Académico correspondiente de la Real Academia Nacional de Farmacia y de la Reial Acadèmia de Farmacia de Catalunya. Ex-editor científico de Panorama Actual del Medicamento. Email: (santiago.cuellar.rodriguez@gmail.com). 

Resumen

Cada vez es mayor el interés por evaluar la producción de la investigación por medio de parámetros objetivos, para determinar su impacto, entendido éste como “cualquier efecto, cambio o beneficio para el estado del conocimiento científico, la economía, la sociedad, la cultura, las políticas o servicios públicos, la salud, el medio ambiente o la calidad de vida”. Hemos utilizado el término “promiscuidad editorial” para señalar la multiplicación injustificada pero interesada del número de citaciones de artículos científicos, con el objetivo de incrementar fraudulentamente la valoración de la actividad científica de autores, publicaciones, instituciones, países, etc. Hay instituciones públicas y empresas privadas, e incluso gobiernos, que colaboran más o menos activamente –e impunemente– en el mantenimiento y hasta proliferación de diversas prácticas fraudulentas que manipulan el currículo y el prestigio de numerosas personas, instituciones y países. Pero también son muchos los autores que participan y fomentan esas prácticas, obteniendo ilegítimos beneficios promocionales y económicos.

Se revisan detalladamente en el presente artículo los principales conceptos relacionados con la productividad científica, especialmente en el ámbito académico, y su relación con el proceso editorial y de publicación, reflexionando sobre las tendencias actuales de valoración de dicha productividad, sus fortalezas y limitaciones. De manera interesante, se aportan una serie de cifras y ejemplos que permitirán comprender, desde un punto de vista crítico, las controversias que pueden derivarse de la publicación científica.

Introducción

Todo el conocimiento humano avanza sobre los hallazgos previamente obtenidos por nuestros antecesores, ampliándolos, corrigiéndolos o desechándolos. Es decir, no existe la obtención de conocimientos “ex nihilo” (de la nada), sino que cualquier sistema racional se fundamenta evolutivamente sobre las bases de los antecedentes, aunque cada cierto tiempo se produzcan verdaderos “terremotos” que reorganizan el marco racional de entendimiento y la búsqueda de nuevos hallazgos que profundizan en la comprensión de la realidad. La ciencia, obviamente, no es una excepción a esta regla; antes bien, representa su ejemplo más paradigmático.

La sociedad española y, en similar medida, la de los países más avanzados valoran positivamente a la ciencia. Según el Observatorio Español de I+D+i (ICONO, 2020) del Ministerio de Ciencia e Innovación, los ciudadanos españoles tenemos una imagen de la ciencia y la tecnología positiva (61% en 2018; 47% en 2002), considerando que los beneficios que aporta superan con creces a los perjuicios que puede ocasionar, valorando que resuelven problemas aunque también los crean (64%), y que son la máxima expresión de prosperidad en nuestra sociedad (59%). El porcentaje de ciudadanos no interesados por la ciencia y la tecnología es minoritario, aunque lamentablemente se trate de una minoría importante (30%).

Uno de los aspectos más relevantes del conocimiento humano es su dinamismo. Un conocimiento varado en el tiempo es un conocimiento muerto, y la ciencia, a pesar de las complejidades y costes derivados de su exigente método, es la representación misma del dinamismo evolutivo, plasmado en forma de una tecnología permanentemente innovadora y en una sociedad cada más culta, cada vez menos sometida a la irracionalidad, aunque en ocasiones cueste creerlo. Para ello, los científicos deben “producir” nuevas ideas.

Producción y productividad científica

El concepto de producción incluye numerosas acepciones, aunque para los efectos de este artículo nos centraremos fundamentalmente en la de fabricar o elaborar cosas útiles, incluyendo entre ellas la tecnología y el conocimiento racional y científico. Por su parte, la productividad establece la relación entre lo producido y los medios empleados, tales como mano de obra, materiales, energía, etc.; igualmente, se refiere a lo producido por unidad de tiempo, por centro de investigación, por países, etc. Puesto que la producción tiende a medirse en valores absolutos, algo que es sencillo cuando se contabilizan unidades idénticas o similares, la contabilidad del avance y la aportación de la ciencia al desarrollo tecnológico y cultural se hace muy difícil, dadas sus características. De ahí, que se recurra al concepto de productividad científica.

Cada vez es mayor el interés por evaluar la producción de investigación por medio de parámetros objetivos. Aunque se han desarrollado diversas herramientas e indicadores que buscan calificar el impacto científico de artículos científicos y la carrera de los investigadores, sin embargo, se ha descuidado en gran medida la atención a los aspectos económicos de la producción de investigación, algo imprescindible para gestionar los fondos públicos de investigación y la propia carrera de los investigadores (De Marco, 2019). Los estudios de los costes de producción del trabajo científico son escasos y no se remontan a mucho tiempo atrás: ¿cuánto dinero de la subvención se ha invertido para obtener determinados datos?, ¿cuál es el coste por cada citación bibliográfica?, ¿cuál es el retorno económico de una investigación determinada?

La Research Excellence Framework (REF21, 2020) es una iniciativa centrada en Gran Bretaña que valora la importancia del impacto científico más allá del ámbito académico. Se trata de un sistema de evaluación para medir la calidad de la investigación realizada en instituciones del Reino Unido, diseñado para resaltar ejemplos de buena investigación científica y mostrar ejemplos de una variedad de diferentes tipos de impacto. En concreto, REF21 define impacto como “efecto, cambio o beneficio para la economía, la sociedad, la cultura, las políticas o servicios públicos, la salud, el medio ambiente o la calidad de vida, más allá del ámbito académico”. Los resultados de REF21 se utilizan actualmente para gestionar fondos públicos para la investigación de las universidades que suponen alrededor de dos mil millones de libras esterlinas (£) por año. Los resultados también informan las decisiones estratégicas sobre las prioridades nacionales de investigación.

Un aspecto relevante, en este sentido, es haber comprobado (Ravenscroft et al., 2017) que es insignificante la correlación entre la puntuación de impacto REF, como un indicador del impacto integral del trabajo académico, y algunas de las métricas de impacto académico más utilizadas, como el recuento de citaciones externas o el índice h de los autores.

Así pues, aunque es frecuente identificar productividad científica en un sentido lato con el impacto de la publicación de estudios científicos, no son exactamente lo mismo. Sin embargo, dado que la medición de lo primero es enormemente compleja y existen pocos estudios, la métrica del impacto académico de las publicaciones científicas es mucho más asequible y, de hecho, se ha convertido en el auténtico estándar del análisis de la productividad científica y constituye una herramienta fundamental en la evaluación académica, institucional y nacional.

Básicamente, todas las métricas de la productividad científica –entendida en ese sentido académico– se basan en la contabilidad de las citaciones o citas presentes en los artículos originales y resto de publicaciones científicas, haciendo referencia a trabajos previos que se han considerado necesarios para fundamentar el trabajo científico ahora publicado. Una cita hace referencia a sus autores (y sus centros de investigación, nacionalidad, etc.), su área de investigación, su medio de publicación y el resto de datos que incorpora cada artículo original, proporcionando datos susceptibles de ser contabilizados.

Una forma particularmente problemática de las citaciones son las realizadas por el mismo autor de algún trabajo propio anterior. Son las autocitas o autocitaciones. Por supuesto, en muchos casos, esta autocitación está completamente justificada en tanto que puede corresponder a los antecedentes científicos del trabajo ahora publicado, especialmente cuando se está avanzando en una misma línea de investigación. Sin embargo, en otras ocasiones el objetivo es “engordar” falsamente el número de citaciones como herramienta para la promoción personal, institucional, etc. Por ello, en muchas clasificaciones se contemplan separadamente las autocitas en las métricas de productividad científica.

Según el portal SCImagoJournal Rank & Country Rank, entre 1996 y 2019, el listado de países de origen de los autores con mayor porcentaje de autocitación fue encabezado por los procedentes de China (57%), Estados Unidos (45%), Irán (35%), India (34%, Federación Rusa y Brasil (33%); España ocupó el puesto 17º (22%). En el año 2019, fueron China (57%), Estados Unidos (47%), Vietnam (40%), Italia (39%) e Irán (37%); España ocupó el puesto 14º (26%).

Reconocer la importancia y necesidad de un trabajo previo es una forma de destacar su impacto en el desarrollo científico. Referido a una publicación científica, el factor de impacto (fi) mide la frecuencia con la que una revista ha sido citada en un año concreto. Es un indicador que permite comparar revistas y evaluar la importancia relativa de una revista dentro de un mismo campo científico. Para corregir la ventaja potencial de las revistas que publican muchos artículos frente a las que publican menos, se calcula dividiendo el número de citaciones recibidas por la revista en un año completo relativas a los artículos publicados en ella durante los dos años previos.

En ocasiones, se utilizan factores de impacto correspondientes a periodos mayores (5 años, 25 años, etc.), pero también se valora el índice de inmediatez, que mide la rapidez con la que se citan los artículos de una revista científica, identificando a aquellas revistas punteras en investigaciones de amplia repercusión. Se calcula dividiendo el número de citaciones recibidas por la revista en un año completo relativas a artículo publicados en ella durante ese mismo año.

—Reconocer la importancia y necesidad de un trabajo previo es una forma de destacar su impacto

en el desarrollo científico—

Tan importante como el concepto de citación es el de autoría, sin el cual el anterior carece de valor. Los criterios del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, actualizados en 2010 (ICMJE, 2011), son los más ampliamente aceptados para determinar la autoría de un artículo científico. En este sentido, el Comité recomienda que toda persona designada como autor debería cumplir todos y cada uno de los siguientes criterios:

• Que haya hecho una contribución sustancial a la concepción o diseño del artículo o a la adquisición, análisis o interpretación de los datos.
• Que haya participado en el diseño del trabajo de investigación o en la revisión crítica de su contenido intelectual.
• Que haya intervenido en la aprobación de la versión final que vaya a ser publicada.
• Que tenga capacidad de responder de todos los aspectos del artículo de cara a asegurar que las cuestiones relacionadas con la exactitud o integridad de cualquier parte del trabajo están adecuadamente investigadas y resueltas.

Además de ser responsable del trabajo, un autor debe ser capaz de identificar que sus coautores también lo son y debe tener confianza en la integridad de las contribuciones de estos. No se considera como autoría la supervisión, la tutoría ni la obtención de fondos.

Medida de la productividad científica académica

Son numerosos los parámetros utilizados para medir la productividad científica, entendida en términos académicos. Hay muchas publicaciones y portales telemáticos que los enumeran y describen su procedimiento de cálculo, incluso ofreciendo tablas de datos y aplicaciones informáticas para su explotación personalizada.

La métrica de artículos más conocida es la cantidad de veces que se ha citado un artículo, aunque debido a la variabilidad de los datos, es aconsejable buscar en varias bases de datos diferentes, empezando por las de mayor cobertura, especialmente Web of Science^® y Scopus^®.

Dentro de la métrica de revistas científicas, además de los ya mencionados Factor de impacto de la revista (Journal Impact Factor; a dos y cinco años) e Índice de inmediatez (Journal Immediacy Index), son parámetros frecuentemente utilizados la mediana de la duración de la cita a los artículos citados en la revista (Journal Cited Half-Life) y la puntuación de factor propio (Eigenfactor Score), que es similar al Factor de Impacto de la Revista a 5 años, pero eliminando las autocitas.

El índice SJR (SCImagoJournal Rank & Country Rank) procede de un portal accesible públicamente que incluye indicadores científicos de las revistas y del país, desarrollados a partir de la información contenida en la base de datos Scopus^®. Este indicador ha sido desarrollado por SCImago, un grupo de investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), y de las universidades de Granada, Extremadura, Carlos III (Madrid) y Alcalá de Henares. Con el SJR, el área de investigación, la calidad y la reputación de la revista científica tienen un impacto directo sobre el valor de la cita. Por su parte, el SNIP (Source-Normalized Impact per Paper) o Impacto Normalizado del Artículo por Origen pondera las citas en función del número de citas en un campo específico. Si hay menos citas totales en un campo de investigación, las citas valen más en ese campo. Considera la inmediatez con que un documento es probable que tenga un impacto en un área determinada.

Dentro de la métrica de autores, el parámetro más universalmente empleado es el índice h (h-index). Fue propuesto en 2005 por Jorge E. Hirsch (Hirsch, 2005), físico argentino-estadounidense afincado en la Universidad de California, con el objetivo de medir simultáneamente la calidad y la cantidad de la producción científica, siendo muy útil para detectar al personal investigador más destacado dentro de un área de conocimiento. Da bastante importancia a la cantidad de publicaciones del autor, valorando de este modo un esfuerzo científico prolongado a lo largo de toda una vida académica. Se calcula ordenando las publicaciones de un investigador por el número de citas recibidas en orden descendente y, a continuación, numerando e identificando el punto en el que el número de orden coincide con el de citas recibidas por una publicación. Por ejemplo, un índice h de 9 significa que el autor tiene 9 publicaciones que han sido citadas al menos 9 veces cada una de ellas.

Se ha criticado a este índice por perjudicar a los científicos jóvenes, con un número más limitado de trabajos publicados, y por favorecer en cambio a los autores de artículos de revisión, que suelen tener mayor cantidad de citas que los artículos originales. Además, tiende a restar importancia a la relevancia individual de los trabajos, dando más valor a la productividad (mayor número). O sea, para un mismo índice h de 20, un autor podría tener algún trabajo citado en más de 200 ocasiones (gran impacto científico) y otro autor con el mismo índice h podría tener solo publicaciones con menos de 30 (impacto científico moderado).

Asimismo, el índice h no tiene en cuenta el hecho de que los coautores rara vez contribuyen por igual a un artículo. Por ello, se ha propuesto (Würtz et al., 2017) el uso de un índice h estratificado para complementar el convencional mediante tres índices h diferenciados que midan la contribución individual del autor: para la primera autoría, para la segunda y para el resto. Algo similar persigue el llamado factor U’ que supuestamente permite una evaluación más objetiva de la productividad individual y el desempeño de los científicos, considerando la contribución específica del científico en sus publicaciones (Uzbay, 2019); a medida que el valor del factor U’ crece y se acerca a 1, se entiende que la contribución del propio científico en el total de publicaciones es significativa, mientras que, si se reduce, se entiende que la contribución del propio científico en el total de publicaciones tiende a ser insignificante. Otras variaciones del índice h son el índice g, cuyo objetivo es mejorar el índice h dando más peso a los artículos altamente citados, o el índice e, que se calcula mediante la raíz cuadrada del excedente de citas en el conjunto h más allá de h=2, con el objetivo de diferenciar entre científicos con índices h similares pero diferentes patrones de citas.

Con respecto a la métrica de las instituciones, la más común es InCites, una herramienta de evaluación de investigación personalizada basada en citas –provenientes de Web of Science– que permite analizar la productividad institucional y comparar su producción con sus pares de todo el mundo.

Finalmente, altmetrics (métrica alternativa), es una métrica basada en la web y datos cualitativos para medir el impacto extracientífico del trabajo de investigación a partir de los medios de comunicación social, como las redes telemáticas más conocidas, ampliando el concepto de «impacto de la investigación» más allá de las métricas basadas en citas de publicaciones científicas. Esto permite comprender mejor cómo otros académicos y el público analizan, comparten, guardan, leen y reutilizan su trabajo. Entre las virtudes de altmetrics está la velocidad, ya que los datos se pueden generar muy poco después de que se publique el trabajo de investigación, mientras que el sistema tradicional de citación bibliográfica requiere meses o años. Además, mide el impacto no solo entre los académicos, sino también entre el público, los encargados de formular políticas, los profesionales, etc. Asimismo, puede medir el impacto de softwares, vídeos, diapositivas, pósters, figuras y otros productos, lo que diversifica la investigación, mientras que la citación científica solo puede medir el impacto de medios científicos, fundamentalmente artículos de revistas y libros.

Ranking de productividad científica por países

Con el fin de conocer el estado de la producción científica por países, el portal SCImagoJournal Rank & Country Rank (4) permite hacer análisis comparativos a partir de la información contenida en la base de datos Scopus^®. En este sentido, entre 1996 (año de inicio de la serie histórica) y 2019, el país con mayor número de los documentos científicos publicados es Estados Unidos (12.839.609), seguido de China (6.589.695) y Gran Bretaña (3.715.590); España ocupa el puesto 12º (1.483.214). Sin embargo, los datos correspondientes al último año completo disponible (2019) indican que China (684.048) ya ha desplazado a Estados Unidos (678.197) como principal productor de documentos científicos, mientras que Gran Bretaña se mantiene en la tercera posición (212.519) y España sigue ocupando el 12º puesto (100.364).

Considerando el índice h por países, las posiciones relativas correspondiente a estos últimos 24 años (1996-2019) también están encabezadas por Estados Unidos (2.386 artículos con al menos 2.386 citaciones durante el periodo reseñado), seguido de Gran Bretaña (1.487) y Alemania (1.289); España está en el puesto 11º (904).

Un dato interesante es el correspondiente al número de citaciones recibidas por documento, aunque excluyendo las autocitaciones con el fin de reducir la influencia del “autobombo”. Según los datos disponibles, los países con mayor tasa de citación por documento durante el periodo 1996-2019 son Suiza (28,4), Países Bajos (27,1) y Dinamarca (26,6); España ocupa el puesto 21º (15,9), mientras que los mayores productores de documentos ocuparon el puesto 5º (Estados Unidos, 16,6), 10º (Gran Bretaña, 22,0) y 44º (China, 4,1). Considerando solo el año 2019, las mayores tasas correspondieron a Singapur (1,09), Suiza (1,05) y Hong Kong (1,02); España ocupa el puesto 22º (0,67), con Estados Unidos en el puesto 38º (0,50), Gran Bretaña en el 18º (0,77) y China en el 47º (0,25).

Promiscuidad editorial

La investigación científica no está completa hasta que se publica… pero a veces se publica en exceso, sin incorporar ninguna novedad; y, en un sentido contrario, no toda la investigación puede o debe publicarse. Los sesgos editoriales surgen, por tanto, como consecuencia de multiplicar, retrasar o negar la publicación de estudios por criterios no científicos; es decir, prejuicios o intereses sobre autores, país de procedencia, centro académico o institución, publicación previa o no en la revista, costes de edición (pago por publicar), pertenencia o no a determinados grupos cooperativos o el idioma, entre otros diversos (Cuéllar, 2020). Así, permítasenos definir, con cierta dosis de ironía, la promiscuidad editorial como la multiplicación injustificada pero interesada del número de citaciones de artículos científicos, con el objetivo de incrementar fraudulentamente la valoración de la actividad científica de autores, publicaciones, instituciones, países, etc.

Sin duda, haber publicado un gran número de artículos originales en revistas científicas de alto impacto que hayan sido ampliamente citados por otros artículos científicos es una condición sine qua non para entrar, mantenerse y promocionar en los mejores centros de investigación en todo el mundo, muy particularmente en el ámbito académico. La conocida base de datos de ciencias biomédicas PubMed^®(US National Library of Medicine; National Institutes of Health; ubicada en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/) comprende más de 30 millones de referencias accesibles telemáticamente, correspondientes a artículos y libros relativos a las ciencias biomédicas. En el año 2019 se registraron 1.391.997 nuevas referencias, frente a las 531.744 en el 2000, lo que implica que el número de registros anuales se ha multiplicado por 2,6 en las dos últimas décadas.

¿Toda esta información es relevante científica y clínicamente? Desde luego, no faltan expertos que consideran que es en su mayoría ruido, ya que buena parte de esta producción es irrelevante, cuando no preliminar, redundante o simplemente sesgada o falsa (Casino, 2015). Sin embargo, la mayoría de los profesionales de la salud desconocen esta auténtica superinflación de evidencia clínica de baja calidad y cómo ella contribuye sustancialmente a un deterioro de la investigación biomédica y de la medicina clínica (Ioannidis et al., 2017).

John Ioannidis y colaboradores publicaron en 2018 un interesante informe (Ioannidis et al., 2018a) sobre la representatividad del registro de los estudios científicos, cuestionando la autoría de aquellos científicos que publican un estudio cada cinco días, es decir, más de 72 artículos científicos en un año, una cifra que muchos considerarían inverosímilmente prolífica, comentando que “si la autoría es la moneda de la erudición, algunos investigadores están acuñando mucho”. No obstante, esto no es ninguna evidencia de que estos autores estén haciendo algo inapropiado.

Se realizaron búsquedas en la base de datos Scopus^® para autores que habían publicado más de 72 artículos (el equivalente a un artículo cada 5 días) en cualquier año entre 2000 y 2016, encontrando más de 9.000. Tras excluir a los autores de física –en física de partículas y de alta energía, los proyectos los realizan grandes equipos internacionales que pueden tener más de 1.000 miembros– y a los autores con nombres chinos o coreanos –debido a que Scopus^® desambigua los nombres chinos y coreanos de manera imperfecta– se obtuvo un listado de 265 autores “hiperprolíficos” durante el periodo 2000-2016, apreciándose una tendencia claramente creciente, ya que el número total de estos autores se multiplicó por 2,5 (4 en 2002; 39 en 2008 y 81 en 2016). Aproximadamente la mitad de los autores hiperprolíficos pertenecían a las ciencias biomédicas, aunque al excluir los artículos de conferencias, esta proporción ascendió a casi dos tercios (64%). Entre los 265, 154 autores (58%) produjeron más del equivalente a un artículo cada 5 días durante 2 o más años; incluso 69 de ellos (26%) lo hicieron durante 4 o más años.

Entre 2000 y 2019, el autor más prolífico fue Akihisa Inone, que firmó 1.680 artículos indexados, seguido de Hoon-Kun Fun (1.678) y de Albert Hofman (1.561). Además, hay 30 autores que han firmado 1.000 o más artículos y 205 que han hecho lo propio con 500 o más. Los 265 autores hiperprolíficos proceden de un total de 37 países: Estados Unidos (50), Alemania (29), Japón (27), Gran Bretaña (24), Países Bajos (17), Malasia (13), Italia (12), India (10), Arabia Saudita (7), etc., y España tiene 2 (Damiá Barceló, con 797 autorías, y Luis A. Moreno, con 535).

Es interesante comprobar el número de autores que mantuvieron su prolificidad durante varios años. Por ejemplo, 4 autores firmaron más de 72 artículos por año (1 cada 5 días) durante 10 años, 46 lo hicieron durante al menos 5 años, y 147 durante al menos dos. Hubo autores que “soportaron” mayores frecuencias de publicación: 9 autores publicaron más de 91 originales anualmente (1 cada 4 días) durante al menos 5 años y 48 durante al menos dos; incluso hubo 4 autores que se sometieron al denodado esfuerzo de publicar más de 121 artículos por año (1 cada 3 días) durante al menos 5 años, mientras que otros 14 consiguieron esta proeza durante al menos dos años y 23 pudieron resistir este ritmo por lo menos durante un año.

Con este descomunal volumen de producción editorial científica no es de extrañar que el número de citaciones de artículos de estos autores sea, igualmente, descomunal. El científico checo Michael Grätzel fue citado en 200.439 artículos, el japonés Shizuo Akira lo fue en 195.380 ocasiones y la estadounidense JoAnn Manson, en 137.373 veces. Pero la lista siguiente no es menos espectacular: 9 autores fueron citados más de 100.000 veces, 44 lo fueron más de 50.000 y 110, más de 25.000.

Los correspondientes índices h de estos autores son, obviamente, muy elevados. La clasificación la encabeza Shizuo Akira, con 209 artículos citados al menos 209 veces, seguido de Michael Grätzel y JoAnn Manson, ambos con 204. Con respecto a los españoles, Barceló figura con 54 y Moreno con 30. El índice Hm se determina de manera análoga al índice h, pero contabilizando los artículos de forma fraccionada según el número de autores (por ejemplo, un tercio para uno de los tres autores de un original). De acuerdo con ello, nuestros prolíficos autores tienen índices Hm de 95 para Michael Grätzel, 82 para Shizuo Akira y de 80 para Erik De Clerk. Un total de 15 autores tienen índices de 60 o mayores (incluyendo a Barceló) y 132 autores tienen 30 o más.

