Resumen

Remdesivir es un nuevo agente antiviral profármaco del nucleótido de adenosina, que se metaboliza en el interior de las células humanas dando lugar a un metabolito trifosfato farmacológicamente activo análogo de nucleósido, el cual inhibe selectivamente la ARN polimerasa dependiente de ARN del SARS-CoV-2 por competir por similitud con el sustrato natural (ATP) en la incorporación en las cadenas de ARN nacientes. Como consecuencia, se produce la terminación retardada de la cadena del ARN en formación durante la replicación viral. El medicamento ha sido aprobado para el tratamiento por vía intravenosa de la COVID-19 en adultos y adolescentes (de 12 años y mayores con un peso corporal de al menos 40 kg) con neumonía que requieren oxígeno suplementario.

Ha alcanzado la autorización condicional en la UE gracias a los datos derivados del ensayo pivotal aleatorizado ACCT-1, en el cual los pacientes hospitalizados con COVID-19 tratados con remdesivir a la dosis autorizada durante un máximo de 10 días (N= 541) experimentaron una mejoría clínica casi un tercio más rápida que aquellos que recibieron placebo (N= 522), acortando la mediana del periodo hasta la recuperación en 5 días (10 vs. 15 días; RR= 1,29; p< 0,001). Esa eficacia fue más marcada en el subgrupo mayoritario de pacientes con enfermedad grave, en quienes la mediana del tiempo hasta la recuperación se redujo 6 días (12 vs. 18 días con placebo; RR= 1,37; p< 0,001). En cambio, no hubo un beneficio significativo en pacientes con enfermedad leve-moderada o en aquellos que estaban más críticos al inicio del estudio (necesidad de ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea). Además, los datos del citado estudio y del estudio RECOVERY impulsado por la OMS sugieren que, aunque la tendencia pueda ser favorable, no se ha probado un beneficio en mortalidad a 28 días con el uso del fármaco. Con respecto a la seguridad, el perfil toxicológico de remdesivir es relativamente benigno, con una tolerabilidad similar a placebo y una tasa de discontinuación por eventos adversos baja (< 10%). Así, los eventos adversos graves son menos frecuentes que con placebo (25% vs. 32%), destacando un menor número de casos de fallo respiratorio severo (5% vs. 8%). También sobresalen por su frecuencia: anemia, insuficiencia renal aguda, pirexia, hiperglucemia y elevación de los niveles de transaminasas hepáticas, siendo esta última la reacción adversa posiblemente relacionada con el tratamiento más frecuente en voluntarios sanos, mientras que en pacientes con COVID-19 tratados predominan las náuseas. Se debe tener precaución con el uso del fármaco en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática o renal.

En definitiva, todo apunta a que remdesivir, sin representar una cura radical, tiene una eficacia global modesta como antiviral en la COVID-19 grave, aportando el mayor beneficio en tratamientos de una duración máxima de 5 días en un subgrupo específico de paciente que requieren suplementación con O₂ exógeno. Constituye una innovación disruptiva de la investigación farmacológica por tratarse del primer fármaco en ser autorizado frente a la COVID-19 en la UE, aprobado tras poco más de 6 meses desde la identificación del agente causal de una patología infecciosa que representaba una necesidad médica no cubierta y que se ha asociado a una carga sanitaria y socio-económica sin precedentes en el mundo moderno; en ese contexto de sobrecarga del sistema sanitario, se prevé que tenga un impacto positivo en términos de alivio de síntomas y ahorro y optimización de recursos. Los resultados clínicos fueron evaluados por la EMA mediante un proceso de evaluación continua excepcionalmente rápido, que sirvió de base para la aceleración de los procesos regulatorios (rolling reviews) que ha predominado posteriormente, por ejemplo, en la autorización de vacunas. Aunque los beneficios superan a los riesgos derivados de las incertidumbres existentes, aún permanecen dudas sobre el beneficio real de remdesivir: se desconoce si afecta a la carga viral y la capacidad de contagio, y se duda de si podría haber un mayor beneficio por su empleo en fases más precoces de la infección.

Aspectos fisiopatológicos

Habida cuenta de que las características fisiopatológicas y clínicas de la enfermedad, así como los aspectos microbiológicos del SARS-CoV-2 como agente causal de la COVID-19, se han tratado en detalle en el artículo monográfico de la sección Revisión, en este apartado se deriva a su lectura.

A modo de recordatorio, el manejo terapéutico de la COVID-19 se ha desarrollado por completo durante el año 2020 y principios del 2021 a medida que ha ido avanzando el conocimiento biomédico sobre el virus y la enfermedad. Han sido numerosos los fármacos potencialmente candidatos que se han investigado en ensayos clínicos y de los cuales se ha descartado la eficacia terapéutica (por ejemplo, hidroxicloroquina, azitromicina o lopinavir/ritonavir). Actualmente, los dos únicos fármacos autorizados en la Unión Europea para el tratamiento de los casos de COVID-19 graves –que requieren terapia de oxígeno suplementaria– son precisamente el antiviral remdesivir y el corticosteroide dexametasona, que han demostrado la capacidad de reducir significativamente el tiempo hasta la recuperación clínica y la mortalidad, respectivamente, en determinados subgrupos de pacientes. También se ha probado recientemente el beneficio sobre la mortalidad de tocilizumab en pacientes con enfermedad grave, fundamentado –como en el caso de la dexametasona– en sus propiedades antiinflamatorias, que atenuarían el proceso hiperinflamatorio a nivel pulmonar.

No obstante, el tratamiento de los casos graves de COVID-19 a nivel hospitalario ha recurrido frecuentemente, además de al tratamiento sintomático de soporte (fluidoterapia, oxígeno, antitérmicos, antibióticos, etc.), al uso off label y, en muchos casos, al uso compasivo de: plasma hiperinmune (con anticuerpos de pacientes que han superado la enfermedad), de anticuerpos monoclonales específicos (por ejemplo, banlanivimab, casirivimab, imdevimab ), estatinas, otros corticoides antiinflamatorios o agentes inmunomoduladores dirigidos (como el inhibidor de enzimas JAK baricitinib) y anticoagulantes. Estas terapias, algunas de las cuales han sido autorizadas en otros países y otras continúan en investigación, han mostrado un impacto variable y limitado sobre la gravedad y duración de la COVID-19, con diferentes tasas de eficacia según el estadio de la infección y las manifestaciones de la enfermedad. En la UE, no se dispone aún de tratamientos específicos para casos leves o moderados en pacientes no hospitalizados.

En resumen, aunque el tratamiento de la COVID-19 ha mejorado con la experiencia clínica, y teniendo en cuenta que aún hay cantidad de ensayos en marcha con diversos fármacos, algunos de los cuales están revelando resultados preliminares prometedores (plitidepsina, colchicina, molnupiravir, baricitinib, etc.), durante la pandemia en curso sigue existiendo una necesidad médica de tratamientos farmacológicos eficaces para atenuar la mortalidad y la carga sanitaria derivadas de la propagación del virus. Conviene subrayar que hasta la fecha se han autorizado –y comenzado a distribuir– en la UE cuatro vacunas diferentes frente a la COVID-19 que han abierto una puerta a la esperanza de la reducción del impacto sanitario de la pandemia y la finalización de las restricciones sociales.

