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Vacuna recombinante Ad26.COV2-S (▼COVID-19 Vaccine Janssen®) en prevención de COVID-19

Resumen

La vacuna monovalente AD26.COV2-S está compuesta por un vector de adenovirus humano tipo 26, recombinante y no replicativo, que contiene una secuencia de ADN codificante para la glicoproteína S del SARS-CoV-2 de longitud completa, en una conformación prefusión estabilizada mediante mutaciones específicas. La expresión transitoria de la proteína S por las células huésped en la zona de inyección permitirá que sea reconocida como antígeno extraño por las células del sistema inmunitario, desencadenando una respuesta adaptativa tanto de anticuerpos neutralizantes como de inmunidad celular por linfocitos T, que contribuirán a la protección frente a COVID-19 sintomática ante una futura exposición al SARS-CoV-2. En base a ello, el medicamento ha sido aprobado para la inmunización activa para prevenir la COVID-19 en personas de 18 años de edad y mayores en una pauta dosis única por vía intramuscular, debiéndose usar siempre siguiendo las recomendaciones oficiales.

Su autorización condicional se ha sustentado en los resultados del análisis de eficacia de un amplio estudio pivotal controlado de fase 3 (N > 44.000 adultos, casi 21.900 recibieron la vacuna) realizado en EE.UU., Latinoamérica y Sudáfrica. Con un seguimiento de unos dos meses, tras la confirmación de 116 casos de COVID-19 sintomática en el grupo de la vacuna y 348 casos en el grupo placebo, se determinó una eficacia protectora global en sujetos seronegativos para el SARS-CoV-2 del 66,9% tras 14 días desde la vacunación. Esa protección se mantuvo en el 66,1% en los casos de inicio después de ≥ 28 días. La eficacia se mostró independiente de factores como el sexo, la presencia de comorbilidades, e incluso de la edad, aportando una inmunoprotección superior en sujetos de mayor edad: tras ≥ 28 días, la eficacia vacunal fue del 65% entre 18 y 64 años y de hasta el 74% en participantes de ≥ 65 años. Además, un análisis exploratorio por regiones geográficas sugirió que su eficacia, aunque ligeramente menor, se mantiene en niveles elevados frente a las variantes virales B.1.351 y P.2, con una protección del 64% en Sudáfrica, el 68% en Brasil y el 72% en EE.UU. De modo interesante, la eficacia frente a la enfermedad grave fue de > 85% tras 28 días desde la vacunación, no registrándose ninguna muerte por COVID-19 entre las personas vacunadas; ese efecto fue consistente entre regiones geográficas. Persisten incertidumbres en torno a la eficacia de la vacuna en mayores de 75 años, la prevención de ingreso en UCI o mortalidad, frente a la infección asintomática y la capacidad de transmitir la enfermedad o sobre el tiempo de inmunidad conferida. Con respecto a la seguridad, se trata de una vacuna bien tolerada a corto plazo: el perfil toxicológico se define por reacciones adversas de gravedad leve-moderada y transitorias, destacando el dolor en el punto de inyección, la cefalea, la fatiga, mialgias y náuseas. Habrá que esperar a los datos tras el seguimiento de 2 años previsto en el ensayo pivotal para caracterizar su seguridad a medio-largo plazo, no pudiéndose descartar aún la posibilidad de anafilaxia ni de aparición de eventos trombóticos raros.

En definitiva, en el actual contexto de pandemia, con la aparición de nuevas variantes virales y la necesidad de disponer de suficientes medicamentos profilácticos autorizados, esta vacuna es la primera que se autoriza en pauta de 1 dosis, representando un cierto grado de avance terapéutico en su indicación, si bien no supone una innovación farmacológica disruptiva (el uso de vectores adenovirales no es una estrategia tan novedosa como lo fue el ARNm). Con un perfil de seguridad similar al resto de vacunas aprobadas en la UE, parece que aporta una inmunoprotección inferior a la de las vacunas de ARNm, que se mueven en tasas de eficacia del 94-95%, pero similar o superior a ChAdOx1-S (Vaxzevria®), cercana al 60%. Además, el grado de prevención de COVID-19 grave (> 85%) es muy relevante clínicamente. Contribuirá a ampliar el arsenal terapéutico para elevar las coberturas vacunales, aportando como ventaja –respecto a las de ARNm– su mayor estabilidad: no requiere congelación y se puede conservar 3 meses en nevera (2-8ºC) e incluso 12 horas a temperatura ambiente.

Aspectos fisiopatológicos

La enfermedad causada por coronavirus o COVID-19 –acrónimo derivado del inglés coronavirus disease 2019 (así designada porque inicialmente el virus se denominó “2019 novel coronavirus” o “2019-nCoV”)– es una patología infecciosa causada por el virus zoonótico denominado SARS-CoV-2. Este virus emergió por primera vez como un patógeno humano en China a finales de 2019, cuando en la ciudad de Wuhan (provincia de Hubei) las autoridades sanitarias locales informaron de un grupo de 27 casos de neumonía de etiología desconocida (incluyendo 7 casos graves), con una exposición común a un mercado mayorista de marisco, pescado y animales vivos en esa ciudad. El inicio de los síntomas del primer caso oficialmente reconocido fue el 8 de diciembre de 2019, y el 7 de enero de 2020 las autoridades chinas identificaron como agente causante del brote al nuevo tipo de virus de la familia Coronaviridae, cuya secuencia genética se hizo pública rápidamente, el 12 de enero. Los análisis filogenéticos revelaron posteriormente una relación más estrecha del citado virus con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV; homología en torno al 79%) que con otros coronavirus que infectan a los humanos, incluido el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV; en torno al 50%).

Desde entonces, hemos asistido a su rápida expansión –en mayor o menor grado– por la práctica totalidad de países del mundo, debido a su relativamente fácil transmisión persona-persona por vía aérea a través de secreciones respiratorias (gotículas emitidas al toser o estornudar) y aerosoles (generados incluso al hablar). El 11 de marzo de 2020 el brote llegó a ser calificado como pandemia por la Organización Mundial de la Salud.

Si bien son cifras constantemente cambiantes, según datos del Ministerio de Sanidad, a día 30 de abril de 2021 se ha registrado de forma oficial el diagnóstico confirmado de más de 148,3 millones de casos de COVID-19 a nivel mundial, de los cuales más de 49,9 millones se han notificado en Europa y unos 3,5 millones de casos en España. En términos de mortalidad, se ha estimado una tasa de letalidad variable entre países, que, por ejemplo, en países europeos oscila entre el 0,6% y el 3,0% (en España se ha estimado en el 2,2%). Hasta la fecha citada, se han reconocido más de 3,1 millones de muertes en todo el mundo motivadas por COVID-19. En el momento de redacción de este artículo, y a pesar de los intentos sin precedentes de control por los diferentes países, los casos confirmados de infección y fallecimiento por la enfermedad continúan aumentando a nivel mundial, y también en España. Se trata de una pandemia global que se ha convertido en el principal desafío para la salud pública y la estabilidad socioeconómica en muchas décadas.

El SARS-CoV-2 es un patógeno nuevo frente al cual no existe inmunidad preexistente y todas las personas están en riesgo de infección, en mayor medida aquellas con mayor riesgo de exposición al virus, como pueden ser los profesionales sanitarios u otros profesionales “de primera línea” en contacto con muchas personas. Se ha demostrado que, después de la infección, una proporción amplia de individuos –pero no la totalidad– desarrollan inmunidad protectora en términos de respuestas de anticuerpos neutralizantes e inmunidad mediada por células T. No obstante, actualmente no se conoce con seguridad en qué medida y durante cuánto tiempo se mantiene esta protección (se cree que puede perdurar más allá de 6 meses). Según la OMS, el 80% de las personas infectadas se recuperan sin necesidad de atención hospitalaria, mientras que el 15% desarrolla una enfermedad moderada-grave que sí requiere esa asistencia especializada, y el 5% necesita cuidados intensivos.

Hay consenso en la comunidad científica en torno al hecho de que la gran mayoría de infecciones cursan como casos asintomáticos (aspecto fundamental a la hora de tratar de contener la transmisión del virus) o enfermedad levemente sintomática por infección del tracto respiratorio superior, con manifestaciones que pueden asemejarse a las del catarro común, resultando en una completa recuperación clínica de los pacientes en menos de 2 semanas. Sin embargo, la presencia de otras patologías subyacentes tales como hipertensión, diabetes, enfermedad cardiovascular, patologías crónicas respiratorias o renales, obesidad, cáncer y otros estados de inmunodepresión (por ejemplo, pacientes trasplantados) se consideran, junto a una edad avanzada¹, factores de riesgo para el desarrollo de una enfermedad grave y de mortalidad por COVID-19.

Aunque se ha descrito una amplia variabilidad de presentaciones clínicas de la COVID-19, se acepta que, cuando ésta es sintomática, la forma más común es aquella que se manifiesta con tos y fiebre, y la radiografía de tórax muestra opacidades “en vidrio esmerilado” o sombras irregulares, posiblemente de forma bilateral. Los síntomas más comunes en pacientes hospitalizados (en orden de mayor a menor frecuencia), posiblemente variables con el tiempo, incluyen: fiebre, tos seca, dificultad para respirar, fatiga, mialgias, náuseas/vómitos o diarrea, dolor de cabeza, debilidad y rinorrea. La anosmia (pérdida del olfato) o la ageusia (pérdida del gusto) pueden ser la única manifestación en aproximadamente el 3% de las personas que padecen COVID-19. En este sentido, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. han definido la enfermedad como la presencia de uno o más de los siguientes síntomas: fiebre, tos de nueva aparición o aumentada, falta de aire nueva o aumentada, escalofríos, dolor muscular nuevo o aumentado, pérdida del gusto u olfato, dolor de garganta, diarrea, vómitos, fatiga, cefalea, congestión o secreción nasal y/o náuseas.

La progresión de la enfermedad puede conducir a una de las mayores complicaciones, el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), que se manifiesta con disnea y fallo respiratorio agudo –suele requerir ventilación mecánica– y es susceptible de conducir hasta la insuficiencia multiorgánica y la muerte. Por otro lado, además de las secuelas respiratorias, la COVID-19 se ha relacionado con secuelas cardiovasculares (entre otras, daño miocárdico, arritmias, insuficiencia cardiaca y eventos tromboembólicos, incluyendo ictus isquémico), daño renal agudo (que puede hacer necesario un trasplante o diálisis) o complicaciones neurológicas (por ejemplo, encefalopatía).