Una forma de multiplicar masivamente las citas de autores en el ámbito de la biomedicina es que éstos participen en la redacción de guías, ensayos clínicos patrocinados por la industria y revisiones no sistemáticas. De hecho, 8 de los 15 artículos más citados en ciencia publicados en 2016 son directrices médicas y definiciones o epidemiología de enfermedades. Muchos de estos documentos están escritos por personas pertenecientes a sociedades científicas, en un número que a veces supera los 100. Miles de profesionales, como coautores de las guías, comparten un juego de poder dentro de cada sociedad científica gracias a la existencia de una amplia cartera de directrices y guías para mejorar, afinar o manipular la definición y el manejo de las enfermedades. Decenas de miles de miembros de la misma sociedad científica posteriormente citarán estos artículos, dando lugar a una red masiva de autocitas, similar a un clan (Ioannidis, 2018b).

En 2014 Megan Messerly publicó una investigación acerca de la universidad de Arabia Saudí, King Abdulaziz University (KAU), mostrando cómo desde hacía varios años esta universidad había estado pagando a un gran número de investigadores relevantes de todo el mundo para que en sus publicaciones añadiesen la firma de “doble afiliación” o “afiliación secundaria”; es decir, firmar un artículo científico sin haber participado en su investigación ni redacción. Simplemente, figuraban como profesores “asociados” o “adjuntos”. Así, alrededor de 130 investigadores, que abarcan todo el mundo, desde Hong Kong hasta los Países Bajos y los Estados Unidos, enumeran a KAU como una afiliación secundaria en la base de datos de investigadores altamente citados de Thomson Reuters. Esa cifra es cuatro veces mayor que la de la Universidad de Harvard, que tiene el siguiente número más alto de afiliaciones secundarias: 32 (Messerly, 2014).

En las clasificaciones internacionales de US News y World Report, el 75% de los indicadores considerados tienen que ver con indicadores bibliométricos, que incluyen el número de publicaciones y citas, el impacto de esas citas y la proporción de artículos que presentan coautores de diferentes países; el otro 25% se basa en la reputación de la institución, todo lo cual favorece a las universidades con profesores muy (altamente) citados. Pues bien, Messerly descubrió que la KAU ocupaba el 7º lugar del mundo en los ránkings de matemáticas, cuando su departamento de doctorado en esta disciplina había iniciado su trayectoria tan solo dos años antes en aquel momento. Varios profesores de gran prestigio denunciaron el ofrecimiento de importantes cantidades de dinero (hasta 6.000 $ al mes) y lujosos viajes por firmar artículos con la doble filiación de la KAU. Ya en 2011, un artículo de la revista Science (Bhattacharjee, 2011) explicaba que esa universidad podía financiar ese tipo de “generosas invitaciones” gracias a la inyección de 2.100 millones de dólares por parte del gobierno saudí.

José Carlos Bermejo narra en su libro La tentación del rey Midas los manejos de una gran empresa multinacional farmacéutica que, durante un congreso internacional de psiquiatría celebrado en España, y financiado por la propia compañía, “montaba” artículos originales (“papers”) a partir de plantillas de recogida de datos en torno a un medicamento antipsicótico del que era titular comercial (Bermejo, 2015). La “colaboración” de los asistentes al congreso rellenando los datos en dichas plantillas les otorgaba automáticamente la firma en una publicación dentro de una revista de alto impacto, también financiada por la compañía. Bermejo señala, asimismo, que es una práctica común el que grupos de médicos e investigadores bien posicionados escojan revistas de nivel Q4 (cuartil inferior, de bajo prestigio), donde envían un gran número de artículos, citándose entre sí para aumentar el factor de impacto de la revista y, al mismo tiempo, el suyo propio. Asimismo, indica que son frecuentes las recomendaciones de los directores de proyectos a sus subalternos para que les pongan como coautores en sus publicaciones personales, a pesar de no haber participado en la investigación.

Esta sobrepresión fraudulenta practicada en España sobre el personal investigador más joven y con menos currículo científico ha sido puesta de manifiesto por numerosos autores. Aunque tal sobrepresión no es exclusiva de España, la lastimosa precariedad laboral de la inmensa mayoría de nuestros investigadores les hace particularmente susceptibles a estos procedimientos. En esta línea se prenuncia la profesora Remedios Zafra, que denunció la irrelevancia y repetición de muchos artículos científicos, los sistemas de evaluación que priman la cantidad sobre la calidad de los trabajos académicos y, como consecuencia, la precarización del personal investigador debido a la temporalidad y la burocracia, obligado a publicar artículos científicos más allá de sus posibilidades en un sistema fraudulento (Zafra, 2017).

—Una de las herramientas más útiles para asegurar la calidad de la edición científica es la llamada revisión por pares (o peer review)—

Crítica a los críticos

Uno de los axiomas indiscutidos del método científico es que todos los trabajos deben estar sujetos a la crítica… y, por supuesto, también quienes actúan como críticos. Como dice Stuart Ritchie, “los principios autocríticos y autocorrectivos de la ciencia no permiten la adoración de héroes”, porque incluso los más exigentes críticos científicos, aquellos que plantean las preguntas más importantes sobre la forma en que se investiga, necesitan también ser cuestionados (Ritchie, 2020).

Un ejemplo de la importancia de criticar a los críticos podría ser estudiar cómo de prolíficos son los autores que critican a los autores hiperprolíficos, como es el caso del ya mencionado John Ionnidis. Este prestigioso autor ha publicado en las revistas científicas indexadas por PubMed un total de 650 artículos originales en los últimos diez años, de los que 193 (30%) eran revisiones o meta-análisis, y ello sin contar con artículos u otras intervenciones de carácter divulgativo realizadas en medios no científicos. Esto supone que Ionnidis escribió por sí mismo o colaboró activamente en la elaboración de 1,25 artículos originales por semana durante la última década, incluyendo revisiones y meta-análisis. Sin duda, todo un fenómeno de productividad científica. En resumen: “en todas partes cuecen habas”. Nadie está exento de caer en los mismos errores que criticamos en los demás.

Edición científica: necesaria, útil y… polémica

Muchos consideran que en las últimas décadas estamos asistiendo a un aumento de las prácticas fraudulentas, de la falta de rigor y, en general, de la merma de la innovación y de la fiabilidad en la producción de conocimiento. En este sentido, según una encuesta realizada en 2016 por la revista Nature, alrededor del 90% de los encuestados estuvo de acuerdo en que hay una crisis «leve» o «significativa», y entre el 40% y el 70% estuvo de acuerdo en que la notificación selectiva, el fraude y las presiones para publicar «siempre” o “a menudo” contribuyen a que la investigación no sea reproducible (Baker, 2016). Es obvio que los resultados de esta encuesta, que no fue aleatoria, pueden no representar a toda la población de científicos, pero reflejan una creciente corriente de opinión en la comunidad científico. A pesar de ello, hay quien prefiere referirse a la situación actual de la ciencia contemporánea como “nuevas oportunidades y desafíos” o incluso como una “revolución”, en lugar de una “crisis”, no solo porque es una forma más convincente e inspiradora, sino que también porque está mejor respaldada por la evidencia empírica (Fanelli, 2018).

Una de las herramientas más útiles para asegurar la calidad de la edición científica es la llamada revisión por pares (peer review), consistente en someter a los artículos de investigación presentados para su publicación a una amplia y profunda revisión por parte de expertos, evaluando la novedad y la importancia del estudio, la validez de los métodos, incluido el análisis estadístico, la calidad de la escritura, la presentación y accesibilidad real de los datos y las conexiones entre los hallazgos del estudio y la literatura existente, entre otros aspectos. Además de optimizar la calidad científica de la empresa editora, la revisión por pares puede ofrecer a los autores útiles indicaciones para mejorar la calidad de su trabajo, lo que refuerza su confianza de que éste va a ser publicado en un medio de buena reputación, aumentando así su potencial de reconocimiento (Tumin et al., 2019).

Los métodos de revisión por pares varían de una revista a otra, pero básicamente pertenecen a alguno de los siguientes tres métodos: revisión simple ciego, revisión doble ciego y revisión abierta. La revisión a ciegas garantiza el anonimato de los revisores, lo que les permite proporcionar revisiones más audaces y sinceras. En la revisión doble ciego, tanto los autores como los revisores son anónimos, por lo que los artículos se evalúan únicamente en función de su valor académico. A través de procesos de revisión abierta, las revistas pueden no lograr un grado de equidad adecuado y los autores pueden desconfiar de que sus artículos serán revisados de manera justa. Por ello, la mayoría de las revistas utilizan la revisión simple o doblemente ciega (Ware, 2008).

Las funciones del revisor son: comprobar que el artículo es oportuno y relevante para las últimas tendencias de investigación, que su lectura sea comprensible y que el diseño y los métodos de la investigación sean científicamente válidos (Bordage, 2001). Los principales motivos de rechazo son que el artículo esté incompleto en términos de su análisis estadístico, que interprete los resultados de forma exagerada (conclusiones inadecuadas), que los métodos no sean los óptimos o estén insuficientemente descritos, que el tamaño de la muestra sea demasiado pequeño, que el manuscrito esté escrito de una manera ambigua o demasiado difícil de entender, o que no se especifiquen con precisión las limitaciones del artículo.

Sin embargo, el proceso de revisión por pares no asegura todo esto por completo, ya que en ocasiones puede ser frustrante, intimidante o misterioso, hasta el punto de llegar a disuadir a algunos autores de publicar su trabajo o llevarlos a buscar publicaciones menos exigentes científicamente. Si los revisores pueden encontrar errores o defectos en los originales, también los propios revisores son objeto con frecuencia de críticas, muchas de ellas muy fundadas: falta de rigor científico, críticas ambiguas, sugerencia de incorporar –innecesariamente– citaciones de artículos del propio revisor, rechazo de originales por prejuicios nacionales, académicos o políticos, o por antagonismo científico, etc. Existen recomendaciones sobre cómo escribir una revisión exhaustiva por pares para que los informes de revisión sean constructivos y no ofensivos. En cualquier caso, la crítica podrá ser dura, pero nunca debería ser grosera (Stiller-Reeve, 2018). La “regla de oro” de la revisión por pares es: “revise a los demás como quisiera que otros le revisen a usted” (McPeek et al., 2009).

Conclusiones

Cada vez es mayor el interés por evaluar la producción de investigación por medio de parámetros objetivos, para determinar su impacto, entendido éste como “un efecto, cambio o beneficio para el estado del conocimiento científico, la economía, la sociedad, la cultura, las políticas o servicios públicos, la salud, el medio ambiente o la calidad de vida”.

Aunque es frecuente identificar productividad científica en un sentido lato con el impacto de la publicación de estudios científicos, no son exactamente lo mismo. Sin embargo, dado que la medición de lo primero es enormemente compleja y existen pocos estudios, la métrica del impacto académico de las publicaciones científicas es mucho más asequible y, de hecho, se ha convertido en el auténtico estándar del análisis de la productividad científica y constituye una herramienta fundamental en la evaluación académica, institucional y nacional. Básicamente, todas las métricas de la productividad científica, entendida en un sentido académico, se basan en la contabilidad de las citaciones o citas presentes en los artículos originales y resto de publicaciones científicas, haciendo referencia a trabajos previos que se han considerado necesarios para fundamentar el trabajo científico ahora publicado. Para ello, es fundamental reforzar el concepto de autoría, según los criterios del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, algo de lo que se está lejos de conseguir.

Hemos utilizado el término promiscuidad editorial para señalar la multiplicación injustificada pero interesada del número de citaciones de artículos científicos, con el objetivo de incrementar fraudulentamente la valoración de la actividad científica de autores, publicaciones, instituciones, países, etc. Son diversos los estudios que han comprobado la presencia creciente de autores “hiperprolíficos” (autores de más de 72 artículos por año: uno cada cinco días), que cuestionan la fiabilidad de los métodos de valoración de la productividad científica y pueden pervertir sus resultados, con manifiestos perjuicios para numerosos miembros de la comunidad científica mundial.

Hay instituciones públicas y empresas privadas, e incluso gobiernos, que colaboran más o menos activamente –e impunemente– en el mantenimiento, y hasta proliferación, de diversas prácticas fraudulentas que manipulan el currículo y el prestigio de numerosas personas, instituciones y países. Pero también son muchos los autores que participan y fomentan esas prácticas, obteniendo ilegítimos beneficios promocionales y económicos. En esa línea, la sobrepresión fraudulenta practicada en España sobre el personal investigador más joven y con menos currículo científico ha sido puesta de manifiesto por numerosos autores. Aunque tal sobrepresión no es exclusiva de España, la lastimosa precariedad laboral de la inmensa mayoría de nuestros investigadores les hace víctimas de estos procedimientos.

Uno de los axiomas indiscutidos del método científico es que todos los trabajos deben estar sujetos a la crítica… y, por supuesto, también los de aquellos científicos que critican los supuestos excesos de otros científicos. De hecho, alguno de estos críticos puede resultar ser casi tan “excesivo” como los autores científicos a los que critican.

Por último, una de las herramientas más útiles para asegurar la calidad de la edición científica es la revisión por pares (peer review), aunque tampoco ésta la asegura por completo, ya que en ocasiones puede ser frustrante, intimidante o misteriosa, hasta el punto de llegar a disuadir a algunos autores de publicar su trabajo o llevarlos a buscar publicaciones menos exigentes científicamente. Si los revisores pueden encontrar errores o defectos en los originales, también los propios revisores son objeto con frecuencia de críticas, muchas de ellas bien fundadas: falta de rigor científico, críticas ambiguas, sugerencia de incorporar –innecesariamente– citaciones de artículos del propio revisor, rechazo de originales por prejuicios nacionales, académicos o políticos, o por antagonismo científico.

En definitiva, todos los que publicamos –especialmente en el ámbito científico (y, más si cabe, en el de la biomedicina)– debemos estar sometidos al rigor de la crítica racional y documentada, pero lejos del sensacionalismo y de la atribución arbitraria y generalizada de malas intenciones.

Vallejo Hernández R, Arana Zumaquero M, Ortega Polar E, Gómez González del Tánago P y Panadero Carlavilla FJ.

Resumen

El Síndrome de Malabsorción se presenta debido a una alteración en la captación y transporte de los nutrientes a través de la pared intestinal (malabsorción, propiamente dicha) y a las irregularidades de la digestión intraluminal que impiden su absorción normal (maldigestión). La mayoría de las enfermedades que lo producen presentan un mecanismo fisiopatológico único, pero en ciertos casos contribuyen al desarrollo del cuadro clínico malabsortivo global. La malabsorción puede manifestarse con signos y síntomas comunes originados por diversas entidades patológicas cuyo  denominador común sería la malnutrición; es por ello que resulta muy importante identificar precozmente este síndrome para prevenir la desnutrición. Una vez diagnosticado, el tratamiento específico irá dirigido a restablecer los déficits que haya presentes, teniendo en cuenta que la mayoría de los déficits de oligoelementos, minerales y vitaminas pueden tratarse con los complejos vitamínicos disponibles en el mercado.

El presente artículo revisa los conceptos fisiológicos básicos de la absorción de los diversos tipos de nutrientes, para posteriormente aportar la visión de la fisiopatología de la maldigestión y de la malabsorción. Se centra el foco, por último, en la aproximación diagnóstica y terapéutica a este síndrome, que rara vez se detecta por una clínica “florida” en atención primaria, sino que requiere comúnmente de determinaciones analíticas, a veces con alteraciones muy sutiles.

Fisiología general de la absorción de nutrientes

Introducción

Por motivos didácticos, es frecuente simplificar y atribuir a cada órgano una única función fisiológica. Si ese fuera el caso real, el intestino sería el encargado de la absorción de nutrientes. Sin embargo, el intestino es un órgano con funciones inmunológicas, neurológicas, excretoras, y endocrinas, entre otras, y no es fácil separarlas; todas ellas se realizan de forma coordinada e interrelacionada, sin que un esquema sencillo permita ni siquiera esbozar la complejidad de los fenómenos biológicos que allí se desarrollan. No obstante, resulta evidente que la absorción de nutrientes es una misión esencial del intestino. Basta observar su organización estructural, para comprobar que, siguiendo un complejo modelo matemático de fractales¹, la mucosa intestinal se pliega, se divide en vellosidades, y éstas en microvellosidades, lo que proporciona una superficie de contacto con el exterior de alrededor de 400 m². La mucosa intestinal tiene que conseguir absorber lo necesario, excretar lo preciso, e impedir el paso de moléculas o agentes infecciosos dañinos, mientras colabora activamente con la microbiota intestinal (mutualismo). En la luz intestinal se acumulan una mezcla de sustancias externas (los alimentos), secreciones internas (esofágicas, gástricas, intestinales, hepáticas y pancreáticas), y agentes vivos (algunos de ellos externos, pero sobre todo la microbiota intestinal). Los fenómenos de absorción intestinal se producen en este ambiente, condicionados por leyes físicas, químicas y biológicas.

Quizás, de todas las propiedades del proceso, cabe destacar especialmente la extraordinaria capacidad de reserva. Todos los componentes mencionados son necesarios para una correcta función fisiológica global, pero el sistema intestinal puede suplir casi cualquier déficit que pueda producirse por fenómenos patológicos, excepto en las situaciones más extremas. Así, por ejemplo, un paciente gastrectomizado puede llevar una vida prácticamente normal, y, a menudo, no observaremos nada clínicamente evidente hasta que haya desaparecido el 85% de la secreción pancreática exocrina. Este punto nos indica que, en muchos casos, hace falta un alto índice de sospecha clínica o una correcta interpretación de sutiles datos analíticos para considerar la posibilidad de que exista un cuadro de malabsorción. En algunos casos, la probabilidad de que se esté produciendo una malabsorción subclínica inicialmente, hace que nuestra actitud deba ser preventiva, no meramente terapéutica: por ejemplo, la probabilidad de que años después de una gastrectomía total se produzca una osteoporosis por malabsorción de calcio es muy alta, pero es un fenómeno que podemos evitar si lo tenemos en cuenta desde el mismo momento de la intervención.

Otro punto general que se debe señalar en esta introducción es que en algunos casos concretos hay nutrientes y oligoelementos cuya absorción está regulada de forma muy compleja, como por ejemplo, el caso del hierro: es un elemento cuya absorción debe estar regulada de forma muy estricta puesto que el organismo es susceptible tanto a padecer un déficit como un superávit.

Como fundamento de los conocimientos fisiopatológicos básicos, se repasarán brevemente los mecanismos fisiológicos de la absorción intestinal, y paralelamente, las alteraciones más frecuentes que se presentan en la clínica diaria. No está de más señalar que del conocimiento cada vez más profundo de los mecanismos de malabsorción se derivan también técnicas terapéuticas, dándose la paradoja de que en el mundo subdesarrollado la malabsorción es una de las patologías más frecuentes, mientras que en los países occidentales desarrollados se aplican técnicas quirúrgicas sofisticadas para provocar malabsorción en el tratamiento de la obesidad mórbida.

Absorción intestinal de agua y electrolitos

A través del intestino delgado proximal (yeyuno) se estima que circulan a lo largo del día entre 8.000 y 9.000 cc (centímetros cúbicos) de líquido, mientras que por las heces se excretan entre 100 y 200 cc. Aunque diversos factores dietéticos pueden hacer variar la carga final, la mayor parte del volumen procede de líquidos generados endógenamente, que son reciclados a través de complejos mecanismos de secreción y absorción, estrechamente relacionados. El movimiento de los iones y del líquido se produce por diversos mecanismos paracelulares (fundamentalmente pasivos, manejados por mecanismos físicos osmóticos) y transcelulares (en este caso, activos y pasivos, llevados a cabo principalmente a través de los sistemas de transporte de los iones, especialmente el sodio). En el desarrollo de estos procesos están implicados transportadores de sodio, cloro, bicarbonato y ácidos grasos de cadena corta; en unos casos independientes, y en otros ligados a la absorción de otros nutrientes, como la glucosa o los aminoácidos.

Estos mecanismos no solo son complejos, sino que son variables a lo largo del tracto intestinal, el cual presenta funciones relativamente específicas en cada tramo. Así, la mucosa del yeyuno es fisiológicamente la más permeable, y la del colon la más impermeable; de forma similar, los mecanismos de transporte de sodio ligados a glucosa son más activos en el yeyuno proximal, mientras que los transportadores de ácidos grasos de cadena corta son mucho más activos en el colon proximal.

Todo el proceso está regulado por péptidos locales y sistémicos: hormonas, mediadores inmunitarios (las citocinas, por ejemplo, pueden modificar el transporte de electrolitos a través de la mucosa), y la microbiota intestinal. Las bacterias intestinales influyen directamente en varios mecanismos de absorción, e indirectamente a través de sus efectos metabólicos o reguladores de la situación inflamatoria de la mucosa.

Desde el punto de vista clínico, cabe destacar que hay algunos reguladores de la absorción de agua y electrolitos con especial repercusión. Así, cabe citar que, en líneas generales, los glucocorticoides son fármacos que favorecen la absorción de sodio y agua, por lo que parte de sus efectos clínicos en las enfermedades inflamatorias intestinales se deben a un efecto neto favorecedor de la absorción de sodio. Por su parte, los opioides son los fármacos antidiarreicos más potentes: parte de su efecto se debe a que inhiben la secreción a la luz de iones y electrolitos. El racecadotrilo es un fármaco que se ha desarrollado como inhibidor de la degradación de las encefalinas, análogos naturales de los opiáceos, y que tiene un efecto antidiarreico en diversas circunstancias patológicas, precisamente al inhibir la hipersecreción de electrolitos y agua a la luz intestinal. Por el contrario, hay péptidos endógenos que tienen un efecto neto secretor y que pueden expresarse clínicamente como un síndrome diarreico con un balance muy negativo de líquidos; y el mecanismo fisiopatológico fundamental en muchas diarreas inducidas por gérmenes viene mediado por enterotoxinas que interfieren con los mecanismos de secreción intestinales.

El paradigma es el efecto de la toxina colérica, que bloquea la absorción de cloruro sódico y estimula la secreción de cloro, creando un balance de secreción de agua hacia la luz intestinal muy potente. Es precisamente el cólera el ejemplo clínicamente más relevante de la complejidad de los mecanismos de absorción y secreción intestinales, y de la importancia clínica que puede tener una buena base fisiopatológica. Aunque la toxina provoca un efecto neto de secreción, otros mecanismos de absorción de sodio (y, por lo tanto, de agua, que difundirá pasivamente tras el sodio por mecanismos osmóticos) siguen funcionando íntegramente durante la infección. En particular, las funciones de transporte de sodio ligados a glucosa y a aminoácidos continúan funcionando; por lo tanto, si se suministran por vía oral glucosa o aminoácidos junto con sodio y agua, los mecanismos de absorción pueden equilibrar las grandes pérdidas de líquido a la luz intestinal, hasta que el sistema inmunológico sea capaz de eliminar la bacteria patógena. Este concepto fisiopatológico es el fundamento básico de la rehidratación oral, el tratamiento más efectivo de la diarrea aguda, y, probablemente, el concepto médico que más vidas ha salvado en las últimas décadas.

Absorción de grasas

Los lípidos son sustancias grasas que pueden extraerse por solventes orgánicos como el alcohol, el éter, o el benceno. Los lípidos dietéticos más importantes son los triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y vitaminas liposolubles; estos, y sobre todo los triglicéridos, representan habitualmente el 40% de las calorías en la dieta occidental. En condiciones fisiológicas, la mayor parte de la absorción de los lípidos se lleva a cabo en el yeyuno proximal y medio. El paso final a través de la membrana y la célula intestinal es en gran parte pasivo y para que tenga lugar los lípidos tienen que llegar en concentraciones altas y condiciones bioquímicas adecuadas al borde acuoso de la membrana.

En el proceso de absorción de los triglicéridos intervienen el pH local, la lipasa gástrica, la lipasa y colipasa pancreáticas, y las sales biliares. Todo ello contando con la existencia de proporciones adecuadas de cada sustancia, con los fenómenos de emulsión y formación de micelas como pasos intermedios necesarios. La absorción de grasas es, por tanto, muy sensible a una importante cantidad de procesos patológicos: una gastrectomía impedirá la mezcla adecuada, una pancreatitis crónica reducirá la presencia de lipasa y colipasa y acidificará el medio, un problema de drenaje biliar dificultará la presencia de cantidades adecuadas de sales biliares, un sobrecrecimiento bacteriano podría modificar la concentración de sales biliares, y así en otras diversas situaciones patológicas. A pesar de la complejidad del proceso, el intestino normal es capaz de extraer hasta el 99% de la grasa presente en la dieta. Sin embargo, este sistema tan eficiente es depende de la integridad y el buen funcionamiento de una gran cantidad de factores, lo que supone que en prácticamente todas las enfermedades puede verse afectado.

