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El cólera (II): Las mujeres encolerizadas ante el cólera, en el Madrid de 1885

Resumen

El cólera, enfermedad infecciosa causada por ciertos serotipos del bacilo Vibrio cholerae, representó una epidemia de importantes magnitudes en diversas zonas de España a finales del siglo XIX. En concreto, una Real Orden que declaró oficialmente su presencia –de unos pocos casos– en la ciudad de Madrid fue publicada el 16 de junio de 1885. Las medidas sanitarias tomadas por las autoridades locales, entre ellas la depuración de las aguas, fumigaciones o aislamiento de los enfermos, desencadenaron una serie de protestas por parte de la población madrileña como consecuencia, entre otras, del impacto negativo que tales medidas podrían tener sobre el comercio local.

El presente artículo aborda oportunamente –dada la situación actual derivada de la pandemia de COVID-19– una revisión histórica del contexto socio-político y sanitario en esos meses turbulentos del Madrid de 1885, y reproduce algunas de las principales protestas y motines que por entonces acontecieron contra la declaración del cólera en la capital. Habida cuenta de que la mayoría de los episodios de rebelión pública en torno al cólera los protagonizaron mujeres, se ilustra con curiosas imágenes que ponen de manifiesto el destacado papel que la figura de la mujer ha tenido en la publicidad farmacéutica, sobre todo, a lo largo del siglo XX.

Nota del autor

Hace algunos años ya, Benito del Castillo y yo publicamos un libro sobre la mujer en la publicidad farmacéutica¹, con carteles y postales de ambas colecciones. Desde entonces, la nuestra ha crecido mucho. Voy a comenzar a ocuparme de las mujeres en la publicidad farmacéutica mediante un artículo sobre el protagonismo de las féminas en algunas de las grandes e injustas protestas organizadas en Madrid ante la declaración del cólera en 1885. Anécdotas precursoras de las negacionistas, padecidas ante la COVID, explicativas de cómo –cuando la naturaleza nos ataca– el miedo, o incluso el pánico, pone en funcionamiento lo más irracional de nosotros mismos y del gran impedimento para el comercio y la economía que siempre han supuesto las epidemias y, en otro aspecto, el protagonismo femenino entre el pueblo llano por muy variadas razones (Figura 1).

En las ilustraciones de este artículo emplearé propaganda, principalmente de farmacias, de diversos lugares de España.

La declaración oficial de la existencia del cólera

Su presencia en Valencia, Castellón, Murcia y la capital se declaró oficialmente por una Real Orden, publicada en la Gaceta de 16 de junio de 1885. Con respecto a Madrid, se indicaba la existencia de pocos casos, la esperanza de poderlos controlar y se justificaba la publicación de la disposición legal para contribuir a mantener la confianza de un lado y hacer imposible de otro falsos rumores que difundan injustificadas alarmas². Aunque algunos historiadores retrotraen su aparición al día 4 del mismo mes³, en realidad la epidemia se inició, como tarde, el 20 de mayo⁴.

Pese a lo retardado de la declaración oficial, la oposición a la misma fue frontal. En El Correo Militar, acaso el periódico menos crítico, se daba cuenta de un nuevo padecimiento: la enfermedad sospechosa, pero se habían librado del cólico, producido por comer fruta verde y barata: si lo que hay en Madrid es cólera –escribía– no es cólera morbo asiático, sino el cólera de los pobres.

En La Higiene, del mismo día, se aseguraba haber disminuido la alarma producida por los casos sospechosos, lo cual era excelente para ahuyentarel miedo, tan perturbador de todas las funciones, especialmente las digestivas⁵. En el periódico liberal El Día, se asombran de la declaración, pues Romero Robledo, ministro de la Gobernación del Gobierno conservador de Cánovas del Castillo, había dicho ocho días antes en el Congreso que acaso se tratara del llamado cólico de Madrid. A su parecer, con la misma, no llevaban la tranquilidad a la población dada la disparidad de criterios existentes entre los médicos. Todavía el 26 de junio consideraban improcedente la declaración, hubiera o no cólera en Madrid⁶.

En La Iberia. Diario Liberal se escribió: por fin se ha dado en Madrid el golpe de muerte que venía amenazándola desde hace algunos días; al fin se ha consumado la obra de matar nuestro comercio, porque ayer hubo siete cólicos en una población de 500.000 almas; al fin el Gobierno ha hecho la última calaverada. Al tiempo que excitaba, directamente, a la protesta de los industriales y comerciantes⁷.

En El Día del 17 de junio, se incluyó en la portada un artículo titulado La cólera contra el comercio, en donde se acusa al Gobierno de llevar al país a la completa ruina a costa de las teóricas medidas sanitarias, pues los gobernadores y autoridades municipales, por la circular del 12 de junio, quedaron autorizadas para instalar acordonamientos y lazaretos para las provincias limítrofes; al autorizar uno en Madrid, para gentes procedentes de Valencia, se establecía un precedente muy grave a ojos de los comerciantes⁸.

En El Siglo Futuro, diario fundado por Cándido Nocedal y ligado al integrismo y al carlismo, motejaron a la declaración oficial de terrorismo epidémico⁹. En El Liberal, incluyeron un artículo en primera página titulado La mentira de la “Gaceta de Madrid”, en donde consideraban imprevisible la contestación de un pueblo por una declaración gubernamental que alarma, daña los intereses de los ciudadanos y suscita un debate apasionado en el parlamento, tan solo por la aparición de unos cuantos casos, no se sabe bien si de enfermedad manifiesta o simplemente sospechosos¹⁰ (Figura 2).

La República se mostró igual de contundente pues, a su parecer, la declaración se efectuó sin verdadero motivo, sin fundamento serio, postura negacionista que, al revés del resto de la prensa, mantuvieron durante casi toda la epidemia, como también sostuvieron, mientras continuó en el Ministerio, una posición absolutamente beligerante con Romero Robledo, más dura que el resto de las publicaciones opositoras¹¹.

En La Época, diario gubernamental, se asombran de las quejas producidas por la declaración oficial, a causa de los posibles perjuicios causados al comercio y al mercado internacional, cuando ya había sido declarada la “procedencia sucia” –que impedía las exportaciones– por Francia, Italia, Portugal y Alemania, para las mercaderías procedentes de España, efectuada mucho antes de la declaración oficial. Se sorprenden de la teórica inconveniencia de proclamar en alta voz lo susurrado por lo bajo.

Así sucedió a lo largo de todo el periodo epidémico, pues los opositores no llegaron a aceptar la existencia de la enfermedad, pese al número afortunadamente no muy elevado de fallecidos.

Las primeras protestas: Santa Casilda, San Idelfonso, las lavanderas, las cigarreras y los pobres

El Ayuntamiento madrileño había empezado con las medidas anticoléricas, sottovoce, mucho antes de la declaración oficial del cólera en la capital. A partir del 16 de junio las disposiciones fueron públicas y mucho más enérgicas.

Conviene recordar que la cifra de fallecidos en Madrid, según la Memoria de Alberto Bosch, fue de 1.366 personas, el 0,27% de la población (por los comentarios efectuados en los periódicos a los que hemos hecho referencia la población se acercaba a los 500.000 habitantes), el menor para una ciudad en constante crecimiento, y su paso fue menos devastador que en otros lugares del país¹². Se han dado diversas explicaciones para el fenómeno, a mi parecer se debió a la enérgica actuación del Alcalde, magníficamente asesorado por Fausto Garagarza. El director del laboratorio municipal no era médico. Sí un magnífico farmacéutico, buen microscopista y especializado en el análisis de las aguas. Se desentendió de las disputas médico-teóricas sobre el origen colérico de la enfermedad, pero conocía bien lo mantenido por Koch. Por ello sabía, o creía saber, que el bacilo Vibrio cholerae era el causante de la enfermedad; se transmitía por las aguas y estaba en las deyecciones y aguas negras de los contagiados. No sé si se lo expuso de esa manera o no al Alcalde. Fuera como fuese, enfocaron su labor a abastecer Madrid con aguas sin el bacilo y publicaron diariamente el estado microbiológico y químico de las mismas.

La segunda medida fue la utilización de las fumigaciones, con la intención de matar al agente etiológico. Lo hicieron a mansalva con algunos productos que desprendían cloro, el elemento utilizado en la actualidad para sanear las aguas de consumo. Si bien su empleo sobre las personas es probable que no fuera demasiado eficaz, el realizado sobre las aguas negras sí lo sería, aunque tal vez no lo suficientemente exhaustivo y profundo como para acabar con todos los focos. La tercera medida tomada fue el aislamiento de los enfermos de una manera rígida y vigilada por agentes del orden (Figura 3).

Las medidas no fueron entendidas, en su momento, por casi nadie. La discusión sobre los microbios es ridícula vista desde una mentalidad del primer tercio del siglo XXI, pero no en su momento, y muchos de los habitantes pobres de Madrid eran analfabetos. Sí sabían todos cómo la epidemia se encarnizaba con los pobres. Conocían la falta de eficacia de las medidas anteriores. Estaban al tanto de la ausencia de medicamentos capaces de sanarles. Desconfiaban de la farmacología al uso, pues además de ineficaz era atormentadora. Las clases desfavorecidas oían hablar, desde el primer brote, de la necesidad de hacer más higiénica la ciudad, sin resultado alguno. Veían como se aplicaba la caridad sobre ellos mientras duraba la epidemia y luego volvían al olvido. Tenían la experiencia de que las medidas anti-epidémicas las sufrían ellos por encima de cualquier otra persona o grupo social, por eso debe relativizarse cuando se lee sobre la incultura de las gentes en la prensa de la época. Eran incultos, sí, e incluso analfabetos muchos de quienes se levantaron contra las medidas anti epidémicas, pero en su incultura y analfabetismo tenían una larga experiencia de sufrimiento, durante los contagios, mucho mayor en ellos que en el resto de las clases sociales madrileñas.

EL MOTÍN DEL PARADOR DE SANTA CASILDA: ¡NO QUIERO POLVOS, SINO PAN PARA MIS HIJOS!

El así llamado era un tejar situado cerca de la Puerta de Toledo. Tenía dos pisos y multitud de pasillos conducentes a las habitaciones interiores; en ellas se alojaban más de trescientos vecinos. Benito Pérez Galdós lo describe de esta manera: no lejos del punto en que Mesón de Paredes desemboca en la Ronda de Toledo, hallaron el parador de Santa Casilda, vasta colmena de viviendas baratas alineadas en corredores sobrepuestos. Entrase a ella por un patio o corralón largo y estrecho, lleno de montones de basura, residuos, despojos y desperdicios de todo lo humano…¹³

El laboratorio municipal envió allí varios carros fumigadores, cargados de ácido fénico y cloruro cálcico, el día 16 de junio. En cuanto los habitantes vieron de lejos los carros de los microbios, como los llamaban las gentes madrileñas, unas cien mujeres se colocaron en la puerta para impedir su acceso, algunas con los chiquillos colgándoles del pecho, mientras gritaban: ¡Aquí no queremos microbios! ¡Que se vayan, que se vayan!

Los empleados municipales enviaron aviso al Alcalde de lo sucedido. Alberto Bosch se presentó en el parador y trató de explicar a las mujeres cual era el objeto de la fumigación. No consiguió nada. Solo más gritos, ahora algo mejor dirigidos: ¡no queremos veneno! ¡Que se vayan! Frustrado en su misión, el Alcalde avisó al Gobernador, quien mandó al coronel Oliver con varios guardias. Todos ellos trataron, de nuevo, de persuadir a las mujeres. Su misión fue contraproducente pues los ánimos se encocoraron contra la fuerza pública. Una de las mujeres se acercó al coronel Oliver y le dijo: No quiero polvos, sino pan para mis hijos (Figura 4).

Tras seis horas sin llegar a acuerdo alguno, los carros del laboratorio municipal se retiraron si llevar a cabo su labor¹⁴. El día 18 los vecinos permitieron la fumigación sin problema de ningún tipo. El Gobernador se enteró de la necesidad de la mayoría, de sus dificultades para comprar comida, y les dio dinero. Todos los insultos de los días anteriores se tornaron en alabanzas¹⁵.

Este hospedaje estaba situado en las afueras del Madrid de los barrios bajos, de la capital oscura y suburbial. Un periodista de El Liberal, Julio Vargas Machuca, escribió una serie de artículos, titulados Madrid ante el cólera, en donde se da cuenta del reverso de lo efectuado por Ramón Mesonero Romanos en su obra. En un espacio periodístico breve, se da fe de la forma de vida, o mejor de subsistencia, de las clases madrileñas más desfavorecidas, en un ambiente higiénico-sanitario apocalíptico, más dramáticamente expresado que en los textos de los higienistas¹⁶.

Para entender la vida en los barrios bajos, podemos leer la novela de Pérez Galdós antes mencionada o a Pío Baroja. El último, en La busca, nos deja un testimonio prístino sobre la existencia de “los madriles”: El madrileño que alguna vez, por casualidad, se encuentra en los barrios pobres próximos al Manzanares, hállase sorprendido ante el espectáculo de miseria y sordidez, de tristeza e incultura que ofrecen las afueras de Madrid con sus rondas miserables, llenas de polvo en verano y de lodo en invierno. La corte es ciudad de contrastes; presenta luz fuerte al lado de sombra oscura; vida refinada, casi europea, en el centro; vida africana, de aduar, en los suburbios¹⁷.

Ante la situación descrita, no puede sorprendernos lo sucedido en el parador de Santa Casilda, tampoco el amotinamiento del vecindario durante el mes de agosto; para sofocarlo fue necesaria la presencia de las fuerzas de orden público¹⁸.

LAS VERDULERAS DEL MERCADO DE SAN ILDEFONSO

Edificado en 1835, ocupaba la plazuela del mismo nombre en su totalidad. Construido en hierro, tenía una preciosa estampa, similar a la del desaparecido de la Plaza de Olavide o al todavía conservado de San Miguel. Pese a su apertura, no se acabó la venta de productos alimenticios en la Corredera Alta y Baja, en el entorno del local cubierto. Cuando se desplegaban los puestos, se abrían como los pétalos de una flor y muchos de ellos daban a las calles circundantes. Una vez cerrados, se podía clausurar todo el recinto mediante puertas de rejas deslizantes. Así quedaba por las noches, bajo la custodia de los cientos de gatos habitantes de su tejado, al menos en la primera mitad del siglo XX, hasta la fecha de su derribo en 1970 (Figura 5).

Tras los sucesos mencionados, el 17 de junio, los comerciantes vieron llegar hasta su lugar de trabajo los carros desinfectantes. Inmediatamente se parapetaron todos tras las verduleras, al grito de: ¡El cólera! ¡Nos traen el cólera! Los encargados de las mangueras se detuvieron ante la actitud de aquellas mujeres y sus gritos, según los cuales no queremos que nos maten con polvos como a las chinches, ¡que se los echen al Gobernador!

A causa del alboroto llegaron los guardias municipales. Todos los vendedores se encerraron en el mercado, sin deponer su actitud. Llegó el inspector del distrito, a quien apodaban El Chato. Pese a la familiaridad que presupone el mote, fue recibido con una silba espectacular. Conferenció con el administrador del establecimiento quien le dio fe de haberse tomado allí todas las precauciones higiénicas necesarias, por lo cual no estaba dispuesto a deponer su actitud; cuando se disponían a actuar por la fuerza, llegó una orden del Gobierno civil. Al recibirla, los carros fumigadores se batieron en retirada de nuevo¹⁹.

El mercado fue fumigado el día 18 sin mayores inconvenientes²⁰.

LAS CIGARRERAS

Así se llamaba a las mujeres que trabajaban en la fábrica de tabacos. En los primeros días del mes de marzo de 1885, organizaron un gran motín ante la sospecha de la introducción de máquinas en la misma mediante las cuales disminuiría su carga de trabajo. Tuvo que intervenir la Guardia Civil y se organizó un enorme lío con heridos y detenidas, reproducido algunos días después en la fábrica de tabacos de Sevilla²¹. Este hecho las ha dado una gran fama de belicosas, no se ha contemplado en la mayoría de la bibliografía como un suceso ludista más, sino desde un prisma feminista y de conciencia de clase.

Aunque puede haber algo de eso, la mayoría de los episodios de rebelión pública en torno al cólera, como estamos viendo, los protagonizaron mujeres. Evidentemente tenían conciencia de sus derechos, pero también una gran carga de ignorancia impuesta por las limitaciones de su formación. Por otra parte, eran enviadas por delante en todas las reivindicaciones pues, aparte de vivir en una sociedad machista, el papel de las mujeres en las familias era muy importante. El desparpajo de las mujeres de clase trabajadora no tenía nada que ver con el de los hombres y, además, por ser una sociedad patriarcal, la represión ejercida por los cuerpos de seguridad sobre las mujeres era mucho más considerada y débil que al actuar sobre los hombres.

La cuestión de las cigarreras en la epidemia de cólera es mucho menos conocida porque no las deja en tan buen lugar como en el caso de su rebelión contra las máquinas.

Entre las medidas anticoléricas propuestas por el Alcalde de Madrid, se planteó el establecimiento de un hospital provisional para los atacados, situado en la Escuela de Veterinaria de la capital. La misma estaba entonces situada en Embajadores, cerca de la fábrica de tabaco. Muchos de los habitantes del barrio elevaron una protesta al Ayuntamiento y al Gobierno civil; las cigarreras, con su fama belicosa empezaron con reproches públicos y ruidosos el mismo 16 de junio, al salir del trabajo²². Al día siguiente, cuando los operarios municipales se presentaron para fumigar la fábrica, las operarias rompieron los aparatos de fumigación y pusieron en fuga a los empleados. A su parecer, estaban suficientemente fumigadas con el tabaco²³ (Figura 6).

En la mañana del día veinte, un grupo de unas cien cigarreras se negaron a entrar al trabajo e intentaron manifestarse, pacíficamente, en la calle Embajadores. Alguna de ellas empezó a insultar a los guardias y las dispersaron. Se volvieron a concentrar en el otro extremo de la calle y volvieron a disolver su grupo. Pese a los sucesivos incidentes no se desanimaron. Otra vez se reunieron en el Puente de Toledo y a las doce del mediodía dejaron su intento de manifestarse por todo Madrid²⁴. Nada dicen los periodistas de sus motivos pero, dados los antecedentes de protesta contra las fumigaciones y el establecimiento de un hospital cercano para los enfermos de cólera, añadidos al malestar general por la declaración del cólera y la manifestación de protesta convocada por los comerciantes, como si el Gobierno fuera el causante de la enfermedad, sus motivaciones parecen evidentes, si bien El Imparcial, seguramente consciente de lo impropio de las causas, vuelve a hacerse eco de las anteriores reivindicaciones contra las máquinas de fabricar cigarrillos²⁵.

LAS LAVANDERAS

El día 18 de junio ocurrió un caso tragicómico. Afortunadamente no acabó en motín, pero estuvo a punto.

Al final de la calle Segovia, el día 11 del citado mes hubo una serie de casos considerados sospechosos de cólera y una defunción. Las medidas tomadas fueron fumigar el domicilio familiar, quemar las ropas de la fallecida y dejar aislada a toda la familia. Así las cosas, sin presentarse ninguna otra invasión colérica, uno de los aislados burló la vigilancia de los guardias de orden público. Corriendo a todo correr se dirigió hacia el puente de Segovia, seguido por los guardias, sable en mano. El vecindario se alborotó y tomó partido por el huido. Todas las lavanderas subieron desde el Manzanares hasta el puente de Segovia y no cesaron de zaherir a los guardias –en frase del periodista– con palabras pintorescas y picantes.

Ante la situación, telegrafiaron al Gobernador quien dispuso la puesta en libertad del detenido –a quien habían apaleado concienzudamente con anterioridad ante el disgusto de las lavanderas– y el cese del aislamiento del resto de la familia²⁶.

LAS PROTESTAS DE LOS COMERCIANTES

El mismo martes, 16 de junio, nada más conocerse la declaración oficial de cólera, se reunió la junta directiva del Círculo de la Unión Mercantil, en principio para estructurar un escrito de protesta y elevarlo a las Cortes, si bien se decidió emplazar la reunión oficial para el viernes, conforme a sus estatutos²⁷. Algunos ya hablaban de convocar una solemne manifestación de protesta el domingo en Madrid, jaleados por periódicos como La Iberia²⁸. Los sucesos se precipitaron. La primera reunión del Círculo, de carácter tumultuario, se efectuó el jueves y, luego de programar una serie de medidas de carácter gremial, más o menos urgentes, propusieron el cierre del comercio madrileño, durante un día –el sábado siguiente– en señal de luto por la declaración oficial del cólera, pues partían de la consideración de su absoluta falsedad²⁹.

EL MOTÍN DE LAS BANDERAS NEGRAS

El día anterior a la gran manifestación, el viernes 19 de julio de 1885, las tiendas de telas de la calle de Toledo, que en ese momento eran allí mayoritarias, aparecieron con los muestrarios y los dinteles de las puertas de sus comercios cubiertos con crespones, pañuelos o bandas de color negro. La panorámica desde la plaza Mayor era francamente fúnebre (Figura 7).

A eso de las nueve y media de la mañana, las verduleras de la plaza de la Cebada, con unos cuantos chicuelos de poca edad, decidieron manifestarse contra la declaración del Gobierno. Mediante una suscripción de cinco céntimos por cabeza, a la que algunos caballeros allí presentes añadieron dos reales por barba, adquirieron la tela negra necesaria para hacer un estandarte. Lo tuvieron cortado y cosido en media hora, con un letrero en donde ponía: espárragos, lechugas y alcachofas contra el cólera. Del asta del mismo colgaron las mencionadas frutas. Todas se dotaron de un lazo negro, regalado por uno de los comerciantes, colocado sobre sus corpiños. Entretanto, a grandes voces, discutían si había motivos para fumigar las casas de los pobres y los puestos del mercado. Los guardias no conseguían restablecer la circulación y el Gobernador civil de Madrid envió un amplio retén para rodear en dos filas la plaza. Los gritos iban en aumento:

¡No hay cólera, que hay hambre!

¡El cólera el de los pobres! ¡Qué traigan pan! ¡Abajo los del cólera!

Además del estandarte, aparecieron carteles con calaveras pintadas, en las cuales las tibias cruzadas eran sustituidas por espárragos y alcachofas; otros con féretros. Con grandes gritos, mediante los cuales proclamaban su intención de acercarse hasta las Cortes o la sede del Gobierno, se pusieron en marcha. En la plaza de San Millán las detuvo la policía, saludada con una lluvia de verduras de todas clases y algunas piedras.

Otro grupo, desde la calle de Toledo se dirigió hacia la de Postas. Pasaron por la calle Imperial, frente al laboratorio municipal; se detuvieron y amenazaron con destruir los aparatos de desinfección y los equipos de fumigación. Lo impidieron los empleados del laboratorio y los guardias municipales. A continuación, intentaron hacer una barricada con los elementos de construcción destinados a la reparación de la calle Postas. El coronel Oliver y su ayudante, el señor Palma, al frente de un grupo de guardias municipales, intentó convencerlas de acabar con la manifestación. Recibieron una nueva lluvia de verduras y el citado militar una pedrada en el costado izquierdo; consiguió, pese a ello, hacerse con el fúnebre estandarte de la protesta, no sin ejercer violencia sobre la portadora, circunstancia propiciadora, probablemente, de la pedrada. Acabó llevándose el estandarte vencido a la sede del Gobierno civil, junto a dieciocho detenidos, trece hombres y cinco mujeres, mientras el grueso de los manifestantes se replegaba hacia la calle Toledo.

De la primitiva manifestación, un grupo de mujeres bajó por la calle de Ciudad Rodrigo; otro por la de la Pasa. Allí encontraron a un guardia que llevaba al Gobierno civil a dos muchachos, detenidos por vagancia e ir indocumentados. Las manifestantes exigieron su inmediata puesta en libertad, a lo que accedió el guardia, quien se puso a cubierto en cuanto pudo.

El Gobernador Civil, Raimundo Fernández Villaverde³⁰, envió un retén de treinta guardias civiles a caballo para rodear el mercado de la cebada. Se mantuvieron allí hasta la una y media de la tarde. Cuando se retiraron, todo estaba en calma. En el ínterin, el Gobernador se presentó en la calle de Toledo, junto al Teniente de Alcalde del distrito de La Latina, Camilo Rodríguez. Fueron recibidos con grandes silbidos. Su despliegue de valor o de inconsciencia pudo acabar mal. Desde un edificio de la calle San Millán le tiraron un objeto que se destrozó a sus pies. Una verdulera, con mayor puntería, le lanzó una voluminosa lechuga y le manchó el cuello. El asunto se resolvió con los detenidos en el juzgado de guardia y la calle Toledo, sus aledañas y la plaza de la Cebada en paz³¹ (Figura 8).

La manifestación de los comerciantes: no existe el cólera en Madrid

El sábado 20 de junio aparecieron cerrados todos los comercios de la capital. Los que no lo hicieron por su gusto, se vieron presionados a hacerlo, como el ciudadano francés, afincado en Madrid, Capdeville, dueño del café francés. Con media puerta abierta permanecieron las boticas, carbonerías y tiendas de frutas.

En la calle de las Maldonadas, frente al mercado de la plaza de la Cebada, se estacionaron veinticuatro guardias civiles a caballo con su oficial al frente. Otra sección del mismo instituto en la plaza de San Millán. Alrededor de la plaza y por la calle Toledo se estableció un cordón de orden público, formado por cuatro agentes en cada esquina. También había fuerzas del orden cerca de los estancos y las tiendas de comestibles abiertas. En el interior de los mercados, parejas de guardias municipales. Frente a la fábrica de tabacos, parejas de la Guardia Civil y de la policía. Otros guardias civiles patrullaban a caballo, ante los rumores de manifestación por la tarde, cuando fuera el Rey a visitar a Nuestra Señora de Atocha. El Gobernador civil llamó a su presencia al Presidente del Círculo de la Unión Mercantil y le rogó la apertura de los comercios. Carlos Prast, le puso de manifiesto su incapacidad personal para hacerlo y, en contestación a los periodistas, les manifestó la mejor forma de acabar con el conflicto: que el Gobierno, a la mayor brevedad posible, declarara que no existe el cólera en Madrid.

La ciudad permaneció en paz, pero con miles de jóvenes dependientes con ganas de alboroto y muchas gentes enfadadas, por la declaración del cólera o por el cólera en sí mismo, dispuestas a cargar contra cualquier persona a quien consideraran responsable de la situación.

Por la tarde, los reyes salieron de palacio para visitar la basílica de Nuestra Señora de Atocha, según su costumbre sabatina. A la ida no pasó nada de particular, simplemente había mucha animación en la Puerta del Sol y en la carrera de San Jerónimo hasta las Cortes. A su paso, la muchedumbre se apartó respetuosa e incluso lanzó algún ¡viva!, si bien el tercer coche, en donde iba el Gobernador civil, fue retenido por la multitud, la cual le silbó, pero le permitió volver a pie al palacio de la Gobernación.

El regreso, a las siete de la tarde, tuvo otro cariz. La Puerta del Sol estaba abarrotada de gente. El primer coche, con don Alfonso XII y su esposa, fue vitoreado. En el segundo coche iba la Reina madre, Isabel II, y la Infanta doña Eulalia; a su paso se registraron algunos gritos contra la monarquía y algo cayó en el vehículo.

El Gobernador civil hizo fijar en la fachada del Ministerio de Gobernación un bando. En el mismo acusaba a los alborotadores de alterar el orden so pretexto de las medidas sanitarias. Por ello aconsejaba volver a sus casas a todas las personas de buena fe, pues estaba dispuesto a restablecerlo con toda firmeza. Fernández Villaverde, muy joven, se puso al frente de las operaciones. Como al salir con su coche le volvieran a silbar, se bajó del mismo y se enfrentó solo a los manifestantes, los cuales retrocedieron varias veces. El Gobernador tuvo el arrojo –algo inconsciente– de coger con sus manos a alguno de los amotinados y entregarlo a las fuerzas del orden (Figura 9).

Cuando se habían marchado la casi totalidad de los manifestantes, la Guardia Civil cargó contra los grupos de alborotadores y curiosos todavía presentes. Realizaron las tres intimidaciones de corneta, según la ordenanza, y cargaron al trote. Los revoltosos huyeron y se reagruparon en las calles del Correo, Postas, Preciados, Carmen y Carretas. A partir de ese momento las cargas se sucedieron de seguido, con idéntico resultado: huida y reagrupamiento para seguir hostigando a los guardias civiles.