Se ha estimado que la mediana del periodo de incubación tras la infección inicial es de 4 o 5 días hasta el desarrollo de los síntomas, si bien la mayoría de los pacientes sintomáticos experimentan síntomas entre los 2 y los 7 días posteriores a la infección, y prácticamente todos antes del día 12. Los pacientes con enfermedad grave o crítica pueden tardar una media de 3 a 6 semanas en recuperarse, habiéndose descrito, en los casos de fallecidos, un tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte variable entre 2 y 8 semanas. Un tiempo elevado de protombina o niveles anormalmente altos de proteína C reactiva son algunos de los biomarcadores que se han relacionado con la mayor gravedad de la enfermedad al ingreso hospitalario y con la necesidad de ingreso en UCI.

En una amplia proporción de las situaciones clínicas, y preferiblemente a los pocos días de la exposición (cuando debutan los síntomas), para el diagnóstico definitivo de infección activa por SARS-CoV-2 se emplea como método de referencia o gold standard la técnica molecular denominada reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR), basada en la detección del ARN viral; a día de hoy, la práctica general implica la toma de muestras mediante un hisopo o torunda en las fosas nasales, aunque también puede hacerse en la mucosa bucofaríngea (y se están empezando utilizar muestras de saliva). Sin embargo, la capacidad de esta técnica para determinar la duración de la infectividad de los pacientes es muy limitada.

Desde el punto de vista de la terapéutica, el manejo de la COVID-19 se ha desarrollado por completo durante el año 2020 y principios del 2021, a medida que ha ido avanzando el conocimiento biomédico sobre el virus y la enfermedad, tal y como se ha venido comentando en detalle en números previos de Panorama Actual del Medicamento.

Han sido numerosos los fármacos potencialmente candidatos que se han investigado en ensayos clínicos y de los cuales se ha descartado la eficacia terapéutica (por ejemplo, hidroxicloroquina, azitromicina o lopinavir/ritonavir). Actualmente, los dos únicos fármacos autorizados en la Unión Europea para el tratamiento de los casos de COVID-19 grave –que al menos requieren terapia de oxígeno suplementaria– son el antiviral remdesivir y el corticosteroide dexametasona, que han demostrado la capacidad de reducir significativamente el tiempo hasta la recuperación clínica y la mortalidad, respectivamente, en determinados subgrupos de pacientes. También se ha probado recientemente el beneficio sobre la mortalidad de tocilizumab en pacientes con enfermedad grave, fundamentado –como en el caso de la dexametasona– en sus propiedades antiinflamatorias, que atenuarían el proceso hiperinflamatorio a nivel pulmonar.

En todo caso, el tratamiento de los casos graves de COVID-19 a nivel hospitalario ha recurrido frecuentemente, además de al tratamiento sintomático de soporte (fluidoterapia, oxígeno, antitérmicos, antibióticos, etc.), al uso off label y, en muchos casos, al uso compasivo de otras opciones terapéuticas, entre las que sobresalen: plasma hiperinmune (con anticuerpos de pacientes que han superado la enfermedad), de inmunoglobulinas específicas (por ejemplo, banlanivimab, casirivimab, imdevimab²), estatinas, otros corticoides antiinflamatorios o agentes inmunomoduladores dirigidos (como el inhibidor de enzimas JAK baricitinib) y anticoagulantes. Estas terapias, algunas de las cuales han sido autorizadas en otros países y otras continúan en investigación, han mostrado un impacto variable y limitado sobre la gravedad y duración de la COVID-19, con diferentes tasas de eficacia según el estadio de la infección y las manifestaciones de la enfermedad. En la UE, no se dispone aún de tratamientos específicos autorizados para casos leves o moderados en pacientes no hospitalizados.

En resumen, aunque el tratamiento de la COVID-19 ha mejorado con la experiencia clínica, y teniendo en cuenta que aún hay cantidad de ensayos en marcha con diversos fármacos, algunos de los cuales están revelando resultados preliminares prometedores (plitidepsina, colchicina, molnupiravir, sarilumab, etc.), durante la pandemia en curso sigue existiendo una necesidad médica urgente y no cubierta de una prevención farmacológica eficaz, tanto para la protección de grupos particularmente vulnerables como para mitigar en un futuro las consecuencias sociales, sanitarias y económicas derivadas de las estrictas medidas necesarias para reducir la propagación del virus. Con la aprobación y uso de las vacunas, entre ellas la que aquí se comentará, se abre una puerta a la esperanza (EMA, 2021). Conviene subrayar que previamente se han autorizado –y comenzado a distribuir– otras tres vacunas frente a la COVID-19, entre ellas dos que fueron pioneras en su campo e incorporaron una innovación farmacológica disruptiva por tratarse de las primeras vacunas de uso humano basadas en ARNm (Fernández-Moriano, 2021a).

Finalmente, conviene hacer referencia a algunas de las principales características del agente causal de la COVID-19. En conjunto, los coronavirus son un grupo diverso de virus de ARN monocatenario y de sentido positivo, envueltos, que pertenecen a dos subfamilias –Coronavirinae y Torovirinae– de la familia Coronaviridae. Se descubrieron por primera vez en la década de 1960 y se clasifican, en función de sus relaciones filogenéticas y estructura genómica, en 4 géneros principales: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus. Actualmente, se conocen 6 coronavirus que infectan a humanos, además del SARS-CoV-2 recientemente identificado, a saber: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, SARS-CoV y MERS-CoV.

Encuadrado taxonómicamente en la subfamilia Betacoronavirus, el SARS-CoV-2 es, pues, un virus de ARN monocatenario (+ssRNA, por sus siglas en inglés) y envuelto, de unos 50-200 nm de diámetro cada virión, cuya secuencia genómica de referencia –de las primeras muestras secuenciadas³– está compuesta por 29.903 nucléotidos y presenta una estructura y orden de los genes similar a otros coronavirus. En dicho genoma, el gen ORF1ab codifica una poliproteína que se divide en proteínas no estructurales; tras él, se encuentran una serie de genes que codifican para las 4 proteínas estructurales del virus: S (espícula), E (envoltura), M (membrana) y N (nucleocápside); de todos ellos, el gen codificante para la proteína S es el más largo, con 3.822 nucleótidos. Aunque aún no está del todo claro su origen, los estudios filogenéticos realizados hasta la fecha sugieren que muy probablemente el SARS-CoV-2 provenga de murciélagos, y que de allí haya pasado al ser humano a través de mutaciones o recombinaciones sufridas en un hospedador intermediario, probablemente algún animal vivo del mercado de Wuhan (Cyranoski, 2020); se planteó que ese animal pudiera ser el pangolín, bien de forma directa o indirecta (a través de otra especie), sin que se haya llegado todavía a una conclusión definitiva.

De entre sus componentes, la proteína S o de la espícula (spike) del SARS-CoV-2 es la más relevante en la fisiopatología de la enfermedad. A través de ella –concretamente, de la subunidad S1– los viriones se unen a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2) de las células hospedadoras humanas, que actúa como receptor principalmente en el tracto respiratorio, permitiendo –mediante la subunidad S2– la posterior fusión con la membrana celular (en un proceso en que también participa la proteasa celular TMPRSS2). La proteína S⁴ es una proteína trimérica de fusión (clase I) que existe en una conformación metaestable de prefusión antes de unirse a la célula diana, y contiene también un sitio de escisión polibásico, característica típicamente relacionada con un aumento de la patogenicidad y la transmisibilidad en otros virus. Por todo ello, se considera el antígeno más relevante en el desarrollo de vacunas, habiéndose probado que los anticuerpos dirigidos contra ella neutralizan el virus y provocan una respuesta inmunitaria que previene la infección en animales (Hoffman et al., 2020; Yan et al., 2020).

Una información mucho más extensa y detallada sobre la COVID-19 y el patógeno causal puede encontrarse en la Información Científica-Técnica⁵ publicada y periódicamente actualizada por el Ministerio de Sanidad, en base al nuevo conocimiento que va estando disponible. Además, se recomienda consultar el artículo monográfico sobre la COVID-19 publicado en la sección “Revisión” del número 442 de Panorama Actual del Medicamento, donde se hace referencia a la información microbiológica, los datos epidemiológicos actualizados y los aspectos clínicos, profundizando en los avances farmacoterapéuticos.

Acción y mecanismo

El nuevo fármaco es una vacuna monovalente compuesta por un vector viral único de adenovirus tipo 26 humano (Ad26) no replicativo, con un ADN que codifica para la glicoproteína S del SARS CoV 2, de longitud completa y en una conformación estabilizada. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para la inmunización activa para prevenir la COVID-19 causada por SARS-CoV-2, en personas de 18 años de edad y mayores. Se administra en una pauta de dosis única (de al menos 5×10¹⁰ partículas virales, que se corresponden con 8,92 log₁₀ unidades infecciosas en 0,5 ml) por vía intramuscular, preferiblemente en el músculo deltoides en la parte superior del brazo, debiéndose usar siempre siguiendo las recomendaciones oficiales.

Su mecanismo de acción es similar al descrito para Vaxzevria^®, la vacuna de AstraZeneca, y podría resumirse según lo descrito a continuación. Tras su administración por vía intramuscular, el vector adenoviral “infecta” (transfecta) las células huésped de la zona de la inyección, donde libera el ADN que conducirá a la expresión transitoria de la glicoproteína S del SARS CoV 2: el ADN será transcrito a ARNm en el núcleo celular y, posteriormente, traducido a la proteína en el ribosoma citoplasmático. Con la subsiguiente expresión transitoria a nivel local de la proteína S, ésta será reconocida como antígeno extraño por las células del sistema inmunitario –como neutrófilos y células presentadoras de antígenos (células dendríticas y macrófagos, fundamentalmente)–, que son reclutadas como consecuencia de la inflamación local transitoria producida por la inyección. Se desencadena, en última instancia, una respuesta adaptativa contra el antígeno tanto de anticuerpos neutralizantes y otros anticuerpos funcionales específicos anti-S (mediada por linfocitos B) como de inmunidad celular (mediada por linfocitos T, particularmente a través de una respuesta regulada por Th₁), lo que puede contribuir a la protección contra la COVID-19 sintomática ante una posible exposición futura al SARS-CoV-2. En principio, los anticuerpos neutralizantes específicos generados serán capaces de prevenir la infección mediante el bloqueo de la interacción entre la proteína S y su dominio de unión al receptor (RBD, por sus siglas en inglés) con la célula del hospedador, pero también por aclaramiento viral mediante el proceso de opsonización.