La dependencia de la integridad de dichos mecanismos hace que la medición de la absorción intestinal de grasas sea el método preferido para evaluar la integridad general del proceso de absorción intestinal. A pesar de su dificultad técnica, durante muchos años el test de Van de Kamer fue la prueba de referencia clínica en el estudio de la absorción intestinal.

Absorción de hidratos de carbono

Los carbohidratos son también una base calórica fundamental en la dieta, representando la fuente más importante (hasta el 45%) de las calorías ingeridas, tanto en países occidentales como en otros subdesarrollados. Gran parte de los hidratos de carbono dietéticos son azúcares complejos, algunos no asimilables por el organismo humano como la celulosa, otros dependientes de las acciones fisiológicas de la microbiota intestinal; y muchos precisan de su transformación previa en disacáridos a través de la acción de las amilasas salivar y pancreática, para después ser digeridas por la acción de las disacaridasas presentes en el borde en cepillo de la mucosa intestinal –entre ellas, cabe destacar la lactasa, maltasa, sacarasa y trehalasa–. Pues solo los monosacáridos serán transportados directamente por la célula intestinal para completar el proceso de absorción.

Además de por la microbiota intestinal (cuya acción es especialmente clave en la absorción de los azúcares, pues las bacterias utilizan los carbohidratos como sustratos nutritivos), el proceso de absorción de hidratos de carbono también se ve influido por el pH o la integridad de la función pancreática y de la propia mucosa, que varía con la edad y la raza.

El ejemplo fisiopatológico más citado es el de la actividad de la lactasa, disacaridasa que se expresa desde el periodo fetal para alcanzar su máxima actividad durante el periodo de lactancia. Posteriormente su actividad se reduce muy significativamente, quizás hasta un 5-10% de la presente en el neonato (en función de la etnia esa disminución puede ser todavía mayor), provocando una intolerancia a la lactosa, un fenómeno especialmente común en algunas poblaciones. La introducción en los últimos siglos de los azúcares refinados y pre-procesados en la alimentación de los países occidentales ha hecho que una gran parte de la absorción fisiológica de glúcidos sea dependiente únicamente de la integridad de la mucosa intestinal, pues son las propias células mucosas las que sintetizan las disacaridasas. De hecho, la base de los test que se dirigen a diferenciar los síndromes de malabsorción con origen en anomalías de la mucosa es medir la absorción de azúcares simples como la D-Xilosa.

Absorción de proteínas

Por su parte, las proteínas representan una parte proporcionalmente menor de la ingesta calórica, suponiendo en la mayoría de poblaciones entre un 10 y un 20%, aproximadamente. Sin embargo, su variabilidad en composición y estructura es muy amplia. De hecho, son el fundamento básico de la gran biodiversidad vegetal, animal y del resto de los seres vivos. Su esqueleto básico lo conforman 20 aminoácidos, para los cuales existen varios transportadores específicos en la célula intestinal. En este caso, la célula intestinal no solo es capaz de absorber los aminoácidos simples sino que, además, puede absorber dipéptidos o incluso tripéptidos, lo que le proporciona una capacidad mucho mayor de reserva.

El proceso digestivo de las proteínas depende de un conjunto de enzimas que van transformando las estructuras complejas en moléculas progresivamente más sencillas. Las pepsinas gástricas, críticamente dependientes en su acción del pH del medio, inician el proceso, que es continuado por las peptidasas pancreáticas, y posteriormente, las peptidasas del borde en cepillo e intracelulares. Como una prueba más de las múltiples interdependencias fisiológicas existentes entre los diversos mecanismos de absorción de nutrientes cabe mencionar el papel clave de la enteroquinasa, un enzima presente en el borde en cepillo de la mucosa intestinal, que activa el tripsinógeno a tripsina, punto clave para a continuación iniciar la cascada de funcionamiento del resto de peptidasas pancreáticas. La enteroquinasa es liberada (como paso necesario para poder ejercer su acción) por los ácidos biliares.

Dado que varios de los aminoácidos son esenciales, es decir, sustancias que el organismo por sí mismo es incapaz de sintetizar, no es muy sorprendente que existan sistemas aparentemente redundantes de absorción de péptidos. Desde un punto de vista fisiopatológico, conviene resaltar cómo en condiciones de enfermedad puede facilitarse el proceso de asimilación de los péptidos administrándolos parcialmente digeridos, en forma de aminoácidos simples, dipéptidos, tripéptidos o péptidos no muy complejos, a fin de obviar parte del proceso previo necesario antes del transporte transcelular. Ello constituye el fundamento de las nutriciones elementales (aminoácidos simples) o poliméricas (péptidos sencillos), que no solo facilitan la asimilación al no requerir un proceso digestivo complejo, sino que además reducen la “carga antigénica”, puesto que no se administran proteínas estructuralmente íntegras (las cuales pueden constituir determinantes antigénicos fácilmente reconocibles por el sistema inmunitario intestinal).

Aunque podemos encontrar a menudo hipoproteinemia, en la mayoría de los casos ésta es más una consecuencia de defectos de síntesis hepática o de “enteropatía pierdeproteínas”, que determine un verdadero fallo en la absorción intestinal. Solo en casos extremos de fallo de función pancreática o de síndrome de intestino corto, la absorción de péptidos estará gravemente comprometida, ya que existe un sistema de protección basado en la capacidad de reserva y redundancia del sistema.

—Hay nutrientes y oligoelementos cuya absorción está regulada de forma muy compleja, como, por ejemplo, el caso del hierro—

Absorción de vitaminas: ácido fólico y vitamina B12

La absorción de vitaminas es esencial para la vida, y también es un conjunto de fenómenos en los que interviene de forma muy activa la microbiota intestinal. En algunos casos se absorben por difusión pasiva, en otros por mecanismos activos que pueden implicar mecanismos de hidrólisis previa, además de la necesidad de un transportador específico de membrana. El déficit de vitaminas es parte esencial de muchas de las entidades clínico-patológicas en las que se produce malabsorción. Aunque no se pueden revisar aquí específicamente todas ellas, por su importancia en muchos síndromes de malabsorción, destacan el ácido fólico y la vitamina B12.

• Absorción de ácido fólico: la mayor parte del ácido fólico dietético se obtiene en forma de poliglutamatos, presentes especialmente en las espinacas, nueces, cacahuetes, la carne de hígado o el zumo de naranja. Estos poliglutamatos deben ser primero hidrolizados en la luz intestinal y el borde en cepillo, en un proceso que es interferido por el alcohol etílico, para luego ser absorbido por el enterocito mediante un mecanismo activo, también selectivamente inhibido por algunos fármacos como la sulfasalazina. La ingesta diaria de folatos es, en muchas personas, deficitaria, muy próxima a la cantidad diaria mínima recomendada (200 mg, o 400 mg en el embarazo), y puesto que las bacterias intestinales son ávidas consumidoras de ácido fólico, resulta muy frecuente su déficit en muchos procesos de malabosorción.
• Absorción de vitamina B12: el organismo humano es capaz de extraer de la dieta cantidades mínimas de vitamina B12; de hecho, la cantidad mínima recomendada en la ingesta diaria es de 1,5 µg. Probablemente ello es debido a su escasez en los alimentos, y a la competición con las bacterias intestinales o parásitos (situación frecuente en países subdesarrollados). Para que el mecanismo de absorción sea eficaz, selectivo y exacto, se precisa la integridad de varios órganos y funciones: la presencia de proteínas R (salivares, esofágicas y gástricas), la secreción de factor intrínseco por parte del estómago, la acción de las peptidasas pancreáticas (que disminuyen la afinidad de la B12 por las proteínas R y la aumentan por el factor intrínseco), la ausencia de parásitos o sobrecrecimiento bacteriano, la integridad anatómica del íleon terminal y la presencia de receptores específicos en las células ileales encargadas del transporte del complejo factor intrínseco-cobalamina. En resumen, la vitamina B12 presente en el alimento se une primero a las proteínas R, un complejo que no se absorbería considerando que el factor intrínseco producido por las células oxínticas tiene menos afinidad por la B12, hasta que la acción de la quimotripsina pancreática cambia la situación y permite la formación de complejos factor intrínseco-B12; estos complejos, si no son degradados o utilizados por parásitos o bacterias presentes en la luz intestinal, llegan al íleon, donde son reconocidos por receptores específicos, y luego absorbidos.

Por tanto, muy diversas patologías pueden provocar una deficiente absorción de vitamina B12, situación que es crítica para la síntesis de mielina y para la constante regeneración de células sanguíneas. En la gastritis atrófica autoinmune, la deficiente producción de factor intrínseco lleva al desarrollo de una anemia perniciosa por déficit de vitamina B12. En la pancreatitis crónica avanzada, el déficit de B12 es también muy frecuente. En el sobrecrecimiento bacteriano puede ser una característica clave; y es una consecuencia frecuente en la enfermedad de Crohn, bien por daño estructural del íleon o bien por su resección quirúrgica.

Así pues, la deficiencia de vitamina B12 puede ser mucho más frecuente de lo que pensábamos, especialmente en la –cada vez más numerosa– población anciana de los países occidentales. En la actualidad, se sabe que, aprovechando mecanismos de difusión pasiva, el tratamiento que antes necesariamente se hacía por vía intramuscular o intranasal, puede hacerse por vía oral siempre que se utilicen dosis muy elevadas (0,5-1 mg diarios). Por otra parte, la complejidad del sistema fisiológico también es la base de las diversas variantes del Test de Schilling, con el cual se mide la absorción de vitamina B12: aislado, con administración previa de factor intrínseco (para confirmar la atrofia gástrica como origen), de enzimas pancreáticos (para confirmar la insuficiencia pancreática), o de antibióticos (para confirmar el sobrecrecimiento bacteriano).

Absorción de minerales y oligoelementos

Absorción de hierro

No es necesario resaltar la importancia biológica del hierro. Su absorción intestinal está estrechamente regulada por una serie de mecanismos locales y sistémicos, muchos de ellos de conocimiento muy reciente. El hierro está presente en la alimentación en cantidades variables, que oscila en países occidentales entre 20 y 30 mg/diarios, pero que en en áreas con alimentación predominantemente vegetariana de muchos países subdesarrollados es sustancialmente menor. Dependiendo de la edad (los requerimientos son mucho mayores durante el proceso de crecimiento, por ejemplo) y las circunstancias fisiológicas (embarazo, menstruación, pérdidas por enfermedad o heridas) la capacidad de absorción intestinal puede modificarse, multiplicándose hasta por 10 con respecto a la absorción normal.

La proteína transportadora DMT-1 presente en el enterocito es clave en el proceso, y su expresión y función están reguladas estrechamente. Además del gen HFE, claramente implicado en la hemocromatosis (enfermedad en la que la absorción de hierro sería patológicamente excesiva), un cúmulo de datos recientes demuestran que un péptido conocido como hepcidina es probablemente una substancia reguladora clave en el metabolismo del hierro, controlando su absorción en función de la situación de los depósitos de hierro, pero también de la presencia o ausencia de inflamación. Por tanto, la absorción intestinal puede estar influida tanto por factores estructurales (daño tisular directo, por ejemplo) como por la situación general del organismo. A través de la expresión de la hepcidina, la IL-6 producida en un proceso inflamatorio puede limitar seriamente la absorción de hierro, siendo uno de los nexos entre inflamación y anemia.

La absorción de hierro se produce casi exclusivamente en el duodeno, de forma que se va a ver afectada por las enfermedades predominantemente duodenales, como la enfermedad celíaca (la anemia ferropénica es la manifestación más común de la enfermedad en el adulto) y todas aquellas intervenciones quirúrgicas que evitan el paso del bolo alimenticio por el duodeno. El estudio del hierro y de los datos analíticos que reflejan su metabolismo es esencial en las manifestaciones clínicas de la malabsorción. La ferritina refleja bastante bien los depósitos de hierro en ausencia de inflamación, y el receptor soluble de transferrina puede ser un índice de déficit tisular de hierro.

Absorción de calcio

El calcio se absorbe por un doble mecanismo: uno activo casi exclusivamente duodenal, y otro pasivo a lo largo de todo el intestino delgado. Ambos mecanismos, pero especialmente el duodenal, presentan gran variabilidad a lo largo de la vida del sujeto, siendo ampliamente operativos en el neonato o en el embarazo, y menos eficientes en el anciano. En ambos casos, la vitamina D regula el proceso a través de su acción sobre la concentración intracelular de calbindina. La integridad duodenal es la principal determinante de la correcta absorción de calcio, por lo que representa un factor a tener en cuenta en los pacientes celíacos o con intervenciones quirúrgicas gástricas.

Fisiopatología: maldigestión y malabsorción

Clásicamente se distinguen, desde un punto de vista fisiopatológico, dos grandes tipos de síndromes: maldigestión, cuando la alteración fundamental reside en la digestión intraluminal de los alimentos (el prototipo sería una pancreatitis crónica), y malabsorción, cuando el defecto primario reside en la propia mucosa intestinal.

Si bien esta distinción puede tener interés en ocasiones para orientar parte del proceso diagnóstico, desde el prisma estrictamente clínico, resulta más práctico agrupar las distintas entidades clínicas como causantes de malabsorción, concepto que englobaría a ambos. Un ejemplo de ello sería la enfermedad celíaca, que causaría malabsorción y no maldigestión, debido a que el daño primario reside en la mucosa intestinal; sin embargo, hay varias circunstancias que hacen que también exista maldigestión: la deficiente absorción hace que la mezcla de los diversos componentes necesarios para la absorción sea deficiente, hay un mayor contenido luminal de sustratos para el metabolismo bacteriano y, sobre todo, la destrucción de la mucosa repercute en daño también en los receptores que tienen que activarse para liberar secretina y colecistocinina (hormonas que intervienen directamente en la secreción biliar y pancreática, necesarias para la “digestión”).

Malabsorción de grasas

La malabsorción de grasas puede deberse a varias causas: a) mezcla inadecuada del contenido intestinal con las secreciones biliar y/o pancreática (habitualmente tras intervenciones quirúrgicas); b) falta de sales biliares con la consiguiente dificultad para la formación de micelas (por ejemplo, en la obstrucción biliar); c) falta de hidrólisis de las grasas por reducción o ausencia de secreción pancreática; d) anomalías estructurales en la mucosa que impidan el tránsito por la célula intestinal normal; y e) obstrucción linfática que dificulte el transporte de quilomicrones y lipoproteínas.

La propia complejidad de la absorción de los lípidos hace que numerosas enfermedades puedan desencadenar una malabsorción de grasas, que, de hecho, es el factor más frecuente en la mayoría de los trastornos malabsortivos. Además del déficit en la ingesta calórica, puede acompañarse de absorción inadecuada de vitaminas liposolubles. Por otra parte, los lípidos que quedan libres en la luz intestinal son sustratos para incrementar el metabolismo bacteriano, lo cual puede producir otra serie de efectos en los tramos intestinales más bajos.

La esteatorrea es tan común en los síndromes de malabsorción que en algunos textos los términos llegan a confundirse. Sin embargo, la esteatorrea es mucho más intensa y manifiesta en los cuadros de maldigestión que en las enfermedades que cursan con afectación de las mucosas; de hecho, la enfermedad que conlleva una esteatorrea clínicamente más relevante (incluso alterando el aspecto de las heces) es la pancreatitis crónica. En las enfermedades primariamente mucosas, la gran capacidad de reserva del intestino hace que, salvo en casos extremos, la esteatorrea sea mucho menos manifiesta. Así, cuando se utiliza el test de van de Kamer (que cuantifica la excreción de triglicéridos), si las cifras son muy extremas (por ejemplo, 40-50 g/día, considerando que una excreción normal es hasta 7 g/día), se asume que el cuadro es muy probablemente de origen pancreático, mientras que las enfermedades con afectación de las mucosos suelen presentar elevaciones moderadas (10-20 gramos día).

Malabsorción de hidratos de carbono

En este caso la causa puede estar en una hidrólisis defectuosa bien sea debida a insuficiencia pancreática, a un déficit concreto de una disacaridasa (la deficiencia de lactasa es la más frecuente), o a una anomalía estructural de la mucosa. Como en el caso de las grasas, puede repercutir en una menor ingesta calórica, con lo que el organismo ha de utilizar otros mecanismos para obtener energía. Pero, además, causa manifestaciones indirectas por proporcionar un sustrato a la microbiota de los tramos más bajos del intestino: la fermentación de los carbohidratos no absorbidos por las bacterias provoca, por una parte, un incremento en la producción de gas (CO₂, H₂ e incluso gas metano), responsable de la flatulencia y el carácter “explosivo” de las heces de estos pacientes, y por otra, un aumento de la presencia de ácidos grasos de cadena corta, responsables en gran medida del componente secretor de la diarrea.

Malabsorción de proteínas

La malabsorción de proteínas puede producirse por la hidrólisis defectuosa debida a insuficiencia pancreática exocrina o por alteraciones estructurales de la mucosa intestinal. También existe un número importante de alteraciones congénitas de transportadores intestinales de aminoácidos concretos, que se manifiestan como enfermedades específicas.

Malabsorción de otros nutrientes, vitaminas y oligoelementos

Cada uno de los nutrientes específicos puede resultar afectado por la existencia de diversas entidades de malabsorción, con repercusiones clínicas no siempre fáciles de identificar en el contexto de una enfermedad compleja. Por ejemplo, la malabsorción de vitamina K puede llevar a trastornos de coagulación, la de vitamina D, a alteraciones en el metabolismo óseo, la de vitamina B12, a anemia macrocítica y neuropatías periféricas y centrales, y la de calcio, a osteopenia e incluso osteoporosis.

En la práctica clínica diaria, sin embargo, no son frecuentes los cuadros puros, porque la mayoría de las entidades que causan malabsorción son complejas. Por ejemplo, la enfermedad de Crohn puede causar malabsorción por múltiples mecanismos: daño mucoso, daño pancreático, sobrecrecimiento bacteriano, alteración del ciclo de las sales biliares, déficit de absorción de B12 por daño ileal, trastorno en la motilidad intestinal, etc. Además de los test específicos, es muy importante una historia clínica muy detallada: en el caso del paciente con enfermedad de Crohn, habrá que conocer sus antecedentes quirúrgicos, farmacológicos, y preguntar no tanto sobre síntomas intestinales como manifestaciones generales.

Clínica y diagnóstico de malabsorción

Sin lugar a dudas, el punto esencial del diagnóstico es mantener siempre un alto índice de sospecha clínica. En las últimas décadas se ha producido un considerable cambio de paradigma en los países desarrollados: es mucho menos frecuente encontrar síndromes de malabsorción muy “floridos”, siendo cada vez más común llegar al diagnóstico a partir de la detección de anomalías analíticas, a veces muy sutiles. El ejemplo más claro es la enfermedad celíaca del adulto, que hoy se detecta más frecuentemente por el hallazgo de alteraciones analíticas (ferropenia, especialmente) o por estudios en familiares directos de pacientes afectados que porque los pacientes presenten una esteatorrea o un edema por hipoproteinemia.

Desde el punto de vista clínico, los signos que más a menudo llevan al diagnóstico son la diarrea crónica y la pérdida no explicada de peso. Analíticamente, pueden sugerir la existencia de malabsorción la presencia de anemia micro o macrocítica, la hipocolesterolemia, la hipoalbuminemia, una hipocalcemia, o alteraciones en la coagulación, entre otros. Es probable que en los ancianos sean mucho más frecuentes los diversos cuadros de malabsorción, como el sobrecrecimiento bacteriano o el déficit de vitamina B12, por lo que en los próximos años deban desarrollarse estrategias activas de búsqueda de estos trastornos en las revisiones de salud de los pacientes con más de 70 años.

Por otra parte, hay determinados diagnósticos que se establecen por otros criterios sugerentes de la presencia de malabsorción. Un ejemplo es la pancreatitis crónica diagnosticada por criterios morfológicos tras una evaluación clínica ante la existencia de dolor abdominal crónico o dispepsia.

En resumen, tradicionalmente se ha recomendado un esquema que incluiría 3 pasos: a) sospecha de malabsorción por criterios clínicos o analíticos; b) demostración de la presencia de malabsorción mediante test específicos; y c) búsqueda de la enfermedad causal de la malabsorción. Esta sería, podríamos decir, la aproximación fisiopatológica al diagnóstico más conveniente.

Evaluación diagnóstica de la malabsorción

Ante la sospecha de una malabsorción disponemos básicamente de tres tipos diferentes de exploraciones que pueden resultar útiles: i) exploraciones para valorar la situación nutricional general o de un nutriente, mineral u oligoelemento específico; ii) exploraciones dirigidas al diagnóstico específico de una enfermedad concreta que causa la malabsorción; y c) test específicos para valorar la absorción intestinal.

Los escenarios clínicos posibles son múltiples y variados, lo que dificulta su sistematización. La gran variabilidad clínica marcará nuestras decisiones diagnósticas. No obstante, sí se pueden hacer algunas generalizaciones útiles, como las descritas a continuación.

• En el caso de los test generales, son especialmente importantes el estudio de la ferritina, la vitamina B12, el ácido fólico, triglicéridos, colesterol total, albúmina, proteínas totales, calcio y el hemograma (hemoglobina, volumen corpuscular medio, linfocitos). La valoración del estado nutricional puede requerir test específicos, por ejemplo, una densitometría ósea para valorar la presencia de una posible osteopenia/osteoporosis en un paciente gastrectomizado.
• En el caso de los test específicos de cada enfermedad, en la práctica hay que mencionar dos grandes posibilidades. Cuando se sospecha una enfermedad intestinal, la demostración morfológica tanto de anomalías inespecíficas que sugieren malabsorción (segmentación, fragmentación, floculación, imagen en nevada), y específicas de alguna entidad (diverticulosis de intestino delgado, signos de enfermedad de Crohn, linfoma, tuberculosis, etc.), hacen que el estudio radiológico (tránsito) del intestino delgado lleve añadido un importante valor en el proceso diagnóstico. En los últimos años se ha demostrado, además, que la cápsula intestinal puede aumentar el rendimiento, ya que proporciona imágenes patológicas en pacientes con enfermedad celíaca o enfermedad de Crohn con radiologías normales, teniendo en cuenta que en ocasiones se hace necesaria la realización de una enteroscopia para la obtención de biopsias de la mucosa.
• Cuando se sospecha una enfermedad pancreática es indispensable disponer de información morfológica del páncreas, y en la mayoría de los casos lo más práctico es realizar una tomografía computarizada (TC), aunque a veces hay que completar la información con una resonancia pancreática previo estímulo con secretina intravenosa (mayor sensibilidad que la TC), una ecoendoscopia o una ERCP (colangiopancreatografía retrógrada endoscópica). El diagnóstico diferencial implica excluir, si es posible, el carcinoma en todos los casos.
• En el caso específico de los test de absorción intestinal, su uso en la actualidad está indicado para la valoración (y cuantificación) del trastorno de absorción, fundamentalmente con ocasión de servir a posteriori como guía de tratamiento en algunas de las enfermedades. Clásicamente los test más empleados eran la prueba de van de Kamer (cuantificación de la grasa en heces) y el test de la D-Xilosa (valoración de la absorción de este monosacárido no metabolizable por el ser humano pero sí por la microbiota intestinal). Básicamente, la prueba de van de Kamer se indicaba como una prueba general de absorción intestinal, puesto que sea cual sea la causa de la malabsorción, salvo excepciones muy limitadas, la absorción de grasas está afectada. Una prueba de van de Kamer anormal era considerada como el punto de referencia para definir la malabsorción en muchos centros; si se demostraba malabsorción, seguidamente se indicaba una prueba de D-Xilosa: si también era anormal, se concluía que el trastorno se localizaba en la mucosa intestinal, pero si era normal, el trastorno era una maldigestión.

Además de estos test, se utilizaban en circunstancias más concretas algunas otras pruebas más específicas, como la prueba de tolerancia a la lactosa, por ejemplo. Aunque la prueba fisiopatológica más empleada es, sin embargo, el test de Schilling, en el cual se administra una pequeña dosis radioactiva de B12 oral y, simultáneamente, una dosis elevada intramuscular de B12 no marcada (con objeto de rellenar los depósitos, lo que hará que la vitamina B12 que se absorba de la dosis oral sea eliminada por vía urinaria). Si la cantidad recuperada en la orina de B12 radiactiva es pequeña (menos del 10% de la administrada por vía oral), podemos afirmar que existe una deficiente absorción de vitamina B12.

