una fase principal doble ciego y controlada, en que el tratamiento diario con siponimod demostró superioridad clínica sobre placebo en pacientes con EMSP (N= 1.651). En esa comparativa, se observó un beneficio relevante con el uso del fármaco en la población global de pacientes, plasmado en el retraso de la progresión de la discapacidad, con una reducción relativa –estadísticamente significativa– del riesgo del 21% a los 3 meses y del 26% a los 6 meses, así como en una reducción del 55% en la tasa anualizada de brotes. La eficacia fue consistente en los subgrupos de pacientes analizados, con independencia de factores como sexo, edad o ciertas características clínicas basales, si bien el mayor beneficio clínico se constató en los pacientes con enfermedad activa al inicio (la población diana de la indicación aprobada). En ellos, siponimod redujo el riesgo de progresión de la discapacidad en un 31% a los 3 meses y en un 37% a los 6 meses en comparación con placebo, disminuyendo en un 46% la tasa de brotes confirmados de la enfermedad. En todo caso, el hecho de que los resultados reportados por los pacientes (por ejemplo, el impacto en la calidad de vida o en actividades de la vida diaria) carecieran de significación estadística a los 2 años plantea que la magnitud del beneficio clínico con el fármaco puede ser de limitada relevancia.

El conjunto de pacientes incluidos en el ensayo pivotal es representativo solo de un segmento de la población con ESMP, esto es, aquellos con enfermedad moderada (puntuación de EDSS basal de 6), edad intermedia (media de 49 años) y actividad inflamatoria moderada (≈50% de los pacientes tuvieron ≥ 1 recaída en los 2 años previos o lesiones captadoras de gadolinio al inicio), probablemente en fase precoz de la enfermedad. Esto no se alinea con las recomendaciones de la Guía Europea para la investigación clínica en EM, que recomienda incluir pacientes con EMSP sin recaídas o signos de inflamación activa a fin de probar convincentemente la eficacia en la prevención de la progresión de la discapacidad. La escasa proporción de pacientes que experimentó progresión de la discapacidad a los 6 meses tras 3 años de seguimiento en el estudio (30% con placebo y 25% con siponimod) contribuye a cuestionar la representatividad de la población incluida a pesar del amplio tamaño muestral (AEMPS, 2021).

Por otra parte, el perfil toxicológico de siponimod es similar al del otro miembro de su grupo farmacológico, fingolimod. Si bien la incidencia de eventos adversos es solo ligeramente superior a placebo, se trata de un perfil complejo, aún no bien caracterizado a largo plazo, en el que sobresalen los riesgos de seguridad referentes a la frecuencia de infecciones⁷ y a los eventos adversos cardiovasculares (bradicardia y bloqueo de la conducción cardiaca), lo que hace necesario un manejo específico en el seguimiento de los pacientes (monitorización hematológica, vacunación contra herpes zóster, ajuste de dosis, etc.). Además, por su frecuencia –superior a la notificada con placebo– destacan las alteraciones del sistema nervioso, cefalea e hipertensión, mientras que por su severidad se subraya el riesgo de infecciones del tracto urinario, elevaciones de ALT y depresión. En todo caso, la tasa de discontinuación durante el tratamiento no parece elevada (8% vs. 5% con placebo) y ninguna muerte se ha relacionado con el uso del fármaco.

Es preciso citar que en España se disponía hasta ahora de 3 opciones para el abordaje de pacientes con EMSP –interferón-β 1b, ocrelizumab y cladribina–, todos autorizados para el tratamiento de formas de EM recurrente, tanto EMRR como EMSP. A diferencia de ocrelizumab y cladribina, para siponimod sí se dispone de un estudio específico en pacientes con ESPM, de modo que la evidencia que avala su indicación, a pesar de las limitaciones comentadas, sería más robusta, como ocurre con interferón (que también demostró beneficio concluyente en pacientes con actividad inflamatoria). La ausencia de comparación directa con un tratamiento activo en el ensayo pivotal u otros estudios clínicos dificulta sustancialmente abordar el posicionamiento de siponimod en el arsenal terapéutico disponible. La comparación indirecta de los datos clínicos entre las cuatro opciones se ve también dificultada por la diferencia en los periodos de tratamientos, las variables evaluadas, etc.

En definitiva, se trata de un nuevo fármaco modificador de la enfermedad que aporta un beneficio clínico superior a placebo en pacientes con EMSP (sin que se pueda concluir de forma sólida sobre su beneficio en todo el espectro de pacientes), que media sus efectos inmunomoduladores mediante una redistribución linfocitaria: continúa la vía terapéutica inaugurada por fingolimod, y no aporta innovación a nivel mecanístico. El IPT de la AEMPS lo considera una alternativa a interferón-β 1b, ocrelizumab o cladribina en el tratamiento de pacientes con EMSP y actividad patológica, no siendo posible establecer la superioridad de uno sobre otro. Habida cuenta de la historia natural de la EM (las formas secundariamente progresivas se diagnostican tras el seguimiento de formas remitentes), los pacientes candidatos con EMSP habrán recibido uno o varios fármacos, según las guías de práctica clínica vigentes, pudiéndose cambiar de tratamiento cuando se confirme el predominio de la progresión: la elección deberá ser individualizada, valorando los tratamientos previos, las características del paciente y de la enfermedad, y el perfil de seguridad. Sin aportar ningún otro aspecto innovador reseñable respecto a las opciones disponibles (por ejemplo, vía de administración o mejor perfil toxicológico), la necesidad de realizar el genotipado del CYP2C9 antes de iniciar tratamiento puede condicionar el acceso a siponimod, pues se trata de una prueba que no se realiza de forma habitual en práctica clínica en todos los centros.

Valoración

Fármacos relacionados registrados en España

Informe anual de la AEMPS 2020

El pasado 16 de junio se hizo pública¹ la memoria anual de actividades de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para el año 2020. Por su interés sanitario y profesional, recogemos a continuación una selección de los datos más relevantes contenidos en la misma.

El año 2020 estuvo marcado indudablemente por el inicio y expansión de la crisis sanitaria de la COVID-19 en la que las agencias reguladoras han tenido un papel muy relevante. La AEMPS, en coordinación con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) y el resto de agencias europeas e internacionales ha realizado un seguimiento y estudio continuo de la evidencia científica que iba surgiendo a medida que se publicaban los diferentes estudios y resultados de los ensayos clínicos. Durante los primeros meses del año, los tratamientos se proponían por su mecanismo de acción o porque por su comprobada actividad in vitro podrían ser útiles como antivirales. La AEMPS aceleró los trámites para poder disponer de ellos a través del mecanismo de uso compasivo, y durante todo el año dio el visto bueno a 60.287 solicitudes de uso compasivo de medicamentos, más de un 77% respecto a 2019. Solo de remdesivir, utilizado en España desde los primeros pacientes ingresados, la AEMPS evaluó, tramitó y autorizó un total de 26.728 solicitudes.

Además, con la declaración del Estado de Alarma y el aumento de la incidencia de casos de COVID-19 se produjo un aumento brusco en la demanda de algunos medicamentos para los que la Agencia tuvo que asegurar la continuidad de su suministro. Con este fin, a finales de marzo de 2020 se estableció, a través de la Orden SND/276/2020, la obligación para los titulares de comercialización (TAC) de medicamentos considerados esenciales para el manejo de la COVID-19, de comunicar, diaria y telemáticamente, los datos de ventas, existencias disponibles y previsión de recepción y liberación de nuevas unidades al mercado. Como resultado, durante estos meses, la AEMPS monitorizó casi a diario unas 1.500 presentaciones de medicamentos.

La crisis de la COVID-19 desencadenó también una demanda inédita de determinados productos sanitarios (mascarillas quirúrgicas, batas quirúrgicas, test de diagnóstico de la COVID-19, respiradores/ventiladores, etc.). La Agencia llevó a cabo 1.260 autorizaciones de comercio exterior de productos sanitarios, lo que supuso un incremento del 370%, y un total de 2.089 licencias de importación y fabricación. Para garantizar la calidad, seguridad y eficacia de estos productos, aumentó en un 250% las medidas de control de mercado. Durante el año 2020, la AEMPS emitió 83 licencias temporales para la fabricación de mascarillas y batas (77 de ellas fueron para mascarillas y batas quirúrgicas). Además, ha emitido más de 872 autorizaciones vinculadas con la COVID-19, que han posibilitado la llegada de productos sanitarios, test de diagnóstico, mascarillas, guantes y batas quirúrgicas, entre otros. Este número es significativamente alto en comparación con las 264 emitidas durante 2019.

En la segunda mitad del año fundamentalmente, la AEMPS ha jugado un papel esencial en el gran reto de la pandemia: disponer de vacunas para toda la población que cumplan con los criterios de calidad, seguridad y eficacia, siendo claves en la autorización de ensayos clínicos, la evaluación para su eventual autorización y, una vez autorizadas, a la producción a gran escala y la garantía de su seguridad a través de la farmacovigilancia. El 21 de diciembre de 2020 llegó la primera autorización condicional de una vacuna frente a la COVID-19, para la vacuna de BioNTech/Pfizer (Comirnaty^®).

Con respecto a sus funciones más habituales, en 2020 la Agencia autorizó 1.299 medicamentos de uso humano, de los cuales 761 (58,6%) fueron medicamentos genéricos. Los medicamentos autorizados se distribuyen, en función de sus condiciones de prescripción y dispensación, de la siguiente forma: el 69,7% requieren prescripción para su dispensación; el 15,5% son medicamentos de uso hospitalario; el 7,5% de diagnóstico hospitalario; y el 7,0% no requieren prescripción.

En el ámbito de la investigación, la AEMPS autorizó el año pasado la realización de 1.027 ensayos clínicos (un 23% más que el año anterior, en que se aprobaron 833 ensayos clínicos) con medicamentos de uso humano en España. Desde el inicio de la crisis sanitaria ocasionada por la COVID-19, la AEMPS priorizó la evaluación y autorización de ensayos clínicos, y ese esfuerzo supuso una reducción media de plazos del 63% en el tiempo hasta la autorización de ensayos clínicos con medicamentos para la COVID-19, lo que permitió que en 2020 España se mantuviese entre los líderes europeos de la realización de ensayos clínicos.

Además, se publicaron 63 informes de posicionamiento terapéutico (IPT) después de la correspondiente decisión de precio/financiación de los medicamentos por la Dirección General de Cartera Básica del Sistema Nacional de Salud y Farmacia (Ministerio de Sanidad).

