Archive

Revista PAM: 443

Número 443, Mayo 2021

Información relativa al uso de medicamentos durante la lactancia en BOT PLUS

Resumen

El Consejo General de Colegios de Farmacéuticos, a través de su base de datos BOT PLUS, permite a los profesionales sanitarios conocer la información relativa a las condiciones de empleo de los medicamentos durante la lactancia, en base a la información oficial disponible en las fichas técnicas. Se resume a continuación la información a la que se puede acceder y la manera de encontrar esta información en BOT PLUS.

Durante la lactancia natural, el recién nacido puede sufrir los efectos de los medicamentos con los que se trate la madre, debido a su posible eliminación por la leche materna. Existen múltiples factores, dependientes de la madre, del niño y del propio medicamento, que intervienen en la capacidad que tiene un medicamento para alcanzar la leche y ser capaz de ejercer su acción en el niño que está siendo amamantado. Entre estos factores se encuentran: las propiedades físicas y químicas del medicamento, el flujo sanguíneo mamario (debiéndose prestar atención, por tanto, a los medicamentos o circunstancias que modifiquen el flujo sanguíneo), el control hormonal, la posología con que se administra el medicamento a la madre, el reflejo succionador del niño, y la cantidad y periodicidad de las tomas.

En principio, no hay que recomendar la interrupción de la lactancia, puesto que la mayoría de los medicamentos no comportan ningún riesgo para la salud del niño. Además, el hecho de que un medicamento se excrete en la leche materna no implica necesariamente toxicidad, ya que tendría que alcanzar determinadas concentraciones para originar efectos adversos en el lactante y, en la mayoría de los casos, los niveles plasmáticos alcanzados son de escasa relevancia clínica.

En cualquier caso, es necesario que un profesional sanitario evalúe individualmente la relación beneficio para la madre/riesgo para el niño. Para ayudar al farmacéutico con este análisis, en BOT PLUS está disponible la información sobre el posible uso de los medicamentos durante la lactancia materna, procedente de una fuente oficial como es la ficha técnica del medicamento. Si se decide la administración del medicamento y la continuación de la lactancia materna, se deberá observar estrechamente al niño ante cualquier posible manifestación de efectos tóxicos (sedación, trastornos en el crecimiento, etc.).

Para ayudar al farmacéutico en su labor asistencial, en la base de datos BOT PLUS se han clasificado los medicamentos en tres grupos en base a su posible uso durante la lactancia, asignándoles un mensaje de advertencia específico, así como un pictograma con el que se puede comprobar de forma rápida en la ficha de cada medicamento si éste se puede administrar en mujeres lactantes o no (Tabla 1). Toda la información relativa al uso de los medicamentos durante la lactancia procede de las fichas técnicas autorizadas por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para cada medicamento y, tras su análisis, se codifica en BOT PLUS.

simismo, podemos encontrar mensajes de advertencia secundarios relacionados con la lactancia que advertirían de consideraciones especiales a tener en cuenta, como, por ejemplo, durante cuánto tiempo se debe suspender la lactancia materna tras la administración de un medicamento, o contraindicaciones específicas.

En el caso de querer obtener un listado de todos aquellos medicamentos que sean compatibles, deban usarse con precaución o no deban usarse durante la lactancia, podemos realizar una búsqueda libre en BOT PLUS, pinchando para ello el botón de “Búsquedas libres” en la pantalla de inicio de la aplicación. Dentro del buscador, iremos añadiendo las condiciones necesarias para obtener el listado deseado. En este caso específico, dentro del icono Advertencias encontraremos los mensajes relacionados con la lactancia (Figura 1).

dicionalmente, BOT PLUS permite obtener un listado de medicamentos para una indicación concreta en un paciente concreto, mediante la funcionalidad del Buscador Paciente/Indicación. En este buscador puede introducirse tanto la indicación para la cual se está realizando la búsqueda como otras patologías, tratamientos, características del paciente, intolerancias, alergias y excipientes a evitar. En este caso, en el apartado de características del paciente seleccionaremos “lactancia” y, así, todos los medicamentos que se obtengan en la búsqueda para la indicación concreta serán aptos (no aparecerán en el listado los medicamentos que no deben usarse) en estas pacientes mujeres en periodo de lactancia (Figura 2), si bien pudiera ser que debieran usarse exclusivamente bajo recomendación del médico.

En definitiva, mediante la codificación de esta información sobre el uso de los medicamentos autorizados por la AEMPS durante la lactancia materna mediante la inclusión de mensajes de advertencia en BOT PLUS, el farmacéutico comunitario puede identificar fácilmente aquellos medicamentos que pueden utilizarse en mujeres lactantes o no, facilitando así su labor asistencial.

Probióticos

En 2001, una comisión de expertos convocados de forma conjunta por la FAO (Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura) y la OMS (Organización Mundial de la Salud) reconoció la necesidad de establecer directrices para la evaluación de la eficacia y seguridad de los probióticos. La comisión propuso una definición de probiótico que, desde entonces, ha sido la más ampliamente aceptada en todo el mundo: “microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio a la salud del hospedador”.

En ocasiones, se emplea el término “probióticos de nueva generación” para hacer referencia a aquellas especies que forman parte de la microbiota autóctona de un lugar determinado (por ejemplo, Faecalibacterium prausnitzii o Roseburia intestinalis en el ámbito intestinal), donde juegan papeles relevantes para nuestra salud, pero cuyos requerimientos para su producción y/o estabilización han imposibilitado su comercialización hasta la fecha.

El concepto de probióticos indica que la viabilidad de las células microbianas representa una condición esencial para garantizar sus efectos beneficiosos. Numerosos estudios han demostrado que la viabilidad (a una dosis determinada) resulta esencial para ciertas acciones o aplicaciones de los probióticos. Sin embargo, las células muertas (o algunos componentes de las mismas) y ciertos metabolitos microbianos también pueden ejercer efectos beneficiosos para la salud. Por lo tanto, más recientemente se han acuñado nuevos términos. Así, los paraprobióticos se definen como células microbianas inactivas (no viables) o fracciones celulares que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio al consumidor. Es decir, son o proceden de microorganismos que perdieron su viabilidad tras ser sometidos a procesos que indujeron cambios estructurales y metabólicos en sus células.

Por su parte, los postbióticos son factores solubles bioactivos (productos o subproductos metabólicos) secretados por microorganismos vivos o liberados después de la lisis celular, que confieren algún beneficio fisiológico al huésped. Entre tales factores solubles se encuentran: ácidos grasos de cadena corta, enzimas, péptidos, ácidos teicoicos, péptidos derivados del peptidoglucano, endopolisacáridos y exopolisacáridos, proteínas de la superficie celular, vitaminas o ácidos orgánicos. A diferencia de los extractos celulares que pueden acompañar a los paraprobióticos, los postbióticos deben ser productos químicamente definidos. Algunos autores han sugerido ampliar el concepto de postbióticos para incluir también a los paraprobióticos; sin embargo, parecen dos conceptos claramente diferenciados, a pesar de que, en ocasiones, se han empleado términos equívocos (“metabióticos”, “biogénicos”, “metabolitos de los sobrenadantes libres de células”, “lisados celulares”, etc.) que pueden causar cierta confusión.

En este sentido, cabe destacar que, a diferencia de los probióticos y prebióticos, aún no existe consenso para la definición de paraprobióticos y postbióticos. Además, existen ciertos productos cuya clasificación puede ser difícil o ambigua. Por ejemplo, los productos probióticos que contienen una mezcla de células vivas (probióticos en sentido estricto) y muertas (paraprobióticos), cuya proporción varía durante la vida útil de dichos productos dependiendo de, entre otros factores, las condiciones de almacenamiento. Por otra parte, existen compuestos que, simultáneamente, se pueden comportar como prebióticos y postbióticos.

En cualquier caso, la mayoría de los microorganismos utilizados como probióticos pertenecen a dos grupos microbianos, los lactobacilos y las bifidobacterias, aunque también son empleadas la levadura Saccharomyces cerevisiae y algunas especies de E. coli y Bacillus.