Es una vacuna que ha sido específicamente diseñada para proporcionar a las células humanas la secuencia genética codificante para la proteína S del SARS-CoV-2, cuya función se ha definido en el apartado anterior. A diferencia de las estrategias “clásicas” para inducir respuesta inmunitaria empleadas por la mayoría de vacunas hasta ahora disponibles (por ejemplo, la inclusión de subunidades proteicas o de virus vivos atenuados/virus inactivados), basadas en usar antígenos del microorganismo, ésta contiene material genético del virus (fragmentos de su ADN), sin introducir el virus o sus partes en sí. O sea, al contener un vector de adenovirus sin capacidad replicativa y no contener SARS-CoV-2, la administración de la vacuna no puede producir enfermedad por adenovirus ni COVID-19. Cabe destacar que, a diferencia de la vacuna de AstraZeneca, la secuencia codificante de esta vacuna sí ha sido modificada para que se exprese una proteína S en conformación estabilizada, diferente a la proteína del SARS CoV 2 wild type (en la conformación trimérica prefusión), de forma similar a lo que se comentó para las dos vacunas de ARNm ya autorizadas (Fernández-Moriano, 2021a).

Diversos estudios bioquímicos in vitro y ensayos in vivo en modelos animales murinos, de hámsteres, de conejos, y de primates no humanos permitieron demostrar que la vacuna AD26.COV2-S es suficientemente inmunógena, esto es, induce una respuesta inmunitaria específica consistente en términos de producción de anticuerpos IgG y de respuesta de células T, que resultaba notablemente protectora frente a la exposición al virus (EMA, 2021).

Aspectos moleculares

Se trata de una vacuna a base de adenovirus humano tipo 26 (Ad26)⁶, producido en células de la línea celular PER.C6 TetR (derivada de células retinianas embrionarias humanas) mediante tecnología de ADN recombinante, que ha sido modificado genéticamente para eliminar su capacidad de replicación por deleciones en el gen E1 (ΔE1A/E1B) y de una parte del gen E3 (ΔE3) –para generar suficiente espacio en el genoma viral donde insertar las regiones de antígenos externos– y la sustitución de la región Ad26 E4 orf6 por la homóloga del adenovirus tipo 5 –a fin de permitir la replicación del vector en líneas celulares–.

El vector adenoviral consiste en viriones no envueltos de entre 80-100 nm de diámetro, en los que la molécula de ADN linear de aproximadamente 35.000 pares de bases se encapsula en una estructura icosaédrica formada por siete proteínas estructurales, llamadas proteína II (hexon), III (penton), IV (fibre), VI, VIII, IX y IIIa, y cuatro proteínas centrales (V, VII, X y la proteína terminal) que están directamente asociadas con la molécula de ADN. El transgén contenido en la región ΔE1A/E1B del vector adenoviral (Figura 1) codifica para una proteína S de cadena completa, modificada para incluir mutaciones estabilizadoras en la conformación prefusión, tales como 2 cambios de aminoácidos en la zona de unión de las subunidades S1 y S2 (que eliminan el sitio de escisión por furina) y dos sustituciones de prolina en la región bisagra de la proteína.

Eficacia y seguridad clínicas

A pesar de la emergencia sanitaria que representa la COVID-19, la vacuna AD26.COV2-S ha sido –y continúa siendo– adecuadamente evaluada, conforme a los estándares regulatorios vigentes, en ensayos clínicos de fase 3 suficientemente amplios, con diseño adaptativo, multicéntrico y randomizado. Así, la autorización condicional en la Unión Europea se ha basado en los datos provisionales del estudio pivotal ENSEMBLE (COV3001), aún en marcha. Se trata de un ensayo aleatorizado (1:1), doble ciego y controlado por placebo desarrollado en 213 centros de 8 países (EE.UU., Sudáfrica y países de Latinoamérica, incluyendo Brasil) que ha enrolado a un total de 44.325 participantes adultos de 18 años de edad o mayores, quienes recibieron una dosis intramuscular de la vacuna (N= 21.895) o placebo (N= 21.888); no podían recibir ninguna otra vacuna en los 14 días previos y posteriores a la vacunación.

Se excluyeron pacientes con confirmación de seropositividad para el SARS-CoV-2, disfunción del sistema inmunitario (no pacientes con infección por VIH estabilizada por terapia antirretroviral), en tratamiento inmunosupresor reciente (< 6 meses) y mujeres embarazadas. Las características demográficas estuvieron bien equilibradas entre los dos brazos de tratamiento, destacando, entre los participantes que recibieron la vacuna, las siguientes: edad media de 52,0 años (80% tenía entre 18 y 64 años, el 20% tenía ≥ 65 años y, de éstos, el 4% tenía ≥ 75 años), el 44% eran mujeres, el 47% eran de EE.UU., el 41% de latinoamérica y el 13% de Sudáfrica. Además, el 40% de los individuos tenían al menos una comorbilidad asociada con un mayor riesgo de agravamiento de la COVID-19, fundamentalmente obesidad (28%), hipertensión (10%), diabetes tipo 2 (7%), infección por VIH (2,5%), enfermedades cardiacas graves (2,4%) y asma (1,3%).

Con una mediana de seguimiento de 58 días (rango 1-124 días) posvacunación, el análisis principal de eficacia se basó en los datos clínicos de 39.321 participantes, incluyendo 1.262 para quienes el estado serológico basal era desconocido. Los resultados (EMA, 2021; AEMPS, 2021) ponen de manifiesto que, a los 14 días tras la vacunación, la eficacia global de la vacuna en la prevención de casos sintomáticos de COVID-19 se situó en un 66,9% (IC_95% 59,0-79,4), habida cuenta de la confirmación –mediante prueba PCR positiva y ≥ 1 signo/síntoma respiratorio o ≥ 2 signos/síntomas sistémicos– de 116 casos de COVID-19 en el grupo de la vacuna y 348 en el grupo control, con un seguimiento similar en ambos brazos (3.116 y 3.096 años-persona, respectivamente). Si se considera el número de casos de COVID-19 sintomática confirmados con inicio al menos 28 días después de la vacunación (que fue la otra variable co-primaria predefinida) –66 entre quienes recibieron la vacuna y 193 entre quienes recibieron placebo–, la eficacia vacunal fue pareja, alcanzando el 66,1% (IC_95% 55,0-74,8), también con seguimientos similares entre grupos (3.102 y 3.070 años-persona).

De modo interesante, esa eficacia fue consistente entre los distintos subgrupos etarios, alcanzando valores de inmunoprevención superiores en los participantes de mayor edad. Así, por ejemplo, a los 14 días posvacunación se estimó una eficacia del 64,2% entre 18 y 64 años (IC_95% 55,2-71,6; 107 casos con la vacuna vs. 297 con placebo), que ascendía al 82,4% en los participantes de ≥ 65 años (IC_95% 63,9-92,4; 9 casos con la vacuna vs. 51 con placebo) y hasta el 100% en sujetos de ≥ 75 años (IC_95% 45,9-100; 0 casos con la vacuna vs. 8 con placebo). Si se consideran los casos de COVID-19 de inicio ≥ 28 días tras la vacunación, esas tasas de eficacia son similares: 65,1% entre los 18 y 64 años (IC_95% 52,9-74,5; 60 casos con la vacuna vs. 170 con placebo) y 74,0% en participantes de ≥ 65 años (IC_95% 34,4-91,4; 6 casos con la vacuna vs. 23 con placebo). Los análisis por subgrupos también revelaron que la eficacia es independiente del sexo o de la presencia o ausencia de comorbilidades médicas típicamente asociadas a una mayor severidad de la patología.

Además, no menos importante, la eficacia de la vacuna en la prevención de casos graves de la patología –definidos, como mínimo, por el criterio de SpO₂ ≤ 93% en aire ambiente– en adultos seronegativos fue del 76,7% (IC_95% 54,6-89,1; 14 casos con la vacuna vs. 60 con placebo) en los 14 días tras la vacunación, y del 85,4% (IC_95%54,2-96,9; 5 casos con la vacuna vs. 34 con placebo) si se consideraban solo los casos de inicio de síntomas ≥ 28 días tras la vacunación. De entre los casos graves con inicio al menos 14 días después de la vacunación, se produjeron 8 hospitalizaciones, solo 2 de las cuales ocurrieron entre los sujetos vacunados; y hubo 6 muertes por COVID-19, todas ellas en el grupo placebo. Más allá de los 28 días, se registraron 10 hospitalizaciones por la enfermedad, solo 2 entre los sujetos vacunados; 1 de los casos del grupo placebo requirió ingreso en UCI y ventilación mecánica. Tales hallazgos fueron respaldados por un análisis post-hoc de todas las hospitalizaciones relacionadas con COVID-19, en una búsqueda más amplia en toda la información disponible de cualquier fuente (2 vs. 29 casos en el conjunto de datos extendido).

Finalmente, se realizó un análisis exploratorio de eficacia con los subgrupos de participantes en Brasil, Sudáfrica y Estados Unidos, a fin de evaluar la posible influencia de las distintas variables virales: con una secuenciación de casi el 72% de los casos confirmados por laboratorio central (aunque con cierto desequilibrio en las muestras secuenciadas entre los brazos del estudio), en EE.UU. se identificaron un 96% de las muestras como la variante “clásica” D614G (Wuhan-H1), en Sudáfrica el 95% de las cepas fueron de la variante B.1.351 (también llamada 20H/501Y.V2), y en Brasil el 70% de las cepas fueron de la variante P.2, correspondiendo el 30% restante a la variante Wuhan-H1. Si se consideran los datos de infecciones confirmadas pasados los 28 días de recibir la dosis, la eficacia vacunal varió ligeramente según el área geográfica, de forma que llegó al 72,0% en Estados Unidos, al 68,1% en Brasil, y se mantenía en el 64,0% en Sudáfrica. Se estimó que, para evitar los casos de enfermedad grave/crítica, la eficacia de la vacuna es mayor, moviéndose en esos tres países en el rango del 82-88% (85,9% en EE.UU., 87,6% en Brasil y 81,7% en Sudáfrica).