En cuanto a las actuaciones de control de mercado de medicamentos de uso humano, la Agencia investigó un total de 269 denuncias por problemas de calidad. En 2020 se produjeron 29 retiradas por problemas de calidad, principalmente de clase II (21 de las 29). Por otro lado, la AEMPS realizó un esfuerzo importante en reforzar la garantía de abastecimiento del mercado de los medicamentos y, para resolver los problemas de suministro que se iban presentando, realizó un total de 814 actuaciones con el objetivo de atenuar el impacto de la falta del medicamento hasta el restablecimiento de suministro; entre ellas destacan la comercialización excepcional (508 veces), el contacto con el laboratorio titular de autorización de comercialización del medicamento alternativo (135 veces), la interrupción de la exportación a terceros países (51 veces) o la realización de una distribución controlada (41 veces).

Los Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos (OMCL) de la AEMPS siguen siendo uno de los puntales de las garantías que ejerce la AEMPS en la evaluación y autorización de medicamentos de uso humano. Su actividad es básica tanto en las campañas de control de mercado como en las actuaciones frente a los medicamentos falsificados: durante el año 2020 analizaron 2.867 muestras.

En relación con los medicamentos veterinarios, en 2020 la AEMPS autorizó la comercialización de 109 medicamentos veterinarios, mayoritariamente (90%) por procedimientos europeos. Asimismo, durante 2020 se recibieron y analizaron 1.510 notificaciones individuales de sospechas de efectos adversos por este tipo de medicamentos y se publicaron 1.700 informes periódicos de seguridad. La AEMPS autorizó la realización de 18 ensayos clínicos de medicamentos veterinarios.

El sector de los medicamentos veterinarios es estratégico para garantizar el suministro de alimentos a la población, mantener el estatus sanitario de las explotaciones y evitar la transmisión de enfermedades a las personas. Por este motivo, desde el inicio de la pandemia, se decidió, tanto a nivel europeo como nacional, proporcionar cierta flexibilidad a los medicamentos veterinarios para permitir su fabricación y distribución continuada, con una interrupción mínima y sin afectar a su disponibilidad y sus estándares europeos de calidad, seguridad y eficacia.

En este campo, y a pesar de la crisis sanitaria, la AEMPS ha continuado dedicando esfuerzos para reducir el riesgo de selección y diseminación de resistencias a los antibióticos y mitigar así el impacto de este problema global sobre la salud de las personas y los animales, preservando de manera sostenible la efectividad de los antibióticos existentes, uno de los aspectos de maor trascendencia a nivel mundial. Según los datos del Plan Nacional frente a la Resistencia a los Antibióticos (PRAN), en 2020 el consumo de antibióticos en salud humana en España registró una bajada del 21,7% en Atención Primaria y del 4,1% en hospitales con respecto a 2019 (esta tendencia decreciente se mantiene desde 2014). Este descenso se produce a pesar de la importante subida registrada en el consumo de antibióticos en hospitales durante la primera ola de la pandemia. En el ámbito de la sanidad animal, dado el origen zoonótico del SARS-CoV-2, el PRAN reforzó los mensajes que subrayaban la importancia del concepto One Health (“Una única salud”) para el mejor abordaje de futuras pandemias.

Por otro lado, la AEMPS continuó con las investigaciones y actuaciones contra la venta ilegal de medicamentos a través de Internet, investigando durante todo el año un total de 609 páginas web. En el transcurso de estas investigaciones se iniciaron numerosos procedimientos de cese de las mismas, destacando las actuaciones de la AEMPS en el inicio de procedimientos contra la venta ilegal de medicamentos a través de aplicaciones para móviles.

Durante el pasado año se recibieron 6.700 notificaciones al Sistema de Vigilancia de Productos Sanitarios y 547 notificaciones a través de NotificaPS (de las cuales 464 fueron enviadas por profesionales sanitarios y 83 por pacientes/usuarios). De las notificaciones recibidas al Sistema de Vigilancia de Productos Sanitarios, 677 corresponden a implantes activos, 3.099 a implantes no activos, 1.251 a no implantables, 2.119 a productos electromédicos o mecánicos y 581 a productos de diagnóstico in vitro. En control del mercado, se evaluaron 188 casos de no conformidades detectadas. En este ámbito, la AEMPS es el Organismo Notificado 0318 (designado por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad); a 31 de diciembre de 2020, contaba con 114 empresas con certificados en vigor, de las cuales 100 son españolas y 14 extranjeras.

Por último, durante 2020 también se emitieron un total de 1.570 declaraciones sobre productos cosméticos y de cuidado personal y 32 certificados de Buenas Prácticas de Fabricación de cosméticos, se autorizaron 28 productos de cuidado personal y 71 productos desinfectantes, repelentes de insectos y antisépticos para piel sana. A lo largo del año, se recibieron 64 notificaciones de efectos no deseados de cosméticos y, como parte de las actividades de control de mercado, se evaluaron 774 casos.

La AEMPS actualiza la información de seguridad de las vacunas contra la COVID-19

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) destaca, en su 6º informe de farmacovigilancia de vacunas contra la COVID-19, los cambios en las fichas técnicas de las vacunas frente a COVID-19 tras la revisión de los datos de seguridad disponibles, que ha evaluado el PRAC (Comité Europeo de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia).

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha publicado en su 6º Informe de Farmacovigilancia de las Vacunas COVID-19 los cambios que, tras la revisión de los datos de seguridad disponibles por parte del Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos, se están evaluando o se han incorporado en la información de las fichas técnicas y de los prospectos correspondientes:

Comirnaty^® (BioNTech/Pfizer)

El PRAC continúa con la evaluación de los casos notificados tras la vacunación de miocarditis (inflamación del músculo del corazón) y pericarditis (inflamación de la membrana que rodea al corazón). Esta evaluación se inició tras conocerse una serie de casos comunicados en Israel. La mayoría de estos casos no fueron graves, se resolvieron en unos días y en su mayoría afectaron a hombres jóvenes (menores de 30 años), comenzando los síntomas unos días después de la administración de la vacuna (casi todos tras recibir la segunda dosis de Comirnaty^®, la vacuna utilizada en Israel).

En los países del Espacio Económico Europeo (EEE) también se han recibido notificaciones de miocarditis y/o pericarditis para las distintas vacunas que se están administrando. En este momento, no se puede establecer que exista una relación causal entre la aparición de miocarditis o pericarditis y la vacunación. La evaluación sigue en marcha e incluirá nuevos datos que estarán disponibles próximamente. Para más información, se recomienda consultar la nota al respecto emitida por la AEMPS (Nota de Seguridad de la AEMPS MUH (FV), 09/2021).

Spikevax^® (Antes COVID-19 Vaccine Moderna^®)

Los aspectos de seguridad evaluados o en evaluación por el PRAC desde el último informe son los siguientes:

Diarrea: en base a los casos disponibles, se ha identificado la diarrea como una nueva reacción adversa que puede suceder con la vacuna Spikevax^® y se incluirá en la ficha técnica y prospecto de esta.
Reacciones retardadas en el lugar de la inyección: la posible aparición de reacciones locales retardadas se identifica como reacción adversa de Spikevax^® y se incluirá en su ficha técnica y prospecto. Esta RAM (reacción adversa a medicamento) ya se mencionó en el informe de farmacovigilancia nº 3 en la sección de preguntas y respuestas a raíz de una serie de casos publicados. Las reacciones locales retardadas pueden aparecer tras varios días después de haber recibido la vacuna y no deben confundirse con una celulitis.
Trombocitopenia inmune: el PRAC ha evaluado los casos notificados tras la administración de Spikevax^® de este trastorno autoinmune que causa niveles bajos de plaquetas en la sangre, conduciendo a hematomas y sangrados. El PRAC ha solicitado al laboratorio titular de autorización de comercialización datos adicionales para continuar con esta evaluación.
Miocarditis y pericarditis: ver comentarios anteriores para Comirnaty^®.

Vaxzevria^® (AstraZeneca-Oxford)

Los aspectos de seguridad evaluados o en evaluación por el PRAC desde el último informe son los siguientes:

Síndrome de trombosis con trombocitopenia (STT): se ha actualizado la información de la ficha técnica y del prospecto acerca de esta RAM, que se caracteriza por la formación de coágulos de sangre en los vasos sanguíneos con niveles bajos de plaqueta. En base a la nueva información:

Se contraindica la administración de la segunda dosis en las personas que hayan experimentado STT tras la primera dosis de Vaxzevria^®.

Se advierte sobre la importancia de investigar posibles signos de trombosis en aquellos pacientes a los que se les diagnostique trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas en la sangre) en las 3 semanas posteriores a la vacunación. De igual manera, en los pacientes que presenten un cuadro trombótico (formación de coágulos de sangre en los vasos sanguíneos) en este mismo plazo de tiempo, se evaluará la presencia de trombocitopenia.

Se incluyen el dolor de piernas, convulsiones y cambios en el estado mental como posibles signos y síntomas de STT (además de los signos y síntomas previamente incluidos: cefalea intensa o persistente, visión borrosa, hematomas en la piel que no se sitúan en el lugar de la vacunación y que aparecen después de varios días, dificultad para respirar, dolor torácico, hinchazón en las piernas o dolor abdominal persistente).

Se recuerda a los profesionales sanitarios la importancia de consultar las guías disponibles para el manejo de este cuadro clínico o consultar a especialistas (por ejemplo, hematólogos) para diagnosticar y tratar adecuadamente este síndrome, enfatizando que habitualmente se requiere un manejo clínico especializado.

Se añade información en la sección de reacciones adversas para indicar que en los ensayos clínicos con Vaxzevria^® se notificaron casos de trombocitopenia leve y transitoria frecuentemente (entre 1 de cada 10 y 1 de cada 100 personas vacunadas).

Los profesionales sanitarios deben continuar recordando a las personas vacunadas que busquen atención médica urgente si experimentan algún síntoma sugestivo de trombosis y/o de trombocitopenia.