La identificación de un aislado a nivel de especie y cepa es un requisito esencial para cualquier aislado que se pretenda comercializar. La asignación de un aislado a una especie u otra no es banal ya que la evaluación del riesgo ante la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) es mucho más sencilla para aquellas que, sobre la base de una historia de uso seguro, gozan de presunción cualificada de seguridad (QPS; del inglés, Qualified Presumption of Safety). La lista QPS se revisa anualmente, incorporando nuevas unidades taxonómicas si los datos disponibles así lo avalan. Como cualquier otra disciplina, la taxonomía de bacterias y levaduras está en constante evolución y la determinación de especie debe realizarse –y, eventualmente, reevaluarse– con la metodología más válida en cada momento. La identificación de un aislado a nivel de cepa es igualmente relevante. La capacidad para identificar una cepa específica en una matriz determinada o para diferenciarla entre otros probióticos o entre los integrantes de la microbiota nativa de un hospedador es esencial ya que posibilita su trazabilidad en pruebas de laboratorio, en ensayos clínicos, en estudios epidemiológicos (incluyendo posible implicación en efectos adversos) y durante todo el proceso de producción y comercialización.

La evaluación de la seguridad de los probióticos es, obviamente, un requisito imprescindible en el proceso de selección, que empieza con una correcta identificación taxonómica. Los microorganismos utilizados como probióticos incluyen levaduras y bacterias de diferentes géneros, algunas de las cuales forman parte de la microbiota autóctona de los hospedadores a los que van dirigidas y otras no. Por otra parte, los probióticos se han empleado en un abanico muy amplio de situaciones, que incluye desde personas sanas y personas sanas pero en una situación fisiológica especial (bebés, mujeres embarazadas o lactantes, ancianos, etc.) hasta personas con distintos tipos de patologías y gravedad. En consecuencia, la evaluación de la seguridad debe considerar, entre otros factores, el microorganismo en cuestión, la forma de administración, el nivel de exposición, el estado de salud del huésped y las funciones fisiológicas que pueden desempeñar en el mismo. En teoría, los probióticos podrían producir cuatro tipos de efectos adversos: infectividad o patogenicidad, producción de metabolitos no deseables, excesiva inmunoestimulación o inmunodepresión en individuos sensibles, y posibilidad de transmisión de genes que confieran resistencia a antibióticos. Además, la evaluación de seguridad de un probiótico debe tener en cuenta los excipientes empleados en la formulación de los productos finales. La experiencia clínica disponible hasta el momento avala el extenso perfil de seguridad general de los mismos, por lo que pueden ser considerados ampliamente seguros para la población.

Para un buen uso de los probióticos, es importante tener en cuenta que:

  • Los efectos beneficiosos de los probióticos solo pueden atribuirse a la cepa o cepas que han demostrado conferirlos y no a la especie o a todo un grupo de probióticos.
  • Los estudios que documentan la eficacia de una cepa a una dosificación determinada no son evidencia suficiente para avalar los efectos a una dosificación más baja.

A la hora de introducir un probiótico en el mercado, la empresa debería asegurar que el producto está bien etiquetado. En este sentido, el comité de expertos de la FAO/WHO recomendó que en la etiqueta de cualquier producto que contenga probióticos se recoja la siguiente información: (1) género, especie y cepa; (2) dosis mínima de microorganismos viables al final de la vida útil; (3) cantidad necesaria de producto que se debe consumir para conseguir la dosis efectiva; (4) efecto/s beneficioso/s; (5) condiciones de almacenamiento; y (6) forma de contacto con el servicio de atención al cliente.

La expedición filantrópica de la vacuna de Francisco Javier Balmis (1803-1806)

Resumen

En estos días en que están tan en boga las campañas de vacunación a nivel internacional, nos detenemos a estudiar una de las expediciones más importantes de la historia realizadas con el fin de prevenir la enfermedad. Y que, empleando el nombre de su principal impulsor, ha sido rememorada por la Unidad Militar de Emergencias en la operación que desplegó en favor de los infectados, con una eficacia incuestionable, en los peores momentos de la epidemia por COVID-19 en España.

La expedición con fines filantrópicos que dirigió Francisco Javier Balmis tuvo como objetivo internacionalizar y difundir la vacunación contra la viruela en los comienzos del siglo XIX, partiendo de la península hacia los virreinatos españoles en el continente americano, para, tras diversos avatares, acabar en Asia (Filipinas y China). De dicha empresa tomó también partido una enfermera llamada Isabel Zendal, la primera mujer participante en una operación sanitaria militar, y cuyo nombre en la actualidad ha servido para bautizar el primer hospital construido ex profeso en la ciudad de Madrid para luchar contra la COVID-19. Los detalles de la expedición se comentan a continuación, en un artículo que, como los anteriores en esta sección, se ilustra con imágenes empleadas en publicidad farmacéutica fundamentalmente del siglo XX, en este caso estampas de barcos.

Introducción: Nota del autor

Llevamos más de un año en pandemia. Con ese motivo decidí escribir una serie de artículos relacionados con mi actual trabajo de investigación. Los creí útiles, de alguna forma, para abordar la situación actual. Sin embargo, esto se alarga sin visos de un final a corto plazo. A partir del próximo texto volveré al propósito inicial: dar a conocer la colección de publicidad farmacéutica de Begoña García y mía, con textos más o menos adecuados a las imágenes. Antes de hacerlo, quiero vulgarizar a dos personajes presentes en la actual pandemia, tal vez ya conocidos en la actualidad, pero muy olvidados hasta el presente.

El primero, Francisco Javier Balmis, dio nombre a la operación desplegada por la Unidad Militar de Emergencias en favor de los infectados, con una eficacia espléndida, luego olvidada en aras de las disputas políticas y gremiales.

La segunda, Isabel Zendal, se contrató para la expedición mandada por el primero, en calidad de rectora y enfermera. No lo era en el sentido dado en la actualidad al término, sino una cuidadora de orfanato y la primera mujer participante en una operación sanitaria militar.

Respecto a un asunto tan peculiar no se hizo publicidad en la industria farmacéutica, probablemente por desconocimiento. Para ilustrarlo emplearé estampas de barcos, no utilizadas en el artículo sobre la propaganda farmacéutica y la guerra (Figura 1).

Con mi homenaje personal a esos dos magníficos personajes y a todos los que hicieron posible la expedición filantrópica, paso a exponerla brevemente.

El año 1799, el médico italiano Luigi Careno (1766-1810) tradujo al latín el texto de Jenner1. Aunque algunos autores señalan la tardanza de introducirse la variolización en España y Austria2, no pasó lo mismo con la vacunación jenneriana. La primera noticia sobre la vacuna contra la viruela se dio en el Seminario de Agricultura y Arte dirigido a los párrocos en marzo de 17993. Como nos cuenta el citado Luigi Careno4, su traducción latina se difundió rápidamente por toda Europa: Francia, Portugal, Alemania, España e Italia. Él mismo envió, en agosto de 1800, su libro al Rey de España y recibió contestación de su primer ministro para mostrarle su agradecimiento satisfecho.

La vacunación se extendió por toda España en los primeros años del siglo XIX. Las iniciales discusiones científicas giraron en torno a dos cuestiones. En primer lugar, la eficacia de la misma, por tratarse, en principio, de la inoculación de una zoonosis (enfermedad que afectaba solo a los animales y no a los humanos). Los resultados empíricos demostraron su utilidad. En segundo lugar, temían el efecto de la vacuna: desconocían si con ella sucedería lo mismo que con la variolización, o inoculación de linfa procedente de personas con la viruela humana, y pudiera potenciarse la enfermedad en lugar de prevenirla. Los resultados prácticos demostraron también lo inadecuado del temor.

A medio camino entre la ciencia y la creencia, algunos sanadores muy conservadores y ciertos eclesiásticos, de la misma tendencia ideológica, se negaban a aceptar remedios que “quebrantasen” la “voluntad divina”. Así, se tenía por axiomático que Dios, en su suprema bondad, en donde ponía una enfermedad ponía un remedio; por eso se buscaron medicamentos para la sífilis en América. Sin embargo, todo lo que se opusiera a esa teórica voluntad divina de enfermar o de padecer dolor era mirado con extremada prevención. Pese a una pequeña parte de religiosos partidarios de ese punto de vista, la vacuna fue anunciada, por primera vez, en el Seminario de Agricultura y Artes dirigido a los Párrocos.

La mayor parte de las autoridades, civiles y eclesiásticas, canarias y ultramarinas facilitaron la labor de los expedicionarios, enviados por el monarca para extender la vacuna en sus territorios virreinales (Figura 3).