Un repaso de los conceptos fisiológicos resumidos anteriormente indica, no obstante, que la alteración del proceso de absorción puede residir en múltiples puntos, por lo que localizar el punto exacto puede requerir modificaciones sucesivas de los diversos mecanismos de estudio: por ejemplo, con administración simultánea de factor intrínseco (para detectar la gastritis atrófica), con preadministración de antibióticos (detectar el sobrecrecimiento bacteriano), o con administración simultánea de enzimas pancreáticos (detectar la insuficiencia pancreática).

• En los últimos años, se han producido varios cambios en esta estrategia. En primer lugar, prácticamente cualquier prueba para el estudio de absorción intestinal puede ser modificado para realizarse como un test del aliento, lo que hace que sea más cómodo para el paciente y para el laboratorio. Aunque no están disponibles en todos los laboratorios, es muy posible que vayan substituyendo poco a poco a los test tradicionales. Así, en la evaluación de la pancreatitis crónica, la prueba de la trioleína marcada con ¹³C está adquiriendo la posición de referencia en las Unidades de Pancreatología, porque la prueba de van de Kamer, si bien muy precisa, es muy difícil de llevar a cabo correctamente pues exige una colaboración intensa por parte del enfermo (especialmente cuando hay que repetirla a lo largo del seguimiento) y muy incómoda para el laboratorio. En segundo lugar, numerosos estudios, particularmente en el ámbito de la enfermedad celíaca han demostrado que los estudios tradicionales, incluso la prueba de van de Kamer, tienen una sensibilidad muy baja para detectar malabsorción, y muchos pacientes sufren consecuencias clínicas (como anemia ferropénica u osteoporosis), incluso graves, aún con resultados normales de los test de absorción intestinal. La gran capacidad de reserva del intestino, previamente mencionada, es la responsable de este fenómeno: el daño selectivo duodenal puede provocar malabsorción de hierro y calcio, mientras que el resto del intestino absorbe las grasas con una eficiencia suficiente para que la prueba de van de Kamer dé un resultado normal.
• En todo caso, la multiplicidad de estudios aplicables en circunstancias clínicas muy específicas hace que muchos de ellos estén disponibles únicamente en Unidades de Referencia.

Tratamiento general del síndrome de malabsorción

Además del tratamiento causal, es esencial recuperar lo antes posible una situación nutricional normal. Evidentemente un tratamiento efectivo tiene que estar guiado por un conocimiento previo de los déficits presentes. La mayoría de los déficits de oligoelementos, minerales y vitaminas pueden tratarse con los complejos vitamínicos disponibles en el mercado. También pueden ser muy útiles los diversos preparados de nutrición enteral, por varias razones: a) pueden ser fáciles de tomar para pacientes en condiciones precarias, además de no contener gluten ni lactosa, lo que es importante en determinadas circunstancias; b) pueden tener valor terapéutico intrínseco en algunas situaciones, como la enfermedad de Crohn; c) el hecho de proporcionar proteínas en forma de péptidos simples puede facilitar su asimilación, en algunos procesos concretos; y d) contienen oligoelementos y vitaminas, lo que disminuye la necesidad de utilizar otros suplementos.

Algunos puntos requieren atención específica, pudiéndose recordar algunos especialmente importantes:

• El calcio hay que suministrarlo junto con vitamina D, y la tolerancia a los diversos productos es muy variable entre individuos, por lo que es bueno asegurarse de la respuesta de cada paciente para garantizar un buen cumplimiento terapéutico.
• El hierro se administra a menudo en dosis excesivas, insistiendo en que el paciente tome los preparados en ayunas, o utilizando productos nuevos teóricamente mejor tolerados que las sales tradicionales: muchos pacientes abandonan el hierro si se prescribe como preparados tradicionales. Una dosis única de sulfato ferroso por vía oral después de la comida principal suele ser suficiente y es tan bien tolerada como cualquier otra presentación, con lo que se consigue una mejor adherencia al tratamiento. Además, en caso de necesidad de efecto rápido por la situación clínica, o por intolerancia al hierro oral, el hierro intravenoso es una alternativa excelente.
• La vitamina B12 puede administrarse por vía oral siempre que el producto escogido contenga al menos 500 µg (0,5 mg). Muchos polivitamínicos contienen cantidades mínimas que no son eficaces para la corrección del déficit en las entidades que causan malabsorción de vitamina B12 como la enfermedad de Crohn o el sobrecrecimiento bacteriano.
• El ácido fólico es muy a menudo deficitario en los cuadros malabsortivos, y a corto plazo hay que suministrarlo específicamente, aunque a medio y largo plazo las recomendaciones dietéticas pueden resultar muy útiles y suficientes.

Resumen

Las enfermedades neuromusculares constituyen un conjunto heterogéneo de más de 150 patologías neurológicas que presentan mayoritariamente una naturaleza crónica y progresiva y un origen genético. En líneas generales, se caracterizan porque su principal manifestación es la pérdida de fuerza muscular, que suele acompañarse de espasmos y contracciones, dolores, alteración de la sensibilidad, dificultad de movimientos, fatiga y atrofia muscular por pérdida de la masa muscular; en las fases más avanzadas se pueden acompañar de alteraciones importantes de la funcionalidad cardiaca y respiratoria, que conducen en algunos casos a la muerte prematura. Si bien la práctica totalidad se consideran enfermedades raras, generan una importante discapacidad, pérdida de autonomía personal y de la calidad de vida, con un alto impacto psicosocial y económico. En España, cerca de 60.000 pacientes, en su mayoría niños, conviven con una enfermedad neuromuscular, siendo la distrofia muscular de Duchenne y la atrofia muscular espinal las que tienen una mayor prevalencia.

Desde el punto de vista de su tratamiento, hasta hace muy pocos años el abordaje de las enfermedades neuromusculares ha sido eminentemente sintomático y multidisciplinar (sigue siendo la única opción disponible en la mayoría de ellas), atendiendo a las limitaciones y complicaciones que presenta cada paciente, e incluye: ventilación mecánica, prevención y tratamiento de infecciones respiratorias, técnicas de alimentación y dietas enriquecidas calóricamente, control de las complicaciones cardiacas. La fisioterapia y el ejercicio adaptado junto con órtesis y otras ayudas técnicas también contribuyen a mantener la funcionalidad del paciente, siendo el apoyo psicológico y la logopedia esenciales para ayudar en su integración en la vida diaria y la sociedad. No obstante, la identificación de los mecanismos moleculares ha abierto nuevas vías de investigación materializadas en novedosas opciones farmacológicas para el tratamiento de algunas de estas enfermedades, en ciertos casos terapias avanzadas. Destacan los progresos terapéuticos recientemente introducidos en el abordaje de atrofia muscular espinal, pero también de la distrofia muscular de Duchenne o la miastenia gravis.

El presente artículo revisa ampliamente estos últimos avances en el tratamiento farmacológico de las enfermedades neuromusculares, haciendo mención a sus principales características y aspectos clínicos. Se centra el foco, finalmente, en las posibilidades asistenciales que los profesionales farmacéuticos pueden ejercer para con los pacientes con enfermedad neuromuscular, especialmente en términos de educación sanitaria y optimización de la farmacoterapia.

Introducción: enfoque y etiopatogenia

Las enfermedades neuromusculares (en adelante, ENM) constituyen un conjunto heterogéneo de más de 150 patologías neurológicas que presentan mayoritariamente una naturaleza crónica y progresiva y un origen genético, y se caracterizan porque su principal manifestación es la pérdida de fuerza muscular. En líneas generales, la debilidad que producen se acompaña de espasmos y contracciones, miotonías, calambres, dolores y alteraciones de la sensibilidad, dificultades en los movimientos, fatigabilidad y cansancio, y atrofia muscular por pérdida de la masa muscular; algunas de las ENM incluso afectan a otros órganos, pudiendo producir alteraciones importantes de la funcionalidad cardiaca y respiratoria. Así pues, generan una importante discapacidad, pérdida de autonomía personal y de la calidad de vida, y cargas psicosociales.

Su aparición puede producirse en cualquier momento de la vida de la persona afectada, si bien más de la mitad de estas ENM aparecen en la infancia, conduciendo en muchos casos a la muerte a edades tempranas. En cifras globales, a pesar de que la práctica totalidad de ENM son consideradas “enfermedades raras”, se estima que en España existen unos 60.000 pacientes con patologías neuromusculares, por lo que su impacto socio-sanitario y económico es bastante notable.

Dado que todavía no se dispone de tratamientos eficaces para la mayoría de ellas –por no conocerse suficientemente la etiología (muy diversa en función de la ENM en cuestión)–, ni tampoco de opciones curativas, los objetivos de los tratamientos usados se dirigen a minimizar los signos y síntomas para mejorar la calidad de vida de los afectados, persiguiendo que la deambulación autónoma y otras funciones que involucran a los músculos voluntarios se mantengan durante el mayor tiempo posible.

Para comprender la fisiopatología de las ENM se debe hacer un breve recordatorio de la estructura de la unidad motora y del funcionamiento normal de la contractilidad muscular, que se ven afectadas en todas estas patologías y representan el hecho determinante de todas las manifestaciones. Y es que, en sentido estricto, el término ENM designa alteraciones de la unidad motora primarias o secundarias, aisladas o asociadas. La mayoría de las patologías primarias de la unidad motora son de origen genético, aunque algunas son de origen autoinmune. El presente informe se centrará en las ENM primarias y en las ENM adquiridas autoinmunes de mayor relevancia desde el punto de vista de la farmacoterapia, excluyendo de su enfoque los trastornos musculares secundarios de origen tóxico, endocrino, medicamentoso, consecuencia de una enfermedad de depósito, etc., o aquellos debidos a afectaciones sintomáticas del sistema nervioso central (SNC), aunque frecuentemente las fronteras entre unas y otros son imprecisas (ASEM, 2015).

La unidad motora y la transmisión neuromuscular

Las fibras de los músculos estriados esqueléticos se contraen y relajan en forma rápida bajo control del SNC: la contracción muscular se produce como respuesta a un estímulo nervioso proveniente de neuronas descendentes motoras (motoneuronas). Fibras y neuronas interaccionan en la denominada sinapsis neuromuscular (Figura 1), que presenta características similares a las sinapsis neuronales: está formada por el terminal axónico de una neurona motora presináptica, una hendidura o espacio sináptico y un elemento postsináptico representado por la placa motora de la fibra muscular, el cual presenta a este nivel múltiples invaginaciones en el sarcolema en las que se ubican receptores colinérgicos nicotínicos.

La motoneurona –incluyendo el núcleo celular situado en el asta anterior de la médula espinal y su prolongación (axón) que avanza hasta el nervio periférico– y el conjunto de todas las fibras musculares a las que enerva y estimula constituyen una unidad motora, que es la unidad elemental de contracción de un músculo. El número de fibras musculares en una unidad motora varía en función de la importancia del músculo, desde 3 a 6 fibras musculares por unidad motora en los músculos oculomotores y hasta varios miles de fibras en los músculos esqueléticos de las extremidades; a nivel del bíceps braquial (en el brazo), por ejemplo, una motoneurona inerva y activa de forma simultánea en torno a un centenar de fibras musculares.

Grosso modo, cuando llega un potencial de acción, en el axón neuronal se produce la apertura de canales de Ca²⁺ de tipo L voltaje dependientes aumentando la concentración de Ca²⁺ intracelular, que facilita la liberación de acetilcolina por exocitosis. Ésta difunde rápidamente a través de la hendidura sináptica de la placa neuromotriz, rica en mucopolisacáridos y que incluye la acetilcolinesterasa. Buena parte de la acetilcolina (aproximadamente el 60%) será degradada por dicha enzima y el resto se unirá a los receptores nicotínicos presentes en la fibra muscular, donde provoca un cambio conformacional que permite el flujo de iones Na⁺ y K⁺ a favor de sus correspondientes gradientes electroquímicos. La unión de la acetilcolina a sus receptores es fácilmente reversible y la acetilcolina disociada será también degradada por la acetilcolinesterasa. Si se activa un número suficiente de receptores, se produce un aumento de la concentración de Na⁺ intracelular que provoca la despolarización local de la placa motora.

La corriente se transmite a las zonas adyacentes de membrana, provocando la despolarización de la misma (potencial de placa motora), que se transfiere a regiones vecinas y, en condiciones normales, se alcanza el umbral que da lugar a un potencial de acción muscular. Una vez alcanzado un umbral de despolarización, la apertura de canales de Ca²⁺ incrementa el Ca²⁺ intracelular que activa a los miofilamentos de actina y miosina, dando lugar a la unión de ambas y acortando el sarcómero, con la consecuente contracción muscular. Todo este proceso se realiza con demanda de ATP como fuente de energía.

La troponina C, asociada a la actina, posee 4 lugares de unión con el Ca²⁺, dos de alta afinidad que fijan Ca²⁺ y Mg²⁺, y dos de baja afinidad que fijan exclusivamente Ca²⁺. La activación de la troponina C modifica la posición del complejo de la troponina y de la tropomiosina y deja libre el lugar de la actina al que se une la miosina, formando el complejo actomiosina mediante los puentes cruzados. El papel de conmutador del Ca²⁺ en este mecanismo se debe a la extraordinaria rapidez con que puede variar la concentración de Ca²⁺ a nivel de los miofilamentos. En el músculo relajado la concentración es muy baja, pero en el momento de la activación puede incrementarse hasta 1.000 veces, lo que permite que se forme el máximo número de puentes cruzados.

En última instancia, la contracción muscular se produce por deslizamiento de los filamentos finos (actina) sobre los gruesos (miosina), como consecuencia de la unión entre las cabezas de miosina con puntos activos o complementarios de la molécula de actina. La formación de puentes cruzados entre la actina y la miosina, que se activan y desactivan cíclicamente, da lugar a una disminución de longitud del sarcómero y, en definitiva, conduce al acortamiento del musculo durante la contracción.

A nivel bioquímico, cuando el músculo esta en reposo, la cabeza de la miosina se encuentra unida a ADP + Pi (fosfato inorgánico= PO43-). La contracción se inicia con la formación de un complejo actomiosina, con liberación de ADP + Pi, produciéndose un cambio conformacional de la propia cabeza de la miosina, la cual se dobla formando un ángulo de 45° con la actina. Después del desplazamiento, la unión entre las dos moléculas es fuerte (ambos filamentos permanecen unidos) y para su separación es preciso incorporar ATP a la cabeza de la miosina y que ésta proceda a la hidrólisis del mismo. La energía liberada permite devolver la cabeza de la miosina a su posición original (Figura 2).

Un único ciclo desplaza el filamento fino unos 10 nm, a nivel de sarcómero el acortamiento es de 1 µm, y la fuerza desarrollada es de 5×10^-12 N (newtons). Obviamente, puesto que se producen millones de ciclos asincrónicos, la fuerza y el acortamiento muscular son grandes, pudiendo repetirse los ciclos mientras no se agote la capacidad de acortamiento del sarcómero ni el ATP disponible. Si esto último ocurre, los puentes no pueden romperse y el ciclo se detiene con los filamentos unidos o los puentes cruzados rígidos. Durante un movimiento, la fuerza desarrollada por el músculo está relacionada con el número de unidades motoras que se contraen: cuanto mayor sea el número de unidades motoras que se contraen simultáneamente, mayor es la fuerza desarrollada (Fernández del Pozo et al., 2018).

Algunas de las proteínas presentes en las miofibrillas (las cuales se disponen en paralelo con su eje principal) que se extienden en toda la longitud de la fibra muscular tienen una especial implicación en determinadas ENM; específicamente, aquellos complejos proteicos que unen las miofibrillas al sarcolema (membrana plasmática de la fibra muscular) y a la matriz extracelular. Por ejemplo, en el sarcolema se localizan la distrofina (se asocia a distroglicanos, distrobrevina y sintrofinas para formar un complejo que une la matriz extracelular con el citoesqueleto interior de la fibra muscular), los α-, β-, δ- y γ-sarcoglicanos, la disferlina y la caveolina-3. En la matriz extracelular se encuentran la laminina α2 y el colágeno tipo VI. En la miofibrilla, se encuentran la actina, la tropomiosina, la troponina (miofilamento delgado) y la miosina (miofilamento grueso). Otras proteínas intervienen en la estabilidad del sarcómero, como la teletonina, la miotilina, la desmina, la titina y la nebulina. La cohesión de las miofibrillas entre sí es mantenida por los filamentos de desmina, que garantizan también la función de enlace entre las miofibrillas con el sarcolema, por una parte, y con la membrana nuclear externa por otra. La fukutina, al igual que otras proteínas (FKRP, POMGNT1, POMT1, POMT2, LARGE) se encuentran en el aparato de Golgi, mientras que la selenoproteína se encuentra en el retículo endoplasmático. En la membrana nuclear se encuentran la emerina y las laminas A/C, todas las cuales permiten las interacciones entre la cromatina y la envoltura nuclear.

Clasificación de las ENM y aspectos clínicos

A grandes rasgos, las ENM pueden clasificarse según su causa u origen en dos tipos: genéticas y adquiridas. En relación a las primeras, las ENM primarias, el descubrimiento de los genes responsables de los distintos síndromes hace que su clasificación evolucione. A ese respecto, conviene diferenciar entre el término miopatía, que es el nombre genérico que designa a todas las enfermedades del tejido muscular, tanto primarias como secundarias, y el de distrofia muscular, que se refiere a todas aquellas ENM de origen genético relacionadas con una degeneración primitiva del tejido muscular. Las distrofias musculares afectan a los músculos que han alcanzado su madurez estructural y en los que tiene lugar una necrosis que conduce a la destrucción de la fibra muscular, incluso en presencia de mecanismos de regeneración muscular destinados a restaurar la integridad anatómica y fisiológica del tejido afectado.

En relación a la estructura de la unidad motora, se podrían clasificar las ENM según 4 niveles: a) las que afectan al cuerpo celular de la motoneurona periférica en la médula espinal: amiotrofias espinales; b) las que afectan a la fibra nerviosa en su camino desde la médula hasta la unión neuromuscular: neuropatías hereditarias sensitivo-motoras, como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth; c) las enfermedades que afectan a la unión neuromuscular; y d) aquellas que afectan a la fibra muscular propiamente dicha: distrofias musculares, miopatías distales y congénitas, miopatías metabólicas, parálisis periódicas familiares, etc.

En la Tabla 1 se muestra una clasificación tentativa y simplificada de los principales síndromes musculares atendiendo a su etiología, planteada en base a la establecida por la Federación Española de Enfermedades Neuromusculares (ASEM, 2015).

En resumen, las ENM se pueden englobar en 4 grandes grupos:

• Alteraciones estructurales congénitas de la fibra muscular: entre las miopatías congénitas encontramos enfermedades con distinto patrón de herencia, que afectan al desarrollo del músculo y producen alteraciones características de cada uno de los tipos de miopatía. Suelen diagnosticarse poco despues del nacimiento tras comprobar que el bebé se mueve poco, está débil y adopta posiciones anormales o no se alimenta correctamente. Algunos tipos pueden manifestarse posteriormente, en la infancia, la adolescencia o la edad adulta.
• Distrofias musculares progresivas: las distrofias musculares (por ejemplo, la de Duchenne y la de Becker) son enfermedades genéticas que afectan a proteínas estructurales y contráctiles del musculo esquelético y que dan lugar a la degeneración y debilidad del mismo. Pueden asociarse, además, a cardiomiopatía, y en algunos casos, a retraso mental. Actualmente, tienden a clasificarse en función de la proteína afectada, pudiendo distinguir entre alteraciones de las proteínas de la matriz extracelular (laminina α2, colágeno), alteraciones en los receptores de membrana para la matriz extracelular (distroglicanopatías con alteraciones de genes que modifican el patrón de glucosilación del  distroglucano α –presente además en el SNC y nervios periféricos– o con deficiencia de integrina α7) y alteraciones en proteínas del retículo endoplásmico. La pérdida de alguno de estos elementos induce la reducción o pérdida de otros. El diagnóstico genético y el mejor conocimiento de estas patologías permiten abrir nuevas vías de tratamiento (terapia génica, terapia celular, etc.).
• Miopatías inflamatorias: son enfermedades inflamatorias del músculo que aparecen en la infancia o en la edad adulta. Se trata de un grupo de enfermedades adquiridas (no hereditarias), generalmente de causa inmunológica. La miositis o inflamación del músculo puede tener una causa traumática, infecciosa o autoinmune: se diferencia entre la polimiositis, que cursa con debilidad muscular, y la dermatomiositis, en la que el fenómeno inflamatorio afecta también a la piel y, además de debilidad muscular, se asocia a erupción cutánea. Estas situaciones pueden relacionarse con enfermedades como la esclerosis sistémica progresiva, la enfermedad mixta del tejido conjuntivo, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistemico o la sarcoidosis. Por lo general, el tratamiento de las miositis incluye ejercicio físico controlado y fisioterapia, así como el empleo de corticosteroides e inmunosupresores.
• Miopatías metabólicas: son producto de alteraciones genéticas que dificultan la utilización de energía por la fibra muscular. Básicamente, se clasifican según el origen del defecto metabólico: mitocondriales, lisosomales, lipidosis, glucogenosis, etc.
• Alteraciones de la unión neuromuscular: en este apartado se diferencia entre aquellas de localización presináptica (síndrome de Lambert-Eaton) o postsináptica (miastenia grave), y se incluiría también, por extensión, la atrofia muscular espinal por degeneración neuronal a nivel medular.

Continuación de la tabla aquí

A pesar de que la aproximación clínica a las ENM sigue siendo esencial, el diagnóstico preciso de la mayor parte de ellas se apoya en técnicas de biología molecular cada vez más complejas y precisas, tales como el análisis de la proteína cuya escasez o ausencia es responsable de la enfermedad, o la identificación de la anomalía genética concreta presente en el ADN o ARN mediante técnicas de secuenciación. El consejo genético permite evaluar el riesgo de recurrencia de una enfermedad genética en una familia y puede dar lugar a la realización de un diagnóstico prenatal.

Muchas de las citadas patologías carecían de opciones terapéuticas hasta hace muy pocos años, pero la identificación de sus mecanismos moleculares ha abierto nuevas vías de investigación para su tratamiento mediante terapias avanzadas. Sin embargo, para la mayoría de las ENM primarias de origen genético¹ la búsqueda de tratamiento etiológico no ha tenido éxito todavía, y su abordaje terapéutico se basa en el tratamiento de los problemas que se originan.

Así, se lleva a cabo un tratamiento multidisciplinar atendiendo a las limitaciones y complicaciones que presenta cada paciente: ventilación en caso necesario, prevención y tratamiento de infecciones respiratorias, técnicas de alimentación (y si fuera necesario, nutrición parenteral o gastrotomía endoscópica percutánea) y facilitar dietas enriquecidas calóricamente. Además, se deben controlar las complicaciones orgánicas si las hubiera (por ejemplo, monitorizar la función cardiaca). La fisioterapia y el ejercicio adaptado junto con órtesis y otras ayudas técnicas pueden contribuir a mantener la funcionalidad del paciente, siendo el apoyo psicológico y la logopedia esenciales para ayudar en su integración en la vida diaria y la sociedad. La mejora de todas esas opciones ha modificado sustancialmente la esperanza y la calidad de vida de las personas con estas enfermedades, pues, aunque aún representan lagunas terapéuticas importantes, un tratamiento sintomático temprano, regular y personalizado limita las consecuencias vitales y funcionales de los pacientes.

A continuación, el foco de este artículo se centrará en algunas enfermedades neuromusculares primarias seleccionadas por ser aquellas en cuya terapéutica se han producido los mayores avances –en todo caso, con limitaciones–, con fármacos específicamente dirigidos frente a eventos fisiopatológicos específicos de la enfermedad.

Alteraciones de la unión neuromuscular

Síndrome de Lambert-Eaton

El síndrome de Lambert-Eaton o síndrome miasténico es una enfermedad rara autoinmune cuyos síntomas son similares a los de la miastenia grave, que se describirá posteriormente. La enfermedad se debe a una anomalía de la liberación de acetilcolina en la sinapsis neuromuscular –se liberan muy pocas vesículas en el botón terminal– debido a una reacción de autoinmunidad a los canales de Ca²⁺ dependientes del voltaje del terminal presináptico, en particular de los canales P/Q; cerca del 90% con la enfermedad presentan anticuerpos patógenos frente a dichos canales, cuya detección por ensayos de radioinmunoprecipitación constituye la base del diagnóstico. La inactivación del canal de Ca²⁺ impide la migración de las vesículas sinápticas llenas de acetilcolina hacia la hendidura sináptica y, como consecuencia, la liberación del neurotransmisor.