Reacciones de hipersensibilidad (urticaria y angioedema): recientemente el PRAC concluyó la evaluación de las reacciones de hipersensibilidad (alérgicas) con una actualización de la ficha técnica y prospecto de esta vacuna, para incluir urticaria (erupción en la piel abultada, enrojecida y con picor), como una nueva reacción adversa poco frecuente que ocurre en menos de 1 de cada 100 personas, y también angioedema (inflamación rápida debajo de la piel en zonas como la cara, labios, boca y garganta, que puede causar dificultad para tragar o respirar). Hipersensibilidad, erupción, prurito (picor en la piel) y anafilaxia (reacción alérgica grave), ya están incluidas en la información de esta vacuna como posibles RAM.
Síndrome de fuga capilar sistémica (SFCS): también el PRAC ha concluido la revisión de la señal del síndrome de fuga capilar sistémica, un trastorno grave pero muy poco frecuente, caracterizado por un aumento de la permeabilidad capilar que permite la fuga de fluidos y proteínas desde el sistema circulatorio al espacio intersticial pudiendo dar lugar a shock y edema masivo, con la vacuna Vaxzevria^®. Las principales conclusiones son que las personas que tengan antecedentes personales de dicho síndrome no deben ser vacunadas con Vaxzevria^®, y que este síndrome se debe añadir a la ficha técnica de Vaxzevria^® como una posible reacción adversa de esta vacuna, recomendando a los profesionales sanitarios que estén alerta ante la aparición de síntomas sugestivos del SFCS, e indicar a las personas que reciban esta vacuna que soliciten atención médica urgente en caso de que tales síntomas aparezcan. Para más información, se recomienda consultar la Nota de Seguridad publicada por la AEMPS (MUH (FV), 08/2021).
Trombocitopenia inmune: el PRAC ha evaluado los casos notificados con Vaxzevria^® de este trastorno autoinmune que causa niveles bajos de plaquetas en la sangre, conduciendo a hematomas y sangrados. Se ha solicitado al laboratorio titular de la autorización de comercialización datos adicionales para continuar con esta evaluación.
Neuroretinopatía macular aguda (NMA): el PRAC está revisando las notificaciones recibidas de esta condición muy rara que se caracteriza por la aparición súbita de uno o más escotomas paracentrales (manchas que obstruyen parcialmente la visión), que se ha notificado muy raramente tras la vacunación con Vaxzevria^®. El PRAC ha solicitado algunos datos adicionales y análisis al laboratorio titular de la autorización de comercialización para continuar con la evaluación acerca de si esta retinopatía pudiera estar causada por Vaxzevria^®.
Miocarditis y pericarditis: ver comentarios anteriores para Comirnaty^®.

COVID-19 Vaccine Janssen^®

Los aspectos de seguridad evaluados o en evaluación por el PRAC desde el último informe son los siguientes:

Síndrome de trombosis con trombocitopenia (STT): se actualiza la información ya disponible en la ficha técnica y prospecto sobre este síndrome. Se advierte sobre la importancia de investigar posibles signos de trombosis en aquellos pacientes a los que se les diagnostique trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas en la sangre) en las 3 semanas posteriores a la vacunación. De igual manera, en los pacientes que presenten un cuadro trombótico (formación de coágulos de sangre en los vasos sanguíneos) en este mismo plazo de tiempo, se evaluará la presencia de trombocitopenia. De igual modo, se añade el dolor de piernas, convulsiones y cambios en el estado mental como posibles signos y síntomas de STT (además de los ya incluidos: cefalea intensa o persistente, visión borrosa, hematomas en la piel que no se sitúan en el lugar de la vacunación y que aparecen después de varios días, dificultad para respirar, dolor torácico, hinchazón en las piernas o dolor abdominal persistente).
Miocarditis y pericarditis: ver comentarios anteriores para Comirnaty^®.

BOT PLUS 2021. Comercialización de medicamentos e información sobre faltas de suministro

Resumen

BOT PLUS recoge información relacionada con la comercialización efectiva de los medicamentos, incluyendo problemas de suministro oficiales publicados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). En la nueva versión de BOT PLUS se ha integrado la información procedente de CisMED en relación con faltas en el suministro de determinados medicamentos en una provincia concreta, información de ayuda al farmacéutico para facilitar la toma de decisiones y para contribuir a la continuidad de los tratamientos de los pacientes.

BOT PLUS incluye, en la ficha de cada uno de los medicamentos, información relacionada con su estado de autorización y comercialización efectiva. De tal manera, en el campo Estado autorización de la ficha del medicamento se recoge la situación de autorización del código nacional en base a la información disponible en la AEMPS, así como las fechas de autorización del registro del medicamento y, en su caso, la fecha de anulación o suspensión del mismo (Figura 1).

A modo de recordatorio, la situación de autorización de un medicamento no determina su posible dispensación por parte de la farmacia, ya que los medicamentos que pudieran existir en los stocks de las farmacias y hubieran sido anulados o suspendidos podrían continuar siendo dispensados hasta su caducidad, salvo en aquellas situaciones en las que la anulación o suspensión se hubiera debido a razones de Farmacovigilancia. Este estado, simplemente, informa sobre la comercialización o no del medicamento por parte del titular de autorización de comercialización. De tal manera, un medicamento en situación de ANULADO no estaría siendo comercializado por el laboratorio, pero los envases disponibles en el canal no tendrían ninguna limitación en su dispensación.

Por otra parte, junto con esta información sobre la situación del registro del medicamento, en el caso de medicamentos cuyo estado de autorización de la AEMPS sea autorizado, BOT PLUS identifica, en base a la información disponible, aquellos que se encuentran comercializados de forma efectiva, existiendo las opciones de AUTORIZADO y AUTORIZADO NO COMERCIALIZADO, incluyendo —en caso de conocerse— la fecha aproximada de comercialización.

Al contrario de lo que ocurre con el estado de autorización, la información sobre comercialización de los medicamentos en BOT PLUS es de fuente propia, en base a las informaciones trasladadas por los laboratorios titulares de autorización al Consejo General, y podría no ser coincidente con la disponible en la AEMPS. La actualización de este tipo de información en BOT PLUS permite, además, detectar agrupaciones homogéneas que pudieran presentar incidencias en su dispensación, como consecuencia de la falta de comercialización real del medicamento que fija el precio menor y/o más bajo, y cuando no existen alternativas comercializadas a dicho precio.

En base a estas informaciones sobre la situación de autorización y la comercialización de los medicamentos, BOT PLUS utiliza un sistema de colores para visualizar de forma rápida en los listados esta información. De tal manera, los medicamentos autorizados y comercializados aparecen en color verde oscuro, los no comercializados aparecen sombreados y los anulados o suspendidos lo hacen en color rojo (Figura 2).

Por otro lado, BOT PLUS también informa sobre los problemas de suministro oficiales publicados en la página web de la AEMPS, identificando a los medicamentos con dichos problemas mediante un pictograma específico, y mostrando la información aportada sobre el problema de suministro por la AEMPS en una pestaña específica, tal y como se explicó en el artículo sobre estos problemas en el número 439 de Panorama Actual del Medicamento (Figura 3).

Como novedad significativa en la nueva versión de BOT PLUS de 2021, se ha procedido a incluir la información sobre faltas en el suministro de determinados medicamentos procedente del Centro de información sobre suministro de medicamentos (CisMED). CisMED es un sistema de información de la Organización Farmacéutica Colegial en el que participan de forma voluntaria y gratuita las farmacias comunitarias, enviando registros de posibles faltas en las peticiones de medicamentos, lo que genera una información que, una vez consolidada, permite disponer de datos sobre el suministro de medicamentos tanto a nivel nacional, como autonómico y provincial, y que junto con la información oficial de los problemas de suministro dan una idea real de la disponibilidad de los medicamentos en el mercado.

Para que todas aquellas farmacias adscritas a CisMED puedan visualizar esta información en BOT PLUS, en primer lugar, debe incluirse la información de la farmacia en la pantalla de configuración de la herramienta. Para ello, se accede a la opción de Configuración del menú superior de BOT PLUS, abriendo una pantalla en la que el usuario identificará su provincia, así como el número de la farmacia (Figura 4). Una vez incluida esta información, BOT PLUS comprobará si el usuario es una farmacia adscrita a CisMED, en cuyo caso tendrá acceso a toda la información procedente de dicho sistema. Si el usuario no fuera una farmacia adscrita a CisMED, se mostrará una información limitada.

Una vez registrado el usuario, al acceder al medicamento se activará la pestaña CisMED, en donde se recogerá en una gráfica la información relativa al número de farmacias que hubieran notificado posibles faltas en su suministro, tanto a nivel provincial como autonómico y nacional. En base a estas informaciones se incluyen también en esta pestaña dos iconos que permiten conocer la situación durante la semana actual y la semana previa, estableciendo si se considera que el medicamento podría tener faltas en su suministro o no a partir de un código de colores (Figura 5). Estas informaciones en la ficha del medicamento se acompañan de un nuevo pictograma en la esquina superior derecha de la ficha del medicamento, y donde se incluirán estos códigos de colores.

La inclusión de la información sobre la comercialización real de los medicamentos, tanto la procedente de los sistemas oficiales de problemas de suministro de la AEMPS, como aquella relacionada con faltas de suministro detectadas en CisMED, constituye una importante herramienta de ayuda a la farmacia para conocer la disponibilidad de medicamentos en su ámbito geográfico, de forma que pueda dar respuesta a posibles peticiones de medicamentos por los usuarios, limitando de esta manera los inconvenientes ocasionados cuando un paciente debe buscar un medicamento concreto.

Este tipo de informaciones, unidas a otras herramientas que el Consejo General ha puesto en marcha, como la aplicación FarmaHelp, son el reflejo del desarrollo digital puesto al servicio de los ciudadanos, mostrando la implicación activa de las farmacias en la continuidad de los tratamientos de nuestros pacientes.

Propofol (Diprivan ®, Recofol® y EFG): riesgo de coloración verde de la leche materna

En Nueva Zelanda, la agencia reguladora Medsafe ha informado de notificaciones de casos de coloración verde de la leche materna en mujeres que habían recibido propofol en la anestesia quirúrgica. Se debe recordar que se evite la lactancia materna y se deseche la leche materna en las 24 horas después de una anestesia con propofol (Diprivan®, Recofol® y EFG).

La agencia de medicamentos de Nueva Zelanda, Medsafe, ha informado de casos notificados a su centro de farmacovigilancia (CARM) sobre coloración de la leche materna en mujeres que recibieron propofol (Diprivan^®, Recofol^®).

El propofol es un agente anestésico utilizado para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general en adultos y niños. Se ha informado que el propofol puede colorear la orina.

En agosto de 2020, el Centro de Monitorización de Reacciones Adversas (CARM) del sistema de farmacovigilancia de Nueva Zelanda recibió una notificación de una paciente de 29 años que había recibido propofol como agente anestésico y cuya leche materna extraída presentaba color verde después de la cirugía (caso CARM ID 138010).

A nivel internacional, hay otras notificaciones de casos de leche materna con color verde después de la administración de propofol (Birkholz et al., 2009; Rainone et al., 2018; Bulut et al.; 2020). El motivo de la coloración no está claro.

Recomendaciones

Se recuerda a los profesionales de la salud que consulten la Data Sheet (hoja de datos) equivalente a la ficha técnica de Nueva Zelanda para obtener información sobre la lactancia materna después de la administración de propofol. Además, es preciso subrayar lo que ya se describe la ficha técnica de los medicamentos con propofol (Diprivan^®, Recofol^® y EFG) en España, en la sección 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia:

“Estudios realizados en mujeres en periodo de lactancia han mostrado que propofol se excreta en pequeñas cantidades a través de la leche. Por tanto, las madres deberían dejar de amamantar durante 24 horas después de la administración de propofol. La leche materna producida durante ese periodo se debe desechar.”

Información importante

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) o de un ciudadano, de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente o familiar (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿QUÉ NOTIFICAR? SE DEBEN NOTIFICAR LAS SOSPECHAS DE RAM:

Con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS.

Principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento

Con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con “triángulo negro” en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea

Las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

Las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿CÓMO NOTIFICAR?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO electrónico: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS?

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es, seleccionando ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT PLUS.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Tofacitinib (Xeljanz®): nuevas precauciones de uso en pacientes mayores de 65 años

La AEMPS ha informado de los resultados preliminares de un estudio que muestran un incremento en la incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores y de neoplasias malignas (excluyendo cáncer de piel no melanoma) en los pacientes tratados con tofacitinib (Xeljanz®) en comparación con los tratados con un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNFi). En base a ello, recomienda que los pacientes mayores de 65 años con factores de riesgo cardiovascular o para el desarrollo de neoplasias no deberán recibir tratamiento con tofacitinib a menos que no se pueda utilizar otra alternativa terapéutica disponible.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado de los resultados preliminares del estudio ORAL Surveillance (A3921133). Estos muestran un incremento en la incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores y de neoplasias malignas (excluyendo cáncer de piel no melanoma) en los pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los tratados con un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNFi).

El fármaco tofacitinib (Xeljanz^®) es un inhibidor de la quinasa Janus (JAK) que está indicado para el tratamiento de:

Artritis reumatoide activa de moderada a grave o artritis psoriásica activa en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada, o que son intolerantes a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
Colitis ulcerosa activa de moderada a grave en pacientes adultos que han tenido una respuesta insuficiente, una pérdida de respuesta o han sido intolerantes al tratamiento convencional o a un medicamento biológico.

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha evaluado los resultados preliminares del estudio ORAL Surveillance (A3921133) presentados tras su finalización; los resultados definitivos se esperan para finales del próximo mes de agosto. El estudio A3921133 es un ensayo clínico aleatorizado, de no inferioridad, controlado con tratamiento activo, para evaluar la seguridad de tofacitinib con dos dosis (5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) frente a un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa (TNFi) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años de edad o mayores que tuvieran al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, definidos en el protocolo del estudio como: ser fumador actual, tener hipertensión, lipoproteínas de alta densidad (HDL) < 40 mg/dl, diabetes mellitus, antecedentes de enfermedad arterial coronaria, antecedentes familiares de enfermedad coronaria precoz o artritis reumatoide extraarticular. El objetivo principal de este estudio fue evaluar la seguridad cardiovascular y de malignidad de tofacitinib en comparación con TNFi.

En los resultados preliminares se constata un incremento en la incidencia de eventos adversos cardiovasculares mayores (en particular, infarto agudo de miocardio no fatal) y de neoplasias malignas (excluyendo cáncer de piel no melanoma, CPNM) particularmente cáncer de pulmón, en los pacientes tratados con tofacitinib en las dos pautas de dosificación utilizadas en comparación con los tratados con un inhibidor del TNF-alfa.

En 2019, previamente se introdujeron restricciones de uso en base a la evaluación de resultados intermedios de este estudio (ver la Nota de seguridad de la AEMPS – MUH(FV) 18/2019).

Acontecimientos adversos cardiovasculares mayores (incluyendo infarto de miocardio)

Los resultados del estudio indican un aumento del riesgo de infarto de miocardio con desenlace no fatal en los pacientes tratados con tofacitinib 5 mg o con ambas dosis de tofacitinib en comparación con los tratados con TNFi [(HR para tofacitinib 5 mg vs. TNFi: 2,32; IC_95% 1,02-5,30) y (HR para ambas dosis de tofacitinib vs. TNFi: 2,20; IC_95% 1,02-4,75)]. Los datos sobre este incremento de riesgo son mayores y más patentes en pacientes de 65 años de edad o mayores, para todos los grupos de tratamiento frente a TNFi (se pueden consultar los datos concretos en el Anexo de la nota informativa).

Neoplasias malignas (excluyendo CPNM)

Los resultados muestran un aumento de la tasa de incidencia de neoplasias malignas, en particular de cáncer de pulmón, en los pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los tratados con inhibidores del TNF-alfa. También se observan tasas de incidencia mayores, aunque no estadísticamente significativas, para el desarrollo de linfoma, riesgo ya conocido e incluido en la ficha técnica del medicamento (ver los datos concretos en el Anexo de la nota informativa).

Los factores de riesgo de los pacientes que presentaron infarto de miocardio y neoplasia maligna se han analizado, identificándose los siguientes:

Infarto de miocardio (fatal y no fatal): edad igual o superior a 65 años, sexo masculino, tabaquismo actual o pasado, antecedentes de diabetes mellitus o enfermedad coronaria.

Neoplasias malignas, excluyendo CPNM: edad igual o superior a 65 años, tabaquismo actual o pasado.

Como consecuencia de estos resultados, se ha establecido que los pacientes mayores de 65 años que presenten factores de riesgo cardiovascular o para el desarrollo de neoplasias no deben recibir tratamiento con tofacitinib a menos que no se pueda utilizar otra alternativa terapéutica.

Toda la información oficial del medicamento (ficha técnica y prospecto), así como el material sobre prevención de riesgos (material informativo sobre seguridad) de tofacitinib, se actualizarán para incluir esta nueva información.

Recientemente, la agencia reguladora FDA (Food & Drug Administration) de los EE. UU. también ha tomado medidas a este respecto. Ya en 2019, dicho organismo advirtió de que los resultados de los ensayos provisionales mostraban un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y muerte. Posteriormente, la FDA solicitó que se realizara una prueba de seguridad. El ensayo clínico se ha completado y los resultados iniciales muestran una mayor incidencia de eventos graves relacionados con el corazón y cáncer en pacientes con artritis reumatoide tratados con ambas dosis de tofacitinib en comparación con los pacientes tratados con un inhibidor del TNF.

La FDA aconseja a los pacientes que no deben dejar de tomar tofacitinib sin antes consultar con sus profesionales de la salud, ya que hacerlo puede empeorar su patología, y hablar con sus profesionales de la salud si tienen alguna pregunta o inquietud. Los profesionales de la salud deben considerar los beneficios y riesgos de tofacitinib al decidir si prescribir o continuar con el medicamento de los pacientes.

Recomendaciones para los profesionales sanitarios

A la vista de los resultados del estudio, la recomendación es que los pacientes mayores de 65 años con factores de riesgo cardiovascular o para el desarrollo de neoplasias no reciban tratamiento con tofacitinib a menos que no se pueda utilizar otra alternativa terapéutica disponible.

Lesiones cutáneas en pene y escroto

Resumen

El área genital del varón es propensa a sufrir múltiples dermatosis, de causa infecciosa y no infecciosa, algunas de las cuales van a tener un carácter más benigno que otras. En líneas generales, se puede distinguir entre: cambios no patológicos (aparecidos con la evolución fisiológica normal del organismo), lesiones inflamatorias de diversa etiología, cuadros por infecciones, lesiones ampollosas, lesiones benignas o lesiones cancerígenas o precancerígenas. No obstante, es frecuente que resulte difícil establecer el diagnóstico definitivo y diferencial.

El presente artículo pretende describir resumidamente las características clínicas de las afecciones dermatológicas genitales que más comúnmente se observan en la práctica clínica, orientando sobre los criterios a considerar en el diagnóstico diferencial (de otras entidades no infecciosas ni venéreas a pesar de la posible existencia de factores infectocontagiosos implicados en su aparición) y sobre las opciones de tratamiento actualmente disponibles.

Introducción

La presencia de lesiones en los genitales externos es una causa de importante preocupación para el ser humano, pudiendo dar lugar a alteraciones físicas y psicosociales y provocando miedo al contagio, complicaciones perinatales y afectación de la salud sexual. Por todo ello, el estudio de estas entidades (Tabla 1) merece una especial atención por parte del clínico. A continuación se irán describiendo las principales entidades clínicas, haciendo referencia a su etiología, aspectos clínicos y tratamiento.

Dermatosis por cambios fisiológicos de los genitales

PÁPULAS PERLADAS DEL PENE

Las pápulas perladas están consideradas como una condición normal del pene, con una prevalencia del 14% al 48%, pero con una incidencia que suele disminuir con la edad. Son más frecuente en la raza negra y en pacientes circuncidados. El cuadro clínico consiste en pápulas de 1 a 2 mm de diámetro, agrupadas o dispuestas en forma de anillo de coloración amarillenta o rosada (Figura 1) que son asintomáticas y se corresponden a angiofibromas cubiertos por epitelio escamoso. El diagnóstico es clínico y en caso de dudas se debe realizar una biopsia de la lesión. Por lo general, no requieren tratamiento, aunque hay reportes con crioterapia con buenos resultados.

CONDICIÓN DE FORDYCE

Los gránulos de Fordyce consisten en diminutas pápulas amarillentas que se ven en la mucosa y sobre el prepucio, asintomáticas y pueden ser confundidas con enfermedades infecciosas. Estas lesiones se deben a pequeñas glándulas sebáceas maduras que no requieren tratamiento y pueden coexistir con lesiones similares en el borde de los labios de la boca (Figura 2).

Dermatosis genitales inflamatorias

VITÍLIGO

El vitíligo es una alteración de la pigmentación adquirida que provoca pérdida de melanocitos funcionales. Es una patología de etiología desconocida y probablemente multifactorial que cuenta con una prevalencia de 0,5-2% de la población mundial. El cuadro clínico consiste en manchas amelánicas de crecimiento centrífugo y variable, rodeadas de piel de coloración y características normales. Su diagnóstico es clínico y, en caso de duda, se debe realizar una biopsia que incluya piel sana y afectada. Asimismo, se recomienda completar el estudio con un análisis de la función tiroidea del paciente.

En cuanto a su tratamiento, se basa principalmente en la administración de corticoides tópicos de alta potencia e inhibidores de la calcineurina. Se puede plantear, aunque no exento de riesgo de recidivas, injertos autólogos de células de la membrana basal y trasplante de melanocitos cultivados.

DERMATITIS DE CONTACTO

La dermatitis genital por contacto puede ser alérgica o irritativa, y entre las posibles causas destacan: el látex de los preservativos, espermicidas, lubricantes, orina, jabones, antineoplásicos como la mitomicina usada para instilaciones en la vejiga, etc. Se debe sospechar ante pacientes con inflamación, prurito e irritación, sin datos de infección y sin mejoría tras administrar diversos tratamientos de manera empírica. En pacientes no sensibilizados, los síntomas pueden producirse de 5 a 7 días tras la exposición y, en los pacientes sensibilizados, en 4 a 6 horas, dependiendo del alérgeno y las características del individuo. En caso de dudas acerca del agente causal, se debe plantear la realización de una biopsia cutánea.

El tratamiento consiste en identificar y evitar el agente causal, y en la administración de esteroides tópicos de mediana potencia durante periodos no muy prolongados.