Los preparativos y los objetivos

En 1803, el cirujano militar Francisco Javier Balmis publicó su traducción del libro de J.L. Moreau de la Sarthe5 Ese hecho, junto a su abundante experiencia americana y a la aceptación de sus trabajos en la corte, facilitó la admisión del proyecto de expedición filantrópica para dar a conocer la vacuna en los territorios virreinales.

La expedición de la vacuna fue instigada y protegida por Carlos IV a través de Godoy; y alentada por la Junta de Cirujanos de Cámara, Ignacio Lacaba, Antonio Gimbernat y Leonardo Galli, asesorados por el hispano-mexicano José Felipe Flores, autor de un informe que recibió su beneplácito. En el mismo se solicitaba ayuda de la Corona para repartir el fluido vacuno por el Nuevo Mundo. El asunto fue culminado por otra memoria del propio Balmis refrendado por el Consejo de Indias.

Los objetivos de la expedición eran:

  • Difundir la vacuna, desde el Reino de España, a todos los Virreinatos ultramarinos.
  • Instruir a los sanitarios locales, de las poblaciones visitadas, para dar continuidad a la práctica de la vacunación a lo largo del tiempo.
  • Crear juntas de vacunación para conservar, producir y abastecer de vacunas activas, para así mantener permanentemente la campaña.

Para intentarlo, se debía trasladar la vacuna desde España. El único método, viable en ese momento, era mediante una cadena de niños, empleados para preservar la linfa de la vacuna, mediante la inoculación de brazo a brazo (Figura 4).

El equipo

Estaba formado por el alicantino Francisco Javier Balmis5 como director, el cirujano militar José Salvany6 como subdirector, varios ayudantes sanitarios y veintidós niños expósitos de la Casa de Santiago de Compostela, bajo el cuidado de la directora del centro, Isabel Zendal Gómez7.

Además de los directores, viajaron los médicos Manuel Julián García Grajales8 y Antonio Gutiérrez Robredo9, los practicantes Francisco Pastor Balmis (pariente del director) y Rafael Lozano, los enfermeros Basilio Bolaños10, Pedro Rotiga y Antonio Pastor, además de la mencionada Isabel Zendal y los huérfanos que se conocieron como “galleguitos”, aunque cuatro eran madrileños.

El alicantino Francisco Javier Balmis Berenguer, en su calidad de cirujano militar, había participado en el sitio de Gibraltar (1780) y servido once años en la América hispana, en las Antillas y México. Cursó estudios de Medicina, recibió el título de doctor y en 1795, de regreso en España, fue nombrado cirujano honorario de Cámara de Carlos IV, además de tratar de introducir varios elementos de la terapéutica americana en Europa.

Joseph Salvany, el segundo de la expedición, tenía un carácter mucho menos duro que Balmis. Mientras el primero era muy crítico con sus subordinados, el segundo mantenía con todos excelentes relaciones (Figura 5).

El suero vacunal se llevó desde Madrid a la Coruña, brazo a brazo, mediante cinco niños de la Casa de Desamparados de la Corte, uno de los cuales murió durante el viaje. El fluido podía llevarse también entre cristales, pero el método era poco fiable y solo servía para recorridos muy cortos. En ese momento, se consideraba mejor proceder a vacunar con el líquido procedente de las pústulas de vacas infectadas a un niño. Cuando desarrollaba sus propias postillas se vacunaba a otro, con el pus procedente de ellas, y así se podía trasportar indefinidamente, si el número de receptores era el adecuado. Se preferían los niños porque se sabía ya que, al vacunar brazo a brazo entre adultos, se podían transmitir otras enfermedades.

Los viajes trasatlánticos duraban un mes como mínimo. Una persona vacunada al partir habría desarrollado toda la enfermedad durante la travesía y no serviría como fuente de la linfa vacunal. Al ir vacunando progresivamente a los niños, iban desarrollando a lo largo de una semana las vesículas, características de la vacuna de la viruela. De esas vesículas se obtenía la linfa fresca con la que se vacunaba a nuevos niños y así sucesivamente: los niños actuaban de reservorios naturales de la vacuna.

Tenían que estar sanos, de edad entre ocho y diez años, no debían haber pasado la viruela “natural” ni estar vacunados. Se les prometía alimentación, vestido y cuidados a cargo del erario público, y la oferta de una buena educación para desempeñar una profesión digna. Pese a ello no hubo madres dispuestas a dejar a sus hijos y hubo de recurrirse a niños expósitos (Figura 6).

Partida y primeras vacunaciones

Partieron del puerto de la Coruña el 30 de noviembre de 1803 a bordo de la corbeta María Pita, de doscientas toneladas, alquilada a los armadores J. Becerra y J. Tavanera.

El 9 de diciembre de 1803, fondearon en Santa Cruz de Tenerife a las ocho de la noche. Una hora después ya estaban vacunados diez niños de las principales familias de la isla, con pus extraído de los cuatro que habían desembarcado con Balmis. La recepción de las autoridades civiles, militares y eclesiásticas fue entusiástica y agradecida, aunque se temió que la expedición se llevase niños de las islas, lo que fue rápidamente desmentido.

El éxito de la primera etapa se debió a la estrecha colaboración de las autoridades isleñas. Gracias a ellas apaciguaron los miedos producidos por una práctica médica de ese tipo. El temor a la viruela era grande, tanto por los efectos sobre la salud y, en muchas ocasiones, la vida de los afectados, como sobre su aspecto físico si sobrevivían a la misma. La variolización, consistente en introducir la enfermedad humana, en unas ocasiones estimulaba el sistema inmunitario –como diríamos hoy– y evitaba el desarrollo florido de la enfermedad; en otras, la hacía explotar con toda su virulencia. La vacunación empleaba un mecanismo absolutamente distinto. Estimulaba las defensas individuales mediante el uso de los virus de una enfermedad análoga, desarrollada solo en la raza bovina (lo que se sabría muchos años después). Por tanto, no podía servir como elemento propagador de la viruela humana. Eso la gente todavía no lo conocía. Además, estaban atemorizados por si se llevaban a sus hijos para servir como transporte de la vacuna (Figura 7).

Permanecieron en las islas hasta el 6 de enero de 1804.

En América

A San Juan de Puerto Rico llegaron el 9 de febrero de 1804. Allí había iniciado la vacunación el cirujano del Hospital Real, Francisco Oller Ferrer11>, con linfa procedente de Saint Thomas (Islas Vírgenes), una colonia inglesa, por lo que las autoridades no prestaron gran atención a los expedicionarios, pese al enfado de Balmis y sus sugerencias sobre la posibilidad de haberlo hecho mal.

Desde allí fueron hasta Puerto Cabello (Venezuela), en lugar de a La Guaira (Venezuela). Sus planes iniciales se trastocaron a consecuencia de una tormentosa travesía. Llegaron el 8 de mayo de 1804. Fueron recibidos con gran alborozo. Se vacunaron treintaidós niños de las mejores familias y, en Caracas, situada a unos treinta kilómetros, se fundó la primera junta de vacunación. Las ayudas, igual que en Canarias, fueron de todas las autoridades, tanto civiles, militares, como eclesiásticas, con lo cual el éxito fue tremendo.

División de los expedicionarios. Balmis a Cuba y Nueva España (México)

Balmis pasó a La Habana, desde La Guaira, a bordo del María Pita. Partió el 8 de mayo y llegó el 26 del mismo mes. También allí, como en San Juan de Puerto Rico, el doctor Tomás Romay Chacón12 había iniciado la vacunación, a partir de tres niños vacunados procedentes de Puerto Rico. Balmis propició la fundación de la junta de vacunación y partió, luego de verse obligado a adquirir cuatro niños esclavos negros ante la falta de expósitos mediante los cuales trasportar la vacuna.

Llegó a Sisal en Yucatán (México) el 25 de junio; a Mérida el 28, en donde estableció una nueva junta de vacunación, y a Campeche el 12 de julio. Envió a su pariente, el practicante Franciso Pastor Balmis, con cuatro niños, a Villahermosa, Tabasco, Chiapas, y luego a Guatemala.

Balmis fue a Veracruz y entró en la ciudad de México el 8 de agosto de 1804. Siempre fue recibido con afecto y tuvo el auxilio de las autoridades de todo tipo. Se calcula que vacunaron a unos cien mil niños (Figura 8).