La prevalencia a nivel mundial se estima entre aproximadamente 1 caso/250.000 habitantes y 1/333.000. Clínicamente, la enfermedad se caracteriza por debilidad muscular y fatiga (sobre todo, de las piernas y el tronco). Pero el síndrome también incluye una neuropatía sensorial que se presenta como entumecimiento u hormigueo en manos y pies. Los trastornos de tipo autonómico, debidos tanto a disfunción parasimpática como simpática, son muy comunes, causando sequedad en los ojos y en la boca, estreñimiento, falta de sudoración, hipotensión ortostática e impotencia. El inicio de los síntomas suele ser gradual e insidioso. En casos raros, la debilidad de los músculos respiratorios puede obligar a mantener un sistema de respiración asistida.

A diferencia de la miastenia grave, la debilidad muscular asociada a esta ENM suele aparecer más comúnmente en los muslos y las rodillas, y raramente afecta a los músculos oculares. Cuando la enfermedad progresa, la debilidad se extiende, pero la cara, los ojos y la garganta no se ven tan afectados como en el caso de la miastenia grave. También, a diferencia de ésta, la debilidad mejora después de un breve ejercicio.

La enfermedad puede presentarse en dos formas clínicas, una neoplásica y otra no neoplásica. Constituye un síndrome paraneoplásico en al menos el 60% de los pacientes, mientras que la forma neoplásica está vinculada a un carcinoma pulmonar de células pequeñas o microcítico (CPM); y viceversa, se estima que el 3% de los pacientes con este tipo de cáncer padece el síndrome de Lambert-Eaton. Así pues, el pronóstico depende fundamentalmente de la presencia del CPM: sin cáncer, la esperanza de vida se considera normal, pero el pronóstico de los pacientes con síndrome de Lambert-Eaton y cáncer suele ser bastante pobre (supervivencia media de entre 17 y 24 meses, aunque la cantidad de pacientes con remisión de larga duración o curación es aproximadamente del 20%, frente a < 2% de pacientes con CPM sin síndrome de Lambert-Eaton). Los cuadros no ligados a una neoplasia se asocian a menudo con un trastorno autoinmune.

Tratamiento

En general, el síndrome de Lambert-Eaton responde bien a los tratamientos sintomáticos, pero puede afectar a las actividades diarias y a la calidad de vida de los pacientes. Si el tratamiento sintomático es insuficiente, se puede plantear una terapia inmunosupresora con prednisona, sola o en combinación con azatioprina, que puede producir un control a largo plazo de la enfermedad; la plasmaféresis y la administración de dosis altas de inmunoglobulinas intravenosas solo tienen un efecto a corto plazo. Además, es imprescindible llevar a cabo un tratamiento oncológico eficaz en caso necesario, tanto para controlar el posible tumor como para mejorar los síntomas clínicos de la ENM (Titulaer, 2013).

En cuanto a su farmacoterapia específica, el único fármaco autorizado a nivel europeo –aprobado en España en 2015 pero aún no comercializado de forma efectiva– es la amifampridina (Firdapse^®) o fosfato de 3,4-diaminopiridina (Figura 3). El medicamento fue inicialmente autorizado por la European Medicines Agency (EMA) en 2009 como medicamento huérfano para el tratamiento de los síntomas del síndrome miasténico de Lambert-Eaton en adultos, a través de una autorización en circunstancias excepcionales, ya que, debido a la rareza de la enfermedad, no ha sido posible obtener información completa.

Se trata de un bloqueante de canales iónicos de K+ dependientes de voltaje que limita la fuga de iones potasio a través de dichos canales, lo cual prolonga la repolarización de la membrana de la motoneurona presináptica y favorece la entrada de calcio en la terminación nerviosa y, con ello, la exocitosis de las vesículas de acetilcolina, aumentando la transmisión neuromuscular. El resultado es un aumento de la fuerza muscular y las amplitudes del potencial de acción muscular compuesto en reposo, con una diferencia media ponderada total de 1,69 mV (IC_95% 0,60-2,77). En algunos pacientes, se ha sugerido que la combinación de piridostigmina y amifampridina tiene un efecto positivo adicional.

Los datos clínicos que condujeron a su autorización derivaron básicamente de un pequeño estudio doble ciego de retirada, aleatorizado y controlado por placebo, que evaluó la eficacia y seguridad del fosfato de amifampridina en 26 pacientes de ≥ 18 años (mediana de edad de 55,5 años, 62% mujeres y 38% varones). Los pacientes fueron tratados con una dosis y frecuencia estables del fármaco durante al menos 7 días antes de la aleatorización (1:1). Tras ésta, el estudio duró 4 días, siendo cada paciente tratado con su dosis óptima o placebo en el día 0; además, se les permitió tomar dosis estables de inhibidores de la colinesterasa de acción periférica (piridostigmina) o corticosteroides. Aquellos que habían recibido recientemente tratamientos inmunomoduladores (azatioprina, micofenolato, ciclosporina), rituximab, IgG intravenosa o plasmaféresis, fueron excluidos del estudio.

Después del día 4 del periodo de suspensión con enmascaramiento doble, los pacientes tratados con fosfato de amifampridina mantuvieron una fuerza muscular significativamente mayor en comparación con los pacientes del grupo placebo, quienes mostraron deterioro de la misma. La diferencia media observada –respecto al estado basal– en el cambio del QMG² total y el SGI³ en relación con la puntuación en la situación inicial entre los tratamientos fue de -6,54 (tomando como 0,0 puntos la media de los pacientes del grupo experimental; IC_95% -9,78 a -3,29; p= 0,0004) y 2,95 (-0,64 puntos con amifampridina vs. -3,59 con placebo; IC_95% 1,53 a 4,38; p= 0,0003), respectivamente; ambos cambios fueron estadísticamente significativos a favor de amifampridina. Además, las puntuaciones de CGI-I⁴ en el día 4 determinadas por los médicos mostraron una mejora significativa en los pacientes que permanecían en tratamiento con amifampridina en comparación con placebo (3,8 puntos vs. 5,5 puntos; p= 0,0020) (AEMPS, 2014).

Miastenia grave

La miastenia grave, también llamada miastenia gravis o enfermedad de Goldflam, es una enfermedad autoinmune adquirida que se caracteriza por la existencia de debilidad extrema, especialmente en los músculos faciales, perioculares y de la cintura, que es a menudo no simétrica en los grupos musculares, especialmente en las extremidades (donde un lado suele estar más débil que el otro). Descrita por primera vez por Thomas Willis en 1672, se considera una enfermedad rara por afectar a aproximadamente 5 de cada 100.000 habitantes, si bien en el norte de Europa su prevalencia puede ser hasta 3 veces superior. Tiene una incidencia global anual de 8 a 10 casos por 1 millón de personas y una prevalencia global de 150-250 casos por 1 millón de personas (Carr et al., 2010).

La causa primaria de la enfermedad es desconocida, pero parece relacionarse con la producción de anticuerpos frente a los receptores de acetilcolina (AchR) –o que se unen a las moléculas funcionalmente relacionadas– existentes en la membrana postsináptica en la placa neuromuscular del músculo estriado (que verán reducido su número), posiblemente por señales procedentes del timo. Estos impiden la actuación del neurotransmisor sobre los receptores y, por tanto, la estimulación de la fibra muscular: la consecuencia es la inadecuada respuesta muscular al estímulo nervioso y la sensación de fatiga en los grupos musculares más afectados. En el 85% de los pacientes afectados de miastenia grave generalizada pueden detectarse anticuerpos anti-AChR (son seropositivos), mientras que en el 15% restante no se detectan (seronegativos) pero su suero contiene otros factores inmunes. Entre estos últimos, un 30-50% presenta anticuerpos IgG contra la tirosina cinasa especifica del músculo MuSK (muscle-specific tyrosine kinase) y el resto pueden tener anticuerpos para otros antígenos (por ejemplo, la proteína 4 asociada al receptor de lipoproteínas de baja densidad -LRP4) o ser doble seronegativos (anticuerpos no detectados o no identificados).

Es una enfermedad que puede desarrollarse a todas las edades y solo un 10% de los casos se manifiestan en la infancia. Existe una forma clínica neonatal que afecta transitoriamente al recién nacido, observándose en el 10-15% de los recién nacidos de madres miasténicas; esta alteración se manifiesta como debilidad para chupar (pecho o biberón) y llorar, y suele resolverse en menos de un mes mediante intubación y alimentación nasogástrica, así como con el correspondiente tratamiento farmacológico con agentes anticolinesterasa. Solo en casos muy excepcionales, los anticuerpos anti-receptor colinérgico pueden llegar a provocar una artrogriposis múltiple congénita, un grave síndrome que provoca múltiples deformidades. En menores de 40 años predomina en mujeres, si bien a edades posteriores (especialmente > 50 años) es más frecuente en hombres.

Por otro lado, la miastenia grave se asocia con cierta frecuencia a otras patologías de origen autoinmune, tales como la artritis reumatoide, hipertiroidismo (enfermedad de Graves), hipotiroidismo, polimiositis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, pénfigo o anemia falciforme, entre otras. También existe una asociación positiva con el antígeno HLAB8.  Además, el 70% de los casos se asocian a hiperplasia del timo, que en el 5% de los pacientes se debe a enfermedades tiroideas y en un 10-15% de los pacientes a una tumoración (timoma). Estos casos de miastenia tienen mayor incidencia entre los 40 y los 50 años y menor prevalencia en sujetos seronegativos y niños; los casos sin timoma presentan dos picos de incidencia, uno entre los 10 y los 30 años, y otro entre los 60 y los 70 años. Se ha descrito, por último, que algunos casos de la enfermedad pueden estar inducidos por algunas terapias (D-penicilamina, interferón alfa y trasplante de médula ósea) o relacionadas con una infección inicial (por ejempo, con el virus de Epstein-Barr).

La sintomatología de la miastenia grave no es homogénea en todos los pacientes, distinguiéndose hasta 4 formas de presentación clínica:

• Grupo I: miastenia grave ocular, cuando los síntomas están restringidos a la musculatura de los ojos; suele afectar al 15% de los pacientes con la enfermedad.
• Grupo II: miastenia grave generalizada, subdividida en leve o moderada según la gravedad del cuadro.
• Grupo III: forma grave y de presentación aguda, con afectación de la musculatura respiratoria.
• Grupo IV: forma crónica, en la que pueden verse implicados los músculos de la zona pélvica y de las extremidades inferiores.

En líneas generales, la enfermedad evoluciona por brotes, alternando periodos sintomáticos con periodos de mejoría y remisión espontánea de los síntomas, ambos de duración variable. Las manifestaciones clínicas más comunes incluyen la debilidad de los músculos oculares externos, que es la afectación inicial más común (presente en ≥ 65% de los pacientes, aunque acabarán estando afectados el 90%): los síntomas más comunes son ptosis palpebral y diplopía. Pero apenas un 15% de los pacientes crónicos mantienen exclusivamente síntomas oculares, siendo también característica la debilidad de las piernas, típicamente incrementada durante el ejercicio físico; de ahí que los pacientes se fatiguen rápidamente ante un mínimo paseo. En las formas crónicas no es raro encontrar pérdida de masa muscular. La afectación de los hombros puede dificultar levantar los brazos por encima de la cabeza e incluso peinarse, resultándole al paciente más sencillo flexionar los brazos que extenderlos, si bien el tono es normal y se mantienen los reflejos.

Otra manifestación típica es la afectación bulbar, menos común que la ocular, que determina la pérdida de expresión facial, impidiendo o dificultando en gran medida a los pacientes expresiones como la sonrisa, o haciendo que ésta aparezca como un gruñido. Tampoco pueden silbar y su capacidad de hablar está parcialmente afectada, arrastrando las palabras y dificultando su pronunciación correcta. Además, muestran dificultades para masticar y para salivar, y la debilidad de los músculos del cuello puede dar lugar a que el paciente requiera sujetar su mandíbula.

Finalmente, la afectación de la musculatura respiratoria conduce a una respiración rápida y superficial, e incluso a cuadros de insuficiencia respiratoria; también puede afectar a la deglución. El agravamiento agudo de la debilidad de la musculatura respiratoria puede conducir a una crisis miasténica, posiblemente desencadenada por múltiples causas: cirugía, infecciones, crisis emocionales, traumatismos, embarazo o un inadecuado tratamiento farmacológico; normalmente suelen comenzar a manifestarse por una intensificación de la dificultad para hablar, masticar, tragar, así como para respirar. Estas crisis requieren un tratamiento hospitalario especializado, con especial énfasis en lo referente al soporte respiratorio, crítico en estos pacientes.

El diagnóstico de esta ENM puede ser confirmado mediante la observación de la respuesta a la administración de edrofonio (Anticude^®), un fármaco anticolinesterásico clásico, de acción corta y administración por vía intravenosa. A esta prueba se la conoce como Test Tensilon (denominación comercial del edrofonio en los EE.UU.). Aunque el test no es específico para la miastenia grave, ya que dan resultados similares el síndrome de Lambert-Eaton y la miastenia congénita, se detectan anticuerpos anti-AchR en el 85% de los pacientes. A nivel individual existe una buena correlación entre el título de anticuerpos y la gravedad de la enfermedad, pero no puede decirse esto mismo a nivel interindividual, pues se observa una marcada heterogeneidad.

Tratamiento

Los objetivos de la terapéutica de la miastenia son paliar la sintomatología que supone la limitación funcional del paciente y reducir o suprimir la respuesta inmunitaria anómala. Para ello, el abordaje terapéutico debe ser individualizado y depende de varios factores: edad, gravedad (definida por la afección respiratoria o bulbar) y el ritmo de progresión. El tratamiento sintomático se basa en el empleo de fármacos anticolinesterásicos, o sea, inhibidores de la acetilcolinesterasa que incrementan la concentración y la duración de la presencia de la acetilcolina en la hendidura sináptica, con el fin de potenciar su efecto natural sobre los receptores colinérgicos de la placa motora que se mantengan funcionales (en músculos estriados y lisos). Para reducir la respuesta inmunitaria, impidiendo o limitando la producción de nuevos anticuerpos anti-AchR de la placa motora, puede recurrirse al tratamiento crónico con inmunosupresores o, si se precisa un efecto rápido, recurrir a la plasmaféresis o a la administración de inmunoglobulinas. En determinados casos incluso puede ser necesaria la cirugía (timectomía) (Sanders et al., 2016).

Los agentes anticolinesterásicos, al potenciar la transmisión neuromuscular, mejoran los síntomas en la mayoría de los pacientes: producen un marcado beneficio en aquellos con síntomas leves, corrigiendo completamente la debilidad muscular o amortiguando la de los casos moderadamente intensos. La piridostigmina (Mestinon^®, Zeptedine EFG) (Figura 4), administrada por vía oral, es el principal fármaco anticolinesterásico para tratamiento crónico, el más ampliamente usado para todas las formas clínicas de la enfermedad. En España también está disponible la neostigmina (Neostigmina Braun^®) y el ya citado edrofonio, pero éstos suelen usarse administrados por vía parenteral principalmente en el diagnóstico de la enfermedad. En todo caso, las remisiones espontáneas de la enfermedad en pacientes únicamente tratados con fármacos anticolinesterásicos no son frecuentes –en torno al 20%– y, por ello, es muy común el empleo de terapias combinadas con inmunosupresores, especialmente en las formas generalizadas.

A pesar de que el espectro de eventos adversos asociados a este tipo de medicamentos no es pequeño (aumento de la salivación y la secreción bronquial, diarrea, náuseas, bradicardia, sudoración, fasciculaciones y calambres musculares), el principal problema derivado de su uso es la dificultad de encontrar el punto de equilibrio adecuado entre el bloqueo miasténico –por falta de estímulo colinérgico– y el bloqueo colinérgico, resultante de una actividad excesiva sobre la placa motora debido al empleo de dosis excesivas de fármacos anticolinesterásicos. En este último caso, la administración continuada de este tipo de fármacos podría llegar a provocar una parálisis respiratoria, en lo que se conoce como una crisis colinérgica, que podría requerir la utilización de ventilación asistida y agentes anticolinérgicos, como la atropina, o incluso plasmaféresis. Afortunadamente, los signos y síntomas característicos de las crisis colinérgicas pueden ser fácilmente detectados por el propio paciente (temblores y contracturas musculares repetidas, sudoración y salivación profusas, y contracción pupilar), permitiéndole la adopción de medidas correctivas y el ingreso hospitalario por decisión propia.

Por el contrario, si la dosificación de agentes anticolinesterásicos es inferior a la necesaria o si la propia enfermedad sufre un proceso de agravamiento, se puede llegar a producir una crisis miasténica, en la cual el paciente es incapaz de mantener el flujo respiratorio por medios propios y requiere ventilación asistida. Estas crisis pueden aparecer tras la realización de ejercicio físico intenso o durante el curso de procesos infecciosos agudos, sin olvidar asimismo la posible coparticipación de fármacos contraindicados en miastenia. Para estabilizarlas se suele recurrir a suspender el anticolinesterásico y someter al paciente a plasmaféresis o a infusión de inmunoglobulinas intravenosas, reintroduciendo el anticolinesterásico una vez superada la crisis. Ambos procedimientos tienen un efecto similar, con un inicio más rápido y una duración más breve que el uso de inmunosupresores, y son útiles para estabilizar la crisis miasténica, para mejorar las condiciones del paciente tanto antes como después de la timectomía, para estabilizar periódicamente a pacientes mal controlados, como terapia puente hasta conseguir el efecto de otros inmunosupresores y para prevenir las exacerbaciones de los corticosteroides.

Como ya se ha avanzado, en todos aquellos pacientes con una pobre respuesta al anticolinesterásico, será necesario administrar un tratamiento inmunosupresor, ya sea eventualmente o de forma crónica. El empleo de agentes como corticosteroides y/o agentes citotóxicos da lugar a excelentes resultados en la inducción de remisiones de la enfermedad. Los corticosteroides sistémicos son eficaces tanto en las formas oculares como en las generalizadas de la enfermedad. Se suele comenzar con dosis pequeñas, incrementándolas lentamente para evitar la aparición de síntomas de toxicidad y, especialmente, el riesgo de exacerbación de la debilidad inducida por los propios corticosteroides (este efecto no parece ocurrir en los pacientes con síndrome de Lambert-Eaton, siendo este criterio de valor diagnóstico). En este sentido, es común emplear una estrategia posológica de una administración cada 2 días.

Los pacientes con formas generalizadas o sistémicas de miastenia grave normalmente requieren ser hospitalizados para iniciar la terapia inmunosupresora, debido a que es previsible un deterioro temporal pero marcado, especialmente de la condición respiratoria. Se suele iniciar con una dosis oral de 5 mg de prednisolona –o dosis equipotente de otro corticosteroide–, incrementándose la pauta posológica a un ritmo de 5-10 mg por semana hasta un control completo de los síntomas o hasta alcanzar una dosis máxima de 1,5 mg/kg o 100 mg en días alternos. Una vez que la miastenia está controlada, se suele proceder a reducir gradualmente la dosis, en torno a 5 mg/mes de prednisolona (o dosis equipotente de otro corticosteroide). A pesar de sus efectos secundarios, los corticoides se pueden emplear en la mayoría de los enfermos, aunque no hay que olvidar que, en pacientes hipertensos, diabéticos, con cataratas o con problemas psiquiátricos, pueden empeorar la enfermedad de base.

Como alternativa a éstos, la enfermedad parece también mejorar significativamente con ciclosporina (sola o en combinación con corticoides) o ciclofosfamida (en combinación con corticoides), si se compara frente a placebo. Sin embargo, no existen pruebas claras de beneficio en los estudios controlados para azatioprina (sola o en combinación con corticoides), micofenolato (monoterapia o en combinación con corticoides o ciclosporina) o tacrolimus (asociado a corticosteroides y/o recambio plasmático); tampoco se dispone de ningún ensayo controlado aleatorio de metotrexato, a pesar de que todos ellos se han empleado en la práctica clínica. Igualmente, se echa en falta la realización de estudios a largo plazo de los efectos tóxicos potencialmente graves de todos estos fármacos usados en la miastenia grave y no se ha realizado ningún ensayo controlado o prospectivo del tratamiento inmunosupresor en miastenia grave ocular o en población pediátrica.

La extirpación quirúrgica del timo –timectomía– reduce progresivamente los títulos de anticuerpos anti-AchR, siendo su objetivo la remisión completa de la enfermedad o al menos una mejoría importante, a fin de reducir la medicación y el riesgo de crisis miasténica. Este procedimiento está indicado a cualquier edad en pacientes que presentan timoma, en aquellos con miastenia gravis generalizada (especialmente si presentan afección respiratoria o bulbar) y altos títulos de anticuerpos, siempre que hayan superado la pubertad y sean menores de 60 años, cuando no responden adecuadamente a los anticolinesterásicos. En 1 de cada 4 de estos pacientes, la extirpación del timo facilita la remisión de la miastenia, con otro 50% adicional que experimenta una mejoría significativa, si bien los efectos de la timectomía no se manifiestan hasta pasado un tiempo (1-5 años). Por el contrario, los pacientes miasténicos con sintomatología exclusivamente ocular, los seronegativos o de desarrollo tardío de la enfermedad raramente obtienen algún beneficio con esta opción quirúrgica.

La plasmaféresis o recambio del plasma es un procedimiento que emplea un dispositivo mediante el cual se separan ciertas células del plasma sanguíneo, retornándose a continuación solo las células al paciente. Es una técnica habitualmente empleada para extraer el exceso de anticuerpos presentes en la sangre, con la que pueden alcanzarse tasas de mejoría de en torno al 75%. Su eficacia en la miastenia grave no es superior a la conseguida mediante terapia inmunosupresora, pero permite actuar rápidamente en pacientes que experimentan una crisis miasténica, así como en la preparación de pacientes que vayan a ser sometidos a timectomía, tanto pre- como posquirúrgicamente, a fin de evitar el riesgo de debilidad extrema que podría producirse con el empleo de dosis elevadas de corticoides. El efecto de la plasmaféresis se mantiene durante 3 a 5 semanas, aunque puede aplicarse el procedimiento de forma repetida en pacientes con debilidad muscular crónica grave cuando los inmunosupresores no estén indicados o no produzcan el resultado deseado.

Por otro lado, la infusión intravenosa de inmunoglobulinas –por ejemplo, de IgG (Gamunex^®)– permite neutralizar los anticuerpos anti-AchR y los datos clínicos disponibles indican mejoría en los síntomas en un 65% de los pacientes, aunque suelen requerirse entre 1 y 2 semanas para alcanzar algún grado de beneficio (variable de un paciente a otro) y la duración de la mejoría se limita generalmente a unas pocas semanas o a unos pocos meses. Su uso puede ser justificado en lugar de la plasmaféresis en pacientes en los que la enfermedad empeoró gravemente, en la preparación de pacientes débiles para la timectomía y como adyuvante en el tratamiento inmunosupresor, para disminuir los efectos secundarios a largo plazo. Sin embargo, no parece existir unanimidad a este respecto, ya que hay autores que solo recomiendan el uso de inmunoglobulina intravenosa como segunda línea si el recambio plasmático no ha logrado mejorar la enfermedad. En cualquier caso, todavía no parece haberse establecido cuál es el régimen óptimo con mayor beneficio clínico: se ha propuesto una dosis diaria única de 0,8 g/kg o una dosis diaria de 0,5 g/kg o de 1,0 g/kg durante 2 días. Se considera que el uso de inmunoglobulina intravenosa es más fácil que el recambio plasmático y su administración se asocia con una tasa de menos del 5% de eventos adversos leves y autolimitados. Para la miastenia gravis moderada o grave no hay datos que permitan establecer si esta opción mejora la funcionalidad del paciente o reduce la necesidad de corticoides, ni de que sea mejor que éstos en las exacerbaciones moderadas.

Aunque el pronóstico de esta ENM es muy variable, las mejoras obtenidas con los tratamientos inmunosupresores y otras prácticas terapéuticas han permitido mejorarlo notablemente. En general, el nivel más grave de debilidad y la tasa mayor de mortalidad se registra durante los 2 primeros años desde las primeras manifestaciones. Transcurrido ese periodo, la mayoría de los pacientes experimentan mejorías; de hecho, se alcanzan remisiones o notables mejorías en más del 80% de los pacientes y, en el caso de aquellos con timomas, la supervivencia a 5 años alcanza el 30%. También el pronóstico de las peligrosas crisis miasténicas ha mejorado notablemente en la actualidad, cifrándose la mortalidad en un 5% (Fernández del Pozo et al., 2018).