PSORIASIS

Se trata de una enfermedad autoinmune dependiente de factores genéticos y ambientales que afecta al 2% de toda la población mundial, de los cuales una tercera parte (de 29 al 40% de los pacientes) presentará afectación genital. Generalmente es asintomática, pero puede ser causa de molestias en las relaciones sexuales.

Las placas descamativas gruesas típicas de la psoriasis no aparecen en la región genital debido a la humedad de esa zona, por lo que se manifiesta como placas eritematosas de bordes irregulares y bien delimitados (Figura 3). La región más afectada suele ser el glande y, en pacientes no circuncidados, la cara interna del prepucio. Es frecuente que la afectación del prepucio forme parte de una enfermedad generalizada, aunque en algunos casos se limita a las áreas genital e interglútea.

El diagnóstico de la psoriasis es clínico y se confirma con biopsia cutánea. En cuanto a su tratamiento, como primera elección se encuentran los corticoesteroides tópicos. Los análogos de la vitamina D, como calcipotriol o tacalcitol tópico, están considerados de segunda línea ya que pueden causar una importante irritación. Los inhibidores de la calcineurina, como tacrolimus y pimecrolimus, aplicados dos veces al día suelen ser bien tolerados. En aquellos pacientes que presentan psoriasis extensa que no responde al tratamiento tópico, enfermedad con afectación de > 10% de superficie corporal, psoriasis eritrodermica y pustulosa y artritis psoriásica está indicado el uso de metrotexato.

LIQUEN PLANO

Es una dermatosis causada por un posible daño epidérmico mediado por células T debido a la expresión de antígenos en la superficie de los queratinocitos. En algunos estudios, se ha asociado con hepatopatía crónica causada por el virus de la hepatitis C. Se trata de una condición que puede remitir espontáneamente al cabo de los años.

Uno de cada cuatro varones afectados por liquen plano presenta lesiones en el área genital, concretamente en el glande, y se calcula que representa entre el 11% y el 25% de las consultas por lesiones dermatológicas de genitales. Las lesiones se describen como pápulas poligonales, violáceas, confluyentes con una red de finas líneas blancas en la superficie (estrías de Wickham) (Figura 4).

Se han descrito cuatro variantes clínicas del liquen plano genital:

Clásico: consiste en placas asintomáticas, ocasionalmente pruriginosas, que tienden a autolimitarse.
Erosivo: placas exulceradas, circunscritas y dolorosas, más frecuente en el área genital femenina.
Hipertrófico: placas hiperqueratósicas.
Plano pilar: afecta a zonas pilosas y consiste en placas queratósicas foliculares.

Las consecuencias o complicaciones del liquen plano incluyen disfunción sexual y, más raramente, carcinoma escamocelular (que pueden desarrollar hasta el 1,9% de los afectados), por lo que se recomienda evaluación periódica de las lesiones.

El diagnóstico se basa en la clínica, pero debe confirmarse con biopsia con los siguientes hallazgos fisiopatológicos: acantosis, hipergranulosis, degeneración vacuolar de la membrana basal e infiltrado inflamatorio en banda de linfocitos T en la unión dermoepidérmica. El tratamiento de estas lesiones consiste en medidas generales, sustitutos de jabón y corticoides tópicos, y también hay reportes de éxito con terapia fotodinámica y pimecrolimus.

LIQUEN ESCLEROSO Y ATRÓFICO

Se trata de una dermatosis progresiva y esclerosante que consiste en placas o máculas blanquecinas atróficas que confluyen en cualquier localización, asintomáticas, con telangiectasias y con leve color lila, predominantes en prepucio y glande, pero también pueden aparecer en cuerpo del pene (Figura 5). La presencia de fimosis, prurito, quemazón y esclerosis en la punta del prepucio sugieren el diagnóstico junto con la biopsia.

Pueden aparecer a cualquier edad, siendo más frecuente entre los 30 y 50 años y en su mayoría en pacientes no circuncidados. En todo caso, son más frecuentes en mujeres (la relación hombre:mujer es 1:10). Las complicaciones que pueden aparecer son: parafimosis, eritroplasia de Queyrat y carcinoma escamocelular; por este motivo, se recomienda un estrecho seguimiento periódico con muestreo de las zonas sospechosas.

Estas lesiones aparecen de forma más frecuente en pacientes con enfermedades autoinmunes como vitíligo, anemia perniciosa, disfunción tiroidea, asociaciones con HLA DQ7 y CMH-II; también se ha demostrado asociación con traumatismos e infecciones por VPH.

El tratamiento de elección es quirúrgico, consistiendo en la circuncisión. En cuanto al tratamiento farmacológico, consiste en la aplicación de clobetasol tópico, a diario durante el primer mes todas las noches, el segundo mes a días alternos y el tercer mes 2 días por semana. También se han realizado ensayos con corticoides intralesionales, láser de dióxido de carbono, emolientes, fototerapia y terapia fotodinámica. En caso de no haber mejoría con el tratamiento farmacológico, se debe recurrir a la circuncisión, obteniéndose tasa de curación del 75%.

BALANITIS

La balanitis consiste en la inflamación del glande producida por causas factores de diversa índole. Los síntomas principales son: sarpullido rojo en la punta del pene, dolor, sensibilidad e hinchazón, secreción o pus debajo del prepucio e imposibilidad de retraer el prepucio. El causante más habitual es la infección por Candida albicans (35%), que da lugar a una balanitis por candidiasis, aunque también puede estar causada por bacterias o virus, aunque se deben destacar dos tipos más característicos:

Balanitis xerótica obliterante: término descrito por Stuhmer en 1928, se considera como el estadio final del liquen escleroso y atrófico. Se produce engrosamiento del prepucio, con fisuras, se fija al glande e impide la retracción del prepucio. Para algunos autores se trata de la consecuencia de afecciones como el liquen plano o como secuela de un penfigoide de las mucosas, pénfigo vulgar y otras balanitis.

El tratamiento de elección es la circuncisión, aunque también se han publicado datos satisfactorios con la administración de tacrolimus
en ungüentos.

Balanitis de Zoon: entidad crónica y benigna descrita por Zoon en 1952, también llamada balanitis de células plasmáticas o mucocitis de células plasmáticas, que afecta principalmente a varones de mediana edad y mayores no circuncidados. Este trastorno se debe a un prepucio disfuncional que favorece la retención de orina y desechos celulares que facilitan la proliferación de colonias bacterianas que provocan la dermatosis. Otros factores como la fricción, la humedad, la higiene escasa, infección crónica por Mycobacterium smegmatis se consideran causas que favorecen la aparición de esta patología.

La balanitis de Zoon cursa con una placa húmeda única que afecta principalmente al glande y ocasionalmente al prepucio, de color rojo brillante con punteado rojo brillante –llamado “en pimienta de cayena”–, producido por depósitos de hemosiderina (Figura 6). Suele ser indolora y asintomática, aunque puede ocasionar prurito y disuria.

Es necesario realizar diagnostico diferencial con la eritroplasia de Queyrat y el liquen erosivo, por lo que se debe realizar una biopsia para confirmar el diagnóstico. Histopatológicamente, se caracteriza por la ausencia de estrato corneo y granuloso, con espongiosis e infiltrado dérmico en banda constituido por células plasmáticas. Por lo general, el tratamiento de elección es la circuncisión o la criocirugía, el uso de corticoides tópicos y, en casos refractarios, el empleo de laser de dióxido de carbono.

OTRAS DERMATOSIS GENITALES INFLAMATORIAS

Linfangitis esclerosante del pene: llamada también linfangiectasia transitorio benigna o linfangiectasia esclerosante no venérea, es una patología que afecta principalmente a jóvenes y se caracteriza por ser un engrosamiento tisular paralelo al surco coronal, sin signos de inflamación, pero con erecciones dolorosas. Histológicamente no existe compromiso linfático sino venoso, ya que se encuentran vasos dilatados con trombos de fibrina y reacción inflamatoria. Se debe realizar diagnóstico diferencial con la dolorosa trombosis dorsal del pene. Su existencia se ha asociado a mantener una actividad sexual intensa, por lo que se recomienda la abstención sexual, con la que la patología se suele autolimitar.

Dermatitis seborreica: clínicamente se caracteriza por tener descamación amarillenta-blanquecina sobre una base eritematosa en pene y escroto, presentando a su vez afectación en otras áreas como tronco, cara y cuero cabelludo. En su patogenia interviene el Pityrosporum ovale. Es una patología que aparece de forma más frecuente en pacientes con VIH. El tratamiento se basa en la administración de ketoconazol y corticoesteroides tópicos.
Prurito esencial: consiste en la sensación de picazón en ausencia de lesiones cutáneas. En su diagnóstico se deben descartar pediculosis, escabiosis, factores ambientales, sudor, xerosis, irritación, enfermedades sistémicas, fármacos y el estado psicológico del paciente. El tratamiento se basa en antihistamínicos sedantes por vía oral.
Intertrigo: afectación de los pliegues inguinales que presentan eritema, maceración y sobreinfección, y que suele ser secundaria a la sudoración, maceración cutánea por la orina, restos fecales, prendas de vestir estrechas o poco transpirantes. El tratamiento consiste en disminuir los factores precipitantes como la humedad y corregir la obesidad.

Enfermedades ampollosas

ERITEMA MULTIFORME

Se caracteriza por lesiones en forma de diana con centro violáceo y halo rosado separados por un anillo pálido que orientan al diagnóstico. La afectación genital puede ser el primer síntoma, y suele aparecer por reacción adversa a medicamentos, estando implicados con mayor frecuencia las tetraciclinas y sulfamidas, si bien en caso de recurrencia puede deberse a infección por herpes virus.

EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSO

Es una de las formas clínicas de toxicodermia medicamentosa más frecuente, mayoritaria en adultos jóvenes. Los fármacos habitualmente implicados son: cotrimoxazol, AINEs, barbitúricos, benzodiacepinas, anticonceptivos hormonales orales, dapsona y quinina. También pueden causarlo los metales pesados, aditivos
alimentarios, colorantes
o fotoexposición.

Su clínica típica consiste en la aparición de lesiones recurrentes y en las mismas localizaciones cada vez que el paciente se expone al fármaco implicado. Son lesiones maculosas redondeadas u ovaladas, eritematosas o violáceas (Figura 7), que se pueden erosionar o evolucionar configurando una ampolla tensa y, al resolverse, pueden dejar una pigmentación postinflamatoria.

Por otro lado, en el diagnóstico no suele ser necesaria la biopsia, sino que es eminentemente clínico en la mayoría de los casos. El tratamiento consiste en retirar el fármaco responsable y, en los casos en los que aparece prurito, se pueden prescribir antihistamínicos orales y corticoesteroides tópicos.