Acción y mecanismo

Remdesivir es un nuevo antiviral profármaco del nucleótido de adenosina, que se metaboliza en el interior de las células del huésped –mediante una hidrolasa, una fosforamidasa y nucleótido cinasas– dando lugar a un metabolito trifosfato farmacológicamente activo análogo de nucleósido, el cual inhibe selectivamente la ARN polimerasa dependiente de ARN del SARS-CoV-2 por competir –por similitud– con el sustrato natural (ATP) en la incorporación en las cadenas de ARN nacientes. La consecuencia es la terminación retardada de la cadena del ARN en formación durante la replicación viral. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía intravenosa de la COVID-19 en adultos y adolescentes (de 12 años de edad y mayores con un peso corporal de al menos 40 kg) con neumonía que requieren oxígeno suplementario.

Este fármaco fue desarrollado inicialmente como tratamiento para la infección por el virus del Ébola, pero no había sido autorizado por las agencias regulatorias internacionales para su uso en humanos. En estudios previos ha mostrado una actividad antiviral de amplio espectro, incluyendo otros coronavirus (SARS-CoV o MERS-CoV), filovirus (por ejemplo, el del Ebola o el virus Marburg) y paramixovirus (por ejemplo, el virus respiratorio sincitial). En estudios in vitro con líneas celulares modelo de células epiteliales de vías respiratorias humanas, remdesivir ha mostrado una CE₅₀ de 9,9 nM frente al SARS-CoV-2 tras 48 h de exposición, con una menor actividad frente al virus (CE₅₀= 137-750 nM) en células derivadas del epitelio renal de monos. Además, la actividad antiviral parece verse parcialmente antagonizada por el fosfato de cloroquina cuando ambos se coadministran concomitantemente, posiblemente por una reducción en la formación del remdesivir trifosfato activo.

Se ha probado que las ARN polimerasas dependiente de ARN de los coronavirus SARS-CoV-2, SARS-CoV y MERS-CoV incorporan el remdesivir trifosfato de forma más eficiente que el ATP. Pero, en contra del efecto clásico de los terminadores de cadena, la inhibición de las ARN polimerasas por remdesivir no es inmediata una vez que se incorpora el remdesivir trifosfato, sino que se ha observado un retraso específico de la terminación de la cadena de ARN, que se interrumpe en la posición n+3. Por último, hasta la fecha no se ha investigado el posible desarrollo de resistencias del SARS-CoV-2 a remdesivir, ni en cultivos ni en ensayos clínicos. No obstante, podría suponerse que éstas pueden aparecer, dado que la introducción de dos sustituciones en la ARN polimerasa del SARS-CoV (F480L y V557L) dio como resultado una susceptibilidad reducida 6 veces al cultivo celular de remdesivir, pero también a una patogenia atenuada del virus en un modelo murino (AEMPS, 2020; EMA, 2020a).

Aspectos moleculares

Remdesivir tiene el nombre químico complejo 2-etilbutil-(2S)-2-{[(S)-{[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopirrolo[2,1-f]-[1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]-metoxi}-(fenoxo)fosforil]amino} propanoato; se corresponde con la formula molecular C₂₇H₃₅N₆O₈P y una masa molecular relativa de 602,6 Da. Presenta cierta similitud estructural con la molécula de ATP, especialmente a nivel de los heterociclos nitrogenados (Figura 1). Las razones estructurales por las cuales el fármaco produce la terminación retardada de la formación de las cadenas de ARN viral aún no han sido esclarecidas.

El fármaco se presenta como un sólido cristalino no higroscópico de color blanco o blanquecino hasta amarillo; es soluble en etanol y, en mayor medida, en metanol, si bien es prácticamente insoluble en agua y la solubilidad acuosa depende del pH (aumenta conforme el pH decrece). Es una molécula diastereoméricamente pura.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad de remdesivir fueron contrastadas fundamentalmente en el ensayo pivotal que sustentó su autorización condicional: el estudio ACTT-1 (Adaptive COVID-19 Treatment Trial), impulsado por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de EE.UU. Se trató de un estudio de fase 3 con un diseño adaptativo, doblemente ciego, controlado por placebo, multicéntrico y multinacional (60 centros de 10 países), que aleatorizó (1:1) un total de 1.063 pacientes adultos hospitalizados por COVID-19 con signos de afectación de las vías respiratorias inferiores a recibir remdesivir (N= 541; 200 mg el día 1, seguido de 100 mg/día durante un máximo de 9 días más) o placebo (N= 522) por vía intravenosa, en ambos casos en combinación con el tratamiento de soporte estándar. Un tercio de los pacientes del brazo experimental (180/541) recibieron el tratamiento máximo de 10 días con remdesivir.

Del conjunto de pacientes, que fueron estratificados según severidad de la enfermedad en el momento de la inclusión, 20 de ellos (11%) tenían enfermedad leve/moderada¹ y 943 pacientes (89%) con enfermedad grave, esto es, con una saturación parcial de oxígeno (SpO2) ≤ 94% en aire ambiente o frecuencia respiratoria ≥ 24 respiraciones/min y que requerían O₂ suplementario o soporte mecánico de respiración asistida. Entre sus características demográficas y clínicas basales destacaron las siguientes: la media de edad fue de 59 años (el 36% tenían ≥ 65 años), el 64% eran hombres, el 53% eran de raza blanca, 21% de raza negra y 13% asiáticos, y las comorbilidades más frecuentes fueron la hipertensión (50%), obesidad (37%), diabetes tipo 2 (30%) y patología coronaria (12%). La variable primaria de eficacia fue el tiempo hasta la recuperación clínica dentro de los 28 días siguientes a la inclusión, definida ésta como el alta hospitalaria (con o sin necesidad de aporte exógeno de O₂) o bien la continuación de la hospitalización sin requerir O₂ ni otro tratamiento médico.

Los resultados definitivos del estudio (Beigel et al., 2020), derivados de un análisis por intención de tratar, han puesto de manifiesto que remdesivir ejerce una eficacia significativamente superior a placebo en el acortamiento del tiempo hasta mejoría clínica: en la población general, la mediana del periodo hasta recuperación fue de 10 días (IC_95% 9-11) en el grupo de remdesivir frente a los 15 días (IC_95% 13-18) en el grupo placebo, lo que representa un tiempo hasta mejoría un 29% más rápido (RR= 1,29; IC_95% 1,12-1,49; p< 0,001). De manera interesante, esa eficacia fue consistente en el subgrupo mayoritario de pacientes con enfermedad grave, en quienes la mediana del tiempo hasta la recuperación fue de 12 días con remdesivir frente a 18 días con placebo (RR= 1,37; IC_95% 1,15-1,63; p< 0,001); de los 476 pacientes graves en el brazo de remdesivir se recuperaron en los 28 días un total de 282, mientras que de los 464 pacientes graves que recibieron placebo, se recuperaron 227. No se observaron diferencias significativas, sin embargo, en el estrato de pacientes con enfermedad leve-moderada, en quienes el tiempo hasta recuperación en ambos grupos de tratamiento fue de 5 días (RR= 1,08; IC_95% 0,73-1,61; p= 0,703), ni en la comparativa entre pacientes aleatorizados durante los primeros 10 días desde la aparición de los síntomas y aquellos con síntomas durante más de 10 días. El beneficio de remdesivir fue más evidente en los pacientes que recibieron oxígeno durante la evolución, no así en los que requerían ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) al inicio, en quienes no se observó diferencia en la tasa de recuperación entre los grupos de tratamiento (RR= 0,95; IC_95% 0,64-1,42).