Tras el ballet revolucionario, desarrollado en clave chusca, con jóvenes apaleados, señoras con ataques de nervios, jovencitos agazapados en la fuente que entonces había en la puerta del Sol, huyendo empapados, o un niño cruzando tranquilamente la plaza de la mano de su abuelo, llegó la tragedia. Los manifestantes iban provistos de armas cortas y de ellos partieron los primeros tiros. Además de los insultos y las piedras, las fuerzas del orden empezaron a recibir disparos. Los mismos fueron contestados por la Guardia Civil, de a caballo, en grupos de cuatro en cuatro, disparando sus fusiles al aire. A las diez de la noche llegó a la Puerta del Sol el ministro de la Guerra vestido de paisano. Habló con los jefes de los distintos grupos y dio órdenes para que la Guardia Civil fuera sustituida por soldados del batallón de Puerto Rico.

A partir de ese momento se fueron distendiendo las posturas; parece que incluso hubo intercambio de cigarrillos entre los jóvenes y los soldados. La pacificación llegó tras la tragedia. A las dos de la madrugada había acabado todo, si bien la totalidad de los disparos no pudieron hacerse al aire pues hubo dos jóvenes muertos. Uno de un disparo en el corazón y otro con un balazo en la cabeza³².

El asunto acabó con la visita a palacio de los representantes del Círculo de la Unión Mercantil, para presentar al monarca sus respetos y reivindicaciones, aunque con la desmesurada petición del no reconocimiento de una enfermedad existente causaron, aunque fuera indirectamente, el motín y la muerte de dos jóvenes obreros, sucesos duramente criticados por los representantes del Círculo ante S.M., junto al desmarque de los periódicos de izquierda revolucionaria al advertir que esa no era su batalla, sino la de los comerciantes, a quienes consideraban sus explotadores³³.

En cuanto a la derogación de la declaración de la epidemia, el monarca, sabia y prudentemente, luego de dejar claras sus limitaciones como Rey constitucional, les puso de manifiesto sus condolencias por las pérdidas causadas, si bien, les manifestó de manera adusta, solo incumbe a la divina Providencia derogarla, haciendo cesar la epidemia que por fortuna hasta ahora causa pocas víctimas³⁴ (Figura 10).

Clasificación de los productos de parafarmacia en BOT PLUS

Resumen

El Consejo General de Colegios Farmacéuticos, a través de su base de datos BOT PLUS, facilita la labor asistencial del farmacéutico adaptándose a sus necesidades. Actualmente existen unos 52.000 productos de parafarmacia en BOT PLUS, y para facilitar la búsqueda de información de los mismos se ha mejorado su clasificación. De este modo, el farmacéutico podrá localizar productos de parafarmacia según el Tipo de producto (biocida, complemento alimenticio, productos sanitario, etc.) o en función de su utilidad, a través de la Clasificación Consejo.

Los Productos de Parafarmacia son todos aquellos productos que, no siendo medicamentos, se consumen, aplican o utilizan por el ser humano y/o sobre el cuerpo, y se ponen a disposición de los usuarios, de conformidad y con arreglo a lo que se establece en las reglamentaciones técnico-sanitarias específicas de las distintas categorías de productos que existen en el mercado, así como en la normativa general vigente en la materia.

Actualmente BOT PLUS incluye información sobre 52.000 productos de parafarmacia, tanto de productos incluidos en la oferta del sistema nacional de salud (financiados), como no incluidos en la oferta (no financiados). Para facilitar la búsqueda e identificación de estos productos, se encuentran disponibles en BOT PLUS tres clasificaciones:

Clasificación Nomenclátor: obtenida del Nomenclátor oficial de dietoterápicos y del Nomenclátor oficial de la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud, recoge la clasificación de los productos financiados.

Clasificación Consejo: es una clasificación global para todos los productos de parafarmacia, desarrollada por los servicios técnicos del Consejo General, en colaboración con las diferentes Vocalías Nacionales de sección, en función de la finalidad o utilidad de cada producto. Debido a la diversidad de productos de parafarmacia que contiene la base de datos, se encuentra permanentemente en proceso de revisión para adaptarse a los nuevos productos que van siendo introducidos en el mercado y a las necesidades que los propios farmacéuticos refieren para el desempeño de sus labores diarias.

Clasificación por Tipo de producto. Atiende a las consideración técnico-reglamentarias de cada categoría: accesorios para higiene bucal, artículos de consumo higiene y salud, artículos de puericultura, biocidas, coadyuvante tecnológico, dermofarmacia, dietoterápicos nomenclátor, equipo de protección individual, productos alimenticos, productos de cuidado personal, productos sanitarios, productos sanitarios de autodiagnóstico y productos sanitarios de diagnóstico in vitro.

En la ficha de un producto de parafarmacia en BOT PLUS se pueden visualizar las clasificaciones en la pantalla inicial, y desde ellas acceder a otros productos similares pinchando a través de los botones correspondientes. Por ejemplo, desde el producto que aparece en la Figura 1, podemos buscar otros Productos para el cuidado
del pañal pinchando, dentro de los datos generales, sobre “Clasificación Consejo Nivel 5 E01CB PRODUCTOS PARA CUIDADO DEL PAÑAL” o en cualquiera de los 3 botones situados
a la derecha de su ficha.

Atendiendo a la clasificación por Tipo de producto, en el caso de los productos sanitarios se muestra también la clase de producto sanitario (tipo I, tipo IIa, tipo IIb o tipo III) y el organismo notificado (Figura 2). De igual manera, para los productos alimenticios se muestra su consideración como Complemento Alimenticio o Alimento para Usos Médicos Especiales, en su caso. Finalmente, para los productos de cuidado personal y biocidas se incluye el número de registro oficial.

Si queremos realizar búsquedas desde la Clasificación Consejo o Clasificación Nomenclátor, podemos acceder a ellas a través del menú BOT situado en la parte superior izquierda de la pantalla, y seleccionando Productos de parafarmacia (Figura 3).

Esta clasificación presenta una estructura tipo árbol, con un funcionamiento similar al de la clasificación ATC, desarrollada en varios niveles, de tal forma que todos los productos se encuentran englobados en el nivel superior. Uno de los grupos que se ha revisado y actualizado en los últimos meses, por ejemplo, es el grupo E MUNDO INFANTIL, EMBARAZO Y LACTANCIA, que engloba todos los productos que pueden ser útiles para la madre durante el embarazo o posparto (por ejemplo, fajas), para los lactantes o niños pequeños (por ejemplo, productos de aseo, leches infantiles, etc.) y productos de ayuda para la lactancia (por ejemplo, sacaleches), entre otros (Figura 4).

Desde cualquier nivel de la clasificación podemos acceder a listados de los productos englobados en cada nivel, pinchando sobre la lupa situada a la derecha. Del mismo modo, podemos acceder desde el menú BOT a la Clasificación Nomenclátor (Figura 5).

Esta información también está disponible y es explotable a través de las búsquedas libres, dentro del botón productos de parafarmacia. A continuación, debemos pinchar sobre Datos Generales y se accede a un despegable con varios criterios que podemos incluir en la caja de búsqueda, como, por ejemplo, el grupo de la Clasificación Consejo, E03 y el Tipo de producto, Producto Sanitario (Figura 6).

En definitiva, la Clasificación Consejo de BOT PLUS es una clasificación viva en constante evolución para adaptarse a los nuevos productos de parafarmacia que van surgiendo. Las tres clasificaciones incorporadas a la base de datos pretenden dar respuesta a las necesidades del farmacéutico en su labor diaria y facilitar su ejercicio asistencial.

Lorlatinib (▼Lorviqua®) en cáncer de pulmón no microcítico

Resumen

Lorlatinib es un nuevo inhibidor selectivo, competitivo con el ATP y activo por vía oral, con actividad frente a las tirosina cinasas del linfoma anaplásico (ALK) y del oncogén c-ros 1 (ROS1). Las fusiones oncogenéticas de la ALK juegan un papel esencial en la regulación de la supervivencia de las células tumorales, el crecimiento y las metástasis, de modo que la inhibición de su actividad tirocina cinasa conllevará el bloqueo de las vías de señalización descendentes y la inducción de la muerte de la célula tumoral. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado, en monoterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado y positivo para la ALK cuya enfermedad ha progresado tras recibir alectinib o ceritinib como primer tratamiento con un inhibidor de la tirosina cinasa (ALK-TKI), o bien con crizotinib y al menos otro ALK-TKI.

Los datos clínicos que han sustentado su autorización derivan de un ensayo pivotal de fase 1/2, de un solo brazo, no aleatorizado ni controlado, que incluyó pacientes adultos con CPNM y afectación tumoral del SNC asintomática. En el conjunto de pacientes con ≥ 1 línea previa con un ALK-TKI de 2ª generación (N= 139), el tratamiento con lorlatinib mantenido hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad indujo una TRO global del 39,6%, que a nivel intracraneal ascendió hasta el 56,1% (mayor que la respuesta extracraneal, del 36,7%). El efecto antitumoral fue rápido (mediana de tiempo hasta respuesta de 1,4 meses) y duradero (mediana de duración de la respuesta de 9,6 meses), lo que permitió alcanzar una supervivencia libre de progresión de 6,6 meses, siendo la mediana de supervivencia global de 20,7 meses. La eficacia del fármaco se mostró consistente e independiente de factores como la edad, el género, la raza o el estado funcional basal, e implicó una mejora significativa en la calidad de vida reportada por los pacientes. Con respecto a la seguridad, se trata de un fármaco relativamente bien tolerado, con un perfil de toxicidad manejable y en línea con los descritos para otros ALK-TKI. Se caracteriza por una alta incidencia de eventos adversos, pero en su mayoría leves-moderados, entre los que destacan por su frecuencia: hipercolesterolemia (84%), hipertrigliceridemia (67%), edema (55%), neuropatía periférica (48%) y alteraciones cognitivas (29%). Entre los eventos adversos de grado ≥ 3 (39%) destacan la hipercolesterolemia (16%) y la hipertrigliceridemia (16%). Las reducciones de dosis fueron necesarias en un 23% de los pacientes, pero la tasa de discontinuación por eventos adversos asociados al fármaco fue baja (3%, sobre todo efectos cognitivos).

En resumen, lorlatinib es un nuevo inhibidor de ALK de 3ª generación que, por su amplio espectro de inhibición de formas mutantes de ALK y su capacidad de penetrar en el SNC, ha mostrado una eficacia antitumoral global e intracraneal clínicamente relevante: aporta un beneficio rápido, profundo y duradero en pacientes que han progresado tras un tratamiento con al menos un ALK-TKI de 2ª generación y que muestran metástasis cerebrales. Aunque con una estructura cíclica única entre los ALK-TKI, lorlatinib no aporta un grado de innovación destacable en el plano mecanístico ni supone una opción curativa. Se posicionará como una alternativa interesante y con un perfil favorable de toxicidad en 2ª línea o posteriores de farmacoterapia, en una necesidad médica no cubierta que hasta ahora no tenía un tratamiento estándar (ningún fármaco tiene autorizada exactamente la misma indicación, e incluso los ALK-TKI de 2ª generación difieren en sus condiciones de uso). Así, las principales guías clínicas europeas lo consideran como uno de los tratamientos de elección tras la progresión a un ALK-TKI de 2ª generación (alectinib o ceritinib). Hasta que se pueda concluir sobre el posible beneficio derivado de su uso en primera línea, lorlatinib solo va a beneficiar a una pequeña proporción de pacientes y no supondrá una modificación sustancial de la terapéutica estándar.

Aspectos fisiopatológicos

El término cáncer de pulmón (o carcinoma broncogénico) hace referencia a aquél provocado por células malignas derivadas de las vías respiratorias o del parénquima pulmonar. Estos tumores se dividen en distintos tipos en función del tamaño y la apariencia histopatológica de las células malignas. En global, el cáncer de pulmón es actualmente el segundo tumor más incidente –solo por detrás del cáncer de mama– y el más letal en el mundo: provoca más muertes que los cánceres de mama, colon y próstata juntos. Según cifras de la Sociedad Española de Oncología Médica, procedentes de GLOBOCAN (Global Cancer Observatory) de la Organización Mundial de la Salud (OMS, 2020), en 2020 se confirmaron más de 2,2 millones de nuevos casos (el 11,4% del total de cánceres) y casi 1,8 millones de muertes a nivel mundial (el 18% del total). Esa alta mortalidad hace que en términos de prevalencia no sea el tumor líder: en 2020 fue el cuarto tipo tumoral más prevalente en todo el mundo tras el de mama, próstata y colon, con una prevalencia a 5 años de 2,6 millones de pacientes de todas las edades.

En España, su tasa de incidencia anualizada (estimada en ~77 nuevos casos por cada 100.000 habitantes) es mayor que en el conjunto de la Unión Europea (~66 casos/100.000 habitantes, unos 470.000 casos anuales), donde su incidencia ha experimentado un descenso de casi el 11% desde 2012; en mujeres, en cambio, la mortalidad ha aumentado un 5%. Para el año 2021, la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) estima que se diagnosticarán 29.549 nuevos casos de cáncer de pulmón en nuestro país, que afectarán mayoritariamente a hombres (con casi 22.000 nuevos casos); el cáncer de pulmón se situará, así, como el cuarto tipo de cáncer más incidente, solo por detrás del cáncer colorrectal, el de próstata y el de mama (SEOM, 2021).

Hay que subrayar que la supervivencia del cáncer de pulmón es muy baja y su letalidad es muy elevada: la supervivencia global a los 5 años se estima cercana al 13%, tanto en Europa como en Estados Unidos (Cerezo et al., 2017). Por ello, en España en 2018 su prevalencia en ambos sexos a 5 años se estimaba en solo el 3,4% del total de tumores, cuando vivían en nuestro país 28.833 personas con cáncer de pulmón. Ese año se produjeron 22.133 defunciones confirmadas por cáncer de pulmón (casi 17.200 en hombres), situándose como la principal causa de muerte por cáncer en nuestro país, por encima del colorrectal (11.265), páncreas (7.132), mama (6.621) y próstata (5.841).

En líneas generales, la causa predominante del cáncer de pulmón es la exposición al humo del tabaco, en la mayor parte de los casos por tabaquismo activo, aunque también puede contribuir el tabaquismo pasivo. No obstante, se estima que alrededor del 25% de los casos de cáncer de pulmón en el mundo se dan en personas que nunca han fumado, habiéndose identificado otros factores que pueden actuar sinérgicamente con el humo de los cigarrillos y modificar la prevalencia del cáncer de pulmón, como son los siguientes:

la dieta: las frutas y verduras con elevado contenido en antioxidantes son factores protectores para el desarrollo de cáncer de pulmón;
la actividad física: los individuos con mayor actividad tienen un riesgo más bajo de desarrollo de cáncer de pulmón que quienes son sedentarios;
la exposición ocupacional, ya sea ambiental en el ámbito doméstico o industrial, a productos como el radón, asbesto, humo de chimeneas y cocinas;
la radiación: por ejemplo, la exposición continua a las radiaciones ionizantes;
la polución ambiental, sobre todo en las zonas urbanas con un mayor grado de contaminación ambiental;
factores relacionados con el huésped, como la susceptibilidad genética, pues no todos los individuos fumadores y/o expuestos a agentes carcinógenos desarrollan este tipo de neoplasia, existiendo cierto grado de agregación familiar para el desarrollo de cáncer de pulmón;
o la existencia de una neumopatía adquirida como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC¹) y los procesos fibróticos;

Aunque existen otros tipos de cáncer de pulmón (sarcomas, carcinoides, etc.), la inmensa mayoría de los casos de cáncer de pulmón corresponden a carcinomas, es decir, tumores malignos que nacen de células epiteliales. Tradicionalmente, la gran mayoría de carcinomas de pulmón se divide en dos tipos principales, en función de la estirpe celular de donde provengan. Si se originan en las células del sistema neuroendocrino se llama carcinoma indiferenciado o cáncer de pulmón de células pequeñas o también llamado microcítico (CPM), que es minoritario y suele representar < 20% de todos los casos de cáncer de pulmón. Si el origen es el epitelio bronquial, bronquiolar o traqueal, conduce al cáncer de pulmón de células no pequeñas o no microcítico (CPNM), que supone más del 80-85% de los casos. En raras ocasiones los cánceres de pulmón tienen características de los dos tipos celulares; estos cánceres se conocen como cánceres mixtos de células pequeñas/grandes.

Tal distinción responde no solo a criterios histológicos sino a un comportamiento clínico sustancialmente diferente entre ambas entidades. El CPM es el tumor pulmonar de crecimiento más rápido y de aparición de metástasis más precoces, mientras que dentro del CPNM se pueden definir 3 grandes variantes que acumulan ese alto número de cánceres pulmonares (> 80%):

Carcinoma epidermoide o de células escamosas: es el más frecuente (~25-30% de todos los cánceres de pulmón), el más claramente relacionado con el consumo de tabaco, y se localiza preferentemente en los bronquios principales, segmentarios o subsegmentarios, comenzando cerca de un bronquio central. Aquellos tumores de células escamosas bien diferenciadas a menudo crecen más lentamente que los otros tipos de cáncer. Comúnmente se ve necrosis y cavitación en el centro del tumor.
Adenocarcinoma o carcinoma no escamoso: representa cerca del 35-45% de todos los carcinomas de pulmón y es característica la presencia de mucosustancias. Se suele originar en el tejido pulmonar periférico y, aunque la mayoría de casos se asocian al hábito tabáquico, también es la forma más frecuente de cáncer de pulmón entre aquellos que nunca han fumado o dejaron de fumar hace varias décadas. Uno de sus subtipos, el carcinoma bronquioloalveolar (3%), se ve con más frecuencia entre mujeres que nunca han fumado y generalmente muestra grandes diferencias interindividuales en las respuestas a los tratamientos.
Carcinoma de células grandes: representa un 10-15% de todas las formas de cáncer de pulmón y son tumores, a menudo de células pobremente diferenciadas, que crecen con rapidez cerca de la superficie del pulmón y tienden a metastatizar pronto.

El diagnóstico del cáncer de pulmón incluye un estudio morfológico, histológico y molecular; el desarrollo actual de las técnicas genéticas permite identificar mutaciones oncogénicas de gran relevancia. La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón –con independencia del tipo– presenta síntomas en el momento del diagnóstico, debido a que el tumor se encuentra por lo general en un estadio avanzado de la enfermedad; solo un 5-10% de ellos está asintomático en el momento del diagnóstico, efectuándose éste de forma casual al realizarse una radiografía de tórax por otro motivo o por un chequeo rutinario.

Los factores pronósticos más importante en el CPNM son el estadio de extensión y el tipo histológico: la afectación linfática y la escasa diferenciación de las células tumorales determinan un peor pronóstico. La supervivencia disminuye progresiva y significativamente con la evolución del tumor, desde una mediana de supervivencia de 59 meses (unos 5 años) para los pacientes diagnosticados en estadio IA (tasa de supervivencia a los 5 años del 49%) hasta solo 4 meses en los pacientes en estadio IV (tasa de supervivencia a los 5 años de < 4%). Globalmente, en torno al 15-20% de los pacientes con CPNM siguen vivos a los 5 años del diagnóstico. Además, el mal estado general y la pérdida de peso se han asociado a una supervivencia más corta, y algunos estudios sugieren que los individuos afroamericanos tienen un peor pronóstico.

En los últimos años han adquirido también significado pronóstico otros factores, fundamentalmente biológicos, llegando a constituir una medida indirecta de la agresividad de la neoplasia. Actualmente se conocen varias alteraciones moleculares con implicación clínica y pronóstica, puesto que se dispone de fármacos específicos para realizar un tratamiento individualizado.

Por ejemplo, se han descrito marcadores de respuesta al tratamiento específico frente a una diana con inhibidores de tirosina cinasas (TKI, tirosine kinases inhibitors). Entre ellos, el más importante y frecuente es la mutación activadora del gen que codifica para el receptor del factor de crecimiento epidérmico² (EGFR), presente en el 10-20% de los casos de CPNM en pacientes de raza blanca (en asiáticos, esa prevalencia asciende hasta el 30-50%), seguido por las translocaciones y reordenamientos del gen que codifica la cinasa del linfoma anaplásico (ALK), identificados en el 2-7% de pacientes. Otros genes mutados con menor frecuencia en el CPNM son los siguientes: KRAS, ROS1, BRAF, HER2 o MEK1; las mutaciones del gen del KRAS (sarcoma viral de rata Kristen) se asocian a una menor supervivencia. Además, la expresión de PD-L1 (el ligando de la proteína de muerte celular programada) en el tumor también se asocia con una reducida supervivencia y un peor pronóstico, de manera que la inhibición del eje PD-L1/PD-1 ha demostrado actividad antitumoral en varios estudios preclínicos. La probabilidad de encontrar mutaciones es mayor en los pacientes con adenocarcinoma (el 60% tiene una mutación oncogénica), en los no fumadores (excepto las del gen KRAS, que se asocian fuertemente con historia de tabaquismo), en las mujeres y en los individuos de raza asiática, aunque no son exclusivas. Por ello, se recomienda su detección en todos los pacientes con CPNM en estadio IV de estirpe no escamosa y en los casos seleccionados de histología escamosa en sujetos no fumadores o exfumadores de menos de 15 paquetes-año.

Entre las manifestaciones clínicas iniciales debidas al crecimiento tumoral, la tos –que puede ser seca, aumentar en frecuencia respecto a la situación basal o presentar un cambio en sus características– es el síntoma inicial más frecuente (30-55%); no obstante, hasta en cerca de un tercio de los casos la hemoptisis (expectoración de sangre) es el único síntoma de presentación (15-30%), siendo su presencia rara en los pacientes con metástasis pulmonares de neoplasias extratorácicas. La dificultad respiratoria –disnea– aparece en el 10-30% de los casos y puede deberse a la compresión extrínseca o a la obstrucción tumoral de un bronquio principal o de la tráquea. Entre las manifestaciones debidas a la diseminación intra-torácica del cáncer de pulmón (cáncer localmente avanzado) destaca el dolor torácico por invasión de las estructuras de la pared torácica, presente al diagnóstico en alrededor del 20% de los pacientes pero referido por > 50% en algún momento de la evolución, y el derrame pleural (8-15% de los casos), generalmente por la extensión pleural directa del tumor, aunque también puede ser secundario a la obstrucción del drenaje linfático por afectación ganglionar mediastínica. Con menor frecuencia se han descrito otros signos clínicos, a saber: ronquera, parálisis del nervio frénico, disfagia, estridor, derrame pericárdico, etc.

Las manifestaciones procedentes de las metástasis a distancia son menos frecuentes como forma de presentación del cáncer de pulmón (30%). Las localizaciones más comunes de las metástasis –más frecuentes en el tipo microcítico– son el cerebro, los huesos (25%, especialmente en columna vertebral, pelvis, costillas y fémures), el hígado (10-25%, silente hasta fases avanzadas) y las glándulas suprarrenales (25-45%, clínicamnete silentes). De hecho, el cáncer de pulmón es la primera causa de metástasis en el sistema nervioso central (SNC), detectables en un 10% de los pacientes en el momento del diagnóstico y en hasta la mitad de ellos durante el transcurso de la enfermedad (Cerezo et al., 2017).

TRATAMIENTO

Grosso modo, el tratamiento indicado en los estadios precoces (estadios I y II) del CPNM es la resección quirúrgica, sin haberse demostrado el tratamiento quimioterápico adyuvante ningún beneficio significativo. Sin embargo, en el momento del diagnóstico, la mayoría de pacientes (> 65%) se encuentran en un estadio avanzado³ (IIIB y IV) y no pueden someterse a cirugía, único tratamiento potencialmente curativo. En esos casos el pronóstico continúa siendo deficiente: las tasas de supervivencia a largo plazo son bajas y casi ningún paciente llega a curarse.

Los tumores en estadios IIIA, caracterizados por presentar afectación ganglionar mediastínica limitada, son en ciertos casos susceptibles de cirugía tras la administración de un tratamiento previo adyuvante de quimio-radioterapia, que ha mejorado la supervivencia de la resección aislada. Por tanto, el CPNM localmente avanzado en estadio III (que representa al menos un 20-30% de todos los nuevos diagnósticos) consiste en una población heterogénea con dos subconjuntos: estadios IIIA y IIIB. En torno a un tercio de los pacientes con enfermedad en estadio IIIA se consideran operables, pero la mayoría de los pacientes con estadio IIIA/B tienen una enfermedad inoperable quirúrgicamente (no resecable), aunque sí son susceptibles de recibir un tratamiento de quimiorradiación de intención curativa.

Los objetivos del abordaje terapéutico del CPNM avanzado son: el incremento de la supervivencia global (SG), el incremento de la supervivencia libre de progresión (SLP) tumoral, el manejo de síntomas y la mejora de la calidad de vida. En la elección del tratamiento individualizado se deben tener en cuenta factores como la histología y el tamaño del tumor primario, las características moleculares (posible presencia de marcadores tumorales para terapias dirigidas), la edad, el estado funcional, el peso, las comorbilidades y las preferencias del paciente. Además, es frecuente que el paciente se vea afectado emocionalmente (miedo, ira, dolor, ansiedad, depresión, soledad, etc.) y requiera atención psicológica.

El tratamiento estándar de primera línea para el CPNM localmente avanzado y no operable es la quimiorradiación concurrente con intención curativa. La opción inicial general suele consistir en un esquema de quimioterapia basada en 2-4 ciclos de doblete a base de complejos con platino⁴(fundamentalmente cisplatino, carboplatino y oxaliplatino) (Tabla 1) y radioterapia con 60 Gy de dosis total de radiación administrada en fracciones de 1,8-2 Gy/diario distribuida en 30-33 sesiones; tal régimen se ha mantenido sin cambios durante las últimas 2 décadas. Cuando dicha opción no es posible, la quimioterapia secuencial seguida de radioterapia definitiva puede ser una alternativa válida. Se ha demostrado que otras opciones, como la quimioterapia neoadyuvante de inducción adicional o de consolidación posterior a la quimiorradiación no mejoran los resultados de SG.

Estas estrategias pueden lograr el control inicial de la enfermedad y, posteriormente, debe hacerse un seguimiento activo para controlar la progresión tumoral. No obstante, una gran mayoría (> 50%) de los pacientes progresan y desarrollan metástasis a distancia, con frecuencia cerebrales, y hasta el 40% puede experimentar una recurrencia local. La mediana de SLP en pacientes que han recibido quimiorradioterapia es de aproximadamente 8 meses y la tasa de supervivencia a 5 años está en torno al 15%. En caso de progresión, la 2ª línea estándar de quimioterapia del CPNM avanzado puede consistir en monoterapia con taxanos como el paclitaxel y el docetaxel, o con pemetrexed (que aporta tasas de respuesta < 10% y medianas de 3 meses para la SLP y de 8 meses para la SG). Otros fármacos antineoplásicos utilizados en 2ª línea son la gemcitabina y la vinorelbina. En general, la asociación de 2, 3 o 4 fármacos quimioterápicos ha demostrado tener una eficacia superior a la monoterapia; en las pautas con 3 fármacos se recomienda que, además de contener platino, se incluya paclitaxel. La incorporación del anticuerpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumab constituye una alternativa de tratamiento inmunoterápico para pacientes cuyo tumor exprese fuertemente PD-L1 (≥ 50%).

No obstante, en aquellos pacientes en que se identifican –por técnicas genéticas– mutaciones activadoras de EGFR o ALK, la terapia de primera línea recomendada por las principales guías de práctica clínica (Majem et al., 2019) son los inhibidores específicos para cada tipo de tirosina cinasa, que han demostrado un beneficio clínico superior a los regímenes basados en platino. Hasta ahora hay varios inhibidores de tirosina cinasas (TKI) autorizados en España para tratar el CPNM, concretamente cuatro inhibidores de EGFR (EGFR-TKI: afatinib, erlotinib, gefitinib y osimertinib) y otros tres dirigidos específicamente a formas mutantes de ALK (ALK-TKI: alectinib, ceritinib y crizotinib); también tienen esa indicación la combinación de trametinib/dabrafenib (inhibidores de MEK y BRAF, respectivamente) y el nindetanib (inhibidor de múltiples tirosina cinasas).

Dentro del grupo de los ALK-TKI, crizotinib fue el primero en autorizarse en la UE para su uso en la subpoblación de pacientes con CPNM avanzado y mutaciones activadoras de ALK, en base a los resultados de dos estudios de un solo brazo en que demostró una mayor prolongación de la SLP en comparación con los regímenes estándar basados en platino. Posteriormente, se autorizaron los ALK-TKI de segunda generación ceritinib y alectinib. Brigatinib es otro ALK-TKI de segunda generación que ha sido recientemente autorizado en España, pero aún no comercializado de manera efectiva.