Salvany a Nueva Granada (Colombia), Ecuador, Perú y Bolivia

En Venezuela habían partido en dos la expedición para abarcar más territorios. José Salvany salió, con tres ayudantes y cuatro niños, con destino a Cartagena de Indias (Colombia) pero naufragaron en la desembocadura del río Magdalena. Tras ser rescatados, llegaron a Cartagena el 24 de mayo. Fueron recibidos de manera apoteósica y vacunaron a unos dos mil niños. Ascendieron por el río Magdalena y llegaron hasta Santa Fe de Bogotá (Colombia) el 17 de diciembre de 1804. También fueron bien recibidos y realizaron muchas vacunaciones.

Se dividieron de nuevo, con intención de reunirse en Popayán (Colombia) el 27 de mayo.

Salvany comenzó a manifestar síntomas de una tuberculosis pulmonar con vómitos de sangre, pero, enterado de una grave incidencia de la viruela en la Audiencia de Quito (Ecuador), salió hacia allí. Llegó el 16 de julio de 1806, junto a Rafael Lozano y cuatro niños. Vacunó a unas siete mil personas. Pasó a Loja (Ecuador) y cayó gravemente enfermo en Piura (Perú).

En estos territorios no encontró una buena acogida. Se debió a la inquina del Virrey del Perú hacia la vacuna, tal vez aconsejado por los poderes eclesiásticos del territorio y las autoridades médicas del mismo. Ahora, las vacunaciones no se podían llevar a cabo en instituciones hospitalarias, sino en viviendas particulares; había que convencer a las personas, casi una a una, para que aceptasen someterse al procedimiento. Pese a las dificultades, calculó –no sabemos si de manera exagerada– haber inmunizado a más de cien mil niños.

El 16 de enero de 1807 tuvo gravísimos problemas. Los indígenas del poblado de Chocope (Perú) fueron inducidos a una revuelta contra la vacunación. En Lambayaque (Perú) les robaron las cabalgaduras y las provisiones.

El 23 de mayo de 1807 entraron en Lima (Perú), en donde el cirujano naval español, Pedro Belomo13, había comenzado la vacunación con linfa procedente de Buenos Aires. Siguió hacia el lago Titicaca y, en La Paz (Bolivia), comunicó a la corona que había vacunado a casi doscientos mil niños. El 21 de julio de 1810 murió en Cochabamba (Bolivia) a los treinta y tres años de edad, a consecuencia de su grave enfermedad pulmonar.

Sus compañeros, Grajales y Bolaños, quienes se habían separado de él, llegaron a Valparaíso (Chile) en diciembre de 1807; a Santiago de Chile en abril de 1808 y continuaron con la propagación de la vacuna (Figura 9).

Balmis en Filipinas y China. Regreso a Madrid vía Lisboa

Francisco Javier Balmis, enfermo de disentería amebiana, con gravísimos trastornos intestinales, viajó desde Acapulco (México) hasta las Islas Filipinas. Lo hizo a bordo de la nave Magallanes, con Doña Isabel Zendal, cuatro enfermeros y los niños portadores de la vacuna. Llegó a Manila el 15 de abril de 1805. Creó la junta de vacunación, formó a vacunadores y él y sus ayudantes vacunaron en varias islas del archipiélago.

 

El 3 de septiembre de 1805 Balmis embarcó, en Manila, con Francisco Pastor Balmis y tres niños, en una nave portuguesa, La Diligencia, que le llevó a Macao (China); la travesía fue muy dura, pues les sorprendió un tifón. Recibió la ayuda del Gobernador portugués y del obispo y fueron muchos los vacunados. Se internó en China, llegando a Cantón el 5 de octubre de 1805, donde vacunó a muy pocas personas, pues no consiguió la cooperación de los españoles, delegados de la Compañía de Filipinas en aquella ciudad, con la que se tenían negocios (Figura 10).

Extenuado y enfermo, luego de ceder la dirección de la expedición a su ayudante Antonio Gutiérrez, se embarcó en el navío portugués Bon Jesús de Alem. De regreso a España vacunó también en la isla de Santa Elena. Llegó a Lisboa el 15 de agosto y a Madrid el 7 de septiembre de 1806.

Balmis volvió a la Nueva España en 1810 para huir de la contienda con los franceses, pero allí se vio involucrado en las primeras luchas por la independencia y militó en el bando españolista. Volvió a la península y fue nombrado Cirujano de Cámara efectivo de Fernando VII y miembro de la máxima institución directiva de su profesión, la Junta Superior Gubernativa de Cirugía.

Balmis, Salvany y sus compañeros firmaron una de las grandes epopeyas de las relaciones científicas entre España y los virreinatos; una expedición heroica, impulsada únicamente por el afán de prevenir la enfermedad, con unos costes materiales y humanos tremendos, en la que el único beneficio obtenido por sus patrocinadores es el que dio nombre a la expedición: filantrópico, en lo que puede considerarse la mejor y más considerada despedida de la metrópoli española de sus virreinatos, muy pronto inmersos en movimientos secesionistas14.

Coste-efectividad de la vacuna frente al papilomavirus humano en adultos de 30 a 45 años

En EE.UU. se recomienda la vacuna frente al papilomavirus humano (PVH) en adolescentes y mujeres hasta la edad de 26 años desde 2006 y en adolescentes y hombres hasta los 21 años desde 2009. Desde entonces, se han realizado muchos estudios para variar esta política, así como para incluir nuevas vacunas. En un inicio había dos vacunas bivalentes y una tetravalente; más recientemente apareció una nonavalente que abarca los serotipos causantes de hasta el 90% de los casos de cáncer cervical. En función de los conocimientos actuales y del umbral de 26 años para proseguir con la vacunación, los autores han realizado un análisis a fin de evaluar el coste-efectividad de la extensión de la edad límite para la vacunación hasta los 45 años.

Para ello utilizaron modelos de microsimulación, ya validados en otras ocasiones, que estiman a lo largo de toda la vida el coste incurrido, los beneficios obtenidos y el ratio de eficiencia que supondría extender el tiempo de vacunación desde los 26 y 21 años en mujeres y hombres, respectivamente, que es el umbral actualmente fijado, hasta la edad de 30, 35, 40 o 45 años en ambos sexos, mediante el uso de la vacuna nonavalente frente al PVH en los casos nuevos, pero incorporando el historial con vacuna tetravalente en los casos que comenzaron en 2007 en mujeres y 2010 en hombres. La perspectiva utilizada fue la del sistema de salud, por lo que se imputaron solo los costes sanitarios directos de la enfermedad, las vacunaciones y los cribados de cáncer de cérvix, en dólares estadounidenses (US$), de 2018. Ambos, costes y beneficios, se descontaron con una tasa anual del 3%. Los beneficios se expresaron como años de vida ajustados a calidad (AVAC), y el resultado se expresó como ratio coste-efectividad incremental (RCEI), expresado en $/AVAC. Los análisis se efectuaron con dos de los modelos ya establecidos (Hasvard y Policy 1-Cervix).

El modelo captura la transmisión del virus, la historia natural del cáncer de cérvix, la vacunación frente al PVH y el cribado, diagnóstico y tratamiento del cáncer. Se analizó también el impacto que la vacunación frente al PVH podía tener sobre otros tipos de cáncer relacionados con el PVH (anal, orofaríngeo, vulvar, vaginal y de pene) y las verrugas genitales. El modelo comenzaba asumiendo que las mujeres hasta los 26 años comenzaron en 2007 y los hombres, hasta los 21, comenzaron en 2010, ambos con la vacuna tetravalente hasta 2015 y después con la nonavalente. Asimismo, se asume una efectividad del 95% frente a las infecciones por PVH.

Los dos modelos estimaron un mayor coste, así como un beneficio superior, a medida que aumentaba la edad para terminar con la administración de la vacuna frente a PVH. Así, extendiendo la vacunación hasta los 45 años, se obtuvo una reducción del número de casos de cáncer de cérvix de 13.200-24.500 a lo largo de toda la vida de las mujeres. Cuando se consideraron solo los resultados asociados con el cérvix, ambos modelos encontraron que las estrategias hasta los 40 años fueron menos efectivas y menos eficientes, permaneciendo como estrategias dominadas y que, al extender la vacunación hasta los 45 años en hombres y en mujeres, se sobrepasaba cualquier umbral de eficiencia (Tabla 3).