En cuanto a su seguridad, los datos más sólidos proceden del estudio pivotal, donde un total de 21.895 adultos recibieron la vacuna, la cual parece bien tolerada. El análisis se realizó cuando se disponía de una mediana de seguimiento de más de 2 meses en casi 12.000 sujetos, y puso de manifiesto que la mayoría de los eventos adversos se notificaron en el plazo de 1-2 días después de la vacunación y fueron de intensidad leve o moderada y autolimitados en duración (1-2 días). La reacción local notificada con mayor frecuencia fue el dolor en el lugar de inyección (48,6%) y, entre las reacciones adversas sistémicas, destacaron: cefalea (38,9%), fatiga (38,2%), mialgia (33,2%), náuseas (14,2%) y fiebre (9%). La reactogenicidad de la vacuna fue más leve y menos frecuente en personas de ≥ 65 años (AEMPS, 2021), y se puede manejar fácilmente mediante un tratamiento sintomático con analgésicos o antipiréticos (como paracetamol⁷). En resumen, en los ensayos clínicos se han observado menos efectos secundarios que con otros fármacos (solo 5 voluntarios tuvieron eventos secundarios graves: 2 parálisis facial, 1 síndrome Guillain-Barré, 1 hipersensibilidad y 1 pericarditis) y ninguna reacción alérgica, constituyendo un perfil de seguridad similar al de otras vacunas y consistente, sin variaciones en función de la raza, las comorbilidades o la evidencia previa de infección por SARS-CoV-2 antes de la vacunación.

Cabe destacar que, habiéndose vacunado con este medicamento más de 7 millones de personas en EE.UU., a fecha de 13 de abril de 2021, cuando no se había iniciado aún su distribución en la UE, las autoridades sanitarias de aquel país recomendaron detener temporalmente la administración de esta vacuna, como precaución mientras evalúan la señal de seguridad surgida con la notificación de 8 eventos tromboembólicos en sujetos vacunados⁸ (supondrían el 0,0008% de las personas inmunizadas). Se trata de casos, con una frecuencia extremadamente rara, de coágulos sanguíneos atípicos y graves denominados trombosis de seno venoso cerebral, que se asocian a trombocitopenia. Los casos por ahora notificados han ocurrido entre mujeres de 18-48 años, y sus síntomas se han manifestado entre 6 y 13 días tras la vacunación. Es una señal de seguridad similar a la descrita para Vaxzevria^®, la vacuna de AstraZeneca, que fue comentada ampliamente en el anterior número de Panorama Actual del Medicamento.

Aspectos innovadores

La nueva vacuna monovalente AD26.COV2-S es un fármaco compuesto por un vector viral único de adenovirus tipo 26 humano (Ad26) no replicativo que contiene un ADN codificante para la glicoproteína S del SARS CoV 2 de longitud completa y en una conformación prefusión estabilizada, para lo que el ADN se modifica con mutaciones específicas. La expresión transitoria de la proteína S a nivel local por las células huésped en la zona de inyección (tras la transcripción del ADN a ARNm en el núcleo celular y la posterior traducción a la proteína en el ribosoma citoplasmático) permitirá que sea reconocida como antígeno extraño por las células del sistema inmunitario, desencadenando una respuesta adaptativa tanto de anticuerpos neutralizantes como de inmunidad celular por linfocitos T, que contribuirán a la protección frente a COVID‑19 sintomática ante una futura exposición al SARS-CoV-2. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para la inmunización activa para prevenir la COVID-19 en personas de 18 años de edad y mayores. Se administra por vía intramuscular en una pauta de dosis única (≥ 5×10¹⁰ partículas virales, que se corresponden con 8,92 log₁₀ unidades infecciosas en 0,5 ml), debiéndose usar siempre siguiendo las líneas de la “Estrategia de vacunación frente a COVID-19 en España” del Ministerio de Sanidad⁹.

A pesar de la emergencia de salud pública que representa la pandemia por COVID-19, la nueva vacuna ha sido adecuadamente evaluada en su indicación y dosis, conforme a los estándares de calidad vigentes en investigación clínica, en un ensayo pivotal controlado de fase 3 considerado aceptable por la EMA (por su diseño aleatorizado, ciego y multicéntrico, y por la amplia muestra de participantes). En base a los datos generados, le ha otorgado una autorización condicional de comercialización, supeditada a la obtención de nuevos datos clínicos en un futuro, que serán revisados al menos una vez al año, y que ha sido alcanzada en plazos excepcionalmente acortados gracias a la implementación de procesos de evaluación continua (rolling review) de la evidencia científica, que garantizan el cumplimiento de los requisitos de seguridad, eficacia y calidad.

Dicha autorización se ha sustentado fundamentalmente en los resultados del análisis principal de eficacia del citado estudio, con datos que derivan de más de 44.000 participantes adultos en EE.UU., Latinoamérica y Sudáfrica, de los cuales casi 21.900 recibieron la vacuna (media de edad de 52 años); un 40% de ellos presentaba alguna comorbilidad asociada a un mayor riesgo de agravamiento de la COVID-19 (28% de obesos). Con un seguimiento de unos dos meses, la administración de la vacuna en los sujetos seronegativos para SARS-CoV-2 demostró una eficacia protectora del 66,9% en la prevención de casos sintomáticos de la enfermedad de inicio ≥ 14 días desde la vacunación (116 casos confirmados en el grupo de la vacuna vs. 348 en el grupo placebo), y del 66,1% pasados 28 días (66 vs. 193 casos confirmados). La eficacia de la vacuna se mostró independiente de factores como el sexo, la presencia de comorbilidades, e incluso de la edad, aportando una inmunoprotección superior en sujetos de mayor edad: respecto a los casos de inicio tras ≥ 14 días, fue del 64% entre 18 y 64 años y de hasta el 82% en los participantes de ≥ 65 años; después de ≥ 28 días desde la vacunación, esas tasas de eficacia fueron del 65% y del 74%, respectivamente. La información en sujetos de > 75 años es limitada por la escasa población incluida (< 5%).

De modo interesante, la vacunación previno notablemente los casos graves de COVID-19, con tasas de eficacia del 76,7% (14 casos con la vacuna vs. 60 con placebo) tras 14 días y del 85,4% (5 casos con la vacuna vs. 34 con placebo) si se consideran los casos de inicio de síntomas después de ≥ 28 días. Así, más allá de las 4 semanas posvacunación, se produjeron 10 hospitalizaciones por la enfermedad, solo 2 entre los sujetos vacunados, y todas las muertes por COVID-19 registradas en el estudio (6) ocurrieron en el grupo placebo. Adicionalmente, un análisis exploratorio en las distintas regiones geográficas aportó una visión de la influencia de las variables virales: la eficacia de la vacuna, aunque ligeramente menor, parece mantenerse en niveles de protección aceptables frente a la variante B.1.351 (“surafricana”) y la variante P.2 (“brasileña”). Así, hubo solo pequeñas variaciones entre EE.UU. (donde la prevención de COVID-19 sintomática tras ≥ 28 días desde la vacunación fue del 72%), Brasil (68%) y Sudáfrica (64%); para la prevención de casos graves/críticos las diferencias fueron menores, manteniendo una eficacia importante en todas las regiones y ante todas las variantes virales (86% en EE.UU., 88% en Brasil y 82% en Sudáfrica).

Como se comentaba para las tres vacunas previamente autorizadas (Fernández-Moriano, 2021a; Fernández-Moriano, 2021b), persisten una serie de limitaciones relativas a la eficacia vacunal. Además de la ya citada en personas de más de 75 años, en este caso las incertidumbres se refieren fundamentalmente a la prevención frente al ingreso en UCI o frente a la mortalidad (por el escaso número de eventos registrados), o frente a los casos de COVID-19 permanente. Tampoco se ha concluido sobre la eficacia frente a la infección asintomática y la capacidad de transmitir la enfermedad, ni sobre el tiempo de la inmunidad conferida por la vacuna. También hay dudas sobre la protección frente las nuevas variantes virales, para lo que se requieren estudios confirmatorios.

En términos de seguridad, esta nueva vacuna parece bien tolerada a corto plazo, con un perfil toxicológico similar al de otras vacunas autorizadas y consistente entre subgrupos de pacientes con independencia de la raza, comorbilidades o evidencia de infección previa por el coronavirus. La mayoría de eventos adversos se registraron a corto plazo tras la vacunación (1-2 días), fueron leves-moderados en intensidad y autolimitados en duración (1-2 días). Destacan por su frecuencia los siguientes: dolor en el lugar de inyección (49%), cefalea (39%), fatiga (38%), mialgia (33%) y náuseas (14%); la reactogenicidad de la vacuna, clínicamente manejable con facilidad, se reveló menor en personas mayores de 65 años. Es preciso recordar que el perfil de eventos adversos es desconocido a medio-largo plazo (más allá de los 2 meses), y persiste el riesgo de que no en los estudios clínicos no se hayan detectado eventos adversos poco frecuentes (< 1 caso cada 10.000). Habrá que esperar a los datos de seguridad tras el seguimiento de 2 año previsto en el ensayo pivotal, no pudiéndose descartar aún la posibilidad de anafilaxia ni de aparición de eventos trombóticos raros.

En definitiva, dado el contexto vigente de alta transmisión comunitaria de la COVID-19, la emergencia de nuevas variantes virales y la necesidad global de disponer de suficientes medicamentos profilácticos autorizados, esta nueva vacuna es la primera que se autoriza en pauta de 1 dosis, por lo que representa cierto grado de avance terapéutico en su indicación, sin suponer una innovación farmacológica disruptiva, pues el uso de vectores adenovirales en vacunas de uso humano no es una estrategia tan novedosa como lo fue el ARNm (ya se dispone de otras vacunas a base de vectores virales incluso frente a la COVID-19, como es el caso de Vaxzevria^®). Con un perfil de seguridad similar al resto de vacunas aprobadas en la UE, los datos clínicos apuntan a una inmunoprotección frente a la enfermedad sintomática inferior a la que aportan las vacunas de ARNm BNT162b2 (Comirnaty^®) y mRNA-1273 (COVID-19 Vaccine Moderna^®), las cuales se mueven en tasas de eficacia del 94-95%, pero similar o superior a ChAdOx1-S (Vaxzevria^®), cercana al 60%. No obstante, el grado de prevención de la COVID-19 grave (> 85%) es muy relevante clínicamente. Contribuye a ampliar el arsenal terapéutico para elevar las coberturas vacunales en un contexto de emergencia sanitaria mundial, aportando otra ventaja interesante, en comparación con las vacunas de ARNm, que se refiere a su mayor estabilidad: no requiere necesariamente congelación y se puede conservar hasta 3 meses en nevera (2-8ºC) e incluso 12 horas a temperatura ambiente.