No obstante, la resistencia relativamente frecuente del CPNM avanzado a este tipo de fármacos, consecuencia de la aparición de varias mutaciones⁵ de dominios de ALK o la activación de mecanismos de bypass, sigue representando un reto terapéutico. En pacientes que han progresado tras un tratamiento con ALK-TKI de 2ª generación en 1ª o 2ª línea, solo parece quedar la opción del tratamiento con quimioterapia, con modestos resultados esperables: no se han publicado datos clínicos de su eficacia antitumoral en esta situación, siendo la mejor aproximación algunos estudios con pacientes pre-tratados con crizotinib y un doblete a base de platino, que han revelado tasas de respuesta del 7-11% y mediana de SLP de 1,4-1,6 meses, con escaso efecto sobre las metástasis intracraneales. Por tanto, habida cuenta de que no existe ningún tratamiento aprobado con eficacia demostrada en pacientes con CPNM avanzado ALK+ pre-tratados con uno o más ALK-TKI de 2ª generación, es evidente que tal contexto clínico representa una necesidad médica no cubierta frente a la cual se necesitan fármacos que superen los mecanismos de resistencia y puedan ejercer un impacto positivo en las tasas de respuesta, las variables de supervivencia y la actividad en el SNC (EMA, 2019).

Acción y mecanismo

Lorlatinib es un nuevo inhibidor selectivo, competitivo con el ATP, y activo por vía oral con actividad frente a las tirosina cinasas ALK y oncogén c-ros 1 (ROS1). Las fusiones oncogenéticas de las proteínas ALK y ROS1 definen 2 subgrupos diferentes de pacientes con adenocarcinoma de pulmón y juegan un papel esencial en la regulación de la supervivencia de las células tumorales, el crecimiento y las metástasis. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado, en monoterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK+) cuya enfermedad ha progresado tras recibir alectinib o ceritinib como primer tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (ALK-TKI), o bien con crizotinib y al menos otro ALK-TKI.

La ALK es un receptor de tirosina cinasa de la insulina, cuya función fisiológica aún está poco clara, y que está codificada en el cromosoma 2; está implicada en procesos asociados al desarrollo y normalmente se expresa en bajos niveles en adultos. El primer reordenamiento genético de ALK observado en el CPNM involucra una fusión entre el gen EML4 (proteína similar a la proteína tipo 4 asociada a microtúbulos de equinodermo) y el dominio de tirosina cinasa ALK; se ha probado que la expresión de la proteína de fusión resultante EML4-ALK tiene la capacidad de transformar fibroblastos –bien desarrollados en cultivo o bien introducidos como xenoinjertos subcutáneos– para inducir la formación de tumores. Posteriormente, se han descrito otras alteraciones de fusión del gen ALK que se cree que alteran la señalización celular y dan lugar a transformaciones oncogenéticas. Los reordenamientos de ALK, que también se han identificado en otros tipos de tumores diferentes al CPNM (donde está presente en el 2-7% de casos), parecen ser más frecuentes entre pacientes jóvenes, no fumadores y con tumores de histología de adenocarcinoma y es, generalmente, excluyente del otro tipo de mutación en EGFR o KRAS (AEMPS, 2018).

En los estudios pre-clínicos con enzimas recombinantes y en células aisladas, lorlatinib ha demostrado su capacidad de inhibir selectiva y potentemente (con K_i en el rango de <0,1 a 0,9 nM, sensiblemente menores que para crizotinib) las actividades catalíticas de la ALK no mutada y de varias cinasas mutantes de la ALK con relevancia clínica. Los estudios in vivo revelaron que lorlatinib induce una marcada actividad antitumoral en ratones portadores de xenoinjertos tumorales que expresaban fusiones de la proteína EML4 con la variante 1 de la ALK, incluidas las mutaciones L1196M, G1269A, G1202R e I1171T de la ALK. Es importante citar que estos dos últimos mutantes son los que más comúnmente confieren resistencia a otros inhibidores de ALK (como alectinib, brigatinib, ceritinib y crizotinib), mientras que lorlatinib mantendría su actividad. Además, el fármaco se mostró capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y de ejercer actividad antitumoral significativa en el SNC de ratones con implantes ortotópicos de tumores cerebrales EML4-ALK o EML4-ALK^L1196M. En resumen, la inhibición de la actividad ALK (de la autofosforilación de ALK y de la fosforilación de otras proteínas) conllevará el bloqueo de las vías de señalización descendentes –por ejemplo, las mediadas por STAT 3 y PI3K/AKT– y la inducción de la muerte de la célula tumoral.

Aspectos moleculares

Lorlatinib está relacionado estructural y farmacológicamente con otros miembros de la serie de inhibidores de proteína cinasas en la que se encuadran un gran número de principios activos comercializados en España, derivados de la optimización funcional mediante modelización molecular de una serie de 2-fenilaminopirimidinas, de la cual surgió el imatinib, cabeza de serie del grupo. Aunque se aprecia una diversidad estructural importante en dicho grupo, todos ellos presentan heterociclos derivados azólicos y guardan –en mayor o menor grado– una familiaridad química con la molécula de ATP, con la cual algunos de los principios activos compiten para provocar el bloqueo de la cinasa correspondiente. Se han desarrollado modelos moleculares de relación estructura-actividad para este grupo de moléculas y, en todos los casos, las interacciones estéricas y electrostáticas han demostrado ser determinantes para el efecto inhibitorio sobre la tirosina cinasa.

A diferencia de otros subgrupos de inhibidores de tirosina cinasa (TKI), entre los inhibidores de ALK autorizados en CPNM –que incluiría fármacos como alectinib, brigatinib, crizotinib o ceritinib (Figura 1)– hay una menor similitud estructural, especialmente visible en el caso de lorlatinib que se diferencia por su estructura cíclica, mientras la del resto de ALK-TKI es más o menos lineal (aun con diversos heterociclos y ramificaciones). Lorlatinib se considera un ALK-TKI de tercera generación.

El fármaco tiene como nombre químico el (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-4,8-metenopirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecina-3-carbonitrilo, que se corresponde con la fórmula molecular C₂₁H₁₉FN₆O₂ y un peso molecular de 406,41 Daltons. Se trata de un fármaco no higroscópico que se presenta como un polvo de color blanco o blanquecino; es altamente soluble en agua a pH bajo, y su solubilidad se reduce conforme aumenta el pH, siendo muy baja a partir de pH= 4,5. La molécula exhibe esteroisomería debido a la presencia de un centro quiral, si bien la configuración absoluta del fármaco en posición 10 es el isómero óptico R.

Eficacia y seguridad clínicas

La eficacia y seguridad de lorlatinib por vía oral fueron contrastadas en la indicación y dosis autorizadas fundamentalmente por los datos clínicos procedentes de un estudio abierto de fase 1/2 (estudio A o B7461001), no aleatorizado, multicéntrico y multinacional (72 centros de 14 países), de un solo brazo pero multi-cohorte. La fase 2 del citado estudio incluyó un total de 276 pacientes adultos (≥ 18 años) con confirmación de CPNM avanzado ALK positivo, de los cuales 139 habían sido tratados con al menos un ALK-TKI de 2ª generación y cuya enfermedad había progresado posteriormente [población global de eficacia]. Los pacientes recibieron el fármaco a la dosis recomendada de 100 mg una vez al día de forma continua hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Entre las características demográficas y de la enfermedad de los 139 pacientes pre-tratados con al menos un ALK-TKI de 2ª generación, sobresalen las siguientes: edad media de 53 años (rango 29-83, un 16% de ≥ 65 años), un 56% eran mujeres, un 48% de raza blanca, un 38% de raza asiática, el estado funcional según la escala ECOG al inicio fue 0 o 1 en el 95% de los pacientes (solo un 5% tenían ECOG 2) y un 69% de los pacientes presentaba metástasis cerebrales; la compresión medular fue un criterio de exclusión. Con respecto a los tratamientos específicos recibidos, combinados o no con quimioterapia, el 20% había recibido un solo ALK-TKI previo (diferente a crizotinib), casi la mitad (47%) había recibió 2 ALK-TKI previos y el 33% había recibido ≥ 3 fármacos del grupo. Se consideró como variable principal de eficacia la tasa de respuesta objetiva (TRO, incluida la intracraneal TRO-IC), según la revisión central independiente en base a los criterios RECIST⁶ 1.1., determinándose, entre otras variables secundarias, la duración de la respuesta (DR), el tiempo hasta la respuesta (ThR), la supervivencia libre de progresión (SLP) o la supervivencia global (SG).

Los resultados revelan que la TRO fue del 90% (IC_95% 73,5-97,9) en los 30 pacientes incluidos en el estudio que no habían recibido tratamiento con inhibidores de ALK previamente y del 47% (IC_95% 39,9-54,2) en el conjunto de pacientes pretratados con al menos un ALK-TKI, independientemente de cuál se tratara; entre los que solo habían recibido crizotinib como único TKI previo, la TRO fue del 70%. Los principales hallazgos para los subgrupos de pacientes incluidos en la indicación autorizada –pretratamiento con un ALK-TKI de 2ª generación en primera línea, o pretratamiento con ≥ 2 ALK-TKI, con o sin quimioterapia previa [población global de eficacia]– se recogen en la Tabla 2. Del total (N= 139), 56 pacientes tuvieron respuesta objetiva global y 31 respuesta objetiva intracraneal, siendo la mediana del tiempo hasta la respuesta de 1,4 meses (rango 1,2-16,6 meses) en ambos casos, con independencia de los tratamientos previos.

La eficacia del fármaco fue consistente entre los distintos subgrupos analizados, y no se hallaron diferencias estadísticamente significativas en función de la edad, el género, el grupo racial o el estado funcional basal según escala ECOG; solo se observó una tendencia ligeramente favorable a una mayor TRO en pacientes asiáticos en comparación con los no asiáticos (52,7% vs. 37,3%). Atendiendo exclusivamente a la “localización” de la actividad antitumoral, un análisis específico (Felip et al., 2021) demostró que, si bien lorlatinib había demostrado una eficacia clínicamente significativa tanto a nivel de metástasis del SNC como a nivel extracraneal, comparativamente la actividad antitumoral es mayor a nivel cerebral, en particular en pacientes con menos líneas de tratamiento. Así, en el grupo de pacientes que solo habían recibido un ALK-TKI de 2ª generación (N= 28), la TRO intracraneal fue del 66,7% frente a una TRO extracraneal del 32,1%, mientras que aquellos que habían recibido al menos dos ALK-TKI (N= 111) presentaban una TRO intracraneal de 54,2%, también superior a la TRO extracraneal del 37,8%. En lo referente a la calidad de vida, el análisis de los resultados reportados por los pacientes (Peters et al., 2018) indica que lorlatinib induce una mejora en la calidad de vida, siendo la esfera social, emocional y funcional los aspectos que más mejoraron.

Por otra parte, la seguridad del fármaco ha sido definida en base a los datos clínicos de 295 pacientes que en las fases 1 y 2 del estudio pivotal recibieron lorlatinib a la dosis autorizada, pudiéndose considerar su perfil toxicológico como manejable clínicamente y en línea con lo descrito para otros inhibidores de ALK. Prácticamente todos los pacientes (95%) notificaron algún evento adverso que se relacionó con el tratamiento, y las reacciones adversas descritas con una mayor frecuencia en ellos fueron: hipercolesterolemia (84%), hipertrigliceridemia (67%), edema (55%), neuropatía periférica (48%), alteraciones cognitivas –neurológicas y psiquiátricas– (29%), cansancio (28%), aumento de peso (26%), artralgia (25%), alteraciones del estado de ánimo (23%) y diarrea (23%). No obstante, la mayoría fueron leves-moderados en severidad.

Los eventos adversos graves (grado ≥ 3) ocurrieron en el 39% de los pacientes, destacando entre ellos la hipercolesterolemia (16%) y la hipertrigliceridemia (16%). Si bien las reducciones de dosis debidas a reacciones adversas fueron relativamente frecuentes (23%, fundamentalmente motivadas por edema y neuropatía periférica), la tasa de discontinuación permanente del tratamiento fue menor del 10%, y en solo aproximadamente un tercio de los casos (3%) se debió a toxicidad asociada a lorlatinib (mayoritariamente efectos cognitivos, que fueron severos en el 1,8% de pacientes). No se reportó ningún caso de muerte relacionada con el tratamiento. En términos cualitativos, se recomienda controlar el riesgo de lorlatinib de prolongar el intervalo PR del electrocardiograma y de bloqueo auriculoventricular, de neumonitis, y de hepatotoxicidad severa en caso de uso concomitante de inductores potentes de CYP3A (por ejemplo, rifampicina).

Aspectos innovadores

Lorlatinib es un nuevo inhibidor selectivo, competitivo con el ATP y activo por vía oral, con actividad frente a las tirosina cinasas del linfoma anaplásico (ALK) y del oncogén c-ros 1 (ROS1). Las fusiones oncogenéticas de la ALK juegan un papel esencial en la regulación de la supervivencia de las células tumorales, el crecimiento y las metástasis, de modo que la inhibición de esa actividad tirocina cinasa conllevará el bloqueo de las vías de señalización descendentes y la inducción de la muerte de la célula tumoral. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado, en monoterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la ALK cuya enfermedad ha progresado tras recibir alectinib o ceritinib como primer tratamiento con un inhibidor de la tirosina cinasa (ALK-TKI), o bien con crizotinib y al menos otro ALK-TKI. Es decir, pacientes pre-tratados con al menos un ALK-TKI de 2ª generación, quedando fuera de la indicación los pacientes que solo han recibido crizotinib como una primera línea.

Los datos clínicos que han sustentado la autorización de lorlatinib derivan de un ensayo pivotal no aleatorizado de fase 1/2, que incluyó pacientes adultos con CPNM y afectación tumoral del SNC asintomática. Si se consideran en conjunto todos los pacientes con ≥ 1 línea previa con ALK-TKI de 2ª generación (N= 139), el tratamiento con lorlatinib a la dosis autorizada (100 mg/día), mantenido hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad, se asocia con una tasa de respuesta objetiva global del 39,6% (IC_95% 31,4-48,2), que a nivel intracraneal ascendió hasta el 56,1% (IC_95% 42,4-69,3), mayor que la respuesta extracraneal (36,7%). Además, la respuesta antitumoral fue rápida (mediana de tiempo hasta la respuesta de 1,4 meses) y duradera (mediana de duración de la respuesta de 9,6 meses), más sostenida en el tiempo incluso en el caso de la respuesta intracraneal (mediana de 12,4 meses). En términos de supervivencia, la supervivencia libre de progresión alcanzó una mediana de 6,6 meses (IC_95% 5,4-7,4) y la supervivencia global de 20,7 meses (IC_95% 16,1-30,3). La eficacia del fármaco se mostró consistente e independiente de factores como la edad, el género, la raza o el estado funcional basal, e implicó una mejora significativa en la calidad de vida reportada por los pacientes.

Con respecto a la seguridad, se trata de un fármaco por lo general bien tolerado si se considera la gravedad de la progresión de la patología. Muestra un perfil de toxicidad clínicamente manejable en línea con los descritos para otros inhibidores de ALK, que se caracteriza por una alta incidencia eventos adversos, pero en su mayoría leves-moderados. Destacan, por su frecuencia: hipercolesterolemia (84%), hipertrigliceridemia (67%), edema (55%) y neuropatía periférica (48%), alteraciones cognitivas (29%), cansancio (28%) y aumento de peso (26%). Entre los eventos adversos de grado ≥ 3 (39%) también destacan la hipercolesterolemia (16%) y la hipertrigliceridemia (16%). Las reducciones de dosis fueron necesarias en un 23% de los pacientes, pero la tasa de discontinuación por eventos adversos asociados al fármaco fue baja (3%, sobre todo efectos cognitivos).

En cualquier caso, la evidencia disponible de seguridad y eficacia clínicas tiene limitaciones inherentes en su interpretación por proceder fundamentalmente de la parte de fase 2 del ensayo pivotal, esto es, un estudio de un solo brazo, no aleatorizado ni controlado. Habiendo evaluado la tasa de respuesta objetiva como variable primaria –considerada una medida surrogada de eficacia extrapolable al beneficio clínico y supervivencia–, la EMA (European Medicines Agency) consideró que los beneficios demostrados por el fármaco en el contexto paliativo de una necesidad médica no cubierta superan a las incertidumbres (EMA, 2019). Es preciso señalar que no se dispone aún de estudios comparativos ni de revisiones sistemáticas que incluyan a lorlatinib, ni hay fármacos que tengan exactamente la misma indicación, ya que los otros ALK-TKI de 2ª generación difieren en sus condiciones de uso autorizadas⁷. Un estudio confirmatorio de fase 3 está actualmente en marcha, con un diseño comparativo de lorlatinib frente a crizotinib como tratamientos de primera línea, y confirmará o refutará los primeros hallazgos aquí comentados⁸.

Los pacientes con CNMP ALK+ cuyo tumor se vuelve resistente y progresa tras una o dos líneas de tratamiento con ALK-TKI (incluyendo al menos un fármaco de 2ª generación: alectinib, brigatinib o ceritinib) no tenían hasta ahora ningún tratamiento estándar. El objetivo de la terapia en esta necesidad médica no cubierta es la de prolongar la supervivencia y mejorar la tasa de respuesta antitumoral, especialmente a nivel de metástasis cerebrales, que es la principal complicación clínica en ese contexto. La única alternativa podría ser la quimioterapia, con una eficacia muy modesta y una alta toxicidad. Las mejores aproximaciones –algunos estudios con pacientes pre-tratados con crizotinib y un doblete a base de platino– han revelado tasas de respuesta del 7-11% y mediana de SLP de 1,4-1,6 meses, con escaso efecto sobre las metástasis intracraneales; docetaxel en 2ª o 3ª línea presenta un porcentaje de respuestas inferior al 10% con una SG de 7 meses. Por tanto, los resultados descritos para lorlatinib superan ampliamente lo que cabría esperarse con quimioterapia.

En resumen, se trata de un nuevo inhibidor de ALK de tercera generación que, de forma consistente con su amplio espectro de inhibición de formas mutantes de ALK y su capacidad de penetrar en el SNC, ha demostrado una eficacia antitumoral global e intracraneal clínicamente relevantes, que induce un beneficio rápido, profundo y duradero en pacientes que han progresado tras un tratamiento con al menos un ALK-TKI de 2ª generación y que muestran metástasis cerebrales. Si bien presenta una estructura cíclica única entre los ALK-TKI (que puede determinar su alta potencia inhibitoria sobre mutantes responsables de la resistencia a otros fármacos de 2ª generación), lorlatinib no aporta un grado de innovación destacable en el plano mecanístico ni supone una opción curativa. Se posicionará como una alternativa interesante y con un perfil favorable de toxicidad en segunda línea o posteriores de farmacoterapia, en que hasta ahora no había un tratamiento estándar. De hecho, las principales guías clínicas europeas (Planchard et al., 2018; Majem et al., 2019) lo consideran como uno de los tratamientos de elección tras la progresión a un ALK-TKI de 2ª generación (alectinib o ceritinib). Hasta que se pueda concluir sobre el posible beneficio derivado de su uso en primera línea, lorlatinib solo va a beneficiar a una pequeña proporción de pacientes⁹ y no supondrá una modificación sustancial de la terapéutica estándar.

Valoración

Fármacos relacionados registrados en España

Papel de los prebióticos y su relación con la microbiota

La disponibilidad de nutrientes ejerce un papel regulador sobre la composición de la microbiota intestinal y su metabolismo desde etapas tempranas de la vida. En la dieta occidental, la ingesta total de carbohidratos no digeribles es de aproximadamente 10-20 g/día en niños menores de 10 años y de 15-30 g/día en adolescentes y adultos. Algunos de estos carbohidratos, no todos, muestran capacidad de modular la composición y las actividades metabólicas de la microbiota intestinal.

Estudios pioneros a comienzos del siglo XX demostraron que lactantes alimentados con leche materna mostraban un enriquecimiento en muestras fecales de bifidobacterias respecto a aquellos alimentados con formulaciones maternizadas, reconociéndose a mediados de siglo como “factor bifidus”. El concepto prebiótico fue definido por primera vez en 1995 por Gibson y Roberfroid como “ingrediente alimentario no digerible que beneficia al hospedador mediante la estimulación selectiva del crecimiento y/o actividad de uno o un número limitado de especies bacterianas en el colon, mejorando la salud del hospedador”. Los avances científicos y clínicos producidos en los últimos años han originado la aparición de propuestas actualizadas del concepto prebiótico; recientemente, la Asociación Científica Internacional de Probióticos y Prebióticos (ISAPP) ha expandido el concepto prebiótico a “sustrato selectivamente utilizado por microorganismos del hospedador que le confiere un beneficio en salud”. En general, las diferentes propuestas del concepto han coincidido en el requisito de que los prebióticos deben ser “específicos” o “selectivos” para los grupos taxonómicos promotores de la salud o sus actividades metabólicas beneficiosas. En el caso de polisacáridos complejos se necesita de consorcios bacterianos constituidos por un número limitado de especies que cooperan en su degradación.

El genoma humano codifica un número muy reducido de enzimas con capacidad para degradar carbohidratos como la sacarosa, la lactosa y el almidón. La gran diversidad de carbohidratos presentes en nuestra dieta son metabolizados por enzimas especializadas de la microbiota intestinal, denominadas enzimas activas en carborhidratos, que incluye glucósido-hidrolasas, glicosil-transferasas, polisacárido-liasas y carbohidrato-esterasas. Algunos géneros de bacterias beneficiosas del tracto intestinal tales como Roseburia, Eubacterium, lactobacilos y bifidobacterias contienen un gran arsenal de estas enzimas que participan en la síntesis, metabolismo y transporte de carbohidratos.

Un mecanismo clave por el cual se considera que los prebióticos ejercen beneficios para la salud humana es la producción de ácidos grasos de cadena corta (SCFA), tales como acetato, propionato y butirato, consecuencia del proceso fermentativo de la microbiota intestinal, el cual ocurre principalmente en el colon y bajo condiciones anaeróbicas. Los SCFA contribuyen a la regulación metabólica y control del metabolismo energético así como a la prevención/remisión de posibles patologías intestinales y/o sistémicas.

Los compuestos prebióticos presentan tres características principales:

Resistencia a las condiciones extremas (pH ácido y actividad hidrolítica de enzimas digestivas) del tracto gastrointestinal y capacidad para escapar a la absorción intestinal.
Son fermentados/metabolizados de manera selectiva por un número limitado de especies bacterianas, vía competitiva y/o cooperativa, en el intestino grueso, modulando la compo¬sición y/o actividad de la microbiota.
Confieren beneficios para la salud y el bienestar del individuo, ejerciendo efectos locales y/o sistémicos.

Es importante destacar que, de acuerdo a los criterios de la Agencia Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), los cambios o modulación de la microbiota intestinal deben ir acompañados de beneficios clínicos y/o fisiológicos.

Los oligosacáridos de la leche materna (HMO, por sus siglas en inglés) están presentes en elevadas concentraciones (10-15 g/l) y muestran una extraordinaria diversidad estructural, con la presencia de más de 1.000 compuestos diferentes, caracterizándose por tener una lactosa terminal en el extremo reductor, siendo debida su diversidad estructural a la composición monomérica (D-glucosa, D-galactosa, N-acetilglucosamina, L-fucosa y ácido siálico), grado de polimerización (en el rango 3-15) y tipo de enlaces químicos. La relación existente entre estructura química y funcionalidad de los HMO es de extraordinario interés científico, siendo atribuida a las diferencias encontradas en el perfil de oligosacáridos de madres gestantes a factores genéticos y periodo de lactación. En relación a su metabolismo, los HMO son resistentes a las condiciones extremas del tracto gastrointestinal, mostrando niveles de supervivencia digestiva superiores al 95%, y bajas tasas de absorción intestinal. Varios gramos/día de los HMO alcanzan el intestino grueso del lactante, donde son metabolizados por la microbiota intestinal o excretados en las heces. Numerosos estudios científicos sugieren que los HMO son más que meros sustratos para la microbiota intestinal, ejerciendo funciones biológicas importantes en el lactante tales como la modulación de la función de barrera intestinal, evitan la adhesión de patógenos al epitelio intestinal, muestran propiedades antiinflamatorias, modulan la respuesta inmunitaria y son relevantes en el desarrollo cognitivo del individuo.

Además de los HMO, otros oligosacáridos con características prebióticas demostradas mediante estudios de intervención en humanos son la inulina, los oligofructooligosacáridos (FOS), los galactooligosacáridos (GOS) y el disacárido lactulosa. Existen oligosacáridos en fase de estudio, denominados emergentes, entre los que destacan los alfa-galactósidos, el almidón resistente, los pectioligosacáridos, xilooligosacáridos, arabinooligosacáridos, isomaltooligosacáridos y prebióticos no carbohidratos como los polifenoles, los ácidos grasos poliinsaturados y sus correspondientes ácidos grasos conjugados.

Los beneficios en salud asociados a la ingesta de prebióticos descritos en la literatura científica son muy diversos, e incluyen:

Efectos locales, como la modulación de la microbiota intestinal, la resistencia frente a la colonización de patógenos, la mejora de la función intestinal y la integridad de la mucosa intestinal, así como una mejora en la absorción mineral.
Efectos sistémicos, tales como la regulación del sistema inmunitario, la regulación del apetito, efectos sobre el metabolismo energético y propiedades anticancerígenas.

A pesar de los numerosos estudios científicos de investigación básica y clínica sobre compuestos prebióticos, solo un número reducido de alegaciones de salud han sido aprobadas por la EFSA. En la actualidad, existen tres alegaciones de salud aprobadas:

La lactulosa reduce el tiempo de tránsito intestinal.
Los carbohidratos resistentes al proceso digestivo reducen la respuesta glucémica posprandial en comparación a los mono- y disacáridos.
La inulina procedente de la achicoria incrementa la frecuencia de las deposiciones fecales.

Apalutamida (▼Erleada®) y darolutamida (▼Nubeqa®) en cáncer de próstata

Resumen

Apalutamida y darolutamida son dos nuevos inhibidores selectivos y potentes que bloquean varios pasos de la vía de señalización del receptor androgénico (RA): sin ejercer actividad agonista sobre el mismo y mediante su unión al dominio de unión de ligando, inhiben competitivamente la unión y activación por el andrógeno y, en última instancia, evitan la translocación al núcleo, la unión al ADN y la promoción de la transcripción génica por el RA. Así, reducen la proliferación y aumentan la apoptosis de las células tumorales de la próstata para conseguir un efecto antitumoral potente. En base a ello y a los datos mostrados en ensayos pivotales de fase 3 (aleatorizados, doble ciego y controlados por placebo), ambos fármacos han sido autorizados con indicación en hombres adultos para el tratamiento –por vía oral– del cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (CPRCnm) con alto riesgo de desarrollar metástasis; apalutamida se ha aprobado, además, frente al cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm) en combinación con terapia de deprivación androgénica (TDA).

En un estudio con pacientes con CPRCnm y alto riesgo de metástasis y muerte por cáncer (N= 1.207), el tratamiento con apalutamida prolongó en más de 2 años –25 meses– la supervivencia libre de metástasis (SLM), reduciendo en un 70% el riesgo de metástasis a distancia (p< 0,0001). Aunque los resultados de supervivencia global (SG) no eran maduros ni significativos, se observó una tendencia favorable a apalutamida (mediana no alcanzada vs. 39,0 meses con placebo). Un segundo estudio con pacientes con CPHSm (N= 1.052) demostró una tendencia favorable en términos de SG (tasa de mortalidad de 16% vs. 22% con placebo; HR= 0,67; p= 0,0053) y de supervivencia sin progresión radiológica (HR= 0,48; p< 0,001); además, retrasó significativamente el inicio de la quimioterapia citotóxica (disminución de un 61% del riesgo de necesitarla en comparación con placebo). Por su parte, darolutamida fue superior a placebo en un estudio con pacientes adultos con CPRCnm y alto riesgo (N= 1.509), en que fue capaz de prolongar casi 2 años –22 meses– la SLM, reduciendo en un 59% el riesgo de metástasis o muerte (p< 0,0001). Si bien un análisis final tampoco pudo confirmar el efecto sobre la SG, la tendencia favorece a darolutamida, en cuyo brazo se registró una mortalidad menor (15,5% vs. 19,2% en el grupo placebo; HR= 0,69; p= 0,0030). Los resultados de otras variables secundarias respaldan la mejoría clínica con los dos nuevos fármacos.

En relación a la seguridad, se trata de dos fármacos relativamente bien tolerados, definiéndose su perfil toxicológico por una incidencia global de eventos adversos similar a placebo. Como otros anti-andrógenos de su grupo, se caracterizan por reacciones adversas como fatiga, erupción cutánea o rash y dolores musculoesqueléticos. La gran mayoría de las relacionadas con el tratamiento son de una gravedad leve-moderada y manejables clínicamente, de modo que la proporción de pacientes que abandonó el tratamiento por motivos de seguridad fue similar a placebo, acaso solo levemente superior con apalutamida.