SÍNDROME DE STEVENS JOHNSON

El síndrome de Stevens Johnson consiste en una reacción grave cutánea y de las membranas mucosas relacionada, motivada por la exposición a medicamentos, tales como las sulfamidas, los AINES y los anticonvulsionantes.

El fármaco implicado produce una reacción citotóxica directa en la epidermis, lo que provoca necrosis celular. La afectación aislada de la piel genital es rara, pero puede ser importante, con vesículas y ampollas que producen denudación de la mucosa perimeatal y del glande, con infección por Staphylococcus aureus y exudado purulento.

Se trata de un cuadro generalizado en que el paciente puede presentar fiebre, prurito y malestar general, precisando en muchos casos ingreso hospitalario para reposición de líquidos, manejo en unidad de quemados y nutrición adecuada. La estenosis del meato urinario por pseudomembranas es una secuela grave que puede dejar la aparición de este síndrome.

DERMATOSIS IGA LINEAL

Se trata de una afección de tipo autoinmune donde se hallan anticuerpos IgA contra la membrana basal en la unión dermoepidérmica. Se observan ampollas pruriginosas de predominio perineal y compromiso mucoso en más de la mitad de los pacientes.

Desde el punto de vista de la hitopatología, hay ampollas en subepidermis con predominio de polimorfonucleares neutrófilos. Por lo general, el diagnóstico se suele confirmar con inmunofluorescencia y el tratamiento de elección es la dapsona y la sulfapiridina.

PÉNFIG VULGAR

El pénfigo es una enfermedad ampollosa autoinmune, poco frecuente, que afecta a la piel, mucosas y órganos anejos, caracterizada histopatológicamente por acantólisis (pérdida de conexión entre los queratinocitos de la epidermis). Se trata de una enfermedad cutánea generalizada en la que también aparecen lesiones genitales. El compromiso del glande da lugar a balanitis, pero no suele existir afectación uretral porque carece de desmogleína 1 y 3. El avance de las técnicas de biología molecular ha permitido conocer con mayor precisión los diferentes antígenos frente a los cuales van dirigidos los autoanticuerpos, y poner a punto las técnicas de análisis de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA) para el diagnóstico.

El tratamiento con esteroides sistémicos ha modificado su pronóstico, estimándose que la mortalidad en las últimas décadas es inferior al 10%. El tratamiento de las complicaciones clínicas que aparecen en la evolución del pénfigo ha contribuido a la reducción de la morbilidad y mortalidad.

PENFIGOIDE DE MEMBRANAS MUCOSAS

En este caso, se ven más afectadas las mucosas que el epitelio queratinizado. Las lesiones genitales ocurren entre el 20% y el 35%, dando lugar a balanopostitis leve con aparición de cicatrices. La histología muestra un infiltrado eosinofílico y, mediante inmunofluorescencia, se pueden observar depósitos de IgG, IgA y C3 en disposición lineal contra la membrana basal. El tratamiento debe hacerse mediante corticoides orales, ciclofosfamida, azatioprina o dapsona.

Lesiones benignas

Queratosis seborreica: consiste en un crecimiento a expensas de la epidermis, de carácter benigno, cuya incidencia aumenta con la edad. Inicialmente se caracterizan por ser máculas parduzcas que adquieren relieve, y una superficie untuosa y áspera al tacto; las lesiones que se desarrollan en la región inguinal son de aspecto más húmedo y menos queratósico que las localizadas en escroto, pubis o pene. Generalmente son asintomáticas, aunque en algunas personas pueden producir prurito o sensibilidad en una zona de roce. El diagnóstico es clínico, con el apoyo en ocasiones del dermatoscopio. Entre las opciones terapéuticas podemos optar por curetaje, láser de dióxido de carbono, crioterapia y electrocoagulación.
Acrocordón: se trata de lesiones pediculadas de color carne o marrón, que afectan a los pliegues, incluyendo el inguinal; son inicialmente milimétricas, pero pueden alcanzar gran tamaño (hasta 5 cm). Es más frecuente en personas obesas, de modo que se piensa que podría ser un marcador cutáneo de enfermedad metabólica y cardiovascular. El diagnóstico es clínico y por lo general, el tratamiento es quirúrgico (corte del pedículo), aunque también podría plantearse como tratamiento la aplicación de nitrógeno líquido o láser de dióxido de carbono.

Lesiones premalignas

En este grupo de lesiones, destacan principalmente las neoplasias intraepiteliales peneanas, consistentes en lesiones displásicas genitales causados por el virus del papiloma humano (VPH). Se pueden clasificar en función de su afectación y profundidad en tres grados: I, II y III. Los serotipos 6 y 11 del VPH son los más implicados en el desarrollo de verrugas genitales, mientras que los serotipos 16 y 18 han sido asociados a cáncer y/o neoplasias intraepiteliales, aunque se han identificado hasta 22 variedades de VPH distintas implicadas en el desarrollo de cáncer de pene.

Las lesiones pueden consistir en placas pigmentadas, leucoplásicas y máculas eritematosas, y hasta lesiones acetoblancas no visibles clínicamente. Por lo general, el diagnóstico se realiza por biopsia cutánea y, si el tamaño de la lesión lo permite, el tratamiento de elección es la cirugía. Otras opciones terapéuticas son podofilotoxina, fluoracilo, imiquimod, terapia fotodinámica, crioterapia y láser.

Lesiones malignas

ENFERMEDAD DE BOWEN Y ERITROPLASIA DE QUEYRAT

Ambas entidades –fundamentalmente prevalentes en varones mayores de 50 años– constituyen un carcinoma in situ desde el punto de vista histológico. Por tanto, el término de lesiones preneoplásicas no sería correcto y sí sería más apropiado emplear el de neoplasia intraepitelial, siendo por tanto dos entidades invasivas a nivel local que requieren tratamiento.

La enfermedad de Bowen consiste en una placa única de crecimiento lento, bien delimitada y blanquecina (Figura 8), mientras que cuando existe un eritema importante y hay afectación del prepucio la entidad se denomina eritroplasia de Queyrat.

El diagnóstico se establece mediante estudio histopatológico, y el tratamiento consiste en resección quirúrgica con margen de 5 mm, extirpando solo la mucosa y la posterior aplicación de un injerto. Si hay afectación del prepucio se debe realizar circuncisión. La aplicación tópica de imiquimod crema al 5% puede suponer una alternativa más para el tratamiento de las neoplasias intraepiteliales de pene por su fácil utilización.

Otras lesiones malignas

La papulosis bowenoide tiene un aspecto similar al condiloma acuminado, causada también por VPH. Las lesiones se distribuyen por cuerpo de pene y escroto, y afecta principalmente a varones jóvenes. Se observan máculas o placas aplanadas y verrucosas, de color rosado a color café. El diagnóstico suele realizarse mediante estudio histopatológico. El tratamiento es conservador, pudiendo emplearse imiquimod, podofilotoxina, electrofulguración y ablación con láser de dióxido de carbono.

Por otro lado, el carcinoma epidermoide tiene una incidencia variable y está relacionado con el VPH, tabaquismo, falta de circuncisión, inflamación crónica y mala higiene genital. El cuadro clínico es variado e incluye prurito, irritación, ulceración, sangrado, y dolor con presencia de una o varias placas queratósicas, verrugosas y ulceradas que involucran pene y prepucio. El diagnóstico es histológico y, en este caso, el tratamiento debe ser radical y multidisciplinario, por si existieran metástasis linfáticas o hematógenas.

Finalmente, el melanoma de pene (Figura 9) es una neoplasia rara que corresponde al 4% de los melanomas y a menos del 2% de los tumores primarios de pene. El diagnóstico precoz es esencial debido al alto riesgo de metástasis. A este respecto, como factores de mal pronóstico destacan: un grosor mayor de 3,5 mm de la lesión, ulceración o un diámetro superior a 15 mm. La localización del melanoma es con mayor frecuencia el glande, seguido del prepucio, cuerpo del pene y meato uretral. La biopsia del ganglio centinela estará indicada en casos de espesor mayor de 1 mm o con factores de mal pronóstico (ulceración y diámetro). Se indica la escisión local amplia o penectomía parcial en pacientes con lesiones menores de 15 mm de espesor, aunque el abordaje dependerá de la localización y espesor de la lesión.

Nuevos medicamentos huérfanos

Los medicamentos huérfanos son aquéllos que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades raras de carácter muy grave o con riesgo para la vida. En la Unión Europea, la calificación de enfermedad rara se aplica a todas aquellas que no afectan a más de 5 de cada 10.000 personas. La designación de un medicamento como huérfano no garantiza su uso en la condición designada y no implica necesariamente que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad necesarios para la concesión de la autorización de comercialización. Como para cualquier medicamento, estos criterios solo pueden ser evaluados una vez que la solicitud de autorización de comercialización haya sido presentada.

Instituciones y redes españolas

Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia e Innovación):

– Instituto de Enfermedades Raras. Más información en este enlace.

– CIBERER(Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras). Más información en
este enlace.

Instituto de Mayores y Servicios Sociales (IMSERSO, MINISTERIO DE SANIDAD, CONSUMO Y BIENESTAR SOCIAL). Más información en este enlace.
Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). Más información en este enlace.
Asociaciones de pacientes en España. Más información en este enlace.

Instituciones y redes europeas

Agencia Europea de Medicamentos (EMA; EuropeaN Medicines Agency). Apartado de Medicamentos Huérfanos (Inglés). Más información en este enlace, y en este.

Comisión Europea: web oficial de la Comisión Europea sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos (español). Más información en este enlace.
Orphanet: Portal de información oficial de la Unión Europea sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos (español). Más información en este enlace.
Eurordis: Federación Europea de Asociaciones de Pacientes con Enfermedades Raras (español). Más información en
este enlace.

Otras instituciones y redes internacionales

Food & Drug Administration (FDA, Estados Unidos). Apartado de Medicamentos Huérfanos (inglés). Más información en este enlace.
Pharmaceuticals & Medical Devices Agency. Agencia de Medicamentos y Dispositivos Médicos, de Japón (inglés). Más información en este enlace.

Nuevos medicamentos de terapias avanzadas

Los medicamentos de terapia avanzada (MTA o Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) ofrecen nuevos e innovadores tratamientos para las enfermedades. Están basados en la terapia génica, la terapia celular somática o la ingeniería tisular. El marco legal para las ATMP en la Unión Europea está establecido en la Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products que asegura el libre movimiento de estas medicinas dentro de la Unión Europea y el acceso a los mercados. La regulación (EC) nº 1394/2007 también establece el nuevo Comité en Terapias avanzadas (CAT) cuya responsabilidad fundamental consiste en preparar un proyecto de opinión sobre cada nueva solicitud de medicamento de terapia avanzada planteada a la Agencia Europea de Medicamentos, antes de que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) de la misma adopte una opinión definitiva sobre la concesión, modificación, suspensión o revocación de una autorización de comercialización para el medicamento en cuestión.