A la vista de los resultados, los autores concluyen que la vacunación frente al papilomavirus humano en mujeres y hombres adultos de 30 a 45 años es una política ineficiente en el ámbito de EE.UU. En base a estos resultados, los organismos competentes tomaron la decisión de no recomendar la vacunación más allá de la edad de 26 años puesto que ello representaría una asignación racional de los recursos de forma muy poco probable.

Trombosis venosa cerebral asociada a las vacunas frente a la COVID-19

Según se ha sugerido previamente, el tipo habitual de análisis farmacoeconómico utilizado en las vacunas es el de coste-beneficio (ACB), expresando la diferencia entre beneficios y costes, ambos medidos en unidades monetarias. Los beneficios se miden por el número de muertes e infecciones evitadas con la vacuna, mientras que en los costes se imputan todos aquellos relacionados con la vacunación. Un aspecto destacable es entonces la incidencia de eventos adversos graves o fatales, aspecto que debe ser estudiado detalladamente para la realización del correspondiente ACB.

Un evento adverso grave observado hasta ahora con la administración de vacunas frente a la COVID-19, focalizado en las vacunas recombinantes frente a la COVID-19 basadas en adenovirus [ChAdOx1 de AstraZeneca (Vaxzevria®) y Ad26.Cov2-S de Janssen (COVID-19 Vaccine Janssen®)] ha sido la trombosis de senos venosos cerebrales (TSVC) y la trombosis venosa portal (TVP). Los autores de un reciente preprint (manuscrito enviado a una revista pero que no ha sido aún publicado tras revisión por pares) analizaron el riesgo absoluto de dichos eventos adversos a las 2 semanas del diagnóstico de COVID-19 y el riesgo relativo respecto de la administración de vacunas ARNm (Comirnaty® de Pfizer y mRNA-1273 o COVID-19 Vaccine Moderna®) o de personas no vacunadas y con diagnóstico de gripe.

Para ello, se utilizaron los registros electrónicos de datos sanitarios en EE.UU., conteniendo datos de 81 millones de personas. Se definió primero una cohorte de 537.913 personas con diagnóstico confirmado de COVID-19 en las dos semanas anteriores, estimando en ellos el riesgo absoluto de TSVC y de TVP, así como el de mortalidad. Asimismo, se utilizaron dos cohortes de control: una con 392.424 diagnosticados de gripe y otra con 366.869 personas que habían recibido una primera dosis de una vacuna ARNm, estimando igualmente las tasas de incidencia de los eventos adversos, así como la de mortalidad. Se estimó posteriormente el riesgo relativo (RR) de incidencia de TSVC y TVP. Para calcular la incidencia de estos eventos asociados a la vacuna Vaxzevria® (AstraZeneca) se tomaron de los registros de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) puesto que no estaba autorizado su uso en EE.UU. a la fecha del estudio.

Los resultados obtenidos mostraron que de las 537.913 personas que habían tenido un diagnóstico de COVID-19 (54,9% mujeres, edad mediana de 46,2 años), 23 de ellas presentaron un episodio de TSVC en las 2 semanas posteriores al diagnóstico, sin diferencias significativas en la incidencia por grupos de edad. El riesgo de TSVC fue significativamente superior en las 2 semanas siguientes al diagnóstico de la COVID-19 que al de gripe (RR= 3,83) o después de haber recibido una vacuna de ARNm (RR= 6,67). Cuando la definición de TSVC se amplió, según la actual clasificación de enfermedades ICD-10, la incidencia a 2 semanas tras el diagnóstico de COVID-19 fue de 148,7 por millón (IC95% 119,5-185,1), significativamente superior a la estimada tras el diagnóstico de gripe (RR= 3,37; IC95% 2,02-5,62) o tras la administración de vacunas de ARNm (RR= 5,90; IC95% 3,02-11,53). Con respecto al riesgo absoluto de TVP a 2 semanas, tras el diagnóstico de COVID-19 se detectaron 211 casos, lo que supone un riesgo superior al observado tras el diagnóstico de gripe (RR= 1,39) o tras recibir una vacuna de ARNm (Pfizer o Moderna) (RR= 7,40) (Tabla 2).

Una comparación final, frente a la incidencia en población general de los eventos analizados, indicó una incidencia de estos del 0,53-0,77 por millón en 2 semanas, mostrando un incremento de la incidencia en todas las situaciones analizadas.

Así pues, se demostró que el riesgo absoluto de TSVC asociado a la infección COVID-19 sigue siendo mayor que el estimado tras administrar las vacunas de AstraZeneca (a través de los datos europeos) y de Janssen (5 y 0,9 por millón en las 2 semanas posteriores a la vacunación, respectivamente).

La tasa de mortalidad a las 2 semanas del diagnóstico de COVID-19 en pacientes con TVSC o con TVP fue elevada y similar en ambos casos.

A la vista de los resultados, los autores concluyen que las incidencias de trombosis venosa de senos cerebrales y trombosis venosa portal aumentan significativamente tras la infección por la COVID-19, lo que ayuda a contextualizar el riesgo y beneficio de las vacunas.

Coste-beneficio del diseño de ensayos clínicos de vacunas frente a la COVID-19

La actual pandemia por la COVID-19 ha causado cientos de miles de muertes en el mundo, además de producir un deterioro inmenso en la economía internacional. La esperanza para su control se basa en las vacunas que están comenzando a aparecer en el mercado tras un periodo de trabajo exhaustivo y en un tiempo récord. Para evaluar la eficacia y seguridad de las vacunas se ha recurrido a la realización de ensayos clínicos aleatorizados (ECA), en donde la variable de eficacia se ha correspondido con la reducción relativa de la proporción de infecciones con y sin administración de la vacuna. Otro tipo de ensayo en fases previas con las vacunas ha estudiado su inmunogenicidad (ECI), lo cual requiere una muestra de estudio menor, resultando entonces ser más rápido y menos costosos. En este tipo de estudio ECI se administra vacuna o placebo, infectando posteriormente a los participantes; la variable de eficacia suele consistir en la medida de la respuesta inmunitaria o alguna variable subrogada que haya demostrado una correlación con la protección frente a la infección. Un tipo adicional de estudio es el ensayo clínico aleatorizado adaptativo (ECAA), en el cual se prueban varias alternativas de forma simultánea comparándolas con el mismo placebo, en estudios en fase IIB, para ver si previenen la infección.

Dado que el SARS-CoV-2 es un virus nuevo, el estudio de los candidatos vacunales se ha realizado mediante un ECA. Un aspecto adicional al estudio de la eficacia y seguridad consiste en la evaluación de su eficiencia, lo cual se realiza habitualmente mediante análisis de tipo coste-beneficio (ACB). Un ACB estudia todos los costes de implementación de la vacuna, así como los beneficios medidos por el número de muertes e infecciones evitadas. Los autores del trabajo aquí reseñado realizaron un ACB utilizando varios diseños de ensayo clínico: ECA tradicional, ECA con un periodo optimizado de control que maximiza los beneficios de la vacuna, ECAO o un ECI. En todos los casos se estimó la tasa de ataque (número de personas con infección respecto del número de personas expuestas a sufrir la infección en un tiempo concreto), la tasa de vacunación, el acumulado de infecciones y de muertes.

Los resultados del ACB se estiman mediante el valor neto o la diferencia entre el beneficio tras el ensayo clínico y el coste durante el estudio, ambos medidos en unidades monetarias. El coste se expresa en términos de número de infecciones y de muertes durante el estudio. Por otro lado, el cálculo del beneficio se estima a través de la diferencia entre un escenario sin vacunación en que la infección se expande libremente, y otro en donde existe la vacuna; así pues, el beneficio se expresa mediante el número de infecciones y muertes evitadas por la vacuna.

El modelo epidemiológico que analiza las alternativas antes mencionadas calcula los resultados entre agosto de 2020 y diciembre de 2022, mostrando el estimado de infecciones y muertes evitadas en EE.UU. tras la administración de 10 millones dosis diarias de vacuna en comparación con un escenario sin vacuna (Tabla 1).