En la actualidad, se considera que entre el 10% y el 15% de los pacientes con miastenia grave son resistentes al tratamiento y, a pesar de seguir el tratamiento prescrito, sufren efectos secundarios intolerables o siguen experimentando debilidad muscular debilitante que deteriora gravemente su funcionalidad en actividades de la vida diaria (hablar, tragar, masticar, y hasta respirar). Las formas generalizadas que son además refractarias se consideran como una enfermedad crónica incapacitante con alto impacto socio-laboral, de complejo manejo y que requiere tratamientos más agresivos para la prevención de exacerbaciones generalmente graves.

En este sentido, la última innovación farmacológica incorporada a la terapéutica de la miastenia grave ha sido el eculizumab (Soliris^®), indicado en adultos para el tratamiento de los casos de enfermedad generalizada refractaria en pacientes seropositivos, con anticuerpos frente a receptores de la acetilcolina (AchR); el medicamento recibió la autorización en esa indicación en 2017, habiendo sido previamente también aprobado frente a la hemoglobinemia paroxística nocturna y el síndrome hemolítico urémico. Se trata de un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado recombinante⁵ que se une con gran afinidad a la proteína del complemento C5 humana e inhibe la activación del complemento terminal; concretamente, inhibe su escisión en C5a y C5b e impide la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal, preservando los primeros componentes de la activación del complemento que son esenciales para la opsonización de los microorganismos y la eliminación de inmunocomplejos. En los pacientes con miastenia grave generalizada y refractaria (MGGR), la activación incontrolada del complemento terminal causa lisis dependiente del complejo de ataque a la membrana e inflamación dependiente de C5a en la unión neuromuscular, lo cual da lugar a un fallo en la transmisión neuromuscular. La administración crónica de eculizumab produce una inhibición inmediata, completa y sostenida de la actividad del complemento terminal cuando se alcanzan concentraciones séricas de ≥ 116 µg/ml.

La evidencia clínica de seguridad y eficacia que respaldó la aprobación de la indicación de eculizumab en MGGR deriva de datos de 139 pacientes enrolados en 2 estudios prospectivos controlados (C08-001 y ECU-MG-301) y en un ensayo de extensión abierto (ECU-MG-302) (EMA, 2017).

El estudio ECU-MG-301 (REGAIN) fue un estudio pivotal de fase 3 controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y multinacional, de 26 semanas de duración. Incluyó pacientes con confirmación serológica de la presencia de anticuerpos anti-AchR, refractarios a los tratamientos anteriores (fracaso durante al menos 1 año a ≥ 2 fármacos inmunosupresores, o a 1 inmunosupresor y necesidad crónica de plasmaféresis o Ig intravenosa) y que seguían sintomáticos, siendo clasificados en la clase II a la IV en la escala clínica de MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) y con una puntuación total en la escala MG-ADL⁶ ≥ 6 (la media se situaba en 10,2 puntos). Se aleatorizaron (1:1) un total de 125 pacientes a recibir eculuzimab en perfusión intravenosa (900 mg/7±2 días durante 4 semanas, 1.200 mg en la semana 5, y 1.200 mg/2 semanas posteriormente; N= 62) o placebo (N= 63). Antes de iniciar el estudio, todos los pacientes recibieron la vacuna meningocócica o profilaxis antibiótica hasta 2 semanas después de la vacunación. Las características demográficas y de la enfermedad al inicio estaban bien balanceadas entre los dos grupos de tratamiento (media de edad de 38 años, 65% mujeres, 9,5 años de duración media de la enfermedad, 52% de pacientes con ≥ 3 tratamientos inmunosupresores previos desde el diagnóstico, un 78% había tenido alguna exacerbación previa y un 23% necesidad de ventilación mecánica en algún momento).

La variable principal del estudio fue el cambio a la semana 26 –desde el valor basal– en la puntuación total de la escala MG-ADL, mientras que la variable secundaria clave fue el cambio en la semana 26 en la puntuación total de la escala QMG<⁷. Los resultados (Howard et al., 2017; EMA, 2017) evidencian que el análisis principal de los datos de la escala MG-ADL, un análisis de covarianza de peor rango, reveló un rango medio de 56,6 para eculizumab y de 68,3 para placebo, con una diferencia de -11,7, que no alcanzó significación estadística (p= 0,0698). Entre los pacientes que completaron el estudio sin necesidad de medicación de rescate, el cambio medio fue de -4,7 en el grupo de eculizumab y de -2,8 en aquellos tratados con placebo (p= 0,0305 en el análisis por protocolo). El mismo análisis aplicado para la escala QMG reveló un rango medio de 54,7 para eculizumab y de 70,7 para placebo; el cambio medio fue mayor para los pacientes tratados con eculizumab (-5,4) en comparación a placebo (-2,4), una diferencia estadísticamente significativa (p= 0,0129).

Los resultados para los análisis de medidas repetidas pre-especificados de las variables principal y secundarias se presentan en la Tabla 2. La proporción de pacientes que notificó un deterioro clínico durante el estudio y de pacientes que requirieron tratamiento de rescate fue menor en el grupo de eculizumab (9,7% -6 pacientes- en ambos casos) que en el grupo placebo (23,8% -15 pacientes- y 19,0% -12 pacientes-, respectivamente).

En términos de seguridad, no se reportó ningún caso de muerte o infección meningocócica (este último es un riesgo que se considera grave en relación con eculizumab, relacionado con su acción inmunosupresora sobre el complemento). Los eventos adversos más comunes en ambos grupos fueron: cefalea e infecciones del tracto respiratorio superior (en ambos casos: 10% con eculizumab vs. 19% con placebo).

El 94% de pacientes completó el estudio (117/125) y fueron incluidos posteriormente en el estudio ECU-MG-302, un estudio de extensión abierta, multicéntrico, en el que todos los pacientes recibieron tratamiento a largo plazo con eculizumab, habida cuenta de que éste se considera un tratamiento permanente en una enfermedad crónica incurable como la miastenia gravis. Los pacientes que habían recibido eculizumab en el estudio ECU-MG-301 continuaron demostrando un efecto sostenido en todas las medidas (MG-ADL, QMG, MGC y MG-QoL15) durante otras 130 semanas más de tratamiento en el estudio de extensión. En los pacientes tratados con placebo inicialmente, la mejoría se produjo tras iniciar el tratamiento con eculizumab en el estudio de extensión y se mantuvo también durante más de 130 semanas. Además, en este segundo estudio, los médicos tenían la opción de ajustar los tratamientos inmunosupresores de base: el 65,0% de los pacientes disminuyeron su dosis diaria de al menos 1 inmunosupresor y el 43,6% interrumpió el tratamiento con un inmunosupresor, siendo el motivo más frecuente para estos cambios la mejoría en los síntomas de la miastenia. La eficacia del fármaco se reveló independiente de la edad de los pacientes.

Cabe destacar que la evidencia que sustentaba el resto de opciones de tratamiento sintomático actualmente utilizadas en la práctica clínica real frente a la MGGR (rituximab, ciclofosfamida, etanercept, ciclofosfamida o plasmaféresis) es muy limitada. Pero, puesto que eculizumab no se ha comparado directa ni indirectamente con dichas opciones, los datos no permiten confirmar su superioridad. Así pues, siendo el primer fármaco utilizado en esa indicación, se comprende y acepta su comparación con placebo. En todo caso, el IPT (AEMPS, 2019) concluye que, dado que en el estudio pivotal no se demostraron diferencias estadísticamente significativas en comparación con placebo en la variable principal (cambio en la puntuación MG-ADL a la semana 26), y aunque sí se halló significación estadística a favor de eculizumab en algunos de los análisis de sensibilidad y en algunas variables secundarias, la relevancia clínica de la eficacia del fármaco es cuestionable. El tamaño del efecto de eculizumab es limitado y el mantenimiento del efecto a largo plazo observado preliminarmente debe aún confirmarse en el análisis final del estudio de extensión; de igual modo, la seguridad a corto plazo resulta aceptable, pero son necesarios más datos a largo plazo.

Distrofias musculares

Distrofia muscular de Duchenne

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una ENM de carácter progresivo que también causa la pérdida de la función muscular: los músculos afectados acaban perdiendo totalmente su independencia. Se trata de la distrofia muscular más común, típicamente diagnosticada durante la infancia y que limita significativamente la duración de la vida de los afectados. Afecta a 1 de cada 3.500-6.000 varones nacidos, por lo que es considerada como enfermedad rara, estimándose que alrededor de 25.000 personas en la Unión Europea padece la enfermedad, esto es, 1 persona por cada 20.000 habitantes (Pichavant et al., 2011).

La enfermedad es provocada por una mutación del gen que codifica la proteína distrofina, sin la que las células musculares se dañan fácilmente. Esta distrofinopatía genética se manifiesta primariamente en los varones, debido a que el gen DMD se encuentra en el cromosoma X (herencia recesiva); las mujeres son habitualmente asintomáticas, pero un porcentaje pequeño de mujeres portadoras presenta formas moderadas de la enfermedad. Aunque la mayor parte de los casos están ligados a la herencia genética de los padres, hasta un 35% de los casos ocurren por mutación espontánea (de novo). Existen diferentes tipos de mutaciones que son mayoritariamente deleciones (60-80%), aunque también pueden presentarse duplicaciones (7-11%) y mutaciones puntuales (10-30%); entre estas últimas se incluyen las mutaciones sin sentido, presentes en aproximadamente 13-15% de los pacientes con la enfermedad.

El complejo de proteínas asociadas a distrofina (DAPC) está conformado por un grupo de proteínas que proporcionan un vínculo estructural entre la matriz extracelular y el citoesqueleto de las células musculares (Figura 5). El DAPC se encuentra localizado en el sarcolema, y las proteínas que lo conforman se organizan estructuralmente en tres subcomplejos distintos: la familia de las distrofinas y otras proteínas citoesqueléticas asociadas, distrofina/utrofina/DRP2, distrobrevinas y sintrofinas; los distroglicanos y el subcomplejo sarcoglicano-sarcospan (SG-SSPN). En particular, la distrofina liga la actina del citoesqueleto a glicoproteínas del sarcolema –distroglicanos (α, β) y sarcoglicanos (α, β, γ, δ)–, y, en conjunto, establecen un enlace entre el citoesqueleto de la fibra muscular y la matriz extracelular (membrana basal). Se comprende, así, que las anomalías moleculares de la distrofina provocan una debilidad de la membrana de la fibra muscular.

La debilidad muscular progresiva típica de la DMD se inicia precozmente, antes de los 3-4 años de edad, afectando principalmente a las piernas. Lleva a problemas cada vez más graves, y los niños empiezan a tener dificultades para subir escaleras y comienzan a caerse con frecuencia, perdiendo la capacidad para caminar entre los 6 y 13 años de edad (otros autores hablan de 10-12 años), que los aboca a una silla de ruedas; la edad media se sitúa en 9,5 años en pacientes no tratados con esteroides. Una vez que la marcha resulta imposible, las contracturas de articulaciones y la escoliosis se desarrollan rápidamente. Su expectativa actual de vida es de un promedio de 30 años: la insuficiencia cardiorrespiratoria es la principal causa de muerte en la DMD durante la adolescencia o al inicio de la edad adulta.

El diagnóstico se basa fundamentalmente en el cuadro clínico, la historia familiar y los resultados electromiográficos y de laboratorio (los niveles de creatinaquinasa sérica están unas 100-200 veces por encima de lo normal). No obstante, el estándar para confirmar el diagnóstico es la detección por análisis genéticos de la mutación del gen de la distrofina en una muestra de sangre o, si fuera preciso, la biopsia muscular (muestra signos de distrofia y ausencia total de distrofina).

Tratamiento

Actualmente no se dispone de tratamiento curativo para la DMD, por lo que el tratamiento sintomático es de tipo conservador, dirigido principalmente hacia el mantenimiento de la fuerza muscular, la prevención del desarrollo de deformidades de la columna vertebral (fisioterapia y productos ortopédicos), el manejo de complicaciones respiratorias (ventilación asistida) y la prevención y tratamiento de alteraciones cardiacas (suele recurrirse al tratamiento con IECA para prevenir la insuficiencia cardiaca). La única opción farmacológica que ha demostrado reducir la progresión de la enfermedad son los corticosteroides: retrasan la disminución de la fuerza muscular y la funcionalidad (se traduce en una reducción del riesgo de escoliosis), y estabilizan la función pulmonar. No obstante, no modifican la evolución fatal de la enfermedad y los beneficios de su uso durante periodos largos pueden ser contrarrestados por sus efectos adversos a largo plazo.

La mayor “novedad” en el tratamiento específico de la DMD, que se autorizó de forma condicional en Europa por la EMA como medicamento huérfano en 2014 –aunque no está financiado ni comercializado de forma efectiva en España–, ha sido el atalureno (Translarna^®) (Figura 6), aprobado para el tratamiento de la enfermedad debida a una mutación sin sentido en el gen de la distrofina (que debe determinarse mediante pruebas genéticas), en pacientes ambulatorios de ≥ 2 años de edad. Es, de hecho, el primer medicamento autorizado expresamente para el tratamiento de DMD.

Una mutación sin sentido en el ADN tiene como resultado un codón –triplete de bases nucleicas– de parada prematuro en el ARNm, que provoca la enfermedad al finalizar la traducción antes de que se genere una distrofina funcional. Atalureno es un compuesto químico que permite al ribosoma ignorar la señal de parada prematura presente en el genoma de los pacientes con DMD y restaurar la traducción completa del ARNm (hasta el final de la cadena), lo que resulta en la formación de la proteína completa y funcional. Los estudios in vitro sugieren que puede ser importante la exposición continua a atalureno para maximizar su actividad, y que los efectos del principio activo sobre la lectura ribosómica de los codones de parada prematuros revierten poco después de la retirada del tratamiento.

Con dosis orales de 40 mg/kg/día, el atalureno ha demostrado cierta capacidad de retrasar el deterioro de la capacidad para caminar de los pacientes. En un ensayo clínico de 1 año de duración, utilizando como variable primaria de eficacia el conocido test de los 6 minutos de marcha o 6MWD (6 Minutes Walking Distance Test; distancia caminada en un plano durante 6 min), los pacientes tratados con atalureno recorrieron una media de 31,3 metros más que aquellos tratados con placebo. Asimismo, el grupo experimental mostró un menor deterioro de la marcha con el tiempo (los tratados con atalureno recorrían 12,9 m menos que un año antes vs. 44,1 m menos con placebo, respecto a los 350 m que caminaban al inicio).

Su perfil de seguridad es aceptable, siendo las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5%) las que afectan al tracto gastrointestinal: vómitos, diarrea, náuseas, cefalea, dolor abdominal alto y flatulencia; menos del 1% de los pacientes requieren suspender el tratamiento por este motivo. En general, las reacciones adversas son de intensidad leve o moderada y no se han notificado acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento en los pacientes tratados con atalureno. Sin embargo, en las investigaciones clínicas y en estudios post-autorización se ha observado otro efecto adverso, las fracturas óseas, las cuales, si ocurren en las extremidades inferiores, podrían llegar a acelerar la pérdida de la deambulación debido a la inmovilización prolongada.

Para el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2017), las evidencias de eficacia son frágiles y no permiten confirmar que el tratamiento con atalureno incremente la producción de distrofina muscular. En realidad, lo que el medicamento demostró es un efecto sobre la capacidad de ejercicio: un enlentecimiento de la progresión más que una mejora en sí de la marcha, que no parece trasladarse a un beneficio demasiado significativo para los pacientes en variables de interés para la vida diaria (aunque sí se observó una tendencia favorable) como fuerza muscular, velocidad en realizar determinadas tareas, tiempo en silla de ruedas o caídas sufridas durante un día. Resulta difícil estimar la relevancia clínica⁸ de la diferencia encontrada (31,3 m), dada la poca especificidad de la variable utilizada (el test de los 6 Minutos), su influencia por factores externos distintos a los musculares (efecto aprendizaje, motivación, fatiga, capacidad pulmonar y cardiaca, etc.) y la ausencia de una referencia previa claramente establecida. No se ha demostrado ningún efecto sobre el curso y la progresión de la enfermedad, ni se dispone de datos sobre el efecto de atalureno en las fases más avanzadas de la DMD y, por ello, su uso no está recomendado en los pacientes sin capacidad de deambulación. Tampoco ha sido posible identificar ningún subgrupo de pacientes con plausabilidad biológica para señalarlos como mejores candidatos al tratamiento con este medicamento.

Y, sobre todo, el ensayo confirmatorio (estudio 20) que debía ratificar la autorización condicional de atalureno por la EMA no disipó las incertidumbres relativas al efecto de atalureno, por lo que la autorización del medicamento permanece condicionada a la realización de un nuevo estudio en la que se obtengan datos de eficacia comparados con placebo durante 18 meses, seguidos de otros 18 meses de extensión en una fase abierta. En cualquier caso, conviene recordar que la indicación autorizada representa un pequeño subgrupo de los enfermos de esta patología⁹ (no superior al 15%), no estando indicado, como consecuencia de su mecanismo de acción, en pacientes con DMD causada por otras mutaciones diferentes a las sin sentido. Se mantiene, por tanto, una clara laguna terapéutica en esta patología.

Por otra parte, también hay que hacer mención a la idebenona o hidroxiubiquinona (Figura 7), una forma metabólicamente más estable de la ubiquinona (también conocida como ubidecarenona o coenzima Q10), una 1,4-benzoquinona presente en las mitocondrias de las células humanas, donde es un componente natural de la cadena de transporte de electrones y participa en los procesos de óxido-reducción en la respiración celular anaeróbica, que generan energía en forma de ATP. La idebenona fue desarrollada con el objetivo de reducir de forma persistente el estrés oxidativo en el corazón y el tejido muscular de los pacientes con patologías del tipo Duchenne, para evitar la formación del tejido fibroso. De esta manera, parte de la patología cardiaca que se aprecia en los pacientes adolescentes podría ser retrasada o incluso evitada, y la calidad de su músculo esquelético podría mantenerse durante más tiempo (Cuéllar, 2018).

Sobre esa hipótesis, se desarrolló un ensayo clínico –estudio DELOS– de fase 3 y multicéntrico (en Bélgica, Alemania, Holanda, Suiza, Francia, Suecia, Austria, Italia, España y Estados Unidos), que aleatorizó a 64 pacientes con DMD de edades comprendidas entre los 10 y los 18 años, quienes recibieron idebenona (300 mg/8 h) o placebo por vía oral durante 52 semanas (1 año). Los resultados (Buyse et al., 2015) ponen de manifiesto que la idebenona atenuó significativamente la reducción del flujo espiratorio máximo (FEM) como porcentaje del predicho (FEM%p) desde el inicio hasta la semana 52, con una diferencia media de 6 puntos porcentuales frente a placebo. También tuvo un efecto significativo sobre el FEM (l/min) y el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1). El efecto de la idebenona sobre la función respiratoria fue similar entre los pacientes con o sin uso previo de corticosteroides, siendo su uso seguro y bien tolerado, con tasas de eventos adversos similares a los del grupo placebo. Destacaron por su frecuencia: nasofaringitis y dolor de cabeza (25% y 19%, respectivamente, con idebenona vs. 26% y 21% con placebo); la diarrea (transitoria y leve) fue más frecuente en el grupo de idebenona que en el grupo placebo (25% vs. 12%).

Recientemente se divulgaban los resultados de un análisis retrospectivo (estudio SIROS; Servais et al., 2020) de los datos de la función respiratoria a largo plazo de 18 pacientes que completaron el estudio DELOS, y que posteriormente recibieron idebenona (900 mg/día) en programas de acceso expandido, y en ausencia de co-tratamiento corticoideo. Este estudio demostró que el efecto beneficioso observado previamente para idebenona en la reducción de la tasa de disminución de la función respiratoria se mantuvo hasta los 6 años de tratamiento (la media de exposición al fármaco en todos los pacientes fue de 4,2 años). Los resultados revelaban que la tasa anual de caída de la capacidad vital forzada (CVF%p) se reducía en aproximadamente la mitad: desde -7,4% en los periodos sin tratamiento a -3,8% en los periodos de tratamiento con idebenona (N= 11). De forma similar, el cambio anual en el FEM%p era de -5,9% en los periodos sin tratamiento y se reducía a -1,9% en los periodos con el fármaco (N= 9). Esos efectos se mantuvieron durante varios años, sugiriendo también un posible beneficio sobre la tasa de eventos adversos broncopulmonares, el tiempo hasta una caída del 10% de la CVP%p o el riesgo de hospitalización por causa respiratoria. Aunque la evidencia no es de alta calidad (clase IV), estos resultados apoyan el efecto modificador de la idebenona sobre la DMD mostrado en los ensayos clínicos.

Si bien el laboratorio comercializador ha presentado su solicitud a la EMA en 2019, por el momento idebenona no ha sido autorizada como medicamento en esta indicación (está en proceso de evaluación por el CHMP), y en Europa solo ha sido aprobada en 2018 para el tratamiento de la alteración visual en adolescentes y adultos con Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (Raxone^®). No obstante, en algunos países como Reino Unido, las agencias reguladoras nacionales (MHRA) permiten el acceso temprano a idebenona en pacientes con DMD y disminución de la función respiratoria que no están tomando glucocorticoides.

Por último, se debe recordar el caso de eteplirsén (Exondys^®), que fue autorizado en 2016 mediante un proceso acelerado por la FDA para su uso en EE.UU. para el tratamiento de pacientes con DMD y mutación confirmada del gen DMD susceptibles de suprimir el ensamblaje del exón 51 (solo en torno al 13% de pacientes serían susceptibles de beneficiarse del fármaco). Sin embargo, la EMA ha rechazado su autorización de comercialización en la UE en 2018 por la falta de evidencia10. Se trata de un oligonucleótido antisentido formado por una cadena de 30 nucleótidos –con la secuencia CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCT– que funciona interfiriendo el proceso de splicing del ARN y eliminando el exón 51 mutado que provoca la síntesis de la proteína distrofina anómala.

Atrofia muscular espinal

Bajo el término atrofia muscular espinal (AME) se engloban las ENM caracterizadas por la degeneración de las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal, lo que provoca la falta de transmisión del impulso nervioso y, por tanto, la falta de estímulo al músculo inervado, con la consiguiente debilidad y atrofia progresiva de los músculos voluntarios, de predominio proximal y de un amplio espectro de gravedad.

La AME se debe a alteraciones en el gen del cromosoma 5 (región 5q13) que codifica la proteína de supervivencia de motoneuronas (proteína SMN). Cada uno de los alelos de este gen codifica al menos 2 variantes de la proteína, SMN1 y SMN2. SMN1 da lugar a una proteína completa y funcional, si bien el 95-98% de los pacientes presentan ausencia en homocigosis de dicho gen (detectable por estudio molecular del exón 7 y que confirma genéticamente el diagnóstico de AME). Por su parte, el gen SMN2 presenta pequeñas diferencias que conllevan la supresión del ensamblaje del exón 7 en la mayoría de los tránscritos del SMN2 (60-90%) y da lugar a una proteína incompleta y parcialmente funcional (en un 10-40% de la función normal según los distintos tejidos) (Figura 8).

El ser humano tiene un numero variable de copias (de 0 a 8 copias) del gen SMN2: el número de copias del gen SMN2 es un indicador importante –aunque no absoluto– de la gravedad de la enfermedad, pues los pacientes con mayor número de copias presentan una forma menos grave de la enfermedad, al resultar en una mayor cantidad de proteína normal, que compensa en cierta medida el déficit ligado a la alteración de SMN1 (Kolb et al., 2015).

Las variantes en el gen SMN1 dan lugar a distintos tipos de enfermedad (Tabla 3), con diferentes manifestaciones y edad de inicio, en su mayoría con un patrón de herencia autosómico recesivo. Además de las recogidas en la tabla, existen otras variantes raras como la AME de tipo Finkel, similar a la IV, la AME congénita con artrogriposis o la enfermedad de Kennedy. En los casos más graves, la afectación de los músculos respiratorios conduce a una muerte prematura, mientras que en los casos más leves puede alcanzarse la edad adulta, pero con una morbilidad importante. Los pacientes manifiestan debilidad muscular, temblores y espasmos. Entre las complicaciones frecuentes, cabe destacar en los niños una pobre ganancia ponderal e insuficiente. En todos los tipos puede manifestarse diferente grado de insuficiencia respiratoria, escoliosis y dificultades de sueño.