Pioneras farmacéuticas

Resumen

Como en el resto de ámbitos de la vida, la ciencia en general y la Farmacia en particular no han sido una excepción, y las mujeres han jugado en el campo de la investigación y la actividad asistencial un papel fundamental, aunque no sin trabas sociales y políticas hasta bien entrado el siglo XX. En el último siglo, la feminización de la farmacia española se ha producido con total normalidad, y en la profesión farmacéutica prevalecen hoy en día las mujeres.

En el presente artículo se destacan los nombres de las figuras más relevantes que participaron activamente en ese proceso de apertura de la mujer en las disciplinas sanitarias, en el que se tuvieron que derribar muros, tales como la prohibición de la matriculación en las facultades universitarias (que en España se mantuvo hasta 1888) o la asistencia a clases (vigente hasta 1910). Se ilustra con imágenes –no relacionadas directamente con el texto– de motivos gráficos empleados en publicidad farmacéutica fundamentalmente del siglo XX en los que predomina la figura femenina.

Introducción: nota del autor

Este es el título de un librito que me envió, en febrero de este año, Luis J. González Díez, el presidente del Colegio Oficial de Farmacéuticos madrileño. Es la obra de los encargados del archivo colegial¹.

La primera excelente noticia es la recuperación del mencionado repertorio. Hasta fechas recientes, cuando preguntaba por él, me contestaban con su inexistencia o pérdida. Hace algunos años ya pude consultar unos datos, con mayores prevenciones que si del fondo del CNI se tratara; ahora, por fin, parece quererse normalizar su uso y emplearlo para poner en valor el trabajo de los colegiados, como debe ser. Por tanto, además de agradecer el envío del texto, vaya mi felicitación por el mismo y por la recuperación de un fondo documental imprescindible para el conocimiento y el estudio de la actividad de los farmacéuticos madrileños.

He de manifestar, en primer lugar, mi escaso interés por los estudios feministas. En mi generación la mayoría de los hombres, con una determinada concepción cultural de la sociedad, aceptamos y practicamos la total igualdad entre hombres y mujeres, en los aspectos sociales, laborales y en la dignidad personal. El tiempo me ha enseñado que, a partir de esa base igualitaria, todo entre los hombres y las mujeres es diferente. Los aspectos anatómicos, fisiológicos y psicológicos, nos diferencian de manera radical. Por otra parte, en mi generación hemos vivido la normalización absoluta de relaciones, personales o laborales, entre las personas de distinto sexo o del mismo; más aún en el ámbito farmacéutico y, sobre todo, en la función pública. Toda mi vida profesional la he realizado rodeado de mujeres. Unas veces eran ellas las directoras, otras yo. Nadie se preguntaba por el sexo, ni cobraba diferente, ni realizaba funciones distintas. En Historia de la Farmacia he conocido a tres catedráticas y a otros tantos catedráticos. Algunos magníficos, otros no tanto, sin entrar en consideraciones de sexo o género. En el Departamento de la antigua Farmacia Galénica, desde hace décadas existe una directora, nunca perteneciente al cuerpo de los catedráticos de universidad. Lo mismo pasa en la Facultad de la UCM, desde hace bastante tiempo el decanato está dirigido por una Profesora Titular. El Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España fue dirigido por Carmen Peña, quien luego pasó a presidir la Federación Internacional Farmacéutica. Nuestra querida, y recientemente fallecida, María Teresa Miras Portugal, fue la primera mujer en presidir una Real Academia perteneciente al Instituto de España, además de presentar un plan –que fue absolutamente desoído– para regenerar la investigación y la universidad, cuyo desarrollo en una comisión formada por destacadísimas personalidades, presidió con su diplomacia, habilidad y amabilidad característica. En la primitiva Academia de Farmacia, la de 1932, hubo varias farmacéuticas. María Cascales fue la primera mujer académica –de la Real Academia Nacional de Farmacia– en pertenecer al Instituto de España, cuando no había ninguna mujer en las otras Academias reales.

En definitiva, la feminización de la farmacia española se ha producido con absoluta normalidad, sin necesidad de establecer “cuotas” o incentivos, extraños a la excelencia y la profesionalidad. En la actualidad puede haber farmacéuticos machistas o feministas, como los habrá de las diferentes creencias políticas y religiosas, pero, al menos en mi entorno, no he percibido jamás actitudes en demérito de las féminas y sí he contemplado cómo algunas y algunos empleaban todas sus armas, femeninas o masculinas, para medrar, pero eso –creo yo– forma parte de la vida, aunque tal vez no sería lo más deseable. Ahora parecen querernos hacer vivir en un mundo higienizado y pacato, mientras asistimos a auténticas barbaridades de nepotismo y tráfico de influencias en todos los ámbitos institucionales y sociales.

Esa “normalidad” en la feminización de la profesión farmacéutica, por tanto y desde mi punto de vista, se ha producido en los últimos años del franquismo y principios de la democracia, con absoluta naturalidad y normalidad. Precisamente por eso, lo ocurrido en la farmacia no se utiliza como ejemplo de nada, por el tránsito efectuado sin graves convulsiones en el seno de una profesión con fama mayoritaria de conservadora. Sin embargo, una y otra vez, se recalcan las diferencias absolutamente injustas, no sé si por moda o por obtener algún beneficio anejo, como los antiguos laboratorios de las boticas.

Entiendo, en definitiva, el análisis de lo sucedido con las mujeres para obtener mayor reconocimiento social como parte de la historia. No comprendo ese análisis como un arma ajena a la objetividad, como tampoco entiendo la historia de la guerra civil o de los homosexuales con las mismas características. La Historia debe ser una batalla apasionada por parte de los historiadores, como estableció la Escuela de Anales, pero no una guerra por posturas subjetivas, sino por el oficio en sí mismo, lo cual le hace ajeno a cualquier reivindicación para la cual se deba olvidar la objetividad. El historiador puede celebrar cualquier culto religioso o político, pero como profesional es imprescindible su objetividad, como lo es la del ecólogo o el físico, cuya actividad no se entendería si no fueran testigos objetivos de sus observaciones y las falsearan a beneficio de parte.

La Historia es la de todos los humanos y en ella no deberían caber fanatismos de ninguna clase. A veces los “ismos” producen resultados fantásticos; otras visiones deformadas de la realidad, desgraciadamente no en los espejos del callejón del Gato, en esperpentos geniales valleinclanescos, sino en movimientos que aspiran a ocupar el lugar cada vez más obsoleto de la lucha de clases, para establecer una desgraciada y absurda guerra de sexos.

Mujeres e historia

Que la mujer ha estado marginada y maltratada a lo largo de los siglos es una verdad de Perogrullo para cualquier mero aficionado a la Historia. Durante centurias la fuerza física era imprescindible en casi cualquier actividad cotidiana y la misma es menor en casi todas las hembras de los mamíferos. A partir de ese desequilibrio se estableció, al menos desde Pitágoras, toda una teoría anti-femenina, fundamentada en su fragilidad. Si la vida media de los humanos era corta, la de las mujeres cortísima, pues parían nada más llegadas al estado núbil y, muy frecuentemente, morían a consecuencia del mencionado parto. En un mundo analfabeto durante muchísimos siglos, las mujeres casi siempre lo eran, fuese cual fuese su origen social (Figuras 1 y 2).

En la historia de la sanidad apenas podemos recordar a Trótula de Ruggiero, ginecóloga en la escuela de Salerno durante el siglo XII o a Santa Hildegarda de Bingen, fabricante de varios remedios en su abadía, también durante el mismo siglo.

La farmacia europea apareció como profesión, separada de la medicina, en el siguiente siglo. Al menos en España –aunque las condiciones variaron poco en los demás países, mediterráneos o centroeuropeos y mucho en los anglosajones– se establecieron gremios y un sistema de formación anejo a los mismos. Los mancebos o aspirantes debían pasar una serie de años con un maestro, distintos si eran hijos o no de un boticario, para luego pasar examen ante el gremio reunido. Las condiciones, aparte de una edad mínima, consistían en la demostración de la limpieza de sangre. Debían ser cristianos viejos e hijos de tales, no de judíos, moros o ajusticiados por la Inquisición; no se podía ser mujer, ni tampoco casarse con conversas, pues si tal sucedía se les privaba de ejercer puestos representativos en la corporación.

Esa prohibición del ejercicio profesional femenino para la farmacia y la medicina se mantuvo implícita desde la institucionalización universitaria de la segunda profesión hacia el siglo XI. En la primera se explicitó en el XVI.

Resulta verdaderamente sorprendente que quienes mandaban a las mujeres a sus casas, con la ocupación preferente de cuidar a todos los componentes de la familia, al tiempo prohibiesen el ejercicio de las profesiones basadas en el cuidado, como son la medicina y la farmacia. Evidentemente, en cuanto han podido acceder a esas profesiones se han convertido en magníficas profesionales. Sí había algunas mujeres, en los hospitales, dedicadas a la preparación de bebidas de cebada y emplastos, así como monjas de la caridad, las famosísimas Hermanitas de los Pobres o de la Caridad, dedicadas de manera ejemplar al cuidado de los enfermos, casi siempre sin ninguna preparación diferente a su vocación de ver, en cada uno de los dolientes, la figura de Jesucristo, por lo cual efectuaron una labor heroica, universalmente reconocida por creyentes y anticlericales, al menos hasta el siglo XIX y principios del XX.

A las mujeres se les impedía ejercer la profesión e incluso dispensar o permanecer en las boticas. Solo si se quedaban viudas, les permitían continuar con la propiedad si ponían al frente a un maestro aprobado.

La situación se mantuvo idéntica a lo largo de los tiempos en España y en el resto de Europa.

Podemos recordar el ejemplo de Carl Wilhelm Scheele (1742-1786), farmacéutico sueco del siglo XVIII, codescubridor del oxígeno, descubridor el nitrógeno y de otros muchísimos elementos químicos, quien, puesto en la tesitura de pasar a la universidad de Berlín invitado por Federico II de Prusia (1712-1786) o regentar la oficina de farmacia de la viuda de un boticario en Köping (Suecia), no dudó en elegir la segunda opción (Figura 3).

En el siglo XVIII empezaron a aparecer algunas mujeres ilustradas, nobles y burguesas, en parte impulsadas por las erráticas ideas sobre la biología y la educación de Rousseau (1712-1778), quien las consideraba biológicamente iguales a los hombres y preconiza ba una educación diferente dirigida por los mismos, con lo cual se equivocaba doblemente, en lo biológico y en lo educativo. No es extraño en un personaje que añadió bastantes sugerencias al pensamiento europeo pero, en lo personal según parece, era un maltratador acorde, claro está, con su concepción de la proyección social de unos y otras.