Los autores concluyen que el diseño de ensayo clínico de inmunogenicidad ofrece el máximo beneficio neto, evitando 1,1 millones de infecciones y 8.000 muertes en EE.UU. en comparación con el segundo mejor diseño, el de ensayo clínico aleatorizado adaptativo.

Cáncer de mama: la notable efectividad en práctica clínica de los inhibidores de ciclinas

Un análisis comparativo de la efectividad en primera línea de palbociclib más letrozol en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+ y HER2- ha evidenciado que este tratamiento combinado es superior a la monoterapia con letrozol: con un seguimiento de unos 2 años, ha demostrado prolongar significativamente la supervivencia libre de progresión (en unos 8 meses), sin alcanzarse la mediana de supervivencia global (vs. 43 meses con letrozol). Así, reduce en aproximadamente un 42% el riesgo de progresión y un 34% el riesgo de muerte por la patología.   

Se han publicado recientemente, tras revisión por pares, los resultados del primer análisis comparativo realizado a gran escala de la efectividad del uso en vida real de un inhibidor de las cinasas dependientes de ciclinas CDK4/6 (grupo que incluye tres fármacos antineoplásicos autorizados para el tratamiento del cáncer de mama en España: abemaciclib, palbociclib y ribociclib). Esto cobra especial relevancia dado que los hallazgos de los ensayos aleatorizados tienen limitaciones para su generalización en práctica clínica de rutina.

Así, se trata de un estudio observacional retrospectivo que ha analizado registros electrónicos de salud de la base de datos longitudinal anónima Flatiron relativos a una cohorte de 1.430 pacientes (de más de 280 clínicas oncológicas) con cáncer de mama metastásico positivo para el receptor de estrógenos (ER) y negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (HER2) en tratamiento durante al menos 3 meses en EE.UU. con palbociclib más letrozol (un inhibidor no esteroídico de la aromatasa que reduce la síntesis de estrógenos) o bien letrozol solo en un contexto de terapia de primera línea. Una vez se balancearon y ajustaron las características basales y clínicas de los pacientes, y tras una mediana de seguimiento de 24,2 meses en los pacientes tratados con la asociación y de 23,3 meses en aquellos en monoterapia, los resultados revelan que la supervivencia libre de progresión aumentó de forma notable (20,0 vs. 11,9 meses; HR= 0,58; IC95% 0,49-0,69; p< 0,0001). Adicionalmente, la mediana de la supervivencia global no se alcanzó en el grupo de pacientes que recibió palbociclib, siendo de 43,1 meses en el grupo de pacientes que solo recibió letrozol (HR= 0,66; IC95% 0,53-0,82; p= 0,0002); la supervivencia a los 2 años alcanzó el 78,3% en el grupo de la combinación, quedándose en el 68% entre los pacientes tratados con monoterapia con letrozol. Tales beneficios se han confirmado en todos los subgrupos de pacientes, incluidas las más jóvenes (18-50 años), e independientemente del lugar o extensión de las metástasis.

Todo ello demuestra que, en el tratamiento de primera línea de mujeres con cáncer de mama metastásico ER+ y HER2-, la adición de un inhibidor de ciclinas a la terapia endocrina se asocia con mejores resultados de supervivencia en la vida real en comparación con el uso de terapia endocrina sola, consolidándose como la mejor opción de tratamiento. Los resultados son consistentes y confirman los obtenidos en los ensayos clínicos previos, siendo previsible que sean aplicables no solo para palbociclib, sino también para ribociclib o abemaciclib, si bien esto todavía requiere confirmación por un estudio similar al aquí descrito.

Paludismo: la primera vacuna con una eficacia superior al 75%

La búsqueda de una vacuna realmente eficaz contra la malaria o paludismo ha sido uno de los principales objetivos de numerosos grupos de investigadores desde hace varias décadas, habida cuenta del enorme impacto sanitario que la enfermedad tiene, especialmente, en el continente africano, donde están las tasas de transmisión más elevadas; por ejemplo, en el año 2019 se notificaron 229 millones de casos en todo el mundo, y se estiman más de 400.000 muertes anuales, la mayoría en población infantil africana. La OMS fijó en el 75% el porcentaje de eficacia que debía de tener el fármaco para poder implementarse de forma coste-eficiente en campañas de vacunación poblacionales. Se han registrado ensayos clínicos con más de 100 candidatos vacunales, pero, hasta la fecha ninguna había alcanzado esos objetivos; de hecho, el más eficaz (RTS,S/AS01) demostró una eficacia de “solo” el 55,8% (IC97,5% 51-60) durante 12 meses. Dado el estancamiento en el progreso del control del paludismo por Plasmodium falciparum, la necesidad de encontrar una vacuna eficaz ha sido especialmente acuciante en los últimos años.

La vacuna R-21/Matrix-M (R21/MM), un candidato a base de la proteína R21 de circumsporozoito en dosis bajas, formulada con dos dosis diferentes del adyuvante Matrix-M (MM), es la primera en demostrar esos niveles óptimos de eficacia. Se acaban de presentar los resultados de un ensayo clínico de fase IIb, aleatorizado, doble ciego y controlado, realizado con la vacuna R21/MM en un total de 450 niños de 5 a 17 meses de edad en Nanoro (Burkina Faso), en un entorno de transmisión de la malaria altamente estacional. Fueron asignados al azar a recibir la vacuna antimalárica o bien una vacuna contra la rabia como control, administrándoseles en ambos grupos 3 dosis a intervalos de 4 semanas antes de que comenzara la temporada de transmisión, y una cuarta dosis un año después, a fin de evaluar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia durante un año.

Los resultados ponen de manifiesto un perfil de seguridad favorable, siendo una vacuna bien tolerada. A los 6 meses, un 29,5% (43/146) de los niños que habían recibido la vacuna con adyuvante de dosis baja y un 26% (38/146) de los que recibieron R21/MM con adyuvante a dosis alta habían desarrollado un cuadro clínico de paludismo, en comparación con el 71% (105/147) de los niños incluidos en el grupo control. Así, la eficacia de la vacuna se estimó en el 74% (IC95% 63-82) y del 77% (IC95% 67-84) en los grupos de adyuvante de dosis baja y alta, respectivamente. De modo interesante, la eficacia vacunal en la prevención del desarrollo clínico de la patología se mantenía significativamente alta tras un año, en niveles del 77% (IC95% 67-84) en el grupo de adyuvante de dosis alta. En general, todos los participantes vacunados con R21/MM mostraron títulos altos de anticuerpos anti-NANP1;(específicos de la malaria) 28 días después de la tercera dosis de la vacuna, que casi se duplicaron con la dosis de adyuvante más alta.  Si bien esos títulos alcanzaban niveles máximos tras la serie primaria de 3 dosis y disminuían con el tiempo, aumentaron a niveles similares a los máximos tras la cuarta dosis administrada un año después.

Así pues, se puede concluir que el candidato R21/MM es seguro e inmunogénico en niños africanos y demuestra una eficacia de alto nivel que, en caso de confirmarse en los indispensables ensayos de fase 3 (más amplios), pueden conducir a la aprobación de la primera vacuna antimalárica que pueda implementarse en práctica clínica, con un más que interesante potencial en salud pública.

Infección por el coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)

Sotrovimab: Un nuevo candidato monoclonal para etapas tempranas

Tras exponer con anterioridad en estas páginas los resultados clínicos que se han ido divulgando de diversos anticuerpos monoclonales (carisivimab, etesevimab o imdevimab, entre otros), es preciso mencionar ahora a un nuevo fármaco que ha iniciado el proceso de evaluación continua –rolling review– por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de la COVID-19 en fases tempranas: sotrovimab. Se trata de un nuevo anticuerpo monoclonal de doble acción: pretende bloquear la entrada del virus en las células humanas sanas y también eliminar las células infectadas. Se une a un epítopo de la proteína S del SARS-CoV-2 que es compartido también por el SARS-CoV, indicando que se trata de una región altamente conservada y, por tanto, menos susceptible de mutar con el tiempo (sería más difícil que se produjeran mutaciones de resistencia frente al fármaco). Ha sido diseñado, además, con una tecnología específica para alcanzar una alta concentración en los pulmones a fin de asegurar una penetración óptima en los tejidos aéreos infectados por el virus y tener una vida media prolongada.