Con respecto a las variables secundarias, un análisis que empleó un modelo de probabilidad proporcional con una escala ordinal de 8 categorías (del 1-muerte al 8-alta hospitalaria) reveló que los pacientes tratados con remdesivir tenían, tras un ajuste por gravedad de la patología, un 50% más de probabilidades de tener una mejoría clínica al día 15 que aquellos en el grupo control (OR= 1,50; IC_95% 1,2-1,9). La estimación de Kaplan-Meier de mortalidad fue del 6,7% con remdesivir y del 11,9% con plcebo al día 15, y del 11,4% con remdesivir y 15,2% con placebo al día 29 (HR= 0,73; IC_95% 0,52-1,03; p= 0,059): esa tendencia, aunque favorable para el fármaco, no alcanzó significación estadística. Los datos finales de mortalidad al día 29 (EMA, 2020b) no confirman un beneficio en supervivencia con el uso de remdesivir (mortalidad de 11,6% vs. 15,4% con placebo; RR= 1,13; IC_95% 0,67-1,89; p= 0,652).

En la misma línea han concluido los investigadores del ensayo SOLIDARIDAD² (Pan et al., 2021): un amplio estudio de fase 3 (N > 11.000), abierto, controlado, multinacional y multicéntrico (desarrollado en 405 hospitales de 30 países) y de grupos paralelos, impulsado por la OMS, que aleatorizó en el brazo de remdesivir a 2.750 pacientes ingresados con COVID-19 grave y otros 2.708 en su grupo control, quienes recibieron solo la terapia de mantenimiento estándar disponible en cada zona geográfica. La tasa de mortalidad en el brazo de remdesivir fue del 10,97% (301/2.743) frente al 11,19% en los pacientes que recibieron su control (303/2.708) (RR= 0,95; IC_95% 0,81-1,11; p= 0,50).

Adicionalmente, desde su autorización han ido apareciendo nuevos datos de eficacia para remdesivir, tanto solo como en combinación con otros fármacos. Es el caso, por ejemplo, de su coadministración con el inhibidor de cinasas Janus (JAK) baricitinib. EE.UU. ha aprobado el uso de emergencia de tal combinación para tratar pacientes de ≥ 2 años con sospecha o confirmación de COVID-19 que requieren O₂ suplementario, ventilación mecánica invasiva o ECMO, en base a los datos procedentes del ensayo clínico de fase 3 ACCT-2 (Kalil et al., 2021), que demostraron la superioridad clínica y la mejor tolerabilidad de la asociación en comparación con la utilización de la monoterapia con remdesivir. Ha consistido éste en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo (N= 1.033), que evaluó si baricitinib (4 mg/día, durante un máximo de 14 días) modificaba el tiempo que tardaban los pacientes con COVID-19 moderada-grave tratados con remdesivir –siempre junto con los cuidados estándar de soporte– en recuperarse clínicamente; también se definió la recuperación como alta hospitalaria o continuación de la hospitalización sin necesitar O₂ suplementario ni atención médica continua. Tras un seguimiento durante 29 días, la mediana del tiempo hasta la recuperación para los pacientes que recibieron la combinación de fármacos (N= 515) se redujo en un 12,5%: fue de 7 días, frente a 8 días para los que recibieron placebo más remdesivir (N= 518); esto es, había un 30% más de probabilidades de mejoría clínica al día 15 en quienes recibieron baricitinib (OR= 1,3; IC_95% 1,01-1,32; p= 0,03). El acortamiento del tiempo hasta la recuperación era mayor incluso en pacientes que recibían O₂ de alto flujo o ventilación no invasiva al inicio (mediana de 10 días vs. 18 días en el grupo control; RR= 1,51; IC_95% 1,10-2,08). También se observó una tendencia favorable para la mortalidad a 28 días: del 5,1% en el grupo de la combinación frente al 7,8% en el grupo control (HR= 0,65; IC_95% 0,39-1,09).

Con respecto a la seguridad de remdesivir, los datos clínicos derivan de casi 1.500 pacientes incluidos en los ensayos clínicos aleatorizados desarrollados y sugieren que se trata de un fármaco globalmente bien tolerado, con una tasa de discontinuación por eventos adversos inferior al 10%. La reacción adversa posiblemente relacionada con el tratamiento más frecuente en voluntarios sanos es la elevación de transaminasas hepáticas AST o ALT (14%), mientras que en pacientes con COVID-19 sobresalen las náuseas (4%). La incidencia global de eventos adversos durante el tratamiento en el estudio pivotal fue elevada pero similar en ambos grupos, siendo la mayoría de ellos leves-moderados en severidad. Así, se reportaron eventos adversos graves (grado ≥ 3) en una menor proporción de pacientes tratados con remdesivir en comparación con placebo (24,6% vs. 31,6%), destacando un menor número de casos de fallo respiratorio severo (5,2% vs. 8%). Los más comunes en el brazo experimental fueron: anemia o hemoglobina baja (7,9% vs. 9% con placebo), insuficiencia renal aguda (7,4% vs. 7,3%), pirexia (5% vs. 3,3%), hiperglucemia (4,1% vs. 3,3%) y elevación de los niveles de transaminasas hepáticas (4,1% vs. 5,9%); ninguna muerte se relacionó con el tratamiento asignado. Por otra parte, la tasa de eventos adversos asociada a la combinación de remdesivir y baricitinib es inferior a la de la monoterapia con remdesivir (41% vs. 48%; 16% vs. 21% de eventos graves), no habiéndose revelado en ese estudio específico riesgos nuevos respecto a los ya conocidos para los fármacos aislados: riesgo de infecciones graves, eventos trombóticos, alteración de pruebas de laboratorio y reacciones alérgicas.

Cabe destacar que no se han realizado estudios con remdesivir en pacientes con insuficiencia hepática, y parece recomendable estimar los niveles de transaminasas antes de iniciar el tratamiento, así como el estado de la función renal, suspendiendo o no iniciando su administración si se observa un nivel de AST > 5 veces el límite superior normal o una tasa de filtrado glomerular < 30 ml/min. En términos de interacciones farmacológicas, estudios in vitro revelaron una reducción de la actividad antiviral de remdesivir al coadministrarse junto con cloroquina o hidroxicloroquina, por lo que debe evitarse su uso simultáneo. Pero, por su farmacocinética (rápida distribución, metabolismo y excreción), la probabilidad de interacciones clínicamente relevantes se considera baja.

Aspectos innovadores

Remdesivir es un nuevo agente antiviral profármaco del nucleótido de adenosina, que se metaboliza en el interior de las células humanas dando lugar a un metabolito trifosfato farmacológicamente activo análogo de nucleósido, el cual inhibe selectivamente la ARN polimerasa dependiente de ARN del SARS-CoV-2 por competir –por similitud– con el sustrato natural (ATP) en la incorporación en las cadenas de ARN nacientes. Como consecuencia, se produce la terminación retardada de la cadena del ARN en formación durante la replicación viral. Por ello, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía intravenosa de la COVID-19 en adultos y adolescentes (de 12 años de edad y mayores con un peso corporal de al menos 40 kg) con neumonía que requieren oxígeno suplementario.