Valoración

Fármacos relacionados registrados en España

Nuevas reacciones adversas de las vacunas frente a la COVID-19

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha publicado en su 4º informe periódico sobre los datos de seguridad de las vacunas frente a la COVID-19 que los sistemas de farmacovigilancia nacionales y europeo han identificado, y se han tomado decisiones reguladoras para continuar con la vacunación frente a la pandemia de manera segura.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha publicado en un nuevo informe periódico los datos reunidos en los sistemas de farmacovigilancia nacionales, con las conclusiones y medidas tomas al respecto con cada una de las vacunas.

Comirnaty® (Pfizer/BioNTech)

El Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia de la EMA (PRAC, por sus siglas en inglés) evaluó el pasado 25 de marzo el 3^er informe mensual de seguridad de Comirnaty^®, concluyendo que el balance beneficio-riesgo de esta vacuna no se ve modificado, y sigue siendo favorable. Desde su autorización el 22 de diciembre de 2020 hasta el 25 de marzo de 2021, en el Espacio Económico Europeo (EEE, formado por la UE de 27 países, más Noruega, Islandia y Liechtenstein) se han administrado más de 45 millones de dosis de esta vacuna.

Los comentarios generales sobre el tipo y frecuencia de las reacciones adversas notificadas se pueden consultar en este 4º Informe. Los siguientes aspectos se revisaron de forma más específica:

Inflamación extensa en el brazo donde se inyecta la vacuna
Se han identificado casos de inflamación extensa en la extremidad en la que se administró la vacuna, habitualmente el brazo, como una nueva reacción adversa que puede aparecer tras la administración de Comirnaty^®. Aunque esta inflamación puede parecerle severa a la persona que se ha vacunado, habitualmente desaparece por sí sola un par de días después de la vacunación. La frecuencia con la que ocurre aún se desconoce; la ficha técnica y el prospecto de esta vacuna se actualizarán con esta información.

Inflamación localizada en personas que han recibido previamente inyecciones de rellenos dérmicos en la cara
Se encuentra en evaluación este asunto tras la notificación de algunos acontecimientos adversos de inflamación localizada después de la vacunación con Comirnaty^® en personas que habían recibido previamente inyecciones de relleno en la cara (sustancias de tipo gel blando, como el ácido hialurónico, que se inyectan debajo de la piel). Esta inflamación se produce en el mismo lugar de la inyección de relleno recibida previamente, con escozor, inflamación de la cara y picor. En caso de confirmarse su relación con la vacuna, se actualizará la ficha técnica y prospecto.

Diarrea y vómitos
La frecuencia de estas reacciones adversas, ya identificadas previamente (ver 3er Informe de Farmacovigilancia sobre vacunas frente COVID-19), se ha establecido como muy frecuente para la diarrea (> 1 de cada 10 personas vacunadas) y frecuente para los vómitos (> 1 de cada 100 personas vacunadas). Esta información se incluirá en la ficha técnica y el prospecto de Comirnaty^®.

Trombocitopenia inmune
Se está evaluando esta potencial reacción adversa para todas las vacunas frente la COVID-19 utilizadas en la UE. La trombocitopenia inmune consiste en un número bajo de plaquetas en la sangre que puede producir hematomas y sangrados.

Hasta el momento de publicación del informe (últimos días de marzo de 2021), la revisión no confirma una relación causal con esta vacuna. En algunos de los casos, el tiempo transcurrido entre la vacunación y los síntomas mencionados no era consistente con la posibilidad de una reacción inmunológica a la vacuna. Se continuará con la revisión en los informes mensuales.

COVID-19 Vaccine Moderna® (Moderna)

El 25 de marzo, el PRAC evaluó el segundo informe mensual de seguridad de la vacuna de la compañía Moderna, concluyendo que el balance beneficio-riesgo de esta vacuna no se ve modificado. Desde su autorización el 8 de enero de 2021 hasta el 25 de marzo de 2021, en el EEE se han administrado más de 3 millones de dosis. Los comentarios generales sobre el tipo y frecuencia de las reacciones adversas notificadas se pueden consultar en este 4º Informe.

Trombocitopenia inmune
Para todas las vacunas frente a COVID-19 utilizadas en la UE está en marcha una evaluación específica sobre trombocitopenia inmune. En este momento, no se ha establecido que pueda existir una relación causal con la vacuna, y seguirá siendo objeto de revisión en los próximos informes mensuales.

Vaxzevria® (Antes COVID-19 Vaccine AstraZeneca)

El PRAC, en sus reuniones del 8 al 11 de marzo, del 18 y del 25 de marzo, evaluó la nueva información de seguridad que se ha ido conociendo de esta vacuna, así como el primer informe mensual de seguridad, concluyendo que su balance beneficio-riesgo no se ve modificado, y sigue siendo favorable. Desde su autorización el 1 de febrero de 2021 hasta el 25 de marzo de 2021, en el EEE se han administrado más de 10 millones de dosis de esta vacuna. En la evaluación se revisaron los siguientes aspectos de forma más específica:

Acontecimientos trombóticos
Como continuación de la nota de seguridad [MUH (FV), 03/2021] del pasado 18 de marzo, la AEMPS ha informado recientemente sobre las conclusiones de la reunión del PRAC de la EMA celebrada el 7 de abril de 2021 en la que se ha continuado evaluando el posible riesgo de acontecimientos trombóticos después de la administración de la vacuna Vaxzevria^®. Se han evaluado todos los datos disponibles sobre acontecimientos trombóticos acompañados de trombocitopenia, que se han notificado tras la administración de esta vacuna. Las conclusiones fundamentales del PRAC han sido las siguientes:

Después de la administración de Vaxzevria^® pueden aparecer, muy raramente, trombosis en combinación con trombopenia, como trombosis de senos venosos cerebrales (TSVC), en abdomen (trombosis de venas esplácnicas) y trombosis arterial.
Los casos identificados se han presentado mayoritariamente en mujeres de menos de 60 años en las 2 semanas posteriores a la administración de la primera dosis de la vacuna, dado que la experiencia con la segunda dosis todavía es muy escasa.
En el Espacio Económico Europeo (EEE) y Reino Unido, se han identificado hasta el 22 de marzo, 62 casos de TSVC y 24 de trombosis de venas esplácnicas, de los cuales 18 fallecieron. Hasta esa fecha, 25 millones de personas habían recibido esta vacuna.
Un posible mecanismo que podría explicar estas reacciones adversas sería de tipo inmunológico, similar al conocido para la trombocitopenia inducida por heparina (HIT, por sus siglas en inglés).
Por el momento no se han identificado factores de riesgo específicos para su aparición.
Se han requerido nuevos estudios y se continuará analizando este riesgo.

Como se puede constatar, estos eventos adversos son similares a los identificados con la vacuna frente a COVID-19 de Janssen. Diversos grupos de investigadores (Greinacher et al., 2021; Schultz et al., 2021; Scully et al., 2021) han reunido estos casos notificados en relación con Vaxzevria^®, que se han bautizado como Trombocitopenia Trombótica Inmune Inducida por la Vacuna (VIITT, por sus siglas en inglés, Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia). Recientemente, en un editorial del New England Journal of Medicine (Cines et al., 2021) se valoró el conjunto de estos 39 casos de VIITT, junto con otros casos similares asociados a la vacuna de Janssen (6 casos), también de Comirnaty^® (35 casos), y con la vacuna frente a COVID-19 de Moderna (4 casos). Estos números son proporcionales al número de millones de dosis administradas. Entre las propuestas o interrogantes planteados por los autores del editorial se pueden destacar las siguientes:

“Estas nuevas observaciones también plantean importantes cuestiones científicas con implicaciones clínicas. ¿Qué componente o componentes de la vacuna (secuencia del vector adenoviral, proteína de pico o S u otro componente) provocan una respuesta nueva (o de recuperación) a una proteína huésped aparentemente no relacionada, el factor 4 plaquetario (PF4)? ¿Por qué la complicación parece ser más frecuente después de la exposición a un vector adenoviral en particular? ¿Cuál es el riesgo después de la revacunación? ¿Cómo se comparan los anticuerpos VITT con los anticuerpos relacionados con anti-PF4 que están presentes después de la infección por SARS-CoV-2, que se han descrito en pacientes en los que se sospechaba que tenían trombocitopenia inducida por heparina?

El tiempo con nuevos datos e investigaciones aportará nuevas explicaciones, cada vez más próximas a lo sucedido. Este conjunto de eventos con ciertas similitudes permitirá anticiparnos a los próximos acontecimientos adversos que se relacionen con las nuevas vacunas, según sean sus tipos o plataformas en las que se han desarrollado.

Anafilaxia y otras reacciones alérgicas
Después de evaluar los datos disponibles, el PRAC ha recomendado realizar una actualización de la ficha técnica y prospecto de esta vacuna con el fin de incluir las reacciones alérgicas de anafilaxia e hipersensibilidad, tales como: reacciones adversas conocidas, cuya frecuencia de aparición no es posible estimar, actualizándose también la advertencia que ya existía en este sentido. Igual que para otras vacunas frente a la COVID-19 disponibles, se recuerda que es necesario disponer del tratamiento médico adecuado en los puntos de vacunación para el manejo de los eventuales cuadros de anafilaxia que pudieran ocurrir y la recomendación de que las personas vacunadas permanezcan en observación durante al menos 15 minutos después de la vacunación. Las personas que sufran anafilaxia después de la primera dosis de la vacuna no deben recibir la segunda dosis.

Trombocitopenia inmune
De manera similar a lo comentado con las vacunas anteriores frente a la COVID-19 utilizadas en la UE, está en marcha una evaluación específica sobre trombocitopenia inmune. En este momento, no se ha establecido que pueda existir una relación causal con esta vacuna; seguirá siendo objeto de revisión en informes mensuales posteriores.

Comentario final del autor

A modo de opinión o comentario, podríamos resaltar el hecho de que tan abundante información sobre estos acontecimientos adversos relacionados con las vacunas frente a COVID-19 es, en realidad, un efecto colateral de esta intensa pandemia. Nos obliga a responder a tantos interrogantes como nos está exigiendo cada día desde el inicio de 2020 el coronavirus SARS-CoV-2. Es una carrera sin tregua. Cada día surge nueva información sobre las vacunas y, cuando ya se han administrado en todo el mundo más de 1.215 millones de dosis de vacunas, recibimos información de miles de casos de eventos adversos relacionados. Los sistemas de farmacovigilancia, como el europeo, que representan la experiencia compartida entre los 27 países de la UE en trabajo colaborativo (según la normativa vigente), resultan una salvaguarda de Salud Pública para toda Europa, y para el resto de los países que utilizan esas mismas vacunas. La información evaluada y con conclusiones decididas en cortos periodos de tiempo han resultado un éxito para Europa y para el resto de los países. Podemos celebrar todo esto como un éxito de los sistemas de farmacovigilancia actuales. El tiempo nos los confirmará.