En conjunto, las AME constituyen la segunda causa de enfermedad neuromuscular más común (prevalencia cercana a 3 casos por 100.000 habitantes) tras la distrofia muscular de Duchenne, que afecta a ambos sexos por igual. A pesar de ser también una enfermedad rara, representa la causa genética más frecuente de mortalidad infantil, estimándose una incidencia aproximada de 1/5.000 nacidos vivos, y una frecuencia de portadores entre 1/40 a 1/60. Algunos autores estiman que, en España, entre 300 y 400 familias cuentan con algún miembro afectado.

La enfermedad produce un deterioro muy importante de la calidad de vida, no solo de la de los pacientes sino también de sus cuidadores. Ante la sospecha clínica, el análisis genético permite confirmar el diagnóstico, así como la identificación de familiares afectados durante la fase presintomática y la detección de portadores de la enfermedad.

Tratamiento

El tratamiento de la AME depende del tipo y gravedad de la enfermedad y se basa fundamentalmente en la prevención y el manejo de las consecuencias de la debilidad muscular e incluye soporte o cuidados respiratorios, nutricionales y de rehabilitación adaptados a las necesidades del individuo11. La escoliosis –y las contracturas músculotendinosas– se tratará en función de la progresión de la curvatura, la dificultad respiratoria y la madurez ósea del paciente, mediante órtesis, terapia física y cirugía.

Los niños con AME de tipo I, II y, más raramente tipo III, sufren un deterioro progresivo de la función pulmonar, ante la que pueden bien no requerir soporte respiratorio, o bien precisar ventilación no invasiva o traqueotomía con ventilación mecánica y, en caso necesario, cuidados paliativos. En los niños con AME I y II, la disfunción bulbar impide la nutrición, por lo que la gastrectomía suele ser una opción a considerar de forma temprana. En los niños con AME de tipo III avanzada, este mismo fenómeno puede ser causa de estreñimiento, gastroparesia y reflujo gastroesofágico, situación esta última que puede llegar a ser letal. En líneas generales, aún a pesar de la optimización y estandarización de los cuidados de soporte, la debilidad muscular y la insuficiencia respiratoria son progresivas, resultando en una muerte prematura en las formas más graves y una morbilidad muy relevante en las formas que alcanzan la edad adulta.

Por tanto, hasta hace muy poco no existía ningún tratamiento específico (etiológico) para esta enfermedad. No obstante, es la ENM en la que la investigación farmacológica ha alcanzado mayores avances en los últimos años, materializados en la autorización por la EMA en 2017 de nusinersén (Spinraza^®, comercializado en España en 2018), aprobado como medicamento huérfano para el tratamiento de niños y adultos con AME 5q. La solución del medicamento (12 mg/5 ml) se administra por vía intratecal (mediante punción lumbar) previa extracción del mismo volumen a inyectar de líquido cefalorraquídeo; se administran 3 dosis de carga cada 14 días y una cuarta a los 35 días de la última, seguida de dosis de mantenimiento cada 4 meses.

Se trata de un oligonucleótido antisentido constituido por 18 nucleótidos uniformemente modificados en la posición 2’ de la molécula de ribosa, donde cada uno de ellos tiene un grupo 2-metoxietilo (-OCH₂CH₂OCH₃). Los nucleótidos están unidos entre sí por un puente fósforo-tioato sódico (-O-P[O][SNa]-O-) y varios de ellos están metilados (Me), siendo la secuencia completa12 del nusinersén: 5’-^MeU^MeCA^MeC^MeU^MeU^MeUCA^MeUAA^MeUG^MeC^MeUGC-3. Actúa mediante su unión específica –por complementariedad de secuencias– y bloqueo de la región del intrón 7 que aloja un inhibidor o silenciador del proceso de corte y ensamblaje intrónico (el ISS-N1) del pre-ARNm del SMN2: desplaza los factores de corte y empalme e incrementa así la proporción de inclusión del exón 7 en los tránscritos del RNAm del SMN2, que permite la síntesis de una proteína SMN de longitud completa y funcional, deficiente en AME. Aunque con una alta variabilidad en la respuesta, nusinersén ha demostrado un efecto positivo en las AME de tipo I en cuanto a la función motora, respiratoria y la supervivencia. Los pacientes que más se benefician parecen ser aquellos con menor evolución de la enfermedad y de menor gravedad, y los pacientes pre-sintomáticos con 2 o 3 copias del gen SMN2 (AEMPS, 2018).

Previamente a su autorización por parte de la EMA, la eficacia y la seguridad clínicas de nusinersén fueron adecuadamente contrastadas en la indicación autorizada mediante dos ensayos clínicos de fase 3, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con simulacro de administración. El medicamento fue administrado por vía intratecal mediante un bolo lento (1-3 min) utilizando una aguja de anestesia espinal, insertándola mayoritariamente en el espacio intervertebral L3/L4 (o un espacio por encima o por debajo, en algunos casos). La simulación de administración en los pacientes del grupo de control se hizo mediante la punción superficial con la aguja, sin inyectar ningún contenido, en el mismo espacio intervertebral que en los pacientes tratados con el medicamento.

El primero de los estudios, el ensayo ENDEAR (Finkel et al., 2017) se llevó a cabo en un total de 122 pacientes con AME tipo I (recién nacidos), de los que 81 recibieron el tratamiento y los otros 41 fueron sometidos a la simulación. La dosis empleada fue de 12 mg, salvo en los niños menores de 2 años, que recibieron dosis ajustadas a su edad; se realizaron cuatro dosis de carga, los días 1, 15, 29 y 64, seguido de dosis de mantenimiento cada 4 meses, hasta totalizar 10 meses de tratamiento. Las variables principales fueron la tasa de respondedores según la escala Hammersmith Infant Neurological Examination (cualquier paciente que tuviera una mejora en la puntuación de más categorías –8 totales– de las que empeorasen) y la supervivencia libre de eventos, esto es, el tiempo hasta la muerte o el uso de ventilación asistida permanente (entendiendo ésta como la realización de una traqueotomía o la necesidad de ≥ 16 h/día de ventilación mecánica durante ≥ 21 días, en ausencia de un evento reversible agudo). Como variables secundarias de eficacia se determinaron la supervivencia global, la tasa de respondedores según otras escalas neurológicas como la CHOP INTEND (escala del test de trastornos neuromusculares en infantes del Hospital de Niños de Filadelfia) o la de respondedores a la prueba del grado de inervación CMAP (Compound Muscle Action Potential).

En el análisis final, un porcentaje significativamente más alto de recién nacidos en el grupo de nusinersén que en el grupo control tuvo una respuesta motriz (51 vs. 0%), y la probabilidad de la supervivencia libre de eventos fue significativamente mayor en el grupo nusinersén que en el grupo control (hazard ratio o cociente de riesgos para la muerte/ventilación asistida permanente HR= 0,53; p= 0,005). Entre las variables secundarias, la probabilidad de supervivencia global fue mayor en el grupo de nusinersén que en el grupo control (tasa de riesgo de muerte= 0,37; p= 0,004), la tasa de respondedores según CHOP INTEND fue del 71 vs. 3%, mientras que en la prueba CMAP fue del 36 vs. 5%. Los lactantes con una duración de enfermedad más corta fueron más propensos a beneficiarse del nusinersén que los que tenían una duración más larga.

El segundo estudio, el ensayo CHERISH (Mercuri et al., 2018) fue realizado en 126 niños con AME que presentaron síntomas después de los 6 meses de edad (AME de inicio tardío tipo II o III). De nuevo, éstos fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir administración intratecal de nusinersén (12 mg) o un procedimiento simulado (grupo de control) los días 1, 29, 85 y 274. La variable principal fue la variación desde el inicio en la puntuación Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE13) a los 15 meses de tratamiento. Las variables secundarias incluyeron el porcentaje de niños con un aumento clínicamente significativo desde el inicio en la puntuación HFMSE (≥ 3 puntos, que indica mejoría en al menos dos capacidades motoras).

En el análisis intermedio pre-especificado, hubo un aumento medio desde el inicio hasta el mes 15 en la puntuación HFMSE en el grupo nusinersén de 4,0 puntos y una disminución media en el grupo control de -1,9 puntos, con una diferencia significativa entre grupos que favorece a nusinersén (5,9 puntos; IC_95% 3,7-8,1; p< 0,001); este resultado provocó la terminación anticipada de la prueba. Los resultados del análisis final fueron consistentes con los resultados del análisis intermedio. En el análisis final, el 57% de los niños en el grupo nusinersén en comparación con el 26% en el grupo control tuvo un aumento desde el inicio hasta el mes 15 en la puntuación HFMSE de al menos 3 puntos (p< 0,001).

Desde el punto de vista de la seguridad, la incidencia y la gravedad de los eventos adversos descritos en los ensayos pivotales fueron similares en los dos grupos (nusinersén y control). La mayoría de los reportados en los pacientes tratados con nusinersén fueron consistentes con la naturaleza y la frecuencia de los eventos típicamente asociados a la propia enfermedad; de hecho, los pacientes pediátricos pre-sintomáticos tratados con nusinersén experimentaron menos eventos adversos que los pacientes sintomáticos. Además, la mortalidad en los grupos de pacientes infantiles tratados fue, aproximadamente, la mitad que en los pacientes de los grupos control.

Los eventos adversos reportados en al menos un 20% de los pacientes fueron infecciones del tracto respiratorio superior (30% con nusinersén vs. 22% en los controles), distrés respiratorio (26% vs. 29%), neumonía (29% vs. 17%), insuficiencia respiratoria (25% vs. 39%), atelectasia (23% vs. 29%), insuficiencia respiratoria aguda (14% vs. 24%), infección viral del tracto respiratorio superior (10% vs. 17%), reducción de la tasa de saturación de O2 (13% vs. 24%), tos (11% vs. 20%), fiebre (56% vs. 59%), estreñimiento (35% vs. 22%), vómitos (18% vs. 20%), reflujo gastroesofágico (13% vs. 20%) y disfagia (11% vs. 20%). En torno al 6% de los pacientes desarrollaron anticuerpos anti-nusinersén durante el tratamiento, aunque no se relacionó en ningún caso con una afectación de la respuesta clínica, de la seguridad o del perfil farmacocinético del fármaco (Cuéllar, 2018b).

En definitiva, en el momento de su autorización existían –y aún hoy permanecen– ciertas incertidumbres sobre la magnitud de la eficacia de nusinersén, habida cuenta de que en torno a la mitad de los pacientes no presentan mejoría y las mejorías alcanzadas podrían llegar a ser muy discretas; además, no se han estudiado pacientes con AME de tipo 0, cuya afección es extremadamente grave, en quienes la posibilidad de obtener un beneficio clínicamente relevante con el fármaco puede ser muy reducida. En las AME de tipo II y III nusinersén ha confirmado un beneficio sobre la función motora (mayor en pacientes con menor evolución de la enfermedad y menor gravedad), sin establecerse definitivamente la mejora de la supervivencia. En cualquier caso, a falta de una mejor caracterización clínica, no cabe duda de que con su incorporación al arsenal terapéutico nos encontramos ante un medicamento auténticamente innovador por ser el primer tratamiento que actúa sobre el fundamento genético de la AME 5q, que abre una puerta a la esperanza para los pacientes y sus familias.

Más recientemente se han divulgado los resultados de un análisis intermedio del estudio NURTURE (Darryl et al., 2019), un ensayo de fase 2, multicéntrico, abierto y de un único brazo, que está aún en marcha y evalúa la eficacia y seguridad de nusinersén en pacientes presintomáticos. Se incluyeron un total de 25 lactantes con diagnóstico genético confirmado de AME de menos de 6 semanas de edad en los que se consideró muy probable el desarrollo de AME tipo I o II en base al número de copias de SMN2 (15 de ellos tenían 2 copias y 10 tenían 3 copias) e historia familiar (hermanos afectados). De manera interesante, con una mediana de seguimiento de casi 3 años (la mediana de edad de los pacientes era de 34,8 meses, sobrepasando de largo el periodo de inicio esperado de los síntomas de AME tipo I o II), se ha demostrado que nusinersén aporta en esos pacientes un beneficio clínico muy significativo, con tasas de supervivencia del 100%; todos los pacientes podían sentarse sin ayuda, ninguno necesitaba ventilación permanente (no se había practicado ninguna traqueotomía y solo 4 pacientes con 2 copias de SMN2 necesitaron soporte respiratorio durante ≥ 6 h/día durante ≥ 7 días consecutivos, iniciado durante enfermedades agudas reversibles) y casi todos (88%) podían caminar de forma independiente. Respecto a la seguridad, 8 de los niños (32%) tuvieron eventos adversos considerados posiblemente relacionados con nusinersén por los investigadores, sin identificarse problemas de seguridad diferentes a los ya conocidos para el fármaco.

—La AME es la patología neuromuscular con mayor progreso terapéutico en los últimos años—

Por otro lado, dado que los datos clínicos para adolescentes y adultos con AME son escasos, se deben destacar los resultados publicados de un estudio observacional con la cohorte más amplia hasta la actualidad de pacientes no pediátricos con AME –de inicio tardío– tratados con nusinersén en la práctica clínica real. El estudio (Hagenacker et al., 2020), realizado en 10 centros hospitalarios de Alemania, incluyó un total de 173 pacientes de entre 16 y 65 años de edad con AME 5q genéticamente confirmada con una deleción homocigótica de los exones 7, 8 o ambos (AME tipo I) o con mutaciones heterocigotas compuestas (AME tipos II y III); todos ellos fueron tratados con nusinersén durante un periodo mínimo de 6 meses, siendo posteriormente seguidos hasta los 14 meses. Solo 139 pacientes fueron elegibles para el análisis de datos en tres puntos temporales: a los meses 6 (N= 124), 10 (N= 92) y 14 (N= 57).

Los resultados demuestran un beneficio significativo en la función motora con el tratamiento con nusinersén, manifestado en las puntuaciones medias de la escala validada HFMSE –variable primaria–, que aumentaron notablemente en comparación con el valor basal a los 6 meses (diferencia media de 1,73 puntos; IC_95% 1,05-2,41; p < 0,0001), a los 10 meses (diferencia de 2,58 puntos; IC_95% 1,76-3,39; p < 0,0001) y a los 14 meses (diferencia de 3,12 puntos; IC_95% 2,06-4,19; p < 0,0001). Además, se observaron mejoras clínicamente relevantes (aumento ≥ 3 puntos) en las puntuaciones de HFMSE en el 28% de los pacientes evaluados a los 6 meses, el 35% a los 10 meses y el 40% a los 14 meses. Los autores indican que el beneficio, sobre todo en términos de recuperación de la movilidad de los brazos (que permite una mejor realización de tareas cotidianas) era mayor cuanto antes se iniciaba el tratamiento. Al final del seguimiento, los efectos adversos más frecuentes descritos en el total de pacientes fueron dolor de cabeza (35%), dolor de espalda (22%) y náuseas (11%), sin reportarse eventos adversos graves.

Todo lo anterior refuerza la idea de que cuanto más temprano sea el tratamiento con nusinersén (óptimamente antes del inicio de las manifestaciones de AME o inmediatamente después de su diagnóstico), mayor puede ser el beneficio clínico obtenido por los pacientes, también en adolescentes y adultos, pese a que inevitablemente se observará una disminución funcional progresiva a lo largo del curso de la enfermedad. El creciente interés en el cribado neonatal podrá implicar grandes avances en el tratamiento de esta patología, permitiendo establecer el diagnóstico genético de AME en lactantes presintomáticos e iniciar el tratamiento inmediatamente después.

Por último, pero no menos importante, hay que hacer mención a la autorización –condicional (sujeta a la posibilidad de obtener más información)– en Europa, en mayo de este mismo año 2020, de onasemnogén abeparvovec (Zolgensma^®, no comercializado aún de forma efectiva en España), el primer medicamento de terapia génica y quizá el más revolucionario en el campo de las ENM, que ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con diagnóstico clínico de AME tipo I y una mutación bialélica en el gen SMN1, y de pacientes con AME 5q con una mutación bialélica en el gen SMN1 y hasta 3 copias del gen SMN2. Se trata de una terapia génica diseñada para introducir una copia funcional del gen de supervivencia de las motoneuronas SMN1 en las células transducidas, lo que supone un abordaje directo de la causa de esta enfermedad monogénica: al proporcionar una fuente alternativa de expresión de la proteína SMN en las motoneuronas, se espera que fomente la supervivencia y la función de las motoneuronas transducidas. Se administra en una dosis única por infusión intravenosa.

Producido mediante la tecnología del ADN recombinante en células embrionarias de riñón humano, el medicamento consta de un vector basado en el virus adenoasociado serotipo 9 (AAV9) recombinante, no replicante, que contiene el ADNc del gen SMN humano bajo el control del promotor híbrido de potenciador de citomegalovirus (CMV)/promotor de β-actina de pollo. Se ha planteado que, gracias a la cápside del AAV9, el fármaco tiene la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y transducir las motoneuronas con el gen SMN1 humano estable y plenamente funcional, el cual está diseñado para residir como un episoma de ADN en el núcleo de las células transducidas y se espera que se exprese en forma estable por un periodo prolongado en las células posmitóticas. El transgén se introduce en las células diana como una molécula bicatenaria autocomplementaria, y su expresión es impulsada por un promotor constitutivo (híbrido de β-actina de pollo potenciada por citomegalovirus) que provoca la expresión continua y sostenida de la proteína SMN (AEMPS, 2020).

Entre los estudios que han sustentado su autorización destaca el ensayo CL-101 (estudio START), un estudio de fase 1 en 12 pacientes (0,9-7,9 meses de edad, 2,6-8,5 kg) con AME tipo I a quienes se les administró onasemnogén abeparvovec en forma de perfusión intravenosa única. A los 14 y a los 24 meses de edad, todos los pacientes tratados estaban libres de acontecimientos (sobrevivían sin necesidad de ventilación permanente), frente al 25% y menos del 8% estimados en esos dos puntos temporales en base a la historia natural de la enfermedad. A los 24 meses de seguimiento, 10 de 12 pacientes14 eran capaces de sentarse sin apoyo durante ≥ 10 segundos, 9 pacientes podían sentarse sin apoyo por ≥ 30 segundos y 2 pacientes podían estar de pie y caminar sin asistencia, y solo 1 de los 12 pacientes no controlaba la cabeza, siendo esta la meta motora máxima antes de los 24 meses de edad. Actualmente, 10 de los 12 pacientes continúan en seguimiento en un estudio a largo plazo durante un máximo de 5,7 años después de la administración, habiendo todos mantenido sus funciones motoras alcanzadas e incluso logrando nuevas metas como estar de pie con asistencia y caminar solos.

Por otra parte, el estudio CL-303 (STRIVE) fue un estudio de fase 3, de un solo brazo y abierto, en el cual 22 pacientes (0,5-5,9 meses de edad) con AME tipo I y 2 copias del gen SMN2 recibieron por vía intravenosa la dosis terapéutica de onasemnogén abeparvovec (1,1 genomas vectoriales/kg). A los 14 meses de edad, la supervivencia sin acontecimientos fue del 90,9% (IC_95% 79,7-100), con solo 3 pacientes que discontinuaron el estudio, 2 de ellos por muerte o necesidad de ventilación permanente. Para los 14 pacientes (64%) que alcanzaron el hito motor de sedestación independiente por un mínimo de 30 segundos, la mediana de edad al momento de alcanzarlo por primera vez fue de 12,5 meses; 13 pacientes seguían cumpliéndolo en la visita de 18 meses (criterio de valoración co-primario, p< 0,0001). Conviene subrayar que, en base a la historia natural de la enfermedad, no se esperaría que los pacientes que habían cumplido los criterios de incorporación al estudio pudieran alcanzar la capacidad de sentarse sin apoyo. También destaca la meta de control de la cabeza, que fue cumplida por el 85% de los pacientes (17/22) en una mediana de 6,8 meses.

Otros resultados reseñables del estudio STRIVE fueron los siguientes: 1 paciente (4,5%) pudo caminar con ayuda a los 13 meses de edad, 6 pacientes (27%) lograron el control de la cabeza como meta motora máxima antes de la visita final del estudio a los 18 meses de edad y solo 3 pacientes (14%) no lograron ningún hito motor. Además, si bien no hubo una correlación clara con el logro de metas motoras, se observaron mejoras notables en la función motora según la medición en la escala del test CHOP-INTEND: 21 pacientes (96%) alcanzaron una puntuación CHOP-INTEND ≥ 40, 14 (64%) de ellos con una puntuación CHOP-INTEND ≥ 50, y 5 (23%) de ellos con ≥ 60 puntos. Según la historia natural de la AME tipo I, los pacientes casi nunca alcanzan una puntuación CHOP-INTEND ≥ 40 (Hoy, 2019).

Finalmente, también se está evaluando esta terapia génica en el estudio CL-304, un ensayo de fase 3 aún en curso, abierto, multicéntrico y multinacional, y de un solo brazo, que incluye a pacientes neonatos pre-sintomáticos de hasta 6 semanas de edad con 2 copias del gen SMN2 (cohorte 1, N= 14) o 3 copias (cohorte 2, N= 15). Por ahora, se han divulgado los resultados en la última visita del estudio, a fecha del último día del año 2019 (AEMPS, 2020):

• En la cohorte 1, todos los pacientes (de entre 6 y 18,6 meses de edad) estaban vivos y sin ventilación permanente tras un promedio de 10,5 meses en el estudio; 8 pacientes lograron sedestación independiente por un mínimo de 30 segundos, con 7 de ellos (88%) habiéndolo logrado antes de los 9,2 meses de edad (el percentil 99º para este hito). Además, 4 pacientes alcanzaron la meta de caminar solos (29%) y 12 pacientes (86%) obtuvieron puntuaciones CHOP-INTEND ≥ 60.
• De forma similar, todos los pacientes de la cohorte 2 (de entre 3,3 y 15,1 meses de edad) estaban vivos y sin ventilación permanente tras un promedio de 8,7 meses en el estudio; 10 de los pacientes (67%) pudieron sentarse sin apoyo por un mínimo de 30 segundos, 4 pacientes (27%) lograron estar de pie solos sin apoyo por un mínimo de 3 segundos, y 2 pacientes (13%) caminaron un mínimo de 5 pasos de forma independiente. En esta cohorte, el seguimiento de los pacientes es aún breve como para comparar su desarrollo clínico con la historia natural de la AME, que en pacientes con 3 copias de SMN2 tiene una presentación clínica heterogénea, no siendo posible sacar conclusiones definitivas sobre el beneficio en esta subpoblación.

Con respecto a su perfil de seguridad, onasemnogén abeparvovec parece relativamente bien tolerado. Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia tras su administración fueron el aumento transitorio (> 2 veces el límite superior de la normalidad) de transaminasas hepáticas (12,4 %) y vómitos (8,2%), seguidos de pirexia. Las alteraciones hepatobiliares no parecen relacionarse con ictericia, elevaciones de bilirrubina u otras manifestaciones, y se resolvían sin secuelas clínicas con la administración de prednisona (en los casos en que se consideró necesario). Se han observado casos autolimitados de trombocitopenia (4,1%), más prominente durante la primera semana tras la infusión, y aumentos de los niveles de troponina I cardiaca (3,1%), no relacionados con otras manifestaciones. La inmunogenicidad del fármaco (respuesta al vector viral) tampoco parece clínicamente relevante.

A la vista de todo lo anterior, resulta indudable el beneficio clínico con esta novedosa terapia y, aunque no pueda confirmarse como una opción curativa (los seguimientos son aún cortos), transforma muy notablemente la evolución de la enfermedad. Además, se sigue evaluando en ensayos clínicos en marcha, algunos de los cuales incluyen pacientes con afectación basal grave, que permitirán en un futuro caracterizar en mayor detalle la eficacia y seguridad del fármaco. Se abre así una puerta muy prometedora a la introducción de futuras terapias génicas (y otros medicamentos de terapia avanzada) que puedan aportar una esperanza de curación a medio plazo de algunas enfermedades neuromusculares monogénicas. Ya se están investigando algunas de ellas, por ejemplo, frente a la distrofia muscular de Duchenne.