Su autorización condicional en la UE se sustentó en los datos derivados del ensayo pivotal aleatorizado ACCT-1, con un diseño de fase 3 adaptativo, doble ciego y controlado por placebo. En él, el conjunto de pacientes hospitalizados con COVID-19 tratados con remdesivir a la dosis autorizada durante un máximo de 10 días (N= 541) experimentó una mejoría clínica casi un tercio más rápida que aquellos que recibieron placebo (N= 522), acortando la mediana del periodo hasta la recuperación en 5 días (10 vs. 15 días; RR= 1,29; IC_95% 1,12-1,49; p< 0,001). Esa eficacia fue más marcada en el subgrupo mayoritario de pacientes con enfermedad grave, en quienes la mediana del tiempo hasta la recuperación fue de 12 días con remdesivir frente a 18 días con placebo (RR= 1,37; IC_95% 1,15-1,63; p< 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre tratamientos en la tasa de recuperación de pacientes con enfermedad leve-moderada, en los subgrupos con diferente duración de la sintomatología (≤ 10 vs. > 10 días), ni en los que requerían ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) al inicio. Esto es, el mayor beneficio por el fármaco se apreció en pacientes sometidos a oxigenoterapia de alto o bajo flujo y en pacientes con ventilación no invasiva al inicio, sin otras medidas extraordinarias.

Es preciso subrayar que la variable principal del estudio pivotal (“tiempo hasta la recuperación”) tiene cierto carácter subjetivo establecido según la situación de hospitalización y el requerimiento de oxigenoterapia, por lo que las decisiones del médico –no basadas en parámetros clínicos o escalas de gravedad– influyen decisivamente en la categoría de estatus clínico asignado a cada paciente. Si bien ésto pudiera constituir una de las principales limitaciones de la aún escasa evidencia, unido a la ausencia de beneficio clínico en mortalidad (la variable más relevante en el contexto de la COVID-19) con el tratamiento con remdesivir, se considera aceptable por la EMA, dado que determina un impacto positivo en términos de alivio de síntomas y ahorro de recursos en una época de sobrecarga del sistema sanitario.

Cabe destacar, no obstante, que remdesivir no ha mostrado capacidad de aportar un beneficio clínico en los pacientes más críticos, y que, de forma similar, la eficacia de la monoterapia con el fármaco no se ha contrastado suficientemente en pacientes con COVID-19 moderada. De hecho, en un estudio con pacientes con COVID-19 moderado (SpO₂ > 94%), los pacientes asignados a tratamiento con remdesivir durante 10 días (N= 197) no mostraron diferencia estadísticamente significativa respecto al cuidado estándar (N= 200) en el estado clínico a los 11 días de tratamiento; un grupo de pacientes tratados durante 5 días con remdesivir (N= 199) sí mostró una diferencia estadísticamente significativa en el estado clínico frente al cuidado estándar, pero la importancia clínica de la misma fue incierta (Spinner et al., 2020).

En base a todo lo anterior, el Protocolo Farmacoclínico del uso de remdesivir en España, publicado por el Ministerio de Sanidad, ha establecido que se deben considerar candidatos a recibir el fármaco a aquellos pacientes hospitalizados con neumonía grave por COVID-19 –confirmada por PCR– que cumplan todos los siguientes requisitos: i) edad ≥ 12 años y peso ≥ 40 kg; ii) necesidad de suplemento de O₂ que revierte con oxigenoterapia de bajo flujo (gafas nasales o mascarilla simple, con o sin reservorio); iii) un máximo de 7 días de síntomas; y iv) al menos 2 criterios de entre los 3 siguientes: frecuencia respiratoria ≥ 24 rpm, SpO₂ < 94% en aire ambiente y cociente presión arterial/fracción inspirada de O₂ < 300 mm Hg. No se administrará, en cambio, si el paciente precisa ventilación no invasiva o utilización de dispositivos de O₂ de alto flujo, ventilación mecánica invasiva o ECMO, enfermedad hepática grave (ALT o AST ≥ 5 veces el límite superior de la normalidad), insuficiencia renal grave (filtrado glomerular < 30 ml/min, en hemodiálisis o diálisis peritoneal), necesidad de dos ionotrópicos para mantener la tensión arterial, mujeres embarazadas, lactantes o con test positivo de embarazo, o pacientes con fallo multiorgánico. Además, dicho protocolo recomienda no prolongar el tratamiento más allá de los 5 días, a la vista de los resultados de otro ensayo aleatorizado y abierto de fase 3 que comparó dos duraciones de tratamiento (5 y 10 días), sin mostrar diferencias relevantes entre ambos (Goldman et al., 2020).

Por otro lado, el perfil toxicológico de remdesivir es relativamente benigno: se trata de un fármaco con una tolerabilidad similar a placebo y con una tasa de discontinuación por eventos adversos baja (< 10%). Aunque la proporción de pacientes que sufre algún acontecimiento adverso durante el tratamiento no es desdeñable, los eventos adversos graves son menos frecuentes que con placebo (25% vs. 32%), destacando un menor número de casos de fallo respiratorio severo (5% vs. 8%). También sobresalen por su frecuencia: anemia, insuficiencia renal aguda, pirexia, hiperglucemia y elevación de los niveles de transaminasas hepáticas, siendo esta última la reacción adversa posiblemente relacionada con el tratamiento más frecuente en voluntarios sanos, mientras que en pacientes con COVID-19 tratados sobresalen las náuseas. Se debe tener precaución con el uso del fármaco en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática o renal.

Más recientemente se ha publicado un estudio descriptivo del uso en vida real de remdesivir en Polonia (Flisiak et al., 2021), que incluyó un total de 123 pacientes (mediana de edad 58 años, 61% hombres, 57% recibieron al menos un tratamiento antiinflamatorio concomitante) ingresados durante ≥ 48 h con COVID-19 confirmada y que fueron tratados con el fármaco, toda vez que había sido autorizado en la UE. No se registraron acontecimientos adversos que requirieran la interrupción del remdesivir y la necesidad de ingreso en UCI, la necesidad ventilación mecánica y la mortalidad a los 30 días fueron del 19,5%, el 7,3% y el 4,1%, respectivamente. Tales resultados se alinean con los del estudio pivotal y muestran el potencial del fármaco para optimizar recursos del sistema sanitario.

En definitiva, todo apunta a que remdesivir tiene una eficacia modesta como antiviral en la COVID-19 grave, sin representar una cura radical. Pero constituye una innovación disruptiva de la investigación farmacológica por tratarse del primer fármaco en ser autorizado frente a la COVID-19 en la UE, que fue aprobado tras poco más de 6 meses desde la identificación del agente causal de la infección, en una patología que representaba una necesidad médica no cubierta y que se ha asociado a una carga sanitaria y socio-económica sin precedentes en el mundo moderno. Los resultados del estudio pivotal fueron evaluados por la EMA mediante un proceso de evaluación continua excepcionalmente rápido, que sirvió de base para la aceleración de los procesos regulatorios (rolling reviews) que ha predominado posteriormente, por ejemplo, en la autorización de vacunas. Aunque los beneficios superan a los riesgos derivados de las incertidumbres existentes, aún permanecen dudas sobre el beneficio real de remdesivir: se desconoce si afecta a la carga viral y la capacidad de contagio, y se duda de si podría haber un mayor beneficio con el antiviral por su empleo en fases más precoces de la infección.