En definitiva, es evidente que la adición de apalutamida o darolutamida a la terapia de deprivación androgénica (TDA, mantenida en todos los pacientes en ensayos clínicos) –castración quirúrgica previa o castración química con un análogo de GnRH– aporta un beneficio notable frente a la monitorización clínica con uso exclusivo de TDA en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico de alto riesgo, al retrasar en aproximadamente 2 años la aparición de metástasis. A falta de resultados finales de los estudios en marcha, la relevancia de estos datos y su consistencia en todos los subgrupos de pacientes, superan las actuales incertidumbres relativas a la SG, la cual, igual que la calidad de vida reportada por los pacientes, no se ve perjudicada. Hasta que se disponga de comparaciones directas frente a enzalutamida, parece que estos nuevos fármacos se incorporan como alternativas de tratamiento en el mismo grupo terapéutico, sin representar una innovación farmacológica o clínica disruptiva, desconociéndose su perfil beneficio-riesgo en pacientes con un estado funcional inicial más degradado (ECOG > 1).

Aspectos fisiopatológicos

El cáncer o carcinoma de próstata es la proliferación e invasión descontrolada de células tumorales que se originan a nivel de la glándula prostática. Según las estadísticas más recientes de la Sociedad Española de Oncología Médica, el cáncer de próstata ha sido el cuarto tumor más diagnosticado en todo el mundo durante el año 2020, con más de 1,4 millones de nuevos casos (el 7,3% del total de casos de cáncer).

Las estimaciones apuntan a que en 2021 este tipo tumoral representará el 22,5% (35.764 casos) de todos los nuevos casos de cáncer diagnosticados en varones en España (un total esperado de 158.867 casos), siendo el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado en los varones, por delante del cáncer de colon y recto (25.678) y el de pulmón (21.578); así, su incidencia se sitúa en torno a los 97 casos/100.000 habitantes/año (similar a la tasa de 92 casos/100.000 habitantes/año descrita para el conjunto de Europa). Estadísticamente, 1 de cada 6 varones desarrollará un cáncer de próstata a lo largo de su vida, una probabilidad que aumenta con la edad, ya que 9 de cada 10 casos se diagnostican en mayores de 65 años: la edad media de diagnóstico en España está próxima a los 69 años. La prevalencia estimada de varones con la enfermedad en nuestro país durante 2020 ha sido de casi 260.000 pacientes (prevalencia a 5 años de 122.000 pacientes).

En cuanto a la mortalidad, el número de varones españoles que se estima que han fallecido en 2020 debido a un cáncer de próstata a nivel mundial es de 375.304, lo que supone el 3,8% de todas las defunciones previstas por cáncer, siendo la octava causa más frecuente de muerte por causa tumoral en ambos sexos. En España, con una tasa de mortalidad de aproximadamente 15 casos/100.000 habitantes/año, el cáncer de próstata se sitúa como la tercera causa de mortalidad por cáncer en varones, con una estimación de 5.798 muertes en 2020, solo por debajo del cáncer de pulmón (17.346; 25,6%) y del cáncer de colon (9.640; 14,2%). Sin embargo, por fortuna no es de los cánceres más letales y presenta unas tasas de mortalidad relativamente bajas en comparación con otros tumores: ya que una gran parte se detectan en fases tempranas, la supervivencia neta a los 5 años desde el diagnóstico se sitúa en el 89,8% de los pacientes para la cohorte de pacientes diagnosticados entre 2008 y 2013 (SEOM, 2021).

La etiología del cáncer de próstata no es bien conocida, aunque parece ser multifactorial, estando implicados factores de riesgo como la edad, la exposición a contaminantes ambientales (químicos, radiológicos, etc.), la raza, el estilo de vida, los antecedentes familiares de cáncer de próstata y factores genéticos¹, y los procesos inflamatorios crónicos en la próstata (adenoma prostático benigno). Recientemente, se ha relacionado la aparición de cáncer de próstata con el consumo de una dieta rica en grasas animales o carnes rojas, escasa actividad física y sexual, tabaquismo o consumo excesivo de alcohol.

Desde el punto de vista clínico, el cáncer de próstata generalmente es asintomático en los estadios iniciales (Figura 1), cuando el tumor se encuentra localizado en el interior de la próstata (T1 y T2), e incluso si ha invadido la cápsula o las vesículas seminales (T3). La aparición de síntomas se relaciona fundamentalmente con la presencia de metástasis en los huesos (dolor, fracturas, compresión medular) e invasión masiva de ganglios linfáticos (edemas de extremidades inferiores). En los tumores de gran tamaño, se pueden producir síntomas miccionales obstructivos o retención aguda de orina por la compresión uretral; si el tumor invade la vejiga, se puede producir hematuria (sangre en la orina). También en los tumores avanzados o metastásicos se pueden observar síntomas generales como anorexia, pérdida de peso o caquexia.

Al contrario que la hipertrofia benigna de próstata, el cáncer de próstata predomina en la periferia de la glándula: hasta un 70% de los tumores crecen en la cápsula, otro 15-20% en la zona central y el restante 10-15% en la zona transicional; además, la mayoría son multicéntricos o multifocales. La práctica totalidad (> 95%) de los cánceres primarios de la próstata son adenocarcinomas (tumores glandulares). La gran heterogeneidad clínica que existe entre los diferentes pacientes con carcinoma de próstata obliga a emplear características clínico-patológicas para poder estratificarlos en grupos pronósticos. En general, el grado de diferenciación celular tumoral y la anormalidad del comportamiento histológico de crecimiento están directamente relacionados con la probabilidad de metástasis y de muerte: los tumores de bajo grado pueden permanecer localizados durante largos periodos de tiempo, y al contrario con los tumores de alto grado. Otros factores pronóstico incluyen la edad del paciente, la coexistencia de otras patologías y la concentración sérica de antígeno prostático específico (PSA²).

El sistema de estadificación tumoral más utilizado en cáncer de próstata es el índice de Gleason, el cual diferencia distintos patrones celulares (grupos mayoritarios) procedentes de varias muestras obtenidas en una biopsia de la próstata, cuantificándoles entre 1 (células normales) y 5 (células muy indiferenciadas); en el informe se suelen utilizar dos números: el primero de ellos representa el patrón predominante y, el segundo, el patrón que le sigue en frecuencia (puede tener el mismo índice que el primero cuando las muestras son muy homogéneas). La puntuación Gleason mínima es de 2 (1+1) y la máxima de 10 (5+5), siendo inusual que el Gleason primario y secundario difieran en más de una unidad. En general, la supervivencia de los pacientes con puntuación Gleason de 7 es de alrededor de 10 años, aquellos con puntuación de 6 sobreviven unos 16 años, y por debajo (4-5 puntos) pueden alcanzar los 20 años.

Cabe destacar que más del 70% de todos los cánceres de próstata se diagnostican cuando aún están localizados o confinados dentro del órgano (~57% presentan un índice Gleason ≤ 6), y al menos el 85% no se ha extendido a los tejidos de alrededor de la próstata ni a los ganglios linfáticos. Por ello, muchos de los pacientes recién diagnosticados probablemente acabarán muriendo por cualquier otra causa sin haber padecido jamás ninguna alteración significativa proveniente de su cáncer de próstata.

Se calcula que solo un 6% de los hombres con cáncer de próstata presentan extensión a otras partes distantes del cuerpo en el momento del diagnóstico. El tejido óseo es el que con más frecuencia se ve afectado por las metástasis del cáncer de próstata, generalmente de carácter osteoblástico (producción de tejido óseo), aunque ocasionalmente pueden aparecer lesiones osteolíticas (que provocan microfracturas óseas y, en general, fragilidad ósea). Las metástasis en el hueso son, por orden de frecuencia, en pelvis > vértebras lumbares > vértebras dorsales > costillas. Las metástasis en otras vísceras, en todo caso menos frecuentes, se producen en el siguiente orden: pulmón > hígado > glándulas suprarrenales > cerebro. Entre los pacientes con cáncer de próstata metastásico la supervivencia a 5 años se reduce hasta el 34%, aunque la tasa de crecimiento tumoral es muy variable y algunos pacientes con metástasis tienen una supervivencia mucho más prolongada (Alonso et al., 2017).

TRATAMIENTO

El tipo de tratamiento depende de varios factores, pero fundamentalmente del estadio clínico, los factores pronósticos y la expectativa de vida del paciente.

En los estadios iniciales de la enfermedad (T1 y T2), en los que el tumor se considera localizado o de bajo riesgo, con una expectativa de supervivencia de > 10 años, existe consenso en la realización de tratamiento con intención curativa, ya sea con cirugía (la prostatectomía radical, que incluye la extirpación de la glándula prostática junto con las vesículas seminales³, es la técnica más frecuente) y/o con radioterapia externa o interna (esta última, menos usada, denominada braquiterapia). Además, en pacientes con un tumor de alto riesgo, se recomienda la asociación de un tratamiento de deprivación androgénica como adyuvancia durante 2-3 años, ya que aumenta los resultados de supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG).

Ningún factor de riesgo es criterio suficiente para contraindicar la cirugía, aunque en función del grupo pronóstico del paciente, éste presentará mayor o menor riesgo de presentar una recaída posquirúrgica. Así, en varones muy ancianos o con expectativa de vida < 10 años suele preferirse la monitorización activa (actitud de esperar y ver), especialmente cuando los tumores están bien diferenciados. En general, la cirugía ha demostrado un aumento notable en la SG y una disminución del riesgo de desarrollar metástasis en los pacientes con diagnóstico de carcinoma de próstata localizado, pero se asocia, aparte de las posibles complicaciones quirúrgicas, con 2 efectos secundarios frecuentes, como son la incontinencia urinaria y la disfunción eréctil. Además, es preciso subrayar que las características mayoritarias –periférico y multifocal– de los tumores de próstata suelen hacer muy complicada y frecuentemente impracticable su resección transuretral, especialmente cuando se encuentran en una fase más avanzada.

La otra opción de tratamiento local más común es la radioterapia externa, que tiene unos resultados similares a la cirugía en cuanto a eficacia, con una SLE por encima del 70% en los estudios con un seguimiento superior a los 15 años. Respecto a los efectos secundarios, los pacientes sometidos a radioterapia externa presentan más alteraciones a nivel intestinal y cistitis rádica.

Por otro lado, en aquellos pacientes con un tumor localmente avanzado (estadio T3) –hormonosensible en una primera fase– y expectativa de supervivencia > 10 años, el tratamiento más aceptado es la radioterapia con tratamiento hormonal neoadyuvante (iniciado 6 meses antes) y adyuvante (hasta 3 años después de finalizar la radioterapia); también se puede plantear como alternativa en los pacientes con expectativa de vida inferior a 10 años.

Como tratamiento hormonal fundamental se opta por la terapia de deprivación androgénica (TDA), que tiene como objetivo bloquear el estímulo que producen los andrógenos sobre las células de cáncer de próstata, descendiendo el nivel de testosterona hasta niveles cercanos a los de la castración (< 20-50 ng/dl). El tratamiento hormonal del cáncer de próstata se inauguró hace 70 años, con los pioneros trabajos de Huggins (Premio Nobel de Medicina en 1966) y Hodges, quienes demostraron que los pacientes con cáncer de próstata metastásico se beneficiaban de la supresión de la testosterona, hormona masculina de la que dependen las células prostáticas. Inicialmente, se usaba la castración quirúrgica (orquiectomía) o médica (estrógenos sintéticos), pero desde la incorporación de los análogos sintéticos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LHRH) en la década de 1980 se han abandonado por los graves efectos adversos psicológicos y de otros tipos (pérdida de libido, impotencia, osteoporosis, rubor, sofocos), y por el mayor riesgo de mortalidad por causa cardiovascular, respectivamente. Se considera que al menos una tercera parte de los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata recibirán un tratamiento hormonal en algún momento de su vida.

Hoy en día, se prefiere la castración química –reversible– con agonistas⁴ (degarelix) o antagonistas (goserelina, triptorelina, leuprorelina) de la GnRH, que se administran habitualmente como implantes por vía subcutánea o como microesferas por vía intramuscular, de forma mensual, trimestral, semestral o incluso anual. Aunque es un tratamiento paliativo, en cáncer avanzado y metastásico la TDA consigue tasas de respuesta de PSA y de mejoría sintomática –menos eventos urológicos, óseos y metástasis extraesqueléticas– superiores al 80% (y de hasta el 90%), dependiente de los meses de tratamiento; la eficacia es superponible entre los distintos fármacos, que aumentan la calidad de vida de los pacientes, frenando la progresión tumoral. No obstante, la duración de la respuesta es variable entre pacientes y la gran mayoría de ellos presentará progresión al tratamiento en un periodo variable de entre 12 y 48 meses (algunos autores citan una media de 2 años), probablemente debido a una producción persistente de andrógenos por la glándula adrenal o por las propias células del tumor.

Una vez que los pacientes progresan tras una primera etapa hormonosensible del tumor avanzado, se considera que presentan un cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), siendo aquí donde se han producido los mayores progresos terapéuticos recientemente. Se dispone de 3 alternativas principales (Figura 2): bloquear la vía del receptor androgénico, tratamiento de quimioterapia e inmunoterapia.

El fracaso de la TDA no es sinónimo de que la vía del receptor androgénico ya no sea una diana en la que fijar el tratamiento, pues esta vía todavía mantiene funciones para promocionar la supervivencia y progresión de las células tumorales, siendo probable que el cáncer de próstata contenga subpoblaciones de células dependientes de andrógenos incluso en las fases en las que el tumor es globalmente independiente de estas hormonas. En tal caso, se dispone de terapias contra la vía del receptor de andrógenos (antiandrógenos) que han demostrado el beneficio de continuar bloqueando competitivamente esta vía.

Entre ellas, se encuentra la abiraterona, que es un inhibidor irreversible y selectivo del enzima 17α-hidroxilasa/C17,20-liasa/17,20-desmolasa (conocido como citocromo P17 o CYP17), que bloquea la biosíntesis de los precursores de la testosterona –como deshidroepiandrosterona y androstenodiona– a todos los niveles orgánicos, conduciendo a la práctica desaparición en suero de la testosterona a nivel testicular⁵, suprarrenal y prostático (incluyendo a las células tumorales).

Otra opción la constituyen los antiandrógenos de acción directa que bloquean com-petitivamente el receptor de andrógenos (RA) y bloquean su acción en el núcleo de las células prostáticas (tanto en las normales como en las tumorales). De ellos, los más utilizados actualmente son los denominados antiandrógenos puros o no esteroídicos:

La flutamida actúa bloqueando la unión de la dihidrotestosterona (DHT) con su receptor en la célula prostática; no se puede utilizar como monoterapia, sino que se debe asociarse a análogos de GnRH para contrarrestar el aumento en la liberación de LH, con el consiguiente aumento de la secreción de testosterona que finalmente competiría con la propia flutamida por el receptor y la desplazaría.
La bicalutamida presenta un perfil farmacológico similar, aunque su afinidad hacia el RA es el doble que la de la flutamida (pero 30 veces inferior que la de la DHT); datos clínicos contrastados demuestran una mayor eficacia en términos de supervivencia, con menor toxicidad y menor tasa de suspensión del tratamiento.
La enzalutamida inauguró la 2ª generación de este tipo de fármacos. Está estrechamente relacionada con los anteriores antagonistas del RA, pero tiene mayor afinidad hacia éste y, lo que es más importante, reduce la translocación nuclear del receptor activado, resultando en una disminución significativa de la cantidad de receptores androgénicos presentes en el citoplasma; además, dificulta la unión del RA activado con el ADN celular e interfiere con el reclutamiento del co-activador, todo lo cual resulta en una disminución del crecimiento celular y la inducción de apoptosis celular y, en definitiva, conduce a una reducción del volumen tumoral prostático.

En ocasiones, se emplea el tratamiento combinado de un antiandrógeno con un agonista de GnRH para bloquear el efecto de la testosterona adrenal (bloqueo androgénico completo), pero esta estrategia ha mostrado resultados aún contradictorios que sugieren un ligero beneficio en términos de SG tras un seguimiento de 5 años, en comparación con la castración quirúrgica o química aislada, a costa de un empeoramiento de la calidad de vida de los pacientes.

Otra cuestión a debate en los últimos años es si el tratamiento hormonal se puede aplicar inmediatamente tras el diagnóstico de la enfermedad metastásica o diferirlo hasta que aparezcan manifestaciones de progresión tumoral. Los datos clínicos parecen apoyar la opción del tratamiento precoz, con mayores tasas de supervivencia y menos de probabilidades de progresión y mortalidad. También se ha planteado la opción de instaurar la hormonoterapia en ciclos intermitentes de inducción de 3 a 6 meses (con análogos de GnRH y antiandrógenos) frente al tratamiento continuo, de modo que si la PSA desciende se podría suspender el tratamiento y monitorizar a los pacientes, reiniciando el tratamiento hormonal mediante bloqueo androgénico completo durante otros 3-6 meses, y así sucesivamente hasta que no haya una respuesta satisfactoria. Algunos estudios clínicos han observado una menor incidencia de efectos secundarios en los tratados de forma intermitente, sin diferencias en cuanto a SG.

Previamente al desarrollo de las citadas terapias, el tratamiento de quimioterapia fue el primero en demostrar beneficio clínico en el paciente con CPRC y actualmente se emplea también en pacientes con cánceres hormonosensibles. Se usan fundamentalmente análogos sintéticos de paclitaxel, cuyo efecto antitumoral se basa en la interrupción de la función de los microtúbulos en el mantenimiento de la morfología y la división celular: el mecanismo de acción de estos fármacos es dual, ya que por un lado ejercen el efecto citotóxico clásico y, al ser agentes anti-microtúbulos, actúan sobre el RA impidiendo su tráfico por el citoplasma; además, los taxanos reducen la expresión de bcl-2, uno de los oncogenes que actúan bloqueando la apoptosis, y estimulan la síntesis de enzimas y factores de transcripción

relacionados con la proliferación celular, la apoptosis y la inflamación. En combinación con corticoides, docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas, y actualmente es considerado como el antineoplásico de referencia y de primera elección en esta indicación, obteniéndose respuestas parciales objetivas que alcanzan entre el 10 y el 40% de los casos. El cabazitaxel también forma parte del grupo de los taxanos y ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con prednisona o prednisolona, de pacientes con cáncer de próstata metastático hormono-resistente tratados anteriormente con una pauta terapéutica conteniendo docetaxel.

La inmunoterapia es otra alternativa reciente en el tratamiento farmacológico del cáncer de próstata. En este grupo hay que mencionar a bevacizumab, que es un anticuerpo monoclonal específicamente dirigido al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor clave de la angiogénesis tumoral; al inhibir la unión del VEFG a sus receptores VEGFR-1 y -2 en la superficie de las células endoteliales, la neutralización de la actividad biológica del VEGF produce una regresión de la vascularización de los tumores, normaliza la vasculatura residual del tumor e inhibe la neovascularización tumoral, inhibiendo así el crecimiento del tumor. Ha mostrado ciertos efectos frente a las células de cáncer de próstata, pero aún no ha recibido autorización de la indicación en esta patología. También es preciso destacar el desarrollo de ciertos tipos de vacunas como Prostvac^®, no disponible en España, que contiene transgenes del antígeno prostático específico (PSA) y de moléculas coestimuladoras de linfocitos T múltiples (TRICOM), que actúan sobre las células presentadoras de antígenos, generando proteínas que son expresadas sobre su superficie en un contexto de respuesta inmunitaria; la interacción entre estas CPA con los linfocitos T da lugar a una respuesta inmune antitumoral. O el fármaco individualizado sipuleucel-T (Provenge^®, ahora retirado del mercado en la UE), que consistía en una inmunoterapia a base de linfocitos autólogos activados con una proteína de fusión fosfatasa ácida prostática-factor estimulador de colonias de granulocitos que estimula la respuesta inmunitaria contra la fosfatasa ácida prostática, conducente a la citotoxicidad frente a células de cáncer de próstata.

Finalmente, en el cáncer avanzado metastásico se plantea la prevención de complicaciones relativas a la progresión de metástasis óseas o la aparición de fracturas patológicas, para lo que se emplearán fármacos que actúan sobre el hueso, como bisfosfonatos, el anticuerpo anti-RANK denosumab o el radiofármaco radium-223.

Acción y mecanismo

Apalutamida y darolutamida son dos nuevos inhibidores selectivos y competitivos del receptor androgénico (RA) que se unen directamente al dominio de unión de ligando de dicho receptor, sin actividad agonista sobre el mismo. Además de impedir la unión del andrógeno sobre el RA, ejercen varios efectos: evitan la translocación del RA al núcleo, inhiben su unión al ADN e impiden la subsiguiente transcripción génica mediada por RA. En última instancia, reducen la proliferación y aumentan la apoptosis de las células tumorales de la próstata para conseguir un efecto antitumoral potente. En base a ello, ambos fármacos han sido autorizados con indicación en hombres adultos para el tratamiento –por vía oral– del cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico con alto riesgo de desarrollar metástasis; apalutamida también se ha aprobado frente al cáncer de próstata hormonosensible metastásico en combinación con terapia de deprivación androgénica (TDA).

Para comprender su efecto en este tipo de tumores, es preciso recordar que, al principio de su ciclo natural, el cáncer de próstata es dependiente de las hormonas androgénicas (por lo que responde a la inhibición de la señalización de los receptores androgénicos), pero al final de su evolución clínica deja de serlo y, por ello, se hace progresivamente más resistente a la TDA. Sin embargo, los tumores cancerosos prostáticos suelen contener subpoblaciones de células dependientes de andrógenos –que siguen favoreciendo la progresión cancerosa aun cuando sus concentraciones plasmáticas sean bajas o indetectables– incluso en las fases en las que el tumor es globalmente independiente de estas hormonas; por ello, la supresión androgénica continuada mantiene un valor clínico relevante en los varones con cánceres andrógeno-independientes.

Los ensayos in vitro en líneas celulares han demostrado que apalutamida se une al receptor androgénico humano con una afinidad de 16 nM y que, sin actividad agonista en ausencia de andrógenos, es altamente selectivo sobre dicho receptor en comparación con otros receptores hormonales nucleares, inhibiendo la unión del receptor a las regiones promotoras de la expresión de al menos 13 genes dependientes del RA, entre los que están los codificantes para las proteínas PSA y TMPRSS2 (cuyos niveles proteicos se ven reducidos de forma inversamente proporcional a las concentraciones del fármaco). Se observó que apalutamida tiene un efecto inhibitorio más potente que el inhibidor de RA de 1ª generación bicalutamida (el cual conserva cierta actividad agonista). Otros estudios pre-clínicos in vivo demostraron la capacidad del fármaco para reducir el volumen del tumor prostático en modelos murinos en más del 50%, con una eficacia superior que enzalutamida a pesar de una menor exposición al fármaco a los mismos niveles de dosis. Uno de sus principales metabolitos, N-desmetil-apalutamida, demostró in vitro un tercio de la actividad inhibitoria de apalutamida (EMA, 2018).

De forma similar, los ensayos pre-clínicos pusieron de manifiesto que darolutamida inhibe selectiva y potentemente el RA humano uniéndose al dominio de unión de ligando con una afinidad de 65 nM (IC₅₀); keto-darolutamida, su metabolito principal, exhibió una actividad in vitro similar (IC₅₀= 51 nM), en ambos casos mayor que el efecto inhibitorio de bicalutamida (IC₅₀= 150 nM). Además de exhibir una reducción potente de la activación de la transcripción génica mediada por testosterona, el fármaco redujo notablemente la velocidad de crecimiento e indujo la regresión de los tumores xenoinjertados en ratones tratados durante 37 días por vía oral en comparación con los animales control (EMA, 2020).

Aspectos moleculares

Apalutamida, de nombre químico 4-[7-[6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaspiro[3.4]octan-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida, tiene una fórmula molecular C₂₁H₁₅F₄N₅O₂S que se corresponde con un peso molecular de 477,4 g/mol. Se presenta como un polvo blanco-amarillo claro no higroscópico, prácticamente insoluble en medios acuosos en un amplio rango de pH, y por su estructura es una molécula aquiral, pero que sí exhibe polimorfismos.

Por su parte, darolutamida presenta una estructura flexible de pirazol sustituido polar que se corresponde con el nombre químico N-{(2S)-1-[3-(3-cloro-4-cianofenil)-1H-pirazol-1-il]propan -2-il}-5-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida, con la fórmula C₁₉H₁₉ClN₆O₂ y una masa molecular de 398,9 g/mol. Se presenta como un polvo blanco-grisáceo o ligeramente amarillento no higroscópico, y con una solubilidad prácticamente nula en agua a pH ácido. La molécula, también polimórfica, exhibe estereoisomería debido a la presencia de dos centros quirales, siendo la sustancia activa una mezcla 1:1 de los esteroisómeros (S, S) y (S, R).

Los dos nuevos principios activos comparten ciertas características moleculares, como la presencia de diversos heterociclos nitrogenados, un grupo ciano y átomos de halógenos. Están estrechamente relacionados química y farmacológicamente con otros antagonistas de los receptores andro
génicos utilizados en el tratamiento del cáncer de próstata, tales como enzalutamida y, en menor medida, con los fármacos de 1ª generación flutamida y bicalutamida (Figura 3). Siguiendo la línea de enzalutamida, apalutamida y darolutamida presentan una serie de características específicas que los diferencian de sus precursores farmacológicos, careciendo de actividad agonista significativa y actuando en múltiples pasos en la vía de señalización de los receptores androgénicos.

Eficacia y seguridad clínicas

APALUTAMIDA

La eficacia y seguridad de apalutamida por vía oral a la dosis y en las indicaciones autorizadas han sido adecuadamente caracterizadas en dos estudios pivotales de fase 3, aleatorizados, de grupos paralelos, doblemente ciegos y controlados por placebo.

El primero de ellos, el ensayo SPARTAN (ARN-509-003), es un estudio multinacional y multicéntrico (391 centros de 25 países) aún en marcha, que incluyó inicialmente un total de 1.207 pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (CPRCnm), quienes fueron asignados al azar (2:1) a recibir 240 mg/día de apalutamida (N= 806) o placebo (N= 401), ambos en combinación con terapia de deprivación androgénica (TDA mediante castración quirúrgica previa o castración química durante todo el estudio), hasta progresión de la enfermedad, inicio de nuevo tratamiento, toxicidad inaceptable o abandono. Los pacientes, quienes debían presentar un tiempo de duplicación de PSA ≤ 10 meses (indicativo de alto riesgo de metástasis y muerte por cáncer) pero ausencia confirmada de metástasis, tenían unas características demográficas y clínicas basales que estaban bien balanceadas entre los dos brazos de tratamiento. En general, la mediana de edad fue de 74 años (26% de los pacientes con ≥ 80 años), un 66% eran de raza blanca, 6% de raza negra y 12% raza asiática; una mayoría de pacientes se había sometido previamente a cirugía o radioterapia de próstata (77%), había sido tratado con un antiandrógeno de 1ª generación (73%, fundamentalmente bicalutamida) y presentaban una puntuación de la escala Gleason ≥ 7 (81%). Todos tenían un buen estado funcional (puntuación ECOG de 0 o 1 al inicio).

La variable principal de eficacia fue la supervivencia libre de metástasis (SLM), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la confirmación de metástasis ósea o de tejidos blandos o hasta la muerte por cualquier causa. En el análisis primario pre-planificado, tras el registro de 378 eventos, los resultados (Smith et al., 2018) evidencian que apalutamida mejora significativamente la SLM respecto a placebo, prolongando la mediana hasta los 40,5 meses (frente a los 15,7 meses para placebo), lo que supone una reducción del riesgo relativo de metástasis a distancia en un 70% (HR= 0,30; IC_95% 0,24-0,36; p< 0,0001). Esa mejoría fue consistente en todos los subgrupos pre-especificados, con independencia de factores como edad, raza, región geográfica, afectación ganglionar, número de tratamientos hormonales previos, nivel basal o tiempo de duplicación de PSA, y el uso de terapias dirigidas al hueso.

Entre las variables secundarias de eficacia cabe destacar los siguientes hallazgos:

El tiempo hasta metástasis se vio reducido en proporción comparable a la SLM: mediana de 40,5 meses en el grupo de apalutamida frente a 16,6 meses en el grupo placebo (HR= 0,27; IC_95% 0,22-0,34; p< 0,0001).

La supervivencia libre de progresión (SLP) se prolongó desde una mediana de 14,7 meses en el grupo placebo hasta los 40,5 meses en el grupo de apalutamida (HR= 0,30; IC_95% 0,25-0,36; p< 0,0001). La supervivencia posterior a la progresión tras el primer tratamiento subsiguiente (SLP-2) también fue mayor entre los pacientes tratados con apalutamida (HR= 0,49; IC_95% 0,36-0,66; p< 0,0001).

Si bien no se alcanzó la mediana para el tiempo hasta la progresión sintomática (definida por la aparición de un evento óseo, progresión tumoral o manifestaciones que requirieran iniciar un nuevo tratamiento antineoplásico) en ninguno de los grupos, la diferencia entre el número total de eventos entre los dos brazos fue suficiente para alcanzar significación estadística (7,9% de pacientes en el grupo de apalutamida vs. 16% con placebo; HR= 0,45; IC_95% 0,32-0,63; p< 0,00008.).