El fármaco se ha estudiado para el tratamiento de pacientes adultos y adolescentes de ≥ 12 años y ≥ 40 kg con COVID-19 leve o moderada que tengan alto riesgo de progresión a hospitalización o muerte en el estudio de fase 3 COMET-ICE (COVID-19 Monoclonal antibody Efficacy Trial – Intent to Care Early), el cual ha tenido un diseño aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado por placebo, y está aún en marcha. Según los resultados inicialmente divulgados1, tras el análisis intermedio de eficacia y seguridad de 583 pacientes no hospitalizados, un Comité Independiente de Monitorización de Datos recomendó que se detuviera el reclutamiento de más pacientes por la evidencia de gran eficacia: en comparación con placebo (N= 292), la monoterapia con sotrovimab (500 mg en infusión intravenosa única; N= 291) permitió reducir en un 85% (p= 0,002) la tasa de hospitalización durante al menos 24 h o muerte por COVID-19 en los 29 días siguientes a la aleatorización (variable principal de eficacia). La aparición de nuevos datos de ensayos in vitro con virus pseudotipados apoyan la actividad del fármaco frente a la mayoría de las variantes virales circulantes de interés en salud pública (británica, sudafricana, brasileña y californiana).

En términos de seguridad, el fármaco ha sido bien tolerado por los pacientes. Los eventos adversos relacionados con la infusión se notificaron con baja frecuencia en el brazo de sotrovimab (1%), con una incidencia comparable a la del grupo control. La mayoría de reacciones adversas relacionadas con la infusión ocurrieron en las primeras 24 h y fueron leves-moderadas en severidad (grado 1-2), destacando, por su frecuencia las siguientes: pirexia, escalofríos, mareos, disnea, prurito y rash cutáneo. A falta de que, una vez concluido el estudio, se obtengan resultados maduros tras un seguimiento previsto de 24 semanas, y de que se dilucide si su eficacia es sinérgica con la de bamlanivimab (hay estudios específicos en marcha), parece razonable que, por el beneficio que aporta, pueda llegar a ser aprobado para el tratamiento de la COVID-19 leve-moderada en pacientes no hospitalizados.

Baricitinib, ¿El tercer fármaco que se muestra capaz de reducir la mortalidad?

Baricitinib es un inmunomodulador inhibidor de cinasas Janus (JAK) activo por vía oral que está autorizado en la UE para el tratamiento de la artritis reumatoide y la dermatitis atópica. Se ha investigado desde los inicios de la pandemia para el tratamiento de la COVID-19 en diversos contextos terapéuticos, habiendo sido aprobado en EE.UU., por ejemplo, para el uso de emergencia en combinación con remdesivir en pacientes hospitalizados de ≥ 2 años que requieren asistencia respiratoria (oxígeno suplementario, ventilación mecánica o por membrana extracorpórea). Actualmente está también en proceso de evaluación continua –rolling review– por la EMA para tratar pacientes de ≥ 10 años hospitalizados por COVID-19 que requieren O2 suplementario.

Entre otros datos clínicos que se van a considerar destacan los del estudio COV-BARRIER, un amplio ensayo multicéntrico de fase 3 (N= 1.525), aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos que ha comparado el tratamiento con baricitinib (4 mg/24 h) frente a placebo, ambos combinados con el tratamiento estándar, que podía incluir corticoides (en el 79% de pacientes) y/o remdesivir (lo recibían el 19%). Según los resultados recientemente anunciados por la compañía comercializadora2, el tratamiento con baricitinib en pacientes hospitalizados no alcanzó significación estadística en la variable principal, o sea, la proporción de pacientes que empeoraban hasta la necesidad de ventilación –invasiva (por membrana extracorpórea) o no invasiva (oxigenoterapia de alto flujo)– o muerte al día 28: se asociaba solamente con un 2,7% menos de probabilidades respecto a los que recibieron placebo (OR= 0,85; IC95% 0,67-1,08; p= 0,18). Sin embargo, la administración de baricitinib se relacionó con una reducción de la mortalidad por cualquier causa del 38% (8,1% vs. 13,1% con placebo; HR= 0,57; IC95% 0,41-0,78; p= 0,0018). Hubo una tendencia numérica favorable en todos los subgrupos de pacientes con independencia del tratamiento corticoideo o de la gravedad basal, si bien la mayor reducción de la mortalidad se observó en quienes recibían ventilación mecánica no invasiva al inicio (17,5% vs. 29,4% con placebo; HR= 0,52; IC95% 0,33-0,80; p= 0,0065).

Todo ello sin detectarse riesgos de seguridad adicionales asociados con el uso del fármaco, respecto a lo ya conocido; así, la frecuencia de eventos adversos fue similar en los dos grupos de tratamiento del estudio (44,5% con baricitinib vs. 44,4% con placebo), también en el caso de eventos adversos graves (14,7% vs. 18%). Entre los más frecuentes destacan las infecciones graves (8,5% vs. 9,8%) y los casos de tromboembolismo venoso (2,7% vs. 2,5%).

Entre los fármacos usados en tratamiento (no en profilaxis), solo dexametasona y tocilizumab han demostrado con anterioridad una capacidad clínicamente relevante para reducir la mortalidad por COVID-19, fundamentalmente en pacientes hospitalizados con patología grave. Por tanto, sigue existiendo una necesidad médica de contar con estrategias alternativas que aumenten la supervivencia de estos pacientes, y el uso de baricitinib junto al estándar de tratamiento representa una opción prometedora.

El interesante beneficio en vida real con Comirnaty®

En los dos números previos de Panorama Actual del Medicamento se avanzaban los primeros resultados de efectividad de la vacuna de ARNm de Pfizer/BioNTech (BNT162b2 o Comirnaty®). En línea con los datos procedentes de ensayos clínicos, se han divulgado ahora los resultados del estudio quizá más exhaustivo de resultados clínicos postautorización en vida real. Se trata de un análisis realizado en Israel tras la introducción de dicha vacuna BNT162b2 para la inmunización de 6,5 millones de ciudadanos de ≥ 16 años de aquel país, empleando datos de vigilancia epidemiológica a nivel nacional durante los 4 primeros meses de la campaña de vacunación, a fin de determinar el número y forma clínica de las infecciones por SARS-CoV-2. Los autores emplearon un análisis de regresión binomial negativa que calculó los resultados clínicos en base a las tasas de incidencia entre individuos completamente vacunados (tras 7 días desde la segunda dosis) en comparación con las tasas de incidencia en personas no vacunadas, ajustando los resultados por grupos según sexo, edad, y semana del calendario. En el periodo analizado (24 de enero al 3 de abril de 2021), al final del cual 4,7 millones de personas de ≥ 16 años había recibido la pauta completa (72% de la población), identificaron un total de 232.268 infecciones por SARS-CoV-2, 7.694 hospitalizaciones por COVID-19 (de las cuales 4.481 fueron graves y 188 críticas) y 1.113 muertes por COVID-19.

Las estimaciones ajustadas de la efectividad de la vacuna tras al menos 7 después de la segunda dosis fueron: del 95,3% contra la infección por SARS-CoV-2 en global (IC95% 94,9-95,7; tasa de incidencia de 91,5/100.000 personas-día en los no vacunados frente a 3,1/100.000 entre los individuos con vacunación completa), del 91,5% contra la infección asintomática (IC95% 90,7-92,2; 40,9 vs. 1,8 por 100.000 personas-día), del 97,0% contra COVID-19 sintomático (IC95% 96,7-97,2; 32,5 vs. 0,8 por 100.000 personas-día), del 97,2% contra la hospitalización debida a la COVID-19 (IC95% 96,8-97,5; 4,6 vs. 0,3 por 100.000 personas-día), del 97,5% contra la hospitalización por COVID-19 grave o crítica (IC95% 97,1-97,8; 2,7 vs. 0,2 por 100.000 personas-día) y del 96,7% contra la muerte por COVID-19 (IC95% 96,0-97,3; 0,6 vs. 0,1 por 100.000 personas-día). De manera interesante, en todos los grupos de edad, la incidencia de los resultados de la infección por SARS-CoV-2 se redujo a medida que aumentó la cobertura vacunal. Cabe subrayar que, de entre todos los casos de infección, se estimó una prevalencia del 94,5% de la variante británica B.1.7.7.