Valoración

Resumen

Burosumab es un novedoso anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG₁ que se une y neutraliza específicamente al factor 23 de crecimiento de fibroblastos (FGF-23) soluble secretado en exceso e inhibe su actividad biológica mediada por su unión al complejo receptor específico (FGF-23-R₁) en la superficie celular, de modo que se normaliza –aumenta– la producción de proteínas relacionadas con la reabsorción de fosfato a nivel del túbulo renal y la concentración sérica de 1,25-dihidroxi-vitamina D. Así, el fármaco restaura parcialmente los niveles de fosfato y minimiza las consecuencias clínicas de la hipofosfatemia motivada por mutaciones en el gen PHEX (que codifica para una endopeptidasa metabolizadora del FGF-23). En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (HLX) –considerada una enfermedad rara– con signos radiográficos de enfermedad ósea en niños de 1 año y mayores y adolescentes con el esqueleto en crecimiento.

En el estudio pivotal de fase 2, abierto y no controlado, de búsqueda de dosis en pacientes de entre 5 y 12 años, el tratamiento con burosumab redujo globalmente en un 50% la puntuación de la escala de severidad del raquitismo (RSS) a la semana 40 (cambio de -0,9 puntos; p<0,0001). La eficacia se mantenía constante a la semana 64 y fue más favorable para el régimen de una dosis cada 2 semanas; específicamente, hubo un mayor beneficio en el subgrupo de pacientes con enfermedad más grave, en los que el cambio fue de -1,49 puntos. La comparación de estos datos con una cohorte histórica sugirió una mayor reducción de la gravedad del raquitismo con burosumab frente al tratamiento convencional con fosfato oral y calcitriol (38% vs 12%). Un posterior estudio confirmatorio de fase 3, aleatorizado y abierto, comparó la pauta quincenal de burosumab frente al tratamiento convencional en pacientes de 1 a 12 años. Arrojó resultados favorables al fármaco para la apariencia del raquitismo (escala RGI-C), que a la semana 40 alcanzó un cambio respecto al estado basal de +1,92 puntos (vs.+0,79 en el grupo control); en la escala RSS, la diferencia para el tratamiento con burosumab también fue estadísticamente significativa (-1,34 puntos entre grupos; p< 0,0001), con una reducción del 64% respecto a la puntuación basal (vs. -23% en el grupo control). Esa tendencia se mantenía hasta la semana 64 y era consistente en todos los subgrupos de pacientes analizados.

Por otro lado, su perfil toxicológico se considera aceptable (las interrupciones del tratamiento por eventos adversos son muy escasas), con una tolerabilidad similar a placebo. Entre los eventos adversos notificados durante el tratamiento con burosumab destacan, por su frecuencia, reacciones en la zona de inyección (autolimitadas), tos, cefalea, pirexia, dolor en las extremidades, vómitos, absceso dental, disminución de la vitamina D y diarrea; algunos de ellos (por ejemplo, vómitos, tos y cefalea) son más frecuentes que con el tratamiento convencional. Es preciso subrayar que las fases de extensión de los citados estudios clínicos han revelado un mantenimiento de los efectos beneficiosos de burosumab, sin identificarse aspectos de seguridad nuevos o inesperados, durante periodos entre 3 y 4 años. Todo apunta a que el perfil beneficio-riesgo de burosumab se mantiene favorable a largo plazo.

En resumen, se trata del primer fármaco autorizado en Europa para el tratamiento de la HLX, una indicación para la que no había un tratamiento específico: incorpora un mecanismo de acción novedoso que interfiere con la fisiopatogenia de la enfermedad, por lo que supone una innovación farmacológica importante. También en términos de adherencia (pauta cada dos semanas) incorpora una ventaja respecto al tratamiento habitual (dosificación diaria). Se debe mencionar, no obstante, que en ninguno de los estudios se permitió la terapia convencional de forma concomitante. Además, dado que los pacientes habían sido tratados previamente durante largos periodos de tiempo con la combinación de fosfato oral y vitamina D, no parece apropiado aún plantear su uso en primera línea. Por último, se desconoce el efecto que burosumab pudiera tener sobre la progresión de la enfermedad.

Aspectos fisiopatológicos

La hipofosfatemia ligada al cromosoma X (HLX) –también conocida por su principal manifestación clínica como raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X– es una enfermedad genética rara y crónica, que tienen una prevalencia aproximada de 1 caso por 20.000 habitantes y una incidencia de 4,8 nuevos casos por cada 100.000 nacidos vivos (otros autores hablan de una incidencia estimada de 1 caso nuevo/200.000 nacidos). No obstante, es la forma más frecuente de raquitismo hereditario, con una herencia dominante, representando en torno al 80% de los casos de hipofosfatemia familiar (Velásquez-Jones et al., 2013).

Los pacientes con HLX presentan mutaciones inactivadoras en el gen PHEX (del inglés Phosphate regulating gene with Homologies to Endopeptidases on the X chromosome) que alteran el sistema de control sensible al potasio. Este gen, que se expresa en osteocitos fundamentalmente, codifica para una endopeptidasa cuyo sustrato es el factor 23 de crecimiento de fibroblastos (FGF-23), el cual, a su vez, ejerce una acción inhibitoria que disminuye la producción de proteínas relacionadas con la reabsorción de fosfato a nivel renal (específicamente, a través del cotransportador Na/P en el túbulo proximal); el FGF-23 también reduce la producción de 1,25-dihidroxi-vitamina D.

La consecuencia final de las mutaciones en PHEX es que los niveles de FGF-23 se mantienen elevados y, por tanto, se reduce la reabsorción de fósforo a nivel renal: se produce una eliminación excesiva crónica de fosfato por orina, que provoca hipofosfatemia (el rango normal de fósforo sérico es de 3,2-6,1 mg/dl) y afecta a la correcta mineralización ósea, aunque también puede alterar otros tejidos, como el muscular. Aunque los niveles séricos de fosfato están reducidos de forma similar tanto en hombres como en mujeres, el grado de afectación ósea es significativamente menos severo en mujeres heterozigotas. Desde el punto de vista de las determinaciones bioquímicas, la hipofosfatemia se acompaña de valores normales de calcio sérico, valores normales o elevados de hormona paratiroidea, actividad de fosfatasa alcalina elevada y valores de calcitriol plasmático normal o ligeramente reducidos.

Todos los varones hemizigotos se ven clínicamente afectados, por presentar solo una única copia del gen (solo tienen un cromosoma X). No obstante, las manifestaciones clínicas del trastorno pueden variar ampliamente, incluso entre los miembros afectados en una misma familia, y, por ejemplo, los individuos con una enfermedad más leves pueden tener hipofosfatemia sin ningún otro signo o síntoma. En la infancia, la principal consecuencia de la HLX es el retraso en el crecimiento con talla baja y raquitismo, de aparición desde el nacimiento, y deformidades esqueléticas de las extremidades inferiores y anormalidades intestinales. En la edad adulta, la enfermedad se asocia con osteomalacia y deformación de los huesos, dolor y rigidez musculoesquelética y abscesos dentales. En general, los niños afectados pueden verse notablemente limitados en sus actividades de la vida diaria, sufriendo estigmatización social, con dolor permanente en sus huesos que afecta en gran medida a la calidad de vida.

El tratamiento de la patología tiene como objetivo general mejorar el ritmo de crecimiento de los niños afectados y resolver las alteraciones en el esqueleto, lo que resulta más importante que solo corregir los niveles séricos de fósforo. De igual modo, se debe monitorizar al paciente ante la posible aparición de complicaciones que requieran tratamiento, tales como hiperparatiroidismo (secundario o terciario), nefrocalcinosis, hipercalciuria o hipercalcemia.