Información importante

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) o de un ciudadano, de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente o familiar (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿Qué notificar? Se deben notificar las sospechas de RAM:

Con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS.

Principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento

Con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con “triángulo negro” en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea

Las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

Las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿Cómo notificar?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO electrónico: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿Dónde consultar las fichas y técnicas y prospectos de los medicamentos?

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es, seleccionando ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT PLUS.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Enfermedades de la órbita ocular

Resumen

La órbita es una cavidad ósea par situada en el tercio superior de la cara en la que está contenido el ojo. Formada a su vez por múltiples estructuras anatómicas puede ser objeto de lesiones de diversa naturaleza, fundamentalmente de carácter infeccioso, inflamatorio, tumoral, vascular o traumático. Algunos de los cuadros más comunes son la celulitis, la trombosis del seno cavernoso, o los enoftalmos y los exoftalmos. Conocer los diferentes tipos de afecciones orbitarias y sus principales características que orienten al diagnóstico son aspectos claves para establecer un tratamiento adecuado, que puede significar la preservación de la visión e incluso salvar la vida del paciente. Con este fin, el presente artículo revisa desde un punto de vista clínico las enfermedades de la órbita ocular más relevantes.

Introducción

La órbita ocular es una cavidad en la que podemos hallar múltiples estructuras anatómicas. En dicha localización pueden presentarse trastornos de naturaleza vascular, metabólica, infecciosa, inflamatoria y tumoral. Una detallada historia clínica y una minuciosa exploración, apoyadas en pruebas de diagnóstico por imagen se hacen imprescindibles para el abordaje correcto de las distintas patologías que afectan a la órbita.

RECUERDO ANATÓMICO

La órbita (Figura 1) es una cavidad ósea par situada en el tercio superior de la cara en la que está contenido el ojo, los músculos extraoculares, la glándula lagrimal, los vasos arteriales y venosos y la grasa que rodea a estos elementos.

Anatómicamente, está delimitada por la pared superior o techo orbitario, constituida por la lámina horizontal del hueso frontal en su parte anterior y por el ala menor del esfenoides en su parte posterior. La pared inferior o suelo de la órbita consta de tres huesos, el cigomático, el maxilar y el palatino. La pared interna o medial consta de cuatro huesos: maxilar, lagrimal, la lámina papirácea del etmoides y una pequeña porción del cuerpo esfenoidal. La pared externa o lateral está conformada en su porción vertical por la apófisis orbitaria del malar y la apófisis orbitaria del frontal; y en su parte posterior, por la cara orbitaria del ala mayor del esfenoides.

En el vértice orbitario confluyen todas las paredes y rebordes orbitarios y se localizan dos orificios muy importantes: el agujero óptico, que comunica la cavidad orbitaria con la fosa craneana media (través del cual pasa el nervio óptico), y la hendidura esfenoidal, a través de la cual pasan los nervios lagrimal, frontal y troclear y la vena oftálmica superior; la porción inferior de la hendidura contiene las divisiones superior e inferior del nervio oculomotor, el abductor, el nasociliar y fibras simpáticas.

La órbita está vascularizada por el sistema de la arteria oftálmica, rama de la carótida interna.

ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN

Para el estudio de las enfermedades de la órbita es imprescindible una historia clínica detallada en la que deben quedar reflejados la edad del paciente, instauración brusca o paulatina de los síntomas, tiempo de evolución, presencia o ausencia de dolor, cambios en la agudeza visual, limitación de la movilidad del globo ocular, antecedentes médico-quirúrgicos del paciente y tratamientos médicos que recibe.

La inspección facial y craneal, observando si se aprecian asimetrías entre ambas hemicaras, exoftalmos o proptosis (principal síntoma de presentación en el caso de tumores orbitarios) es imprescindible en el paciente con una patología que afecte a la cavidad orbitaria. A través de la palpación se consiguen detectar hasta un 60% de las lesiones orbitarias, aunque solo nos va a permitir detectar masas que se localicen en el tercio anterior de la órbita.

La afectación de la motilidad ocular se produce de forma rápida en lesiones inflamatorias (celulitis, pseudotumores agudos), vasculares (fístulas carotideocavernosas, hemorragias en varices y linfangiomas) y tumorales (rabdomiosarcomas). La movilidad se suele preservar en lesiones y tumores benignos y en los malignos que estén encapsulados y no infiltren musculatura.

El dolor se reproduce al realizar movimientos oculares si hay lesiones inflamatorias (celulitis o pseudotumor con afección muscular) y de neuritis óptica. Además, se pueden apreciar movimientos pulsátiles en caso de la existencia de fístulas carótido-cavernosas de alto flujo o comunicación directa de la órbita con las meninges. La valoración de los reflejos pupilares y el fondo de ojo también pueden mostrarse alterados, por lo que son imprescindibles en la valoración de distintas patologías que afectan a la órbita.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Además de una minuciosa anamnesis y exploración física, los estudios de imagen son de gran apoyo para el diagnóstico de afecciones orbitarias. La tomografia axial computerizada (TAC) es de gran utilidad para la exploración orbitaria en casos de traumatismos, lesiones óseas, cuerpos extraños orbitarios y en el estudio preliminar de tumores orbitarios. La resonancia magnética nuclear (RNM), por su parte, se hace imprescindible para la valoración de procesos inflamatorios, tumores y afectación a nivel del vértice orbitario. La Eco doppler orbitaria se utiliza para caracterizar lesiones vasculares orbitarias de alto o bajo flujo. Y la radiografía convencional permite el diagnóstico de hasta el 20% de las afecciones orbitarias.

Pero es preciso subrayar que en un tercio (≈35%) de los casos no se llega a determinar la naturaleza de la lesión con la ayuda de métodos radiológicos, por lo que la realización de biopsia y el estudio histopatológico es la única opción para confirmar una sospecha diagnóstica.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA PATOLOGÍA ORBITARIA

Por lo general, la incidencia de la patología orbitaria es igual en ambos sexos, salvo en algunas excepciones como meningiomas, orbitopatía tiroidea y malformaciones vasculares que se dan con mayor frecuencia en mujeres y carcinomas basocelulares, escamocelulares y rabdomiosarcomas que son más frecuentes en varones.

Debido a la presencia de múltiples estructuras anatómicas que se pueden localizar en la cavidad orbitaria, provenientes de los tres tejidos embrionarios, podemos encontrar trastornos de naturaleza inflamatoria, tumoral, degenerativos o funcionales con diversidad de cuadros clínicos. Además, las estructuras vecinas comunicadas con la órbita a través de canales y forámenes facilitan la extensión de patologías a la cavidad orbitaria. No es inusual que tumores originados en partes distantes del organismo metastaticen en la órbita debido a su rica vascularización.

La patología orbitaria se puede clasificar según su etiología en:

1. Patología infecciosa (celulitis orbitaria y preseptal).

2. Patologíaa inflamatoria (exoftalmos tiroideo, pseudotumores, vasculitis ANCA +, LES, etc.).

3. Tumorales (hemangioma cavernoso, meningioma, linfomas, schwannomas, etc.).

4. Vasculares (fístulas carótido-cavernosas, angiomas).

5. Traumática (cuerpos extraños, heridas por proyectil, fracturas orbitarias).

Patología infecciosa

Lo más frecuente es que las infecciones detectadas en esta región anatómica sean de causa bacteriana, aunque también se dan casos de infecciones micóticas.

La clasificación topográfica de Chandler distingue cinco tipos:

Tipo 1: celulitis pre-septal;
tipo 2: celulitis post septal u orbitaria;
tipo 3: absceso orbitario subperióstico;
tipo 4: absceso orbitario;
tipo 5: trombosis de seno cavernoso.

Jain y Rubin simplificaron la clasificación anterior, distinguiendo exclusivamente entre celulitis pre-septal, celulitis orbitaria y absceso orbitario.

Celulitis preseptal. Es la más frecuente de todas, más común de ver en los servicios de urgencia. Implica una afectación infecciosa de los tejidos que se encuentran por delante del septum orbitario, es decir, la piel de los parpados y el musculo orbicular. Se manifiesta como un cuadro agudo, doloroso, con edema e hiperemia palpebral, a veces acompañado de lesión cutánea y secreción purulenta. El paciente presenta buen estado general y no se aprecia inyección de la conjuntiva. Los movimientos oculares no son dolorosos ni se ven restringidos. Los gérmenes más frecuentemente implicados son: Staphylococcus, Streptococcus y H. Influenzae. Se suelen tratar de forma ambulatoria con cloxacilina o amoxicilina/ácido clavulánico, pero es importante vigilar de forma estrecha una buena evolución y, ante cualquier duda, realizar ingreso hospitalario e instaurar terapia antibiótica intravenosa, como si fuera una celulitis orbitaria.

Celulitis orbitaria. Es un cuadro grave (Figura 2) que suele darse en la infancia y puede poner en peligro la vida del paciente, por sus potenciales complicaciones como trombosis del seno cavernoso, meningitis y absceso intracraneano. El paciente presenta edema de párpados, proptosis, alteración de la motilidad ocular, dolor, fiebre y afectación del estado general, pudiéndose ver afectada también la agudeza visual. Si se confirma la presencia de abscesos orbitarios que persisten más allá de las primeras 72 h de antibiótico, se debe valorar un abordaje quirúrgico, ya que hay riesgo de ceguera del ojo afectado.
Micosis orbitaria. Se trata de cuadros poco frecuentes pero con elevada mortalidad, presentándose con una sintomatología clínica similar a la celulitis orbitaria; suele haber afectación de los senos paranasales, desde los cuales migran los hongos (Aspergillus y Mucor) a la cavidad orbitaria. Es imprescindible tener un alto valor de sospecha en pacientes inmunodeprimidos y diabéticos con mal control de la enfermedad. El tratamiento consiste en iniciar, ante la menor sospecha, tratamiento con anfotericina B y solicitar estudio directo de hongos e histopatológico buscando presencia de hifas. Si se comprueba la presencia de hongos, el tratamiento debe ser quirúrgico, extirpando el tejido afectado.

Patología inflamatoria

INFLAMACIÓN ORBITARIA ASOCIADA A ENFERMEDADES DEL TIROIDES

También llamada oftalmopatía de Graves, se trata de la entidad inflamatoria más frecuente que afecta a la órbita. Se debe a una alteración del sistema inmunitario debido a la cual se producen anticuerpos contra elementos propios de la tiroides que se comportan como antígenos, pero que también se hallan en células orbitarias (anticuerpos anti-receptor de THS).