No se ha podido establecer significación estadística en el beneficio en supervivencia global (SG) con el tratamiento con apalutamida, pero sí una tendencia favorable: no se alcanzó la mediana de SG en el brazo experimental⁶ frente a 39,0 meses en el grupo placebo (HR= 0,70; IC_95% 0,47-1,04; p= 0,074). La tasa de fallecimientos fue de 7,7% en el grupo de apalutamida frente al 10,5% en el grupo placebo.

Por otra parte, el segundo estudio pivotal aún en marcha con apalutamida, el ensayo TITAN, es un estudio multinacional y multicéntrico (229 centros de 22 países) que aleatorizó (1:1) inicialmente 1.052 pacientes con cáncer de próstata metastásico hormonosensible (CPHSm) a recibir 240 mg/día de apalutamida (N= 525) o placebo (N= 527), ambos en combinación concomitante con terapia de deprivación androgénica (TDA con un análogo de la GnRH o por orquiectomía bilateral previa). Se excluyeron pacientes cuyas metástasis no afectaban al hueso o se limitaban a los ganglios linfáticos o vísceras, tenían antecedentes de metástasis cerebrales, antecedentes o tendencia a convulsiones, o que habían sido tratados previamente con antiandrógenos de última generación (enzalutamida), inhibidores de CYP17 (abiraterona), inmunoterapia (sipuleucel-T), radiofármacos y otros.

Las principales características basales de los pacientes, equilibradas entre los dos brazos del estudio, eran las siguientes: mediana de edad de 68 años (23% con ≥ 75 años), un 68% de raza blanca, 22% de asiáticos y 2% de raza negra. En cuando a las particularidades clínicas, todos los pacientes tenían buen estado funcional (puntuación ECOG de 0 o 1), el 63% presentaba enfermedad de alto volumen⁷, un 16% se había sometido previamente a cirugía y/o radioterapia de la próstata, y la mayoría (92%) tenía una puntuación de Gleason ≥ 7; respecto a la farmacoterapia anterior, el 68% había recibido tratamiento con un antiandrógeno de 1ª generación en el contexto no metastásico, y un 11% había recibido docetaxel (con respuesta mantenida antes de la aleatorización).

Los resultados del primer análisis intermedio de los datos (Chi et al., 2019), en el que se consideraron como variables principales de eficacia la SG y la SLP radiológica, hacen referencia a una mediana de seguimiento de 22,7 meses. En ese punto no se pudo calcular la mediana de SG en ninguno de los grupos, pero la tendencia fue favorable hacia un beneficio con el tratamiento con apalutamida: se registró una mortalidad significativamente menor en comparación con el brazo placebo (16% vs. 22% con placebo; HR= 0,67; IC95% 0,51-0,89; p= 0,0053). En términos de SLP radiológica, la mediana no pudo estimarse en el brazo de apalutamida pero sí en el brazo control (22,1 meses); de nuevo, los datos apuntaban a una mejora con apalutamida, en cuyo brazo la tasa de progresión de la enfermedad o muerte fue del 26% frente al 44% en el grupo placebo (HR= 0,48; IC_95% 0,39-0,60; p< 0,0001). De modo interesante, el beneficio en SLP se confirmó en los diversos subgrupos de pacientes, con independencia del volumen de la enfermedad, del uso previo de docetaxel, la edad (< o ≥ 65 años), los niveles basales de PSA o el número de lesiones óseas (≤ o > 10).

Entre los pacientes que suspendieron el tratamiento (271 con placebo y 170 con apalutamida) el motivo más frecuente fue la progresión de la enfermedad, siendo la proporción de pacientes que requirió un tratamiento antineoplásico posterior mayor en el grupo placebo (73% vs. 54% con apalutamida). Además, el tratamiento con el nuevo fármaco retrasó significativamente el inicio de la quimioterapia citotóxica, reduciendo en un 61% el riesgo de necesitar dicho tratamiento (HR= 0,39; IC_95% 0,27-0,56; p< 0,0001) en comparación con placebo.

Con respecto a la seguridad, el perfil toxicológico de apalutamida parece bien definido en base a los datos de más de 1.300 pacientes con cáncer de próstata que han recibido/están recibiendo el fármaco en los ensayos de fase 3 y de otros 145 pacientes tratados en estudios de soporte de fase 1 o 2. Si bien que la incidencia general de eventos adversos era similar entre los grupos de apalutamida y placebo (97% vs. 93%), debido a que muchos de ellos se relacionaban con la propia enfermedad, la frecuencia de los eventos adversos relacionados con el tratamiento sí fue superior con el nuevo fármaco (70% vs. 54% con placebo). Las reacciones adversas descritas con más frecuencia con el uso de apalutamida fueron: fatiga (32% vs. 27%), erupción cutánea (24% vs. 6%), artralgia (15% vs. 8%) y pérdida de peso (18% vs. 11%); también se reportaron con una incidencia destacable: hipertensión (22%), sofocos (18%), diarrea (16%), caídas (13%), fracturas (11%) e hipotiroidismo (8%).

Conviene subrayar que la mayoría de los eventos adversos fueron leves-moderados, si bien se reportó una incidencia mayor en el grupo de apalutamida de aquellos considerados como graves (grado ≥ 3) (45% vs. 34% con placebo). Éstos se consideraron relacionados con el tratamiento también en mayor medida en el grupo de apalutamida (14% vs. 4% en el grupo placebo), siendo los eventos adversos cutáneos (5,4%) y la hipertensión (2,1%) los más frecuentemente asociados al fármaco. Finalmente, la proporción de pacientes que abandonó el tratamiento por eventos adversos emergentes fue ligeramente mayor en el grupo de apalutamida (11% vs. 7% en el brazo placebo), destacando como causa frente a placebo los eventos adversos cutáneos, como la erupción o rash (2,4%), y la fatiga (1%).

DAROLUTAMIDA

La eficacia y seguridad dedarolutamida por vía oral para la dosis e indicación autorizadas han sido sólidamente probadas mediante el estudio pivotal de fase 3 aún en marcha (ARAMIS), aleatorizado, de grupos paralelos, doblemente ciego y controlado por placebo. Con diseño multinacional y multicéntrico (405 centros de 36 países), dicho estudio incluyó inicialmente un total de 1.509 pacientes adultos con cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (CPRCnm⁸), quienes fueron asignados al azar (2:1) a recibir 600 mg/12 h de apalutamida (N= 955) o un placebo equivalente (N= 554), ambos en combinación con terapia de deprivación androgénica (TDA mediante castración quirúrgica previa o castración química con un análogo de GnRH durante todo el estudio), hasta progresión radiográfica de la enfermedad, toxicidad inaceptable o abandono del estudio. Los pacientes debían presentar un alto riesgo de metástasis y muerte por cáncer, identificado por un tiempo de duplicación de PSA ≤ 10 meses, y niveles basales de PSA ≥ 2 ng/ml y de testosterona sérica < 1,7 nmol/l.

Aunque se permitió la inclusión de pacientes con antecedentes de convulsiones, se consideraron criterios de exclusión la hipertensión no controlada, eventos cardiovasculares isquémicos o insuficiencia cardiaca recientes, así como haber recibido tratamiento en el mes previo a la aleatorización con inhibidores del receptor androgénico de 2ª generación (enzalutamida, apalutamida), con acetato de abiraterona o con corticosteroides sistémicos a dosis altas. Las características demográficas de los pacientes y de la enfermedad en el momento inicial estaban bien balanceadas entre los grupos de tratamiento. Globalmente, la mediana de edad fue de 74 años (9% con ≥ 85 años), un 79% era de raza blanca, un 13% de raza asiática y un 3% de raza negra, y todos tenían un buen estado funcional (puntuación ECOG de 0 o 1). En términos clínicos, la mayoría de pacientes (73%) tenía una puntuación Gleason ≥ 7, la mediana de duplicación del tiempo de PSA era 4,5 meses, el 76% de los pacientes había recibido más de un tratamiento antihormonal anterior, el 9% se había sometido previamente a una orquiectomía, el 25% a una prostatectomía y el 50% a radioterapia.

Como en el primer ensayo con apalutamida, la variable principal fue la supervivencia libre de metástasis (SLM). En el análisis primario con datos de todos los pacientes aleatorizados (Fizazi et al., 2019), tras el registro de 437 eventos –221 en el grupo de darolutamida, un 23%, y 216 en el grupo placebo, un 39%–, los resultados demuestran una mejora significativa en la mediana de la SLM: 40,4 meses en el grupo de darolutamida frente a 18,4 meses en el grupo placebo (HR= 0,41; IC_95% 0,34-0,50; p< 0,0001), esto es, una reducción del riesgo de metástasis distales o muerte del 59%. El beneficio se confirmó en todos los subgrupos de pacientes analizados, con independencia de los niveles y cambios de PSA, la presencia de enfermedad locorregional, los tratamientos farmacológicos previos (hormonales o dirigidos al hueso), la puntuación Gleason, la edad, la región geográfica o la raza.

Adicionalmente, el tratamiento con darolutamida demostró superioridad sobre placebo en todas las variables secundarias evaluadas:

En el momento del análisis final, tras una mediana de seguimiento de 29 meses, no se alcanzó la mediana de la SG en ninguno de los grupos de tratamiento (el límite inferior del intervalo fue de 56,1 meses en el brazo experimental y de 46,9 meses en el brazo control), pero los datos apuntan a un beneficio significativo con darolutamida: la proporción de fallecimientos fue de 15,5% frente a un 19,2% con placebo (HR= 0,69; IC_95% 0,53-0,88; p= 0,0030).

El tiempo hasta la progresión del dolor aumentó desde una mediana de 25,4 meses con placebo (tasa de eventos de 32,1%) hasta 40,3 meses con darolutamida (tasa de eventos de 26,3%), reduciéndose el riesgo de aparición de dolor en un 35% (HR= 0,65; IC_95% 0,53-0,79; p< 0,0001).

Se observó una tendencia favorable al fármaco con respecto al tiempo hasta el inicio de la primera quimioterapia citotóxica (13,3% vs. 17,7% con placebo; HR= 0,58; IC_95% 0,44-0,75; p< 0,0001) y al tiempo hasta el primer evento esquelético sintomático (3,0% vs. 5,1% con placebo; HR= 0,48; IC_95% 0,29-0,82; p= 0,0053).

Darolutamida prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión (mediana de 36,8 vs. 14,8 meses; HR= 0,38, p< 0,000001) y el tiempo hasta la progresión del PSA (mediana de 29,5 vs. 7,2 meses; HR= 0,16, p< 0,000001).

Se debe remarcar que, tras el análisis primario de la SLM, el estudio fue desenmascarado y se permitió que los pacientes del grupo placebo “cruzaran” al tratamiento con darolutamida. Los 170 pacientes que iniciaron tratamiento en ese punto mostraron también un beneficio clínico significativo y consistente (Fizazi et al., 2020).

Por otra parte, la caracterización del perfil toxicológico de darolutamida deriva de los datos de los más de 950 pacientes tratados con el fármaco en el estudio pivotal, completándose con los de otros 101 pacientes y sujetos sanos que lo recibieron en los ensayos de fase 1-2. Parece un fármaco bien tolerado, con una incidencia global de eventos adversos emergentes similar a placebo (83% vs. 77%). Aunque los eventos adversos relacionados con el tratamiento sí fueron levemente más frecuentes con el tratamiento con darolutamida (27% vs. 20% con placebo), destaca el hecho de que el único evento adverso con una incidencia superior al 10% fue la fatiga/trastornos asténicos (15,8% vs. 11,4% con placebo; graves en el 0,6% vs. 1,1%). Con menor frecuencia se notificaron casos de diarrea (6,9% vs. 5,6%), hipertensión (6,6 vs 5,2%), dolor en las extremidades (5,8% vs. 3,2%), anemia (5,6% vs. 4,5%) o sofocos (5,2% vs. 4,2%); la incidencia de rash o erupción cutánea con darolutamida fue baja (2,9% vs. 0,9%). Además, el fármaco no se asoció con una mayor frecuencia de convulsiones, caídas, fracturas o hiperstensión.

La gran mayoría de los eventos adversos fueron leves-moderados en severidad, y la proporción de aquellos de grado ≥ 3 fue similar con darolutamida y con placebo (24,7% vs. 19,5%), destacando comparativamente la hipertensión como el más frecuente con el fármaco (3,1% vs. 2,2%). La proporción de pacientes que abandonó el tratamiento por motivos de seguridad sugiere una tolerabilidad similar a placebo (8,9% con el fármaco y 8,7% con el control).

Aspectos innovadores

Apalutamida y darolutamida son dos nuevos inhibidores selectivos y potentes de la señalización del receptor androgénico (RA) que bloquean varios pasos en dicha vía: mediante su unión al dominio de unión de ligando del RA y sin ejercer actividad agonista sobre el mismo, inhiben de forma competitiva la unión y activación por el andrógeno y, consecuentemente, evitan la translocación del RA activado al núcleo y su unión al ADN, e impiden la transcripción génica promovida y mediada por RA, incluso en situación de sobreexpresión del receptor androgénico y de células de cáncer de próstata resistentes a los antiandrógenos. En última instancia, reducen la proliferación y aumentan la apoptosis de las células tumorales de la próstata para conseguir un efecto antitumoral potente. En base a ello, ambos fármacos han sido autorizados con indicación en hombres adultos para el tratamiento –por vía oral– del cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (CPRCnm) con alto riesgo de desarrollar metástasis; apalutamida se ha aprobado, además, frente al cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm) en combinación con terapia de deprivación androgénica (TDA).

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha considerado que el tamaño y diseño de los estudios pivotales de fase 3 (aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos y controlado por placebo), la representatividad de las poblaciones de pacientes incluidas y las variables clínicas evaluadas, permiten respaldar suficientemente la eficacia y la seguridad de los dos fármacos a las dosis aprobadas. Estos estudios están aún en marcha y los resultados finales arrojarán mayor luz sobre las conclusiones establecidas en el momento de su autorización.

En un ensayo con 1.207 pacientes (mediana de 74 años de edad) con CPRCnm y alto riesgo de metástasis y muerte por cáncer (tiempo de duplicación de PSA ≤ 10 meses), el tratamiento con apalutamida demostró superioridad significativa sobre placebo: prolongó en más de 2 años –casi 25 meses– la supervivencia libre de metástasis (40,5 vs. 15,7 meses con placebo), reduciendo en un 70% el riesgo relativo de metástasis a distancia (HR= 0,30; p< 0,0001). Si bien en el análisis primario los datos de supervivencia global –la variable más robusta en oncología– no eran maduros ni estadísticamente significativos, se observó una tendencia favorable hacia apalutamida (mediana no alcanzada vs. 39,0 meses con placebo), sugerente de una reducción del 30% de la mortalidad. Otras variables secundarias como la supervivencia libre de progresión o la supervivencia posterior a la progresión tras el primer tratamiento confirman el beneficio con apalutamida.

Adicionalmente, el fármaco aportó una mejora clínica notable en el contexto de cáncer con metástasis óseas. En un ensayo con 1.052 p acientes (mediana de 68 años) con CPHSm, tras un seguimiento de 23 meses, no se alcanzó la mediana de SG en ningún grupo de tratamiento, pero los datos apuntaban a una reducción superior al 30% en el riesgo de muerte (tasa de mortalidad de 16% vs. 22% con placebo; HR= 0,67; p= 0,0053); algo similar se evidenció para la SLP radiológica, no alcanzándose la mediana con el fármaco frente a los 22 meses en el brazo placebo (HR= 0,48; p< 0,001). El nuevo fármaco retrasó significativamente el inicio de la quimioterapia citotóxica, con una disminución de un 61% del riesgo de necesitar dicho tratamiento en comparación con placebo (HR= 0,39; p< 0,0001). Además, en las dos indicaciones, los resultados reportados por los pacientes son indicativos del mantenimiento de la calidad de vida relacionada con la enfermedad y con la TDA.

Por otro lado, darolutamida demostró su superioridad sobre placebo en un estudio con 1.509 pacientes adultos (mediana de 74 años) con CPRCnm y alto riesgo. En el análisis primario de los datos se observó la prolongación de casi 2 años –22 meses– en la supervivencia libre de metástasis (40,4 vs. 18,4 meses con placebo), reduciendo en un 59% el riesgo de metástasis o muerte (HR= 0,41; p< 0,0001). Un análisis final tampoco pudo confirmar el efecto sobre la SG, por no alcanzarse la mediana en ninguno de los grupos tras 29 meses de seguimiento, pero la tendencia favorece a darolutamida, en cuyo brazo se registró una mortalidad significativamente menor (15,5% vs. 19,2% en el grupo placebo; HR= 0,69; p= 0,0030). Los resultados para la SLP o del tiempo hasta la progresión del dolor respaldan la mejoría clínica.

De manera interesante, la eficacia tanto de apalutamida como de darolutamida se ha confirmado de forma consistente en todos los subgrupos de pacientes analizados, mostrá ndose independiente de factores como la edad, la raza, la afectación ganglionar, los niveles y cambios de PSA, o el tipo y número de tratamientos previos (hormonales, quimioterápicos o dirigidos al hueso).

En relación con la seguridad, se trata de dos fármacos bien tolerados, cuyo perfil toxicológico –adecuadamente caracterizado– se define por una incidencia global de eventos adversos similar a placebo. Si bien es cierto que los pacientes que recibieron los fármacos en los ensayos pivotales experimentaron una incidencia ligeramente mayor de eventos adversos relacionados con el tratamiento en comparación con placebo (para apalutamida 70% vs. 54%; para doralutamida 27% vs. 20%), éstos fueron en su gran mayoría de una gravedad leve-moderada, siendo manejables clínicamente. Las reacciones adversas descritas con más frecuencia con el tratamiento con apalutamida fueron: fatiga (32%), erupción cutánea (24%), hipertensión (22%), sofocos (18%), diarrea (16%), artralgias (15%) y pérdida de peso (18%); en términos cualitativos (grado ≥ 3) destacan los eventos adversos cutáneos (5%) y la hipertensión (2,1%). Respecto al tratamiento con darolutamida, el único evento adverso con una incidencia reseñable (> 10%) fue la fatiga/trastornos asténicos (15,8% vs. 11,4% con placebo); de entre los graves, también sobresale la hipertensión (3,1% vs. 2,2%). En ambos casos, la proporción de pacientes que abandonó el tratamiento por motivos de seguridad fue similar a placebo, acaso solo levemente superior con apalutamida.

Para poder posicionar ambos fármacos en el arsenal terapéutico, conviene tener presente que hasta el año 2018 no se disponía en la UE de ningún fármaco aprobado en la indicación cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, y se prefería el abordaje conservador con monitorización activa⁹ del tiempo de duplicación de PSA. Desde entonces, la autorización de enzalutamida –el primer antagonista del RA de 2ª generación (que incrementó notablemente la afinidad sobre el RA en comparación con bicalutamida y flutamida, y amplió sus efectos a nivel intracelular al reducir la translocación del receptor e interferir con la expresión génica)– cubrió esa laguna terapéutica en pacientes fundamentalmente asintomáticos con tumores de alto riesgo de desarrollar metástasis.

No se dispone de comparaciones directas ni indirectas de la eficacia de los nuevos fármacos frente a enzalutamida, la cual, en uno de sus ensayos pivotales con pacientes con CPRCnm de alto riesgo (una población similar a la incluida en los estudios aquí comentados) demostró una prolongación de la supervivencia libre de metástasis de 22 meses (36,6 meses vs. 14,7 meses con placebo). A la vista de esos datos, semejantes a los descritos para apalutamida y darolutamida, parece que estos nuevos fármacos se unirán a enzalutamida como alternativas de tratamiento en el mismo grupo terapéutico, sin aportar ninguna innovación en el plano mecanístico. De forma similar, en la indicación de cáncer metastásico, apalutamida constituye una nueva opción de tratamiento eficaz pero que tampoco sugiere una modificación sustancial del tratamiento actual; no obstante, a falta de concluir sobre la SG, los datos derivados de las variables secundarias apuntan a que el beneficio con apalutamida podría superar al aportado por enzalutamida¹⁰.

En resumen, es evidente que la adición de apalutamida o darolutamida a la terapia de deprivación androgénica –bien mediante castración quirúrgica previa o castración química con un análogo de GnRH– aporta un beneficio clínico notable frente a la monitorización clínica con uso exclusivo de TDA en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico de alto riesgo, al retrasar en aproximadamente 2 años la aparición de metástasis. La relevancia clínica de estos datos, apoyados por consistentes hallazgos en variables de supervivencia, superan las actuales incertidumbres sobre la supervivencia global (datos aún inmaduros, a falta de los resultados finales de los estudios en marcha), la cual, igual que la calidad de vida reportada por los pacientes, no se ve perjudicada. Parece razonable concluir que ni apalutamida ni darolutamida representan una innovación farmacológica o clínica disruptiva, desconociéndose el beneficio con estos fármacos en pacientes con un estado funcional inicial más degradado (ECOG > 1).

Valoración

Fármacos relacionados registrados en España

Infección por el coronavirus SARS-CoV-2 (COVID-19)

Las primeras conclusiones del ensayo clínico impulsado por la OMS

Finalmente se han publicado, tras revisión por pares, los resultados preliminares del gran estudio clínico SOLIDARIDAD, promovido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en respuesta al impacto sanitario de la pandemia por COVID-19, desde sus primeros meses. Este ensayo, uno de los más amplios desarrollados en todo el mundo, planteó el reposicionamiento de 4 fármacos –remdesivir, hidroxicloroquina, lopinavir e interferón β1a– por sus propiedades antivirales en el tratamiento de pacientes hospitalizados por la enfermedad. Aunque gran parte de los resultados se han ido comentando previamente en Panorama Actual del Medicamento y algunos de los brazos del estudio ya se han detenido, e incluso remdesivir ha sido autorizado y comercializado en la UE, merece una reseña la divulgación de este análisis intermedio por la calidad de la evidencia que aporta.

Se trata de un ensayo clínico de fase 3, abierto, controlado, multinacional y multicéntrico (desarrollado en 405 hospitales de 30 países) y de grupos paralelos, que aleatorizó a un total de 11.330 adultos ingresados con COVID-19 a recibir remdesivir (N= 2.750), hidroxicloroquina (N= 954), lopinavir (N= 1.411, sin interferón), interferón (N= 2.063, incluyendo 651 que lo recibieron en asociación con lopinavir) o un control (N= 4.088), que sería el tratamiento estándar de soporte disponible en cada zona geográfica. La tasa de adherencia estuvo entre el 94-96%, con un 2-6% de cruces entre brazos de tratamiento. El análisis primario examinó, en la población por intención de tratar, la mortalidad intrahospitalaria en las cuatro comparaciones posibles a fin de calcular la razón de tasas (rate ratios, RR) con estratificación por edad y necesidad de ventilación mecánica al inicio.

Los resultados revelaron un total de 1.253 muertes (tras una media de 8 días desde el ingreso), lo que suponía una estimación de Kaplan-Meier de mortalidad global a los 28 días del 11,8% (39% en pacientes sujetos a ventilación mecánica en la aleatorización, y 9,5% en los que no). En el brazo de remdesivir la tasa de mortalidad fue del 10,97% (301/2.743) frente al 11,19% en los pacientes que recibieron su control (303/2.708) (RR= 0,95; IC_95% 0,81-1,11; p= 0,50); en el brazo de hidroxicloroquina la mortalidad fue del 10,98% (104/947) frente al 9,27% con su control (84/906) (RR= 1,19; IC_95% 0,89-1,59; p= 0,23); en el brazo de ritonavir la mortalidad fue del 10,58% (148/1.399) frente al 10,64% en los pacientes que recibieron su control (146/1.372) (RR= 1,00; IC_95% 0,79-1,25; p= 0,97); y en el brazo de interferón la mortalidad alcanzó el 11,85% (243/2.050) frente al 10,54% en los pacientes que recibieron su control (216/2.050) (RR= 1,16; IC_95% 0,96-1,39; p= 0,11).

En definitiva, sin perjuicio de que estos fármacos puedan suponer un beneficio clínico en términos de otras variables de eficacia (como ha sido el caso de remdesivir, que ha demostrado una reducción significativa del tiempo hasta la recuperación clínica en el subgrupo de pacientes graves que requieren oxígeno suplementario), el estudio SOLIDARIDAD ha concluido que ninguno de los regímenes evaluados de esos 4 fármacos reduce significativamente la mortalidad, ni en la población global ni en ninguno de los subgrupos considerados, ni tampoco reduce el riesgo de necesitar ventilación mecánica ni la duración de la estancia hospitalaria.

WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, Henao-Restrepo AM, Preziosi MP, Sathiyamoorthy V, Abdool Karim Q et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med. 2021; 384(6): 497-511. DOI: 10.1056/NEJMoa2023184.

Se profundiza en el conocimiento del beneficio-riesgo de las vacunas autorizadas

A fecha de 5 de marzo son tres los medicamentos que se encuentran autorizados en la Unión Europea para la prevención de la COVID-19. Habiéndose evaluado en profundidad los mismos en páginas anteriores de Panorama Actual del Medicamento, es fundamental destacar ahora los hallazgos que desde su autorización se van produciendo, relativos a su efectividad en el mundo real o sus pautas de administración, entre otros aspectos, y que contribuirán a consolidar la autorización de comercialización que por ahora se les ha concedido de forma condicional en la UE y, en su caso, a actualizar su información oficial. Se describen a continuación algunas de las evidencias divulgadas más relevantes.

Con respecto a la vacuna de Pfizer/BioNTech (Comirnaty^®), se han confirmado los resultados clínicos –avanzados en el ensayo pivotal– en un contexto de vacunación masiva en el mundo real; concretamente, en un estudio desarrollado en Israel con los datos de todas las personas que recibieron la vacunación entre el 20 de diciembre de 2020 y el 1 de febrero de 2021 (Dagan et al., 2021). Todos ellos fueron comparados con los datos control de personas no vacunadas, de acuerdo a las características demográficas y clínicas, de modo que los grupos incluyeron 596.618 personas cada uno. Los resultados de la efectividad de la vacuna en un contexto no controlado entre los 14-20 días tras la primera dosis y a los ≥ 7 días tras la segunda fueron los siguientes: del 46% (IC_95% 40-51) y del 92% (I_C95% 88-95) para la prevención de infección documentada, del 57% (IC_95% 50-63) y del 94% (IC_95% 87-98) para la prevención de la COVID-19 sintomática, del 74% (IC_95% 56-86) y del 87% (IC_95% 55-100) para la prevención de la hospitalización, y para la prevención de enfermedad grave fue del 62% (IC_95% 39-80) y del 92% (IC_95% 75-100) tras la primera y la segunda dosis, respectivamente. Además, la efectividad de la vacuna en la prevención de la mortalidad por COVID-19 fue de hasta el 72% (IC_95% 19-100) ya entre los días 14 y 20 posteriores a la primera dosis. Las distintas estimaciones fueron consistentes en los subgrupos de edad analizados, quizá con un grado ligeramente menor de protección en pacientes con varias comorbilidades.

Esa reducción del 72% de la mortalidad y del 57% en la prevención de COVID-19 sintomática a partir de las 2 semanas de la primera dosis es un dato muy esperanzador, que refuerza los resultados avanzados por un estudio observacional previo (Amit et al., 2021) realizado por el principal hospital de Israel en más de 7.200 de sus empleados que recibieron la primera dosis vacunal durante el mes de enero de 2021. Los autores concluyeron que la primera administración se asociaba con una tasa ajustada de reducción de los casos de COVID-19 sintomática en un 85% entre 15 y 28 días después de su administración, cuando se comparaba con las personas no vacunadas. En el periodo evaluado se habían confirmado 170 infecciones por SARS-CoV-2 entre los sanitarios, 99 de ellos calificados como COVID-19 sintomática, destacando el hecho de que más de la mitad de los pacientes infectados (52%) no habían sido vacunados aún, un 46% dieron positivo después de la primera dosis y un 2% dieron positivo tras la segunda dosis. Todos estos resultados confirman que la vacuna tiene una efectividad temprana, incluso antes de la segunda dosis, y podrían alimentar un debate sobre el programa recomendado de dos dosis en épocas de problemas de suministro de vacuna.