Actualmente no hay ninguna terapia autorizada o disponible que específicamente aborde la fisiopatología de la hipofosfatemia en HLX. La práctica totalidad de los niños afectados por HLX reciben terapia convencional que consiste en múltiples dosis orales de fosfato y análogos activos de vitamina D (calcitriol); el dolor osteomuscular muchas veces hace necesario el uso de fármacos analgésicos y, para corregir las alteraciones esqueléticas, a menudo se recurre a la cirugía, que suele reservarse para los casos de arqueamiento grave, la torsión tibial o las fracturas patológicas (Sharkey et al., 2015).

El tratamiento con fosfato durante el crecimiento, que requiere individualización de la pauta posológica (para minimizar el riesgo de efectos adversos como dolor abdominal y diarrea), corrige parcialmente las deformaciones en piernas, reduce el número de cirugías necesarias y mejora la estatura. No obstante, dado que induce un aumento transitorio de la concentración plasmática de fosfato, esto podría exacerbar la excreción urinaria del mismo, aumentando el riesgo y la progresión de la nefrocalcinosis (trastorno renal por un exceso de calcio depositado en los riñones, que acontece en el 50-100% de los pacientes tratados, incluso en adolescentes que reciben terapia oral durante menos tiempo). Además, reduce los niveles plasmáticos de calcio y calcitriol, lo cual se asocia con un riesgo de aparición de hiperparatiroidismo secundario, que puede agravar la enfermedad ósea y aumentar la excreción renal de fosfato. Precisamente, el uso de calcitriol exógeno es necesario para aumentar la absorción intestinal de calcio (y en menor medida, la de fosfato), en un esfuerzo para prevenir el hiperparatiroidismo secundario; también actúa suprimiendo la liberación de hormona paratiroidea.

La evidencia disponible sobre el beneficio clínico que aporta esta terapia es limitada, y la adherencia terapéutica se revela como un factor fundamental. No hay consenso sobre el tratamiento más óptimo para los pacientes adultos (por dudas sobre cuestiones de seguridad y falta de datos clínicos de eficacia). De ello se deduce que la disponibilidad de nuevos fármacos es prioritaria para mejorar el abordaje terapéutico de esta patología (EMA, 2017).

Acción y mecanismo

Burosumab es un novedoso anticuerpo monoclonal que se une y neutraliza específicamente al FGF-23 soluble secretado en exceso e inhibe su actividad biológica mediada por su unión al complejo receptor específico (FGF-23-R₁) en la superficie celular, de modo que se normaliza –aumenta– la producción de proteínas relacionadas con la reabsorción de fosfato a nivel del túbulo renal y la concentración sérica de 1,25-dihidroxi-vitamina D. Así, restaura parcialmente los niveles de fosfato y minimiza las consecuencias clínicas de la hipofosfatemia. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X con signos radiográficos de enfermedad ósea en niños de 1 año y mayores y adolescentes con el esqueleto en crecimiento.

En estudios in vitro de competitividad el fármaco mostró una afinidad de unión (K_D ~ 10^-11M) similar para el FGF-23 de humano, de conejo y de primates; en cambio, no se unió a la proteína de rata, ratón o perro. A partir de los estudios pre-clínicos se ha postulado que burosumab se une al dominio N-terminal de unión al receptor de FGF-23, mientras que es el extremo C-terminal de esa proteína el que se une a KIotho (enzima específica que activa al FGF-23 y está involucrada en diversos procesos bioquímicos relacionados con el envejecimiento o la sensibilidad a la insulina, entre otros). En conejos y en monos, se probó que el fármaco aumenta los niveles de fosfato sérico, potenciando su reabsorción tubular y de 1,25-OH-vitamina D, y reduciendo los de fosfato urinario y la calcemia (EMA, 2017).

Aspectos moleculares

Burosumab es una inmunoglobulina de tipo IgG₁ producida por la tecnología del ADN recombinante en células de mamífero de la línea celular CHO (de ovario de hámster chino). Tiene un peso molecular aproximado de 147 kDa y está compuesta por dos cadenas pesadas tipo γ₁ y dos cadenas ligeras tipo κ. Las dos cadenas pesadas se unen entre sí por dos puentes covalentes disulfuro mientras que las cadenas ligeras se unen a las pesadas mediante un único puente disulfuro, o sea, el fármaco presenta las características típicas de una IgG₁ humana. Cada una de las cadenas pesadas contiene un sitio de N-oligosacárido en posición N297.

Adicionalmente, la molécula presenta regiones determinantes de la complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés) humanas, derivadas del FGF-23 murino anti-humano, de modo que cada CDR es la región que se une al exceso de FGF-23 secretado en los fluidos biológicos. También contiene regiones constantes (Fc) derivadas de IgG₁ humana que prolongan su vida media en circulación a través de su unión al receptor neonatal Fc (FcRn), con una estructura similar a las moléculas del CMH de clase I y que se expresa en diversos órganos (por ejemplo, en células presentadoras de antígeno, en células epiteliales de riñón, etc.).

Eficacia y seguridad clínicas

La autorización condicional de burosumab se basó en los resultados de dos estudios principales de fase 2 (CL201, considerado como pivotal, y CL205, aún en marcha), que contrastaron adecuadamente su eficacia y seguridad por vía subcutánea a la dosis autorizada (0,8 mg/kg/2 semanas, hasta un máximo de 90 mg). El primero de ellos, el ensayo CL201, fue un estudio aleatorizado, abierto y no controlado, de búsqueda de dosis en un total de 52 pacientes pediátricos con HLX¹ y placa epifisaria abierta, que presentaron una media de edad de 8,5 años (rango 5 a 12 años); el 46% eran varones, el 65% tenía familiares con HLX (principalmente, la madre) y el 87% presentaban mutaciones en el gen PHEX. Fueron asignados al azar en dos cohortes a recibir tratamiento con una dosis variable de burosumab cada 2 semanas (N= 26; dosis iniciales de 0,1-0,3 mg/kg) o cada 4 semanas (N= 26; dosis iniciales de 0,2-0,6 mg/kg) durante 64 semanas, con ajustes posológicos según niveles de fósforo (debía de estar entre 3,5-5,02 mg/dl en ayunas) cada 4 semanas hasta la semana 40.

Casi todos los pacientes tenían signos radiográficos de raquitismo al inicio, y habían recibido previamente tratamiento con fosfato oral y análogos de la vitamina D durante una media de 7 años (94%), que debía suspenderse al menos 2 semanas antes del inicio. El tratamiento en los 7 días previos con calcimiméticos, hidróxido de aluminio, corticoides y tiazidas, o en los 6 meses previos con bisfosfonatos eran criterios de exclusión. La variable principal de eficacia fue el cambio (reducción) en la semana 40 respecto a la situación basal de la puntuación global en la gravedad del raquitismo según la escala de severidad del raquitismo (RSS²), utilizando una escala predefinida que analizaba anomalías específicas en muñecas y rodillas. Entre las variables secundarias se consideraron los cambios en la apariencia radiográfica del raquitismo y arqueamiento por las puntuaciones del Radiographic Global Impression of Change (RGI-C³) de rodilla, muñeca y pierna.