La enfermedad presenta una fase inicial aguda de inflamación que suele durar entre 6 y 18 meses y una fase posterior, sin inflamación, pero con secuelas oftalmológicas tales como exoftalmos, retracción del párpado y estrabismo.

La actividad de la oftalmopatía tiroidea puede ser determinada con la escala de actividad clínica, Clinical Activity Score (CAS), que sigue siendo en la actualidad la escala más difundida para su uso clínico, por su sencillez y practicidad (Tabla 1). Un CAS mayor o igual a 3 (sobre un máximo de 7 puntos) es sugestivo de oftalmopatía de Graves activa.

La sospecha y diagnóstico a tiempo es de gran importancia en esta patología, ya que cuanto antes se inicie el tratamiento con mayor probabilidad se pueden evitar secuelas desfigurantes al rostro del paciente, así como alteraciones visuales severas (Figura 3).

Otras patologías inflamatorias de la órbita, mucho menos frecuentes que la orbitopatía de Graves, se caracterizan por dolor orbitario periocular intenso, edema y eritema palpebral, exoftalmos diplopía y alteración visual. Se debe destacar especialmente el síndrome de Tolosa-Hunt, caracterizado por inflamación del vértice orbitario y seno cavernoso que se manifiesta con dolor retrocular intenso asociado a los nervios craneales II, III, IV y VI.

Otras causas de inflamación orbitaria se deben a procesos autoinmunes como vasculitis, enfermedad de Sjögren, sarcoidosis y lupus eritematoso sistémico.

PSEUDOTUMOR ORBITARIO

Se consideran como inflamaciones idiopáticas inespecíficas difíciles de diferenciar de un tumor orbitario. Representan un 5% dentro de la patología orbitaria, siendo una entidad de naturaleza inflamatoria que puede manifestarse de forma aguda o crónica. La inflamación puede ser difusa o localizada en una estructura concreta, lo cual da lugar a diferentes variantes clínicas de la misma enfermedad. Si la afectación es bilateral se debe pensar en procesos sistémicos como sarcoidosis, enfermedad de Wegerner, periarteritis nodosa, etc.

La TAC es el método de diagnóstico principal en estos procesos, pues permite realizar un estudio de densidades, morfológico y de localización. No obstante, la biopsia suele ser necesaria para filiar de forma exacta el pseudotumor orbitario. En cuanto al tratamiento, la respuesta a corticoides a altas dosis es buena, evolucionando favorablemente en la mayoría de los casos.

Tumores orbitarios

Los cánceres orbitarios se caracterizan clínicamente por producir exoftalmos, diplopía, dolor (en los estadios más avanzados) y compromiso visual por compresión o infiltración del nervio óptico.

Según el estudio de Henderson I de la Clínica Mayo, los cinco tumores primarios fueron: el hemangioma, linfoma no Hodgkin, tumores inflamatorios, meningioma y glioma óptico. Los tumores secundarios más comunes son el carcinoma de células escamosas, el meningioma y el carcinoma de células basales, entre otros. La enfermedad metastásica, sobre todo derivada de adenocarcinoma de pulmón y mama, puede también provocar lesiones orbitarias.

Un número considerable de tumores orbitarios afectan a la edad pediátrica. Aunque por amplia mayoría suelen ser benignos, hasta un 10-30% de los tumores orbitarios en la infancia son malignos; entre estos últimos destacan el rabdomiosarcoma, el neuroblastoma metastásico, sarcoma de Ewing y extensiones extraoculares del retinoblastoma.

Patología vascular

Este tipo de afecciones abarcan principalmente las fístulas carótido-cavernosas (FCC) de bajo flujo, las FCC de alto flujo y las malformaciones arteriovenosas (MAV).

FCC de bajo flujo: se dan en pacientes mayores, normalmente de forma espontánea. Se presentan como un cuadro insidioso de sensación de tensión ocular, exoftalmos unilateral, ojo rojo caracterizado por vasos epiesclerales muy ingurgitados, en espiral, dando la apariencia de una “cabeza de medusa”, quemosis, a veces diplopía y disminución de la visión. La prueba diagnóstica de elección es la RNM que mostrará típicamente una dilatación importante de la vena oftálmica superior, engrosamiento de los músculos extraoculares y exoftalmos leve. Su tratamiento consiste en embolización llevada a cabo por el radiólogo intervencionista.
FCC de alto flujo: suelen producirse en el contexto de traumas craneales de alta energía, cursando con aparición aguda de exoftalmos severos, edema palpebral, quemosis, disminución de la visión, frémito palpable y soplo audible a la auscultación. Deben ser tratados de manera urgente.

Varices orbitarias: tienen una presentación insidiosa en pacientes mayores que presentan exoftalmos intermitentes, evidenciadas típicamente con la maniobra de Valsalva. Su tratamiento es quirúrgico para ligarlos o embolizarlos.
Malformaciones arteriovenosas: se trata de cuadros poco frecuentes caracterizados por exoftalmos intermitentes pero progresivo en el tiempo, a veces visibles en la conjuntiva y fondos de saco.

Vacuna frente a COVID-19 de Janssen: conclusiones del Comité Europeo para la evaluación de riesgos en farmacovigilancia (PRAC)

Las conclusiones del comité europeo de farmacovigilancia (PRAC), en base a los datos mundiales disponibles, se orientan hacia un uso adecuado, con seguridad y eficacia contrastados. Establecen que, tras la administración de esta vacuna pueden aparecer, muy raramente, trombosis en combinación con trombopenia, como trombosis de senos venosos cerebrales (TSVC), trombosis de venas esplácnicas y trombosis arterial. Los casos identificados se han presentado en personas de menos de 60 años, mayoritariamente mujeres, en las 3 semanas posteriores a la inmunización. Se recomienda a profesionales sanitarios y ciudadanos vigilar la posible aparición de signos y síntomas de trombosis y trombopenia para su diagnóstico y tratamiento precoz.

La situación pandémica obliga a evaluar la situación de manera permanente en relación con la eficacia de las nuevas vacunas y en cuanto a los aspectos de su seguridad. Tan pronto como se identifican nuevos riesgos, la actividad de farmacovigilancia continúa con su evaluación y la toma de medidas reguladoras.

Una vez que la agencia europea de medicamentos (EMA) ha evaluado y recomendado la autorización de las vacunas por parte de la Comisión Europea, mantiene un seguimiento continuo a través del programa europeo de farmacovigilancia establecido por las 27 autoridades nacionales de medicamentos. De este modo actúa también con la última de las cuatro vacunas autorizadas: la vacuna frente a COVID-19 de Janssen (COVID-19 Vaccine Janssen^®). Una vez que se han notificado casos de tromboembolismos, similares a los notificados con la vacuna de AstraZeneca, Vaxzevria^®, se han revisado los casos notificados en los Estados Unidos (EE. UU.), con una trayectoria más amplia de uso. Recientemente el Comité europeo de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC, por sus siglas en inglés) ha revisado la información mundial y ha comunicado sus conclusiones.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado sobre dichas conclusiones de la reunión extraordinaria del PRAC de la EMA celebrada el pasado 20 de abril de 2021, en la que se ha evaluado el posible riesgo de acontecimientos trombóticos después de la administración de la vacuna frente a la COVID-19 de Janssen.

El PRAC ha evaluado los datos disponibles sobre acontecimientos trombóticos acompañados de trombopenia que se han notificado tras la administración de esta vacuna en EE. UU. y ha concluido lo siguiente:

Después de la administración de la vacuna COVID-19 de Janssen pueden aparecer, muy raramente, trombosis en combinación con trombopenia, de localización inusual, como los senos venosos cerebrales (TSVC), las venas esplácnicas y trombosis arterial.

Los casos identificados se han presentado en personas de menos de 60 años, mayoritariamente mujeres, en las 3 semanas posteriores a la administración de la vacuna. No se han identificado factores de riesgo específicos para su aparición.

Se han notificado 8 casos, habiéndose vacunado hasta el 13 de abril en aquel país un total de 7 millones de personas con esta vacuna. En uno de estos casos el paciente falleció. Estos casos son muy similares a los observados con la vacuna Vaxzevria^® de AstraZeneca.

Un posible mecanismo que podría explicar estas reacciones adversas sería de tipo inmunológico, similar al conocido para la trombocitopenia inducida por heparina (HIT por sus siglas en inglés, Heparine-Induced Thrombocytopenia).

Adicionalmente, el PRAC ha puesto de manifiesto la importancia del diagnóstico y tratamiento especializado temprano de estos posibles cuadros trombóticos acompañados de trombopenia. Pese a su frecuencia de aparición muy baja, ha recomendado que tanto los profesionales sanitarios como los ciudadanos estén vigilantes ante la aparición de signos o síntomas sugestivos de un acontecimiento tromboembólico.

Es preciso subrayar que la aparición de estos cuadros es muy poco frecuente, y que los estudios con esta vacuna han demostrado su eficacia en la prevención de la trasmisión y en la reducción del riesgo de hospitalización y muerte por COVID-19, habiéndose concluido que el balance beneficio-riesgo de la vacuna es favorable en esta situación pandémica. Sin embargo, ello no es incompatible con el hecho de que se adopten a nivel nacional medidas adicionales para asegurar que las campañas de vacunación se ajusten para obtener los máximos beneficios teniendo en consideración la situación epidemiológica, la disponibilidad de alternativas o el riesgo ajustado de enfermedad grave por COVID-19 en cada grupo.

Recomendaciones para los profesionales sanitarios

Se recomienda vigilar la posible aparición de signos y síntomas de eventos trombóticos y trombocitopenia para su diagnóstico y tratamiento precoz. Pueden consultarse recomendaciones sobre el manejo de un caso sospechoso y el tratamiento en el documento de Recomendaciones de la FACME (Federación de Asociaciones Científico Médicas de España).
Informe a los ciudadanos sobre los signos y síntomas por los que deben buscar asistencia médica inmediata, como los indicados más abajo en la información para ciudadanos.

Recomendaciones para los ciudadanos

En base a los datos estudiados, existe una posibilidad muy baja de que se formen coágulos de sangre en lugares poco frecuentes como pueden ser algunas venas cerebrales o del abdomen. Los casos notificados hasta ahora son muy escasos respecto al número de personas vacunadas y se han presentado en personas que habían recibido esta vacuna recientemente (en las tres semanas anteriores), mayoritariamente en mujeres de menos de 60 años.
Los síntomas sobre los que debe de estar alerta y buscar atención médica si se presentan, incluyen: dificultad para respirar, dolor en el pecho, hinchazón o dolor en una pierna, dolor abdominal persistente, dolor de cabeza intenso y persistente o que empeora más de 3 días después de la vacunación, visión borrosa o doble, múltiples hematomas pequeños, manchas rojizas o violáceas en la piel.