En España aparece, a finales del XVIII y principios del XIX, la figura hoy tan de moda de Isabel Zendal, a quien se considera enfermera. La verdad es que, en calidad de tal, fue contratada para la expedición Balmis-Salvany (1803-1806), aunque su trabajo primero era el cuidado de los huérfanos en el orfanato de La Coruña y al mismo menester se dedicó durante la expedición, lo cual no hace confluyente su trabajo con el de una enfermera actual, como sí sucede –con grandes diferencias, claro– con las monjas antes mencionadas.

El cambio radical se produjo cuando la farmacia pasó a considerarse una carrera universitaria más, en 1845. Desaparecieron todas las trabas gremiales. No se exigía edad alguna, después de haber cursado los estudios elementales y medios. Tampoco limpieza de sangre, si bien en los juramentos para obtener el doctorado se comprometían a defender el dogma de la purísima concepción, entre otras cuestiones religiosas. No había límite de edad, una vez cumplidos los estudios anteriores y tampoco de sexo. El problema está en que hasta la publicación de la Ley Moyano en 1857 no se reconoció el establecimiento de escuelas para niñas y los estudios secundarios debían realizarlos como alumnas libres y, por tanto, sin asistir a las clases con el resto de los compañeros. En 1883 se autorizó la matrícula femenina en el bachillerato, pero se les vedaba expresamente el acceso a la universidad (Figura 4).

Sanitarias pioneras en el mundo

De anecdótico puede considerarse el doctorado en medicina, el año 1754, de Dorotea Christiane Leporin o Erxleben (1715-1762), recibido en la universidad de Halle, con un trabajo sobre el Examen de las causas que alejan a la mujer del estudio.

En EE.UU., a partir de 1838 se crearon escuelas normales para mujeres. Harriot Kezia Hunt (1805-1875) estudió de manera privada en Boston y obtuvo el título de licenciada en medicina, tras un examen como alumna libre, en 1837.

El Oberling College fue el primero que aceptó a mujeres en 1837, con un curriculum docente diferente al de los hombres. La primera promoción femenina se graduó en 1841. Poco después se fundaron siete colleges independientes, anejos a grandes universidades, en donde las mujeres se formaban con un sistema igual al de sus colegas masculinos. En 1849 se graduó Elizbeth Blackwell (1821-1910) en el Geneva Medical College, situado en el oeste del estado de Nueva York. Fue la primera británica en obtener ese título en EE.UU.; en 1851 lo hizo su hermana Emily (1826-1910), en la universidad Case Western Reserve de Cleveland (Ohio). La primera mujer en licenciarse en Canadá, activista por los derechos de la mujer y luchadora para abrir escuelas de medicina femeninas en su país, fue Emily Howard Jennings Stowe (1831-1903) quien obtuvo su diploma en el Colegio de Medicina Homeopática para la Mujer, de Nueva York, en el año 1867, y permiso para ejercer en su país en 1880, del Colegio de Médicos y Cirujanos de Ontario. La primera brasileña y latinoamericana fue María Augusta Generoso Estrella (1860-1946) quien fue becada en el Colegio de Medicina de Nueva York y se graduó en 1881 (Figura 5).

Las universidades de París y Zúrich aceptaron a las mujeres para estudiar medicina en régimen de coeducación con los varones.

La británica Elizabeth Garrett Anderson (1836-1917) obtuvo su graduado en medicina en la sociedad de boticarios, en 1865, después de haber sido rechazada en diversas escuelas médicas de la Gran Bretaña. No contenta con su título efectuó el doctorado, en 1870, en La Sorbona de París. En 1874 cofundó la Escuela de Medicina de Londres para mujeres².

La rusa Nadezhka Suslova (1843-1918) asistió a las clases de medicina en la Academia Médica Imperial de su país natal. En 1865, al prohibírsele asistir a la mencionada institución, se mudó a la universidad de Zúrich en Suiza donde se graduó en 1867. El doctorado lo obtuvo en San Petersburgo, pues su universidad permitió el acceso femenino desde 1870 hasta 1881.

En 1865 la alemana Matilde Theussen obtuvo su título de farmacéutica en la universidad de París³ . Un poco antes, en 1863, se graduó en farmacia en el New York College, Mary C. Putman, y al año siguiente en medicina en el Medical College of Pennsylvania, y en 1871 en París⁴. Luego ejerció la profesión médica en Nueva York⁵.

Hacia 1875 se admitieron mujeres en las universidades belgas, danesas y finlandesas. En 1884 la universidad de Gottingen (Alemania) abrió sus puertas, también Noruega. En Australia se creó una facultad de medicina solo para mujeres (Figura 6).

Sanitarias pioneras en España

Como dije, hasta 1888 no se les permitió la matriculación en las facultades universitarias españolas. En ese momento pudieron hacerlo como alumnas libres y hasta 1910 no les dejaron asistir a clase (Figura 7).

Guillermo Folch Jou (1917-1987) nos contaba lo que su padre, Rafael Folch Andreu (1881-1960), catedrático desde 1915, le explicaba sobre el asunto en fecha tan relativamente avanzada del siglo XX. Las alumnas eran traídas por sus padres hasta la facultad, sita en la calle San Juan, actual calle de la Farmacia y sede de la Real Academia Nacional de Farmacia. Allí las recibía el primer catedrático a cuya clase debía asistir o, en su nombre, un bedel. En la sala permanecía en la mesa del profesor o en un banco durante toda la lección, aparte del resto de los compañeros masculinos. El catedrático se la trasmitía al siguiente y así hasta la finalización de las lecciones, cuando el último de los docentes, o el correspondiente bedel, se la devolvía a su padre para regresar a la sede familiar.

Todavía cuando yo entré en la facultad, en el lejano 1968, a las mujeres se les prohibía acceder en pantalones. Una prohibición incomprensible –que duró un par de años–, pues las mujeres burguesas ya los utilizaban con normalidad, por su comodidad y mayor intimidad, aunque no recuerdo si se les permitía acceder de esa guisa a los ritos religiosos (Figura 8).

Con todas estas trabas, las primeras farmacéuticas fueron las hermanas Eloísa y María Dolores Figueroa Martí, quienes realizaron sus estudios de Farmacia en el Colegio de Farmacia de Nueva York, solicitaron su habilitación en Cuba en 1887 y junto a Ángela Socarrás García Hernández fueron las tres primeras en establecer oficina de farmacia en la perla del Caribe, cuando seguía siendo una posesión española⁶.

En la península la primera fue Elena Maseras Ribera (1853-1905) quien con un permiso especial pudo matricularse en la facultad de medicina de Barcelona en 1872 y luego se doctoró en la universidad central de Madrid⁷.

En farmacia fue Dolores Martínez Rodríguez, alicantina, quien se licenció en 1893; luego María Blanca Obdulia Lucía Ortiz, estudiante en Sevilla y Madrid, licenciándose en 1905, establecida con oficina de farmacia en Palma del Río, que fue torturada, humillada y asesinada en los inicios de la guerra civil, en una de tantas atrocidades producidas en las retaguardias, con el pretexto de sus ideas políticas derechistas y su fervor religioso, luego Felicia Carreño Sardinas y otras pocas, cuyo recuerdo puede encontrarse en bastantes textos además del aquí reseñado⁸.

La primera doctora en farmacia fue Zoe Rosinach y Pedrol en 1920⁹ y la primera colegiada Elvira Moragas en 1918, luego convertida en monja carmelita y también cruelmente asesinada en los primeros años de la guerra en el Madrid republicano. Fue beatificada en 1998 (Figura 9).

Académicas en 1932 fueron, al menos, María Josefina Bayle, Ascensión Petra Vidal, Mercedes Jurado, María de la Concepción Martín, Rosa María Martín de Antonio, Ascensión Mas y Guindal, Amalia Pla Riaza y Rosa María Antonio¹⁰.

Entre las represaliadas tras la contienda civil están Rosa Herrera Montenegro, que se exilió brevemente en Francia y regresó en 1945, y Rosa Martín de Antonio, miembro del partido republicano radical socialista, secretaria del comité de farmacéuticos del Frente Popular que incautó, en 1936, el Colegio Oficial de Farmacéuticos y la Academia Nacional de Farmacia. Tras la contienda civil se exilió en Venezuela.

Las farmacéuticas contribuyeron a la liberación femenina, además de con sus ideas, con su trabajo de investigación, pues uno de los elementos claves, a mi parecer, para su absoluta emancipación fue la posibilidad de regular el ciclo reproductivo a su voluntad, si bien en la invención de la píldora anticonceptiva participaron solo hombres.

Por último, en este recorrido entre la historia y la memoria no puedo dejar de citar a dos de mis maestras, de quienes conservo muy agradecido recuerdo: la doctora Pilar Pardo, de farmacología, y Ana Galarza, de bioquímica.

En definitiva, muchas dificultades para conseguir una habitación propia, en palabras de Virginia Woolf, y, una vez conseguida, los problemas propios de la profesión y de la época histórica en que les tocó vivir (Figura 10).

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Resumen

Aspecto pisiopatológicos

Tratamiento

Acción y mecanismo

Aspecto moleculares

Eficacia y seguridad clínicas

Aspectos innovadores

Valoración

Fármacos relacionados registrados en España

Comirnaty® (BioNTech/Pfizer)

Spikevax® (Antes COVID-19 Vaccine Moderna®)

Vaxzevria® (AstraZeneca-Oxford)

COVID-19 Vaccine Janssen®

Resumen

Recomendaciones

Información importante

¿QUÉ NOTIFICAR? SE DEBEN NOTIFICAR LAS SOSPECHAS DE RAM:

¿CÓMO NOTIFICAR?

¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS?

¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS?

Recomendaciones para los profesionales sanitarios

Resumen

Introducción

Dermatosis por cambios fisiológicos de los genitales

PÁPULAS PERLADAS DEL PENE

CONDICIÓN DE FORDYCE

Dermatosis genitales inflamatorias

VITÍLIGO

DERMATITIS DE CONTACTO

PSORIASIS

LIQUEN PLANO

LIQUEN ESCLEROSO Y ATRÓFICO

BALANITIS

OTRAS DERMATOSIS GENITALES INFLAMATORIAS

Enfermedades ampollosas

ERITEMA MULTIFORME

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SÍNDROME DE STEVENS JOHNSON

DERMATOSIS IGA LINEAL

PÉNFIG VULGAR

PENFIGOIDE DE MEMBRANAS MUCOSAS

Lesiones benignas

Lesiones premalignas

Lesiones malignas

ENFERMEDAD DE BOWEN Y ERITROPLASIA DE QUEYRAT

Otras lesiones malignas

Instituciones y redes españolas

Instituciones y redes europeas

Otras instituciones y redes internacionales

Resumen

Introducción: nota del autor

Mujeres e historia

Sanitarias pioneras en el mundo

Sanitarias pioneras en España

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Spikevax^® (Antes COVID-19 Vaccine Moderna^®)

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