Los resultados (Carpenter et al., 2018) revelaron que, a la semana 40, el tratamiento cada 2 semanas reducía en -1,06 puntos la puntuación total de RSS respecto al valor basal medio de 1,92 puntos (p< 0,0001), mientras que en el otro grupo de pacientes el tratamiento cada 4 semanas la reducía en -0,73 puntos desde el valor basal de 1,67 puntos (p< 0,0001). Esas reducciones a la semana 64 eran de -1,00 puntos en el grupo de tratamiento cada 2 semanas y de -0,84 puntos en el de tratamiento cada 4 semanas, alcanzando significación estadística (p< 0,0001) en ambos casos. La eficacia del fármaco con el tratamiento cada 2 semanas se mostró superior en el subgrupo de pacientes con enfermedad más grave al inicio (RSS ≥ 1,5 puntos), en los que el cambio fue de -1,49 puntos a la semana 40 y de -1,44 puntos a la semana 64, frente a una variación de +0,22 y +0,06 puntos, respectivamente, en aquellos con patología más leve.

En cuanto a las variables secundarias, los cambios a la semana 40 y 64 en la puntuación global de RGI-C fueron de +1,66 y +1,56 puntos, respectivamente, en el grupo de pacientes tratados cada 2 semanas, y de +1,47 y +1,58 puntos en el grupo de tratamiento cada 4 semanas; en todos los casos, la diferencia respecto al estado basal fue estadísticamente significativa. Se produjo, de manera global, un aumento en la velocidad de crecimiento entre el dato basal (media de 5,4 cm/año) y la evaluación a la semana 64 (5,91 cm/año). Adicionalmente, burosumab aumentó la concentración sérica de fosfato de forma notable: en el grupo tratamiento cada 2 semanas, creció de una media basal de 2,38 mg/dl a 3,3 mg/dl en la semana 40 y se mantuvo estable hasta la semana 64. En cambio, redujo en un 20% la actividad total de la fosfatasa alcalina en suero, desde 459 U/l basal hasta 369 U/l en la semana 64.

Por otro lado, el ensayo CL205 fue un estudio abierto que evaluó un tratamiento con burosumab (0,8 mg/kg, con posibles ajustes según niveles de fósforo sérico) cada 2 semanas durante 64 semanas en 13 pacientes pediátricos con diagnóstico de HLX⁴ que tenían signos radiográficos de raquitismo en la visita basal. La media de edad de los pacientes era de 2,9 años (rango 1-4), el 69% fueron varones, y casi todos ellos (12/13) habían recibido fosfato oral y análogos de la vitamina D durante una media de 16,7 meses; dicho tratamiento se suspendió 2-6 semanas antes del inicio.

Los resultados farmacodinámicos a la semana 40 (Whyte et al., 2019) revelaron que el fármaco indujo un aumento significativo de los niveles séricos de fosfato en ayunas (variable primaria de eficacia), desde una media basal de 2,51 mg/dl –con todos los pacientes por debajo del límite inferior de normalidad– hasta 3,47 mg/dl, en el rango de normalidad. Además, es preciso destacar que los pacientes mostraron a la semana 40 mejoras reseñables en la apariencia radiográfica del raquitismo y arqueamiento: todos los pacientes se definieron como respondedores según la escala RGI-C (respuestas ≥ 2 puntos), con una puntuación media de 2,33 puntos. El cambio en la gravedad del raquitismo según la escala RSS también fue significativo en 11 pacientes, alcanzando una puntuación media de 1,19 puntos desde una puntuación basal de 2,92 (cambio de -1,73 puntos; p < 0,0001).

Posteriormente, se han conocido los que son los resultados clínicos que aportan la evidencia más sólida del fármaco en población pediátrica: los derivados de un estudio aleatorizado de fase 3 (CL301), abierto (cegado para los radiólogos), multinacional y multicéntrico (16 centros de 7 países), y controlado para evaluar la eficacia y seguridad de burosumab frente al tratamiento convencional activo en 61 niños diagnosticados de HLX, definida por evidencia clínica de hipofosfatemia (< 3 mg/dl), evidencia radiográfica de raquitismo (RSS ≥ 2 puntos) y mutación en gen PHEX. Su media de edad fue de 6,3 años (rango 1-12 años), el 56% eran niñas, y todos debían tener placa epifisaria abierta y haber recibido tratamiento convencional durante ≥ 6 meses consecutivos. El tratamiento con burosumab cada 2 semanas (0,8 mg/kg, ajustable hasta un máximo de 1,2 mg/kg) se comparó con el tratamiento con dosis diarias múltiples de fosfato oral y vitamina D activa. Todos los pacientes completaron al menos 64 semanas del tratamiento asignado.

Se observó una mayor curación del raquitismo tras el tratamiento con burosumab (N= 29) en comparación con el control activo (N= 32). De hecho, los resultados (Imel et al., 2019) revelan que el cambio medio respecto al estado basal en la gravedad del raquitismo en la semana 40 según la escala RGI-C (variable primaria) fue de +1,92 puntos en el grupo de burosumab y de +0,79 en el grupo control, lo que supone una diferencia de +1,14 puntos a favor del nuevo fármaco (IC_95% 0,83-1,45; p< 0,0001). Esos resultados se mantuvieron a la semana 64, cuando la diferencia fue de +1,02 puntos entre grupos (2,06 con burosumab vs. 1,04 con el control; p< 0,0001) y fueron consistentes en todos los subgrupos de pacientes analizados, con independencia del valor de RSS, edad o región geográfica.

Los resultados de la escala RSS (variable secundaria predefinida, analizó anomalías en muñecas y rodillas) también indican una menor gravedad del raquitismo con el tratamiento con burosumab, partiendo de una situación basal similar en ambos grupos. Así, se verificó una reducción de -2,08 puntos en el grupo de burosumab (un 64%) frente -0,72 puntos en el grupo control (un 23%), lo que suponía una diferencia estadísticamente significativa de -1,34 puntos (p< 0,0001); esa tendencia se mantenía también a la semana 64. Entre otras variables secundarias, destaca la significación estadística alcanzada a favor de burosumab en la deformidad de la extremidad inferior según la escala RGI-C, en los niveles de fosfatasa alcalina sérica o en la altura.

Finalmente, la seguridad del fármaco en la indicación se caracterizó en base a los datos de 6 estudios con pacientes pediátricos y adultos, con una exposición de al menos 24 semanas (mayoritariamente entre 40 y 64 semanas). Todos los pacientes –con independencia de la edad–comunicaron eventos adversos, si bien la gran mayoría fueron leves-moderados en severidad (grado ≤ 2) y autolimitados. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en pacientes pediátricos fueron: reacciones en la zona de inyección (56%, resueltas espontáneamente en unos 3 días), tos (56%), cefalea (50%), pirexia (43%), dolor en las extremidades (40%), vómitos (39%), absceso dental (35%), disminución de la vitamina D (32%), diarrea (25%) o erupción (24%), náuseas (15%), estreñimiento (11%), caries dental (11%) y mialgia (11%). Tanto en adultos como en niños fueron frecuentes los efectos adversos relacionados con síntomas musculoesqueléticos (dolor en extremidades, artralgia y mialgia), siendo difícil establecer su relación con el fármaco o la patología.