Por otra parte, también se van conociendo nuevos datos interesantes sobre la vacuna ChAdOx1-S (COVID-19 Vaccine AstraZeneca^®), relativos ya a su uso en “vida real”, y adicionales a los comentados en el artículo específico en este mismo número. El Sistema de Salud de Reino Unido (Public Health England) ha hecho públicos resultados¹ de la campaña de vacunación en Inglaterra (N> 7,5 millones) que demuestran que esta vacuna, y también Comirnaty^®, es altamente efectiva en la reducción del impacto de la COVID-19 sintomática en adultos de 70 años y mayores. En concreto, para la vacuna ChAdOx1-S, sobre la cual ha habido bastante controversia en cuanto a su uso en mayores de 55 años, los datos revelan que entre 28 y 34 días tras la vacunación con una sola dosis, la efectividad en la protección frente a COVID-19 sintomática en esa población de adultos mayores alcanzaba el 60% (IC_95% 41-73) y aumentaba posteriormente hasta el 73% (IC_95% 27-90) a partir de los 35 días. Los participantes que habían sido vacunados con una dosis de la vacuna tenían un riesgo un 37% menor de hospitalización de urgencia por COVID-19 y, aunque no había suficiente seguimiento para estimar su impacto en mortalidad, los datos combinados sugieren que una única dosis puede ser un 80% efectiva en la prevención de la hospitalización por enfermedad grave.

Tales resultados vienen a respaldar las conclusiones de un estudio de investigadores de la Universidad de Edinburgo² con datos obtenidos de la campaña de vacunación masiva en Escocia (N> 1,13 millones) que mayoritariamente ha incluido hasta la fecha a adultos mayores de 65 años. Según éste, la vacuna ChAdOx1-S reduce significativamente en un 94% (IC_95% 73-99) la hospitalización por COVID-19 sintomática a los 28-34 días posteriores tras recibir la primera dosis, una efectividad que se verificaba, con independencia de la edad, también en adultos de 80 años y mayores, con cifras de efectividad del 81% (IC_95% 65-90) en ese periodo temporal. Si bien estos datos no han sido aún publicados tras revisión por pares, y por ello deben ser considerados con cautela y como provisionales, son una muestra inequívoca del positivo impacto que las vacunas ya están teniendo en la lucha de la sociedad mundial contra la pandemia. Además, están haciendo replantear a muchos países sus estrategias de vacunación, por ejemplo, en lo relativo a los grupos de edad que recibirán la vacuna.

Dagan N, Barda N, Kepten E, Miron O, Perchik S, Katz MA et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. N Engl J Med. 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2101765.
Amit A, Regev-Yochay G, Afek A, Kreiss Y, Leshem E. Early rate reductions of SARS-CoV-2 infection and COVID-19 in BNT162b2 vaccine recipients. Lancet. 2021; DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00448-7.

Las evidencias definitivas sobre tocilizumab y su reducción de mortalidad

El anticuerpo monoclonal anti-IL-6 tocilizumab ha sido uno de los fármacos más extensamente empleados desde los inicios de la pandemia por COVID-19, bajo el razonamiento de que sus efectos inmunomoduladores podrían ser eficaces en la lucha contra la hiperreactividad –la tormenta de citoquinas– que acontece a nivel pulmonar en los casos más graves de la infección. Los resultados que se han ido publicando al respecto de su uso y posibles beneficios en diversos contextos clínicos no han sido del todo esclarecedores, posiblemente por la diferencia en los diseños de los estudios.

El pasado mes de febrero de 2021 se hicieron públicos los resultados del amplio ensayo de fase 3 RECOVERY³ (N > 35.000), el cual, por ejemplo, ha sustentado la autorización en la UE de dexametasona en el tratamiento de la COVID-19. Se trata de un estudio aleatorizado, controlado y abierto, que ha investigado varios tratamientos en pacientes ingresados en 176 hospitales del Reino Unido, los cuales debían presentar hipoxia (saturación de O₂ < 92%, o necesidad de oxigenoterapia) y evidencia de inflamación sistémica (niveles de proteína C reactiva ≥ 75 mg/l). A lo largo de 8 meses (hasta enero de 2021), en uno de sus brazos se aleatorizaron 4.116 adultos –562 requerían ventilación mecánica invasiva, 1.686 recibieron asistencia respiratoria no invasiva y 1.868 solo O₂ exógeno– a recibir exclusivamente el tratamiento de soporte estándar, que actuó como control, o éste más una dosis de tocilizumab por vía intravenosa (400-800 mg, según peso); una segunda dosis se podía administrar entre 12 y 24 h desde la primera si el estado del paciente no mejoraba. El 82% de los pacientes estaba recibiendo corticosteroides sistémicos, como dexametasona, en el momento de la aleatorización.

El análisis de los datos en la población por intención de tratar reveló que a lo largo del estudio fallecieron en los 28 días siguientes a su inclusión –variable primaria– el 29% (596/2.022) de pacientes tratados con tocilizumab y el 33% (694/2.094) de los asignados al grupo control, lo que representaba una reducción estadísticamente significativa de un 4% en términos absolutos en la mortalidad (RR= 0,86; IC_95% 0,77-0,96; p= 0,007). Aunque pueda parecer modesta, este efecto se traduce en que, por cada 25 pacientes tratados con tocilizumab, se salvaría una vida adicional. Los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos de pacientes pre-especificados: en particular, se observó un beneficio más marcado para tocilizumab en quienes también recibían corticosteroides sistémicos (como dexametasona), habiéndose postulado que tal combinación permite una reducción de un tercio de la mortalidad en quienes solo requieren oxigenoterapia y de casi la mitad de los pacientes sometidos a ventilación mecánica invasiva. Además, quienes recibieron tocilizumab tuvieron más probabilidad recuperarse y ser dados de alta del hospital en 28 días (54% vs. 47% en el grupo control; RR= 1,22; IC_95% 1,12-1,34; p< 0,0001) y, entre aquellos que no necesitaban ventilación mecánica invasiva al inicio, también se observó un riesgo un 5% menor de necesitarla o de muerte con el uso del fármaco (33% vs. 38%; RR= 0,85; IC_95% 0,78-0,93; p= 0,0005). Sin embargo, no se observó ningún efecto sobre la posibilidad de retirar la ventilación mecánica invasiva en aquellos pacientes que la requerían.

En resumen, los datos evidencian que, en ese perfil de pacientes con COVID-19 grave (hospitalizados, con hipoxia e inflamación sistémica), tocilizumab mejora la supervivencia y otros resultados clínicos, un beneficio independiente del nivel de asistencia respiratoria, siendo el segundo fármaco, tras dexametasona, para el cual se demuestra una clara reducción de la mortalidad. Ese beneficio es, además, adicional al que aportan los corticosteroides sistémicos, de modo que su uso en combinación tiene un impacto sustancial en pacientes con COVID-19 grave, mayor incluso que el que aporta la dexametasona sola.

No obstante, es preciso comentar que también se han difundido los resultados del estudio COVACTA, otro ensayo clínico de fase 3, multicéntrico y multinacional, más pequeño (N= 452), que aleatorizó (2:1) a pacientes hospitalizados con neumonía grave por COVID-19 a recibir una única infusión intravenosa de tocilizumab (8 mg/kg) o placebo; en torno a una cuarta parte de los participantes recibieron una segunda dosis de tocilizumab o placebo de 8 a 24 h después de la primera. Los resultados muestran que la mediana de la puntuación de la escala ordinal del estado clínico –que varía desde 1, alta hospitalaria, a 7 puntos, muerte– en el día 28 fue de 1,0 (IC_95% 1,0-1,0) en el grupo de tocilizumab (N= 294) y de 2,0 puntos (IC_95% 1,0-4,0) –hospitalización fuera de la UCI sin O2 suplementario– en el grupo placebo (N= 144); la diferencia entre grupos fue de -1,0 puntos (IC_95% -2,5 a 0; p = 0,31). Se produjeron eventos adversos graves en el 34,9% de pacientes en el grupo de tocilizumab y en el 38,5% en el grupo placebo, con una tasa de mortalidad al día 28 también muy similar en ambos grupos (19,7% y 19,4%; p= 0,94). La ausencia de significación estadística en la variable primaria de este estudio, así como en la mortalidad (considerada como variable secundaria), no limitan los resultados del estudio RECOVERY, cuya evidencia es más robusta.

RECOVERY Collaborative Group, Horby PW, Pessoa-Amorim G, Peto L, Brightling CE, Sarkar R, Thomas K, Jeebun V et al. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial. 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2021.02.11.21249258.
Rosas IO, Bräu N, Waters M, Go RC, Hunter BD, Bhagani S et al. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med. 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2028700.

Azitromicina, como hidroxicloroquina: no aporta beneficio clínico

También desde los albores de la terapéutica de la COVID-19, de la que se ha cumplido ya un año, diversos investigadores y clínicos plantearon el uso del macrólido azitromicina, en ocasiones en combinación con hidroxicloroquina, sobre la hipótesis de un efecto dual, tanto por sus propiedades antibióticas (de interés ante una eventual complicación con infección respiratoria bacteriana) como por sus efectos inmunomoduladores. Los resultados recientemente publicados del citado estudio RECOVERY relativos al brazo de tratamiento con azitromicina permiten, en cambio, descartar que azitromicina suponga ninguna ventaja significativa en términos de supervivencia u otra variable clínica en pacientes ingresados con enfermedad grave.

Entre abril y noviembre de 2020, 7.763 pacientes con enfermedad grave de los incluidos en el ensayo abierto fueron aleatorizados para evaluar la eficacia y seguridad de este fármaco; la media de edad fue de 65,3 años, aproximadamente un tercio (38%) eran mujeres, y el tiempo medio desde el inicio de los síntomas era de 8 días. De ellos, 5.181 pacientes fueron aleatorizados a recibir el tratamiento de soporte estándar, como control, y otros 2.582 asignados a éste más azitromicina (500 mg/día por vía oral o intravenosa, durante 10 días o hasta el alta o cruce a otro de los brazos activos del estudio). El análisis de los datos en la población por intención de tratar reveló que en el brazo de azitromicina fallecieron, en los 28 días posteriores a la inclusión en el estudio, el 22% de los pacientes (561), proporción muy similar a la tasa de mortalidad estimada en el brazo control (22%, 1.162 muertes), no habiendo diferencias estadísticamente significativas entre ambos tratamientos (RR= 0,97; IC_95% 0,87-1,07; p= 0,50). Tampoco se observaron cambios en la duración de la estancia hospitalaria (mediana de 10 días en el grupo de azitromicina vs. 11 días en el grupo control) o en la proporción de pacientes que se recuperaron y fueron dados de alta en los 28 días (RR= 1,04; IC_95% 0,98-1,10; p= 0,19).

Así pues, parece sólidamente probado que la azitromicina no debe figurar en la farmacoterapia sistemática estándar en los pacientes con COVID-19 grave a nivel hospitalario, y debe ser restringido su uso a aquellas situaciones en que esté justificado por una posible infección concomitante por bacterias sensibles al fármaco.

Enfermedades del nervio óptico

Resumen

El nervio óptico puede verse implicado en patologías de muy diversa naturaleza. De forma general, su alteración funcional determina un déficit en la visión en mayor o menor grado (pérdida de la agudeza visual, alteración de la visión cromática y/o defectos campimétricos), un defecto pupilar aferente y, en algunos casos, edema del nervio o atrofia y palidez del mismo.

Si bien la causa más frecuente de afectación del nervio óptico es el glaucoma, relacionado con el aumento de la presión intraocular, es posible identificar otras numerosas patologías del nervio óptico que pueden clasificarse en vasculares, inflamatorias, toxicas, nutricionales, infiltrativas y congénitas. En el presente artículo se resumen las principales características fisiopatológicas y aspectos clínicos de algunas de las más comunes.

Introducción

El nervio óptico o segundo par craneal es el encargado de conectar la retina (capa interna del ojo) con el cerebro, más concretamente con el córtex occipital donde se procesa esa información que viaja en forma de impulso nervioso y se interpreta como imagen. A lo largo de ese recorrido (Figura 1) son muchas las causas que pueden dar lugar a sintomatología como disminución de la agudeza visual o afectación de los campos visuales.

Es considerado un nervio puramente sensorial, formado por receptores periféricos de la retina, las vías centrales y los centros corticales. La coroides pigmentaria forma la primera capa de la retina, siendo su función la de absorber la luz y almacenar vitamina A. Le sigue una capa formada por conos (responsables de la visión diurna y de color) y bastones (encargados de visión nocturna y visualización del movimiento periférico), los cuales formarán sinapsis con las células bipolares, y éstas, a su vez, lo harán con las células ganglionares, de las que saldrán fibras no mielinizadas hacia la papila óptica, donde se mielinizarán y formarán el nervio óptico. En el origen del nervio óptico no se hallan bastones ni conos y es por ello que esa zona es la mancha ciega fisiológica de la visión normal.

El nervio óptico abandona la órbita a través del foramen óptico, cerca de la arteria oftálmica y transcurre hacia atrás hasta unirse al nervio contralateral en el quiasma óptico, donde se producirá una decusación parcial: los axones de las células ganglionares del lado nasal de la retina pasan al lado opuesto. El tracto óptico, formado por fibras nasales contralaterales y temporales homolaterales, abandona el quiasma y se extiende hasta el cuerpo geniculado lateral, aunque algunas fibras abandonan el tracto antes de llegar al cuerpo geniculado y pasan al colículo superior, encargándose del reflejo pupilar. Los axones de los cuerpos celulares del cuerpo geniculado lateral forman la radiación óptica, la cual entrará en el hemisferio en la parte más posterior de la cápsula interna. Transcurren por las profundidades de los lóbulos parietal y temporal y terminan en la corteza calcarina del lóbulo occipital.

Cada nervio óptico contiene aproximadamente 1,2 millones de axones, lo que representa el 40% de todas las fibras nerviosas que entran o salen del cerebro. Los nervios ópticos son en realidad tractos centrales y no periféricos, por ello pueden verse afectados por enfermedades de la sustancia blanca como la esclerosis múltiple, o bien ser incapaces de experimentar crecimiento axonal o recuperación.

La alteración funcional del nervio óptico se caracteriza por un déficit en la visión, manifestada bien como pérdida de la agudeza visual, alteración de la visión cromática, un defecto pupilar aferente o, en algunos casos, edema del nervio o atrofia y palidez del mismo. La historia clínica es una herramienta fundamental para realizar un correcto diagnóstico diferencial y orientar el abordaje de lesiones en el recorrido del nervio óptico, siendo necesario tener en cuenta la instauración de la clínica (aguda, subaguda, crónica o progresiva). También es necesario valorar la presencia de otra sintomatología acompañante como dolor, proptosis (o exoftalmos, esto es, un movimiento hacia delante de los ojos con respecto a su posición normal en la cuenca del ojo) o alteraciones de la motilidad ocular. Con respecto a las pruebas complementarias para valorar la funcionalidad y la integridad del nervio, sobresalen la campimetría, pruebas para valorar la visión cromática, pruebas radiológicas, electrofisiológicas y otras para valorar el grosor de la capa de fibras nerviosas retinianas y la papila.

En este artículo de revisión se describirán las principales entidades clínicas que afectan al nervio óptico.

Glaucoma

Se trata de un conjunto de procesos patológicos que tienen en común la aparición de una neuropatía óptica adquirida caracterizada por una excavación de la papila óptica y adelgazamiento del borde neurorretiniano. La presión intraocular (PIO) elevada es un factor de riesgo para el glaucoma, pero no es necesaria para que exista la enfermedad: la PIO normal oscila entre 11 y 21 mm Hg, si bien pueden desarrollarse lesiones en el nervio óptico con presiones normales y existir hipertensión ocular sin afectación del nervio óptico.

El glaucoma es la primera causa de ceguera irreversible en todo el mundo, con una prevalencia en España que se ha estimado en un 2%, incrementándose con la edad. No obstante, en fases iniciales cursa de forma asintomática, es por lo que casi la mitad de pacientes están sin diagnosticar. El glaucoma se clasifica, según la existencia de obstrucción en el sistema de drenaje del humor acuoso, como glaucoma de ángulo abierto o cerrado.

El sistema de drenaje del ojo se localiza en el ángulo de la cámara anterior (Figura 2), y consiste en el flujo de humor acuoso a través de la malla trabecular, el canal de Schlemn, los canales intraesclerales y las venas epiesclerales y conjuntivales. En el glaucoma de ángulo abierto la elevación de la PIO se debe a que el drenaje es inadecuado, a pesar de que el ángulo iridocorneal se mantiene abierto y aparece como normal en la exploración. En el glaucoma de ángulo cerrado, el aumento de la PIO se produce cuando el drenaje normal del humor acuoso disminuye por una obstrucción física localizada en el iris.

La forma más frecuente de glaucoma es el de ángulo abierto o primario (60%), que se caracteriza por un curso lento y progresivo y de afectación bilateral, aunque asimétrica. La visión periférica se ve comprometida antes que la central. El descubrimiento de este tipo de glaucoma suele ser casual en una revisión rutinaria, o bien por la aparición de una dificultad progresiva para conducir o la aparición de problemas en la lectura. Se consideran factores de riesgo para padecer glaucoma de ángulo abierto los siguientes: edad (infrecuente por debajo de los 40 años), raza negra, antecedentes familiares de glaucoma, presión intraocular elevada, miopía y diabetes mellitus. Es preciso realizar un diagnóstico temprano sobre todo en aquellos individuos mayores de 40 años o que presenten factores de riesgo, mediante la exploración de la agudeza visual, medición de la presión intraocular y visualización de fondo de ojo (Figura 3).

La mayoría de pacientes diagnosticados en fase inicial y con tratamiento adecuado presentan una evolución favorable. Los tratamientos van encaminados a mejorar la irrigación arterial de la papila óptica disminuyendo la presión intraocular y aumentando el flujo sanguíneo. Entre ellos, los bloqueadores beta son el tratamiento de primera elección, siempre que no haya contraindicaciones para su uso; actúan disminuyendo la secreción del humor acuoso, pero pueden producir broncoespasmo, bradicardia e hipotensión. Entre ellos se encuentra el betaxolol que puede emplearse en broncópatas.

Cuando no se toleren los betabloqueantes, las prostaglandinas (latanoprost, bimatoprost y travoprost) son la primera opción, ya que aumentan la salida del humor acuoso. Como efecto secundario pueden producir pigmentación del iris o alargamiento de pestañas. Están contraindicadas si existen antecedentes de uveítis y en glaucoma de origen inflamatorio. En la práctica clínica es bastante habitual el empleo de asociaciones de betabloqueantes no selectivos y prostaglandinas.

Otra línea de tratamiento son los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los cuales disminuyen la secreción del humor acuoso, estando contraindicados en alérgicos a las sulfamidas; por vía oral se emplea la acetazolamida y para tratamiento tópico están disponibles la dorzolamida y la brinzolamida. También se puede considerar el uso de agentes adrenérgicos como una segunda línea, por sus efectos secundarios (cefalea, hipertensión arterial, palpitaciones y midriasis); entre ellos, se prefiere la brimonidina, que tiene mínimos efectos cardiovasculares. Por último, se podría recurrir al tratamiento con agentes colinérgicos, como la pilocarpina, que aumentan la eliminación del humor acuoso, pero pueden provocar miosis y espasmos de acomodación como efectos secundarios frecuentes, además de disminuir la visión nocturna.

En ocasiones, es necesario el tratamiento quirúrgico mediante láser como coadyuvante al tratamiento farmacológico. El glaucoma congénito siempre requiere tratamiento quirúrgico, habitualmente mediante goniotomía.

Por otra parte, el glaucoma de ángulo cerrado representa el 10% de todos los glaucomas. La sintomatología es unilateral y aguda, aunque los dos ojos se pueden ver afectados en distintos momentos evolutivos. En el pre-glaucoma, la presión intraocular y el drenaje del humor acuoso son normales, pero existe un ángulo iridocorneal estrecho, lo cual supone un peligro potencial, aunque no hayan aparecido todavía los primeros síntomas. Posteriormente, se pueden suceder episodios transitorios de cierre del ángulo de drenaje del humor acuoso y, por tanto, un aumento de la presión intraocular, desencadenado por ansiedad u otras circunstancias que producen dilatación pupilar. En general, la presión vuelve a la normalidad espontáneamente o por la miosis que se produce durante el sueño.

Finalmente, se puede producir un ataque agudo de glaucoma, precedido de ataques intermitentes o bien de forma brusca, la cual supone una urgencia oftalmológica. Se caracteriza por dolor intenso en la zona de distribución del V par craneal y disminución de la agudeza visual, acompañado de cortejo vegetativo. En la exploración se observa inyección conjuntival y ciliar, edema de córnea, pupila ovalada en midriasis media arreactiva, consistencia dura del ojo a la palpación con dedo índice del explorador. La iridotomía láser es el tratamiento de elección en el ataque agudo de glaucoma, acompañada normalmente de medicación suplementaria para la rápida disminución de la PIO; además, se recomienda realizar iridotomía profiláctica en el ojo contralateral.

Neuropatía ópticas inflamatorias

Muy frecuentes en la práctica clínica diaria, las neuropatías ópticas se presentan como patología desmielinizante, infecciosa y autoinmune. Todas comparten sintomatología, incluyendo disminución de la agudeza visual, afectación de la percepción del color, alteraciones campimétricas, defecto pupilar aferente y cambios en la cabeza del nervio óptico (edema o atrofia con palidez).

NEUROPATÍA ÓPTICA DESMIELINIZANTE

Neuropatía óptica aguda

Este término se reserva para hacer referencia a la desmielinización del nervio óptico. Afecta a mujeres jóvenes más frecuentemente y tiene una incidencia anualizada de 5 casos por cada 100.000 habitantes. La clínica de presentación suele ser la pérdida de visión aguda monocular y dolor con los movimientos del globo ocular. En neuritis unilaterales se da el defecto pupilar aferente relativo. La mayoría son retrobulbares (Figura 4), es decir, el aspecto funduscópico del nervio óptico será normal en el estadio agudo de la enfermedad.

El defecto campimétrico más frecuente es una pérdida de la sensibilidad media y alteración de la visión cromática. En todo paciente con neuritis óptica se debe solicitar resonancia magnética nuclear (RMN) para descartar una patología desmielinizante sistémica asociada, ya que es un marcador de riesgo para el desarrollo de esclerosis múltiple, en la cual se ponen de manifiesto lesiones en la sustancia blanca periventricular, nervio óptico, quiasma, tallo, médula y cerebelo. En la neuritis óptica el líquido cefalorraquídeo muestra aumento de inmunoglobulinas IgG y presencia de bandas oligloclonales. Su curso suele ser de comienzo agudo con un proceso posterior de empeoramiento, de 7 a 10 días de evolución, seguido de una fase de estabilización funcional, para presentar seguidamente un periodo de recuperación cuya duración e intensidad son variables.

El tratamiento consiste en la administración de megadosis de corticoides sistémicos durante 3 días, que ha demostrado acelerar la recuperación visual de estos pacientes, aunque no mejore el pronóstico visual pasado un año. Algunos estudios han demostrado la utilidad de plasmaféresis y el tratamiento inmunomodulador.

Enfermedad de Devid o Mielitis transversa

La afectación del nervio óptico asociada a mielitis transversa cursa con neuropatía óptica bilateral grave que se suele presentar en adultos jóvenes, y cuyo diagnóstico es menos predecible que en el caso de la neuritis óptica. El diagnóstico se basa en la presencia de lesiones espinales contiguas de al menos tres segmentos de longitud, RMN no compatible con esclerosis múltiple y seropositividad de neuromielitis óptica IgG aquoporina 4.

En septiembre de 2020 se paralizó el ensayo de la vacuna de Oxford/AstraZeneca frente a la COVID-19 por aparición en uno de los participantes de un caso de mielitis transversa, aunque finalmente no se pudo demostrar una asociación causal, aunque sí temporal. El tratamiento consiste en corticoides como primera opción, seguida de inmunomoduladores y plasmaféresis.

Neurorretinitis

Propia de adultos jóvenes, los cuales presentan una pérdida de agudeza visual indolora en relación con procesos infecciosos (enfermedad por arañazo de gato producida por Bartonella henselae, enfermedad de Lyme, toxoplamosis o toxocariasis) o bien autoinmunitarios. Clínicamente, se encuentra un defecto papilar aferente relativo, edema de papila y exudados en forma de estrella en la mácula. Una vez tratada la causa desencadenante, el pronóstico visual es excelente.

Neuropatía óptica isquémica

En pacientes mayores de 50 años, la causa más frecuente de neuropatía óptica es la isquemia, con una incidencia que oscila de 2,3 a 10,2 casos por cada 100.000 habitantes y año. La isquemia del nervio óptico se puede producir en su parte más anterior (neuropatía óptica isquémica anterior, Tabla 1) o en la porción intraorbitaria (neuropatía óptica isquémica posterior). La neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA) es la forma más común y se divide en arterítica y no arterítica, lo que condiciona el pronóstico del paciente tanto a nivel ocular como sistémico, por lo que resulta imprescindible solicitar en laboratorio la velocidad de sedimentación globular (VSG) para poder diferenciar ambos tipos. Las formas posteriores pueden darse tras disminuciones agudas de la tensión arterial, o en presencia de anemia.

Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica

Se trata del 90% de las formas anteriores y probablemente sea secundaria a una enfermedad de pequeños vasos de las arterias ciliares posteriores, que provoca una hipoperfusión del nervio óptico seguido de un infarto del mismo en su porción anterior (Figura 5). Los factores de riesgo para su aparición y desarrollo son la existencia de hipertensión arterial, diabetes, hiperlipidemia o el uso de fármacos como el sildenafilo, amiodarona o sumatriptán. Otros factores de riesgo, inherentes al nervio óptico, son la existencia de papilas sin excavación fisiológica y la sensibilización del tejido a la disregulación hemodinámica.

El paciente presenta una pérdida indolora y aguda del campo visual, que suele ser percibida por la mañana al despertar, ya que la disregulación hemodinámica podría aumentar por la noche con la caída de la tensión arterial. El diagnóstico inicial es de presunción y no se confirma hasta transcurridos dos meses, cuando se ha resuelto el edema del disco óptico y ha aparecido una palidez difusa o sectorial del nervio óptico con estrechamiento arteriolar. El pronóstico visual es malo, pues el riesgo de bilateralización es aproximadamente de un 15%, apareciendo entonces una imagen de edema de nervio óptico con atrofia óptica contralateral (pseudo Foster-Kennedy).

En términos de profilaxis es necesario el control exhaustivo de los factores de riesgo cardiovascular y descartar que no se trate de una forma arterítica, debido a que no existe tratamiento específico para esta patología.

Neuropatía óptica isquémica anterior arterítica

Representa el 5% de las NOIA y se asocia con otras manifestaciones clínicas relacionadas con arteritis de células gigantes, tales como cefalea, claudicación mandibular, hipersensibilidad del cuero cabelludo o del área temporal, artralgias, fiebre, anorexia o mialgias. Se estima que hasta un 20% de los casos de neuropatías ópticas isquémicas anteriores arteríticas cursan sin sintomatología general. Suele darse en ancianos con pérdida visual muy grave, a veces precedida de la aparición de pérdidas visuales transitorias.

Con fines diagnósticos, un hallazgo típico es encontrar un disco óptico pálido con signos de isquemia coroidea. En todos los pacientes afectos de NOIA se solicitará PCR y VSG para descartar causa vasculítica. La confirmación del diagnóstico es la biopsia de la arteria temporal en la que se encuentra una vasculitis granulomatosa.

Se considera una urgencia oftalmológica, y se recomienda tratar con dosis altas de corticosteroides antes de tener el resultado de la biopsia para evitar el riesgo de complicaciones sistémicas o bilateralización de la patología.

Neuropatía óptica isquémica anterior incipiente

Existe en esta patología un edema del nervio óptico unilateral asintomático. La evaluación ocular, neurológica, hematológica y sistémica no arroja datos de posibles causas de edema asintomático. Una cuarta parte de los casos derivan hacia la forma no arterítica. Entre los factores de riesgo se encuentran la existencia de disco óptico pequeño y la hipotensión arterial nocturna.

Neuropatía óptica isquémica posterior

Entidad rara y con frecuencia bilateral, en la que el paciente presenta pérdida de agudeza visual sin edema del disco óptico que evoluciona a atrofia óptica. Se da en el contexto clínico de una hipotensión sistémica marcada o anemia (por ejemplo, en un shock hipovolémico).

NEUROPATÍAS ÓPTICAS HEREDITARIAS

Pueden ser heredadas con diferentes patrones (autosómico dominante, autosómico recesivo, ligado al cromosoma X o con herencia mitocondrial materna) y deben considerarse en el diagnóstico diferencial tanto de las pérdidas visuales congénitas como de las adquiridas, sobre todo en pacientes jóvenes. El examen clínico de todas ellas muestra una pérdida visual bilateral subaguda o crónica (más frecuente), indolora, y con pérdidas campimétricas centrales o centrocecales y afectación de la visión cromática. El nervio óptico muestra signos de atrofia (palidez papilar y disminución del espesor de la capa de fibras nerviosas papilares). Al ser bilaterales, en ocasiones no encontramos defecto pupilar aferente, ya que ambos nervios ópticos pueden presentar un daño similar.