Incremento del riesgo de síndrome serotoninérgico con bupropión por interacciones con otros fármacos serotoninérgicos

La agencia británica de medicamentos (MHRA) ha incorporado en la información de los medicamentos con bupropión datos sobre el incremento del riesgo de síndrome serotoninérgico cuando se asocia a otros fármacos serotoninérgicos.

La Agencia Reguladora británica de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) ha avanzado que la información de los medicamentos con bupropión (Elontril^®, Zyntabac^® y EFG) se ha actualizado para incluir datos sobre las notificaciones posteriores a la comercialización de casos del síndrome serotoninérgico cuando este fármaco se coadministra con agentes serotoninérgicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS, como fluoxetina, citalopram, escitalopram, setralina, paroxetina, fluvoxamina) o inhibidores duales de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN, como duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina, reboxetina). El bupropión está indicado como antidepresivo (Elontril^®), como ayuda para dejar de fumar (Zyntabac^®) y para controlar el peso en adultos (en combinación con naltrexona, ▼Mysimba^®).

Una revisión europea reciente de los datos de seguridad de bupropión identificó al menos ocho casos de síndrome serotoninérgico, en los que se pensaba que una posible causa del mismo había sido la interacción entre el bupropión y un fármaco serotoninérgico.

De manera complementaria, según se define en la actual ficha técnica de los medicamentos españoles con bupropión, el fármaco presenta posibles efectos sobre otros medicamentos. Tanto bupropión como su principal metabolito, hidroxibupropión, aunque no son metabolizados por la isoenzima CYP2D6, inhiben la ruta CYP2D6. La administración concomitante de hidrocloruro de bupropión y desipramina a voluntarios sanos, de quienes se sabía que eran metabolizadores rápidos de la isoenzima CYP2D6, dio lugar a un gran aumento (2 a 5 veces) de la Cmáx y del AUC de desipramina. La inhibición de la CYP2D6 se mantuvo durante al menos 7 días tras administrar la última dosis de bupropión. Por este motivo, la terapia concomitante con fármacos con índices terapéuticos estrechos metabolizados predominantemente por la CYP2D6 debe iniciarse en el extremo inferior del intervalo de dosis del medicamento concomitante. Tales fármacos incluyen ciertos antidepresivos (por ejemplo, desipramina, imipramina), antipsicóticos (risperidona, tioridazina), betabloqueantes (metoprolol), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y antiarrítmicos de la clase C1 (propafenona, flecainida). Si se adiciona bupropión al régimen de tratamiento de un paciente que ya recibe previamente uno de estos fármacos, debe valorarse la necesidad de disminuir la dosis de los mismos. En tales casos, debe considerarse el beneficio esperado del tratamiento con bupropión en comparación con los riesgos potenciales.

Recomendaciones

Si se prescribe bupropión con otros medicamentos serotoninérgicos, no se debe exceder la dosis recomendada, y los profesionales sanitarios deben recordar a los pacientes los síntomas más leves del síndrome serotoninérgico al inicio del tratamiento y aconsejarles que busquen atención médica si ocurren.

Riesgo de aneurismas y disecciones arteriales con los inhibidores del factor de crecimiento endotelial (VEGF)

La agencia de medicamentos de Nueva Zelanda ha informado de un nuevo riesgo que se incluirá en la información de los medicamentos con los inhibidores del factor de crecimiento endotelial (VEGF), indicados como antineoplásicos. El riesgo de aneurismas y disecciones arteriales obliga a vigilar la presión arterial, tanto en pacientes con hipertensión como en aquellos con factores de riesgo (por ejemplo, hipercolesterolemias y tabaquismo). Antes de iniciar la terapia debe instaurarse un tratamiento antihipertensivo y de deshabituación tabáquica.

La autoridad reguladora de medicamentos de Nueva Zelanda, Medsafe, ha informado que los inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) aumentan el riesgo de aneurismas y disecciones arteriales.

Los inhibidores sistémicos del VEGF se usan para tratar una variedad de cánceres. Los autorizados en Nueva Zelanda y en España incluyen axitinib (Inlyta^®), bevacizumab (Avastin^®, ▼Aybintio^®, ▼Mvasi^®, ▼Zirabev^®), sorafenib (Nexavar^®), sunitinib (Sutent^®), nintedanib (Ofev^®, Vargatef^®), pazopanib (Votrient^®), regorafenib (Stivarga^®), sunitinib (Sutent^®) y tivozanib (▼Fotivda^®)

Aunque no se han informado casos en Nueva Zelanda, se ha identificado una asociación entre el uso de inhibidores de VEGF y el riesgo de aneurismas y disecciones arteriales. El mecanismo por el cual los inhibidores de VEGF pueden causar aneurismas y disecciones arteriales no está claro, pero puede incluir el agravamiento de la hipertensión pre-existente y cambios en la estructura del endotelio vascular. Además, la hipertensión, el tabaquismo y el colesterol alto son factores de riesgo modificables de aneurismas y disecciones arteriales. Los factores de riesgo no modificables incluyen edad avanzada y antecedentes familiares de aneurisma y disección arterial.

Recomendaciones

Para minimizar el riesgo, se debe controlar periódicamente la presión arterial de los pacientes durante el tratamiento. Las terapias antihipertensivas deben iniciarse de acuerdo con las pautas de tratamiento de la presión arterial. Además, los fumadores deben ser derivados a un servicio para dejar de fumar.

Nuevos medicamentos huérfanos

Los medicamentos huérfanos son aquéllos que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades raras de carácter muy grave o con riesgo para la vida. En la Unión Europea, la calificación de enfermedad rara se aplica a todas aquellas que no afectan a más de 5 de cada 10.000 personas. La designación de un medicamento como huérfano no garantiza su uso en la condición designada y no implica necesariamente que el producto satisfaga los criterios de eficacia, seguridad y calidad necesarios para la concesión de la autorización de comercialización. Como para cualquier medicamento, estos criterios solo pueden ser evaluados una vez que la solicitud de autorización de comercialización haya sido presentada.

Instituciones y redes españolas

Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia e Innovación):

– Instituto de Enfermedades Raras. Más información en este enlace.

– CIBERER(Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras). Más información en
este enlace.

Instituto de Mayores y Servicios Sociales (IMSERSO, MINISTERIO DE SANIDAD, CONSUMO Y BIENESTAR SOCIAL). Más información en este enlace.
Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). Más información en este enlace.
Asociaciones de pacientes en España. Más información en este enlace.

Instituciones y redes europeas

Agencia Europea de Medicamentos (EMA; EuropeaN Medicines Agency). Apartado de Medicamentos Huérfanos (Inglés). Más información en este enlace, y en este.

Comisión Europea: web oficial de la Comisión Europea sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos (español). Más información en este enlace.
Orphanet: Portal de información oficial de la Unión Europea sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos (español). Más información en este enlace.
Eurordis: Federación Europea de Asociaciones de Pacientes con Enfermedades Raras (español). Más información en
este enlace.

Otras instituciones y redes internacionales

Food & Drug Administration (FDA, Estados Unidos). Apartado de Medicamentos Huérfanos (inglés). Más información en este enlace.
Pharmaceuticals & Medical Devices Agency. Agencia de Medicamentos y Dispositivos Médicos, de Japón (inglés). Más información en este enlace.

Nuevos medicamentos de terapias avanzadas

Los medicamentos de terapia avanzada (MTA o Advanced Therapy Medicinal Products, ATMP) ofrecen nuevos e innovadores tratamientos para las enfermedades. Están basados en la terapia génica, la terapia celular somática o la ingeniería tisular. El marco legal para las ATMP en la Unión Europea está establecido en la Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products que asegura el libre movimiento de estas medicinas dentro de la Unión Europea y el acceso a los mercados. La regulación (EC) nº 1394/2007 también establece el nuevo Comité en Terapias avanzadas (CAT) cuya responsabilidad fundamental consiste en preparar un proyecto de opinión sobre cada nueva solicitud de medicamento de terapia avanzada planteada a la Agencia Europea de Medicamentos, antes de que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) de la misma adopte una opinión definitiva sobre la concesión, modificación, suspensión o revocación de una autorización de comercialización para el medicamento en cuestión.

Nuevos fármacos autorizados en la UE y EE.UU.

MEDICAMENTOS DE USO HUMANO AUTORIZADOS EN LA UNIÓN EUROPEA (EMA) Y ESTADOS UNIDOS (FDA) DURANTE LOS ÚLTIMOS DOCE MESES, CON NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS O BIOSIMILARES QUE AÚN NO ESTÁN COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA.

Problemas de suministro de medicamentos

Listado de medicamentos con problemas de suministro publicado por la AEMPS, a fecha de cierre de este número. En BOT PLUS, se puede encontrar la información completamente actualizada, al tratarse de una información que varía de forma continua.

Archive

Resumen

Aspectos fisiopatológicos

Acción y mecanismo

Aspectos moleculares

Eficacia y seguridad clínicas

Aspectos innovadores

Valoración

Fármacos relacionados registrados en España

Comirnaty® (Pfizer/BioNTech)

COVID-19 Vaccine Moderna® (Moderna)

Vaxzevria® (Antes COVID-19 Vaccine AstraZeneca)

Comentario final del autor

Información importante

¿Qué notificar? Se deben notificar las sospechas de RAM:

¿Cómo notificar?

¿Dónde conseguir tarjetas amarillas?

¿Dónde consultar las fichas y técnicas y prospectos de los medicamentos?

Resumen

Introducción

RECUERDO ANATÓMICO

ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

EPIDEMIOLOGÍA DE LA PATOLOGÍA ORBITARIA

Patología infecciosa

Patología inflamatoria

INFLAMACIÓN ORBITARIA ASOCIADA A ENFERMEDADES DEL TIROIDES

PSEUDOTUMOR ORBITARIO

Tumores orbitarios

Patología vascular

Recomendaciones para los profesionales sanitarios

Recomendaciones para los ciudadanos

Recomendaciones

Recomendaciones

Instituciones y redes españolas

Instituciones y redes europeas

Otras instituciones y redes internacionales

Nuevos problemas de suministro

Problemas de suministro finalizados