Cabe destacar que los dos estudios pediátricos principales con el fármaco fueron abiertos, no pudiendo realizarse comparaciones con pacientes no tratados. En el estudio de fase 3 la proporción de eventos adversos fue mayor con burosumab que en el brazo control (59% vs. 22%), sobre todo en la incidencia de tos (52% vs. 19%), vómitos (41% vs. 25%), caries (31% vs. 6%), cefalea (34% vs. 19%), fiebre (55% vs 19%), artralgia (45% vs 31%) y absceso dental (28% vs 9%). En un estudio controlado por placebo en adultos, la incidencia de eventos adversos con burosumab fue similar a la descrita para placebo (94% vs. 92%), siendo la mayor diferencia observable en los asociados con el sistema nervioso (cefalea, mareo y síndrome de piernas cansadas). Se comunicaron 11 eventos adversos graves en pacientes adultos (N=99), pero ninguno se consideró relacionado con el fármaco de estudio. Así, la tasa de discontinuación del tratamiento por eventos adversos es nula en niños y muy baja en adultos (un solo paciente). En relación con su inmunogenicidad, la exposición a burosumab no pareció aumentar los anticuerpos anti-fármaco, ni se observó pérdida de eficacia.

Aspectos innovadores

Burosumab es un novedoso anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG₁ que se une y neutraliza específicamente al FGF-23 soluble secretado en exceso e inhibe su actividad biológica mediada por su unión al complejo receptor específico (FGF-23-R₁) en la superficie celular, de modo que se normaliza –aumenta– la producción de proteínas relacionadas con la reabsorción de fosfato a nivel del túbulo renal y la concentración sérica de 1,25-dihidroxi-vitamina D. Así, el fármaco restaura parcialmente los niveles de fosfato y minimiza las consecuencias clínicas de la hipofosfatemia motivada por mutaciones en el gen PHEX (que codifica para una endopeptidasa metabolizadora del FGF-23). En base a ello, el medicamento, designado como huérfano, ha sido autorizado para el tratamiento por vía subcutánea de la hipofosfatemia ligada al cromosoma X (HLX) –considerada enfermedad rara– con signos radiográficos de enfermedad ósea en niños de 1 año y mayores y adolescentes con el esqueleto en crecimiento.

La inicial autorización condicional de comercialización derivó de los resultados de dos estudios de fase 2, aleatorizados, abiertos y no controlados. En el considerado como pivotal, se evaluó la farmacodinamia y seguridad del fármaco en 52 pacientes de entre 5 y 12 años, y se observó que un tratamiento con burosumab (en 2 grupos de pacientes, con pauta de una administración cada 2 y cada 4 semanas) redujo globalmente en un 50% la puntuación de la escala de severidad del raquitismo (RSS) a la semana 40, pasando de una media de 1,80 puntos basales a 0,90 (cambio de -0,9 puntos; p<0,0001). Los datos de eficacia, que se mantenían similares a la semana 64, fueron más favorables para el régimen de 2 semanas y, específicamente, hubo un mayor beneficio en el subgrupo de pacientes con enfermedad más grave (RSS ≥ 1,5 puntos), en los que el cambio fue de -1,49 puntos a la semana 40. Para contextualizar esos resultados, se compararon con los de una cohorte histórica (estudio de soporte retrospectivo y observacional) y se puso de manifiesto una mayor reducción de la gravedad del raquitismo según la escala RSS en los pacientes que recibieron burosumab en el estudio pivotal en comparación con los que recibieron tratamiento convencional (fosfato oral y calcitriol) en el estudio de soporte (38% vs 12%).

Los resultados de un segundo estudio de fase 2 reforzaron los del pivotal. En 13 pacientes con HLX de entre 1 y 4 años, un tratamiento cada 2 semanas con burosumab indujo un aumento significativo de los niveles séricos de fosfato en ayunas hasta una media de 3,5 mg/dl, dentro el rango de normalidad, con mejoras notables a la semana 40 en la apariencia radiográfica del raquitismo y arqueamiento: todos los pacientes fueron respondedores según la escala RGI-C (respuestas ≥ 2 puntos), y el cambio medio en la escala RSS fue de -1,73 puntos.

De modo interesante, un posterior estudio confirmatorio de fase 3, aleatorizado y abierto, aportó la evidencia más robusta al comparar la pauta quincenal de burosumab frente al tratamiento convencional (fosfato oral y vitamina D activa) en pacientes de 1 a 12 años. Arrojó resultados favorables a burosumab para la variable principal de apariencia del raquitismo (RGI-C), que a la semana 40 alcanzó un cambio respecto al estado basal de +1,92 puntos (vs.+0,79 en el grupo control); en la escala RSS, la diferencia para el tratamiento con burosumab también fue estadísticamente significativa, con una reducción del 64% respecto a la puntuación basal, frente a la reducción del 23% con el tratamiento convencional (diferencia de -1,34 puntos entre grupos; p< 0,0001). Esa tendencia se mantenía hasta la semana 64 y fue consistente en todos los subgrupos de pacientes analizados.

En el conjunto de las investigaciones clínicas se observó una mejora en las variables secundarias relacionadas con el crecimiento (velocidad y altura), habilidad para andar y discapacidad funcional y dolor con el tratamiento con burosumab. No obstante, por el diseño de los estudios (abierto y falta de comparador directo en dos de ellos) y el empleo de métodos de puntuación radiográfica como variable principal, resulta difícil de interpretar la magnitud del beneficio y la relevancia clínica del mismo.

Desde el punto de vista de la seguridad, el perfil toxicológico del fármaco se considera aceptable (las interrupciones del tratamiento por eventos adversos son muy escasas), con una tolerabilidad similar a placebo. Entre los eventos adversos notificados durante el tratamiento con burosumab destacan por su frecuencia las reacciones en la zona de inyección (autolimitadas), tos, cefalea, pirexia, dolor en las extremidades, vómitos, absceso dental, disminución de la vitamina D y diarrea, algunos de los cuales (por ejemplo, vómitos, tos y cefalea) son más frecuentes que con el tratamiento convencional. Aún hay ciertas incertidumbres sobre la inmunogenicidad del fármaco, la posibilidad de mineralización ectópica por hiperfosfatemia o de hiperparatiroidismo 2º, o sobre los riesgos asociados a la elevación crónica de niveles de FGF-23 (que podría asociarse con carcinogénesis y mortalidad cardiovascular), que aún deben dilucidarse.

Es preciso subrayar que los resultados de eficacia a largo plazo en las fases de extensión de los citados estudios clínicos han demostrado un mantenimiento de los efectos beneficiosos de burosumab, sin identificarse aspectos de seguridad nuevos o inesperados, durante periodos entre las 160 y las 214 semanas (entre 3 y 4 años). Así, todo apunta a que el perfil beneficio-riesgo de burosumab se mantiene favorable en tratamientos prolongados (EMA, 2020a; EMA, 2020b).

En resumen, se trata del primer fármaco autorizado en Europa para el tratamiento de la HLX, una indicación para la que no había un tratamiento específico: incorpora un mecanismo de acción novedoso que interfiere con la fisiopatogenia de la enfermedad, por lo que supone una innovación farmacológica importante. También en términos de adherencia (pauta cada dos semanas) aporta una ventaja respecto al tratamiento habitual (dosificación diaria). Se debe mencionar, no obstante, que en ninguno de los estudios se permitió la terapia convencional de forma concomitante. Además, dado que los pacientes habían sido tratados previamente durante largos periodos de tiempo con la combinación de fosfato oral y vitamina D, no parece apropiado aún plantear su uso en primera línea (AEMPS, 2021). Por último, se desconoce el efecto que burosumab pueda tener sobre la progresión de la enfermedad.

Valoración