Para el correcto diagnóstico de estas entidades es necesario tener en cuenta la historia familiar, la presentación clínica y las asociaciones sistémicas que pudiesen aparecer. En algunos casos existen pruebas genéticas disponibles, que nos orientarían hacia un correcto diagnóstico.

Neuropatía óptica de Leber

Neuropatía con herencia materna mitocondrial que cursa con pérdida visual bilateral subaguda e indolora y se da mayoritariamente en adultos jóvenes varones. Se produce una pérdida visual unilateral que progresa en quince días hasta llegar a ser bilateral en los siguientes meses. También se encuentra reducida la visión de los colores. Mediante la oftalmoscopia, el nervio óptico muestra la triada clásica de telangiectasias peripapilares, edema del disco óptico y ausencia de fuga de contraste en la angiografía fluoresceínica (Figura 6). En algunos casos encontramos trastornos neurológicos como alteración de reflejos osteotendinosos o ataxia cerebelosa.

En estos pacientes se recomienda realizar electrocardiograma para descartar trastornos de la conducción cardiaca como el Síndrome de Wolff-Parkinson-White o el síndrome de Lown-Ganon-Levine. Ante la sospecha de neuropatía óptica de Leber, se debe realizar un estudio genético ya que, según la mutación encontrada, el pronóstico varía: aunque en general es malo, se ha descrito mejoría en el 60% de los pacientes con mutaciones en las posiciones 3460 y 14484 del ADN mitocondrial, y en el 5% en la 11778.

Hasta el momento no se dispone de tratamiento eficaz, si bien algunos estudios muestran que la idebenona podría ser efectiva, sobre todo al comienzo de la enfermedad. Otro fármaco experimental llamado EPI-743 se ha usado en un pequeño estudio con buenos resultados. Los pacientes afectados deben evitar el alcohol y el tabaco, así como otros tóxicos industriales.

Neuropatía óptica dominante de Kjer

Se trata de una enfermedad hereditaria de tipo autosómico dominante, debida a mutaciones del gen nuclear 0PA1 (localizado en el cromosoma 3q 28-29) que codifica una GTP-asa de membrana relacionada con procesos de fusión mitocondrial. Se presenta de los 4 a los 6 años de edad, aunque los síntomas visuales no se perciben hasta más tarde debido a la lenta progresión en la disminución visual. La atrofia se produce por una disminución de las células ganglionares de la retina, resultando en una pérdida de visión lenta y progresiva, con afectación central del campo visual y alteración de la visión cromática en el eje azul-amarillo. No suele haber otros trastornos neurológicos asociados.

Atrofia óptica ligada al cromosoma X

En esta entidad se produce pérdida de agudeza visual precoz y asociadas a otras alteraciones neurológicas como la ataxia.

Atrofias ópticas autosómicas recesivas

Entre ellas destacan las siguientes:

Síndrome de Wolfram: se trata de una neuropatía infrecuente, debido a una disfunción mitocondrial en la que se altera la producción de ATP intracelular por lo que se ven afectados órganos con gran consumo energético, como el sistema nervioso central, los músculos, los riñones o el páncreas. Conocido también por el acrónimo DIDMOAD por presentarse con diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera. La asociación de diabetes insípida y atrofia óptica en la infancia es criterio diagnostico de síndrome de Wolfram.
Síndrine de Behr: caracterizado por atrofia óptica que comienza en la adolescencia y se asocia a alteraciones piramidales, ataxia, retraso mental, nistagmo, incontinencia urinaria y pie cavo.

Existen otras enfermedades neurológicas familiares que cursan con atrofia óptica, entre las que destacamos las ataxias hereditarias, caracterizadas por una degeneración espinocerebelosa progresiva que se heredan con patrón autosómico dominante. Por ejemplo, la ataxia de Friederich se caracteriza por una degeneración espinal en asociación con una neuropatía periférica, y se hereda con patrón autosómico recesivo. También existen polineuropatías con patrón autosómico recesivo en las que se producen alteraciones distales en las extremidades en la segunda década de la vida, de curso progresivo; los pacientes terminan desarrollando pie cavo y escoliosis, pudiéndose asociar sordera a la alteración visual. Finalmente, las mucopolisacaridosis y lipidosis son enfermedades de depósito que se heredan con patrón recesivo (algunas veces ligado al X) y se producen debido a un déficit de las enzimas liposomales, por lo que se da una degradación anómala de mucopolisacáridos que se acumulan en varios órganos, produciendo edema del nervio óptico ya sea por acumulación o por hipertensión intracraneal, dando lugar a atrofia del nervio óptico.

—El glaucoma es la primera causa de ceguera irreversible en todo el mundo, con una prevalencia edad-dependiente
que en España ronda un 2%—

Edema de papila, papiledema y pseudotumor cerebrii

EDEMA DE PAPILA

Las causas que pueden producir edema en la cabeza del nervio óptico son múltiples, como la neuropatía óptica isquémica anterior arterítica y no arterítica, neuritis inflamatorias, infecciosas y compresivas. También se encuentra edema de papila asociado a exudados maculares estrellados en las neurorretinitis.

La papiloflebitis tiene una presentación unilateral y durante la juventud, los pacientes suelen referir fotopsias, con mínima disminución de la agudeza visual, y es característico el engrosamiento de la mancha ciega. Pero la recuperación total de la agudeza visual es la norma.

PAPILEDEMA

Se define como un edema de papila secundario al aumento de la presión intracraneal. El líquido cefalorraquídeo se forma en los plexos coroideos que están en los ventrículos laterales del cerebro y se reabsorbe en las vellosidades subaracnoideas tras circular por los ventrículos, los hemisferios cerebrales y por la médula espinal. Para que se dé el papiledema es necesaria la concurrencia de tres factores: transmisión del aumento de presión intracraneal al espacio subaracnoideo perióptico, aumento de la presión en el sistema venoso retiniano y anomalías en la lámina cribosa.

El papiledema suele ser bilateral (Figura 7), aunque no siempre simétrico y no cursa con déficit visual en las fases iniciales. La clasificación de papiledema se establece en cuatro estadios evolutivos en función del aspecto funduscópico, que se definen a continuación:

Papiledema incipiente: se aprecia borrosidad de los márgenes superior e inferior de la papila, y congestión venosa que puede acompañarse de ausencia de pulso venoso. La excavación fisiológica del disco suele estar preservada.
Papiledema desarrollado: si la causa de la hipertensión intracraneal persiste durante semanas, aumenta la borrosidad de los márgenes y aparece elevación papilar con aumento del tamaño del disco; en ocasiones se aprecian hemorragias y microinfartos en el disco óptico y retina peripapilar.
Papiledema crónico: en los casos en que no se consigue reducir la hipertensión intracraneal tras meses de evolución, el edema de papila se reduce, desaparecen las hemorragias y los microinfartos. El tamaño del disco disminuye por la atrofia de los axones de las células ganglionares de la retina y el disco adopta forma de tapón de corcho de botella de cava, pueden aparecer pseudodrusas, pliegues coroideos y vasos optociliares.
Papiledema atrófico: se caracteriza por aplanamiento y palidez progresiva por la destrucción de la mayor parte de los axones del nervio óptico, se observan signos de gliosis e hialinización de los vasos preliminares.

Desde el punto de vista de su diagnóstico, la angiografía fluoresceínica puede ser útil en la detección del papiledema temprano: se observará dilatación capilar y fuga del colorante. La ecografía orbitaria es una prueba sensible que determina el diámetro del margen del disco, si este aumentó y si está causado por un incremento del espacio supracoroideo. Es preciso destacar que en no todos los sujetos con hipertensión intracraneal aparece papiledema.

PSEUDOTUMOR CEREBRII O HIPERTENSIÓN CRANEAL IDIOPÁTICA

Se trata de un síndrome que cursa con un aumento de la presión intracraneal (por encima de 250 mm Hg) sin que exista lesión intracraneal ocupante de espacio, compuesto por criterios clínicos que incluyen los signos y síntomas producidos por la presión intracraneal elevada, con composición de líquido cefalorraquídeo normal y sin evidencia de anormalidad neurológica focal en las neuroimágenes o en otras evaluaciones que justifique el aumento de la presión intracraneana. Los signos y síntomas frecuentes son cefalea, papiledema, pérdida de visión, paresia del VI par craneal uni o bilateral y aumento de la presión intracraneal con estudio citoquímico normal, lo que confirmaría el diagnóstico.

Con respecto a su fisiopatología, podría deberse a un aumento de producción o una disminución de la absorción del líquido cefalorraquídeo en las granulaciones aracnoideas. Este síndrome aparece de forma típica en mujeres jóvenes obesas, que suelen referir cefalea intensa que aumenta con las maniobras de Valsalva y en decúbito, pérdida visual transitoria de segundos de duración, tinnitus y diplopía por paresia del VI par craneal.

El tratamiento consiste en reducir peso y los fármacos más usados son los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales, el topiramato, diuréticos y los corticoides en fases graves. Cuando estos fallan, se pueden realizar descompresiones de la vaina del nervio óptico o derivaciones ventrículo-peritoneales. Si el tratamiento no es eficaz, se desarrolla una atrofia óptica con alteración de la agudeza visual y alteración campimétrica.

Neuropatías ópticas tóxicas y nutricionales

Representan la causa más frecuente de neuropatías ópticas bilaterales. El paciente presenta perdida de agudeza visual central, progresiva, indolora y discromatopsia; los campos visuales muestran defectos centrales o centrocecales, la exploración retiniana es normal y el nervio óptico puede ser normal, edematoso o mostrar una atrofia óptica. La etiología más frecuente es la asociada a consumo excesivo de alcohol y tabaco, pero otros tóxicos posiblemente implicados son etambutol, cloranfenicol, linezolid, eritromicina, estreptomicina, tamoxifeno, antirretrovirales y déficit vitamínico de B12, B6 o ácido fólico. La toxicidad de los mismos depende la dosis y el tiempo de exposición. Tras la retirada del fármaco implicado, o si se repone el déficit vitamínico, es posible observar una recuperación significativa de la visión.

Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC)

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en la información autorizada de las fichas técnicas y de los prospectos de los medicamentos europeos por motivos de seguridad. Una vez que se revisan y evalúan los datos de los informes periódicos de seguridad (IPS; en inglés, PSUR), de forma colaboradora entre todas las 27 agencias nacionales, se presentan los cambios y se acuerdan en las reuniones mensuales del PRAC. A continuación, se muestran los últimos cambios de información de seguridad acordados recientemente por el PRAC.

El Comité europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha acordado cambios en las fichas técnicas y los prospectos de los siguientes medicamentos, siendo los más importantes los que se describen en la Tabla 1, según informa la AEMPS en su Boletín de Seguridad de Medicamentos de Uso humano de diciembre de 2020.

Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos pueden consultarse en la web de la AEMPS, dentro de la sección CIMA: Centro de Información Online de Medicamentos.

Información importante

El Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se basa en el programa de notificación espontánea de un profesional sanitario (médico, odontólogo, farmacéutico, enfermero, otros) o de un ciudadano, de una sospecha de relación entre un medicamento (incluidos vacunas, sueros, gases medicinales, fórmulas magistrales, plantas medicinales) y un síntoma o signo adverso (reacción adversa, RAM) que manifieste el paciente o familiar (programa de tarjeta amarilla). El Real Decreto 577/2013 de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 179, de 27 de julio de 2013) entró en vigor el 28 de julio de 2013. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) coordina el SEFV-H. A su vez se integra en el Sistema Europeo de Farmacovigilancia que desde 1995 coordina la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), y participa desde 1984 en el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS, junto con más de 130 países.

¿QUÉ NOTIFICAR? SE DEBEN NOTIFICAR LAS SOSPECHAS DE RAM:

Con medicamentos autorizados, incluidas las de aquellos que se hayan utilizado en condiciones diferentes a las autorizadas o con medicamentos extranjeros importados con autorización de la AEMPS.

Principalmente las RAM ‘graves’ (mortales, o que amenacen la vida, prolonguen o provoquen una hospitalización, causen incapacidad o sean médicamente importantes y las trasmisiones de un agente infeccioso a través de un medicamento) o RAM ‘inesperadas’ de cualquier medicamento

Con medicamentos de ‘seguimiento adicional’ (durante sus primeros 5 años desde la autorización, identificados con un triángulo negro invertido (▼) a la izquierda del nombre del medicamento en el material informativo, en el prospecto y en la ficha técnica); ver la lista mensual de los medicamentos con “triángulo negro” en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/seguimiento_adicional.htm#lista_europea

Las que sean consecuencia de ‘errores de medicación’, que ocasionen daño en el paciente,

Las originadas por ‘interacciones’ con medicamentos, plantas medicinales, incluso alimentos (zumo de pomelo, ahumados, crucíferas, etc).

¿CÓMO NOTIFICAR?

No olvide notificar cualquier sospecha de RAM a su Centro Autonómico o Regional de Farmacovigilancia mediante las ‘tarjetas amarillas’. Consulte en este directorio su Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente.

MÉTODO electrónico: desde el 15 de enero de 2013 se puede notificar a través del sitio web https://www.notificaRAM.es/, y el sistema electrónico hace llegar a su centro correspondiente la notificación de sospecha de RAM. Sirve para profesionales sanitarios y para ciudadanos, en formularios diferentes. La nueva legislación europea de farmacovigilancia establece esta posibilidad para facilitar la notificación de las sospechas de RAM por la población en general.

¿DÓNDE CONSEGUIR TARJETAS AMARILLAS?

Consultando a su Centro correspondiente del SEFV-H. Podrá encontrar el directorio de Centros en las primeras páginas del “Catálogo de Medicamentos” y en las páginas de Internet http://www.portalfarma.com y http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/docs/dir_serfv.pdf.

¿DÓNDE CONSULTAR LAS FICHAS TÉCNICAS Y PROSPECTOS DE LOS MEDICAMENTOS?

En la página web de la AEMPS http://www.aemps.gob.es, seleccionando ”CIMA: Centro de Información on-line de Medicamentos de la AEMPS, Humanos”, se pueden consultar por nombre comercial o por sus principios activos. También están disponibles en la base de datos BOT PLUS.

NOTA: la mención de marcas comerciales en el texto solo tiene fines de identificación, y en absoluto se les debe asignar directamente lo descrito en el texto.

Dimetilfumarato (Tecfidera®): actualización de las recomendaciones sobre el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes con linfopenia leve

La actualización de los datos sobre el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al uso de dimetilfumarato recomienda a los médicos la evaluación de sus pacientes para determinar si los síntomas que presenten son indicativos de trastorno neurológico y, de ser así, si esos síntomas son típicos de la esclerosis múltiple (EM) o son sugestivos de LMP. Por tanto, se debe suspender el tratamiento con Tecfidera® y realizar las evaluaciones diagnósticas oportunas ante el primer signo o síntoma indicativo de LMP.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), en coordinación con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y el resto de 27 agencias nacionales europeas, ha informado a través de comunicaciones directas a los profesionales sanitarios (DHPC, por sus siglas en inglés, Direct Healthcare Professional Communication) de un texto consensuado por las agencias y remitido por los laboratorios titulares de la autorización de comercialización (TAC), que describe lo expuesto a continuación.

En la Unión Europea, el dimetilfumarato o fumarato dimetilo (Tecfidera^®) está autorizado para el tratamiento de adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente, en comprimidos de 120 mg y 240 mg. Tecfidera^® es un medicamento de Uso Hospitalario, y se ha descrito que puede causar linfopenia. Ya en los ensayos clínicos se observó que durante el tratamiento los recuentos linfocitarios disminuyeron aproximadamente un 30 % respecto al valor basal.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una infección oportunista grave causada por el virus John-Cunningham (VJC), que puede ser mortal o llegar a producir una discapacidad grave. Los factores de riesgo asociados al desarrollo de LMP en presencia del VJC incluyen la alteración o debilitamiento del sistema inmunitario del paciente.

Entre los más de 475.000 pacientes expuestos a Tecfidera^® se han confirmado 11 casos de LMP. La única característica que comparten estos 11 casos confirmados es el descenso del recuento absoluto de linfocitos (RAL), lo que constituye un factor de riesgo biológicamente plausible para el desarrollo de LMP. Tres de los casos se produjeron en pacientes con linfopenia leve y los ocho restantes se desarrollaron en pacientes con linfopenia prolongada de moderada a grave.

Tal y como se recomienda actualmente en la ficha técnica del medicamento, se debe hacer un seguimiento del RAL en todos los pacientes, antes de iniciar el tratamiento y, posteriormente, cada 3 meses. Se han notificado casos de LMP en pacientes con linfopenia leve (recuentos linfocitarios ≥ 0,8×109/l y por debajo del límite inferior de la normalidad) tratados con Tecfidera^®. Previamente, se habían confirmado casos de LMP, únicamente, en pacientes con linfopenia de moderada a grave.

También existe en España el medicamento Skilarence^® con dimetilfumarato (en comprimidos de 30 mg y 120 mg). Está indicado para el tratamiento de psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que precisan de un tratamiento con un medicamento sistémico. Es un medicamento de Diagnóstico Hospitalario, en cuya ficha técnica también se incluye entre sus precauciones la información relativa a la LMP.

RECOMENDACIONES

Las recomendaciones siguientes serán de aplicación inmediata:

El tratamiento con Tecfidera^® está contraindicado en pacientes en los que se confirme o sospeche del diagnóstico de LMP.
No se debe iniciar tratamiento con Tecfidera^® en pacientes con linfopenia grave (recuentos linfocitarios < 0,5 × 109/l).
Si antes de iniciar tratamiento con Tecfidera^® se observa que el recuento de linfocitos se sitúa por debajo del rango de normalidad, se deberán evaluar detalladamente las posibles causas.
Se debe suspender el tratamiento con Tecfidera^® en aquellos pacientes en los que persista un cuadro de linfopenia grave (recuentos linfocitarios < 0,5 × 109/l) durante más de 6 meses.
Si un paciente desarrolla leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), se debe suspender permanentemente el tratamiento con Tecfidera^®.
Se debe recomendar al paciente que informe a su pareja o cuidador acerca del tratamiento con Tecfidera^®, así como sobre los síntomas indicativos de LMP, ya que es posible que ellos puedan identificar síntomas que para el paciente podrían pasar desapercibidos.

Vacuna recombinante ChAdOx1-S (▼COVID-19 Vaccine AstraZeneca®) en prevención de COVID-19

Resumen

La vacuna monovalente ChAdOx1-S está compuesta por un vector viral de adenovirus de chimpancé, recombinante y no replicativo, que contiene una secuencia de ADN codificante para la glicoproteína S del SARS-CoV-2, en su conformación trimérica prefusión (no modificada para una mayor estabilización). La expresión transitoria de la proteína S por las células huésped en la zona de inyección permitirá que sea reconocida como antígeno extraño por las células del sistema inmunitario, desencadenando una respuesta adaptativa tanto de anticuerpos neutralizantes como de inmunidad celular por linfocitos T, que contribuirán a la protección frente a COVID‑19 sintomática ante una futura exposición al SARS-CoV-2. En base a ello, el medicamento ha sido aprobado para la inmunización activa para prevenir la COVID-19 causada por SARS-CoV-2, en personas de 18 años de edad y mayores en una pauta de dos dosis intramusculares separadas entre 4 y 12 semanas (28 a 84 días), debiéndose usar siempre siguiendo las recomendaciones oficiales.

La autorización condicional de ChAdOx1-S ha derivado de los resultados de un análisis preliminar conjunto de dos de los estudios de fase 3 (N= 11.636; 6.106 participantes recibieron 2 dosis separadas entre 4 y 12 semanas). Tras la confirmación de 64 casos de COVID-19 sintomática en el grupo de la vacuna y 154 casos en el grupo control, se determinó una eficacia protectora del 59,5% en el global de participantes (del 62,6% entre quienes recibieron las dos dosis completas, y de hasta el 90,0% en los participantes que recibieron una primera media dosis). Un análisis posterior con más datos (N> 17.000) ha confirmado una eficacia global del 66,7% en la prevención de casos de COVID-19 sintomática tras ≥ 15 días desde la segunda inyección, independientemente de que la primera dosis sea media o completa. La eficacia de la vacuna se mostró independiente de factores como género, raza o comorbilidades y fue del 100% en la prevención de casos graves de COVID-19 a partir de las 3 semanas desde la primera dosis. Sin embargo, no se pudo concluir sobre la eficacia en función de la edad, ya que fueron muy pocos los sujetos de > 55 años reclutados (< 5% de personas con ≥ 70 años) y, en consecuencia, el número de casos confirmados en ellos. También persisten incertidumbres respecto al tiempo de inmunidad conferida, la capacidad de prevenir el ingreso en UCI o la mortalidad, la eficacia en infección asintomática o la capacidad de contagio, o frente a las nuevas variantes virales. Con respecto a la seguridad, se trata de una vacuna muy bien tolerada a corto plazo: el perfil toxicológico se define por reacciones adversas locales de gravedad leve-moderada y transitorias, destacando la sensibilidad y el dolor en el punto de inyección, más leves y menos frecuentes a mayor edad de la persona. Entre las reacciones adversas sistémicas sobresalen por su frecuencia: cefalea, fatiga, mialgia, malestar, pirexia y escalofríos, o artralgia. En cualquier caso, la frecuencia de eventos adversos graves es baja y muy similar a placebo. Habrá que esperar a los datos de seguridad tras el seguimiento de 1 año previsto en los estudios a fin de caracterizar la seguridad a medio y largo plazo, así como esclarecer los riesgos de su uso en embarazo.

En resumen, por tratarse de la primera vacuna que se autoriza no basada en ARNm representa cierto grado de innovación farmacológica en la indicación, si bien el uso de vectores virales no es una tecnología o estrategia vacunal tan pionera como lo ha sido el ARNm. Con un perfil toxicológico y pauta posológica similares, parece que induce una inmunoprotección notablemente menos eficaz que las vacunas de ARNm BNT162b2 (Comirnaty®) y mRNA-1273 (COVID-19 Vaccine Moderna®). Ello, unido a la incertidumbre sobre su uso en adultos mayores, sugiere que esta vacuna ChAdOx1-S no supone un avance farmacoterapéutico disruptivo, pero contribuye a ampliar el arsenal terapéutico para elevar las coberturas vacunales en un contexto de emergencia sanitaria mundial con una principal ventaja logística respecto a las otras dos vacunas: no requiere congelación y se puede conservar hasta 6 meses en nevera (2-8ºC).

Aspectos fisiopatológicos

La enfermedad causada por coronavirus o COVID-19 –acrónimo derivado del inglés coronavirus disease 2019 (así designada porque inicialmente el virus se denominó “2019 novel coronavirus” o “2019-nCoV”)– es una patología infecciosa causada por el virus zoonótico denominado SARS-CoV-2. Este virus emergió por primera vez como un patógeno humano en China a finales de 2019, cuando en la ciudad de Wuhan (provincia de Hubei) las autoridades sanitarias locales informaron de un grupo de 27 casos de neumonía de etiología desconocida (incluyendo 7 casos graves), con una exposición común a un mercado mayorista de marisco, pescado y animales vivos en esa ciudad. El inicio de los síntomas del primer caso oficialmente reconocido fue el 8 de diciembre de 2019, y el 7 de enero de 2020 las autoridades chinas identificaron como agente causante del brote al nuevo tipo de virus de la familia Coronaviridae, cuya secuencia genética se hizo pública rápidamente, el 12 de enero. Los análisis filogenéticos revelaron posteriormente una relación más estrecha del citado virus con el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV; homología en torno al 79%) que con otros coronavirus que infectan a los humanos, incluido el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV; en torno al 50%).

Desde entonces, hemos asistido a su rápida expansión –en mayor o menor grado– por la práctica totalidad de países del mundo, debido a su relativamente fácil transmisión persona-persona por vía aérea a través de secreciones respiratorias (gotículas emitidas al toser o estornudar) y aerosoles (generados incluso al hablar). El 11 de marzo de 2020 el brote llegó a ser calificado como pandemia por la Organización Mundial de la Salud.

Si bien son cifras constantemente cambiantes, según datos del Ministerio de Sanidad, a día 28 de febrero de 2021 se ha registrado de forma oficial el diagnóstico confirmado de más de 112,4 millones de casos de COVID-19 a nivel mundial, de los cuales más de 37,1 millones se han notificado en Europa y casi 3,2 millones de casos en España. En términos de mortalidad, se ha estimado una tasa de letalidad variable entre países, que, por ejemplo, en países europeos oscila entre el 1,1% y el 3,4%. Hasta la fecha citada, se han reconocido casi 2,5 millones de muertes en todo el mundo motivadas por COVID-19. En el momento de redacción de este artículo, y a pesar de los intentos sin precedentes de control por los diferentes países, los casos confirmados de infección y fallecimiento por la enfermedad continúan aumentando a nivel mundial, y también en España. Se trata de una pandemia global que se ha convertido en el principal desafío para la salud pública y la estabilidad socioeconómica en muchas décadas.

El SARS-CoV-2 es un patógeno nuevo frente al cual no existe inmunidad preexistente y todas las personas están en riesgo de infección, en mayor medida aquellas con mayor riesgo de exposición al virus, como pueden ser los profesionales sanitarios u otros profesionales “de primera línea” en contacto con muchas personas. Se ha demostrado que, después de la infección, una proporción amplia de individuos –pero no todos– desarrollan inmunidad protectora en términos de respuestas de anticuerpos neutralizantes e inmunidad mediada por células. No obstante, actualmente no se conoce con seguridad en qué medida y durante cuánto tiempo se mantiene esta protección. Según la OMS, el 80% de las personas infectadas se recuperan sin necesidad de atención hospitalaria, mientras que el 15% desarrolla una enfermedad moderada-grave que sí requiere esa asistencia especializada y el 5% necesita cuidados intensivos.

Hay consenso en la comunidad científica en torno al hecho de que la gran mayoría de infecciones cursan como casos asintomáticos (aspecto fundamental a la hora de tratar de contener la transmisión del virus) o enfermedad levemente sintomática por infección del tracto respiratorio superior, con manifestaciones que pueden asemejarse a las del catarro común, resultando en una completa recuperación clínica de los pacientes en menos de 2 semanas. Sin embargo, la presencia de otras patologías subyacentes tales como hipertensión, diabetes, enfermedad cardiovascular, patologías crónicas respiratorias o renales, obesidad, cáncer y otros estados de inmunodepresión (por ejemplo, pacientes trasplantados) se consideran, junto a una edad avanzada¹, factores de riesgo para el desarrollo de una enfermedad grave y de mortalidad por COVID-19.

Aunque se ha descrito una amplia variabilidad de presentaciones clínicas de la COVID-19, se acepta que, cuando ésta es sintomática, la forma más común es aquella que se manifiesta con tos y fiebre, y la radiografía de tórax muestra opacidades “en vidrio esmerilado” o sombras irregulares, posiblemente de forma bilateral. Los síntomas más comunes en pacientes hospitalizados (en orden de mayor a menor frecuencia), posiblemente variables con el tiempo, incluyen: fiebre, tos seca, dificultad para respirar, fatiga, mialgias, náuseas/vómitos o diarrea, dolor de cabeza, debilidad y rinorrea. La anosmia (pérdida del olfato) o la ageusia (pérdida del gusto) pueden ser la única manifestación en aproximadamente el 3% de las personas que padecen COVID-19. En este sentido, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. han definido la enfermedad como la presencia de uno o más de los siguientes síntomas: fiebre, tos de nueva aparición o aumentada, falta de aire nueva o aumentada, escalofríos, dolor muscular nuevo o aumentado, pérdida nueva del gusto u olfato, dolor de garganta, diarrea, vómitos, fatiga, dolor de cabeza, congestión o secreción nasal y/o náuseas.

La progresión de la enfermedad puede conducir a una de las mayores complicaciones, el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), que se manifiesta con disnea y fallo respiratorio agudo –suele requerir ventilación mecánica– y es susceptible de progresar hasta insuficiencia multiorgánica y la muerte. Por otro lado, además de las secuelas respiratorias, la COVID-19 se ha relacionado con secuelas cardiovasculares (entre otras, daño miocárdico, arritmias, insuficiencia cardiaca y eventos tromboembólicos, incluyendo ictus isquémico), daño renal agudo (que puede hacer necesario un trasplante o diálisis) o complicaciones neurológicas (por ejemplo, encefalopatía).

Se ha estimado que la mediana del periodo de incubación tras la infección inicial es de 4 o 5 días hasta el desarrollo de los síntomas, si bien la mayoría de los pacientes sintomáticos experimentan síntomas entre los 2 y los 7 días posteriores a la infección, y prácticamente todos antes del día 12. Los pacientes con enfermedad grave o crítica pueden tardar una media de 3 a 6 semanas en recuperarse, habiéndose descrito, en los casos de fallecidos, un tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la muerte variable entre 2 y 8 semanas. Un tiempo elevado de protombina o niveles anormalmente altos de proteína C reactiva son algunos de los biomarcadores que se han relacionado con la mayor gravedad de la enfermedad al ingreso hospitalario y con la necesidad de ingreso en UCI.