En conclusión, estos datos confirman que las dos dosis de la vacuna Comirnaty® protegen más de un 95%, siendo altamente efectivas en todos los grupos de edad desde los 16 años (incluidos los adultos mayores ≥ 85 años) para prevenir infecciones asintomáticas y sintomáticas por SARS-CoV-2, y sus complicaciones. La marcada reducción en la incidencia de la infección viral conforme aumenta la cobertura vacunal indica que el potencial impacto en salud pública de la vacunación generalizada es fundamental para controlar definitivamente la pandemia, siempre y cuando no se observe un escape a la inmunidad (tanto natural como inducida por vacunas) por variantes virales de nueva aparición o una duración demasiado corta de la misma.

  • Haas E, Angulo FJ, McLaughlin JM, Anis E, Singer SR, Kahn F et al. Impact and effectiveness of mRNA BNT162b2 vaccine against SARS-CoV-2 infections and COVID-19 cases, hospitalisations, and deaths following a nationwide vaccination campaign in Israel: an observational study using national surveillance data. Lancet. 2021; DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00947-8.

Vaxzevria®: Más allá de las controversias sobre el riesgo de trombosis

En el número 442 de Panorama Actual del Medicamento se subrayaban los nuevos hallazgos de estudios clínicos que apuntan a una eficacia vacunal en la prevención de la COVID-19 sintomática (≈76%) superior a la descrita inicialmente en ficha técnica del medicamento (59,5%). Dejando a un lado las cuestiones relativas a la seguridad de la vacuna basada en adenovirus ChAdOx1-S de AstraZeneca (Vaxzevria®), de las que también se ha escrito abundantemente, se va profundizando en el conocimiento de sus beneficios en la práctica clínica real. La EMA se ha posicionado a favor de mantener el uso de este medicamento en las campañas de vacunación, habida cuenta de que los beneficios superan ampliamente los riesgos. En esta misma línea se han publicado diversos trabajos. Uno de ellos (Faranda et al., 2021), por ejemplo, ha sugerido, en base a datos epidemiológicos de Francia e Italia, que el exceso de muertes por COVID-19 producido como consecuencia de las interrupciones temporales en las campañas de vacunación –que se produjeron por motivos de farmacovigilancia– ampliamente supera al número de muertes debidas a eventos trombóticos asociados con la vacuna, incluso en el peor escenario de frecuencia y gravedad de los eventos adversos.

En otro orden de cosas, para arrojar luz sobre la incertidumbre de la inmunogenicidad que las distintas vacunas inducen en población anciana, un reciente estudio (Parry et al., 2021) ha reclutado a 165 participantes de ≥ 80 años que han recibido una única dosis de Vaxzevria® y también de Comirnaty®, para evaluar la respuesta inmunitaria adaptativa tras 5 semanas. De modo interesante, los resultados han revelado que la respuesta de anticuerpos anti-proteína S es detectable en el 87% y el 93% de los participantes que han recibido una y otra vacuna, respetivamente, con títulos medianos de anticuerpos de 19,6 y 19,3 U/ml (p= 0,41). En cambio, la respuesta de células T específicas frente a la proteína S se observó en el 31% de los receptores de Vaxzevria® frente al 12% de quienes recibieron Comirnaty®, en una respuesta 3 veces superior para la primera (p< 0,0001). La evidencia de infección natural se observó en 8 sujetos y se asoció con un aumento de 691 veces la respuesta inmunitaria humoral y de 4 veces la respuesta celular. Así pues, todo apunta a que la inmunidad humoral es robusta en personas mayores con ambas vacunas (y se ve notablemente potenciada por la infección previa), si bien la respuesta celular, en general más débil, es más marcada con la vacuna de AstraZeneca.

Cabe destacar, por último, las conclusiones de los estudios llevados a cabo por la Universidad de Oxford en colaboración con las autoridades sanitarias de salud pública de Reino Unido3 (aún no revisadas por pares). Según datos epidemiológicos y clínicos de la campaña de vacunación desarrollada a gran escala en ese país (Pritchard et al., 2021), derivados de 373.402 participantes de ≥ 16 años (a quienes se les han realizado 1,6 millones de pruebas PCR), se ha estimado que 21 días después de recibir una dosis única de Vaxzevria® o de Comirnaty® la tasa de todas las nuevas infecciones por COVID-19 se redujo en un 65%; concretamente, la tasa de infecciones sintomáticas se redujo en un 72% y la de infecciones asintomáticas en un 57%. Aunque esa reducción es mayor tras completar la pauta (70% en infecciones sintomáticas y 90% en asintomáticas), parecida a los efectos en los individuos que han superado de forma natural la infección por SARS-CoV-2, los resultados tras una sola dosis pueden sustentar la decisión de espaciar en el tiempo la segunda con el fin de ampliar coberturas vacunales. Los beneficios observados son similares en todos los grupos de edad, incluyendo el de mayores de 75 años, e independientes de la coexistencia de patologías crónicas. Sin que haya aparentemente diferencias significativas entre las dos citadas vacunas en la reducción de las tasas de infección (a pesar de que las respuestas inmunitarias que inducen puedan diferir), se prueba así su efectividad frente a la llamada variante británica del SARS-CoV-2.

Aneurisma o disección aórtica: el uso de fluoroquinolonas aumenta el riesgo de muerte

Un amplio estudio retrospectivo ha puesto de manifiesto que el uso de fármacos con estructura de fluoroquinolona en pacientes que han sobrevivido a una aneurisma o disección aórtica puede aumentar hasta un 61% el riesgo de muerte por cualquier causa y hasta el 80% el riesgo de muerte por causa aórtica. Dado que tales resultados negativos no se asocian a otros antibióticos de uso común, como amoxicilina, el uso de las fluoroquinolonas debe evitarse en esos pacientes.

Diversos estudios poblacionales habían apuntado a que el uso de los antibióticos fluoroquinolónicos (por ejemplo, ciprofloxacino, levofloxacino, norfloxacino, etc.), que suponen casi el 25% de todos los antibióticos consumidos en EE.UU., se asocia con un aumento del riesgo de disección y aneurisma aórticas, pero hasta ahora no se disponía de evidencia que confirmara o refutara si esas fluoroquinolonas ejercen una mayor toxicidad en pacientes con diagnóstico ya establecido de esas patologías vasculares.

Un reciente estudio retrospectivo de cohortes ha evaluado precisamente esa cuestión usando la base de datos de investigación del Seguro Nacional de Salud de Taiwán. Los autores emplearon los datos de un total de 31.570 adultos (media de edad de 70,2 años, 73% varones) que, entre 2001 y 2013, habían sido hospitalizados por aneurisma (57%) o disección aórticas (43%) y sobrevivieron a tales eventos (24% recibieron cirugía aórtica). Analizaron la exposición a fluoroquinolonas cada 2 meses y valoraron, además, el uso de amoxicilina como control negativo. Se observó que la incidencia de disección aórtica había crecido del 4,4% en 2001 al 6,9% en 2013, mientras que la de aneurisma aórtico, desde el 6,5% al 9,9%.

Los resultados revelan que el consumo de fluoroquinolonas se asoció a un riesgo significativamente incrementado de mortalidad por todas las causas (razón de riesgo ajustada o Hazard Ratio= 1,61; IC95% 1,50-1,73) o de muerte por causa aórtica (HR= 1,80; IC95% 1,50-2,15); también se relacionó con un aumento de la necesidad de cirugía aórtica abierta (HR= 1,49; IC95% 1,24-1,79) o de colocación de stent aórtico (HR= 1,64; IC95% 1,30-2,06). Además, un análisis por subgrupos reveló que la incidencia de acontecimientos adversos provocados por el uso de fluoroquinolonas no variaba sustancialmente entre pacientes con disección aórtica y aquellos con aneurisma aórtica, ni entre quienes fueron sometidos a cirugía aórtica y los que no. Sin embargo, el uso de amoxicilina no se asociaba a ninguna de tales consecuencias negativas.

Por tanto, a pesar de que se trata de un estudio retrospectivo, a la vista de estos hallazgos se puede concluir que el uso de fluoroquinolonas en pacientes de alto riesgo debería evitarse siempre, a menos que otras opciones de tratamiento no estuvieran disponibles. No obstante, el amplio uso de estos fármacos se debe a que, en la población general, suelen ser bien tolerados y se asocian con pocas complicaciones graves (por ejemplo, ruptura atraumática del tendón de Aquiles motivada por daño del tejido conectivo).