Con la comercialización en 2019 de onasemnogén abeparvovec en Estados Unidos, donde el laboratorio comercializador fijó un precio del medicamento superior a los 2,1 millones de dólares, se abrió un intenso debate sobre cuestiones farmacoeconómicas. Sin entrar en profundidad en este tema, sí que conviene hacer referencia a un estudio publicado recientemente (Malone et al., 2019), en el que los autores estimaron el coste ratio-efectividad incremental (RCEI) del nuevo fármaco frente a la otra opción de tratamiento de AME, nusinersén, mediante un modelo de Markov que simulaba –desde la perspectiva del pagador– la evolución a lo largo de la vida de una cohorte de niños diagnosticados de AME tipo I antes de los 6 meses (antes de requerir ventilación), que eran tratados con una de las dos alternativas evaluadas en adición al tratamiento de soporte habitual. Se asumió que los efectos de onasemnogén abeparvovec se mantienen el resto de la vida mientras que con nusinersén el efecto solo continúa mientras dura el tratamiento.

Considerando el coste de los medicamentos y sus regímenes posológicos, así como los costes derivados de su administración, las consultas médicas, hospitalizaciones, cirugías, etc., los resultados mostraban una supervivencia del 50% a los 35 años con la terapia génica y del 50% a los 3 años con nusinersén. El coste medio por paciente tratado con onasemnogén abeparvovec se estimó en 4.214 millones de $ (si se consideraba un precio del medicamento de 2,5 millones de $), el cual se asociaba a 37,2 años de vida ganados (AVG) y 19,81 años de vida ajustados por calidad (AVAC). Por su parte, el coste medio por paciente en tratamiento con nusinersén era de 6.316 millones de $, que se asociaba a 9,68 AVG y 7,11 AVAC, siendo el resultado de la eficiencia (RCEI) dominante para la terapia génica. Si se considera que en España el coste anual por paciente tratado con nusinersén es de aproximadamente 400.000 €, se entiende que la nueva terapia génica (de administración única) puede constituir una alternativa terapéutica eficiente cuando se comercialice, si bien presenta aún incertidumbres asociadas respecto a los resultados clínicos a largo plazo. Es de esperar que, dado el caso, las medidas sobre su financiación se aparten de las convencionales y sigan la ruta de las establecidas para su competidor nusinersén, para el cual se han establecido criterios de inicio, seguimiento y discontinuación en un protocolo farmacoclínico, así como la necesidad de llevar un registro de los pacientes tratados para todo el sistema nacional de salud.

El papel asistencial del farmacéutico

Las enfermedades neuromusculares como grupo, y, por extensión, las patologías neurológicas degenerativas –aún sin cura–, tienen una extraordinaria importancia clínica y un enorme impacto socioeconómico, que desborda los datos meramente estadísticos, dadas sus implicaciones personales y sociales; las ENM se consideran especialmente graves e impactantes porque muchas de ellas afectan a la movilidad de niños en las etapas iniciales de su vida y pueden determinar una esperanza de vida muy limitada.

Habida cuenta del carácter hereditario o de la etiología desconocida de muchas ENM, las posibilidades de actuación sobre su prevención primaria están bastante restringidas. El papel del farmacéutico como profesional sanitario tiene el múltiple cometido de colaborar activamente tanto en la educación sanitaria a los pacientes y familiares/cuidadores, la colaboración para el diagnóstico precoz y su participación proactiva en el proceso terapéutico. La vertiente social en el abordaje de estas ENM es especialmente relevante si se considera que el elevado grado de dependencia de los pacientes no se limita a las fases más avanzadas de la enfermedad. Al desgaste físico que impone la atención más inmediata, junto con el tiempo dedicado a ésta, en los cuidadores se une otro desgaste de peores consecuencias, el emocional, que en el caso de algunas ENM puede llegar a ser especialmente grave.

Dadas las particularidades de las patologías citadas en este informe, todos los pacientes con confirmación diagnóstica van a estar en tratamiento crónico mayoritariamente en el ámbito ambulatorio (pudiendo requerir ingresos hospitalarios frecuentes) y, con seguridad, van a ser tratados con más de un fármaco para manejar los síntomas más molestos, siendo en ese caso la adherencia terapéutica un pilar fundamental con influencia en su calidad de vida. En ese contexto, la proximidad y accesibilidad del farmacéutico para los pacientes permite que pueda ejercer una labor asistencial activa a través de los Servicios Profesionales Farmacéuticos Asistenciales.

Participando del equipo multidisciplinar necesario para el abordaje individualizado de un paciente con ENM, el farmacéutico comunitario, en colaboración con los especialistas del ámbito hospitalario, participará decisivamente en la consecución de los objetivos terapéuticos, facilitando la disponibilidad de los medicamentos usados en el tratamiento sintomático (por ejemplo, corticosteroides, anticolinesterásicos, etc.), con claras implicaciones en la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud, si bien es cierto que los más modernos tratamientos etiológicos (atalureno, eculizumab, nusinersén, etc.) son de dispensación y uso hospitalario. Además, el hecho de que la oficina de farmacia sea el establecimiento sanitario más accesible (con amplitud de horarios y sin necesidad de cita previa), ubicuo y cercano para los pacientes, posiciona a la red española de más de 22.000 farmacias como un privilegiado centro de divulgación de información rigurosa y de promoción de un mejor uso de los medicamentos, previniendo los problemas relacionados con los mismos.

Se describen, a continuación, las principales vías asistenciales de actuación del profesional farmacéutico para con los pacientes con ENM y sus cuidadores.

I. Educación sanitaria orientada a la prevención secundaria

Dado que las necesidades de los pacientes se multiplican con la evolución de la enfermedad, la atención temprana contribuye a su mejor formación e información, y a la de sus cuidadores, esenciales, junto a un control clínico regular, para prevenir situaciones de deterioro y afrontar el proceso de dependencia. El primer punto que debe tener claro la familia, y así debe transmitírselo el farmacéutico, es que algunas ENM, como la atrofia muscular espinal o la distrofia de Duchenne (las más frecuentes), son enfermedades degenerativas para las que aún no se ha encontrado curación, pero frente a las cuales se han introducido ciertos avances terapéuticos en los últimos años que han permitido mejorar la calidad de vida de los pacientes y, en casos como la AME tipo I, retrasar su evolución y prolongar la supervivencia.

Sin embargo, para la mayoría de las ENM, el tratamiento es mayoritariamente sintomático y paliativo, orientado a minimizar el impacto funcional de la disminución de la fuerza muscular y conservar –en lo posible– las capacidades cotidianas del paciente. Por tanto, como se subrayaba en la revisión sobre la esclerosis lateral amiotrófica (Fernández Moriano, 2020), es importante desacreditar las terapias “milagrosas” que individuos o empresas puedan anunciar, generalmente a través de internet, con el fin de manipular emocional y económicamente a los pacientes y sus familias, ofreciendo garantías de unos resultados que en ningún caso van a conseguir, además de ser ilegales en la Unión Europea.

La aparición de situaciones de urgencia muy diversas (médicas, sociales o técnicas) puede evitarse en ocasiones con la puesta en marcha de medios de prevención, no siempre sencillos de establecer (por la carencia de recursos económicos o humanos), de entre los cuales el farmacéutico puede recalcar a los pacientes y su entorno las siguientes (ASEM, 2003):

• La importancia de una adecuada nutrición: para estos pacientes, una pérdida de peso conlleva el riesgo de perder masa muscular, mientras que ganar peso implica sobre todo un aumento de grasa. Para conservar un equilibrio ponderal óptimo hay que consultar al médico o al dietista con la finalidad de individualizar la alimentación a la desnutrición proteica y a las modificaciones de las necesidades energéticas ligadas a la ENM en cuestión. Se recomienda consultar la publicación especializada de la Federación ASEM, editada en colaboración con la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición, para una mayor información sobre consejos nutricionales en estas patologías (Sebrango et al., 2018); en algunas de ellas se han planteado recomendaciones específicas (a modo de ejemplo, ver Tabla 4).

• Para la prevención de las complicaciones cardiacas, que pueden empeorar el estado de los pacientes con ENM, se requiere que se impliquen el paciente y sus cuidadores, asegurando una estrecha monitorización y el uso adecuado de los tratamientos preventivos disponibles. En caso de una distrofia muscular, se recomienda un control cardiaco sistemático y regular (auscultación, electrocardiograma, ecografía, etc., según decisión del cardiólogo) de carácter anual o plurianual, y en el caso de una amiotrofia espinal las exploraciones deben limitarse a los exámenes preoperatorios. La posible insuficiencia cardiaca o arritmias que puedan generarse serán tratadas, en su caso, con farmacoterapia (IECAs, betabloqueantes), o mediante la implantación de un marcapasos o desfibrilador en función del tipo de afectación.
• Prevención de complicaciones respiratorias: implica que el paciente conozca la evolución respiratoria de la ENM que padece, estar informado sobre los tratamientos y convencido de su necesidad, las dificultades y las soluciones, donde el farmacéutico puede jugar un rol clave junto con el médico, el neumólogo o el fisioterapeuta. Se recomienda realizar al menos una vez al año un control con un neumólogo –que incluya medición de la capacidad vital (espirometría), medir los gases en sangre o un registro del sueño–, visitar de manera periódica a un fisioterapeuta para realizar métodos de desobstrucción (técnicas de tos asistida) que permitan prevenir obstrucciones respiratorias, y estar controlado por un médico de atención primaria. Para tratar de asegurar un buen desarrollo pulmonar y evitar las deformaciones torácicas en los niños, pueden ser útiles: hiperinsuflaciones pulmonares, la ventilación no invasiva, corsé, fisioterapia y/o la artrodesis vertebral15. Conviene subrayar que se pueden prevenir infecciones del tracto respiratorio mediante la promoción del uso de vacunas (por ejemplo, de la gripe), y que algunos fármacos pueden interferir con el correcto funcionamiento respiratorio (por ejemplo, fluidificantes de las secreciones bronquiales, antitusígenos, opioides, etc.).
• Ayudas técnicas y ortopédicas: pueden contribuir de forma crucial a promover la autonomía personal y prevenir la dependencia, por lo que es conveniente que el farmacéutico esté informado, a través de los terapeutas ocupacionales y comerciales técnicos sobre las posibles soluciones existentes (características y materiales) de manera que se pueda prever la necesidad de alguna ayuda concreta por parte de un paciente de ENM. De igual modo, se debe evaluar la adecuación de las ayudas a cada paciente a fin de prevenir incidentes y averías. Las ayudas en el hogar pueden ser muy variadas, desde sillas eléctricas con verticalizador dinámico hasta la adaptación de grifos, mesas de trabajo, domótica, etc. Los farmacéuticos especialistas en ortopedia tienen en estas patologías un campo importante de actuación profesional, pudiendo recomendar y proporcionar ayudas ortopédicas adaptadas, entre las que destacan las sillas de ruedas que muchos de los pacientes de ENM requerirán en algún momento de su vida o los aparatos ortopédicos para luchar contra las retracciones músculotendinosas, las deformidades de las extremidades, de la columna vertebral y de la caja torácica (por ejemplo, los corsés ortopédicos). Siempre se deberá tener en cuenta las repercusiones ortopédicas en la nutrición, la autonomía, el bienestar, la ventilación, la adaptación al esfuerzo, la psicología, etc.
• Otras recomendaciones que pueden hacerse a pacientes –o sus cuidadores– irán enfocadas a la realización de pequeños ejercicios de equilibrio y coordinación (para retrasar los síntomas de torpeza) o a evitar las alteraciones del sueño, ya que un buen descanso favorece la recuperación de la fatiga muscular que irá apareciendo. La fisioterapia adaptada, a través de masajes, movilizaciones, ejercicios posturales o relajadores de presión, puede también ejercer un efecto beneficioso en estos pacientes.

Por otra parte, en las ENM adquiere una gran relevancia el componente emocional y de integración social, ya que por lo general producen en los afectados y/o sus cuidadores una sensación de soledad y de exclusión social. El soporte económico, sanitario, social y emocional por parte de los servicios sociales públicos y las asociaciones de pacientes son fundamentales en el proceso de la enfermedad. Desde la farmacia es importante aconsejar a pacientes y cuidadores sobre la conveniencia de integrarse en asociaciones de pacientes, que pueden ayudar en gran manera a la hora de conseguir un asesoramiento personalizado sobre las ayudas oficiales disponibles para hacer frente a los siempre onerosos cuidados requeridos. Estas organizaciones también buscan contribuir al fomento y difusión de la investigación científica en una o varias ENM y, en muchos casos, proporcionan a sus asociados orientación y apoyo mediante la oferta de una amplia cartera de servicios, a domicilio y en sus propias sedes, como psicología, fisioterapia, logopedia, trabajo social, banco de ayudas o préstamo de productos de apoyo para la autonomía o voluntariado.

A este respecto, en la actualidad existen varias entidades de ámbito nacional y otras a nivel autonómico que prestan estos servicios a personas con ENM y a sus familiares, todas ellas formando parte de la Federación Española de Enfermedades Neuromusculares, y que pueden consultarse en el siguiente enlace: https://www.asem-esp.org/articulos-de-la-web/entidades-federadas/.

II. Detección precoz y derivación

La importancia de un diagnóstico temprano de las ENM se debe a que, en aquellas en las que se dispone de terapias modificadoras de la evolución (comentadas previamente), el inicio precoz del tratamiento puede maximizar las posibilidades de autonomía de los pacientes y retrasar el deterioro muscular, prolongando la supervivencia; la instauración del tratamiento sintomático también contribuye a mejorar la calidad de vida. Si bien en algunas ENM la detección precoz se ve facilitada por la brusquedad de las manifestaciones, es cierto que para otras muchas de inicio más insidioso el diagnóstico no es del todo sencillo, dificultado porque algunas debutan en edad pediátrica, por la falta de familiaridad de los profesionales sanitarios con la enfermedad, por la presentación con formas inusuales o por la coexistencia de otra enfermedad.

Por ello, además de tener presente las particularidades clínicas de las ENM más prevalentes, es importante que el farmacéutico sepa detectar síntomas y signos de alarma que pudieran hacer sospechar de ENM en personas –o sus familiares– que los refieran al acudir a la farmacia comunitaria, para, en su caso, derivar al médico16 a fin de realizar un estudio clínico detallado, que suele realizarlo el especialista de neurología. A este respecto, algunas manifestaciones son específicamente sugerentes de ciertas patologías, como es el caso de la ptosis parpebral (o caída de los párpados) en la miastenia grave. En cualquier caso, no se debe confundir la debilidad muscular con la limitación de movimientos impuesta por otras patologías osteomusculares o neurológicas –tales como la artrosis, la artritis, el párkinson, etc.– y es importante saber si los síntomas son agravados coincidiendo con determinadas circunstancias (procesos infecciosos, embarazo, cirugía, crisis emocionales, traumatismos, etc.).

Entre dichos signos de alarma se pueden citar: debilidad muscular (referida como “pérdida de músculo”), pérdida de fuerza, calambres musculares, entumecimiento de alguna extremidad o dificultad para la expectoración o la incapacidad para toser. Conforme progresa el deterioro muscular con las ENM, otra serie de signos pueden advertir de insuficiencia respiratoria de conveniente evaluación médica, específicamente aquellos que evocan un exceso de gas carbónico (como cefaleas matutinas, fatiga, dificultades de concentración, somnolencia diurna y problemas del sueño nocturnos), infecciones respiratorias de repetición, u otros: opresión torácica, obstrucción, secreciones espesas y oscuras o fiebre.

III. Optimización de la terapia farmacológica

Una vez establecido el diagnóstico de una ENM y el tratamiento por el equipo médico, debe mantenerse una estricta coordinación con éste para evitar trasladar mensajes discordantes al paciente y/o su cuidador. A diferencia de otras patologías, los pacientes –y sus cuidadores– con ENM como la distrofia muscular de Duchenne o la atrofia muscular espinal suelen estar más concienciados del impacto clínico de su patología y ser más adherentes a su tratamiento.

Durante la dispensación de cualquier medicación sintomática prescrita durante el curso de la patología, el farmacéutico debe evaluar que su prescripción se corresponde con las necesidades del paciente, verificando que no existen condiciones para la no dispensación del mismo, y teniendo en cuenta que, según va avanzando la enfermedad, debido a las condiciones del paciente, es frecuente que un familiar próximo o cuidador se encargue de recoger la medicación.

Además de los medicamentos sujetos a prescripción médica, en muchas ocasiones el propio paciente o el cuidador solicitará consejo al farmacéutico sobre los diferentes síntomas que van apareciendo. En ese caso, mediante el servicio de indicación, el farmacéutico podrá recomendar, entre otros, suplementos nutricionales orales para conseguir alcanzar los requerimientos calóricos necesarios cuando la ingesta oral es insuficiente, o productos como la fibra para paliar los primeros síntomas musculares; pero en general se acepta que, salvo expresa prescripción por el médico responsable, normalmente no se requiere ningún tipo de complemento alimenticio.

Hay que mencionar aquí también que la frecuencia y la intensidad del dolor en las ENM no se suelen reconocer bien, por lo que cualquier dolor debe investigarse, evaluarse y tratarse sistemáticamente. Entre las modalidades de tratamiento de los dolores se puede recurrir a la toma de analgésicos, incluso en una pauta regular de forma profiláctica, pero no se debe pasar al nivel superior a menos que un determinado analgésico presente una eficacia insuficiente; además, debe prestarse atención a los efectos secundarios, especialmente los que puedan afectar a la respiración y al tránsito intestinal. Otras opciones para el manejo del dolor, en algunos casos adyuvantes, son los masajes, la aplicación de calor, balneoterapia, estimulación eléctrica transcutánea de los nervios, terapias manuales, etc.

Es importante subrayar que el paciente con una ENM suele estar polimedicado17 y presentar otras comorbilidades, por lo que será muy importante analizar el perfil de todos los medicamentos prescritos por el médico. Así, el servicio de seguimiento farmacoterapéutico (SFT) puede ser muy útil para detectar y prevenir problemas relacionados con los medicamentos (PRM) y resolver resultados negativos asociados a la medicación (RNM). Durante este servicio se deberán evaluar los diferentes signos y síntomas de la enfermedad para ir viendo la evolución y colaborar con el médico en la instauración de tratamiento para nuevos síntomas que vayan apareciendo o cambios de las pautas terapéuticas establecidas; además, se debe prestar atención a otras demandas que los pacientes y cuidadores puedan tener (por la confianza con el farmacéutico).

Durante el proceso terapéutico, el farmacéutico deberá cerciorarse de que el paciente se involucra voluntariamente en su tratamiento y toma la medicación de manera correcta para asegurar su eficacia, actuando como agente centinela ante posibles reacciones adversas18, contraindicaciones o interacciones farmacológicas que puedan emerger con cualquier medicamento, siendo fundamental evitar el consumo innecesario de medicamentos que no hayan sido prescritos por el médico (aunque sean de uso habitual).

A este respecto, se debe resaltar que la administración de algunos fármacos puede inducir síndromes miasténicos iatrogénicos, por lo que el farmacéutico debe conocer si el empleo de ciertos medicamentos agrava la debilidad muscular del paciente. De hecho, algunos se consideran contraindicados o de uso precautorio en miastenia grave, generalmente por potenciar la debilidad muscular o por agravar la condición respiratoria del paciente; presentan riesgo de interferir la transmisión neuromuscular y bloquear el potencial de acción nervioso a nivel presináptico (mediante el bloqueo del flujo de Ca2+ o del receptor colinérgico, o la inhibición del flujo iónico en la membrana muscular), dando lugar en raras ocasiones a sintomatología análoga a la de la miastenia. Entre ellos se encuentran los citados a continuación:

• Antibióticos, especialmente aminoglucósidos; aunque también se han observado casos con tetraciclinas e incluso con algunas fluoroquinolonas, como ciprofloxacino.
• Quinina y quinidina.
• Betabloqueantes.
• Sales de litio.
• Fenotiazinas.
• Fenitoína.
• La penicilamina constituye un caso particular, pues sí se considera una posible causa de una auténtica miastenia, con anticuerpos anti-AchR detectables. Normalmente los pacientes se recuperan con la suspensión del fármaco, aunque pueden requerirse varios meses para ello.

Otros aspectos a tener presentes para realizar un apropiado seguimiento farmacoterapéutico se refieren al perfil farmacocinético y de beneficio-riesgo de los tratamientos empleados en las ENM más comunes comúnmente ENM, entre los que podemos destacar los siguientes:

• El ajuste de la dosis de los agentes anticolinesterásicos (piridostigmina) y su estricto cumplimiento es especialmente importante debido al equilibrio que debe mantenerse entre una activación colinérgica demasiado débil y una demasiado intensa. La primera puede determinar una crisis miasténica y la otra puede conducir a una crisis colinérgica, siendo ambas muy peligrosas al poder comprometer el estatus respiratorio del paciente. Cabe recordar que la piridostigmina es susceptible de interaccionar con betabloqueantes como el propranolol (riesgo de potenciación de su toxicidad, con presencia de bradicardia e hipotensión, por posible adición de sus efectos inotrópicos negativos) o con antibióticos de tipo quinolona, como ciprofloxacino o norfloxacino (con posible inhibición del efecto de piridostigmina, por riesgo de antagonismo de sus acciones sobre el bloqueo neuromuscular).
• De igual manera, el tratamiento inmunosupresor con corticosteroides debe respetar escrupulosamente la progresión de las dosis y su adecuado cumplimiento, informando al paciente sobre posibles efectos adversos que son previsibles con su uso a largo plazo (edema, hipertensión, hiperglucemia, riesgo de infecciones, osteoporosis, etc.) –sin que ello comprometa la eficacia del tratamiento– y aquellos signos que pueden ayudar a identificar otros eventos no deseables. Del mismo modo, la suspensión del tratamiento con corticosteroides debe hacerse gradualmente, informándose al paciente de los riesgos que implica el incumplimiento de tal condición. El perfil de interacciones de los corticoides es amplio (se recomienda consultar esta información en la ficha técnica del medicamento en cuestión o en fuentes de información especializadas), pudiendo incluso producir una reducción del tono muscular y debilidad muscular cuando se coadministran con anticolinesterásicos, especialmente en los primeros días del tratamiento conjunto, si bien tal combinación es terapéuticamente válida.

• Con eculizumab no se han realizado estudios de interacciones, pero, dado su posible efecto inhibidor sobre la citotoxicidad dependiente de complemento que inducen fármacos como rituximab, se ha planteado que eculizumab puede reducir los efectos esperables de rituximab. Además, se advierte de que el tratamiento crónico con inmunoglobulina humana intravenosa puede interferir con el mecanismo de reciclaje endosomal del receptor Fc neonatal de los anticuerpos monoclonales y, por tanto, reducir las concentraciones séricas de eculizumab.

• Cuando se emplee atalureno en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, hay que tener presente que no se debe administrar de forma conjunta con aminoglucósidos intravenosos, pues se han observado casos de disminución de la función renal; se deben extremar las precauciones en caso de que se coadministre con otros fármacos nefrotóxicos. También se ha planteado la necesidad de precaución, por el riesgo de interacción, en la coadministración de atalureno con rifampicina (inductor de enzimas metabólicas como UGT1A9, de la que atalureno es sustrato, por lo que puede reducir los niveles plasmáticos de atalureno en casi un 30%) o con sustratos del transportador OAT3, como ciprofloxacino o adefovir (atalureno inhibe el transportador y puede aumentar la exposición a ciprofloxacino en torno a un 30% y de adefovir un 60%).
• No se han realizado estudios de interacciones con nusinersén, si bien las evidencias derivadas de estudios in vitro sugieren que no induce ni inhibe el metabolismo mediado por las enzimas CYP450 ni presenta riesgo de competición/inhibición por unión a proteínas plasmáticas o a otros transportadores proteicos.
• Tampoco se han realizado estudios de interacción específicos con la terapia génica onasemnogén abeparvovec, siendo muy limitada aún la experiencia de uso concomitante con nusinersén. Siempre que sea posible, se debe ajustar el calendario de vacunación del paciente para acomodar la administración concomitante de corticoides antes y después de la perfusión del medicamento. En los pacientes que reciben onasemnogén abeparvovec, se recomienda profilaxis estacional contra el virus respiratorio sincitial, pero no deben administrarse vacunas vivas como la triple vírica o frente a la varicela a pacientes inmunosuprimidos.

Para una mayor información sobre reacciones adversas, contraindicaciones y potenciales interacciones de todos los fármacos usados en ENM, que permita desarrollar con garantías el seguimiento farmacoterapéutico por el farmacéutico, se recomienda consultar fuentes de información especializada, como la base de medicamentos BOT PLUS.