En una amplia proporción de las situaciones clínicas, y preferiblemente a los pocos días de la exposición (cuando debutan los síntomas), para el diagnóstico definitivo de infección activa por SARS-CoV-2 se emplea como método de referencia o gold standard la técnica molecular denominada reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR), basada en la detección del ARN viral; a día de hoy, la práctica general implica la toma de muestras mediante un hisopo o torunda en las fosas nasales, aunque también puede hacerse en la mucosa bucofaríngea. Sin embargo, la capacidad de esta técnica para determinar la duración de la infectividad de los pacientes es muy limitada.

Por otro lado, el manejo terapéutico de la COVID-19 se ha desarrollado por completo durante el año 2020 (y principios del 2021) a medida que ha ido avanzando el conocimiento biomédico sobre el virus y la enfermedad, tal y como se ha venido comentando en detalle en números previos de Panorama Actual del Medicamento. Han sido numerosos los fármacos potencialmente candidatos que se han investigado en ensayos clínicos y de los cuales se ha descartado la eficacia terapéutica (por ejemplo, hidroxicloroquina, azitromicina o lopinavir/ritonavir). Actualmente, los dos únicos fármacos autorizados en la Unión Europea para el tratamiento de los casos de COVID-19 graves –que requieren terapia de oxígeno suplementaria– son el antiviral remdesivir y el corticosteroide dexametasona, que han demostrado la capacidad de reducir significativamente el tiempo hasta la recuperación clínica y la mortalidad, respectivamente, en determinados subgrupos de pacientes. También se ha probado recientemente el beneficio sobre la mortalidad de tocilizumab en pacientes con enfermedad grave, fundamentado –como en el caso de la dexametasona– en sus propiedades antiinflamatorias, que atenuarían el proceso hiperinflamatorio a nivel pulmonar.

En todo caso, el tratamiento de los casos graves de COVID-19 a nivel hospitalario ha recurrido frecuentemente, además de al tratamiento sintomático de soporte (fluidoterapia, oxígeno, antitérmicos, antibióticos, etc.), al uso off label y, en muchos casos, al uso compasivo de plasma hiperinmune (con anticuerpos de pacientes que han superado la enfermedad), de inmunoglobulinas específicas (por ejemplo, banlanivimab, casirivimab, imdevimab²), estatinas, otros corticoides antiinflamatorios o agentes inmunomoduladores dirigidos (como el inhibidor de enzimas JAK baricitinib) y anticoagulantes. Estas terapias, algunas de las cuales han sido autorizadas en otros países y otras continúan en investigación, han mostrado un impacto variable y limitado sobre la gravedad y duración de la COVID-19, con diferentes tasas de eficacia según el estadio de la infección y las manifestaciones de la enfermedad. En la UE, no se dispone aún de tratamientos específicos para casos leves o moderados en pacientes no hospitalizados.

En resumen, aunque el tratamiento de la COVID-19 ha mejorado con la experiencia clínica, y teniendo en cuenta que aún hay cantidad de ensayos en marcha con diversos fármacos, algunos de los cuales están revelando resultados preliminares prometedores (plitidepsina, colchicina, molnupiravir, baricitinib, etc.), durante la pandemia en curso sigue existiendo una necesidad médica urgente y no cubierta de una prevención farmacológica eficaz, tanto para la protección de grupos particularmente vulnerables como para mitigar en un futuro las consecuencias sociales, sanitarias y económicas derivadas de las estrictas medidas necesarias para reducir la propagación del virus. Con la aprobación y uso de las vacunas, entre ellas la que aquí se comentará, se abre una puerta a la esperanza (EMA, 2020). Conviene subrayar que previamente se han autorizado –y comenzado a distribuir– otras dos vacunas frente a la COVID-19 que han sido pioneras en su campo y han incorporado una innovación farmacológica disruptiva por tratarse de las primeras vacunas de uso humano basadas en ARNm (Fernández-Moriano, 2021).

Por último, conviene hacer referencia a algunas de las principales características del agente causal de la COVID-19. En conjunto, los coronavirus son un grupo diverso de virus de ARN monocatenario y de sentido positivo, envueltos, que pertenecen a dos subfamilias –Coronavirinae y Torovirinae– de la familia Coronaviridae. Se descubrieron por primera vez en la década de 1960 y se clasifican, en función de sus relaciones filogenéticas y estructura genómica, en 4 géneros principales: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus. Actualmente, se conocen 6 coronavirus que infectan a humanos, además del SARS-CoV-2 recientemente identificado, a saber: HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, SARS-CoV y MERS-CoV.

Encuadrado taxonómicamente en la subfamilia Betacoronavirus, el SARS-CoV-2 es, pues, un virus de ARN monocatenario (+ssRNA, por sus siglas en inglés) y envuelto, de unos 50-200 nm de diámetro cada virión, cuya secuencia genómica de referencia –de las primeras muestras secuenciadas³– está compuesta por 29.903 nucléotidos y presenta una estructura y orden de los genes similar a otros coronavirus. En dicho genoma, el gen ORF1ab codifica una poliproteína que se divide en proteínas no estructurales; tras él, se encuentran una serie de genes que codifican para las 4 proteínas estructurales del virus: S (espícula), E (envoltura), M (membrana) y N (nucleocápside); de todos ellos, el gen codificante para la proteína S es el más largo con 3.822 nucleótidos. Aunque aún no está del todo claro su origen, los estudios filogenéticos realizados hasta la fecha sugieren que muy probablemente el SARS-CoV-2 provenga de murciélagos, y que de allí haya pasado al ser humano a través de mutaciones o recombinaciones sufridas en un hospedador intermediario, probablemente algún animal vivo del mercado de Wuhan (Cyranoski, 2020); se planteó que ese animal pudiera ser el pangolín, bien de forma directa o indirecta (a través de otra especie), sin que se haya llegado todavía a una conclusión definitiva.

De entre sus componentes, la proteína S o de la espícula (spike) del SARS-CoV-2 es la más relevante en la fisiopatología de la enfermedad. A través de ella –concretamente, de la subunidad S1– los viriones se unen a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2) de las células hospedadoras humanas, que actúa como receptor principalmente en el tracto respiratorio, permitiendo –mediante la subunidad S2– la posterior fusión con la membrana celular (en un proceso en que también participa la proteasa celular TMPRSS2). La proteína S⁴ es una proteína trimérica de fusión (clase I) que existe en una conformación metaestable de prefusión antes de unirse a la célula diana, y contiene también un sitio de escisión polibásico, característica típicamente relacionada con un aumento de la patogenicidad y la transmisibilidad en otros virus. Por todo ello, se considera el antígeno más relevante en el desarrollo de vacunas, habiéndose probado que los anticuerpos dirigidos contra ella neutralizan el virus y provocan una respuesta inmunitaria que previene la infección en animales (Hoffman et al., 2020; Yan et al., 2020).

Una información mucho más extensa y detallada sobre la COVID-19 y el patógeno causal puede encontrarse en el Informe Científico-Técnico ⁵publicado y periódicamente actualizado por el Ministerio de Sanidad, en base al nuevo conocimiento que va estando disponible. En el próximo número de Panorama Actual del Medicamento se traerá a la sección “Revisión” un monográfico sobre la COVID-19, donde se hará referencia la información microbiológica, a los datos epidemiológicos actualizados y los aspectos clínicos, profundizando en los avances farmacoterapéuticos.

Acción y mecanismo

El nuevo fármaco es una vacuna monovalente compuesta por un vector viral único de adenovirus de chimpancé, recombinante y no replicativo (ChAdOx1), con un ADN que codifica para la glicoproteína S del SARS CoV 2. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para la inmunización activa para prevenir la COVID-19 causada por SARS-CoV-2, en personas de 18 años de edad y mayores; se administra por vía intramuscular –preferiblemente en el músculo deltoides en la parte superior del brazo– en una pauta de 2 dosis (al menos 2,5×10⁸ unidades infecciosas en 0,5 ml/dosis) con una separación de entre 4 y 12 semanas (28 a 84 días), debiéndose usar siempre siguiendo las recomendaciones oficiales.

Su mecanismo de acción es diferente al de las dos vacunas anteriormente autorizadas y podría resumirse de la siguiente manera: tras su administración por vía intramuscular, el vector viral “infecta” las células huésped de la zona de la inyección, donde libera el ADN que conducirá a la expresión transitoria de la glicoproteína S del SARS CoV 2 (la traducción a la proteína en el ribosoma se produce tras la previa transcripción del ADN al ARNm), la cual será reconocida como antígeno extraño por las células del sistema inmunitario –como neutrófilos y células presentadoras de antígenos (células dendríticas y macrófagos, fundamentalmente)– que son reclutadas como consecuencia de la inflamación local transitoria producida por la inyección. Se desencadena, en última instancia, una respuesta adaptativa contra el antígeno tanto de anticuerpos neutralizantes (mediada por linfocitos B) como de inmunidad celular (mediada por linfocitos T, particularmente a través de una respuesta regulada por Th1), lo que puede contribuir a la protección contra la COVID-19 ante una posible exposición futura al SARS-CoV-2. En principio, los anticuerpos neutralizantes específicos generados serán capaces de prevenir la infección mediante el bloqueo de la interacción entre la proteína S y su dominio de unión al receptor (RBD, por sus siglas en inglés) con la célula del hospedador, pero también por aclaramiento viral mediante el proceso de opsonización.

Es una vacuna que ha sido específicamente diseñada para proporcionar a las células humanas la secuencia genética codificante para la proteína S del SARS-CoV-2, cuya función se ha definido en el apartado anterior. A diferencia de las estrategias “clásicas” para inducir respuesta inmunitaria empleadas por la mayoría de vacunas hasta ahora disponibles (por ejemplo, la inclusión de subunidades proteicas o de virus vivos atenuados/virus inactivados), basadas en usar antígenos del microorganismo, ésta contiene material genético del virus (fragmentos de su ADN), sin introducir el virus o sus partes en sí. O sea, al contener un vector de adenovirus sin capacidad replicativa y no contener SARS-CoV-2, la administración de la vacuna no puede producir enfermedad por adenovirus ni COVID-19. Cabe destacar que la secuencia codificante de esta vacuna no ha sido modificada para estabilizar la proteína S expresada en la conformación prefusión, sino que codifica para una proteína S del SARS CoV 2 wild type o en la conformación trimérica prefusión, lo que representa otra diferencia con las dos vacunas de ARNm ya autorizadas (Fernández-Moriano, 2021).

Diversos estudios bioquímicos in vitro y ensayos in vivo en modelos animales murinos, visones, cerdos y primates no humanos permitieron demostrar que la vacuna ChAdOx1-S induce una respuesta inmunitaria específica consistente en términos de producción de anticuerpos IgG y de respuesta de células T, que resultaba notablemente protectora frente a la exposición al virus (EMA, 2021).

Aspectos moleculares

Se trata de una vacuna a base de adenovirus de chimpancé (ChAdOx1) recombinante: el vector viral ha sido modificado genéticamente para eliminar su capacidad de replicación –con la deleción de las regiones E1 y E3– y codificar para la glicoproteína de la espícula del SARS-CoV-2 combinada con una secuencia iniciadora de la transcripción del activador del plasminógeno tisular (tPA) (Figura 1). Este tipo de adenovirus son partículas icosaédricas entre 80-100 nm de diámetro, no encapsuladas, que contienen una única copia del genoma de ADN de doble cadena. La vacuna se produce por tecnología de ADN recombinante en células T-REx-293, un derivado de la línea celular HEK-293 (modelo de células embionarias de riñón humano). Su nombre ChAdOx1-S deriva, precisamente, de las palabras chimpancé, adenovirus y Oxford (por ser científicos de la Universidad de Oxford quienes participaron en su diseño).

Eficacia y seguridad clínicas

A pesar de la emergencia sanitaria que representa la COVID-19, la vacuna ChAdOx1-S (antes conocida como AZD1222) ha sido –y continúa siendo– adecuadamente evaluada, conforme a los estándares regulatorios vigentes, en cuatro ensayos clínicos pivotales de fase 3 suficientemente amplios (N ~ 24.000), con diseño multicéntrico, aleatorizado (1:1), simple o doble ciego y controlado con placebo, que están en marcha en 3 países (Reino Unido, Brasil y Suráfrica) y que prevén un seguimiento de los participantes durante un máximo de 12 meses.

Sin embargo, la autorización en la Unión Europea se ha basado en el análisis de los datos agrupados de eficacia clínica de dos de ellos, ya que el número de casos de COVID-19 confirmado en los otros dos (< 6) impedía sacar conclusiones firmes. Así, los dos estudios seleccionados fueron el estudio COV002, de fase 2/3 y desarrollado en Reino Unido, y el COV003 (de fase 3 y desarrollado en Brasil). Cabe destacar que ambos estudios eran simple ciego (solo para los participantes) e incluyeron participantes de ≥ 18 años, también adultos mayores, pero excluyeron participantes con patologías cardiovasculares, gastrointestinales, hepáticas o renales, metabólicas o neurológicas severas o no controladas, así como a participantes con inmunosupresión severa, embarazadas o con antecedentes de infección por SARS-CoV-2. Se permitió la vacuna de la gripe fuera administrada 7 días antes o después de cualquiera de las dosis de la vacuna ChAdOx1-S.

El citado análisis preliminar de eficacia (Voysey et al., 2021a) incluyó los datos –hasta la fecha de corte de 4 de noviembre de 2020– de 11.636 participantes (7.548 en Reino Unido y 4.088 en Brasil), quienes habían sido aleatorizados para recibir por vía intramuscular dos dosis de la vacuna con 5×1010 partículas virales y no menos de 2,5×108 unidades infecciosas por dosis (N= 6.106) o un control equivalente (N= 6.106) que pudo ser un placebo salino o la vacuna anti-meningocócica frente a serotipos A, C, W e Y; un subconjunto de participantes (~25%) en Reino Unido recibieron por error una primera dosis que era la mitad de la dosis estándar (2,2×10⁸ partículas virales), siendo ya completa la segunda dosis. Las características demográficas basales estuvieron bien equilibradas entre los dos grupos de estudio. En esa mayoría de participantes que recibió las dosis entre 4 y 12 semanas, el 87% tenía una edad entre 18 y 65 años (solo un 13% ≥ 65 años y un 2,8% ≥ 75 años), el 55% eran mujeres, un 76% de raza blanca, 6,4% de raza negra y un 3,4% de asiáticos, y hasta un 39,4% de participantes presentaba al menos una comorbilidad pre-existente de entre patologías cardiovasculares o respiratorias, diabetes u obesidad.

En ambos grupos, el intervalo entre ambas inyecciones varió entre 3 y 23 semanas (21-159 días), aunque la mayoría de pacientes (> 86%) las recibió en el intervalo de 4 a 12 semanas, siendo en ellos en quien se centra el análisis de eficacia (pues ha sido la dosis autorizada). Los resultados revelan que, tras una mediana de seguimiento tras la segunda dosis de 78 días, la variable primaria de eficacia, definida como la confirmación –por un comité independiente, mediante test de amplificación de ácidos nucleicos y clínica⁶– de caso sintomático de COVID-19 de cualquier gravedad ≥ 15 días después de la segunda inyección en participantes seronegativos al inicio, se verificó en un total de 218 participantes: 64 casos en el grupo que recibió la vacuna ChAdOx1-S (un 1,2% de un total de 5.258 participantes en riesgo) frente a 154 casos en el grupo control (3,0% de un total de 5.210). En base a ello, la eficacia protectora de la vacuna frente a la COVID-19 sintomática se estimó en un 59,5% (IC_95% 45,8-69,7) en el global de participantes. Pero, cuando se consideraron solo los datos de los participantes que recibieron las dos dosis completas recomendadas (con independencia del intervalo de administración entre ellas), el análisis pre-definido arrojó una eficacia del 62,6% (IC_95% 50,9-71,5%), por los 27 casos (0,6% de 4.440) en el grupo de la vacuna vs. 71 casos (1,6% de 4.455 en el grupo control).

Entre el conjunto de resultados, es preciso resaltar que la administración de dos dosis de la vacuna previno en un 100% los casos graves (índice de severidad de la OMS ≥ 4) que requirieron hospitalización por COVID-19 más de 14 días después de la segunda dosis, ya se registraron 0 casos en el grupo experimental frente a 8 casos en el grupo control (0,2%; N= 5.210); algo similar se observó al considerar el criterio de haber recibido al menos 1 dosis: tras ≥ 22 días desde la misma, no hubo ningún caso de COVID-19 grave entre quienes fueron tratados con la vacuna y se notificaron 14 casos de hospitalización en el grupo control (0,2%; N= 8.026), que incluyeron 1 muerte.

El análisis por subgrupos reveló que en aquellos participantes que recibieron como primera dosis la mitad de la recomendada seguida de una dosis completa, la eficacia alcanzó el 90,0% (IC_95% 67,4-97,0%), por lo que se estimó una eficacia global de la vacunación del 70,4% (IC_95% 54,8-80,6%) en el conjunto de la población. Además, la eficacia de la vacuna fue independiente del género o la raza, y también consistente entre los participantes con una o más comorbilidades, alcanzando un nivel del 58,3% (IC_95% 33,6-73,9): se diagnosticaron 25 casos en el grupo vacunal (1,2%; N= 2.068) frente a 60 casos en el brazo control (2,9%; N= 2.040). Más dudas se ciernen sobre la eficacia en función de la edad, ya que entre los participantes de entre 56 y 65 años se registraron solo 8 casos de COVID-19 tras ≥ 15 días desde la segunda dosis en el grupo de la vacuna y 9 casos en el grupo control, con 2 y 6 casos, respectivamente, entre los participantes mayores de 65 años. A este respecto, el EPAR (EMA, 2021) recoge que la eficacia en el subgrupo de participantes de 18-64 años de edad fue de 59,98%, mientras que en el sugrupo de ≥ 65 años, descendió hasta el 44,83%.

Más recientemente se ha publicado (Voysey et al., 2021b) un nuevo análisis de datos adicionales de eficacia de los ensayos en curso (N= 17.177 participantes seronegativos al inicio) a fecha de corte de 7 de diciembre de 2020 tras la confirmación de 332 casos de COVID-19 sintomática tras > 14 días desde la 2ª dosis. Este nuevo análisis confirma que la eficacia global de la vacuna cuando se administran dos dosis –independientemente de que la primera sea media o completa– es del 66,7% (IC_95% 57,4-74,0) en la prevención de casos de COVID-19 sintomática. En la protección frente a casos de patología grave, la eficacia de la vacuna fue del 100% (15 casos en el grupo control y ninguno entre los participantes tratados con vacuna). Además, la eficacia en una pauta de dosis estándar única fue del 76%, manteniéndose el mismo nivel de protección –y de anticuerpos específicos– desde el día 22 y hasta al menos 3 meses, lo que sugiere que éste puede ser un tiempo adecuado de distanciamiento entre las dosis de una pauta de dos, de especial relevancia para contextos en que haya suministro insuficiente de la vacuna. Otro hallazgo interesante ha sido el de la influencia del intervalo entre dosis: entre los participantes que recibieron dos dosis completas, la eficacia de la vacuna fue mayor cuanto más se separaban las mismas en el tiempo, alcanzando el 81,3% de protección frente a COVID-19 sintomática en quienes las recibían con al menos 12 semanas de separación, frente al 55,1% en quienes el intervalo era menor a 6 semanas; esto podría llegar a determinar el establecimiento de una mayor separación entre dosis que la hasta ahora autorizada (4-12 semanas).

Con respecto a la seguridad, el perfil toxicológico de la vacuna ha sido adecuadamente definido en un análisis intermedio en base a los datos combinados de los 23.745 participantes adultos aleatorizados en los 4 ensayos clínicos en marcha (de los cuales 12.021 recibieron al menos una dosis de la vacuna y 8.266, las dos dosis), con una mediana del seguimiento de 62 días (74.341 personas-mes) tras la 2ª dosis. Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia fueron: sensibilidad en el lugar de la inyección (64%), dolor en el lugar de la inyección (54%), cefalea (53%), fatiga (53%), mialgia (44%), malestar (44%), pirexia (34% sensación de fiebre y 8% fiebre > 38°C), escalofríos (32%), artralgia (26%), y náuseas (22%). La reactogenicidad de la vacuna fue más leve y menos frecuente en los adultos mayores ≥ 65 años y el perfil de seguridad fue independiente de la evidencia o no de infección por SARS-CoV-2 al inicio del ensayo (AEMPS, 2021).

En cualquier caso, la mayoría de los eventos adversos descritos fueron de severidad leve a moderada (más leves y menos frecuentes tras la segunda dosis) y generalmente transitorios, resueltos a los pocos días (~2) desde la vacunación. La tasa de eventos adversos graves fue muy similar entre la vacuna y el placebo (0,8% vs. 0,7%), destacando como reacciones sistémicas severas tras la 1ª dosis la fatiga, la fiebre, el malestar o la cefalea (5-10%). Se describieron algunos casos de reacciones de hipersensibilidad que sugieren que, como todas las vacunas, ésta debería administrarse bajo supervisión médica estrecha para poder actuar oportunamente, no administrando la 2ª dosis en pacientes que hayan tenido un evento tras la 1ª. Se diagnosticaron 3 casos de mielitis transversa (dos en el grupo vacunado y uno en el placebo), pero un comité independiente de expertos en neurología determinó que era improbable que la patología estuviera relacionada con la vacunación. Hubo 4 muertes entre los pacientes del estudio: una por accidente de tráfico, otra por un trauma con un objeto, una tercera por homicidio y la última por neumonía fúngica.

Aspectos innovadores

La nueva vacuna monovalente ChAdOx1-S es un fármaco compuesto por un vector viral único de adenovirus de chimpancé, recombinante y no replicativo, que contiene un ADN que codifica para la glicoproteína S del SARS CoV 2, en su conformación trimérica prefusión (no ha sido modificada para una mayor estabilización). La expresión transitoria a nivel local por las células huésped en la zona de inyección de la proteína S la traducción a la proteína en el ribosoma se produce tras la previa transcripción del ADN al ARNm) permitirá que sea reconocida como antígeno extraño por las células del sistema inmunitario, desencadenando una respuesta adaptativa tanto de anticuerpos neutralizantes como de inmunidad celular por linfocitos T, que contribuirán a la protección frente a COVID‑19 sintomática ante una futura exposición al SARS-CoV-2. En base a ello, el medicamento ha sido autorizado para la inmunización activa para prevenir la COVID-19 causada por SARS-CoV-2, en personas de 18 años de edad y mayores en una pauta de dos dosis intramusculares separadas entre 4 y 12 semanas (28 a 84 días), debiéndose usar siempre siguiendo las líneas de la “Estrategia de vacunación frente a COVID19 en España” del Ministerio de Sanidad⁷.

A pesar de la emergencia de salud pública que representa la pandemia por COVID-19, la nueva vacuna ha sido rigurosamente evaluada conforme a los estándares de calidad vigentes en investigación clínica, en ensayos pivotales controlados de fase 3 que han sido considerados aceptables por la EMA (por su diseño aleatorizado, ciego y multicéntrico, y a la amplia muestra de participantes). En base a los datos generados, le ha otorgado una autorización condicional de comercialización, supeditada a la obtención de nuevos datos clínicos en un futuro, que serán revisados al menos una vez al año, y que ha sido alcanzada en plazos excepcionalmente acortados gracias a los procesos de evaluación continua (rolling review) de la evidencia clínica implementados, que garantizan el cumplimiento de los requisitos de seguridad, eficacia y calidad.

Dicha autorización se ha sustentado fundamentalmente en base a los resultados de un análisis preliminar de datos de dos de los ensayos, que derivan de 11.636 participantes, de los cuales 6.106 recibió dos dosis de la vacuna; la mayoría de ellos (> 86%) las recibió en un intervalo entre 4 y 12 semanas. Entre estos últimos, tras al menos 15 días desde la 2ª dosis, se confirmaron 64 casos (1,2%) de COVID-19 sintomática en el grupo que recibió la vacuna frente a 154 casos (3,0%) en el grupo control, lo cual determinó una eficacia protectora de la vacuna de un 59,5% en el global de participantes, aportando un beneficio significativamente superior al control; fue necesario vacunar a 58 personas para evitar 1 caso de COVID-19. Al considerar solo los datos de quienes recibieron las dos dosis completas recomendadas, con independencia del intervalo de administración entre ellas, el análisis pre-definido arrojó una eficacia vacunal del 62,6%, que ascendió inexplicablemente hasta el 90,0% si se tomaban los datos de los participantes que recibieron una media dosis seguida de una dosis completa. Finalmente, se estimó una eficacia global media de la vacunación del 70,4% en el conjunto de la población. Estas cifras han sido confirmadas por un análisis posterior con más datos (N> 17.000), que confirman una eficacia del 66,7% en la prevención de casos de COVID-19 sintomática cuando se administran dos dosis, independientemente de que la primera sea media o completa.

Dicha eficacia se ha mostrado consistente entre los distintos subgrupos evaluados, manteniéndose en niveles similares con independencia de factores como el género, la raza, o la presencia de una o más comorbilidades (58,3%). En cambio, persiste la incertidumbre de la eficacia de la vacuna en función de la edad, ya que fueron muy pocos los sujetos de más de 55 años reclutados en los estudios (< 5% de personas con ≥ 70 años) y, en consecuencia, el número de casos confirmados en ellos no permite concluir de forma sólida, aunque la protección es esperable en base a la respuesta inmunitaria posvacunación confirmada en esta subpoblación en estudios previos. Adicionalmente, se debe destacar que la eficacia en términos de prevención de casos graves de COVID-19 con la vacuna fue del 100%, al no notificarse ninguna hospitalización entre los participantes vacunados, lo cual se cumplía ya tras 3 semanas en todos los participantes que habían recibido al menos 1 dosis.

Como se comentaba para las dos primeras vacunas de ARNm (Fernández-Moriano, 2021), persisten una serie de limitaciones relativas a la eficacia de la vacuna. Además de la ya citada en personas de más de 55 años, en este caso las incertidumbres se refieren fundamentalmente al tiempo de inmunidad conferida por la vacuna, la capacidad de prevenir el ingreso en UCI o la mortalidad por COVID-19, la eficacia en la infección asintomática o la capacidad de contagio, o frente a las nuevas variantes del virus surgidas en los últimos meses en otros países⁸ (por ejemplo, Reino Unido, Brasil, Suráfrica).

Con respecto a la seguridad, se trata de una vacuna muy bien tolerada a corto plazo, con un perfil toxicológico definido fundamentalmente por reacciones adversas locales –reactogenicidad– de gravedad leve-moderada y transitorias (desaparecen en unos 2 días), destacando la sensibilidad y el dolor en el punto de inyección, más leves y menos frecuentes a mayor edad de la persona. Entre las reacciones adversas sistémicas sobresalen por su frecuencia: cefalea, fatiga, mialgia, malestar, pirexia y escalofríos, o artralgia. En cualquier caso, la frecuencia de eventos adversos graves es baja y muy similar entre vacuna y el placebo. Habrá que esperar a los datos de seguridad tras el seguimiento de 1 año previsto en los estudios a fin de caracterizar la seguridad a medio y largo plazo (más allá de los 2-3 meses), así como esclarecer los riesgos de su uso en embarazo.

En resumen, por tratarse de la primera vacuna que se autoriza en profilaxis frente a la COVID-19 no basada en ARNm representa cierto grado de innovación farmacológica en la indicación, si bien el uso de vectores virales codificantes para proteínas no es una tecnología o estrategia vacunal tan pionera como lo ha sido el ARNm (ya se dispone de otras vacunas a base de vectores virales autorizadas, por ejemplo, frente a la infección por el virus del ébola o algunas vacunas de uso veterinario). Con un perfil toxicológico y pauta posológica similares, los datos clínicos sugieren que induce una inmunoprotección notablemente menos eficaz que las vacunas de ARNm BNT162b2 (Comirnaty^®) y mRNA-1273 (COVID-19 Vaccine Moderna^®), las cuales se mueven en tasas de eficacia del 94-95%. Ello se une a la incertidumbre sobre su uso en adultos mayores y al hecho de que el antígeno es la proteína S wild type (algunos expertos han planteado que puede reducir la inmunogenicidad comparativamente con las vacunas de ARNm y dificultar la posibilidad de adaptar el antígeno conforme a las nuevas variantes virales), todo lo cual sugiere que esta vacuna ChAdOx1-S no supone un avance farmacoterapéutico disruptivo. No obstante, contribuye a ampliar el arsenal de vacunas para elevar las coberturas vacunales en un contexto de emergencia sanitaria mundial, con una principal ventaja logística respecto a las otras dos vacunas autorizadas en términos de estabilidad: no requiere congelación y se puede conservar hasta 6 meses en nevera (2-8ºC).